CZ20032829A3 - Heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Heterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20032829A3
CZ20032829A3 CZ20032829A CZ20032829A CZ20032829A3 CZ 20032829 A3 CZ20032829 A3 CZ 20032829A3 CZ 20032829 A CZ20032829 A CZ 20032829A CZ 20032829 A CZ20032829 A CZ 20032829A CZ 20032829 A3 CZ20032829 A3 CZ 20032829A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
groups
substituted
lower alkyl
mono
Prior art date
Application number
CZ20032829A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuya Hongu
Toshihiro Hosaka
Toshihiko Kashiwagi
Rikako Kono
Hiroyuki Kobayashi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of CZ20032829A3 publication Critical patent/CZ20032829A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Heterocyklické sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků otevírajících draslíkové kanály aktivované vápníkem s vysokou vodivostí, které mají vysokou účinnost a které obsahují 5-člennou heterocyklickou sloučeninu s obsahem dusíku jako účinnou složku, které jsou použitelné pro léčení poruch nebo onemocnění jako je časté nucení na moč, močová inkontinence, mozkový infarkt, subarachnoidální krvácení apod.
Dosavadní stav techniky
Draslík je kationt, který je v prostoru uvnitř buňky přítomen v největším nadbytku, a který je velmi důležitý při udržování fyziologické rovnováhy. Draslíkové kanály jsou přítomny téměř ve všech buňkách obratlovců, a přítok draslíku do buněk těmito kanály je nezbytný pro udržení hyperpolarizovaného klidového potenciálu na membráně.
Draslíkové kanály s vysokou vodivostí aktivované vápníkem (nazývané také kanály BK nebo kanály maxi-K) jsou exprimovány zvláště v neuronech a buňkách hladkého svalstva. Protože kanály maxi-K mohou být aktivovány jak zvýšením intracelulární koncentrace vápníku, tak i depolarizací membrány, předpokládá se, že kanály maxi-K mají klíčovou úlohu při regulaci napěťově závislého přísunu vápníku do buněk. Zvýšení intracelulární koncentrace vápníku zprostředkuje mnoho procesů, jako je uvolňování neuropřenašečů, kontrakce hladkých svalů, růst a smrt buněk apod. Otevření kanálů maxi-K způsobí silnou hyperpolarizaci membrány a tím inhibuje tyto reakce indukované vápníkem. Předpokládá se tedy, že inhibicí různých fyziologických reakcí podmíněných depolarizací, by se dosáhlo
možnosti léčení onemocnění jako je mozkový infarkt, subarachnoidální krvácení, časté nucení na moč, močová inkontinence apod. látkou, která bude mít aktivitu otevírající kanály maxi-K.
Byly již zveřejněny různé zprávy týkající se prostředků otevírajících (opener) draslíkové kanály s vysokou vodivostí aktivované vápníkem, přičemž jako příklady takových látek je možno uvést následující sloučeniny: pyrrolový derivát popisovaný v mezinárodní zveřejněné přihlášce WO 96/40634, furanový derivát popisovaný v japonské zveřejněné patentové přihlášce No. 2000351773 a 5-členný derivát obsahující dusík, ve kterém je atom dusíku substituovaný fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, popisovaný v mezinárodní zveřejněné přihlášce WO 98/04135.
Byla také popsána sloučenina s podobnou strukturou jako 5členná heterocyklická sloučenina obsahující dusík, která je účinnou složkou podle předkládaného vynálezu. V japonských zveřejněných patentových přihláškách No. 36614/1984, No. 152382/1984 a No. 172488/1984 se například uvádějí oxazolové deriváty, ale jejich použití jsou omezena na antihypolipidemické prostředky. V japonských zveřejněných patentových přihláškách No. 150591/1983, No. 34951/1985 a No. 54369/1988 byly také popsány imidazolové deriváty, které jsou však použitelné pouze jako kardiotonika, antitrombotické látky, antipyretická analgetika nebo jako protizánětlivý prostředek.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí prostředku otevírajícího draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem (large conductance calcium-activated K channel opener), který má vysokou účinnost a která obsahuje jako účinnou složku 5-člennou heterocyklickou sloučeninu obsahující dusík.
Autoři vynálezu na základě intenzivních pokusů o vyřešení • · . 3 těchto problémů zjistili, že určité 5-členné heterocyklické sloučeniny mají vynikající schopnost otevírat draslíkové kanály s vysokou vodivostí aktivované vápníkem, což se stalo základem pro předkládaný vynález.
Předkládaný vynález se tedy týká prostředku otevírajícího draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem, který obsahuje jako účinnou složku 5-člennou heterocyklickou sloučeninu s obsahem dusíku následujícího vzorce (I):
R1 R2
R3 kde X znamená N-R4, O nebo S, R1 a R2 jsou vzájemně různé a každá nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, karboxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, cyklo-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, a R4 znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, • · • · * · nebo nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podrobný popis vynálezu
V 5-členné heterocyklické sloučenině obsahující dusík (I), která je účinnou složkou podle předkládaného vynálezu, znamená arylová skupina monocyklicku, bicyklickou nebo tricyklickou 6- až 14-člennou aromatickou uhlovodíkovou cyklickou skupinu, kde konkrétní příklady arylové skupiny mohou zahrnovat skupinu fenyl, skupinu naftyl apod. Z těchto skupin je výhodná skupina fenyl nebo skupina naftyl.
Heterocyklická skupina nebo část heterocyklické skupiny karbonylové skupiny substituované heterocyklickou skupinou je monocyklická, bicyklická nebo tricyklická 6- až 14-členná aromatická uhlovodíková cyklická skupina, obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která může být částečně nebo úplně nasycená.
Jako monocyklická heterocyklická skupina je výhodná 5- až 7členná heterocyklická skupina, obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která může být částečně nebo úplně nasycená, kde konkrétní příklady monocyklické heterocyklické skupiny mohou zahrnovat skupinu furyl, skupinu thienyl, skupinu thiazolyl, skupinu thiazolidinyl, skupinu isoxazolyl, skupinu pyrrolidinyl, skupinu pyrrolyl, skupinu pyridyl, skupinu pyrazinyl, skupinu pyrimidinyl, skupinu tetrazolyl, apod.
Jako dicyklická heterocyklická skupina je výhodná dicyklická heterocyklická skupina, ve které dvě z výše uvedených monocyklických heterocyklických skupin jsou fúzované, nebo dicyklická heterocyklická skupina, ve které výše uvedená monocyklická heterocyklická skupina a benzenový kruh jsou fúzované, přičemž konkrétní příklady dicyklické heterocyklické skupiny mohou zahrnovat skupinu indolyl, skupinu chinolyl, skupinu tetrahydrochinolyl, isochinolyl, skupinu chinoxalyl, skupinu benzofuryl, skupinu dihydrobenzofuryl, skupinu benzothienyl, skupinu benzodioxanyl, skupinu trihydrocyklopentathienyl, skupinu benzothianyl, skupinu benzothiazolyl, skupinu imidazopyridyl, skupinu indolyl, skupinu indolinyl, skupinu chromanyi, skupinu thiofenopyridyl, skupinu furanopyridyl, apod.
Jako tricyklická heterocyklická skupina je výhodná tricyklická heterocyklická skupina, ve které jsou výše uvedená monocyklická heterocyklická skupina a výše uvedená dicyklická heterocyklická skupina fúzovány, nebo tricyklická heterocyklická skupina, ve které jsou výše uvedená monocyklická heterocyklická skupina a dva benzenové kruhy fúzovány, kde konkrétní příklady tricyklické heterocyklické skupiny mohou zahrnovat skupinu karbazolyl, skupinu karbolinyl, apod.
Z těchto heterocyklických skupin je možno jako výhodnou skupinu konkrétně uvést skupinu furyl, skupinu thienyl, skupinu thiazolyl, skupinu isoxazolyl, skupinu pyrrolidinyl, skupinu pyrrolyl, skupinu pyridyl, skupinu pyrazinyl, skupinu pyrimidinyf, skupinu tetrazolyl, skupinu indolyl, skupinu chinolyl, skupinu isochinolyl, skupinu benzofuryl, skupinu benzothienyl, skupinu dihydrobenzofuryl, skupinu thiofenopyridyl a skupinu benzodioxanyl.
Jako substituent pro aminoskupinu skupiny R1 nebo R2 je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny formyl, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny nižší alkylsulfonyl a nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
Jako substituent pro nižší alkylovou skupinu je možno například uvést atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, halogenosulfonylovou skupinu, skupinu amidinothio, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, nižší alkanoylaminovou skupinu, nižší alkylsulfonylaminovou skupinu, • · · · · ·
6· ·· · · · · · . · · · · · ···· · • · · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· hydroxyaminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, skupinu trifiuormethyl, skupinu nižší alkoxy, skupinu nižší alkylthio, skupinu nižší alkylsulfinyl, skupinu nižší alkylsulfonyl, skupinu nižší alkylsulfonylamino, nižší alkoxykarbamoylovou skupinu, nižší alkylsulfonylkarbamoylovou skupinu, skupinu sulfamoyl, skupinu mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou heterocyklickou skupinou, heterocyklickou skupinou substituovanou nižší alkylkarbamoylovou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou sulfonylkarbamoylovou skupinu.
Jako substituent pro nižší alkenylovou skupinu je možno například uvést karboxylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
Jako substituent pro karbamoylovou skupinu je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina a nižší alkylsulfonylová skupina.
Jako substituent pro arylovou skupinu je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny nitro, skupiny amino, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny trifiuormethyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxy-nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkylsulfonylamino a skupiny fenyl-nižší alkoxy.
Jako substituent pro heterocyklickou skupinu je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny nitro, skupiny amino, skupiny hydroxyl, skupiny formyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny mono• · ♦ · nebo di-nižší aikylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl a skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl.
Jako substituent na heterocyklické skupině pro heterocyklickou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny nitro, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atom halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxynižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkanoyl, skupiny mononebo di-nižší aikylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl a mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl.
Výše uvedená aminoskupina, skupina nižší alkyl, skupina karbamoyl, skupina aryl, heterocyklická skupina a heterocyklickou skupinou substituovaná karbonylová skupina mohou být substituované 1 až 3 stejnými nebo různými výše uvedenými substituenty.
Jako substituent pro arylovou skupinu ve významu R3 je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny kyano, skupiny nitro, skupiny amino, atomu halogenu, skupiny trifluormethyl, skupiny karboxyl, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny mono- nebo dinižší aikylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino-nižší alkyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxykarbonyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny nižší alkanoyloxy, skupiny nižší alkanoyloxy-nižší alkyl, skupiny sulfo, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylthio-nižší alkyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfamoyl a skupiny nižší alkylsulfinyl.
Jako substituent pro heterocyklickou skupinu je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny oxo, skupiny kyano, skupiny nitro, skupiny amino, atomu halogenu, skupiny karboxyl, skupiny hydroxyl, • · • »
• * · « • · · · ·· ·♦ skupiny formyl, skupiny karbamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny N-nižší alkyl-N-cyklo-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino-nižší alkyl, skupiny mono- nebo dinižší alkylkarbamoyl, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny sulfo, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší aikylsuIfinyl a heterocyklické skupiny.
Jako substituent pro alkylovou skupinu je možno například uvést skupinu zvolenou ze skupiny hydroxyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny karbamoyl, skupiny amino, skupiny mono- nebo dinižší alkylamino, skupiny nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylsulfonylamino, skupiny hydroxyamino, skupiny mono- nebo dinižší alkylkarbamoyl, skupiny trifluormethyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl a heterocyklické skupiny.
Výše uvedená arylová skupina, heíerocyklická skupina a nižší alkylová skupina může být substituovaná 1 až 3 výše uvedenými stejnými nebo různými substituenty.
Jako substituent pro nižší alkylovou skupinu ve významu R4 je možno uvést mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu. Nižší alkylová skupina může být substituovaná 1 až 2 stejnými nebo různými výše uvedenými substituenty.
Ze sloučenin (I), které jsou účinnými složkami podle předkládaného vynálezu, mohou být výhodné sloučeniny, kde X je N-R4, O nebo S; R1 nebo R2 znamená nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou heterocyklickou skupinou, di-nižší alkylaminovou skupinu, karboxynižší alkylovou skupinu, skupinu halogeno-nižší alkyl, skupinu nižší alkoxy-nižší alkyl, skupinu nižší alkylsulfinyl-nižší alkyl, skupinu nižší alkylsulfonyl-nižší alkyl, skupinu nižší alkylthio-nižší alkyl, skupinu trifluormethyl-nižší alkyl, skupinu cyklo-nižší alkyl, skupinu aryl, skupinu trifluormethylaryl, skupinu kyanoaryl, skupinu halogenoaryl, skupinu dihalogenoaryl, skupinu nižší alkylaryl, skupinu nižší alkoxyaryl, skupinu mono- nebo di-nižší alkylaminoaryl, heterocyklickou skupinu, nižší alkylheterocyklickou skupinu, halogeno-heterocyklickou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a nižší alkylovou skupinou; R3 znamená arylovou skupinu, skupinu halogenoaryl, skupinu hydroxyaryl, skupinu kyanoaryl, skupinu nitroaryl, skupinu nižší alkylaryl, nižší alkoxyarylovou skupinu, nižší alkylthioarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, nižší alkoxykarbonylheterocyklickou skupinu, kyano-heterocyklickou skupinu, halogenoheterocyklickou skupinu, nižší alkyl-heterocyklickou skupinu, di-nižší alkyl-heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou skupinou di-nižší alkylamino, heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a nižší alkylovou skupinou, nebo heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a hydroxy-nižší alkylovou skupinou; a R4 je atom vodíku.
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu, X je N-R4, O nebo S; R1 nebo R2 znamená nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou heterocyklickou skupinou, skupinu nižší alkylamino, skupinu di-nižší alkylamino, skupinu kyano-nižší alkyl, skupinu hydroxy-nižší alkyl, skupinu karboxy-nižší alkyl, skupinu halogeno-nižší alkyl, skupinu nižší alkoxy-nižší alkyl, skupinu nižší alkylsulfinyl-nižší alkyl, skupinu nižší alkylthio-nižší alkyl, skupinu cyklo-nižší alkyl, skupinu aryl, skupinu trifluormethylaryl, skupinu hydroxyaryl, skupinu halogenoaryl, skupinu dihalogenoaryl, skupinu nižší alkylaryl, skupinu di-nižší alkoxyaryl, skupinu di-nižší alkylaminoaryl, skupinu nižší alkylsulfonylaminoaryl, arylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou a skupinou nižší alkoxy, arylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou ' · · · · • · · • « · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · · a atomem halogenu, arylovou skupinu substituovanou atomem halogenu a skupinou nižší alkoxy, arylovou skupinu substituovanou atomem halogenu a skupinou di-nižší alkoxy, heterocyklickou skupinu, halogeno-heterocyklíckou skupinu, nižší alkyl-heterocyklickou skupinu, hydroxy-nižší alkyl-heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a nižší alkylovou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou skupinou nižší alkyl a skupinou hydroxy-nižší alkyl, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu; R3 znamená halogenoarylovou skupinu, hydroxyarylovou skupinu, kyanoarylovou skupinu, nižší alkylarylovou skupinu, nižší alkoxyarylovou skupinu, nižší alkylthioarylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou, heterocyklickou skupinu, kyano-heterocyklickou skupinu, halogeno-heterocyklickou skupinu, nižší alkyl-heterocyklickou skupinu, di-nižší alkylheterocyklickou skupinu, hydroxy-nižší alkyl-hetero-cyklickou skupinu, di-nižší aralkylamino-heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a skupinou sulfo, heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a skupinou sulfamoyl, nebo heterocyklickou skupinu substituovanou atomem halogenu a skupinou nižší alkyl; a R4je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Z těchto sloučenin je možno jako zvláště výhodné uvést sloučeniny, kde X je O nebo S; R1 nebo R2 znamená nezávisle karboxy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou heterocyklickou skupinou, arylovou skupinu, halogenoarylovou skupinu, di-halogenoarylovou skupinu, di-nižší alkoxyarylovou skupinu, nižší alkylthioarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, halogeno-heterocyklickou skupinu, nebo nižší alkyl-heterocyklickou skupinu a R3 znamená halogenoarylovou skupinu, nižší alkylarylovou skupinu, di-nižší alkylaminoarylovou ·· ·· skupinu, nižší alkylthioarylovou skupinu, nižší alkoxyarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, halogeno-heterocyklickou skupinu, nižší alkyl-heterocykiickou skupinu, nižší alkoxy-heterocykíickou skupinu, nižší alkylthio-heterocyklickou skupinu, nebo di-nižší alkylaminoheterocyklickou skupinu.
Mezi 5-členné heterocyklické sloučeniny (I) obsahující dusík patří z hlediska výhodnějších farmaceutických účinků sloučeniny, ve kterých R1 je (1) nižší alkylová skupina, která může být substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, (2) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (3) heterocyklické skupina, která může být substituovaná atomem halogenu, R2 je (1) nižší alkylová skupina, která může být substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, (2) heterocyklické skupina, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (3) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; R3 je (1) heterocyklické skupina, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze skupiny amino, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino a skupiny nižší alkylthio, nebo (2) arylová skupina, která může být substituovaná skupinou amino, atomem halogenu, skupinou nižší alkyl, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino; a R4 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl.
Z těchto sloučenin jsou výhodnější sloučeniny látky, ve kterých R1 je (1) karboxyl-nižší alkylová skupina, (2) nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, (3) nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou, (4) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (5) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; R2 je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší *· · alkyl, (3) skupina nižší alkyl substituovaná tetrazolylovou skupinou, (4) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (5) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; a R3 je (1) skupina benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, (2) skupina fenyl, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (3) pyridylová skupina, která může být substituovaná nižší alkylovou skupinou, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (4) pyrimidinylová skupina, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino nebo skupinou nižší alkylthio, (5) skupina thienyl, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nižší alkyl, (6) skupina thieno[3,2-b]pyridyl, (7) skupina benzofuryl, (8) skupina dihydrobenzofuryl nebo (9) skupina indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl.
Z těchto skupin jsou zvláště výhodné sloučeniny, kde X je O nebo S; R1 je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (4) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; R je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (4) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; a R3 je (1) skupina benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, (2) skupina fenyl, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (3) skupina pyridyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (4) skupina pyrimidinyl, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino, (5) skupina thienyl, která může být substituovaná dvěma skupinami nižší alkyl, (6) skupina thieno[3,2-b]pyridyl, nebo (7) skupina indolyl, která může být substituovaná
skupinou nižší alkyl.
Nejvýhodnější sloučenina z hlediska farmaceutických účinků je sloučenina zvolená ze skupiny:
kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(4-chlorfenyl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4,5-dimethylthiofen-2-yl)oxazoi-4-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyridin-5-yl)-thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(4-chlorfenyl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-5-yloctová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)-oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)thiazol-5-yl octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(4-chlorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)thiazol-5-yl octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(6-fluorbenzo[b]thiofen-2-yl)oxazol-4-yl-octová,
- 14 kyselina 5-(3-thienyl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-thieno[3,2-b]pyridyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5~(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)thiazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4,5-dimethylthiofen-2-yl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyridin-5-yl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(N-methylindol-2-yl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4,5-dimethylthiofen-2-yl)thiazol-4-yl-octová;
nižší alkylester těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu X je O, jedna ze skupin R1 a R2 znamená skupinu thienyl substituovanou atomem chloru, a druhá znamená skupinu karboxyl-nižší alkyl, skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl nebo nižší alkylovou skupinu *♦ ···· substituovanou tetrazolylovou skupinou; a R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu.
Z těchto sloučenin jsou výhodnější sloučeniny, ve kterých R3 je (1) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu, skupiny di-nižší alkylamino, skupiny nižší afkylthio a skupiny nižší alkoxy, nebo (2) heterocyklická skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkylthio a skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino.
Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, ve kterých jedna ze skupin R1 a R2 znamená skupinu thienyl substituovanou atomem chloru, a další znamená skupinu karboxyl-nižší alkyl nebo skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl; skupina aryl je skupina fenyl; a heterocyklická skupina znamená skupinu thienyl, skupinu pyridyl, skupinu pyrimidinyl, skupinu benzothienyl, skupinu benzofuryl, skupinu dihydrobenzofuryl, skupinu indolyl nebo thieno[3,2-b]pyridyl.
Z těchto skupin jsou dále výhodné sloučeniny, ve kterých R3 znamená skupinu fenyl, která je substituovaná atomem halogenu nebo skupinou nižší alkylthio; skupinu thienyl, která je substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nižší alkyl; skupinu pyrimidinyl, která je substituovaná skupinou di-nižší alkylamino; skupinu benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; skupinu indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl; nebo skupinu thieno[3,2bjpyridyl.
V ještě dalším výhodném provedení podle předkládaného vynálezu, X je S, jedna ze skupin R1 a R2 znamená skupinu thienyl substituovanou atomem chloru, a druhá znamená skupinu karboxylnižší alkyl, skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou tetrazolylovou skupinou, a R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, kde uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny pyridyl, skupiny pyrimidinyl, skupiny benzothienyl, skupiny indolyl a skupiny thieno[3,2-bjpyridyl.
Ve výhodnějším provedení R3 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkylthio a skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, kde uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny pyridyl, skupiny pyrimidinyl, skupiny benzothienyl, a skupiny thieno[3,2-b]pyridyl.
V dalším výhodném provedení jedna ze skupin R1 a R2 je skupina thienyl substituovaná atomem chloru, a druhá znamená karboxyl-nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylovou skupinu; R3 znamená skupinu pyridyl, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino; skupinu pyrimidinyl, která může být substituovaná skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino; nebo skupinu benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu.
Ve sloučenině (I) může být přítomen optický isomer založený na asymetrickém atomu uhlíku v závislosti na druhu substituentů. Jako účinná složka podle předkládaného vynálezu může být použit kterýkoli optický isomer nebo jejich směs.
Účinná složka (I) podle předkládaného vynálezu může být použita ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny (I) zahrnují soli s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, sulfát, fosfát nebo hydrobromid, a soli s organickými kyselinami jako je acetát, fumarát, oxalát, citrát, methansulfonát, benzensulfonát, tosylát nebo maleát. Navíc je možno uvést v případě sloučenin se substituenty jako je karboxylová skupina, soli s bází (např. soli s alkalickým kovem jako je
- 17 sodná sůl a draselná sůl nebo soli s kovy alkalických zemin jako je vápenatá sůl).
Sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli zahrnují také vnitřní soli, adiční produkty, solváty a hydráty.
Účinná složka (I) podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně a mohou se používat ve formě běžných farmaceutických preparátů jako jsou tablety, granule, kapsle, prášky, injekční roztoky a inahalační formy.
Jako farmaceuticky přijatelný nosič pro přípravu forem pro orální podávání je možno uvést běžně používané materiály, např. pojivo (jako je sirup, arabská guma, želatina, sorbit, tragakant a polyvinylpyrrolidon), excipient (jako je laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan draselný, sorbit a glycin), kluznou látku (jako je stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol a oxid křemičitý), rozvolňovadlo (jako je bramborový škrob) a smáčedlo (jako je laurylsulfát sodný).
Jestliže se účinná složka podle předkládaného vynálezu nepodává orálně, může být formulována do injekční formy nebo do kapací infuze pomocí destilované injekční vody, fyziologického roztoku, vodného roztoku glukózy apod., nebo může být formulována jako čípek.
Dávka sloučeniny (I) nebo nebo její farmaceuticky přijatelné soli se může lišit v závislosti na způsobu podávání, věku, hmotnosti, stavu nebo druhu nebo vážnosti onemocnění pacienta, a může být obecně přibližně 0,1 až 50 mg/kg na den, výhodněji přibližně 0,3 až 30 mg/kg na den.
Sloučenina (I) nebo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má výbornou aktivitu ve smyslu otevírání draslíkového kanálu s velkou vodivostí aktivovaného vápníkem a hyperpolarizuje membránový elektrický potenciál buněk, takže může být použita pro prevenci, ·· ··· ·
······ · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··«···· ·· zmírňování a/nebo léčení onemocnění jako je např. zvýšený krevní tlak, astma, předčasný porod, syndrom zánětlivého střeva, chronické selhání srdce, angína, srdeční infarkt, mozkový infarkt, subarachnoidální krvácení, mozkový angiospasmus, mozková hypoxie, nemoci periferních cév, úzkost, plešatost mužského typu, erektilní dysfunkce, diabetes, periferní nervové poruchy diabetického původu, jiné diabetické komplikace, sterilita, močové kameny a související bolest, časté nucení na moč, močová inkontinence , noční pomočování apod.
V předkládaném vynálezu znamená nižší alkylová skupina, hydroxy nižší alkylová skupina, nižší alkoxyová skupina, skupina nižší alkylthio, skupina nižší alkylsulfinyl, skupina nižší alkoxysulfonyl, skupina nižší alkylsulfamoyl, skupina nižší alkylkarbamoyl, skupina nižší alkylamino, nebo skupina nižší alkylsulfonylamino přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Jako nižší alkenylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoyloxylovou skupinu, nižší alkanoylaminovou skupinunebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu je možno uvést přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, zvláště přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku.
Jako cyklo-nižší alkylovou skupinu je možno uvést skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Jako atom halogenu je možno uvést fluor, chlor, brom nebo jod.
5-členná heterocyklická sloučenina obsahující dusík (I), která je účinnou složkou podle předkládaného vynálezu, může být připravena následujícím způsobem A, způsobem B, způsobem C nebo způsobem D, ale způsoby přípravy nejsou na uvedené způsoby omezeny.
- 19 (Způsob A) ·· » « ·* ·· ····
R1
R2
Kondenzační cyklizačn í činidlo
-------:->
XÍ
R3 (I-a) kde X1 znamená NH, O nebo S, a další symboly mají stejné významy jako bylo uvedeno výše.
Z 5-členných heterocyklických sloučenin obsahujících dusík (I), může být sloučenina (l-a) připravena reakcí sloučeniny vzorce (II) nebo její soli s kondenzačním činidlem.
Jako kondenzační činidlo je možno použít, jestliže X1 je NH, např. amoniak nebo amoniovou sůl (jako je octan amonný, amoniumformát, uhličitan amonný, amoniumbenzoát a amoniumpikolát), jestliže X1 je O, např. oxidochlorid fosforečný, thionylchlorid, acetylchlorid, trifenylfosfin-jod, trifenylfosfin-fosgen, kyselinu sírovou, kyselinu polyfosforečnou, kyselinu ptoluensulfonovou, atd. a jestliže X1 je S, např. sulfid fosforečný, Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid), apod.
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle nebo bez přítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědlo není nijak omezeno, pokud nenarušuje průběh reakce, a může být použita např. kyselina octová, dimethylformamid, benzen, toluen, tetrahydrofuran, chlorform, methylenchlorid, acetonitril nebo směs výše uvedených rozpouštědel. Reakce vhodně probíhá při 15 až 150 °C, zvláště při teplotě laboratoře až 120 °C.
- 20 ·· · ·· ·· ··· ·« ··· ··«· ·· *··· » · · 4 ·· »· (Způsob Β)
R1
R*
NH
NH?
HN χ,Ν (IV) *4
R° (I-b) kde Z1 znamená reaktivní zbytek význam jako bylo uvedeno výše.
a jiné symboly mají stejný
Ze sloučeniny (I) může být sloučenina (l-b) připravena reakcí sloučeniny vzorce (III) nebo její soli se sloučeninou vzorce (IV) nebo její solí v přítomnosti báze. Jako báze je možno vhodně použít např. uhličitan alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu apod.
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědlo se může použít např. acetonitril, methanol, ethanol, chlorform, methylenchlorid, dimethylformamid, aceton, tetrahydrofuran nebo směsné rozpouštědlo z výše uvedených rozpouštědel. Reakce s výhodou probíhá při 30 až 150 °C, zvláště při 60 až 120 °C.
(Způsob C)
R1
R2
RS-BtOW1^ (VI) nebo
R3-Sn(ť)3 (VII )
Z2
(I) (V) >· »·· ·· • · ·· • · · • · • 9 • ·· ·· · · • · * · · • · ··· ···· ·* ···· * · · • · · • · · • · · · ·· ·· kde Z2 znamená reaktivní zbytek, W1 znamená atom vodíku nebo nižší alkyiovou skupinu, W2 znamená nižší alkylovou skupinu, a další symboly mají výše uvedený význam.
Sloučenina (I) může být také připravena reakcí sloučeniny vzorce (V) se sloučeninou vzorce (VI) nebo sloučeninou vzorce (VII) v přítomnosti paladiového katalyzátoru. Jako paladiový katalyzátor je možno vhodně použít paladiový katalyzátor s nulovou nebo dvojí valencí, např. tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0), bis(trifenylfosfin)paladium(ll)chlorid, octan paladnatý, atd.
Jestliže se způsob C provádí s použitím sloučeniny (VI), s výhodou se provádí v přítomnosti báze. Jako báze je možno vhodně použít např. anorganickou bázi jako je uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu, fosforečnan alkalického kovu, fluorid alkalického kovu apod., nebo organickou bázi jako je triethylamin, apod.
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědlo může být použito rozpouštědlo nenarušující průběh reakce, např. dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, methanol, ethanol, toluen, benzen, chlorform nebo směsné rozpouštědlo z výše uvedených rozpouštědel. Reakce vhodně probíhá při 60 až 150 °C, zvláště při 80 až 120 °C.
(Způsob D)
(vm) (IX) (I-b)
kde symboly mají stejný význam jak definováno výše.
Ze sloučeniny (I) může být sloučenina (l-b) připravena reakcí sloučeniny vzorce (Vlil) nebo její soli se sloučeninou vzorce (IX) a její solí v přítomnosti amoniaku nebo amoniové soli.
Jako amoniová sůl mohou být vhodně použity např. amoniumacetát, amoniumformát, uhličitan amonný, amoniumbenzoát, amoniumpikolát, apod.
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědlo může být použito rozpouštědlo, které nenarušuje průběh reakce, např. kyselina octová, methanol, ethanol, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo směsné rozpouštědlo z výše uvedených rozpouštědel. Reakce vhodně probíhá při 0 až 150 °C, zvláště při 30 až 120 °C.
Ve výše uvedených způsobech A až D mohou být sloučeniny (II), (III), (IV), (V), (Vlil) nebo (IX) použity ve formě soli s anorganickou kyselinou jako je hydrochlorid, sulfát, atd., nebo soli s organickou bází jako je sůl s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin apod.
Jako reaktivní zbytek Z1 a Z2 se vhodně používá atom halogenu.
5-členná heterocyklická sloučenina obsahující dusík (I) může být připravena konverzí sloučenin získaných jedním z výše uvedených způsobů na jiné sloučeniny. Tyto konverzní reakce se mohou vhodně použít v závislosti na substituentu nebo substituentech přítomných ve sloučenině, a mohou se provádět např. běžným způsobem uvedeným v následujících způsobech (a) až (v).
Způsob (a)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 je atom halogenu, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 • · · ·
- 23 znamená atom vodíku s halogenačním činidlem. Jako halogenační činidlo je možno vhodně použít brom, chlor, jod, [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen, N-bromsukcinimid apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 30 °C.
Způsob (b)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená atom halogenu s (tri-nižší alkyl) (substituovaný nebo nesubstituovaný aryl)cínem, nebo (tri-nižší alkyl) (substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl)cínem v přítomnosti katalyzátoru. Jako katalyzátor je možno vhodně použít paladiový katalyzátor s valencí 0 nebo 2 jako je bis(trifenylfosfin)paladium(ll)chlorid, octan paladnatý, tetrakis(trifenylfosfin)paladium(O), atd. Tato reakce také probíhá vhodněji v přítomnosti soli zinku jako je chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, atd. Reakce se vhodně provádí při 50 °C až 120 °C.
Reakce také může být prováděna použitím odpovídající borité kyseliny nebo jejího esteru namísto sloučeniny cínu, v přítomnosti báze. Jako paladiový katalyzátor a báze se mohou použít sloučeniny uvedené výše ve způsobu C. Reakce se vhodně provádí při 60 °C až 120 °C.
Způsob (c)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 je substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinou substituovaná karbonylová skupina, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená substituovanou karbamoylovou skupinu se substituovaným nebo nesubstituovaným heterocyklyllithiem.
Reakce se vhodně provádí při -78 °C až 30 °C. Substituované nebo nesubstituované heterocyklyllithium se může připravit lithiací odpovídající halogeno-heterocyklické sloučeniny n-butyllithiem, atd.
Způsob (d)
Sloučenina (I), kde X je N-R4 a R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina Xje N-R4 a R4 je atom vodíku, se substituovaným nebo nesubstituovaným nižším alkylhalidem (jako je nižší alkyljodid, nižší alkylchlorid nebo nižší alkylbromid) nebo nižším alkylsulfonátem (jako je nižší alkyl trifluormethansulfonát a nižší alkyl methansulfonát) v přítomnosti báze. Jako báze je možno vhodně použít hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu apod. Reakce se vhodně provádí při 30 °C až 80 °C.
Způsob (e)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 je skupina formylamino nebo skupina N-nižší alkyl-N-formylamino, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená skupinu amino nebo skupinu N-nižší alkylamino s nižším alkylesterem kyseliny mravenčí (jako je methylester a ethylester). Reakce se vhodně provádí při 60 °C až 100 °C.
Způsob (f)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená skupinu Nmethylamino, skupinu N-nižší alkyl-N-methylamino nebo skupinu Nethylamino může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená skupinu formylamino, skupinu N-nižší alkyl-N-formylamino nebo skupinu N-acetylamino s redukčním • · · · · ·
• ·
činidlem. Jako redukční činidlo je možno vhodně použít boranový komplex (jako je komplex boran-dimethylsulfid), lithiumaluminumhydrid, apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 60 °C.
Způsob (,q)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená skupinu nižší alkoxykarbonylamino, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená skupinu amino s nižším alkoxykarbonylhalogenidem v přítomnosti báze. Jako báze je možno vhodně použít pyridin, triethylamin, uhličitan alkalického kovu, nižší alkoxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 30 °C.
Způsob (h)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 je skupina hydroxy-nižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená atom vodíku s formaldehydem nebo nižším alkylaldehydem v přítomnosti báze. Jako báze je možno vhodně použít uhličitan alkalického kovu, nižší alkoxid alkalického kovu, triethylamin, apod. Reakce se vhodně provádí při 60 °C až 120 °C.
Způsob (i)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená skupinu halogeno-nižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 je skupina hydroxy-nižší alkyl s halogenačním činidlem. Jako halogenační činidlo je možno vhodně použít thionylchlorid, thionylbromid apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 50 °C.
- 26 Způsob (j)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 je skupina nižší alkoxy-nižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená halogeno-nižší alkylovou skupinu s nižším alkanolem. Jako nižší alkanol je možno vhodně použít methanol, ethanol apod. Reakce se vhodně provádí při 30 °C až 80 °C.
Způsob (k)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená skupinu nižší alkylthionižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R znamená skupinu halogeno-nižší alkyl s nižší alkylsulfidovou solí. Jako nižší alkylsulfidovou sůl je možno vhodně použít nižší alkylsulfid jako je methylsulfid sodný apod. Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze. Jako báze je možno vhodně použít triethylamin, pyridin, uhličitan alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 60 °C.
Způsob (I)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená nižší alkylsulfinyl-nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylsulfonyl-nižší alkylovou skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená nižší alkylthio-nižší alkylovou skupinu s oxidačním činidlem. Jako oxidační činidlo je možno vhodně použít metachlorperbenzoovou kyselinu, vodný roztok peroxidu vodíku apod. Reakce se vhodně provádí při -20 °C až 30 °C.
Způsob (m)
- 27 • · · · ·· ··
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená karboxy-nižší alkylovou skupinu nebo karboxy-nižší alkenylovou skupinu, může být připravena hydrolýzou sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl nebo kyano-nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyl-nižší alkenyl nebo kyano-nižší alkenyl s bází nebo kyselinou. Jako báze může být vhodně použit hydroxid alkalického kovu apod. Jako kyselina se může vhodně použít kyselina chlorovodíková nebo bromid boritý apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 80 °C.
Způsob (n)
Sloučenina (I), kde R3 znamená heterocyklickou skupinu substituovanou sulfoskupinou, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R3 znamená heterocyklickou skupinu (která může být substituovaná v jiné poloze heterocyklického kruhu než je poloha, na kterou je navázána sulfoskupina) halogenosulfonovou kyselinou (jako je chlorsulfonová kyselina), a potom působením bazického vodného roztoku (jako je vodný amoniak). Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 50 °C.
Způsob (o)
Sloučenina (I), kde R3 znamená heterocyklickou skupinu substituovanou sulfamoylovou skupinou, může být připravena zpracováním sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R3 znamená heterocyklickou skupinu substituovanou chlorsulfonylovou skupinou s amoniakem. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 60 °C.
Způsob (p)
Sloučenina (I), kde R1, R nebo R3 znamená heterocyklickou skupinu substituovanou hydroxy-nižší alkylovou skupinou nebo R1 • ® nebo R2 znamená hydroxy-nižší alkylovou skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1, R2 nebo R3 znamená heterocyklickou skupinu substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, nebo odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylovou skupinu, s redukčním činidlem. Jako redukční činidlo je možno vhodně použít lithiumaluminumhydrid, borohydrid lithný, a boranový komplex (jako je komplex boran-dimethylsulfid) apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 60 °C.
Způsob (q)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená karboxylovou skupinu, s odpovídajícím substituovaným nebo nesubstituovaným aminem v přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzační činidlo je možno vhodně použít hydrochlorid 3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, diethylkyanofosfát, apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 50 °C.
Způsob (r)
Sloučenina (I), kde R3 znamená pyridylovou skupinu substituovanou skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino nebo R3 znamená pyrazinylovou skupinu substituovanou skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R3 znamená skupinu halogenopyridyl nebo skupinu halogenopyrazinyl, s odpovídajícím mono- nebo di-nižším alkylaminem. Reakce se vhodně provádí při 30 °C až 120 °C.
Způsob (s) ·· ·· ·
Sloučenina (I), kde R3 znamená skupinu pyrimidinyl substituovanou skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R3 znamená skupinu pyrimidinyl substituovanou skupinou nižší alkylthio, s oxidačním činidlem a následnou reakcí získané sloučeniny s odpovídající skupinou mono- nebo di-nižší alkylamin. Příklady oxidačního činidla mohou být kyselina m-chlorperbenzoová, peroxid vodíku, apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 30 °C,
Způsob (t)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu karbamoyl-nižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená skupinu karboxy-nižší alkyl, s odpovídající aminem v přítomnosti kondenzačního činidla. Příklady kondenzačního činidla mohou být hydrochlorid 3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, diethylkyanofosfonát, apod. Reakce se vhodně provádí při 0 °C až 50 °C.
Způsob (u)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená skupinu kyano-nižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená skupinu karbamoyl-nižší alkyl, s dehydratačním činidlem. Příklady dehydratačního činidla mohou být oxidochlorid fosforečný, acetanhydrid, thionylchlorid apod. Reakce se vhodně provádí při 50 °C až 100 °C.
Způsob (v)
Sloučenina (I), kde R1 nebo R2 znamená skupinu tetrazolyl-nižší alkyl, může být připravena reakcí sloučeniny (I), kde odpovídající skupina R1 nebo R2 znamená kyano-nižší alkylovou skupinu, • · ·· ···· • * ·· · · ·· · · · · ·
s azidovou sloučeninou. Příklady azidové sloučeniny mohou být azid sodný, trialkylcínazid, trialkylsilylazid, apod. Reakce se vhodně provádí při 80 °C až 120 °C.
Reakce uvedené výše ve způsobech (a) až (v) mohou být prováděny v rozpouštědle inertním vůči probíhající reakci nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, což nepředstavuje zvláštní omezení, a jako rozpouštědlo se může uvést např. methylenchlorid, chlorform, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, voda, ethylacetát, dimethoxyethan, toluen, benzen, apod., nebo směsné rozpouštědlo z výše uvedených rozpouštědel.
Mezi sloučeninami (I) jsou zahrnuty také známé sloučeniny, přičemž tyto známé sloučeniny byly uvedeny např. v následující literatuře. Japonské zveřejněné přihlášky No. 5832/1972, No. 29771/1973,172488/1984,34951/1985, No. 188371/1985 a No. 167676/1986, US patenty No. 3,470,195, No. 3,476,766, No. 3,546,342, No. 3,574,228 a No. 3,905,961, mezinárodní zveřejněné přihlášky No. WO 95/04724 a No. WO 99/01128, Chem. Pharm. Bull., 34 (8), 3111 - 3120 (1986), Chem. Pharm. Bull., 36 (11), 4435 - 4440 (1988), Chem. Pharm. Bull., 40 (12), 3206 - 3213 (1992), Angew. Chem., 85 (13), 584 - 585 (1973), J. Heterocyklic Chem., 22 (2), 569 574 (1985), J. Med. Chem., 29 (3), 333 - 341 (1986), J. Med. Chem., 31 (6), 1197 - 1204 (1988) apod. V těchto odkazech však není nikde uvedeno, že by tyto sloučeniny působily jako prostředky otevírající draslíkové kanály s velkou vodivostí aktivované vápníkem.
Výchozí sloučenina (II) nebo (III) podle předkládaného vynálezu může být připravena např. podle způsobu popsaného v J. Med. Chem., 29, 333 - 341 (1986), Chem. Pharm. Bull., 34 (8), 3111 - 3120 (1986) nebo v japonské zveřejněné přihlášce No. 167676/1986.
Sloučenina (II) může být připravena konkrétně dále uvedeným způsobem.
·· ····
kde symboly mají stejné významy jako bylo uvedeno výše.
Ze sloučenin (V) může být sloučenina (V-a), kde R2 znamená atom halogenu, také připravena specificky dále uvedeným způsobem.
Formylace
->
Kondenzace cyklizační činidlo
->R1 R2
R2
Halogenace
X^N (V-a) kde Z3 znamená atom halogenu, a další symboly mají významy uvedené výše.
Jako aktivní složky podle předkládaného vynálezu je možno uvést např. sloučeniny z následujících preparativních příkladů, přičemž aktivní složky nejsou na tyto sloučeniny omezeny.
• ·· • · · • ·· · · • · • • ···· •
• · • • •
♦ ♦ · • · • • • ·
• · · · ··· ···· • · ··
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklady
Preparativní příklad 1
Surový produkt 2-(6-methylnikotinoylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (425 mg) byl rozpuštěn v kyselině octové (5 ml) a k roztoku byl přidán octan amonný (2,30 g). Získaná směs byla míchána pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán 28% vodný amoniak a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán roztok chlorovodíku v methanolu, a rozpouštědlo bylo znovu odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání trihydrochloridu 5-ethyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-4-(3-pyridyl)imidazolu (369 mg) jako bleděžlutého krystalického prášku.
Teplota tání: 270 až 273 °C (rozklad)
MS APCI (m/z): 265 (MH+)
Preparativní příklady 2 až 42
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 1 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 1 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
• ·· ·· «··· ·· · · · * · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··* ···· ·· ··
Tabulka 1
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Qy- CH, 2HC1 Krystaly
hn\í^n Teplota tání:
2 rT) 170-172°C
MS-APCI (m/z) :
xn. H.CX ^CH, 312(M+H)+
.CH, 2HC1 Krystaly
HN^N Teplota tání:
3 V 175-180°C MS-APCI(m/z):
.NH H3C 29S(M+H)+
CH, y 1HC1 Krystaly
4 HN^N Teplota tání: 234-237°C
mh MS-APCI(m/z):
276(M+H)+
o s \ r~ ch, 1HC1 Prášek
j—_( MS-APCI (m/z) :
5 270(M+H)+
A •
- 34 Tabulka 1 - pokračování • ·* • · · * • ·· • ·· ·· ···· ·» · « · · · • · · · ·
9 9 9 9 9
999 9999 99 99
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
ch3 2HC1 Krystaly
6 ΗΝγ N Teplota tání:' 275-280°C
Λ MS APCI(m/z):
N 270(MtH)+
0 2HC1 Krystaly
7 HN χ,Ν Teplota tání: 183-185°C
,A t MS-APCI(m/z): 284(M+H)+
Q 1HC1 Krystaly
r HN ř^N Teplota tání:'
8 Ί 251-254 °C MS-APCI(m/z) :
I I 4 294(M+H)+
0 CH, 1HC1 Krystaly
9 HN řN Teplota tání: 278-281°C
MS - APCI (m/z) :
H X/ no2 314(M+H)+
·· «·· ·
- 35 Tabulka 1 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
/=N
—ch3 Volný Krystaly
HNl^N materiál Teplota tání:
10 0 127-129°C
ů MS-APCI (m/z) :
^ch3 328 (M4-H) +
M /-CH3 Volný Krystaly
11 ΗΝχ materiál Teplota tání: 187-189°C
ť 0—/ H.C-/ -s MS -APCI (m/z) : 32S(M-tH)4-
12 2EC1 Krystaly Teplota tání: 221-223°C
MS -APCI (m/z) :
284/286(M+H) 4-
O —ch3 2HC1 Krystaly
Teplota tání:
13 ΗΝχΖ-Ν 223-224°C
5 MS-APCI (m/z) :
-C, 284/286(M+H)+
- 36 Tabulka 1 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
14 \_-J^v-ch3 HN\<^N \S Cl 2HC1 Prášek MS -APCI (m/z) : 290(M+H)+
15 /—ch3 HN\x.N h3c^A0 2HC1 Prášek MS-APCI (m/z) : 254(M+H)+
16 V-/z-ch3 hn\<í>n ν'3 CN 2HC1 Prášek MS-APCI (m/z) : 281(M+H)+
17 r=N >CH’ hnCJn á 2HC1 Pevná látka MS · APCI (m/z) : 295(M+H)+
·· ····
- 37 Tabulka 1 - pokračování ···· ·· «·
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
18 hnÍJn 2HC1 Krystaly Teplota tání: 250-253°C MS-APCI(m/z): 293 (M+H) +
19 /^=N NH^An M Br 2HC1 Krystaly Teplota tání: 214-216°C MS-APCI (m/z) : 334/336(M+H)+
20 /=N ΝΠ.Χ?Ν ý s 2HC1 Krystaly Teplota tání : 215-217°C MS-APCI(m/z): 258 (M+H) +
21 /=xN ™γΝ 0 fj °XCH’ Free materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 308(M+H)+
• · · ·
- 38 Tabulka 1 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
22 N^~\ ΗΝγ,Ν 0 F 2HC1 Krystaly Teplota tání: 1S2-195°C ΞΖ -MS (irt/z) : 239 (M+)
23. CM 2HC1 Krystaly Teplota tání: 325-328°C MS-APCI (m/z) : 247(M+H)+
24 HN.X.N Cl 2HC1 Prášek MS-APCI(m/z): 262(M+H)+
25 HN^x-N Cl 2HC1 Prášek MS-APCI (m/z) : 2 62/264 (M+H) +
- 39 Tabulka 1 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
26 O AsJn ch3 3HC1 Krystaly Teplota rání: 269-273°C MS-APCI(m/z): 237(M+H)+
27 hníJn γΊι CN 1HC1 Krystaly Teplota tání: 285-288°C MS-APCI(m/z): 274(M+H)+
28 · Qz—, HN\>N LJn CHj 2HC1 Krystaly Teplota tání: 248-251°C MS-APCI(m/z) : 264(M+H)+
29 O/*· KN^N άο 1HC1 Krystaly Teplota tání: 202-204°C MS - APCI (m/z) : 297(M+H)+
-40 • · · · · · »
Tabulka 1 - pokračování • · · • · · • ·· * * • » • *· · ·
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální' konstanty apod.
O 1HC1 Krystaly
Teplota tani:
30 ΗΝ^χ,Ν 192-193 °C
MS-APCI (m/z) :
231 (M-PH) -k
1HC1 Krystaly
31 ΗΝ^χ,Ν Teplota tání: 258-260°C
V CN MS-APCI (m/z) : 288 (M-tH) +
O 1HC1 Krys tály
32 HN^N Teplena tání:
λ i 189-190°C MS - APCI (m/z) :
i 313 (M-ř-H) +
—Γζ ! 1HC1 Krystaly
/W í Teplota tání:
33 ΗΝ.^,Ν ' 215-217°C
T MS-APCI (m/z):
í? 269(M+H)+
• » · · · «
-41 Tabulka 1 - pokračování
• ·
- 42 ··
Tabulka 1 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
38 Q_yH· HN Jn A 1HC1 Krystaly Teplota t á n i: 185-188°C MS -APCI (m/z) : 303(M+H)+
39 H1M ?N OC 1HC1 Krystaly Teplota tání: 233-236°C MS -APCI (m/z) : 308(M+H)+
40 H\zN a 1HC1 Krystaly Teplota tání: 188-190°C MS -APCI (m/z) : 303(M+H)+
41 HN^N 6, 1HC1 Krystaly Teplota tání:: 250-255°C MS - APCI (m/z) : 239(M+H)+
« 9
* ··
Tabulka 1 - pokračování
Příprava Chemická Sůl Fyzikální konstanty
No . struktura apod.
1HC1 Krystaly
>\ Teplota tání: >300°C MS-APCI(m/z) :246(M+
42 HN Λ H)-ř
CN
Preparativní příklad 43
4-Kyano-2-(4-fluorbenzoylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (500 mg) byl rozpuštěn v octové kyselině (3 ml), k roztoku byl přidán octan amonný (2,99 g), a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán 28% vodný amoniak a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 1 : 2) a smísen se směsí chlorovodíku v ethanolu za získání dihydrochloridu 5-(2-kyanoethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridyl)imidazolu (172 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 293 (MH+)
Preparativní příklady 44 až 62
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 2 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 43 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
• · ····
-44 Tabulka 2
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
44 o /=( nh2 ΗΝ,ζΝ V F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 200-202°C (Decomposed) .El-MS (m/z) : 301(M+)
45 B=P HN^N V F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 171-173°C El - MS (m/z) : 326(M+)
46 Hří^N 1HC1 Prášek MS-APCI (m/z) : 298(MAH)+
F
47 n,c N .—CHj T 2HC1 Krystaly Teplota tání: 260-262°C MS · APCI (m/z) : 282(M+H) +
*· ♦ · · ·
-45 Tabulka 2 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
f A Krystaly
CH. Volný Teplota tání:
ΗΝ^^,Ν materiál 147-149°Č El-MS(ra/z):
60 297/299(M+)
Ax
AA
Cl
'A Volný Krystaly
CH, Teplota tání:
materiál
169-170 C EI*MS(m./z): 266 (M-r)
ΗΝ^λΝ
61 A\
AA
F
A CN Volný Krystaly
materiál Teplota tání: 176-178°C
/ —’ \ El-MS(m/z): 291(Mt)
HN^zN
62
AA
F
Preparativní příklad 63
Za chlazení ledem byl po kapkách přidáván oxidochlorid fosforečný (0,24 ml) k roztoku 2-(5-chlorthiofen-2-yl)amino-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (610 mg) v N,N-dimethylformamidu (7 ml), a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc a dále při 60 °C přes noc. Po ochlazení byla reakční směs vlita do ledové vody, neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a potom sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : ethylacetát = 2 : 1) a smísena s roztokem chlorovodíku v ethanolu za získání hydrochloridu 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-ethyl-5-(3-pyridyl)oxazolu (466 mg) jako bleděžlutého prášku. Teplota tání: 201 až 204 °C
MS.APCI (m/z): 291/293 (MH+)
Preparativní příklady 64 a 65
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 3 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 63 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
• *
-47 • ·» ·
ί .·
999 9999
Preparativní příklad 66
Směs 2-brom-2’-methoxyacetofenonu (514 mg), hydrochloridu 4-fluorbenzamidinu (392 mg) a uhličitanu draselného (930 mg) v acetonitrilu (5 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány chlorform a voda, organická vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rekrystalizován z methanolu za získání 2-(4-fluorfenyl)-4-(2-methoxyfenyl)imídazolu (1,54 g) jako bledých žlutavých krystalů. Tato sloučenina byla smísena s roztokem chlorovodíku v ethanolu pro přeměnu na formu hydrochloridové soli.
- 48 - · • · ♦ *
« 99 ·· 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 ·9 99 · 9 9 9
Teplota tání: 165 až 167 °C (volný materiál) Teplota tání: 245 až 248 °C (hydrochlorid) MS.APCI (m/z): 269 (MH+) (hydrochlorid)
Preparativní příklad 67
Směs 5-ethyl-2-jod-4-(3-pyridyl)imidazolu (150 mg), kyseliny 3-hydroxymethylthiofen-2-borité (105 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(O) (58 mg) ve vodném roztoku 2M uhličitanu sodného (1 ml) a dimethoxyethanu (3 ml) byla míchána v atmosféře argonu při 100 °C 2,5 h. Po ochlazení byly k reakční směsi byly přidány voda a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena a po promytí roztokem soli byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně NH silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát) a smísena s roztokem chlorovodíku v dioxanu za získání dihydrochloridu 5-ethyl-2-(3-hydroxymethylthifen-2-yl)-4-(3-pyridyl)imidazolu (110 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 286 (MH+)
Preparativní příklad 68
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 4 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 67 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
-49 Tabulka 4
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
68 <-ch3 HN^x-N O N—' 2HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 257 (M+H)+
Preparativní příklad 69
Směs ethyl-2,3-diketovalerátu (8,00 g), 4-fiuorbenzaldehydu (11,30 g) a octanu amonného (35,00 g) v kyselině octové (120 ml) byla míchána v atmosféře argonu při 70 až 80 °C 40 min. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a reakční směs byla extrahována směsným roztokem ethylacetátu a diethyletheru. Organická vrstva byla promyta postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 3 : 1) a rekrystalizována ze směsi ethylacetátdiethylether za získání ethyl-5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-karboxylátu (5,16 g) jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 197 až 198 °C
MS.APCI (m/z): 263 (MH+)
» • · · • *· ·· · ♦ • * • • »··· ♦
♦ ·· • · • • ♦
• » · • * • • • ·
·· •·· a* ·· ·*
Preparativní příklad 70
Směs ethyl-5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-karboxylátu (2,81 g), 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (14 ml), ethanolu (35 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, potom pod zpětným chladičem 3 h. Ke směsi byl přidán 4N vodný roztok hydroxidu sodného (28 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a neutralizována 10% kyselinou chlorovodíkovou, a vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací. Pevná látka byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání prvního podílu kyseliny 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-karboxylové (1,06 g) jako bezbarvého prášku. Dále byl filtrát čištěn pryskyřicí HP-20 (™, dostupná od firmy NipponRensui K. K.) (rozpouštědlo: voda až methanol), za získání druhého podílu kyseliny 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-karboxylové (1,60 g).
ESI.MS (m/z): 233 (M-H)
Preparativní příklad 71
Směs kyseliny 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-karboxylové (600 mg), hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (325 mg), hydrochloridu 3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (540 mg), 1-hydroxybenzotriazolu (381 mg) a triethylaminu (0,54 ml) v N,N-dimethylformamidu (9 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byla přidána voda, a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan
9 99 9 99 • » 9 999
9 9 9 99 9 9 • 9 9
9 99 9 9 • 9 9
9 9 » » · • 9 9 9
·· 9 9 • ·· ···· 9 9 99
ethylacetát = 2 : 1) za získání 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-4-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)imidazolu (656 mg) jako bezbarvého prášku. MS.APCI (m/z): 278 (MH+)
Preparativní příklad 72
K roztoku 2-brompyridinu (855 mg) v tetrahydrofuranu (16 ml) bylo přidáno po kapkách 1,6M n-butyllithium (3,38 ml, roztok hexanu) v atmosféře argonu, při -78 °C, a po míchání směsi při stejné teplotě 30 min byl po kapkách přidán roztok 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-4-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)imidazolu (300 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml). Potom byla reakční směs míchána za chlazení směsí ledaceton 30 min, ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen se směsí diethylether-hexan za získání 5-ethyl-2(4-fluorfenyl)-imidazol-4-yl-(2-pyridyl)ketonu (324 mg). 132 mg produktu bylo smíseno s roztokem chlorovodíku v dioxanu za získání dihydrochloridové soli (73 mg) jako bezbarvé pevné látky.
MS.APCI (m/z): 296 (MH+)
Preparativní příklad 73
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 5 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 72 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
-52 • 44 • 4 4 4 • 44
4 4
444 44
44
4« 4444
4 4
4 4
4 4 4
4 44
Tabulka 5
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
2HC1 Pevná látka MS.APCI
73 W X F (m/z): 296 (M+H)+
Preparativní příklad 74
V acetonitrilu (80 ml) byly rozpuštěny 2,2-dichlorbutanal (16,2 g) a 4-fluorbenzaldehyd (14,9 g). K roztoku byl přidán po kapkách 28% vodný amoniak (135 ml) za chlazení ledem, a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 dny. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalizován ze směsi methanol-diethylether za získání 4-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazolu (9,36 g).
MS.APCI (m/z): 191 (MH+)
Preparativní příklady 75 a 76
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 6 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 74 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
·· ·* ··»·
- 53 ·· · · « » » · · • · t ·*· 99 9
Tabulka 6
Preparativní Chemická st ruktura Sil Fyzikální
příklad No. konstanty
atd.
—ch3 2KC1 Pevná látka MS.APCI
75 / \ HNX ,N (m/z): 188 (M+H)+
Γιΐ
CK3
Z CK3 vc Iný Krystaly
materiál Teplota tání
76 168 - 170 °C
HN^N MS.APCI
I (m/z):
205 (M+H)+
F
Preparativní příklad 77
K suspenzi 4-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazolu (4,90 g) v chloroformu (100 ml) byl přidán brom (4,53 g), a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 3 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalizován z chlorformu za získání 5-brom-4-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazolu (5,16 g) jako bezbarvých krystalů. 53 mg produktu bylo smíseno s roztokem 4N chlorovodíku v dioxanu za získání 5-brom-4-ethyl-2-(4-fluorfenyl)imidazolu (60 mg) jako bezbarvých krystalů.
·· ·· ··»· ** • · · · · • · · · · · • · · · ♦ 9 ··· ·«*· ·· ··
Teplota tání: 192 až 193 °C (volný materiál)
MS.APCI (m/z): 269/271 (MH+) (volný materiál)
Teplota tání: 219 až 221 °C (rozklad) (hydrochlorid)
MS.APCI (m/z): 269/271 (MH+) (hydrochlorid)
Preparativní příklady 78 a 79
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 7 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 77 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 7
Preparativní Chemická struktura Sůl Fyzikální
příklad No. konstanty
atd.
Bw -CH3 2HC1 Pevná látka MS.APCI
78 (m/z ): 264/266
ríi (M+H)+
ch3
79 Br /— ch3 1HC1 Krystaly Teplota tání: 178 - 180 °C
HN^zN MS.APCI (m/z): 283/285
rii (M+H)+
O
F
• 9 ··»<
• 99 9 99 • 9 9 9 99 · · 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9
Preparativní příklad 80
Směs 5-brom-4-ethyl-2-(4-fiuorfenyl)imidazo!u (100 mg), tributyl-(3-pyridyl)cínu (206 mg), chloridu zinečnatého (53 mg) a bis(trifenylfosfin)paladium(ll)dichloridu (26 mg) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 5 h. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán 10% vodný roztok fluoridu draselného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát - 1 : 4), a rekrystalizována ze směsi ethylacetát-hexan a zpracován methanolovým roztokem chlorovodíku, za získání dihydrochloridu 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridyl)-imidazolu (48 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 268 (MH+)
Preparativní příklady 81 až 101
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 8 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 80 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
• ·· • · · • ·· • · · · ·· • • ···· •
• ·· • · • • •
• · · • · • • • ·
·· *· ··· ···· • · ·«
Tabulka 8
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
81 ΗΝ^χ,Ν [í ČR, 2HC1 Pevná látka MS-APCI(m/z) : 270(M+H)+
82 OH 2HC1 Pevná látka MS-APCI(m/z) : 300(M+H)+
83 N^S \=( ?—CH3 rtO CH, 2HC1 Krystaly Teplota tání:247-251°C MS-APCI(m/z): 271(M+H) +
84 'k-/r-CHJ h^Cn F 1HC1 Krystaly Teplota tání:200-203 C (Rozklad) MS-APCI(m/z): 297(M+H)+
9999
- 57 » · ·· • · • 99 » · « I ·· ··
Tabulka 8 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
85 /—% HnZ>N T F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 287-289°C MS - APCI (m/z) : 269(M+H)+
86 N^S Hr+y>N F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 254-256°C MS-APCI(m/z) : 274(M+H)+
87 F HN z N ιΊ] F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 233-235°C MS · APCI (m/z) : 299(M+H)+
88 /cH] HN / N Q F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 224-226°C MS'APCI(m/z) : 281(M+H)+
·· ·« ·* ·**·
Tabulka 8 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
89 H3CS Q “· H«^N 0' 1 F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 174-176°C MS-APCI (m/z) : 327 (M+H) 4-
90 (ciun _ HN^.N 0 F 2HC1 Prášek MS-APCI (m/z) : 324(M+H)+
91 O-N HNÍZ.N V F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 220-222°C MS - APCI (m/z) : 326(M+H)+
92 c: Q 9 F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 262-264°C MS-APCI(m/z) : 331(M+H)+
• ·· • ·· • a aaaa
• · · ·· • · • • •
• ·· • • « > •
* · · ·· ·· • • ·> • ···· • • · a • · • a
Tabulka 8 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
93 V F 2HC1 Prášek MS'APCI (m/z) : 282(M+H)+
94 C^vCH· HN^/ F 2EC1 Prášek MS · APCI (m/z) : 28 2 (M+H) +
95 NC KNýzN ífh F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 240-242°C MS -APCI (m/z) : 306(M+H)+
96 O-CK3 HN^zN 9 F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 120-122°C MS - APCI (m/z) : 311(M+H)+
-60 ·· ·· ·· ···· • ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Tabulka 8 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
97 Ηί'Ρχ.Ν ífn F 2HC1 Prášek MS - APCI (m/z) : 282 (M+H) +
98 °r; HN^N 1 F 2HC1 Prášek MS · APCI (m/z) : 339(M+H)+
99 F Ηΐγ F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 228-230°C MS - APCI (m/z) : 299(M+H)+
100 VyN H,C /=\ Νχ J hn^Jn T 2HC1 Prášek MS - APCI (m/z) : 340(M+H)+
- 61 » · ·· ····
Tabulka 8 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
101 O ^/cH3 h2n-X /χ 0 HN '.N F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 186-189°C MS-APCI (m/z) : 324(M+H)+
Preparativní příklad 102
K roztoku 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridyl)imidazolu (481 mg) v N,N-dimethylformamidu (7 ml) byl přidán hydrid sodný (79 mg, 60% v minerálním oleji) za chlazení směsí led- aceton a směs byla míchána 15 min. Ke směsi byl přidán methyljodid (307 mg) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 95 : 5), a byl zpracován methanolovým roztokem chlorovodíku za získání dihydrochloridu 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1-methyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (285 mg).
MS.APCI (m/z): 282 (MH+)
- 62 • *
Preparativní příklady 103 a 104
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 9 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 102 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 9
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
103 N<^N-—x 3 F 2HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 338 (M+H)+
104 Λ\ ,CH. Ml F 2HC1 Prášek MS.APCI (m / z ) : 296 M+H)+
Preparativní příklad 105
Směs 5-amino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (1,00 g) a ethylformátu (10 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 15 h. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a krystalizována z diethyletheru za získání 5-formylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (1,17 g)jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 245 až 247 °C
MS.APCI (m/z): 282 (MH+)
Preparativní příklad 106
Směs 5-methylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (560 mg) v ethylformátu (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a krystalizována ze směsi diethylether-hexan za získání 5-formylmethylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (480 mg) jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 256 až 258 °C
MS.APCI (m/z): 296 (MH+)
Preparativní příklad 107
K roztoku 5-formylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (1,06 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán po kapkách 10M komplex boran-dimethylsulfid (1,90 ml) a směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při teplotě laboratoře 2,5 h. K reakční směsi byla pomalu přidána 10% kyselina chlorovodíková a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla směs neutralizována přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan ethylacetát = 5 : 1) za získání 5-methylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (702 mg) jako bezbarvého prášku. 88 mg produktu bylo smíseno s roztokem chlorovodíku v methanolu za získání hydrochloridové soli (84 mg) jako bezbarvého prášku.
Teplota tání: 253 až 255 °C
- 64 • · · β · • · · · • · · · · • · · · · • · · · C · ··
MS.APCI (m/z): 268 (MH+)
Preparativní příklad 108
K roztoku 5-formylmethylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (200 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán po kapkách 10M komplex boran-dimethylsulfid (0,34 ml) a směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byla pomalu přidána 10% kyselina chlorovodíková a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla směs neutralizována přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo; hexan ethylacetát = 5 : 1) a potom byla zpracována roztokem chlorovodíkmethanol za získání hydrochloridu 5-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (174 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z); 282 (MH+)
Preparativní příklad 109
K roztoku 5-amino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (63 mg) a pyridinu (40 mg) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán methylchlorkarbonát (28 mg) za chlazení ledem, a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byl přidán diethylether a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem a prášek byl oddělen filtrací. Prášek byl smísen s roztokem chlorovodík-methanol za získání hydrochloridu 5-methoxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (67 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 312 (MH+)
-65-.
Preparativní příklad 110
K roztoku 5-acetylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (142 mg) v tetrahydrofuranu (7 ml) byl přidán 10M komplex borantetrahydrofuran (12 ml, roztok tetrahydrofuranu) a směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při teplotě laboratoře 2 dny. K reakční směsi byla pomalu přidána 10% kyselina chlorovodíková a směs byla ponechána míchat při 60 °C 10 min. Po ochlazení byla směs neutralizována přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát =1 : 2) a potom byla zpracována roztokem chlorovodíku v methanolu za získání hydrochloridu 5-ethylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (89 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 282 (MH+)
Preparativní příklad 111
Směs 5-ethylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (145 mg) v ethylformátu (8 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 8 h. Po ochlazení byla směs zakoncentrována za sníženého tlaku a krystalizována z diethyletheru za získání 5-formylethylamino-2-(4-fluorfenyl)-4-fenylimidazolu (136 mg) jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 201 až 202 °C
MS.APCI (m/z): 310 (MH+)
-66Preparativní příklad 112
Směs 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-(3-pyridyl)imidazolu (1,07 g), 35% vodného roztoku formaldehydu (35 ml), uhličitanu draselného (1,70 g), isopropanolu (30 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10ml) byla míchána při 90 °C 2 h. Po ochlazení byla přidána ke směsi voda vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací. Pevná látka byla rozpuštěna v methanolu a po odstranění nerozpuštěných podílů filtrací bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl smísen s ethylacetátem za získání 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-5hydroxymethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (519 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 292/294 (MH+)
Preparativní příklady 113 a 118
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 10 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 112 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 10
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
Z=N volný Krystaly
113 Υ/χ-ΟΠ materiál Teplota tání :
225 - 228 °C
fll MS.APCI (m/z):
270 (M+H)+
F
······ · • · · · · * · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ··
Tabulka 10 - pokračování
. Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
3HC1 Krystaly
M -CH Teplota
114 Yí-Jl tání :
HN^N 266 - 269 °C
kUA MS.APCI (m/z): 267 (M+H)+
CHj
/=\ volný Krystaly
115 CH materiál Teplota táni.:
232 - 234 °C
a MS.APCI (m / z ) :
—M 269 (M+H)+
x-—Z z—OH volný Prášek
materiál MS.APCI
116 (m/z}: 277 (M+K)+
Íh
CN
/=\ volný Krystaly
117 W -OH materiál Teplota tání :
HN/.N 240 - 243 °C MS.APCI
ιΊι (m/z): 269 (M+H)+
F
• ·
- 68 Tabulka 10 - pokračování
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
/τ=\ volný Prášek
4 V materiál MS.APCI
118 '—{ k—ch hn.Jn A CN (m/z): 269 (M+HJ+
Preparativní příklad 119
K roztoku 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-5-hydroxymethyl-4-(3-pyridyl)-imidazolu (200 mg) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán thionylchlorid (5 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku za získání surového produktu dihydrochloridu 2-(5-chlorthíofen-2-yl)-5-chlormethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (260 mg) jako žlutavého prášku.
Preparativní příklad 120
V methanolu (10 ml) byl rozpuštěn surový produkt dihydrochlorid 2-(5-chlorthiofen-2-yi)-5-chlormethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (260 mg) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována směsným roztokem ethylacetáttetrahydrofuran. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 40 : 1) a potom byl zpracován roztokem chlorovodíku v dioxanu za získání dihydrochloridu 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-5-methoxymethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (63 mg) jako bleděžlutého prášku.
Teplota tání: 245 až 248 °C (rozklad)
MS.APCI (m/z): 306/308 (MH+)
Preparativní příklady 121 až 128
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 11 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 112 nebo 120 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
- 70 ·· ··♦· ♦ · 9
Tabulka 11
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
121 CL-/· NH^N T F 1EC1 Krystaly Teplota tání: 204-207°C MS APCI(m/z): 283(MíH)+
122 Lz HN\+-N F 1EC1 Prášek MS-APCI(m/z): 289 (M+H) +
123 CL/· hnLn ά 1EC1 Krystaly Teplota tání: 185-188°C MS-APCI (m/z) : 283(M+H)+
124 C_/ L '—\ /—o ΗΝ^ζ,Ν Φ CN 1EC1 Prášek MS-APCI (m/z) : 290(M+H)+
- 71 • · ····
Tabulka 11 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
125 N—\ / O Hr<^N CN 2HC1 Prášek MS’APCI (m/z) : 291(M+H)+
126 ΗΝ^λΜ 9 F 2HC1 Prášek MS - APCI (m/z) : 284(M+H)+
127 o z-°/CHj HN^AN ό CH, 3HC1 Krystaly Teplota tání: 251-255°C MS - APCI (m/z) : 281 (M+H) +
128 __ ch3 0% HNy-N T 1HC1 Prášek MS-APCI(m/z):299 (M+H) +
• · » · · « ··
Preparativní příklad 129
K roztoku 2-(3-fluorfenyi)-5-hydroxymethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (389 mg) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (10 ml), a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku za získání surového produktu dihydrochloridu 2-(3-fluorfenyl)-5-chlormethyl-4-(3-pyridyl)imidazol (508 mg) jako bezbarvého prášku.
Preparativní příklad 130
K suspenzi surového produktu dihydrochloridu 2-(3-fluorfenyl)5-chlormethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (268 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) byly přidány 15% vodný roztok methylsulfidu sodného (0,95 ml) a triethylaminu (206 mg) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1,5 h. K reakční směsi byla přidána voda, a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 19 1) za získání 2-(3-fluorfenyl)-5-methylthiomethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (198 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 300 (MH+)
Preparativní příklady 131 až 134
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 12 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 130 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
-73 9 · 9 9 • 99 • ♦ 9 • · ·
999 ·· ·· ·· • · · 9 • 9 9 • · · • 9999 99
9999
Tabulka 12
Preparativní příklad No. Chemická strukrura Sůl Fyzikální konstanty atd.
1HC1 Krystaly
V? Teplota
131 \ / s tání :
KN 218 - 220 °C
T MS.APCI
(m/ z ):
ML 299 (M+H)+
/=\ 1HC1 Krystaly
X ? /CH3 Teplota
X— —< /'’ύ
132 \=/ tání :
HN^N 256 - 259 °C
X MS.APCI
ii) (m/z):
306 (M+H)+
CN
volný Krystaly
materiál Teplota
Ní // >,
133 'M' z-s ' tání :
rX 172 - 174 °C
Hl(zN MS.APCI
1 (m/z):
iXl 300 (M+H)+
F
/=N volný Krystaly
O materiál Teplota
134 x--< /—s tání :
hn\Xn 209 - 211 °C
1 MS.APCI
rii (m/z):
T 307 (M+H)+
CN
* *
- 74 Preparativní příklad 135
K roztoku 2-(3-fluorfenyl)-5-methylthiomethyl-4-(3-pyridyl)-imidazolu (152 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla přidána kyselina metachlorperbenzoová (97 mg, 70% čistota) za chlazení ledem, a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 5 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 19 : 1) a potom byl zpracován roztokem chlorovodíku v dioxanu, za získání hydrochloridu 2-(3-fluorfenyl)-5-methylsulfinylmethyl-4-(3pyridyl)imidazolu (140 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 316 (MH+)
Preparativní příklady 136 až 140
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 13 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 135 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
·· 4···
- 75 4 44
4 4
44
444 44
4 4 4 4
4 4 4 «
44444 44 44
Tabulka 13
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
1HC1 Krystal
O /CH= Λ Teplota tání:
136 198 - 200 °C
MS.APCI (m/z):
Λ 315 (M+H)+
kA F
1HC1 Prášek
137 X-r s>3 MS.APCI (m / z ) :
ΗΝ'Χ.Ν 0 322 (M+H)+
U
CN
2HC1 ' Prášek
/=% MS.APCI
138 _SAH, (m/z):
\\ 0 316 (M+H)+
hnÍ^n
o-
F
CH. / J — q 2HC1 Prášek
V? / MS.APCI
139 /ZZZZ\ (m/ z ):
HN\AN 32 3 ' (M + H) +
A
1
1 CN
- 76 »· • * ♦ · • · · • ♦
Tabulka 13 - pokračování
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
4 / θ 1HC1 Krystaly Teplota tání:
140 Γ\ 0 a, 278 - 280 °C- MS.APCI (m/z): 351 (M+H)+
Preparativní příklad 141
Směs ethyl-2-(5-chlorthiofen-2-yl)-5-(3-pyridyl)oxazol-4-ylacetátu (68 mg), hydroxidu lithného (9 mg), ethanolu (4 ml) a vody (4 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 h. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, okyselena na pH 4 10% kyselinou chlorovodíkovou a vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací. Tato pevná látka byla zpracována roztokem chlorovodíku v dioxanu za získání hydrochloridu kyseliny 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-5-(3-pyridyl)-oxazol-4-yloctové (50 mg) jako bleděžlutého prášku.
Teplota tání: 234 až 238 °C (rozklad)
MS.APCI (m/z): 321/323 (MH+)
Preparativní příklad 142
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 14 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 141 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
·· ····
- 77 ··· ··
Tabulka 14
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
142 Q Cl 1HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 313 (M-H)
Preparativní příklady 143 a 144
Směs 2-(5-chlorthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (2,00 g) v kyselině chlorsulfonové (15 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 1 týden. Směs byla pomalu přidána po kapkách k 28% vodnému amoniaku (500 ml) a získaná směs byla míchána 30 min a potom zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi methanol-tetrahydrofuran (5 : 1), sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 10 : 1 —» 2,5 : 1), a potom bleskovou chromatografií na koloně NH silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 10 : 1 -> 4 : 1) za získání 2-(5-chlor-2-sulfothiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu a 2-(5-chlor-2-sulfamoylthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu. Každý produkt byl zpracován roztokem chlorovodíku v dioxanu za získání dihydrochloridu 2-(5-chlor-2-suifothiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)-imidazol (741 mg) a dihydrochloridu 2-(5-chlor-2-sulfamoylthiofen-3yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyi)imidazol (105 mg), vždy jako bezbarvého prášku.
Dihydrochlorid 2-(5-chlor-2-sulfothiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (preparativní příklad 143), ESI.MS (m/z): 368 (M-H).
Dihydrochlorid 2-(5-chlor-2-sulfamoylthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazol (preparativní příklad 144). MS.APCI (m/z): 369 (MH+).
Preparativní příklad 145
K roztoku 2-(2-ethoxykarbonylthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)-imidazolu (879 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán lithiumaluminumhydrid (204 mg) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při stejné teplotě 1,5 h. Za chlazení ledem byly ke směsi přidány vodný roztok vínanu sodnodraselného a ethylacetát a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 19 : 1), a potom byl zpracován roztokem chlorovodíku v ethanolu za získání dihydrochloridu 2-(2-hydroxymethylthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (788 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 286 (MH+)
Preparativní příklad 146
K roztoku ethyl-2-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-(3-pyridyl)imidazol-5-yl-acetátu (122 mg) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) byl přidán lithiumaluminumhydrid (15 mg) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat za chlazení ledem 2,5 h. Ke směsi byly za chlazení ledem přidány vodný roztok hydroxidu sodného a ethylacetát a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo
······ 9 • · · · · • ♦ · · · 9 • · · · · · ··· ···· 99 ♦ · odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) (silikagel; rozpouštědlo: chlorform : methanol = 20 : 1) za získání 2-(5-chlorthiofen-2-yl)-5-hydroxyethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (109 mg) jako bezbarvého krystalického prášku. 27 mg produktu bylo zpracováno roztokem chlorovodíku v dioxanu za získání dihydrochloridové soli (26 mg) jako bezbarvého prášku.
Teplota tání: 179 až 180 °C (volný materiál)
MS.APCI (m/z): 306 (MH+) (hydrochlorid)
Preparativní příklad 147
Směs ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-4-(2-thienyl)-3-ketobutyrátu (349 mg) a oxidochloridu fosforečného (0,12 ml) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 h. Reakční směs byla vlita do vody, neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 20 : 1) za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)-4-(2-thienyl)oxazol-5-yl acetátu (95 mg) jako bleděžlutého prášku.
MS.APCI (m/z): 332 (MH+)
Preparativní příklad 148
K roztoku ethyl-2-(4-fluorfenyl)-4-(2-thienyl)oxazol-5-ylacetátu (94 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml) byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. K reakční směsi byla přidána 10% kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická «· »·»·
·»· ···* vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), byl přidán 0,5M methoxid sodný (556 pl, methanolový roztok) k roztoku a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání 2-(4-fluorfenyl)-4-(2-thienyl)oxazol-5-yl acetátu sodného (90 mg) jako bleděhnědého prášku.
ESI.MS (m/z): 302 (M-H)
Preparativní příklad 149
K roztoku ethyl-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylacetátu (11,10 g) v chloroformu (110 ml) byl přidán brom (2,47 ml) při teplotě laboratoře a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalizován ze směsi hexandiethylether za získání ethyl-5-brom-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylacetátu (7,47 g) jako bezbarvých krystalů. Dále byl filtrát čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : ethylacetát = 10 : 1) za získání ethyl-5-brom-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylacetátu (3,57 g) jako bleděžlutých krystalů.
Teplota tání: 84 až 85 °C
MS.APCI (m/z): 323/330 (MH+)
Preparativní příklad 150
Směs ethyl-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylacetátu (249 mg), jodu (127 mg) a [bis(trifluoracetoxy)]jod]benzenu (244 mg) v chloroformu (3 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 4 h. K reakční směsi byly ·· »··» • ·· · ·· ·· · · ·· · • ·· · Λ . ···· · ft
- R1 - · · · · · přidány nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : ethylacetát = 8 : 1) za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-iodoxazol-4-ylacetátu (300 mg) jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 120 až 122 °C
MS.APCI (m/z): 376 (MH+)
Preparativní příklad 151
Směs ethyl-5-brom-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylacetátu (328 mg), kyseliny 5-chlorthiofen-2-borité (244 mg), bis(trifenylfosfin)-paladium(ll)dichloridu (35 mg) v 2M vodném roztoku uhličitanu sodného (1,5 ml) a dimethoxyethanu (5 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány voda a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : ethylacetát = 6 : 1) za získání ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-acetátu (181 mg) jako bleděžlutých krystalů.
Teplota tání: 129 až 130 °C
MS.APCI (m/z): 366/368 (MH+)
Preparativní příklad 152
K roztoku ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-acetátu (115 mg) v methanolu (5 ml) byl přidán 4N vodný roztok • · hydroxidu sodného (1 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 30 min. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány ethylacetát a 10% kyselina chlorovodíková a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), k roztoku byl přidán 0,5M methoxid sodný (605 μΙ, methanolový roztok) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání sodné soli kyseliny 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yloctové (100 mg) jako bleděžlutého prášku. ESI-MS (m/z): 336 (M-H)
Preparativní příklady 153 až 166
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 15 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 63, 151 nebo 152 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
···· • * ·· «··· • · • ♦ • · ·
Tabulka 15
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
153 (fl >> F Na Krystaly Teplota tání: •>300 ° CMS-APCI(m/z): 296(M-Na)
154 S_3=λ~ 0γΗ ca 0 Volný mazeriél Krystaly Teolota tání: • 105-107°C MS-APCI(m/z): 3 44(M-tK)t
h?
155 SXÁ- °γΝ 0 1 H„ď° Na 1 Prášek ESI-MS (m/z): 314(M-Na)
156 Oj oýx>N CH, Na Prášek ESI*MS (m/z): 298(M-Na)
• · · • · · · · • · · • · · · ·· ··
Tabulka 15 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
157 O^N 0 Y F Free materiál Prášek MS-APCI(m/z): 382(M+H)+
158 o. 0-^N 0 T F Na Prášek MS-APCI(m/z): 352(M-Na)
159 CH / 3 0 h3c λ=Λ '°A_/ O.Jj 0 y Free materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 386(M+H)+
160 CH, / 3 0 hy_A °-y Οχ^Ν 0 r^íl YJj F Na Prášek MS-APCI(m/z): 356(M-Na)
• · · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
Tabulka 15 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
161 O^N 0 Y F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 88-89°C MS - APCI (m/z) : 344(M+H)+
162 F Na Prášek MS-APCI (m/z) : 314(M-Na)
163 Q^N 0 řil >> Volný materiál Krystaly Teplota tání: 138-139°C MS-APCI(m/z) : 346(M+H)+
164 Η’Ύ^ O^N 0 T Na Prášek MS - APCI (m/z) : 316(M-Na)
• · · ·
Tabulka 15 -·ρο*Κι·3όον^ηί···· *··’*·.·
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
165 F oY>N 0 ó F Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 362(M+H)+
166 F oYj.N 0 Y F Na Prášek MS-APCI(m/z): 332(M—Na)
Preparativní příklady 167 až 202
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 16 byly připraveny podobným způsobem jako ve výše uvedených preparativních příkladech nebo běžnými známými způsoby přípravy popisovanými v japonských zveřejněných patentových přihláškách No. 5832/1972, No. 29771/1973 apod.
·· • · • · · ·
Tabulka 16
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyz i kální konstanty apod.
167 X po -okY Volný materiál MSEl(m/z): 268(M+) .
158 S^Y \,CH3 ΗΙ\λΝ rkl YY F Volný materiál MS·El(m/z): 258(M+)
169 H,c^~ HN^N T F Volný materiál MS ΈΙ (m/z) : 286(M+)
170 sY Z—H \_/ / '-'hj HN^^N Y F Volný materiál
• · · · · 4
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
171 s^Y A~CH3 ΗΝ^λΝ F Volný materiál MS-El(m/z): 272(M+)
172 .S O HN-^N Y F Volný materiál MS-El(m/z): 286(M+)
173 S S=tcf· ΗΝ,^χ,Ν T F Volný .'materiál MS·El(m/z): 326 (M+)
174 Yr HN -N řit F Volný materiál MS-El(m/z): 252(M+)
• · · • · • ·
Tabulka 16 - pokračování
····
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
175 ^y_/~CF3 HNixN T F Volný materiál MS-El(m/z) : 320(M+)
176 'ír HN-^N Φ Cl Volný materiál-
177 θχ ΗΝ^χ,Ν V Cl Volný materiál' MS’EI(m/z): 332/334/336(M+)
173 znh2 HN^x-N V F 2HC1 Prášek MS APCI (m/z) : 254(M+H)+
Tabulka 16 - pokračování • · · ·· ·
- 30··*· • · #· · · · •· ·· ···· • · · · · • · · · • · 9 ♦ ♦ • · · · · • ···· ·· «·
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
179 AA] CH, F 1HC1 Prášek MS APCI(m/z) : 296(M+H)+
180 ΗΓΛ^Ν 1HC1 Prášek MS APCI(m/z): 263 (M+H)+
181 Λ /CH’ v— hn^A 1HC1 Prášek MS APCI(m/z): 321 (MtH) +
182 Z/ F 1HC1 Prášek MS APCI(m/z): 285 (M+H) +
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
183 hn^Xn X F 1HC1 Prášek MS APCI (m/z): 329(M+H)+
184 Y\ 9\ ch3 M x5 ΗίΤχ Y F 1HC1 Prášek MS APCI(m/z): 343(M+H)+
185 XcC HN^N V Cl 1HC1 Prášek MS APCI (m/z): 345(M+H)+
186 HNxXn Y Cl 1HC1 Prášek MS APCI (m/z): 345(M+H)+
• ·· ·· · ·
·· · · · ·· ·* ···· • · · · · • · * · • · · · · ····· ·9 ··
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
187 /=N HnAn V F 2HC1 Prášek MS A.PCI (m/z) : 254(M+H)+
188 F Volný materiál
189 -^°H O^N T F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 208-209°C
190 °χΧ>Ν ίΓη F Volný materiál Prášek MS El(m/z): 285(M+)
·· ····
··
9 ·
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
191 a Volný materiál Krystaly Teplota tání: 109~-lll°C MS ·APCI(m/z): 332(M+H)+
192 °\X>N Y Cl Volný materiál Krystaly Teplota tání: 214-215°C
193 Ak S^N T Cl Volný materiál
194 S\X>N A Cl Volný materiál Prášek MS El (m/z) : 319/321(M+)
9 9
9 ·
• · · · ·
99
9 9 9
9
9
9
999 9999
9999
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
S
O Volný MS El (m/z) :
/=( mh2 materiál 334/3.36 (M+)
S^x-N
195 rCl
CL
Cl
Q- 0 Volný Krystaly
L materiál Teplota tání:'·
0\z/N Crí3 125-127°C
196 MS-APCI(m/z):
íli CL 328(M+H) +
CH,
S Na Prášek
MS-ESI (m/z) :
°\L o 302(M-Na)
197
CL
F
·· ····
-fc;
• ·· ····♦· · • · · · « • · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ··
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
198 °\κ>ν 9 ch3 Na Prášek MS-ESI(m/z): 298(M-Na)
199 /S\ Q /° ο^ζ,Ν lil H,Cx0 Na Prášek MS-ESI (m/z) : 314(M-Na)
200 Gv °\Z-N v Os OH, Volný materiál Krystaly Teplota tání: 198-199°C
201 9=cí 0 Cl Na Prášek MS-APCI (m/z) : 302(M-Na)
- 96:• · · · ·
Tabulka 16 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
202 O^z-N CH. V F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 123-125°C MS-APCI(m/z): 327 (M+K) +
Preparativní příklad 203
Směs hydrochloridu ethyl-3-amino-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (300 mg), kyseliny benzo[bjfuran-5-karboxylové (245 mg), hydrochloridu 3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (289 mg), 1-hydroxybenzotriazolu (204 mg) a triethylaminu (0,35 ml) v methylenchloridu (4,5 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného byl přidán k reakční směsi a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 4 : 1), a potom zpracován s diisopropyletherem za získání ethyl-3-[(5-benzo[b]furoyi)amino-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (352 mg) jako bezbarvého prášku.
K roztoku získaného ethyl-3-[(5-benzo[b]furoyl)amino-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (331 mg) v N,N-dimethylformamidu (4,08 ml) byl přidán fosforylchlorid (0,23 ml) za chlazení ledem, a směs byla ponechána míchat při 60 °C přes noc. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný ·· ····
zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : ethylacetát = 20 : 1), a potom smísen s diisopropyletherem za získání ethyl-2-(5-benzo[b]furyl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-yl-acetátu (257 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 388/390 (MH+)
Preparativní příklady 204 až 226
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 17 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 203 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
I
- 98:Tabulka 17
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
204 w °yN I ch3 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 344(M+H)+
205 CH, O z0-7 ' <O* Volný materiál Prášek MS·APCI(m/z): 356(M+H)+
206 CH. o) °^N ° \/ Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 354(MTH)t
207 CH, Q J° O^N \ s o Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 370(M+H)+
Tabulka 17 - pokračování ·· ····
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
208 O^/,ίί Cnj n V o 1 n ý materiál Prášek MS-APCI(m/z): 3 65(M+K) +
209 YY C zN CH, u Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 354(M+H)+
210 YY Q zH CH, Γ S CH, Volný materiál Prášek MS ·APCI(m/z) : 334(M+H)+
211 YY Q^N CH, T Cl Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 382/384(M+H)+
·· ····
Tabulka 17 - pokračování • ·· ·· · ·
- ιο£>
··· · ·
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
CI-. ť) r Volný Prášek
materiál MS-APCI(m/z):
212 CH, 355/357(M+H)+
h
CK CH. o—A Volný : Prášek
S—< 7- 0 materiál MS-APCI(m/z):
213 G.X.N 348(M+H)+
Pil
u
Cl- o-7Ch: Volný Prášek
K 0 materiál MS-APCI(m/z):
214 T 412(M+H)+
Τ' 'Cl
Cl- A/ ,0 Volný Prášek
materiál MS - APCI (m/z) :
215 CH. 404/406(M+H)+
o
·· ····
Tabulka 17 - pokračování ·· ·
- ισι • · • · · · · | · · < ·· ♦*
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
216 'AA-x (Q CH» ςν °γ° CH, Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 436/438(M+H)+
217 OyN ^CH, A», ^0 H3C Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 436/438 (M+H)+
218 °Ά) O^x-N 'cH, 0—' Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 390/392 (M+H)+
219 u Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 406/408(M+H)+
• 4 ··*·
Tabulka 17 - pokračování ·· ► « ·· • ·
102:- :· ··· ·· «· ··
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
220 ci Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 399/401(M+H)+
221 cl^Jl C zři Λ 2=N h3c Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 353/355 (M+H)+
222 CI-^Λ /? OyM Λ, 0 Cl Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 383/385 (M+H)+
223 Tu, A C! Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 349/351(M+H) +
·· ·♦··
103:··· ·* » « ·· • · » · · > · · « ·* ·♦
Tabulka 17 - pokračování
Příprava Chemická Sůl Fyzikální
No . struktura konstanty apod.
s— í _ /° Volný Prášek'
materiál MS-APCI(m/z) :
224 372(M+H)+
W CH3
CÍ-. Volný Prášek
225 C\ z.') materiál MS-APCI(m/z): 394
ň (M+H)+
H>S
Cl- C'V Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z):
226 392/394(M+H)+
I
Preparativní příklad 227
K roztoku 4-[(5-benzo[b]furoyl)aminoacetyl]-2-chlorthiofenu (543 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán hydrid sodný (71,3 mg, 60% v minerálním oleji) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 20 min. Po ochlazení ledem byl po kapkách ke směsi přidán ethylbromacetát (0,21 ml) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 40 min. Po ochlazení byl ke směsi přidán 5% vodný roztok kyseliny citrónové a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání surového produktu ethyl-3-[(5-benzo[b]furoyl)amino]4-(5-chlorthiofen-3-yl)-4-oxobutyrátu (896 mg).
K roztoku získaného surového produktu ethyl-3-[(5-benzo[bj-furoyl)amino]-4-(5-chlorthiofen-3-yl)-4-oxobutyrátu (896 mg) v N,N-dimethylformamidu (7 ml) byl přidán fosforylchlorid (0,48 ml) při teplotě laboratoře a směs byla ponechána míchat při stejné teplotě přes noc. K reakční směsi byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : aceton = 7 : 1), a potom smísen s diethyletherem za získání ethyl-2-(5-benzo[b]-furyl)-5-(5-chlorthiofen-3-yl)oxazol-4-ylacetátu (349 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 388 (MH+)
Preparativní příklady 228 až 232
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 18 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 227 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
• ·
- 105 • · · · ···· • · · « · • · · · • · · · · • · · « · • ···· ·· ··
Tabulka 18
Preparativní příklad No. Chemická strukrrra Sůl Fyzikální konstanty atd.
íi o volný Prášek
materiál MS.APCI
228 \=/ 0 (m/z) :
/==· \ /° 366 (M+H)+
N ( CH.
F
Cl. X- X-S volný Prášek
materiál MS.APCI
229 / \ (m/z) :
/ \ / °YN \ T Γ’-l 366 (M+H)+
F
Cl volný Prášek
materiál MS.APCI
230 o 0 (m/z):
0 388 (M+H)+
O^z-N ( CH,
lil
0- )
/=\ ''U volný
v // o—/ materiál
231 9 0
oyn
Λ
Y
CH,
-106-
Preparativní příklady 233 až 293
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 19 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 148 nebo 152 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
• · • ·
- 107 • · · ··· ···· » · · • · · · ·· ··
Tabulka 19
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
233 cxA 0 Na Prášek ESI -MS (m/z) : 346(M-Na)
234 HA/JH \/S 0 v F Na Prášek ESI - MS (m/z) : 346(M-Na)
235 F ΟχΧ>Ν 0 Y F Na Prášek ESI*MS(m/z): 314(M~Na)
236 O-^N 0 V F Na , Prášek ESI -MS (m/z) : 314(M-Na)
- 108 ····
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
237 0 růl F Na Prášek ESI-MS(m/z): 312(M-Na)
238 0 =S k °γΝ 0 γΛ) 99 F Na Prášek ESI-MS(m/z): 389(M-Na)
239 1 O V=o I Na Prášek ESI-MS(m/z) : 347(M-Na)
240 Cl^_ O^N řii 99 Na Prášek ESI-MS(m/z): 364(M-Na)
- 109 • · · »
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
241 Cl oYs 0 r Na Prášek ESI-MS(m/z): 330(M-Na)
242 Cl Q^aN rVl VY F Na Prášek ESI-MS(m/z): 346(M-Na)
243 Cl. Μ_Η° Y F Na Prášek ESI-ms(m/z): 330(M-Na)
244 cyy 9 F Na Prášek ESI-MS(m/z): 364(M-Na)
·· ····
- 110 ··· ·· • · · ··
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
245 ó Cl Na Prášek ESI·MS(m/z): 396(M-Na)
24 6 Ay OZ< v .0 AC Na Prášek ESI-MS(m/z): 344(M-Na)
247 rfY kY xo Hp Na Prášek ESI-MS (m/z) : 326(M-Na)
248 CH, HpY O /? Na Prášek ESI‘MS(m/z): 338(M-Na)
O
····
- 111 -
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
249 λΛ ύ yy y Q.JI v F Na Prášek ESI-MS(m/z): 349(M-Na)
250 Y F W Φ F Na Prášek ESI -MS (m/z) : 344 (M-Na)
251 ů , HA -A# 5' a'V\ /—/ O^zN Λ F Na Prášek ESI -MS (m/z) : 388 (M-Na)
252 F cAf °\yN ό F Na Prášek ESI -MS (m/z) : 322 (M-Na)
• · • 4» • · ·
- 112 • » · 4 ·· ··
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
253 Cl F A v F Na Prášek ESI-MS(m/z) : 348(M-Na)
254 v F Na Prášek ESI-MS(m/z) : 336(M-Na)
255 °\Z>N u Na Prášek ESI-MS(m/z) : 324(M-Na)
256 °\>N F Na Prášek ESI-MS(m/z): 382(M-Na)
- 113 • ·♦ * 9 • · • · « • · • ·
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
257 9 F Na Prášek ESI-MS(m/z): 350(M-Na)
258 O^N 0 9 F Na Prášek ESI-MS(m/z): 312(M-Na)
259 Oj o9j>n NI Η,Νχ Na Prášek ESI-MS(m/z): 328(M-Na)
260 C‘n99 _0 Oy-N XJn Jk H,c' CHj Na Prášek ESI-MS(m/z) : 362/364(M-Na)
• · • · • · · ·
- 114 Tabulka 19 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Na Prášek
0 ESI-MS(m/z):
261 λ 328(M-Na)
1 H,C X
A
M/ Λ. Na Prášek
H 0 ESI-MS(m/z):
262 V 292(M-Na)
ch3
Q z- 0 Na Prášek
A 0 ESI-MS(m/z):
263 314(M-Na)
A
υ+ ΟΛ
Q r /° Na Prášek
}=( Λ ESI -MS (m/z) :
264 Oyz 286(M-Na)
A
Y
• · » · · ·
-115 • · ► 4 ··
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
c v Na Prášek
265 ESI -MS (m/z) :
ιΓί 304(M-Na)
Cl
S 1 O^x-N 0 Na Prášek ESI -MS (m/z) :
266 °J 324(M-Na)
O
ζ v Á Na Prášek
X 0' ESI-MS(m/z) :
267 340(M-Na)
o
f 1 r 7 Na Prášek
S H 0’ ESI-MS(m/z):
268 304(M-Na)
CH,
- 116 • ·· ·· · 9 • ·· * ♦ · • 9 · • » * « · ·· ···♦
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
269 Y/k u Na Prášek ESI-MS(m/z) : 324(M-Na)
270 °\Z-N v F Na Prášek ESI-MS(m/z): 286(M-Na)
271 C\zN o Na Prášek ESI - MS (m/z) : 374/376(M-Na)
272 0 θΥΥ u Na Prášek ESI-MS(m/z): 358/360(M-Na)
- 117 ·» ···· • · •
• 9
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
273 0 · Na Prášek ESI*MS(m/z): 360(M-Na)
27 4 /° ΟγΝ ά Na Prášek ESI-MS (m/z) : 325(M-Na)
275 T Cl Na Prášek ESI-MS (m/z) : 352/354(M-Na)
276 L- O^N UL Na Prášek ESI-MS(m/z): 335(M-Na)
·· »··4
- 118 • · · ·· 4 · • ·· • · · • · · • ·> · »
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
277 ζί Na Prášek ESI-MS(m/z): 300(M-Na)
278 Λ? y=N H,C Na Prášek ESI-MS (m/z) : 323/325(M-Na)
279 Na Prášek ESI-MS(m/z): 318(M-Na)
280 O—·O r-J •Ί-: v <yN ó, xo H,C Na Prášek ESI-MS(m/z): 382(M-Na)
- 119 •4 ·«·« • * ·
4 4 · «
4 4 · • · · ·
Tabulka 19 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
281 ZAi fi ci—/ JI _ oyí’ rút XS V Nm Prášek ESI-MS (m/z): 364(M-Na)
282 01·Λ /0 Na Prášek ESI-MS (m/z) : 350/362(M-Na)
283 i Na Prášek ESI-MS (m/z) : 376/378(M-Na)
284 0./! u Na Prášek ESI-MS(m/z): 369/371(M-Na)
·♦ ···♦
- 120 Tabulka 19 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
285 0 F Na Prášek ESI-MS (m/z): 336(M-Na)
286 0 d—I F Na Prášek ESI-MS (m/z) : 336/338(M-Na)
287 p Cl—Vl í γΛ Á 0 Na Prášek ESI*MS(m/z): 358(M-Na)
288 d J S V/N o-4 ru cr Na Prášek ESI-MS(m/z): 358(M-Na)
- 121 9 99 ·
> 4 · ·
9 9 • · 9 9 9 ' • * 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 >•99999 9 9 9 9 • 9 9999
Tabulka 19 - pokračování
·· ····
- 123 -
• ·« ··
Tabulka 20
Preparativní pří klad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
/0 volný Prášek
Βγ\ΑΛ materiál MS.APCI
294 Γ=\ X y,, (m/z): 340/342
I (M+H)+
í)^
x-0 HX
ch3 / volný materiál Krystaly Teplota
295 '\_X tání :
M ° 120 - 122 °C
MS.APCI
T (m/z) :
/k 376 (MH)+
F
Preparativní příklad 296
Směs ethyl-5-brom-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylacetátu (164 mg), kyseliny fenylborité (91 mg) a bis(trifenylfosfin)paladium(ll)chloridu (18 mg) v 2M vodném roztoku uhličitanu sodného (0,75 ml) a dimethoxyethanu (3 ml) byla míchána v atmosféře argonu při 100 °C 1 h. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány voda a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 6 : 1) za získání ethyl-2*· ····
-(4-fluorfenyl)-5-fenyloxazol-4-ylacetátu (144 mg) jako bezbarvého prášku.
Teplota tání: 118 až 120 °C
MS.APCI (m/z): 326 (MH+)
Preparativní příklady 297 až 320
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 21 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 296 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
- 125 Y 7r w
Tabulka 21
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
297 F O^N 0 Y F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z): 344(M+H)+
298 O^N 0 · Y F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z): 344(M+H)+
299 ° k °y 0 Y F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z): 419(M+H)+
300 Q^yíí 0 Y F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z): 377(M+H)+
- 126 '04
Tabulka 21 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
301 OyíN 0 9 ř Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 432(M+H)+
302 H=rV^ra· 0-^N 0 T F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 342(M+H)+
303 /=\ ch3 c'-VT0H /° °vkN V F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 376(M+H)+
304 Ο'Χ,Ν T Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 360(M+H)+
- 127 Tabulka 21 - pokračování ·· • · ♦ · • · * • · • ·* ·· ···· • · · ···«·· · • « · · · • · · · · · • · « · · · ··· ···* ·» ·*
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyz i kální konstanty apod.
305 /Gf F—< 0 0 JI v ř p·-’ c-G i, Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 394(M+K)+
306 Cl ci γΛι GG F CH. o—! 0 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 394/396(M+H) +
307 Ol -90 oG^n 0 0_Λ 0 Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 360/362(M+H)+
F
F J Mz- CH. 0—/ 0 Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) :
308 374(M+H)+
v
»,c'°
·· ·«··
- 128 Tabulka 21 -pokračování • · · • · * 9 • · · ··· ·· • · · · • · · · · • · · · » • ···· ··
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
309 /CHl / Q—/ οΑίΐ Φ x0 H> Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 356(M+H)+
310 /CHj K’c O Z? cO ( T CH, Φ F Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 368(M+H)+
311 fi )=\o °\z>N ( T % Í^H F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 379(M+H)+
312 X CH· ó Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 366(M+H)+
·* ··»·
- 129 Tabulka 21 - pokračování * ·· • · · · ♦ · · ··· ·· • · « • ♦ · · • · · ···· ·· ··
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
313 Yf 1 ř Volný materiál Prášek MS ‘APCI (m/z) : 374(M+H)+
314 H,C 0 / CH: H,C //) oYY a-/ °Υν 9 F Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 418(M+H)+
315 Cl. f O/ °YN ( 1 CH3 Y F Volný materiál Prášek MS -APCI (m/z) : 378(M+H)+
316 T F Volný materiál Prášek MS · APCI (m/z) : 3 62 (M+H) +
- 130 Tabulka 21 - pokračování * ·♦ • · ♦ « • · · ··· ·· ····
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
317 H=CV_O O-CH, Φ f Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z):416 (M+K)+
318 Hí θ'!/ V °Λη, V F Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z):468 (M+H)+
319 .0 H,0 O^N 0 F Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 374(M+H)+
320 Κ,Ο^Ο ^CH, °Ύ 0 0 Volný materiál Prášek MS *APCI (m/z): 374(M+H)+
- 131 * ···· ··
Preparativní příklad 321
K suspenzi ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)oxazol-4-ylacetátu (166 mg) v chloroformu (1,5 ml) a kyselině octové (1,5 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (94 mg) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byly přidány nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalizován ze směsi diethylether-n-hexan za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)5-(5-bromthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (147 mg).
MS.APCI (m/z): 410/412 (MH+)
Preparativní příklad 322
Následující sloučenina uvedená v tabulce 22 byla připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 321 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 22
Preparativní přiklad No. Chemická st ruktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
CHj volný Prášek
322 Q.z>N Y F o-VCH: 0 materiál MS.APCI (m/z): 380 (M+H)+
·· ·· ····
- 132 «·· *· ·· • · · • · ·· ·· · ··* ·*·» ·· • · • · • é * · · ··
Preparativní příklad 323
Míchaný roztok ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-[3-(2-methylpropyloxy)-4-methoxymethoxyfenyl]oxazol-4-ylacetátu (300 mg), roztok 4N chlorovodíku v dioxanu (5 ml) a ethanolu (5 ml) byl míchán při teplotě laboratoře přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozetřen s diethyletherem a promyt n-hexanem za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-[3-(2-methylpropyloxy)-4-hydroxyfenyl]oxazol-4-ylacetátu (269 mg).
MS.APCI (m/z): 414 (MH+)
Preparativní příklad 324
Následující sloučenina uvedená v tabulce 23 byla připravena podobným způsobem jako v preparatívním příkladu 323 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 23
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
324 HO ,°~CH3 O 0. X.N volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 372 (M+H)+
9 F
·· ····
- 133 Preparativní příklad 325
K míchanému roztoku ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(5-formyl-4-methylthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (175 mg) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán borohydrid sodný (54 mg) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 30 min. K reakční směsi byly přidány voda a ethylacetát organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 2 : 1) za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(5-hydroxymethyl-4-methylthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (125 mg) jako bleděžlutého prášku.
MS.APCI (m/z): 376 (MH+)
Preparativní příklad 326
Následující sloučenina uvedená v tabulce 24 byly připravena podobným způsobem jako v preparativním příkladu 325 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 24
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
H.CxdOH volný Prášek
T materiál MS.APCI
326 (m/z):
376 (M-H)
Οχ^Ν 0
A
kJ
F
- 134 Preparativní příklad 327
K roztoku ethyl-5-(3-benzyloxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-acetátu (349 mg) v methanolu (20 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (350 mg), a směs byla ponechána míchat v atmosféře vodíku při teplotě laboratoře 2 h. Po proběhnutí reakce bylo paladium na uhlí odstraněno filtrací a zbytek byl promyt methanolem a filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalizován z diisopropyletheru za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(3-hydroxyfenyl)oxazol-4-ylacetátu (195 mg) jako bezbarvých krystalů. Teplota tání: 175 až 177 °C
MS.APCI (m/z): 342 (MH+)
Preparativní příklad 328
K roztoku ethyl-2-[2-(4-fIuorfenyl)-5-(3-thíenyl)oxazol-4-yl]-2-methylpropionátu (54 mg) v methylenchloridu (3 ml) byl přidán bromid boritý (0,45 ml, 1,0M methylenchloridový roztok) za chlazení ledem a směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Ke směsi byla přidána další část bromidu boritého (1,05 ml, 1,0M methylenchloridový roztok) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 18 h. K reakční směsi byly přidány voda a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 15 : 1) za získání kyseliny 2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yl]-2-methylpropionové (32 mg). Produkt byl rozpuštěn v methanolu, k roztoku byl přidán methoxid sodný (0,19 ml, 0,5M methanoíový roztok) a potom byla směs míchána 10 min, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání 2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol·· ····
- 135 -4-yl]-2-methyl-propionátu sodného (30 mg) jako bleděhnědého prášku.
MS-ESI (m/z): 330 (M-Na)
Preparativní příklad 329
K roztoku ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-ylacetátu (130 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán hydrid sodný (47 mg, 60% v minerálním oleji) za chlazení ledem, a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře v atmosféře argonu 20 min. Ke směsi byl přidán methyljodid (0,06 ml) v ledové lázni, a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 14 h. K reakční směsi byly přidány nasycený vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : diisopropylether = 5 : 1) za získání ethyl-2- [2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol4-yl]-2-methylpropionátu (62 mg) jako bezbarvého oleje. MS.APCI (m/z): 360 (MH+)
Preparativní příklad 330
Roztok ethyl-2-(6-chlorpyridin-3-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (150 mg) v 50% vodném roztoku dimethylaminu (656 mg) a ethanolu (3 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 16 h. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány voda a ethylacetát a organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform ethylacetát = 7 : 1) za získání ethyl-2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5- 136 -(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (54 mg) jako bleděžluté pevné látky.
MS.APCI (m/z): 392/394 (MH+)
Preparativní příklady 331 a 332
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 25 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 330 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 25
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
A 0 volný Prášek
sA_y materiál MS.APCI
331 °\Y θ-λ ch3 (m/z): 358 (M+H)+
A
AJn
h3cAh3
volný Prášek
332 s o 0 materiál MS.APCI (m/z):
A CH, 358 (M+H)+
lil
A
h3cx ch3
- 137 -
Preparativní příklad 333
Směs methyl-3-(5-benzo[bjfuroylamino)-4-(3-thienyl)-4-oxobutyrátu (240 mg) a oxidochloridu fosforečného (0,19 ml) v N,N-dimethylformamidu (4,8 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 2 h. Reakční směs byla vlita do vody, neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 20 : 1) za získání methyl-2-(5-benzo[b]furyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-ylacetátu (121 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 340 (MH+)
Preparativní příklady 334 až 336
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 26 byly připraveny podobným způsobem jako výše uvedené preparativní příklady, nebo běžně známými preparativními postupy popisovanými v US patentu No. 3,470, 195 apod.
- 138 Tabulka 26
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
223 Ο,ζΝ Cl volný materiál
335 ,Y γ 9, .0 volný materiál
336 Y- CH, ' fY F volný materiál Prášek MS.APCI (m / z ) : 250 (M+H)+
Preparativní příklad 337
K roztoku 2-[(4-fluorbenzoylamino)acetyl]thiofenu (527 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán hydrid sodný (88 mg, 60% v minerálním oleji) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při teplotě laboratoře 1 h. Po ochlazení ledem byl ke směsi přidán akrylonitril (127 ml) a směs byla ponechána míchat při
- 139 -
teplotě laboratoře 3 h. Po přidání ledové vody byla směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v N,Ndimethylformamidu (10 ml) a k roztoku byl přidán fosforylchlorid (240 pl) za chlazení ledem. Směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při teplotě laboratoře 3 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs byla extrahována ethylacetátem a sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 9 : 1 -» 7 : 1) a smísen s hexanem a ethylacetátem za získání 4-(2-kyanoethyl)-2-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)oxazolu (132 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 299 (MH+)
Preparativní příklad 338
Směs 4-(2-kyanoethyl)-2-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)oxazolu (95 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a kyseliny mravenčí (4 ml) byla míchána při 60 °C přes noc. Po přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) byla směs ponechána míchat při 70 °C 6 h. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 19:1). Získaný bezbarvý prášek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), byl přidán 0,5M methoxid sodný (600 μΙ, methanolový roztok) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s aceton za získání sodné soli kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)oxazol-4-yl-propionové (103 mg)
- 140 -
· 4
4 4
4 4 4 • 4 44 jako bleděhnědého prášku. MS-ESI (m/z): 316 (M-Na)
Preparativní příklad 339 (1) K suspenzi práškového teluru (153 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán borohydrid sodný (108 mg) a směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 15 min. Za chlazení ledem byly ke směsi přidány kyselina octová (160 pl) a roztok ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylakrylátu (302 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a zbytek byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 30 : 1) a smísen s hexanem za získání surového produktu ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-propionátu (263 mg) jako bezbarvého prášku.
(2) K roztoku produktu získaného ve výše uvedeném odst. (1) (63 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) a ethanolu (2 ml) byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (170 μΙ) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 h. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání sodné soli kyseliny 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-y!propionové (60 mg) jako bezbarvého prášku. MS-ESI (m/z): 350/352 (M-Na)
- 141 Preparativní příklad 340 (1) Směs 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-methyloxazolu (1,44 g) a oxidu manganičitého (4,76 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 3 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-formyloxazolu (943 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 308 (MH+) (2) K roztoku ethyldiethylfosfonoacetátu (740 μΙ) v tetrahydrofuranu (12 ml) byl přidán hydrid sodný (153 mg, 60% v minerálním oleji) v lázni led-aceton a získaná směs byla míchána při stejné teplotě 15 min. Ke směsi byl přidán 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-formyloxazol (400 mg) a směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu 1 h. Po ochlazení byla reakční směs neutralizována nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 30 : 1), a potom smíseno s diethyletherem a hexanem za získání 404 mg ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylakrylátu jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 378 (MH+)
Preparativní příklad 341
Směs 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-methoxykarbonyloxazolu (1,8 g) a borohydridu lithného (580 mg) v tetrahydrofuranu (40 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 1 h, a potom vařena pod zpětným chladičem 1,5 h. Po ochlazení vodou byla k reakční směsi • · · · · ·
-142- ·..··..
přidána 10% kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen se směsí diethylether-ethylacetát za získání 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxymethyloxazolu (1,48 g) jako bezbarvého prášku. MS.APCI (m/z): 310/312 (MH+)
Preparativní příklad 342
Podobným způsobem jako v preparativním příkladu 341, s použitím odpovídajících výchozích materiálů, byl získán 5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxymethyloxazol.
MS.APCI (m/z): 322/324 (MH+)
Preparativní příklad 343
K roztoku ethyl-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-karboxylátu (7,44 g) v chloroformu (100 ml) byl přidáván po kapkách brom (8,1 ml) při teplotě laboratoře, a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min a potom vařena pod zpětným chladičem 8 h. Po ochlazení reakční směsi byl přidán 10% vodný roztok thiosíranu sodného a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát : n-hexan = 1 : 9) za získání ethyl-5-brom-2-(4-fluorfenyl)-oxazol-4-karboxylátu (9,21 g) jako bleděžlutého prášku.
MS.APCI (m/z): 314/316 (MH+)
- 143 ·· * ·· «····· • * · · · « « • t · · · ♦ * « · • · ·· ««·· ·· ··· ···· ·· ··
Preparativní příklad 344
K roztoku methyl 3-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorbenzoylamino)-3-oxopropionátu (7,25 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (80 ml) byl přidáván po kapkách oxidochlorid fosforečný (5,7 ml) za chlazení ledem a směs byla potom míchána při teplotě laboratoře 3 dny. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 100 : 1), a potom smísen se směsí diethylether-hexan za získání methyl-5-(5-chlor-thiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-karboxylátu (2,8 g) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 338/340 (MH+)
Preparativní příklad 345
Podobným způsobem jako v preparativním příkladu 344, s použitím odpovídajících výchozích materiálů, byl získán methyl 5-(3-thienyl)-2-(4- fluorfenyl)oxazol-4-karboxylát.
Preparativní příklad 346
Směs ethyl-5-brom-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-karboxylátu (600 mg), 0,05M bromidu (4-chlor-3-fluorfenyl)zinku (6 ml, tetrahydrofuranový roztok) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (231 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byla míchána v atmosféře argonu při teplotě laboratoře 2 h, potom byla vařena pod zpětným chladičem 40 min. Reakční směs byla ochlazena a zakoncentrována za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda, a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu
- 144 • a
Φ· ···· • φ φ * « ·
sodného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát : n-hexan = 1 : 8) za získání ethyl-5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol4-karboxylátu (580 mg) jako bleděčervené pevné látky.
MS.APCI (m/z): 364/366 (MH+)
Preparativní příklad 347
Směs p-fluorbenzamidu (5 g), ethylbrompyruvátu (9,92 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (15 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 20 h. Po ochlazení reakční směsí byl nerozpuštěný materiál odstraněn filtrací přes celit a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a ke směsi byl přidán trifluoracetanhydrid (30 ml) v ledové lázni. Po míchání při teplotě laboratoře 1 h byl ke směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného v ledové lázni a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát : n-hexan = 1 : 9) za získání ethyl-2-(4-fluorfenyl)oxazoi-4-karboxylátu (7,44 g) jako bezbarvé pevné látky.
MS.APCI (m/z): 236 (MH+)
Preparativní příklad 348 (1) Plynný chlor byl probubláván suspenzí 2-[5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl]methylthiomočoviny (200 mg) ve vodě (15 ml) za chlazení ledem 5 min. Směs byla ponechána míchat při stejné teplotě 30 min, potom byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována • · • · 9 ·
-145- ·..··.
chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání surového produktu 5-(4chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-methansulfonylchloridu.
(2) Produkt získaný v odst. (1) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml), k roztoku byl přidán 28% vodný amoniak (2 ml) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 3 h. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 20 : 1) za získání 5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylmethansulfonamidu (164 mg) jako bleděžfuté pevné látky.
MS.APCI (m/z): 385/387 (MH+) (3) K roztoku 5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-methansulfonamidu získanému v odst. (2) (125 mg) v methanolu byl přidán 0,5M methoxid sodný (0,64 ml, methanolový roztok). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání sodné soli 5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-oxazol-4-yl methansulfonamidu (80 mg).
MS.APCI (m/z): 383/385 (MH+)
Preparativní příklad 349 (1) Roztok 5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxymethyloxazolu (965 mg) a thionylchloridu (1,1 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl míchán při 0 °C 30 min, následovalo míchání při teplotě laboratoře 2 h. Ke směsi byl přidán další thionylchlorid (1,1 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbývající těkavé podíly byly odstraněny odpařením s toluenem, a dále byla směs sušena za sníženého tlaku za získání surového produktu 5-(4-chior-3-fluorfenyl)-4-chlormethyl-2-(4-fluorfenyl)oxazolu (925 mg).
- 146 -
(2) Roztok surového produktu získaný v odst. (1) (925 mg) a thiomočoviny (269 mg) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 15 h. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku na jednu třetinu objemu, a zbytek byl rozetřen s dalším diethyletherem za získání hydrochloridu 2-[5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-oxazol-4-yl]methylthiomočoviny (954 mg). MS.APCI (m/z): 380/382 (MH+)
Preparativní příklad 350
K roztoku 5-(2-kyanoethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(2-methoxyfenyl)-imidazolu (40 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán po kapkách bromid boritý (94 mg) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při. teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byl přidán po kapkách nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem, a potom byla směs extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát =1 : 1), a dále byl čištěn chromatografií na koloně NH silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 1 : 1). K produktu byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a směs byla zakoncentrována za získání hydrochloridu 5-(2-kyanoethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(2-hydroxyfenyl)imidazolu (6 mg) jako bezbarvé pevné látky.
MS.APCI (m/z): 308 (MH+)
Preparativní příklady 351 až 355
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 27 byly připraveny podobným způsobem jako v preparatívním příkladu 43 a preparatívním příkladu 152 s použitím odpovídajících výchozích materiálů.
··
- 147 Tabulka 27
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
Na Prášek
351 ESI.MS (m/z): 373/375 (M-Na)-
ν'/5
w
Na Prášek ESI.MS (m/z):
352 n<s/N 361/363 (M-H)
kY
Η,Υ
Na . Prášek
353 Ύ) ESI.MS (m/z): 347/349 (M-
H o “y Na)
A
V
c«,
G'^_yY°' Na Prášek ESI.MS (m/z):
354 KyN 362/364 (M- Na)
Λ
NyN
- 148 • 4 ··»·
Tabulka 27 - pokračování
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
CL o Na Prášek ESI.MS (m/z):
355 Ό \=Z O rL/N O 367/369 (M-H)
Preparativní příklad 356
Směs ethyl-2-(6-aminopyridin-3-y!)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-oxazol-4-ylacetátu (70 mg) a 40% vodného roztoku chloracetaldehydu (47 μΙ) v ethanolu (2,1 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 3 h, ke směsi byl přidán 40% vodný roztok chloracetaldehydu (16 μΙ) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byl přidán k reakční směsi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs byla extrahována ethylacetátem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 49 : 1 -» 97 : 3) za získání ethyl-2-(imidazo[a,1]pyridin-5-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (65 mg).
MS.APCI (m/z): 388/390 (MH+)
Preparativní příklad 357 (1) K roztoku ethyl-2-(6-chlorpyridin-3-yl)-5-(5-chiorthiofen-2-yl)-oxazol-4-ylacetátu (1 g) v N,N-dimethylformaldehydu (10 ml) byl • * · w · ·
přidán azid sodný (1,7 g) a směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla k reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : ethylacetát = 8 : 1) za získání ethyl-2-(6-azidopyridin-3-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol~4-ylacetátu (401 mg) jako žlutavého prášku.
(2) Směs ethyl-2-(6-azidopyridin-3-yi)-5“(5-chlorthiofen-2-yl)-oxazol-4-ylacetátu (401 mg) a 540 mg trifenylfosfinu (540 mg) ve vodě (2 ml) a kyseliny octové (8 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : ethylacetát = 5 : 1 2 : 3 -+ 1 : 2), a potom smísen s diethyletherem za získání ethyl-2-(6-aminopyridin-3-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (177 mg) jako žlutavého prášku.
MS.APCI (m/z): 364/366 (MH+)
Preparativní příklad 358
Směs ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(1-formylindolin-5-yl)oxazol-4-ylacetátu (160 mg) a 6N kyseliny chlorovodíkové (2 ml) v ethanolu (4 ml) byla míchána při 60 °C 4 dny. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 20 : 1) za získání ethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(5-indolinyl)oxazol-4-ylacetátu (53 mg) jako bezbarvého prášku.
- 150 ·* ·* ···· ··· *··»
MS.APCI (m/z): 389/391 (MH+)
Preparativní příklad 359
K suspenzi ethyi-2-(2-methylthiopyrimidin-5-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (156 mg) v tetrahydrofuranu (3,12 ml) byla přidána kyselina metachlorperbenzoová (88 mg, 70% čistota) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. Po dalším ochlazení ledem byla ke směsi přidána 70% kyselina metachlorperbenzoová (40 mg) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h. Ke směsi byl přidán 50% vodný roztok dimethylaminu (1 ml) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 30 min. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : ethylacetát = 8 : 1) za získání ethyl-2-(2-dimethylaminopyrimidin-5-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-ylacetátu (139 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 393/395 (MH+)
Preparativní příklady 360 a 361
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 28 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 359 s použitím odpovídajících výchozích materiálů.
- 151
•4 4··4 » 4 · 1 ♦ · 44
Tabulka 28
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
360 CH, volný materiál Prášek MS.APCI (m/ 2 ): 407/409 (M+H)+
361 Cl J O w° fy h3c^n''ch3 volný materiál Prášek MS.APCI (m/ z ): 405/407 (M+H)+
Preparativní příklady 362 až 364
Sloučeniny získané v preparativních příkladech 359 až 361 byly hydrolyzovány běžným způsobem za získání sloučenin uvedených v tabulce 29.
*···
- 152 9 9 9
9
9 9
999 · « • 9999 ♦ · 9
9 9
9 9
9 9 9 •9 99
Tabulka 29
Preparativní příklad No. Chemická stru ktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
Cl- 0 Na Prášek ESI.MS (m/z):
362 0' 363/365
(M-Na)-
fn Νγ h3Xxch 3
363 Cl _J 0 Na Prášek ESI.MS (m/z): 377/379
ΟγΝ (M-Na)-
C*3
Cl F Na Prášek
364 Q 0 ESI.MS (m/z): 375/377
°γΝ 0 (M-Na)-
H,c CH,
Preparativní příklad 365
K suspenzi ethyl-2-(6-chlorpyridin-3-yl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yl-acetátu (150 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán 15% vodný roztok methylsulfidu sodného (2 ml), a směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 dny. Po ochlazení byla reakční směs neutralizována 10% • · » « ··
- 153 • ·*·· kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl promyt diethyletherem a rozpuštěn v methanolu (5 ml), a k roztoku byl přidán 0,5M methoxid sodný (495 pl, methanolový roztok) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání sodné soli kyseliny 2-(6-methylthiopyridin-3-yl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yloctové (74 mg) jako bleděžlutého prášku. MS-ESI (m/z): 331 (M-Na)
Preparativní příklad 366
Podobným způsobem jako v preparativním příkladu 365 a s použitím odpovídajících výchozích materiálů byla získána sodná sůl kyseliny 2-(6-methylthiopyridin-3-yl)-5-(2-thienyl)oxazol-4-yloctové. MS-ESI (m/z): 331 (M-Na)
Preparativní příklad 367
K suspenzi ethyl 2-(6-chlorpyridin-3-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-oxazol-4-ylacetátu (192 mg) v ethanolu (5 ml) byl přidán hydrid sodný (100 mg, 60% v minerálním oleji) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 h, a potom byla ke směsi přidána voda (1 ml) a směs byla dále vařena pod zpětným chladičem 30 min. Po ochlazení byla reakční směs neutralizována 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl promyt hexanem a rozpuštěn v methanolu (5 ml), a k roztoku byl přidán 0,5M methoxid sodný (867 μΙ, methanolový roztok) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání sodné soli kyseliny 2-(6-ethoxypyridin-3-yl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-yloctové (169 mg) jako
11“ Λ - - W · · ·«··
- ··· · , ··.
··* ·♦ ··· *«·· ·· bleděžlutého prášku.
MS.ESI (m/z): 363/365 (M-Na)
Preparativní příklady 368 a 369
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 30 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 367 s použitím odpovídajících výchozích materiálů.
Tabulka 30
Preparativní příklad No. Chemické struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
368 °γΝ 9 Η./° Na Prášek ESI.MS (m/z): 369/351 (M-Na)-
369 cvN 0^ CH, Na Prášek ESI.MS (m/z): 315 (M-Na)-
Preparativní příklad 370
Ke směsi kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yioctové (130 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán N,N-karbonyl- 155 diimidazol (347 mg) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 2 h. Ke směsi byly přidány methansulfonamid (204 mg) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen (0,32 ml) a získaná směs byla míchána při 100 °C přes noc. Reakční směs byla vlita do 10% kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 1 : 1) a potom byl získaný produkt rozpuštěn v methanolu (10 ml) a byl přidán 0,5M roztok methoxidu sodného (68 pl, methanolový roztok) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za získání sodné soli N-[2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-ylacetyl]methansulfonamidu (42 mg) jako bezbarvého prášku.
MS-ESI (m/z): 379 (M-Na)
Preparativní příklad 371
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v preparativním příkladu 370 za získání sloučeniny ukázané v tabulce 31.
Tabulka 31
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
371 Y; «· γ F Na Prášek ESI.MS (m/z): 442 (M-H)
- 156 • · · • ····
Preparativní příklad 372
Ke směsi ethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol-4-yl-acetátu (1,01 g) v ethanolu (5 ml), diethyletheru (5 ml) a tetrahydrofuranu (6 ml) byl přidán hydrid sodný (110 mg, 60% v minerálním oleji) v atmosféře argonu a směs byla míchána 10 min za chlazení ledem. Po přidání isoamylnitritu (647 mg) byla směs ponechána míchat při teplotě laboratoře 1,5 h. Ke směsi byla přidána 10% kyselina chlorovodíková a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (395 mg) byl vložen do kyseliny mravenčí (4 ml) a ethanolu (3 ml). Ke směsi byl přidán práškový zinek (291 mg) při teplotě laboratoře a směs byla míchána 10 min, následovalo míchání při 70 °C 20 min. Po ochlazení byla reakční směs zfiltrována přes skleněný filtr, zbytek byl promyt ethanolem a filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku. K získanému zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s diethylether-hexanem za získání ethyl 2-amino-2-[5-(5chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl]acetátu (307 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 381/383 (MH+)
Preparativní příklad 373
Směs kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yloctové (100 mg), hydrochloridu methoxyaminu (37,6 mg), hydrochloridu 3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (95 mg), 1-hydroxy- 157 -
. i ::.:
9 9
9 9
9 benzotriazolu (67 mg) a triethylaminu (0,14 ml) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byla přidána voda, směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 20 : 1), a smísen se směsí diethylether-hexan za získání N-methoxy-[2-(2-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yl]acetamidu (75 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 333 (MH+)
Preparativní příklady 374 až 377
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 373 za získání sloučenin uvedených v tabulce 32 níže.
- 158 ·· ·· ····
Tabulka 32
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
374 oYn F volný materiál Prášek MS.APCI (m/ z ) : 317 (M+H)
375 R_Y° °VN /7 \ /Ύ Ύ F HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 394 (M+H)
376 F HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 380 (M+H)
377 ú Y Y=\ N—0 o' Λ CKj χΎ O F volný materiál Krystaly Teplota tání : MS.APCI (m/z): 347 (M+H)
·· ····
-159- ..... *:· *:·* *··’····
Preparativní příklad 378 (1) V atmosféře argonu byly k roztoku 2-(4-fluorfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-(3-thienyl)oxazolu (300 mg) v methylenchloridu (10 ml) postupně přidávány methansulfonylchlorid (96 pl) a triethylamin (188 μΙ) za chlazení ledem, a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 3 h. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání surového produktu 2-(4-fluorfenyl)-4-(2-methansulfonyloxyethyl)-5-(3-thienyl)-oxazolu.
(2) K roztoku methansulfonamidu (136 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán hydrid sodný (57 mg, 60% v minerálním oleji) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. Po dalším ochlazení směsi ledem byl ke směsi přidán Ν,Ν-dimethylformamidový roztok surového produktu získaného v odst. (1) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h a potom při 60 °C přes noc. Reakční směs byla chlazena ledem a potom vlita do vodného chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Po čištění získaného zbytku chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 4 : 1) byl získaný produkt rozpuštěn v methanolu (5 ml) a k roztoku byl přidán 0,5M methoxid sodný (562 μΙ, methanolový roztok) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání sodné soli 2-(4-fluorfenyl)-4-methansulfonylaminoethyl-5-(3-thienyl)oxazolu (143 mg) jako bezbarvého prášku.
MS-ESI (m/z): 365 (M-Na)
- 160 • ·· ·· · · • ·· • · · · • · · ··· ·· ·· • · • · ·· *· ·· ···< • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Preparativní příklad 379 (1) Směs kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yloctové (1,5 g), difenylfosforylazidu (1,28 ml) a triethylaminu (0,83 ml) v t-butanolu (30 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1 den. Po ochlazení reakční směsi bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán chlorform, směs byla zahřívána a nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací a filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát : n-hexan = 1 : 9 -> 1 : 7) za získání 4-(t-butoxykarbonylamino)methyl-2-(4-fluorfenyl-5-(3-thienyl)oxazolu (501 mg).
MS.APCI (m/z): 375 (MH+) (2) Roztok 4-(t-butoxykarbonylamino)methyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazolu (455 mg) v roztoku 4N chlorovodíku v dioxanu solution byl míchán při teplotě laboratoře 13 h. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a zbývající těkavé podíly byly odpařeny s toluenem, a získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání hydrochloridu 4-aminomethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazolu (288 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 275 (MH+)
Preparativní příklad 380 (1) K suspenzi 4-aminomethyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)-oxazolu (110 mg) v dichlormethanu (5 ml) byly postupně po kapkách, za chlazení ledem, přidávány methansulfonylchlorid (0,036 ml) a triethylamin (0,15 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 h, a dále
- 161 , při teplotě laboratoře 2 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 100 : 0 -> 95 : 5) za získání surového produktu N-[2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yl]-methan-sulfonamidu (140 mg).
(2) Surový N-[2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yl]methansulfonamid (133 mg) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml), a k roztoku byl přidán 0,5M methoxid sodný (0,72 ml, methanolový roztok) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 10 min. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byi rozetřen s acetonem za získání sodné soli N-[2-(4-fluorfenyl)-5-(3-thienyl)oxazol-4-yl]methansulfonamidu (112 mg).
MS.APCI (m/z): 353 (MH+)
Preparativní příklady 381 až 429
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 33 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 63 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
- 162 Tabulka 33
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
,z\ CH, O p-7 Volný Krystaly
s—\ / ý
cg materiál Teplota tání: :
381 108.5-109°C
Ih MS-APCI(m/z) :
fA 381(M+K)
Volný Krystaly
materiál Teplota tání:'
382 117-117.5°C
ML MS-APCI(m/z):
M 362(M+K)
hM
O °~9Η: Free Krystaly
s ~\r~k materiál Teplota tání:
383 γ 67-68°C
MS-APCI(m/z) :
ΓΪ 382(M+K)
c!Mk? Volný Krystaly
materiál Teplota tání:
384 oG CH’ 118-119°C
MS-APCI(m/z) :
M 391(M+H)
KjC^Mj
·· ····
- 163 ·· • · ·
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
385 ,CHs O _/° ογΝ ó Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 405/407 (M+H) +
386 OyN A ΝγΝ SX CH, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 396/398(M+H)+
387 Ο,λΝ CH, (Α'-Ν Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : ' 399/401(M+H)
388 °γΝ I CH, Vol n ý ma t e r i ái Prášek MS-APCI(m/z): 391/393(M+H) +
- 164 • · • · · · · ·
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Volný Prášek
389 H 0 O^N materiál MS-APCI(m/z): 405/407 (M+H)+
v?
o
X ^r Volný Prášek
materiál MS-APCI (m/z) :
390 401/403(M+H)+
O
C1V) Volný Prášek
materiál MS - APCI (m/z) :
391 o\x.n 382/384(M+H)+
\S
h3c ch3
\_J7 Q'~' Volný Prášek
materiál MS - .APCI (m/z) :
417/419(M+H)+
392 A
A > H>
• · ·· ··· ·
- 165 • · · · · • · · · · ···· ·· ·«
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktur a Sůl Fyzikální konstanty apod.
393 ‘KcC °yN Yn w V o 1 n ý materiál Prášek MS-APCI(m/z): 387/389 (M+H)+
394 ch3 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 368/370(M+H)+
395 YY. OyN A ΝγΝ H,C CH, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 359(M+H)+
396 C! Y\ Y Q ° ý Os. CH, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 372/374(M+H)+
• 9 • · • ·
- 166 Tabulka 33 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
397 W* OyN Π A H,ct ''ca, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 387/389 (M+H)+
398 W O^zfl \^s HjC CH, Volný materiál Prásek MS-APCI(m/z): 376/378(M+H)+
399 /CK3 \ 0~^ Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 394/396(M+H)+
400 » } li á‘ Vol n ý materiál Prášek MS-APCI(m/z): 400/402(M+H)+
• · · ·
- 167 Tabulka 33 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
401 /*1 v // o~y X H,c Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 403/405 (M+H)+
402 /H, yti o—/ fil χ-Ν ch3 V o 1 n ý materiál Prášek ESI-MS (m/z): 333/335(M-Na)-
403 V v I <*, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 393/395(M+H)+
404 .CH ΓιΙ N-n haJ i <*> Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 406/408(M+H)+
• · · ·
- 168 -
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
405 Aa O^N CH, Y F Volný materiál Prášek MS·APCI(m/z 5 : 3 27 (M+H)
406 ck, \o-Y °A Y A CH3 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 418/420(M+H)+
407 Cl--_8 0./.N CH, ° O Volný ΓίΙσ. t GTlsl Prášek MS -APCI (m/z) : 388/390(M+H)
408 Y+ CY CH, O V o 1 n ý materiál Krystaly Teplota tání: 155-156.5°C MS-APCI(m/z) : ' 370(M+H)+
• · • · ·· ····
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura 1- Sůl Fyzikální konstanty apod.
K° Volný Krystaly
/=( O^zN °~λ CH, materiál Teplota tánír
409 77-78°C
ril ks/ MS -A.PCI(m/z): 360
H,cks (M+H) +
0, γ V o Lny Krystaly
410 Λ °“\ CH, materiál Teplota tání: 84-86°C
MS -.APCI (m/z) :
Ύ 'CH, 358(M+H)+
Qy -K° Volný Krystaly
411 φ °G CH, mar e r i a 1 Teplota tání: 130-133°C
ι5 MS-APCI (m/z) :
ífí 365(M+H}+
ť) J Volný Olej
H °G ch3 materiál MS-APCI (m/z) :
412 O^N 370(M+H) +
iJ
- 170 ·· • · · • · • · · * , * · ♦ · • · · · 4 • · · · « ···· ·· M
Tabulka 33 - pokračování
Příprava, No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
413 X, °\Í>N 0K3 O h3c Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 418/420 (M+H)+
414 X. 0\^N CH3 O F Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 422/424(M+H)+
415 °^Z-N CH, ks/ XSJ V o 1 n ý materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 408/410(M+H)+
416 αχΑ z° sx °Y 9 Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 408/410(M+H)+
·· ··♦·
- 171 > · · < ·· *·
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
417 Ý t Y 1 CH, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 394/396 (M+H)+
418 °YN ( Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 420/422(M+H)+
419 Y YY .Al Y H,C 'CH, Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 392/394(M+H)+
420 cYý P Λ/-< r=\ , 0^N Y 1 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 405/407(M+H)+
*···
- 172 ♦ ·· ·· ··· * · * · ·· ♦·
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
421 Ο,χ,Ν Cri, >/ V Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 401/403 (M+H)+
422 0 í-'“· A ΝγΝ hoc^xch3 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 359(M+H)+
423 l\ o X ? H-C Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 368/370 (M+H) +
424 Ci\>\ ,CH, sx~í O^N .N—/ 0=ϊ/ V c 1 n ý materiál prášek MS-APCI (m/z) : 417/419(M+H)+
·* ·«··
-173Tabulka 33 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod. :
Vol n ý Prášek
425 materiál MS - APCI (m/z) : 384/386 (M+H)+
A a
426 <\x.N CH, V o 1 n ý Krystaly Teplota tání: 112-113°C
ιΊΐ w MS-APCI (m/z) : 420(M+H)+
427 CH, Q Volný Krystaly Teplota tání: 80-81°C
á. MS-APCI (m/z): 328 (M+H)+
L/ Volný materiál- Krystaly Teplota tání:
428 CH> 168:5-169.5°C MS-APCI(m/z):
365(M+H)+
u
····
- 174 • 9 * 99 • · · ·
9 9
999 99
Tabulka 33 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
/° Volný Krystaly
ř ω 7- π Teplota tání:
145-146°C
429 Oy„N CK3 4 MS-APCI(m/z): 389/391 (M-*-K) +
Preparativní příklady 430 až 479
Následující sloučeniny ukázané v tabulce 34 byly připraveny podobným způsobem jako v preparativním příkladu 148 nebo 152 použitím odpovídajících výchozích materiálů.
·· ···«
- 175 ·· • · * • » • · • · • · ♦ · ··
Tabulka 34
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální
konstanty apod.
A Y Na b Σ R Š β k
r=\ v o ESI-MS(m/z) : 352
430 (M-Na)
o
f-J F r
431 Y Na Prášek ESI-MS (m/z) (M-Na) : 332
Ϊ 'F
í</°
CA. 0' Na P r a š e κ
0 ESI-MS (m/z) : 298
432 (M-Na)
A
Y 'CH,
Q / o Na : r a š e k
A ESI-MS(m/z) : 298
433 Oy-N 0 (M-Na)
A Ύ
u
• · · « · ·
- 176 Tabulka 34 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
434 OyN Na Prášek ESI-MS(m/z): 369 (M-Na)
435 A o Na Prášek ESI-MS(m/z) : 358/360 (M-Na)
436 °xY'N ó Her Na Prášek ESI-MS(m/z): 34S (M-Na)
437 Yy <\z>N O Na Prášek ESI-MS(m/z): 340 (M-Na) -
·· ····
- 177 Tabulka 34 - pokračování • · · * * · · • · · ··· ··
99
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
438 X Y A X° Na Prášek ESI-MS(m/z): 328 (M-Na)-
439 Q ů QY Λ Na Prášek ESI-MS(m/z): 335(M-Na)-
440 X Λ h3cxS Na Prášek ESI-MS(m/z): 330 (M-Na) -
441 X °XN Y A H,C CH- Na Prášek ESI-MS(m/z): 361/363 (M-Na)-
- 178 Tabulka 34 - pokračování • 99 »· 9 9 * ·· • · · · • · 9 ··· ·· • 9 9 • · · • · « C • · · ···· ·· ·» ···»
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
442 0^ ZN Na ESI-MS(m/z): 335 (M-Na) -
443 °\AN k^-° Na Prášek ESI-MS(m/z) : 340(M-Na)-
444 Na Prášek ESI-MS(m/z) : 359/361 (M-Na)-
445 ·> fll Νγ 8-, CHa Na Prášek ESI-MS(m/z) : 366/368 (M-Na)-
·* ··»«
Tabulka 34 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
446 & Na Prášek ESI-MS(m/z): 375/377 (M-Na)-
447 F Ci^A 0 o Na Prášek ESI-MS(m/z): 386/388(M-Na)-
448 Ά=Κ- °\z>N Na Prášek ESI-MS(m/z): 378/380 (M-Na)-
449 ''A/- 0\>^N Na Prášek ESI-MS(m/z): 378/380 (M-Na)-
• · • · · ·
- 180
Tabulka 34 - pokračování • · ·· • ·
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
450 y_y. \^3 y} Na Prášek ESI-MS(m/z): 388/390 (M-Na)-
451 _$ O F Na Prášek ESI-MS(m/z): 392/394(M-Na)-
452 0sx.n ch3 Na Prášek ESI-MS(m/z): 333/335 (M-Na)-
453 )-/ H,C Na Prášek ESI-MS(m/z): 373/375 (M-Na)-
• · • · · · · ·
- 181 ··
Tabulka 34 - pokračování • · · · • · • · ·«· · · ·· ··
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
454 At °\^N ť/s o Na Prášek ESI-MS(rn/z) : 368/370 (M-Na)-
455 í^zřl v HAS Na Prášek ESI-MS(m/z): 358/360(M-Na)-
456 S^A Na Prášek ESI-MS(m/z) : 390/392 (M-Na)-
457 sYY /\ 0 °\Α’ 5, I CH, Na Prášek ESI-MS(m/z) : 364/366 (M-Na)-
• · · ·
- 182 Tabulka 34 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
458 CI~O _/ s \ /—\ °\YN CH, Na Prášek ESI-MS (m/z) : 338/340 (M-Na)-
459 v Y> s \ Yh, Na Prášek ESI-MS(m/z): 389/391(M-Na)-
460 °yN Y Na Práše k ESI-MS (m/z) : 370/372 (M-Na)-
461 c'Al· o- Η,Υ XCH, Na Prášek ESI-MS(m/z): 362/364 (M-Na)-
- 183 Tabulka 34 - pokračování • ·· · · · ··«··· • · · · · · · · ·· · ··· · ···· • « · ·· ···· ··· ·· ··· ···· «· 6·
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
462 ci\i ríi N^N «A Na Prášek ESI-MS(m/z) : 378/380 (M-Na)-
463 c_.ll h3cx > 1 Na Prášek ESI-MS(m/z) : 376/378(M-Na)-
464 cl^W r ch3 Na Prášek ESI-MS(m/z) : 363/365 (M-Na)-
465 γ Na Prášek ESI-MS(m/z): 387/389 (M-Na)-
- 184 « · · * *· ······ ···· · · * · « · · • · · · ···· ··· · I» · · ♦ · ··· ·* ··· ···· ·» ·«
Tabulka 34 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
a- Y v / Na Prášek
0 ESI-MS(m/z):
466 °\XN 357/359 (M-Na)-
w
Cl— Y Λ- / Na Prášek
c ESI-MS(m/z):
467 oY-N 352/354(M-Na)-
H,C CH 3
a- Ύ Na Prášek
0 ESI-MS(m/z):
468 375/377 (M-Na)-
V
l CH,
Cl— Y v Na Práše k
o ESI-MS(m/z):
oJn 371/373 (M-Na)-
469 ΓΊ
Y Jk
w
h/
- 185 Tabulka 34 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Na Prášek
470 r 0“ ESI-MS(m/z) : 375/377 (M-Na)-
w
0 Na Prášek
471 °yN 0“ ESI-MS(m/z): 361/363(M-Na)-
A
Aj
1 CH,
0 Na P r a š s .<
472 C^N o“ ESI-MS(m/z): 371/373 (M-Na)-
CH,
o
l Na Prášek ESI-MS(m/z):
473 X 357/359 (M-Na)-
n^n
I · · · · ·
- 186 Tabulka 34 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
474 ct. H,C CH, Na P r á š β .< ESI-MS(m/z) : 346/348 (M-Na)-
475 a. oX rTi ÁP 0. CH, Na Prásek ESI-MS(m/z) : 342/344(M-Na)-
476 (A N<^N HjC^CH, Na Prášek ESI-MS(m/z): 329 (M-Na) -
477 °γΝ A N^N Na Prášek ESI-MS(m/z) : 329 (M-Na) -
- 187 Tabulka 34 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
478 h3c Na Prášek ESI -MS (m/z) : 333/340 (M-Na)-
479 Ο^^,Ν Na Prášek ESI-MS(m/z) : 364/366 (M-Na)-
Preparativní příklad 480
Směs ethyl-3-(4-chlorbenzoylamino)-4-fenyí-4-oxobutyrátu (25 g) v octové kyselině (150 ml) byla zahřívána na 130 °C a ke směsi byl přidán velký nadbytek octanu amonného. Když bylo potvrzeno ukončení reakce analýzou TLC, byla reakční směs ochlazena. Ke směsi byla přidána ledová voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z diisopropyletheru za získání 2-(4-chlorfenyl)-4-fenylimidazol-5-ylacetamidu (10,42 g).
MS.El (m/z): 311 (M+)
- 188 -.
• · · • · · • · · • · ··
Preparativní příklad 481
K roztoku 2-(4-chlorfenyl)-4-fenylimidazol-5-ylacetamidu (10,00 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) bylo přidáno po kapkách 8,9 ml oxidochloridu fosforečného (8,9 ml) při teplotě nižší než 20 °C a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. K reakční směsi byly přidány ledová voda a ethylacetát a směs byla neutralizována hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z diisopropyletheru za získání 2-(4-chlorfenyl)-5-kyano-methyl-4-fenylimidazolu (6,85 g).
MS.El (m/z): 293 (M+)
Preparativní příklad 482
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 112 za získání 2-(5-chlorthiofen-3-yl)-5-hydroxymethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu.
MS.APCI (m/z): 292 (MH+)
Preparativní příklad 483
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 130 za získání hydrochloridu 2-(4-fluorfenyl)-5-methylthiomethyl-4-fenylimidazolu.
MS.APCI (m/z): 298 (M+)
- 189 -
Preparativní příklad 484
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 141 za získání hydrochloridu kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-5-(3-pyridyl)oxazol-4-yloctové.
MS.APCI (m/z): 299 (M+)
Preparativní příklad 485
Směs dihydrochloridu 2-(2-hydroxymethylthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (212 mg) a oxidu manganičitého (2 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Reakční směs byla zfiltrována a promyta tetrahydrofuranem a filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 30 : 1 -» 20 : 1) za získání 2-(2-formylthiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (93 mg) jako oranžových krystalů.
MS.APCI (m/z): 284 (MH+)
Preparativní příklad 486
K roztoku 2-(2-formyithiofen-3-yl)-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (68 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán po kapkách 3M methylmagnesiumbromid (0,24 ml, diethyletherový roztok) v atmosféře argonu v ledové lázni a směs byla ponechána míchat při stejné teplotě 30 min. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 20 : 1) za získání dihydrochloridu 2-[2-(1hydroxyethyl)thiofen-3-yl]-5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (60 mg) jako oranžově hnědého prášku.
*444
- 190
MS.APCI (m/z): 300 (MH+)
Preparativní příklad 487 (1) Směs ethyl-4-(2-thienyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl-acetátu (140 mg), N-chlorsukcinimidu (62 mg) a katalytického množství 70% vodného roztoku kyseliny chloristé v chloridu uhličitém (7 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla vlita do vody, neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 95 : 5) za získání ethyl-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-5-ylacetátu (39,6 mg) jako bezbarvého prášku. MS.APCI (m/z): 366/368 (MH+) (2) Sloučenina získaná výše v odst. (1) byla hydrolyzována běžným způsobem za získání sodné soli kyseliny 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yloctové.
ESI.MS (m/z): 336/338 (M-Na)Preparativní příklady 488 až 502
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 147 za získání sloučenin uvedených v tabulce 35 níže.
• · · · · «
- 191 Tabulka 35
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
488 Nzo [il hc CH, Volný ? r a s e ;< MS - APCI (m/z) : 392/394(M+H)+
489 w γ ri) h3cxNxch3 v o r r ý Prášek MS-APCI(m/z) : 359(M+H)+
490 W γ ό A h3c Yh, Volný Olej MS-APCI (m/z) : 358(M+H)+
491 AT γ° ks o Volný Prášek MS-APCI (m/z) : 370(M+H)+
• · · ·
- 192 -
• · * · ·· »«
Tabulka 35 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Volný Olej
N-5s/° 0 materiál MS-APCI (m/z) :
492 A 344(M+H)+
T
oMH-’ Volný Prášek
493 r=C materiál MS-APCI(m/z): 370(M+H)+
x'3
W
Cl\
b o-M V o 1 n ý Olej
b= <G fiS. L 6 Σ l· έ 1 MS-APCI(m/z):
494 Nv ,0 372/374(M+H)+
j|
ÍJ
.0 h3cx
M z oM volný Olej
w íTic.c6:2?j_s1 MS-APCI(m/z):
495 N<x/° 378/380(M+H)+
A
T
HjC^0
• · ·· ·♦· ·
- 193 9 9 *·
♦ · · » * · ♦ ·
99
Tabulka 35 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
496 Y Νγ° rit Νγ,Ν Y ch3 Volný materiál MS-APCI(m/z): 393/395(M+H) +
497 Ar Ny° Φ H>c xch3 Volný materiál MS-APCI(m/z): 386/388(M+H)+
498 Cl. /A Y A? z0 7 A° A γ Volný materiál MS-APCI(m/z): 387/389(M+H)+
499 Ar N<K,0 o Volný materiál MS-APCI(m/z): 398/400(M+H)+
- 194 ** ··· ·
Tabulka 35 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
500 V F Volný mace rlál MS-APCI (m/z) : 360/362(M+H)+
501 ° í-t, szk w Vol n ý ma t e ria1 r Γ S 5 c K MS-APCI (m/z): 404/406(M+H)+
502 7,-rC NyO CH3 ríl h3X>h3 Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 359(M+H)+
Preparativní příklady 503 až 517
Odpovídající výchozí íátky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 148 za získání sloučenin uvedených v tabulce 36 níže.
- 195 44 ♦ 4 • 4
4 4
4 • 4 ·· • 4 ·♦
4 4 4 4
44 4 4
4 · • 4 ·
4 · • 4 4 4
44
Tabulka 36
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
503 w Na ESI-MS(m/z): 374/376(M+Na)+
504 cY> sxk- N<S/° X/N h3c Xh3 Na ESI-MS(m/z): 362/364(M-Na)-
505 Ti γ fli H,C/řl^CH3 Na ESI-MS(m/z): 329(M-Na)-
506 Td Nv° ká X H.,r xch3 Na Prášek ESI-MS(m/z): 328(M-Na)-
- 196 *·
R « 9 9 ··«'
Tabulka 36 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
507 CL ch3 Na ESI-MS(m/z): 314(M-Na)- .
508 L- ΝγΟ A H3C CH, Na ESI-MS(m/z): 329(M-Na)-
509 CX/L f+x/0 o Na Prášek ESI-MS(m/z): 681(2M-Na+H)-
510 v° \^s o Na ? ϊ Ξ S 6 .< ESI-MS(m/z): 340(M-H)-
·· ····
- 197 • ·· ·· * · • ·· • · · « • · · ··· · · • ··
9 9 99 9 • 9 9 9 9 • · · · · · ♦ 9 9 9 9 9
999 9999 99 99
Tabulka 36 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
511 Nk ^0 F Na ESI-MS(m/z): 330/332(M-Na)-
512 ci-^^ Νγ° Π N^N Na ť Γ c S 6 K ESI-MS(m/z): 363/365(M-Na)-
513 a O NyO ril ΝγΝ H,C ^CHj Na Práše k ESI-MS(m/z): 357/359(M-Na)-
514 a Q /-f »9 A HjC X Na Prášek ESI-MS (m/z) : 356/358(M-Na)-
- 198 • · · · ···· • · • · ♦ > ··
Tabulka 36 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
515 Cl O f \ 3 w Na ESI -MS (m/z) : 368/370(M-Na)-
516 κγ CH> Na Prášek ESI - MS (m/z) : 348/350(M-Na)-
517 Y °ch3 Na Prášek ESI-MS (m/z) : 342/344(M-Na)-
Preparativní příklady 518 až 521
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 151 nebo 296 za získání sloučenin uvedených v tabulce 37 níže.
- 199 • ···· <9« ··*·
Tabulka 37
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
518 O^N O Y J F volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 351 (M+H)
519 1 F volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 415 (M+H)
520 Cl--» /CH3 γ __o—/ °\YN Y .0 h3c volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 378 (M+H)
521 Cl F O 0 °A A / Cří . Yj °CHJ volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 390/392 (M+H)+
- 200 • ···· ·· • · ·· • · • é • · ·· ··· · • · · • « · • · · « · · « ·· ··
Preparativní příklady 522 až 525
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 152 za získání sloučenin uvedených v tabulce 38 níže.
Tabulka 38
příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
522 F Na Prášek ESI.MS (m/z): 321 (M-Na)
523 °ύ·ν 9 „0 h3c Na Prášek ESI:MS (m/z): 348 (M-Na)
524 99 F Na Prášek ESI.MS (m/z): 285 (M-Na)
525 Y \zíí Na Prášek ESI.MS (m/z): 360/362 (M+H)
-201-.
4 • 4
4 4 • 4
4
44
4 44»
Preparativní příklady 526 až 528
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 330 za získání sloučenin uvedených v tabulce 39 níže.
Tabulka 39
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
Qh’7 volný materiál Prášek MS.APCI
526 /=\ 0 O^N AA 0 (m/z): 402 (M+H)+
O a volný materiál Prášek MS.APCI
527 °vN ( I CHj Γιΐ A ch3 ch3 (m/z): 386 (M+H)+
ci—A o volný Prášek
s materiál MS.APCI
528 ( I CH’ Al \Aca' (m/z): 418/420 (M+H)+
·· ····
- 202 ·· • · ·· «· ·· • · • · • · · • · »·· ···· • · · • · · • · · · ** ··
Preparativní příklady 529 až 531
Odpovídající výchozí látky byly hydrolyzovány obvyklým způsobem za získání sloučenin uvedených v tabulce 40 níže.
Tabulka 40
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
Na Prášek
529 ESI.MS (m/z): 372
kY ú (M-2Na+H)-
Na Prášek ESI.MS
530 °Y (m/z): 356 (M-Na)-
kY
A CH, CH,
531 Na Prášek ESI.MS (m/z):
°\/N 388/390 (M-
Λ Na) -
kyN
- 203 • · » « ··
Preparativní příklady 532 až 536
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 227 za získání sloučenin uvedených v tabulce 41 níže.
Tabulka 41
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
532 9 F HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 269 (M+H)
533 w Ο,/,Ν v S-CH, volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 388/390 (M+H)+
534 O^x-N λ'5 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 398/400 (M+H)+
-204 Tabulka 41 -pokračování
Preparativní příklad No. Chemická s -ruktvra Sůl Fyzikální konstanty atd.
volný Prášek
F maoeriál MS.APCI
535 Γ~ O // (m/z):
o Cr- 416/418 (M+H)
S//
w
volný Prášek
a f maoeriál MS.APCI
536 Q ΟγΝ Π ,s —A (m/z): 408/410 (M+H)+
Preparativní příklad 537
Směs ethyl-3-brom-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (651 mg) a 4-fluorthiobenzamidu (310 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána při 70 °C 2 h. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně NH silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 10 : 1) za získání ethyl-4-(5chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)thiazol-5-ylacetátu (471 mg).
MS.APCI (m/z): 382/284 (MH+)
- 205 • · • ·· · · • · · ··· ····
Preparativní příklady 538 až 567
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 537 za získání sloučenin uvedených v tabulce 42 níže.
Tabulka 42
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
538 α cp Volný materiál Ti-NMR 3 0 0MHz(DMSO -d.) 5 3 .ll(6H,s) , 3.70 (3K,s), 4.05(2H,s), 6.74 (1H,dd), 7.527.58(2H,m), 7.64-7.77 (2HZm), 8.00(lH,dd), S.63-8.65(2H,m)
539 c: ‘Vs 0 1 Volný H13 t S 271 α. 1 c r ý 5 e k MS· APCI (m/z) : 374/376(MeH)+
540 c. 3 J '%/s materiál MS-APCI(m/z) : 400/402 (M-tH) +
• · • · · ·
- 206 Tabulka 42 - pokračování • · · · * · · · · • · · · • · · · · • · · · · ···· · · ··
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
541 Cl N%/s v F V O 1 Γ: ý ~ z- - -i *1 Prášek MS - APCI (m/z) : 362/364(M+H)+
542 W /-\ 0 Ml hA v 0 i ~ V Prášek MS - APCI (m/z) : 410/412(M+H)+
543 sY< Φ H,CX CH, ’v O i , i, v MS-APCI(m/z): 407/409(M+H)+
544 N-yS ó t a Volný materiál MS-APCI(m/z): 398/400(M+H)+
- 207 • · • · · · · ·
Tabulka 42 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
54 5 \ ý O—Y ί'Κ,Ξ YY hjC CH, Volný nateriál 7 + Š S Y MS - APCI (m/z) : 398/400(M+H)+
546 °Y) A~í YY Φ c CH, Volný materiál ť Z č š s .< MS-APCI(m/z): 409/411(M+H)+
547 Ν„χ3 A V Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 395/397(M+H)+
548 Yr A hY^ch, Volný Olej MS -A_PCI (m/z) : 374(M+H)+
• · · ·
- 208 • ·
Tabulka 42 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
549 w X ΝγΝ Volný ™ c. 0 6 — 1 0 I Prášek MS-APCI(m/z): 375(M+H)+
550' /Y ,~v O N<xxS Y F V o 1 n v - x. V- 4 4 1 Olej MS-APCI(m/z): 348(M+H)+
551 w Nvs As o 0 6 O 1 é Prášek MS - APCI (m/z) : 386(M+K)+
552 YCÍ Volný MS-APCI(m/z) : 360(M+H)+
- 209 • · · · · ·
Tabulka 42 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
553 N^.S V Volný Olej MS ·.APCI (m/z) : 360(M+H)+
554 a / W f Nys ó Volný materiál Frašek MS-APCI(m/z): 420/422(M+H)+
555 c ř /3 ph W z0'7 Nys ril γ H,C ^C-)3 Volný materiál O >7 3 s ~ k MS-APCI(m/z): 421/423(M+H)
556 a F O z0-^ Volný materiál MS-APCI(m/z) : 394/396(M+H) +
• · · · · ·
- 210 -
Tabulka 42 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
557 Hy V W V o 1 n ý ? X* é š s k MS-APCI(m/z): 432/434(M+H)+
558 Yv •Y 9 ,Q Vol n ý ΓΥΐ č Y £ 1 Prášek MS-APCI(m/z): 406/408(M+H)+
559 P-S Υ·3 w V o 1 n ý MS-APCI(m/z): 420/422(M+H)+
560 AyA Nys (Yl ΝγΜ Η,Ο^ Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 412/414(M+H)+
- 211 • · » « ·· «··. .··.···· . : : ·.
Tabulka 42 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
561 V A y H.C CH, V o 1 n ý ť z či 3 Θ rC MS-APCI(m/z): 374(M+H)+
562 W Nys rí! Hp CH3 Volný Prášek MS-A.PCI (m/z) : 375(M+H)+
563 ÍX s Γιί y F materiál Prášek MS-APCI(m/z): 348(M+H)+
564 y x'3 \J V O _ Γ. y Práše k MS-APCI(m/z): 386(M+H)+
·· ···· • * » ·· · ·
- 212 -:
• ·· · · * · • · • · • · « »·
Tabulka 42 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Cí. Volný Prášek
O > O-CR, iiící eriál MS-APCI(m/z):
565 NyS 0 392/394(M+H)+
Λ
Y
Y ch3 0—< V o 1 n ý ? r a š e κ
s \ /— 0 mezená i MS-APCI(m/z) : 394/396(M+H)+
566 Λ
v
volny Prášek
Y ma t e r i á1 MS-APCI(m/z): 408/410(M+H)+
tíYs
567 X
Yvi
Y H3C CH3
Preparativní příklady 568 až 597
Odpovídající výchozí látky byly hydrolyzovány obvyklým způsobem za získání sloučenin uvedených v tabulce 43 níže.
·· ····
- 213 ·· • ··
9 9 « · · • · · 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99
Tabulka 43
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
568 rúl kA F Na Frašek ESI - MS (m/z) : 352/354 (M-Na)-
569 V ks W Na Prášek ESI-MS (m/z) : 390/392(M-Na)-
570 γ Ayí Y/s H/k Na Prášek ESI-MS (m/z) : 364/366(M-Na)-
571 G-^Y^ _^Q- Y W hY^cr, Na f r a 5 e .< ESI-MS (m/z) : 378/380 (M-Na)-
• · · · · ·
- 214 Tabulka 43 - pokračování • · · • ·· · ·
9
99
Příprav No . ra Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
572 NyS A XS hc Na Prášek ESI - MS (m/z) : 384/386(M-Na)-
573 Ny/S ři) F Na ESI-MS(m/z): 346(M-Na)-
574 O Na Prášek ESI-MS(m/z): 384/386 (M-Na)-
575 N<yS V Na ESI-MS (m/z) : 358/360(M-Na)-
- 215 • · · ·
Tabulka 43 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
576 Φ X H3C CH, Na Í7 Z? 3. S 6 K ESI-MS(m/z) : 372/374 (M-Na) -
577 V yS F Na Prášek ESI-MS(m/z): 318(M-Na)-
578 yS r/l χθ F,C Na Prášek ESI-MS(m/z): 330(M-Na)-
579 9=9 n^.s A 'íyN Na ? r a š e κ ESI-MS(m/z): 344(M-Na)-
- 216 Tabulka 43 - pokračování • · · 4 • · 4 ···· c·
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
580 Λ NyN xT h3cx Na σ' r a. S 6 rí ESI-MS(m/z): 345(M-Na)-
581 a. f O τ' Γ NyN H.C CH, Na Prášek ESI-MS(m/z) : 391/393(M-Na)-
582 a f O A N^.S Φ H,C° Na ESI-MS (m/z) : 376/378(M-Na)-
583 kd kr w Na ESI-MS(m/z): 358/360(M-Na)-
- 217 9 9 9 9 4 • · · · « 9 9 99 9 9 9 9
Tabulka 43 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
584 O z° nYs Φ F Na ESI-MS(m/z) : 3 64/3 6 6 (M-Na) -
585 Cl f O Mys Φ CH, Na ESI-MS(m/z) : 390/392 (M-Na) -
586 A- AxS aJn Y CH, Na ESI-MS(m/z) : 379/381(M-Na)-
587 x'5 H3c ch3 Na ESI-MS(m/z): 368/370(M-Na)-
• · · · · ·
- 218 Tabulka 43 - pokračování • · · « · •··· «· ··
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
588 Νγ/s rkl >9 Cl Na ESI-MS(m/z) : 368/370(M-Na)-
589 γ 9 >x H,G CH, Na ESI-MS(m/z): 377/379(M-Na)-
590 04 NyS ύ Sx ca Na Prášek ESI-MS(m/z): 380/382(M-Na) -
591 G-K- γ5 Λ v G ch3 Na 'Prášek ESI -MS (m/z) : 365/367(M-Na)-
• · * · · ·
- 219 Tabulka 43 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
592 N<v,S o Na Prášek ESI-MS(m/z): 356(M-Na)-
593 X Nxs O Na r 27 á Š 6 !< ESI-MS(m/z) : 3 56 (M-Na) -
594 X N^s F Na Prášek ESI-MS(m/z) : 318(M-Na) -
595 X A N^N YY Na c Š θ K ESI-MS(m/z) : 345(M-Na)-
• · · ·
- 220 4 · 4 · » • 4 4 *
4 4 4 4 • 4 · · 4
4444 «· ««
Tabulka 43 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
596 /A Na ESI-MS (m/z) : 344 (M-Na) -
597 v v A H,C Na ESI-MS (m/z) : 330 (M-Na) -
Preparativní příklady 598 až 599
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 359 za získání sloučenin uvedených v tabulce 44 níže.
- 221 Tabulka 44
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
598 Cl rii volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 389/391 (M+H)+
599 0 Ύ lil Uk h3c ch3 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 409/411 (M+H)+
Preparativní příklady 600 až 601
Odpovídající výchozí látky byly hydrolyzovány obvyklým způsobem za získání sloučenin uvedených v tabulce 45 níže.
♦ · · ·
222 Tabulka 45
Preparativní Chemická stru ktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
příklad No .
C,X o Na Prášek ESI.MS
600 s \ Γ (m/z):
0 379/381 (M- Na)
Λ
Η3>Νχ
Ck 0 Na Prášek ESI.MS
601 vXz- (m/z):
N<s/S 0 373/375 (M-Na)-
Λ
Preparativní příklad 602
Směs hydrochloridu ethyl-3-amino-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (596 mg), 4-fluorbenzoylchloridu (380 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (1,0 g) v ethylacetátu (10 ml) a vodě (10 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 2 h. K reakční směsi byly přidány ethylacetát (30 ml) a voda (30 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s hexanem za získání surového produktu ethyl-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-[(4-fluorbenzoyl)-amino]-4-oxobutyrátu (732 mg) jako bezbarvého prášku. Směs ethyl- 223 ;
• * · 9 9 »····· • ♦ ···♦ · » · ·· · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 • * · ······· 9 Λ · ·
-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-4-oxobutyrátu (720 mg) a 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (1,14 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 2,5 h. Reakční směs byla ochlazena a čištěna chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 20 : 1), a smísena s hexanem za získání ethyl 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)thiazol-4-ylacetátu (667 mg) jako žlutavého prášku. MS.APCI (m/z): 382/284 (MH+)
Preparativní příklady 603 až 607
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 602 za získání sloučenin uvedených v tabulce 46 níže.
- 224 • » · * · • · · • · ·» · • · · «♦
Tabulka 46
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
603 CY> oA x'5 H,C CH, Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z) : 398/400(M+H)+
604 ci— S. z.N y ch, aa W Volný materiál - — 5. 3 o A MS-APCI(m/z): 420/422(M+H)+
605 AcA s\z>N HjCť0 Volný materiál MS-APCI(m/z): 394/396(M+H)+
606 ΆΑ' λ h/\h, Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 409/411(M+H)+
• « · ·
- 225 - *
Tabulka 46 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
607 a—.o S\x>N CH, Volný materiál MS-APCI(m/z): 408/410(M+H)+
rii
X H,C CH,
Preparativní příklady 608 až 612
Odpovídající výchozí látky byly hydrolyzovány obvyklým za získání sloučenin uvedených v tabulce 47 níže.
Tabulka 47
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
608 a~€l / SL S.xN A A K,C CH, Na ESI-MS(m/z) : 378/380 (M-Na)-
609 sx v hL Na ESI-MS(m/z): 364/366(M-Na)-
- 226 -
Tabulka 47 - pokračování
Příprava Chemická struktura Sůl Fyzikální
No. konstanty apod.
cl— Na Prášek
610 ESI · MS (m/z) : 390/392(M-Na)-
Ys
VY
V γ Na Prásek
sW ESI-MS(m/z):
611 X 379/381(M-Na)-
YY
V HjC CH,
c'^\ o' Na V W
ESI-MS(m/z):
612 sV 368/370 (M-Na)-
YY
H,C CH, - - — - — - - -
Preparativní příklady 613 až 622
Výše popsanými způsoby přípavy nebo běžnými známými preparativními postupy byly získány sloučeniny uvedené v tabulce 48 níže.
·· ··*·
- 227 • · · ··
Tabulka 48
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
613 S/X H-C Q /=( CH O^zN V F Volný materiál
614 F Na Prášek ESI-MS(m/z): 302 (M-Na)
615 ýy /=\ nh2 CyN v F Volný materiál
616 ΓΛ / °vN \ T CH, ó F Volný materiál
• · ·· ····
- 228 ·· * ♦ * ♦ · • 9 · ·
9 9 9 9 · 9 · · • 99·9 ·· ··
Tabulka 48 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
617 SA V ( Y Γ Y F Volný materiál
618 Yf °\Z>N YY F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 207-209°C
619 Y+ °\YN v F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 110-lll°C
620 Cl^ __ Na Prásek ESI-MS (m/z) : 328/330(M-Na)-
·· ··*·
- 229 Tabulka 48 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
621 /~~0H V F Volný materiál. Prášek
622 r=\ ch3 O v F V o 1 n ý Krystaly Teplota tání: 213-214°C
Preparativní příklady 623 až 631
Podle preparativních příkladů 129, 130, 135, 148, 152 nebo 330 uvedených výše byly získány sloučeniny uvedené v tabulce 49 níže.
• · · · · ·
- 230 ·« • · ·· • · • · • · • ·· ·····♦ * • « · · · • · · · · · t t · · · · · »·· «··· ·· ··
Tabulka 49
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
623 Art °\<ř-N V F v o i n y materiál Krystaly Teplota tání: 208-210°C MS-APCI(m/z): 338(M+H)
624 .S-. O/-7 /=\ CH, CyN T F Volný materiál Krystaly Teplota tání: 173-174.5°C MS-APCI(m/z): 322 (M+H)
625 M M\ g °\χ>Ν Cm F Vol n v rns í β r ic. 1 Krystaly Teplota tání: 111-112°C MS-APCI(m/z): 486 (M+H)
- 231 ·* » « • · ·· ···< • · · • · ·
Tabulka 49 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyz i kálni konstanty apod.
626 0 YN Y ř Na Prášek ESI-MS (m/z) : 348/350(M-Na)-
627 Ύ CYl Y\ Ar F Na Prášek ESI-MS(m/z): 351/353(M-Na)-
628 c:AY u Ad °yN A kyN rcY, Na Prášek MS-APCI(m/z): 363/365 (M-Na)-
• · ···» ·· · 99
Tabulka 49 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
629 α-^Y^ ill γ V o 1 n ý Pevná látka MS - APCI (m/z) : 393/395 (M+H)
630 á N—'J Na Prášek ESI-MS (m/z) : 358/360(M-Na)-
631 /° S-4 1- N—' Na p r e š e κ ESI-MS (m/z) : 359/361(M-Na)-
Preparativní příklad 632 (1) Ethyl-2-(4-chlorfenyl)-5-fenylthiazol-4-ylacetát (4,5 g) byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a roztok byl nasycen amoniakem při 0 °C a získaná směs byla ponechána stát při teplotě laboratoře 3 dny. Po odstranění rozpouštědla byl ke zbytku přidán methanol. Získaná • ·* · ·· ·· · · ···· · · · • ·· · · · · · ·♦·· · · · « · ·
OQQ · · · ·· · · » · ’ *·· ·· ··· ···· ·· ·· sraženina byla oddělena a sušena za získání 2-(4-chlorfenyl)-5-fenylthiazol-4-ylacetamidu (4,2 g).
Teplota tání: 202 - 203 °C MS.El (m/z): 328 (M+) (2) K roztoku 2-(4-chlorfenyl)-5-fenylthiazol-4-ylacetamidu (3,4 g) a oxidochloridu fosforečného (3 ml) v chloroformu (5 0 ml) byl přidán po kapkách pyridin a směs byla vařena pod zpětným chladičem 8 h. Chladný zředěný vodný amoniak byl vlit do směsi a organická vrstva byla oddělena. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl přidán ke zbytku ethanol a krystaly byly odděleny filtrací za získání 2-(4-chlorfenyl)-5-fenylthiazol-4-ylacetonitrilu (3,1 g).
Teplota tání: 118 - 120 °C
MS.El (m/z): 310 (M+) (3) K roztoku 2-(4-chlorfenyl)-5-fenylthiazol-4-ylacetonitrilu (2,33 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán azid sodný (1,40 g) a chlorid amonný (1,3 g) a směs byla ponechána míchat při 90 °C 12 h. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byly ke zbytku přidány ethylacetát a voda. Organická vrstva byla oddělena, sušena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z chlorformu a methanolu za získání 5-(2-(4-chlorfenyl)-5-fenyithiazoi-4-ylmethyi]tetrazolu (1,75 g).
Teplota tání: 213 - 214 °C
MS.El (m/z): 353 (M+)
Preparativní příklady 633 až 641
Odpovídající výchozí látky byly zpracovány podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 43, 135, 608 nebo běžně známými postupy, za získání sloučenin uvedených v tabulce 50 níže.
- 234 ·· • 4 ·
· ·· • 4 • ·* ·· «4 4
4 4
4 4 « 4 4 4 ·♦ 4 4
Tabulka 50
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
633 w nT-N ds w Volný materiál Pevná látka MS - APCI (m/z) : 397/399 (M+H) +
634 Pí τγ γ rii ΝγΝ _χΙ\ η,Τ xc;+ Volný materiál Prášek MS · APCI (m/z) : 392/394(M+H)+
635 Cx/\ /X \ // N<vN řil V o 1 n ý ? z £ s s k MS-APCI (m/z) : 377/379(M+H)+
- 235 ·· ··· ·· • · ·· * · · • · »
• ·· ·# · · • · ··· ··«· ·· »«»· « · · • · » • · · • · · · ·· ··
Tabulka 50 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
636 NdY 0 xch, Volný materiál Prášek MS-APCI (m/z) : 391/393(M+H)+
637 O Volný materiál MS-APCI(m/z): 402/404(M+H)+
638 QYY Y F Vel n ý y y 3 s s y MS-APCI(m/z): 308(MH+)
• ·· · · · ······
- 236«· *··’ ·ί ··· · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
Tabulka 50 - pokračování
Příprava No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
639 Y N<Yl CH3 Y F 1HC1 Krystaly Teplota tání: 203-204°C EI-MS (m/z) : 298 (Y-16) +
640 sni Y F Na ESI-MS (m/z): 352(M-Na)
641 QY Y CH, Volný
Referenční příklady 642 až 644
Následující sloučeniny uvedené v tabulce 50a byly připraveny podobným způsobem jako v příkladech 608 nebo 632, nebo způsobem popsaným v japonské zveřejněné patentové přihlášce No. 167685/1986.
• · • · • · · ·
- 237:-
Tabulka 50a
Preparativní příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
642 ci—ž~jl _/%j s-A /~x s.?n W volný Prášek ESI.MS (m/z): 414/416 (M-H)-
643 Z): řii 99 Cl Na Prášek ESI.MS (m/z): 334 (M-Na)-
644 S^N CH, α volný
I
Referenční příklad 1 (1) Směs 2-acetylpyrimidinu (2,90 g), hydrochloridu hydroxylaminu (2,48 g) a triethylaminu (5,3 ml) v ethanolu (40 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem síranu amonného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za získání 2-acetylpyrimidinoximu (4,44 g) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 138 (MH+) (2) Směs 2-acetylpyrimidinoximu (4,40 g) a p-toluensulfonylchloridu (6,79 g) v pyridinu (40 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla vlita do ledové vody a vysrážený surový produkt byl oddělen filtrací. Filtrát byl neutralizován 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek a surový produkt byly spojeny a smíseny s diethyletherem za získání O-p-toluensulfonyl-2-acetylpyrimidinoximu (4,53 g) jako bezbarvého prášku.
(3) K ledem chlazenému ethanolu (19 ml) byl přidán hydrid sodný (681 mg, 60% v minerálním oleji) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 30 min. K roztoku byl přidán po kapkách roztok O-p-toluensulfonyl-2-acetylpyrimidinoximu (4,51 g) v ethanolu (16 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) za chlazení ledem a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1,5 h. K reakční směsi byl přidán diethylether (150 ml) a vysrážený nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl extrahován 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen se směsí aceton-ethanol za získání hydrochloridu 2-(2-aminoacetyl)pyrimidinu (2,87 g) jako bleděhnědého prášku.
- 239 MS.APCI (m/z): 138 (MH+)
Referenční příklady 2 až 4
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 1, za získání sloučenin uvedených v tabulce 51 níže.
Tabulka 51
Referenční příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
2 0 1HC1 Prášek MS.APCI (m / z ) : 14 3 (Μτ·Η) +
3 0 1HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 143 (M+H)+
4 0 xAa y 1HC1 Prášek MS.APCI (m/ z): 138 (M+H)+
Referenční příklad 5 (1) K roztoku 1-(3-pyridyl)-1-butanonu (20,0 g) v 47% vodné kyselině bromovodíkové (40 ml) a kyselině octové (40 ml) byl přidán brom (15,2 ml) a směs byla ponechána míchat při 60 °C 30 min.
• · · ♦ · · ·· · · ·· · · • «· · ·
- 24t): · * : ·· •v· · · ·······
Reakční směs byla vlita do ledové vody a po přidání nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného byl přidán ke směsi uhličitan draselný pro nastavení pH na 4. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, promyta postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání surového produktu 2-brom-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (30,15 g) jako hnědavého oleje.
(2) Surový produkt získaný v odst. (1) byl rozpuštěn v N,Ndimethylformamidu (100 ml) a k roztoku byl za chlazení ledem přidán azid sodný (9,50 g) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h. K reakční směsi byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem třikrát a spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : ethylacetát = 2 : 1), za získání 2-azido-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (18,65 g) jako žlutavého oleje.
MS.APCI (m/z): 191 (MH+) (3) Směs 2-azído-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (18,60 g), di-t-butyldikarbonátu (23,50 g) a 10% paladia na uhlí (2,70 g) v methanolu (200 ml) byla míchána v atmosféře vodíku při teplotě laboratoře 1 h. Po odstranění paladia na uhlí filtrací bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 2 : 1 —> 1 : 1) za získání 2-(t-butoxykarbonylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (20,53 g) jako žlutočerveného oleje.
(4) Směs 2-(t-butoxykarbonylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (20,50 g) a 6N kyseliny chlorovodíkové (38,8 ml) v ethanolu (100 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl
··· ·· ··· ···· ·· ·· smísen se směsí ethanol-ethylacetát (1 : 1) za získání dihydrochloridu 2-amino-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (13,40 g) jako bledého červenofialového krystalického prášku.
Teplota tání: 199 až 201 °C (rozklad)
Referenční příklady 6 až 8
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 5, za získání sloučenin uvedených v tabulce 52 níže.
Tabulka 52
Referenční příklad No·. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
6 H3C s 2 0 1HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 184 (M+H)+
7 H3C 0 1HC1 Krystal Teplota tání : 156 - 158 °C MS.APCI (m/ z) : 178 (M+H)+
-242 Tabulka 52 - pokračování
Referenční příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
1HC1 Prášek
/CH3 MS.APCI
8 (m/z):
v n L 164 (M+H)+
nh2
0
Referenční příklad 9
K roztoku chloridu kyseliny vyrobenému z 6-methylnikotinové kyseliny (245 mg) v chloroformu (10 ml) byly přidány dihydrochlorid 2-amino-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (356 mg) a triethylamin (1,05 ml), a směs byla míchána 30 min. Směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání surového produktu 2-(6-methylnikotinoylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (425 mg).
Referenční příklad 10 (1) Směs dihydrochloridu 3-(2-aminoacetyl)pyridinu (50,00 g), 4-fluorbenzoylchloridu (41,71g) a hydrogenuhličitanu sodného (100,44 g) v ethylacetátu (1 I) a vodě (0,6 I) byla míchána při teplotě laboratoře 2 h. K reakční směsi byl přidán tetrahydrofuran (0,5 i) a voda (1 I) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl smísen s ethylacetátem za získání 3-(2-(4-fluorbenzoyl)aminoacetyl]pyridinu (40,87 g) jako bleděžlutého prášku.
Teplota tání: 164,5 až 165,5 °C
MS.APCI (m/z): 259 (MH+) (2) K roztoku 3-[2-(4-fluorbenzoyl)aminoacetyl]pyridinu (500 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrid sodný (81,3 mg, 60% v minerálním oleji) a akrylonitril (113 mg) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při stejné teplotě v atmosféře argonu 10 min. Směs byla pomalu zahřívána na 0 °C a míchána při stejné teplotě 30 min. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání surového produktu 4-kyano-2-(4-fluorbenzoylamino)-1-(3pyridyl)-1-butanonu (500 mg).
Referenční příklad 11 (1) K acetanhydridu (2,39 ml) byla přidána po kapkách kyselina mravenčí (0,97 ml) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při 50 °C 30 min. Směs byla znovu ochlazena ledem a zředěna tetrahydrofuranem (9 ml). Ke směsi byly přidány dihydrochlorid 2-amino-1-(3-pyridy!)-1-butanonu (600 mg) a triethylamin (1,41 ml), a směs byla ponechána míchat za chlazení ledem 1,5 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl smísen se směsí ethylacetát-diethylether za získání 2-formylamino-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (440 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 193 (MH+) (2) Směs 2-formylamino-1-(3-pyridyl)-1-butanonu (640 mg) a octanu amonného (5,13 g) v kyselině octové (5 ml) byla míchána při
100 °C 1,5 h. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán 28% vodný amoniak a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl smísen se směsí ethylacetát-diethylether za získání 5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (520 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 174 (MH+) (3) K roztoku 5-ethyl-4-(3-pyridyl)imidazolu (1,50 g) a octanu draselného (2,55 g) v methanolu (40 ml) byl přidán jod (2,86 g), a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byly přidány voda a ethylacetát, a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného a roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně NH silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát) za získání 5-ethyl-2-jod-4-(3-pyridyl)imidazolu (1,75 g).
MS APCI (m/z): 300 (MH+)
Referenční příklad 12 (1) Směs methyl-a-amino-2-thiofenacetátu (1,48 g), 4-fluorbenzoylchloridu (1,64 g) a hydrogenuhličitanu sodného (2,89 g) v methylenchloridu (20 ml) a vodě (20 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl smísen se směsí ethylacetát-hexan za získání methyl-a,-(4-fluorbenzoylamino)-2-thiofenacetátu (2,40 g) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 294 (MH+)
- 245 4% · · Ol (2) K roztoku diisopropylaminu (2,48 g) v tetrahydrofuranu (45 ml) bylo přidáno po kapkách 1,6M n-butyllithium (15,71 ml, nhexanový roztok) v atmosféře argonu při -78 °C, a po 30 min míchání byl ke směsi přidán roztok ethylacetátu (2,16 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) a získaná směs byla dále míchána 30 min. Ke směsi byl pomalu přidán roztok methyl-a-(4-fluorbenzoylamino)-2-thiofenacetátu (2,40 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) a směs byla míchána 1 h. K reakční směsi byly přidány nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : ethanol = 100 : 1) za získání ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-4-(2-thienyl)acetacetátu (2,53 g) jako nažloutlého oleje.
MS.APCI (m/z): 350 (MH+)
Referenční příklad 13 (1) K roztoku kyseliny benzo[b]furan-5-karboxylové (1,30 g) a methylisokyanoacetátu (834 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány diethylkyanofosfát (1,33 ml) a triethylamin (3,6 ml) při teplotě laboratoře a směs byla ponechána míchat přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byly ke směsi přidány vodný roztok kyseliny citrónové a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena a promyta postupně vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : ethylacetát = 1 : 1) za získání surového produktu methyl-5-(5-benzo[b]furyl)-oxazol-4-karboxylátu (1,14 g).
• · · ·· · · · · ··· ·» ··· ···· ·· ·· (2) K roztoku surového produktu methyl-5-(5-benzo[b]furyl)-oxazol-4-karboxylátu (1,14 g) v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (8 ml) a směs byla ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozetřen se směsí methanol-diethylether-aceton za získání hydrochloridu 5-(aminoacetyl)benzo[b]furanu (600 mg).
MS.APCI (m/z): 176 (MH+)
Referenční příklad 14
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 13 (1) a (2), za získání sloučenin uvedených v tabulce 53 níže.
9 9 9 9 99 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Referenční příklady 15 až 19
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 10 (1), za získání sloučenin uvedených v tabulce 54 níže.
Tabulka 54
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
15 0 θ La F volný materiál Prášek MS.APCI (m / z ) : 298 (M+H)+
16 /A ° z· volný materiál Prášek MS.APCI (m/z) : 298 (M+H)+
17 0 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 320 (M+H)+
18 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 320 (M+H)+
• · 9 · 9 ·
- 248 ··· «···
Tabulka 54 - pokračování
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
19 0 YN\xcl o volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 320 (M+H)+
Referenční příklad 20 (1) K roztoku 2-chlor-5-(bromacetyl)thiofenu (28,04 g) v acetonitrilu (150 ml) byl přidán diformyiimid sodný (13,35 g) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 45 min, následovalo míchání při 50 °C 2,5 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, nerozpuštěný materiál byl promyt tetrahydrofuranem, filtrát promývací roztok byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z diisopropyletheru za získání surových krystalů 2-chlor-5-(diformylaminoacetyl)thiofenu (20,63 g).
(2) K surovým krystalům 2-chlor-5-(diformylaminoacetyl)thiofenu byly přidány hydroxid draselný (0,60 g), ethanol (70 ml) a tetrahydrofuran (40 ml), a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 h. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byly ke zbytku přidány tetrahydrofuran (150 ml) a bezvodý síran hořečnatý a nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací a promyt tetrahydrofuranem. Filtrát a promývací roztok byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován ze směsi diisopropylether-ethylacetát za získání 2-chíor-5-(formylaminoacetyl)thiofenu (14,81 g) jako bleděhnědých krystalů. Teplota tání: 111 až 113 °C
24a-\.‘ «··· ··
MS.APCI (m/z): 204 (MH+) (3) K roztoku 2-chlor-5-(formylaminoacetyl)thiofenu (20,1 g) v N,N-dimethylformamidu (400 ml) byl přidán hydrid sodný (4,44 g, 60% v minerálním oleji) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat v atmosféře argonu při teplotě laboratoře 1 h. Po ochlazení ledem byl ke směsi po kapkách přidán ethylbromacetát (20,8 g), a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 2 h. Po ochlazení byl přidán k reakční směsi led a potom voda a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan : ethylacetát = 6 : 1) za získání ethyl-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-formylamino-4-oxobutyrátu (17,8 g) jako nažloutlého oleje.
MS.APCI (m/z): 290/292 (MH+) (4) K roztoku 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-formylamino-4-oxobutyrátu (17,8 g) v ethanolu (178 ml) byl přidán 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (178 ml) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 18 h. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl smísen s ethylacetátem za získání hydrochloridu ethyl-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-amino-4-oxobutyrátu (14,2 g) jako bezbarvého prášku.
MS APCI (m/z): 262/264 (MH+)
Referenční příklad 21
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 20 (1) až (4), za získání sloučenin uvedených v tabulce 55 níže.
- 250 ///· 42,· o]
Tabulka 55
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
volný Prášek
materiál MS.APCI
21 (1) /7 π 0 (m/z):
</ X s^a- Ά 170 (M+H)+
0
volný Prášek
p materiál MS.APCI
21 (2) .sx JI (m/z):
ij/ Ln\^o 256 (M+H)+
0
/ h3c
o 1HC1 Prášek
s // MS.APCI
21 (3) ζ z/' \^NH2 (m/z):
\\_I] 228 (M-H)+
0 \
/ h3c
Referenční příklad 22 (1) Směsný roztok p-methyl-N-(5-benzo[b]furoyl)aspartátu (1,0 g) a acetanhydridu (10 ml) byl míchán při 85 °C 1 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalizována ze směsi n-hexan-diethylether za získání 2-(5-benzo[b]furyl)-4I »· ··♦·
methoxykarbonylmethyl-5-oxo-2-oxazolinu (751 mg) jako bezbarvého prášku.
(2) Ke směsi 2-(5-benzo[b]furyl)-4-methoxykarbonylmethyl-5oxo-2-oxazolinu (410 mg) a 3-thienoylchloridu (242 mg) v ethylacetátu (8 ml) byl přidán triethylamin (0,23 ml) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 0,5 h. Ke směsi byl přidán ethylacetát, směs byla zfiltrována a získaný filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku. Směs získaného zbytku a pyridinu (3,6 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 10 min, potom byla míchána při 60 °C 2 h. Potom byla ke směsi přidána kyselina octová (1,35 ml) a získaná směs byla míchána při 80 °C 1,5 h. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány voda a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, promyta postupně roztokem 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan: ethylacetát = 5:1) za získání methyl-3-(5-benzo[b]furoylamino)-4-(3-thienyl)-4-oxobutyrátu (253 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 358 (MH+)
Referenční příklad 23
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 10 (1), za získání 2-[2-(4-fluorbenzoylamino)acetyl]thiofenu.
Referenční příklad 24 (1) K roztoku methyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)oxazol4-karboxylátu (12,6 g) v methanolu (150 ml) byl přidán 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (100 ml) v atmosféře argonu a směs byla ponechána míchat • 9 » 4 «·
-252.Λ.· při 70 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozetřen s acetonem za získání hydrochloridu methyl-2-amino-3-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionátu (13,9 g) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 234 (MH+) (2) Směs hydrochloridu methyl-2-amino-3-(5-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionátu (6,0 g), 4-fluorbenzoylchloridu (4,23 g) a hydrogenuhličitanu sodného (11,2 g) v ethylacetátu (100 ml) a vodě (10 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 2 h. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání methyl-3-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorbenzoylamino)-3-oxopropionátu (7,3 g) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 356/358 (MH+)
Referenční příklad 25
Směs kyseliny 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-karboxylové (2 g), 32% vodného formalinového roztoku (2 ml) a 10% paladia na uhlí (400 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána v atmosféře vodíku při teplotě laboratoře 1 h. Po odstranění paladia na uhlí filtrací bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání kyseliny 1-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-6-karboxylové (1,98 g) jako žlutého prášku.
ESI.MS (m/z): 190 (M-H)·· ♦
·· » « «· • · ···a
- 263.-·..·
Referenční příklad 26
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 25, za získání kyseliny 1-methylindolin-5-karboxylové.
ESI.MS (m/z): 176 (M-H)Referenční příklad 27
Směs methyl-6-methoxymethylnikotinátu (737 mg) v 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a methanolu (15 ml) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání sodné soli kyseliny 6-methoxymethylnikotinové (754 mg) jako bezbarvého prášku.
ESI.MS (m/z): 166 (M-Na)
Referenční příklad 28 (1) K roztoku methyl-6-brommethylnikotinátu (350 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán 50% vodný roztok dimethylaminu (3 ml) a směs byla důkladně míchána při teplotě laboratoře 10 min. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 100 : 1) za získání methyl-6-(dimethylamino)methylnikotinát (276 mg) jako hnědavého prášku.
MS.APCI (m/z): 195 (MH+) (2) Směs methyl-6-(dimethylamino)methylnikotinátu (256 mg) a 10N kyseliny chlorovodíkové byla vařena pod zpětným chladičem přes • ·· ·· ·
-25Α· noc. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku za získání hydrochloridu kyseliny 6-(dimethylamino)methylníkotinové (329 mg) jako bezbarvého prášku.
MS.APCI (m/z): 181 (MH+)
Referenční příklad 29
K suspenzi dihydrochloridu 3-(2-aminoacetyl)pyridinu (5,23 g) v chloroformu (50 ml) byly přidány di-t-butyldikarbonát (5,73 g) a triethylamin (10,5 ml) a směs byla míchána 1 h. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a bylo přidáno aktivní uhlí, a nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn středotlakou chromatografií na koloně (rozpouštědlo: chlorform : methanol = 30 : 1 -» 20 : 1), a smísen s diisopropyletherem za získání 3-(2-t-butoxykarbonylaminoacetyl)pyridinu (3,20 g).
Teplota tání: 98 až 99 °C
MS.APCI (m/z): 237 (MH+)
Referenční příklad 30 (1) Směs (2-methoxy)fenacylbromidu (550 mg) a diformylimidu sodného (274 mg) v acetonitrilu (2,5 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 30 min, a potom míchána při 70 °C 24 h. Nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací, promyt acetonitrilem a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 2 : 1) a smísen se směsí hexan-ethylacetát, za získání 2-(diformylamino)-2’-methoxyacetofenonu (4,40 g) jako bezbarvého prášku.
(2) Směs 2-(diformylamino)-2’-methoxyacetofenonu (3,28 g) a ·· « ·
• · · · · • · · · · · • · · · · · ······· ·· ··
5% roztoku chlorovodíku v ethanolu (37 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 17 h. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozetřen s diethyletherem. K prášku byl znovu přidán 5% roztok chlorovodíku v ethanolu a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 1 den a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt diethyletherem a ethylacetátem za získání hydrochloridu 2-amino-2’-methoxyacetofenonu (2,91 g) jako bezbarvé pevné látky.
MS.APCI (m/z): 166 (MH+)
Referenční příklad 31
Směs methyl-dl-a-amino-2-thiofenacetátu (5,59 g), Nchlorsukcinimidu (4,67 g) a octové kyseliny (60 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, k získanému zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. K získanému zbytku byly přidány methanol (40 ml) a 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (30 ml), rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován s použitím diethyletheru a methanolu za získání hydrochloridu methyl-dl-a-amino-2-(5-chlorthiofen)acetátu (4,24 g) jako bleděhnědého prášku.
MS.APCI (m/z): 206/208 (MH+)
Referenční příklady 32 až 46
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 12 (1), za získání sloučenin uvedených v tabulce 56 níže.
- 256
Tabulka 56
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
32 cA CH, I 3 Οχ 0 u νΛ A Volný materiál Prášek MS - APCI (m/z) : 360/362(M+H)+
33 CIX CH, I 3 0. ,0 y o 0A A- I CH, Volný materiál Prášek MS·APCI(m/z): 349/351(M+H)+
34 CIX tfH, o Ά Aa I CH. Volný materiál ť Γ 5. S θ K MS - APCI (m/z) : 348/350(M+H)+
35 ct CH, I 3 0. .0 o £αλ 5 la Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 360/362(M+H)+
36 Cl— CH, I 3 Xx3 y 0 <r9 Ά s 9 /i SN 3 I CH, V o 1 n ý Prášek MS - APCI (m/z) : 355/357(M+H)+ -
- 257 Tabulka 56 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
37 o V o 1 n v materiál MS-APCI(m/z): 340/342(M+H)+
38 CH, 1 3 °Ύ° o ozU UV“. V o 1 n v materiál ~ έ Š 3 ?' MS-APCI(m/z): 335/336(M+H)+
39 «ή Ύ° ťj rl V Vy»= CH, V o 1 n v materiál MS-APCI(m/z): 321(M+H)+
40 H,C 3\ O^° Volný materiál MS-APCI(m/z): 332(M+H)+
41 Av CH, V o 1 n ý MS-APCI(m/z): 321(M+H)+
- 258:··· ·· • · ·· • · · • · ·· • ·· ··«··· ·· · · · · « • · · · · • · · ♦ · · • · · · · · ··· ··«· ·· ··
Tabulka 56 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
42 H-C 3 \ Ύ ° y ΈΧ « Volný Πλ c. ΰ G 22 3_ cl _L Prášek MS - APCI (m/z) : 306 (M+H) +
43 Y y ° /A n Ά j* v UV». 1 CH3 V 0 i n ý materiál P 22 O Š θ K MS - APCI (m/z) : 320(M+H)+
44 X° 0 (jí Volný ΓΓί3υ3221_θ1 ť 22 8 S β X MS - APCI (m/z) : 332 (M+H) +
45 °ť ° Cl Z -c VJ 1ΥΛ Volny 22í c. 1 S 22 lei Prášek MS - APCI (m/z) : 366/368(M+H)
46 Y Y 0 •Χχ, ) CH, V 01 n ý maueriál Olej MS - APCI (m/z) : 354/356(M+H)+
*· ♦ · · * 25a-·..·
Referenční příklady 47 až 61
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 12 (2) za získání sloučenin uvedených v tabulce 57 níže.
• ··
··· ·· *· ·»«* • 9 9
9 9 • · · 9
9 9 9
99
Tabulka 57
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
0 0 0^ Volný Prášek
47 ax 0 materiál MS-APCI(m/z): 390/392 (M+H)+
1 CH.
c y^CM’
0. Volný Prášek
48 ci—, s. u CH, materiál MS-APCI(m/z): 396/398(M+H)+
0¾ /O-y^ Volný Prášek
49 Z S- J 0 'i<yyy \ .Cr. N M ’ 1 CH, materiál MS-APCI(m/z): 377(M+H)+
0¾ Γ Volný Prášek
50 °t 0 materiál MS-APCI(m/z):
ť s y 388(M+H)+
51 s v 0¾. CH, .ο-y 1 Ύ Volný materiál Prášek MS-APCI(m/z): 377(M+H)+
CH,
• 44 ·
- 261 • 4 « • 4 4 4
44
Tabulka 57 - pokračování
| Příprava í No. i Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
Λ
5 Volný Prášek
52 Αχ, fíiscsr iai MS-APCI(m/z): 37 6 (M+H) +
l CH,
,CH, °A°
V o 1 n v Prášek
53 °Y 0 mazeriál MS-APCI(m/z):
388(M+H)+
CH, n
V o 1 n ý Olej
54 QV 0 I II materiál MS-APCI(m/z):
ů Αχ, 362(M+H)+
.CH, % V o 1 n ý Prášek
55 ° Ί fi materiál MS-APCI(m/z) :
422/424(M+H)+
56 __ X A C.A1 ΓΥ CH’ 0=< 8 V o 1 n v ms t Θ a 2. c. 1 Krystaly Teplota tání: 126-128°C
MS-APCI(m/z):
CH, 410/412(M+H)+
• · ♦ · · · · ·
- 262 Tabulka 57 - pokračování
Příprava No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty apod.
A 0^>0 Volný Prášek
57 0 materiál MS - APCI (m/z) :
cr 416/418(M+H)+
A °γ° V o 1 n ý Prášek
58 Y° 0 sA i ΓΓιΗΰΘΙΓΙοΤ MS-APCI(m/z):
a~V l 411/413(M+H)+
04
H,C
59 γ A° o V o 1 n ý ma ΰ s r z a 1 Prášek MS-APCI(m/z):
405/407(M+H)+
.CH,
1 pyj V o 1 n ý Prášek
60 L A 0 ma-eriéi. MS-APCI(m/z):
jy Λ cr A> 404/406(M+H)+
γ 0..0 V o 1 n ý ? 27 á 3 S k
61 ma t e r í á1 MS-APCI(m/z):
378/380(M+H)+
9x9 cr IA Γ >
• · • · · ·
- 263 ·· · · · · · ·· · · · · · · ·· · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
Referenční příklady 62 až 66
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 10 (1) za získání sloučenin uvedených v tabulce 58 níže.
Tabulka 58
Referenční příklad No. Chemická strzkrrra Sůl Fyzikální konstanty atd.
volný Prášek
0 11 materiál MS.APCI
62 i A (m/z):
259 (M+H)+
0 yA Y
volný Prášek
materiál MS.APCI
63 F 0 Y+Y „ i íi Y3 (m / z ) :
Γτ 340/342
cr 0 (M+ H) +
volný Prášek
materiál MS.APCI
F 0
64 (m/z):
Cl A A -Y Y 348/350
ll s-ύ c γ (M+H)+
volný Prášek
materiál MS.APCI
65 0 YY % (m/z):
iAr ^YY 320/322
CY I 0 (M+H)+
- 264 • ·
Tabulka 58 - pokračování
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
66 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 330/332 (M+H)+
Referenční příklad 67
V atmosféře argonu byl k roztoku 4-chlor-3-fluorbenzaldehydu (10 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) přidán kyanid sodný (620 mg) při teplotě laboratoře, a směs byla ponechána míchat při stejné teplotě 3 h. Potom byl ke směsi přidán po kapkách roztok ethylakrylátu (5,2 ml) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 h. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan: ethylacetát = 20 : 1) za získání ethyl4-(4~chlor-3-fluorfenyl)-4-oxobutyrátu (9,4 g) jako bleděžlutého prášku.
MS.APCI (m/z): 259/261 (MH+)
Referenční příklad 68
V atmosféře argonu byla směs monochloridu monoethylesteru kyseliny jantarové (2,0 g), tributyl(3-thienyl)cínu (5,44 g) a bis(trifenylfosfin)paladiumchloridu (853 mg) v dioxanu (40 ml) vařena pod zpětným chladičem 3 h. Po ochlazení byl ke zbytku přidán
•·· ···· nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chomatografií na koloně silikagelu (rozpouštědlo: hexan : ethylacetát = 6 : 1) a rekrystalizován ze směsi ethylacetát-hexan za získání ethyl-4-(3-thienyl)-4-oxobutyrátu (1,4 g) jako bleděžlutého prášku.
MS.APCI (m/z): 213 (MH+)
Referenční příklad 69
K roztoku ethyl-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (900 mg) v dichlormethanu (9 ml) byl přidán brom (200 μΙ) za chlazení ledem, a potom byl míchán při stejné teplotě 30 min, Reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a směs byla míchána 1 h. Reakční směs byla vlita ledové vody a byly přidány ethylacetát a diethylether. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za získání ethyl-3-brom-4-(5-chlorthiofen-2-yl)-4-oxobutyrátu (1,22 g) jako bledé nahnědlé kapaliny.
MS.APCI (m/z): 326/328 (MH+)
Referenční příklady 70 a 71
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 69, za získání sloučenin uvedených v tabulce 59 níže.
- 266 Tabulka 59
Referenční příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
volný Olej
o materiál MS.APCI
70 Fx ϊΊΑ (m/z): 337/339
Cl^ Br O CHL (M+H)+
volný Olej
0 materiál MS.APCI
71 Z 1/ j (m/ z): 291/293
s- Br 0 (M+H)+
Referenční příklad 72
Ke směsi sodné soli kyseliny (2-methylthio)pyrimidin-5-karboxylové (1,50 g), chloridu amonného (2,09 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (1,27 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byly postupně přidávány hydrochlorid 3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (1,80 g) a triethylamin (6,5 mi) za chlazení ledem a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byl přidán vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem, promyta vodou a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl resuspendován směsí diethylether-ethylacetát. Potom byla suspenze ochlazena a sraženina byla zfiltrována a promyta směsí diethylether/n-hexan za získání (2-methyithio)pyrimidin5-karboxamidu (927 mg).
MS.APCI (m/z): 170 (MH+)
Referenční příklad 73
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 72, za získání 4,5-dimethylthiofen-2-karboxamidu.
MS.APCI (m/z): 156 (MH+)
Referenční příklad 74
K suspenzí 6-chlornikotinamidu (1,50 g) v ethanolu (30 ml) byl přidán hydrid sodný (1,88 g, 60% v minerálním oleji) a směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 24 h. Ke směsi byla přidána další část hydridu sodného (940 mg, 60% v minerálním oleji) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 24 h, potom byla vařena pod zpětným chladičem 4,5 h. Potom byla reakční směs ochlazena, byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání 6-ethoxynikotinamidu (1,05 g) jako bezbarvého prášku. MS.APCI (m/z): 167 (MH+)
Referenční příklad 75
Směs (2-methylthio)pyrimidin-5-karboxamidu (569 mg) a Lawessonova činidla (2,72 g) v chloroformu (20 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla reakční směs čištěna chromatografií na koloně NH silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát). Zbytek byl rozetřen s diethyletherem a promyt n-hexanem za získání (2-methylthio)pyrímidin-5-karbothioamidu (247 mg) jako žlutého prášku.
MS.APCI (m/z): 186 (MH+)
- 268 /11 1τ·αι
Referenční příklady 76 až 80
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 75, za získání sloučenin uvedených v tabulce 60 níže.
Tabulka 60
Referenční pří klad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
76 S N ΆιιΗ A J ! N ΤΓ ch3 volný materiál Krystal Teplota táni: 227,5-228,5 °C MS.APCI (m/z): 183 (M+H)+
77 s I ch3 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 182 (M+H)+
78 s ίΡγ ά volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 183 (M+H)+
73 volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 194 (M+H)+
- 269 Μ-η-κ
Tabulka 60 - pokračování
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
80 Η,Ύ)·\ volný materiál Prášek MS.APCI (m/z): 170 (M+H)+
/ H3c
Referenční příklad 81
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 13 (1), za získání methyl-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxazol-4-ylkarboxylátu.
MS.APCI (m/z): 256/258 (MH+)
Referenční příklady 82 a 83
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 13 (2), za získání sloučenin uvedených v tabulce 61 níže.
- 270 Tabulka 61
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
82 0 U HC1 Prášek MS.APCI (m/ z): 136 (M+H)+
83 F c'yS 0 Hel Prášek MS.APCI (m/ z): 188/190 (M+H)+
Referenční příklady 84 až 87
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 10 (1) nebo v referenčním příkladu 20 (4), za získání sloučenin uvedených v tabulce 62 níže.
- 271 * · · · · ♦ ·· · · • · ♦ · · • · · · • · ·······
Tabulka 62
Referenční příklad No. Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
82 0 cl>U 0 HC1 Prášek MS.APCI (m/z): 256/258 (M+H)+
83 0 HC1 Prášek MS.APCI (m/z ): 228 (M+H)+
86 0 \ A nh, o ^ch, N 2 3 Hel Prášek MS.APCI (m/z): 223 (M+H)
87 Á# 0 volný Krystal Teplota tání: 158 - 159 °C
Referenční příklady 88 až 90
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zpracovány podobným způsobem jako v referenčním příkladu 20 (3), za získání sloučenin uvedených v tabulce 63 níže.
·· · ·· ····♦♦ • · ······ · ·· · · · · · • · · · ···· · • · · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
-m Tabulka 63
Referenční příklad No . Chemická struktura Sůl Fyzikální konstanty atd.
volný Olej
materiál MS.APCI
88 /V (m/z): 284 (M+H)+
ď Y^.0
r° %
volný Olej
materiál MS.APCI
89 Y\ (m/ z):
S-Y Y Y 256 (M+H)+
Y 0
II 0
volný Olej
90 0 materiál MS.APCI (m/ z ): 323 (M+H)+
< Y N 0 N X 0 H3CYcH3 H3C 3
Experimentální příklad 1
Relaxační účinek kontrakce indukované draslíkem na izolovaný močový měchýř králíka
Močový měchýř byl izolován ze samců králíka NZW (2,0 až 3,5 kg) a ponořen do ledového Krebsova bikarbonátového roztoku (v mM: 118 NaCI, 4,7 KCI, 1,2, 2,5 CaCI2, MgSO4, 1,2 KH2PO4, 11 glukóza, 25 NaHCO3). Močový měchýř byl rozřezán na podélné ·· · · ·· · · • · · · · · · ······· ·· ··
- 273*- ·* proužky (5 mm délka, 3 až 4 mm šířka) po odstranění vrstvy sliznice. Preparáty byly upevněny v orgánových lázních obsahujících 10 ml Krebsova roztoku při 37 °C v atmosféře 95% 02/5% CO2. Preparáty byly napínány počátečním napětím 2,0 ± 1,0 g, a změny isometrického napětí byly měřeny převodníkem síly. Preparáty byly předem kontrahovány změnou roztoku orgánové lázně na Krebsův roztok s vysokým obsahem K+ (30 mM) (v mM: 92,7 NaCI, 30 KCI, 1,2, 2,5 CaCl2, MgSO4, 1,2 KH2PO4, 11 glukóza, 25 NaHCOs).
Po dosažení stabilního napětí byly do orgánových lázní přidávány sloučeniny v kumulativních koncentracích (10'8 Μ - 10'4 M). Vliv sloučenin byl vyjádřen jako procento maximální relaxace dosažené 0,1 mM papaverinem. Byla vypočtena koncentrace pro 50% relaxaci (EC50) a rozmezí hodnot EC50 (μΜ) sloučenin podle předkládaného vynálezu je ukázáno v následující tabulce 64, kde se používá rozmezí A, B nebo C. Tato rozmezí jsou definována jako 3 > C > 1 > B > 0,5 > A.
Tabulka 64
Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot EC50 Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot EC50
5 C 95 C
10 C 96 C
13 A 97 B
14 C 99 B
16 C 104 B
19 A 108 C
25 A 120 A
30 C 121 C
33 A 131 C
• · ··· ·
274*-· ·’
Tabulka 64 - pokračování
Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot EC5o Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot ECso
34 C 132 B
35 c 136 B
36 c 140 C
38 c 152 C
39 c 155 C
49 B 158 C
50 C 168 B
51 A 169 C
52 A 170 C
53 B 171 C
54 C 172 C
55 C 173 C
56 B 180 C
57 C 181 B
59 C 182 A
60 C 187 B
61 C 197 C
81 C 235 B
84 A 240 B
86 B 243 A
87 C 244 C
88 C 245 C
90 C 246 B
247 C 362 C
248 C 363 C
···*
- 27$”- ·’
Tabulka 64 - pokračování
Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot EC50 Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot ECS0
249 C 364 C
252 B 365 C
253 B 366 A
255 C 367 B
256 A 372 C
257 A 373 C
262 C 374 C
265 C 377 C
267 A 378 C
268 A 431 B
269 A 432 A
271 B 434 B
272 A 435 B
273 C 437 A
275 A 438 C
277 B 441 C
278 B 444 C
279 A 445 C
280 A 446 A
281 A 451 C
282 B 452 A
283 A 453 B
284 C 454 C
285 C 455 C
286 A 458 A
- 276 • ··»♦ • 4 44·· • 4 · ♦ · ·
4 4 ·
4 4 · ·· ··
Tabulka 64 - pokračování
Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot ECS0 Preparativní příklad No. Rozmezí hodnot ECS0
287 A 459 C
288 A 462 B
339 C 464 C
350 C 469 C
355 A 473 B
478 A 578 B
479 A 579 B
486 C 584 C
487 B 586 A
503 C 587 B
504 C 590 A
506 B 594 A
507 A 596 C
511 A 597 A
512 B 600 A
514 B 601 B
517 A 609 B
524 C 610 A
531 C 612 A
572 C 616 C
574 C 623 C
575 A 626 C
576 B 639 C
- 277.:.
Experimentální příklad 2
Inhibiční účinek na rytmické kontrakce močového měchýře indukovaný látkou P u anestetizovaných krys
Pro experimenty byly použity samice krys Sprague-Dawley (stáří 9 až 12 týdnů) o hmotnosti mezi 200 až 300 g. Po anestetizaci urethanem (subkutánní podání dávky 1,2 g/kg) byly umístěny jehly v pravé i levé stehenní žíle. Jeden intravenózní katétr byl použit pro podávání sloučenin a druhý pro infuzi látky P (0,33 g/kg/min). Pro průchod moči byla také zavedena cévka do močové trubice. Polyethylenové katétry byly také vloženy do karotidy pro kontinuální monitorování arteriálního krevního tlaku a tepové frekvence. Pro kontinuální infuzi byl do močového měchýře zaveden močovou trubicí transuretrální močový katétr, který byl držen na místě uvázáním kolem ústí močové trubice. Jeden konec katétru byl připojen na převodník tlaku pro měření tlaku v měchýři. Druhý konec katétru byl použit pro infuzi fyziologického roztoku do močového měchýře. Po stabilizaci krevního tlaku a tepové frekvence a po vyprázdnění močového měchýře byla prováděna cystometrická měření pomalým naplněním močového měchýře přibližně 0,6 ml fyziologického roztoku. Po přibližně 10 min byla zahájena infuze látky P (0,33 pg/kg/min) pro stabilizaci reflexu močení. Sloučeniny byly podávány v průběhu 15 min po získání stabilních rytmických kontrakcích močového měchýře. Všechny sloučeniny byly rozpouštěny nebo suspendovány ve fyziologickém roztoku obsahujícím 0,5% Tween 80 pro intravenózní podávání (0,1 ml/kg). 35 min po podání testované sloučeniny byla měřena frekvence rytmických stahů a tlak v močovém měchýři.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu snižovaly frekvenci kontrakcí močového měchýře, aniž by měnily amplitudu kontrakce. Autoři také určili čas (minuty), po který byla úplně inhibována frekvence rytmických kontrakcí podáním 0,25 mg/kg sloučeniny. Doba 100% inhibice (minuty) zvolených sloučenin podle předkládaného
- 278.-:.·..· vynálezu je ukázána v následující tabulce 65, kde se používá hodnocení A, B nebo C, přičemž platí A>20>B>10>C (min).
Tabulka 65
Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici
13 C 90 B
14 A 93 B
16 B 99 B
24 C 102 C
25 B 104 A
27 B 107 B
28 B 108 B
30 B 120 C
31 A 122 B
34 A 123 C
43 C 124 B
46 B 125 C
47 B 132 B
48 C 133 C
50 C 136 C
53 C 137 C
54 B 142 C
55 B 143 C
56 B 144 C
59 B 152 B
61 A 153 B
62 C 155 B
• ·
- 279.Tabulka 65 - pokračování
Preparativní příkiad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici
63 C 156 B
67 B 158 C
72 C 160 C
80 B 162 C
83 B 164 B
85 C 166 B
86 B 168 B
87 B 171 B
88 B 172 C
176 C 256 C
181 B 257 B
182 B 258 C
187 B 259 B
189 C 260 A
197 C 262 C
198 C 263 C
201 C 267 C
233 C 268 C
234 C 269 B
235 B 270 B
236 C 271 C
237 C 272 B
238 C 273 C
239 C 274 B
240 C 275 A
• ·
- 28Q
Tabulka 65 - pokračování
Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici
241 C 276 C
242 C 277 C
243 A 278 B
244 B 279 C
245 C 280 C
246 B 281 C
247 C 282 B
248 B 283 C
249 B 284 B
250 B 285 B
251 C 286 C
252 C 287 B
253 A 288 C
254 C 289 B
255 B 290 B
291 C 433 C
292 C 434 B
293 C 435 B
295 B 436 C
296 C 437 B
331 A 438 C
337 C 439 C
338 C 440 C
348 C 441 B
350 B 442 C
• · · · · ·
- 281
Tabulka 65 - pokračování
Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici
351 C 443 C
362 A 444 B
363 C 445 A
364 B 446 C
•365 B 447 B
366 C 448 C
367 A 449 B
368 B 450 B
369 B 451 B
370 C 452 B
371 C 453 C
373 c 454 A
374 c 455 B
375 c 456 C
376 c 457 B
377 c 458 B
378 c 459 C
380 c 462 C
430 B 464 c
431 B 466 B
432 C 467 A
469 B 569 A
470 B 570 A
472 A 571 A
473 A 572 C
• · · · · ·
-282
Tabulka 65 - pokračování
Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibicí Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibicí
474 C 573 B
475 B 574 B
476 B 575 B
478 B 576 A
479 C 577 B
482 C 578 B
484 B 579 C
486 B 580 C
487 C 582 A
503 A 583 B
504 C 584 A
505 B 585 C
511 C 586 B
512 B 587 A
513 C 588 C
514 B 589 A
516 B 590 B
517 C 591 B
522 B 594 C
523 B 596 B
524 B 600 A
525 A 601 A
529 B 608 B
530 C 609 B
531 C 610 B
- 28&
Tabulka 65 - pokračování
Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici Preparativní příklad No. Časové rozmezí pro 100% inhibici
532 C 611 B
568 A 612 A
613 C 624 C
614 C 626 C
615 B 627 C
616 B 628 C
617 B 630 C
622 B 639 C
623 C
Experimentální příklad 3
Účinek na otevírání draslíkového kanálu s vysokou vodivostí aktivovaného vápníkem u izolovaného močového měchýře králíka
Proužky močového měchýře byly připraveny stejným způsobem jako bylo popsáno v experimentálním příkladu 1. Ve stručnosti, izolovaný močový měchýř byl nařezán na podélné proužky v ledovém Krebsově bikarbonátovém roztoku a proužky byly upevněny v orgánových lázních. Počáteční napětí bylo 2,0 ± 1,0 g. Preparáty byly kontrahovány Krebsovým roztokem s vysokým obsahem K+ (20 mM nebo 60 mM).
Účinné složky podle předkládaného vynálezu měly relaxační účinek na preparát kontrahovaný 20 mM koncentrací K+ a účinek byl blokován iberiotoxinem, což je selektivní blokátor draslíkových kanálů s vysokou vodivostí aktivovaných vápníkem.
Rovněž při studii na zvířatech in vivo snižovalo předchozí podání iberiotoxinu (0,15 mg/kg, intravenózní podávání) inhibiční účinek účinných složek podle předkládaného vynálezu na rytmické kontrakce močového měchýře.
Z výsledků vyplývá, že účinné složky podle předkládaného vynálezu mají relaxační aktivitu na svalstvo močového měchýře prostřednictvím draslíkového kanálu s vysokou vodivostí aktivovaného vápníkem.
Bylo tedy ukázáno, že sloučeniny, které jsou účinnými složkami podle předkládaného vynálezu, působily preventivně i léčivě na onemocnění jako je časté nucení na moč, močová inkontinence apod., a to prostřednictvím aktivity otevírající draslíkové kanály s vysokou vodivostí aktivované vápníkem.
5-členná heterocyklická sloučenina obsahující dusík (I) nebo farmaceuticky přijatelná sůl, která je účinnou složkou podle předkládaného vynálezu, má vynikající otevírající aktivitu na draslíkové kanály s vysokou vodivostí aktivované vápníkem, a hyperpolarizuje membránový elektrický potenciál buněk, takže je využitelná jako prostředek pro prevenci, zmírňování a/nebo léčení např. zvýšeného krevního tlaku, astmatu, předčasného porodu, syndromu dráždivého střeva, chronického selhání srdce, angíny, srdečního infarktu, mozkového infakrtu, subarachnoidální krvácení, mozkové hypoxie, onemocnění periferních cév, úzkosti, plešatosti mužského typu, erektilní dysfunkce, diabetů, poškození periferních nervů v důsledku diabetů, jiných diabetických komplikací, sterility, močových kamenů a doprovodné bolesti, časté nucení na moč, močové inkontinence apod.
5-členná heterocyklická sloučenina obsahující dusík (I) nebo farmaceuticky přijatelná sůl má také nízkou toxicitu, takže se vyznačuje vysokou bezpečností při použití v lékařství.
Zastupuje:

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem, kteráž obsahuje jako účinnou složku 5-člennou heterocyklickou sloučeninu s obsahem dusíku následujícího vzorce (I):
    (I) kde X znamená N-R4, O nebo S, R1 a R2 jsou vzájemně různé a každá nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, karboxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, cyklo-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou karbonyiovou skupinu, R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, a R4 znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, » · · « · ·
    - 280 • · ·· nebo nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle nároku 1, kde R1 a R2 každá nezávisle znamenají (1) atom vodíku, (2) atom halogenu, (3) skupinu karboxyl, (4) skupinu amino, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny formyl, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny nižší alkylsulfonyl a skupiny nižší alkoxykarbonyl, (5) skupinu nižší alkyl, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny atom halogenu, skupiny hydroxyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny karbamoyl, skupiny amino, skupiny aminosulfonyl, skupiny halogenosulfonyl, skupiny amidinothio, skupiny mono- nebo dinižší alkylamino, skupiny nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylsulfonylamino, skupiny hydroxyamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny trifluoromethyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfonylamino, skupiny nižší alkoxykarbamoyl, skupiny nižší alkylsulfonylkarbamoyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, heterocyclické skupiny, heterocyclickou skupinou substituované skupiny karbamoyl, heterocyclickou skupinou substituované skupiny nižší alkylkarbamoyl a heterocyclickou skupinou substituované skupiny sulfonylkarbamoyl, (6) skupinu nižší alkoxykarbonyl, (7) skupinu nižší alkenyl, která může být substituovaná skupinou karboxyl nebo skupinou nižší alkoxykarbonyl, (8) skupinu cyklo-nižší alkyl, (9) skupinu karbamoyl, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy a skupiny nižší alkylsulfonyl, (10) arylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním ·» »··· • ·♦ · ·· • · · · ·«·· · · · • ·· · · · · · ···· · ···· · substítuentem zvoleným ze skupiny nitro, skupiny amino, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny trifluoromethyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyi, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxy-nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsuifonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkylsulfonylamino a skupiny fenyl-nižší alkoxy, (11) heterocyclickou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substítuentem zvoleným ze skupiny nitro, skupiny hydroxyl, skupiny formyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny amino, skupiny karboxyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsuifonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl a skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, nebo (12) heterocyclickou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substítuentem zvoleným ze skupiny nitro, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkanoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsuifonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl a skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl; R3 znamená (1) arylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substítuentem zvoleným ze skupiny kyano, skupiny nitro, skupiny amino, atomu halogenu, skupiny • ·· · ·· ·· ···· •» · · ···· · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · ·· ····
    - 288·-......... ·· ·· trifluoromethyl, skupiny karboxyl, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino-nižší alkyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxynižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxykarbonyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny nižší alkanoyloxy, skupiny nižší aikanoyloxy-nižší alkyl, skupiny sulfo, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylthio-nižší alkyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfamoyl a skupiny nižší alkylsulfinyl, (2) heterocyclickou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny oxo, skupiny kyano, skupiny nitro, skupiny amino, atomu halogenu, skupiny karboxyl, skupiny hydroxyl, skupiny formyl, skupiny karbamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny N-nižší alkyl-N-cyklonižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino-nižší alkyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl,skupiny nižší alkanoyl, skupiny sulfo, skupiny nižší alkylthio,skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkylsulfinyl a heterocyclické skupiny, nebo (3) alkylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny hydroxyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny karbamoyl, skupiny amino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylsulfonylamino, skupiny hydroxyamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny trifluormethyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl a heterocyclické skupiny; a R4 znamená (1)
    - 289 atom vodíku, nebo (2) skupinu nižší alkyl, která může být substituovaná skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino.
  3. 3. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je (1) nižší alkylová skupina, která může být substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, (2) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (3) heterocyklická skupina, která může být substituovaná atomem halogenu, R2 je (1) nižší alkylová skupina, která může být substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, (2) heterocyklická skupina, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (3) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; R3 je (1) heterocyklická skupina, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze skupiny amino, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino a skupiny nižší alkylthio, nebo (2) arylová skupina, která může být substituovaná skupinou amino, atomem halogenu, skupinou nižší alkyl, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino; a R4 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl.
  4. 4. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle nároku 3, kde R1 je (1) karboxyl-nižší alkylová skupina, (2) nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, (3) nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou, (4) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (5) skupina thienyl, která může být
    9 99 9 99 99 9999
    99 9 9 99 9 9 9 9 9
    9 99 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    - 290*í......... ·· ·· substituovaná atomem halogenu; R2 je (1) skupina karboxylnižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina nižší alkyl substituovaná tetrazolylovou skupinou, (4) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (5) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; a R3 je (1) skupina benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, (2) skupina fenyl, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (3) pyridylová skupina, která může být substituovaná nižší alkylovou skupinou, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (4) pyrimidinylová skupina, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino nebo skupinou nižší alkylthio, (5) skupina thienyl, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nižší alkyl, (6) skupina thieno[3,2-b]pyridyl, (7) skupina benzofuryl, (8) skupina dihydrobenzofuryl nebo (9) skupina indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl.
  5. 5. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle nároku 4, kde X je O nebo S; R1 je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (4) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; R2je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (4) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; a R3 je (1) skupina benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, (2) skupina fenyl, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou nižší alkylthio,
    -291 - skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (3) skupina pyridyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (4) skupina pyrimidinyl, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino, (5) skupina thienyl, která může být substituovaná dvěma skupinami nižší alkyl, (6) skupina thieno[3,2-b]pyridyl, nebo (7) skupina indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl.
  6. 6. Použití prostředku otevírajícího draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro použití při léčení nebo prevenci častého nucení na moč nebo močové inkontinence.
  7. 7. Způsob prevence a/nebo léčení častého nucení na moč nebo močové inkontinence, který zahrnuje podávání účinného množství prostředku otevírajícího draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle některého z nároků 1 až 5 pacientovi trpícího častým nucením na moč nebo močovou inkontinencí nebo pacientovi, u kterého se může vyvinout časté nucení na moč nebo močová inkontinence.
  8. 8. Použití sloučeniny vzorce (I):
    (I)
    - 292 - kde X znamená N-R4, O nebo S, R1 a R2 jsou vzájemně různé a každá nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, karboxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, cyklo-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, a R4 znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nebo nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení nebo prevenci častého nucení na moč nebo močové inkontinence.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde R1 a R2 každá nezávisle znamenají (1) atom vodíku, (2) atom halogenu, (3) skupinu karboxyl, (4) skupinu amino, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny formyl, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny nižší alkylsulfonyl a skupiny nižší alkoxykarbonyl, (5) skupinu nižší alkyl, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny atom halogenu, skupiny hydroxyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny karbamoyl, skupiny amino, skupiny aminosulfonyl, skupiny halogenosulfonyl, skupiny amidinothio,
    -293 skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylsulfonylamino, skupiny hydroxyamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny trifluoromethyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkyithio, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfonylamino, skupiny nižší alkoxykarbamoyl, skupiny nižší alkylsulfonylkarbamoyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, heterocyclické skupiny, heterocyclickou skupinou substituované skupiny karbamoyl, heterocyclickou skupinou substituované skupiny nižší alkylkarbamoyl a heterocyclickou skupinou substituované skupiny sulfonylkarbamoyl, (6) skupinu nižší alkoxykarbonyl, (7) skupinu nižší alkenyl, která může být substituovaná skupinou karboxyl nebo skupinou nižší alkoxykarbonyl, (8) skupinu cyklo-nižší alkyl, (9) skupinu karbamoyl, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy a skupiny nižší alkylsulfonyl, (
  10. 10) arylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny nitro, skupiny amino, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny trifluoromethyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxy-nížší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkyithio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkylsulfonylamino a skupiny fenyl-nižší alkoxy, (11) heterocyclickou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny nitro, skupiny hydroxyl, skupiny formyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano,
    - 294 • · · · ···· • · · · · skupiny amino, skupiny karboxyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny sulfamoyl a skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, nebo (12) heterocyclickou skupinou substituovanou karbonyiovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny nitro, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkanoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfinyi, skupiny sulfamoyl a skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl; R3 znamená (1) arylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny kyano, skupiny nitro, skupiny amino, atomu halogenu, skupiny trifluoromethyl, skupiny karboxyl, skupiny hydroxyl, skupiny karbamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino-nižší alkyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxynižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxykarbonyl, skupiny nižší alkanoyl, skupiny nižší alkanoyloxy, skupiny nižší alkanoyloxy-nižší alkyl, skupiny sulfo, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylthio-nižší alkyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfamoyl a skupiny nižší alkylsulfinyl, (2) heterocyclickou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny oxo, skupiny kyano, skupiny nitro, skupiny amino, atomu halogenu, skupiny karboxyl, skupiny hydroxyl, skupiny formyl, skupiny karbamoyl, skupiny
    - 295 - mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny N-nižší alkyi-N-cyklonižší alkylamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino-nižší alkyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny nižší alkyl, skupiny hydroxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkoxy-nižší alkyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl,skupiny nižší alkanoyl, skupiny sulfo, skupiny nižší alkylthio,skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkylsulfinyl a heterocyclické skupiny, nebo (3) alkylovou skupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny hydroxyl, skupiny kyano, skupiny karboxyl, skupiny karbamoyl, skupiny amino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino, skupiny nižší alkanoylamino, skupiny nižší alkyisulfonylamino, skupiny hydroxyamino, skupiny mono- nebo di-nižší alkylkarbamoyl, skupiny trifluormethyl, atomu halogenu, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkylthio, skupiny nižší alkylsulfinyl, skupiny nižší alkylsulfonyl, skupiny sulfamoyl, skupiny mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, skupiny nižší alkoxykarbonyl a heterocyclické skupiny: a R4 znamená (1) atom vodíku, nebo (2) skupinu nižší alkyl, která může být substituovaná skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino.
    0. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde R1 je (1) nižší alkylová skupina, která může být substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, (2) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (3) heterocyklická skupina, která může být substituovaná atomem halogenu, R2 je (1) nižší alkylová skupina, která může být substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, (2) heterocyklická skupina, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (3) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma • ·
    - 296 - ·....' atomy halogenu; R3 je (1) heterocyklická skupina, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze skupiny amino, atomu halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino a skupiny nižší alkylthio, nebo (2) arylová skupina, která může být substituovaná skupinou amino, atomem halogenu, skupinou nižší alkyl, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou mono- nebo di-nižší alkylamino; a R4 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde R1 je (1) karboxyl-nižší alkylová skupina, (2) nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, (3) nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou, (4) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (5) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; R2 je (1) skupina karboxylnižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina nižší alky) substituovaná tetrazolylovou skupinou, (4) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (5) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; a R3 je (1) skupina benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, (2) skupina fenyl, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (3) pyridylová skupina, která může být substituovaná nižší alkylovou skupinou, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (4) pyrimidinylová skupina, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino nebo skupinou nižší alkylthio, (5) skupina thienyl, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nižší alkyl, (6) skupina thieno[3,2-b]pyridyl, (7) skupina « ·
    - 297 ·«« * « · ·»·· • « «·· * » 9 9 9999 « « » « · · t » · «··· »* 9» 9999 99 * benzofuryl, (8) skupina dihydrobenzofuryl nebo (9) skupina indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl.
  12. 12. Použití podle nároku 11, kde X je O nebo S; R1 je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo (4) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; R2 je (1) skupina karboxyl-nižší alkyl, (2) skupina nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, (3) skupina thienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, nebo (4) skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; a R3 je (1) skupina benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu, (2) skupina fenyl, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou nižší alkylthio, skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (3) skupina pyridyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkoxy nebo skupinou di-nižší alkylamino, (4) skupina pyrimidinyl, která může být substituovaná skupinou di-nižší alkylamino, (5) skupina thienyl, která může být substituovaná dvěma skupinami nižší alkyl, (6) skupina thieno[3,2-b]pyridyl, nebo (7) skupina indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl.
  13. 13. Sloučenina vzorce (I), kde X je O, jedna ze skupin R1 a R2 znamená skupinu thienyl substituovanou atomem chloru, a druhá znamená skupinu karboxyl-nižší alkyl, skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou tetrazolylovou skupinou; a R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    9 9
    -298 9 99 9·
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde R3 je (1) arylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu, skupiny di-nižší alkylamino, skupiny nižší alkylthio a skupiny nižší alkoxy, nebo (2) heterocyklická skupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu, skupiny nižší alkyl, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší alkylthio a skupiny mono- nebo di-nižší alkylamino.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde jedna ze skupin R1 a R2 znamená skupinu thienyl substituovanou atomem chloru, a další znamená skupinu karboxyl-nižší alkyl nebo skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl; skupina aryl je skupina fenyl; a heterocyklická skupina znamená skupinu thienyl, skupinu pyridyl, skupinu pyrimidinyl, skupinu benzothienyl, skupinu benzofuryl, skupinu dihydrobenzofuryl, skupinu indolyl nebo thieno[3,2-b]pyridyl.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 14, kde R3 znamená skupinu fenyl, která je substituovaná atomem halogenu nebo skupinou nižší alkylthio; skupinu thienyl, která je substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nižší alkyl; skupinu pyrimidinyl, která je substituovaná skupinou di-nižší alkylamino; skupinu benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu; skupinu indolyl, která může být substituovaná skupinou nižší alkyl; nebo skupinu thieno[3,2-b]pyridyl.
  17. 17. Sloučenina vzorce (I), kde X je S, jedna ze skupin R1 a R2 znamená skupinu thienyl substituovanou atomem chloru, a
    - 299 * « : 5.:
    druhá znamená skupinu karboxyl-nižší alkyl, skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou tetrazolylovou skupinou, a R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, kde uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny pyridyl, skupiny pyrimidinyl, skupiny benzothienyl, skupiny indolyl a skupiny thieno[3,2-b]pyridyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R3 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu, skupiny nižší alkoxy, skupiny nižší aikyl, skupiny nižší alkylthio a skupiny mono- nebo di-nižší aikylamino, kde uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny pyridyl, skupiny pyrimidinyl, skupiny benzothienyl, a skupiny thieno[3,2-b]pyridyl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde jedna ze skupin R1 a R2 je skupina thienyl substituovaná atomem chloru, a druhá znamená karboxyl-nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylovou skupinu; R3 znamená skupinu pyridyl, která může být substituovaná skupinou di-nižší aikylamino; skupinu pyrimidinyl, která může být substituovaná skupinou mono- nebo di-nižší aikylamino; nebo skupinu benzothienyl, která může být substituovaná atomem halogenu.
  20. 20. Kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(4-chlorfenyi)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)-oxazol-4-yl-octová, • · · · · · kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yi)-2-(4-methoxyfenyl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4,5-dimethylthiofen-2-yl)-oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-N,N-dimethyiaminopyridin-5-yl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(4-chlorfenyl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yloctová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazoi-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyrimidin-5-yl)thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 4-(4-chlorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)thiazol-5-yl octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(6-fluorbenzo[b]thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(3-thienyl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-thíeno[3,2-b]pyridyl)oxazol-4-yl-octová,
    - 301 - ·· ···· • · · · ·· ·· kyselina 5-(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-(2-benzo[b]thienyl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(2-benzo[b]thienyl)thiazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)oxazol-4-yloctová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yloctová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)oxazol-4-yloctová, kyselina 4-(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)thiazol-5-yloctová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4,5-dimethylthiofen-2-yl)-thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)thiazol-5-yloctová, kyselina 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-N,N-dimethylaminopyridin-5-yl)-thiazol-5-yl-octová, kyselina 4-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-thiazol-5-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(N-methylindol-2-yl)oxazol-4-yl-octová, kyselina 5-(5-chlorthiofen-2-yl)-2-(4,5-dimethylthiofen-2-yl)-thiazol-4-yl-octová;
    nebo nižší alkylester těchto sloučenin;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
    - 302 -
  21. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 13 až 20 ve směsi s terapeuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
  22. 22. Použití sloučeniny podle některého z nároků 13 až 20 pro výrobu léčiva pro použití při prevenci nebo léčení častého nucení na moč nebo močové inkontinence.
  23. 23. Použití podle nároku 22, kde sloučeninou je sloučenina podle nároku 20.
  24. 24. Použití sloučeniny podle některého z nároků 13 až 20 pro výrobu prostředku otevírajícího draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem.
  25. 25. Použití podle nároku 24, kde sloučeninou je sloučenina podle nároku 20.
  26. 26. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem vyznačující se tím, ž e jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 13 až 20.
  27. 27. Prostředek otevírající draslíkový kanál s vysokou vodivostí aktivovaný vápníkem podle nároku 26, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 20.
    i
    - 303 - • · · · · • · · · · • ···· ·· ··
  28. 28. Způsob prevence a/nebo léčení častého nucení na moč nebo močové inkontinence, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 13 až 20 pacientovi trpícího častým nucením na moč nebo močovou inkontinencí nebo pacientovi, u kterého se může vyvinout časté nucení na moč nebo močová inkontinence.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, kde sloučeninou je sloučenina podle nároku 20.
CZ20032829A 2001-04-16 2002-04-15 Heterocyklické sloučeniny CZ20032829A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001116436 2001-04-16
JP2001249671 2001-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032829A3 true CZ20032829A3 (cs) 2005-03-16

Family

ID=26613619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032829A CZ20032829A3 (cs) 2001-04-16 2002-04-15 Heterocyklické sloučeniny

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7759373B2 (cs)
EP (1) EP1432690A2 (cs)
JP (2) JP4073786B2 (cs)
KR (1) KR100863659B1 (cs)
CN (2) CN100540538C (cs)
AR (1) AR035828A1 (cs)
AU (1) AU2002246397B2 (cs)
BR (1) BR0208956A (cs)
CA (1) CA2444596A1 (cs)
CZ (1) CZ20032829A3 (cs)
HU (1) HUP0303829A3 (cs)
IL (1) IL158168A0 (cs)
MX (1) MXPA03009440A (cs)
NZ (1) NZ529043A (cs)
PL (1) PL367325A1 (cs)
TW (2) TW201006831A (cs)
WO (1) WO2002083111A2 (cs)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
US7884120B2 (en) 2002-08-19 2011-02-08 Lorus Therapeutics Inc. 2,4,5-trisubstituted imidazoles and their use as anti-microbial agents
TWI271402B (en) 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
GB0315950D0 (en) * 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
KR20060123344A (ko) 2003-12-19 2006-12-01 바스프 악티엔게젤샤프트 벤조일-치환된 페닐알라닌아미드
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
AU2005230846A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
JP2005325103A (ja) * 2004-04-13 2005-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
KR101074640B1 (ko) * 2004-06-10 2011-10-19 시코쿠가세이고교가부시키가이샤 납땜 동안 구리 표면에 사용하기 위한 페닐나프틸이미다졸
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
TW200616969A (en) * 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
AU2006251302A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Basf Aktiengesellschaft Heteroaroyl-substituted serine amides
AU2006250809B2 (en) * 2005-05-25 2011-05-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-indolyl imidazo(4,5-D)phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
PE20070530A1 (es) * 2005-10-26 2007-05-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de tiazoles sustituidos como agentes de apertura de canales de potasio activados por calcio de alta conductancia
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
EP2280948A1 (en) 2008-04-09 2011-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2280705B1 (en) 2008-06-05 2014-10-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
EP2300437B1 (en) 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US8748623B2 (en) * 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
EP2608672B1 (en) 2010-08-23 2020-12-16 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
JP5963758B2 (ja) 2010-10-22 2016-08-03 コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション 有機エレクトロルミネッセント素子
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
CN103619171B (zh) 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN104010505B (zh) 2011-10-26 2017-03-15 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
NZ700595A (en) 2012-04-27 2016-04-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US20150197503A1 (en) * 2012-07-27 2015-07-16 Bial-Portela & Cª, S.A. Process for the synthesis of substituted urea compounds
JP5858884B2 (ja) * 2012-08-16 2016-02-10 四国化成工業株式会社 チオフェン環を有するイミダゾール化合物
JP5892605B2 (ja) * 2012-08-17 2016-03-23 四国化成工業株式会社 ４−（２−チエニル）イミダゾール化合物
JP5885620B2 (ja) * 2012-08-22 2016-03-15 四国化成工業株式会社 ２−（２−フリル）イミダゾール化合物及び酸化防止剤
US9567335B2 (en) * 2013-03-08 2017-02-14 Wockhardt Limited Process for sodium salt of (2S, 5R)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane
US9309247B2 (en) 2013-03-20 2016-04-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2015051302A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
CA2925914A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004945A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
JP2016539092A (ja) 2013-10-17 2016-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN108812681B (zh) 2013-10-22 2021-02-26 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
RU2016119553A (ru) 2013-10-22 2017-12-04 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2656391C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-05 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2016119560A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
EP3060051A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
AR098090A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
CA2927206A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
EP3060045A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061155A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
TW201519776A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（八）
US9155304B2 (en) 2013-10-22 2015-10-13 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719759A (en) 2013-10-22 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
TW201519777A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（九）
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017002735A2 (pt) 2014-08-19 2017-12-19 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2960985A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN108064224B (zh) 2014-10-30 2022-03-29 詹森药业有限公司 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑
EP3212641B1 (en) 2014-10-30 2018-12-05 Janssen Pharmaceutica NV Thiazoles as modulators of roryt
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
EP3571193B1 (en) * 2017-01-23 2021-12-01 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
EP3573957B1 (en) * 2017-01-24 2023-04-26 Rivara, Mirko Compositions and methods for blocking sodium channels
JP2021501203A (ja) 2017-10-30 2021-01-14 アプトース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド がん治療用のアリールイミダゾール
CN112292373A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的吡啶基吡唑类
US10975057B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of RORgT
CA3103929A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
CN112334450A (zh) 2018-06-18 2021-02-05 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑
MA53978A (fr) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics Inc Formes cristallines de modulateurs des canaux potassiques
CA3118438A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Ahammune Biosciences Private Limited Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
KR102253652B1 (ko) * 2019-08-19 2021-05-18 주식회사 셀젠텍 신규한 암전이 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 암 전이 및 침윤 억제, 또는 암 치료용 약학적 조성물
CN115043779B (zh) * 2022-06-14 2024-06-25 广东金柏化学有限公司 一种2,4-二苯基咪唑化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130759C (cs) * 1965-10-07
NL151519B (nl) * 1966-07-15 1976-11-15 Oce Van Der Grinten Nv Lichtgevoelig diazotypmateriaal, alsmede de daarin te gebruiken diazoverbindingen.
US3546342A (en) * 1966-11-18 1970-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof
GB1145884A (en) * 1966-11-18 1969-03-19 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
FI53314C (fi) * 1967-06-14 1978-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid)
GB1245087A (en) 1967-10-26 1971-09-02 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US3528107A (en) * 1968-07-15 1970-09-15 Harold Rosenbaum Baseball glove
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
FR2096994A1 (en) * 1970-07-24 1972-03-03 Roussel Uclaf 2-para-cyclopropyl phenyl-4-(halo)phenyl-5-thiazolyl - alkanoic acids -antiinflammatory analgesic, antipyretic agents
FR2146575A5 (cs) * 1971-07-20 1973-03-02 Labo Braglia Spa
US4127863A (en) * 1975-10-01 1978-11-28 Tokyo Shibaura Electric Co., Ltd. Gate turn-off type thyristor with separate semiconductor resistive wafer providing emitter ballast
GB1539450A (en) * 1976-06-08 1979-01-31 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
ZA811691B (en) 1980-04-03 1982-10-27 Wyeth John & Brother Ltd Thiazoles
GR74148B (cs) * 1980-04-03 1984-06-06 Wyeth John & Brother Ltd
JPS57188587A (en) * 1981-05-15 1982-11-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd Thienyloxazolylacetic acid derivative and its preparation
DE3128492A1 (de) * 1981-07-18 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 4-chlorthienyl-5-thiazolalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3128453A1 (de) * 1981-07-18 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 4-chlorthienyl-2-thienyl-4-thiazolalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS58148882A (ja) * 1982-02-26 1983-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体及びその製法
JPS58183676A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾ−ル誘導体
US4486436A (en) * 1982-07-22 1984-12-04 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
JPS5936614A (ja) * 1982-08-25 1984-02-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPS59152382A (ja) 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体
JPS59172488A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPS60188371A (ja) 1984-03-07 1985-09-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾール誘導体
JPS60202820A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
DE3425118A1 (de) * 1984-07-07 1986-01-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
JPS61167685A (ja) 1985-01-21 1986-07-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd テトラゾ−ル誘導体およびその製法
JPS61167676A (ja) * 1985-01-21 1986-07-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゾ−ル類化合物及びその製法
GB8531608D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Group Plc Treatment
JPH03258770A (ja) * 1990-03-08 1991-11-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体
JPH04117371A (ja) * 1990-09-05 1992-04-17 Otsuka Pharmaceut Factory Inc チアゾール誘導体
DE69104961T2 (de) * 1990-12-06 1995-03-16 Roussel Uclaf Anwendung von Thiazolylalkoxyacrylaten in der Herstellung von Insektiziden und/oder Akanizide-Zusammensetzungen.
DK0548680T3 (da) * 1991-12-26 1998-09-23 Mitsubishi Chem Corp Beta-oxo-beta-benzenpropanthioamidderivater
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
JPH07173141A (ja) 1993-08-10 1995-07-11 Nissan Chem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体及び除草、植調剤
JPH07291936A (ja) * 1994-03-01 1995-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
RU2166941C2 (ru) * 1995-06-07 2001-05-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные пиррола и фармацевтическая композиция на их основе
HUP9900424A2 (hu) * 1996-01-22 1999-05-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tiazolil-benzfurán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
ES2182054T3 (es) * 1996-04-03 2003-03-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de oxazol, su produccion y uso.
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
CA2294898A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands
GB9726989D0 (en) 1997-12-22 1998-02-18 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU735704B2 (en) * 1998-01-29 2001-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Derivatives of 1,3,4-oxadiazolone
DE69914557T2 (de) * 1998-03-30 2005-01-05 Japan Tobacco Inc. Verfahren zur herstellung einer isooxazolidindion-verbindung

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002083111A2 (en) 2002-10-24
CN1503786A (zh) 2004-06-09
HUP0303829A3 (en) 2006-02-28
KR100863659B1 (ko) 2008-10-15
CA2444596A1 (en) 2002-10-24
BR0208956A (pt) 2004-07-13
TW201006831A (en) 2010-02-16
AU2002246397B2 (en) 2005-03-24
TWI322686B (en) 2010-04-01
PL367325A1 (en) 2005-02-21
KR20030096320A (ko) 2003-12-24
HUP0303829A2 (hu) 2004-03-01
IL158168A0 (en) 2004-03-28
MXPA03009440A (es) 2004-02-12
JP4073786B2 (ja) 2008-04-09
AR035828A1 (es) 2004-07-14
CN101519386A (zh) 2009-09-02
JP2004531522A (ja) 2004-10-14
WO2002083111A3 (en) 2004-04-15
JP2008044952A (ja) 2008-02-28
US20100256165A1 (en) 2010-10-07
US20040127527A1 (en) 2004-07-01
CN100540538C (zh) 2009-09-16
EP1432690A2 (en) 2004-06-30
NZ529043A (en) 2006-11-30
US7759373B2 (en) 2010-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032829A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny
AU2014291142B2 (en) Cyanotriazole compounds
TWI404718B (zh) 調節硬脂醯CoA去飽和酶活性之化合物及其用途
AU2007211319B9 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
AU2007256708B2 (en) Organic compounds
AU2009209885B2 (en) Thiazole derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
AU2002246397A1 (en) Imidazole, thiazole and oxazole derivatives and their use for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of pollakiuria or urinary incontinence
CZ300709B6 (cs) 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití
JP2001506271A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
HU211557A9 (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CN101018783A (zh) Hedgehog信号传导途径的喹喔啉抑制剂
SK10197A3 (en) Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them
WO2005092304A2 (en) Antifungal agents
JP2006523701A (ja) ナトリウムチャネルブロッカーとしてのビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール
CN111526877B (zh) 用于ire1抑制的化合物和组合物
JP2010500396A (ja) テトラヒドロベンゾチオフェン誘導体
KR20100117677A (ko) 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
AU2005202751B2 (en) Large conductance calcium-activated K channel opener
JPWO2008062739A1 (ja) ピラゾール化合物及びその医薬用途