JP2022506892A - 新規なイミダゾール化合物、その合成法及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規な医薬製剤及びその製造方法に関する。本発明は、以下の一般式Ｉ：【化１】TIFF2022506892000090.tif34114で表される化合物及びその製造方法を開示する。本発明の化合物は、自己免疫疾患、がん、代謝性疾患、皮膚疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を含む、細胞ストレス媒介性免疫調節及びホメオスタシスの喪失に関連する疾患の処置及び予防に有用である。

Description

関連出願の相互参照：
本出願は、２０１９年１１月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５９３８９号の国内段階の特許出願§３７１であり、２０１８年１１月１日に出願されたインド国特許出願第２０１８２１０４１３５５号の優先権の利益を主張する。
発明の分野：
本発明は、新規な医薬製剤及びその製造方法に関する。本発明は、細胞性ストレス媒介性免疫調節及びホメオスタシスの喪失に関連する疾患の処置及び予防に有用な化合物を開示する。これには、自己免疫疾患、がん、代謝性疾患、皮膚疾患、心血管疾患及び神経変性疾患があげられる。
免疫系は、細菌やウイルス等の感染の原因物質と対峙する特殊な細胞や化学物質の集合体である。自己免疫疾患は、ヒト免疫系が自分の体の細胞や組織を誤って攻撃することで生じる。自己免疫疾患は、以下のように大きく２つのカテゴリー：１つの臓器のみが侵される「臓器特異的」疾患に対して、複数の臓器又は体組織が侵される「全身性」疾患；に分類される。
自己免疫疾患は、身体のどの器官がどの程度攻撃されているかにより、その重症度は軽度から障害を来す程度まで様々である。また、女性は男性よりも感受性が高く、特に出産可能年齢で顕著であることも観察されている。少なくとも部分的に性ホルモンが関与すると考えられている。
自己免疫疾患は、細胞又は抗体のいずれかが関与する異常な免疫応答を特徴とし、かならず正常な自己組織が標的とされる。Ｔ細胞媒介性免疫を含む適応免疫応答と抗体媒介性免疫を含む体液性免疫応答がともに自己免疫疾患の誘発と拡大に関与する。
自己免疫の引き金はよくわかっていない。最近まで、自己免疫疾患の病因に関する研究は、免疫成分の役割に焦点があてられてきた。しかし、現在ではいくつかの研究で、自己免疫の拡大における標的組織の相乗的役割が強調されている。当該研究から、共通の経路は小胞体ストレス（ＥＲストレス）であることが明らかになった。ＥＲは、タンパク質合成、折りたたみ及び品質管理、抗原のプロセシング及び提示、カルシウム制御及び酸化還元バランスを含む、細胞のホメオスタシスに関与する重要な機能に関連する主要な細胞小器官である。小胞体の生理活性は、細胞内外の過程で厳密に制御されている。ＥＲの機能障害により、細胞内シグナル伝達経路を活性化するＥＲストレスというストレス応答がおこり、それはストレス条件の管理に標的とされる折りたたまれていないタンパク質応答（ＵＰＲ）を構成する。しかし、ＥＲストレスが管理されないことは、がん、代謝性疾患、皮膚疾患、心血管疾患、神経変性疾患を含む多くの病理学的状態で暗示されている。さらに、ＥＲストレスの異常な調節は、自己免疫の初期事象と関連する。例えば、タンパク質の誤った折りたたみや抗原プロセシングの変化により、免疫原性の新生抗原が形成されうる。さらに、ストレスを受けた細胞は、プログラムされた細胞死に対する感受性が低く、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ループス、セリアック病、悪性貧血等の疾患において自己免疫を持続させる自己反応性細胞における寛容機構が十分支持されえない。小胞体ストレスのメカニズムは、常に外部環境に曝露される器官である皮膚の生理学で特に興味がもたれている。実際、ＥＲストレス機構の調節解除は、白斑、乾癬、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、強皮症等のいくつかの皮膚自己免疫疾患と関連する。このように、ＥＲストレスメカニズムを標的とすることは、自己免疫疾患の潜在的な治療標的となる。
自己免疫疾患に対する既存の治療法のほとんどは、標的化された有効な治療法がほとんどないため、患者に対症的な利益の提供しか目的としえないことが観察されている。ステロイドの投与は最も一般的な治療法のひとつである。しかし、長期間のステロイド使用に関連する非特異的な性質及び副作用により、その有用性は制限される。一例として、白斑は自己免疫疾患であり、免疫機能の調節障害が病変内の炎症性サイトカインレベルの増加と共に起こる。したがって、局所コルチコステロイドが最も一般的な第一選択の治療法となる。また、メラニン合成を増加させるために、患者は日光にあたることを勧められる。より良好な結果を得るため、一般に、光線療法（狭帯域ＵＶＢ又は３１１ｎｍレーザー）を局所ステロイドと併用する。しかし、多くの患者は望ましいレベルの色素沈着を達成できず、精神的負担が高まる。皮膚科医が、行った治療の成功の可能性を告知できない場合、患者は治療の期間及び転帰について依然として確認しえない。明らかに、自己免疫反応の誘発に関与する関連経路を標的とした新しい治療法が必要である。
本発明の実施形態は、細胞ストレスを調節する化学物質体を提供する。より具体的には、当該化学物質は、ストレス媒介死から細胞を保護し、つまり、免疫の異常調節をもたらす事象のカスケードを妨げる。従って、当該化学物質は、免疫関連疾患及び疾患の予防及び処置をもたらしうる。
発明の概要
本発明は、以下一般式Ｉ：
Figure 2022506892000002
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
Ｒ６は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏから選択され、
（式中、ＸがＣＨ２である場合、ＹはＣ＝Ｏであり、かつ
ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない）；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
で表される新規な医薬化合物並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物に関する。
上記一般式Ｉの全ての置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、さらに置換されていてもよく、又は非置換であってよい。
本発明はまた、以下の一般式Ｉ
Figure 2022506892000003
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
Ｒ６は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏから選択され、
（式中、ＸがＣＨ２である場合、ＹはＣ＝Ｏであり、かつ
ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない）；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
でを有する化合物並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を形成するの製造方法に関する。
本発明は、以下の一般式Ｉ：
Figure 2022506892000004
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
Ｒ６は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏから選択され、
（式中、ＸがＣＨ２である場合、ＹはＣ＝Ｏであり、かつ
ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない）；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
で表される化合物並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物に関する。
全ての置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、さらに置換されていてよく、又は非置換でよい。
本発明は、ＸがＣ＝Ｏ又はＣＨ２の中から選択される、一般式Ｉの化合物を開示する。特に、ＸがＣＨ２の場合、ＹはＣ＝Ｏである。さらに、Ｘがカルボニル基、すなわちＣ＝Ｏである場合には、Ｎ上にＹ置換が存在しない、すなわちＹは全く存在しない。本発明は、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦから選択されるハロゲンである）を開示し、本発明は、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ６は、好ましくは、水素でありうる）を開示する。本発明は、Ｒ６が好ましくはメチルでありうる一般式Ｉの化合物を開示する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ホルムアミジンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、マロン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、又は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムからなる群を活性成分として、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、選択される。
本発明の文脈では、用語「アルキル」は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル等の、特に炭素原子が１～５個ある、飽和、直鎖、分枝状、又は環状、ハロゲン化、又は非飽和の、炭化水素基を示す。
用語「アルケニル」は、炭素－炭素二重結合、直鎖、分枝、ハロゲン化、又は特に炭素原子が２～５個ある環状の、１又はそれ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和の炭化水素ラジカルをいう。
用語「アルキニル」は、特に炭素原子が２～５個ある１又はそれ以上の炭素－炭素三重結合、直鎖、分枝、ハロゲン化、又は環状を有する不飽和の炭化水素ラジカルをいう。
用語「アルコキシアルキル」とは、エーテル結合を形成する酸素原子に結合したアルキル鎖をいう。アルキル鎖は上記定義に対応し、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ等のアルキル基を含む。
用語「アラルキル」は、炭化水素基が約２～５個の炭素原子を含む、アリール－置換アルキル炭化水素基をいう。
用語「シクロアルキル」は、上記定義のアルキル基を示し、少なくとも１つの環（例えば、炭素原子が３～８個あるシクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロクチル）を形成する。
用語「アリール」は、好ましくは炭素原子を６～１０個含み、おそらくＮ、Ｏ又はＳの中から選択される１又は複数のヘテロ原子によって中断される芳香族基を意味する（より具体的には「ヘテロアリール」という）。それらは一般に単環式又は二環式であり、好ましくは炭素原子を６～１４個、例えばフェニル、α－ナフチル、β－ナフチルを含む。
用語「アルコキシアリール」は、アリール基に結合したエーテル結合から酸素原子に結合したアルキル基をいう。
用語「複素環」は、好ましくは３～７員環である脂肪族芳香族環である、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択される１又はそれ以上のヘテロ原子によって中断される、上記で定義されたいかなるシクロアルキル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子をいう。
用語「有効量」、「薬学的有効量」、又は「治療有効量」とは、状態又はその症状の１又はそれ以上の改善若しくは変化を起こし、及び／又は疾患若しくは障害の発生を予防するいかなる量を意味し、そして、状態の標準的臨床的前進、臨床状態に影響される体表面積、並びに投与される製剤の種類及び濃度により決定しうる。
頭字語「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムをいい、頭字語「ＨＢＴＵ」は、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムをいい、頭字語「ＥＤＣ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドをいい、頭字語「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンをいい、頭字語「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドをいい、頭字語「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸をいい、頭字語「ＤＣＭ」はジクロロメタンをいい、頭字語「ＤＩＰＥＡ」は、Ｈｕｎｉｇ塩基としても知られるＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをいう。
本発明の実施形態は、さらに、以下の一般式Ｉ：
Figure 2022506892000005
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
Ｒ６は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏから選択され、
（式中、ＸがＣＨ２である場合、ＹはＣ＝Ｏであり、かつ
ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない）；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
で表される化合物並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物の製造方法を開示する。
式Ｉの化合物を製造する方法は、以下の：
（ａ）１，３－ジヒドロキシアセトン二量体の存在下でクロロベンズアミジン塩酸塩を反応させて、イミダゾール化合物ＩＩを得る工程；
（ｂ）工程（ａ）で形成されたイミダゾール部分を、塩素化に適当な試薬の存在下で反応させて、化合物ＩＩＩを得た後、適当な試薬の存在下でシアン化して、化合物ＩＶを得る工程；
（ｃ）前記化合物ＩＶを反応させて加水分解し、カルボン酸Ｖを含むイミダゾール部分を生成させる工程；
（ｄ）前記化合物Ｖを所望の試薬と反応させて、アミドカップリングを行い、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
を含む方法であって、
場合によっては、
（ｅ）工程（ｂ）で形成された前記化合物ＩＶを、適当な試薬と反応させて、化合物ＶＩＩを形成する工程；
（ｆ）前記化合物ＶＩＩを所望の試薬と反応させて、アミドカップリングを行い、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
を含む。
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下の：
（ａ）１，３－ジヒドロキシアセトン二量体の存在下でクロロベンズアミジン塩酸塩又はジクロロベンズアミジン塩酸塩を反応させて、イミダゾール化合物ＩＩ又はＸＶＩを得る工程；
（ｂ）前記イミダゾール化合物ＩＩ又はＸＶＩを、適当な試薬と反応させて、化合物Ｘ又はＸＶＩＩを得る工程；
（ｃ）前記イミダゾール化合物Ｘ又はＸＶＩＩに、適当な試薬の存在下で、ニトロ基を導入して化合物ＸＩ又はＸＶＩＩＩを得る工程；
（ｄ）前記化合物ＸＩ又はＸＶＩＩＩを、適当な試薬の存在下で、水素化して化合物ＸＩＩ又はＸＩＸを得る工程；
（ｅ）前記化合物ＸＩＩ又はＸＩＸに、Ｆｅ、ＮＨ４ＯＨ、及びその後にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジ炭酸塩を添加して、アミノ化することにより、化合物ＸＩＩＩ又はＸＸを得る工程；
（ｆ）前記化合物ＸＩＩＩ又はＸＸを、所望の試薬でアミドカップリング処理して、式Ｉの化合物を得る工程；
を含む。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を開示する。
理論に拘束されることなく、本発明者らは、細胞及び／又はインビボにおいてＥＲストレス経路を調節する新規かつ発明的な方法を企図した。
従って、本発明は、予想を超えて、細胞内のＥＲストレス経路に効果的に影響を及ぼすことが見出された一般式Ｉの化合物を開示する。さらに、本発明者らは、一般式Ｉの化合物が、細胞性ストレス経路の調節解除に関連する疾患の処置及び予防において有用であること、より具体的には、ＥＲストレスであると想定する。当該疾患としては、限定されるわけではないが、自己免疫疾患、がん、腫瘍、代謝障害、神経変性疾患、心血管疾患、肺疾患、眼疾患及び皮膚疾患を含む細胞ストレスにより誘発される疾患があげられる。
本発明者らは、ストレス媒介性メラニン細胞死の予防のため、皮膚疾患の治療で有用性を見出しうる、現在開示されている化合物の使用を見出した。
本発明の化合物は、限定されないが、自己免疫疾患、がん、腫瘍、代謝障害、神経変性疾患、心血管疾患、肺疾患、眼疾患及び皮膚疾患を含む細胞ストレスにより誘発される疾患の治療のため、別々に又は他の治療法と併用して、用いうると考えられる。
本発明の他の実施形態は、乾癬、ループス、白斑、強皮症、皮膚筋炎、表皮水疱症、水疱性類天疱瘡、白斑、皮膚炎、ケブナー現象、及びその他の皮膚疾患を含むが、これらに限定されない、皮膚自己免疫疾患の処置及び予防に関する。
本発明はまた、有効量の前記化合物と、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所投与、鼻腔内投与、静脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、眼投与、及び他の局所投与を含むいかなる適当な投与方法によって投与されるようにさらに適合された、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の調製に関する。
本発明は、ＥＲストレス関連疾患の処置及び予防に有用な式Ｉの化合物を開示する。本発明の化合物は、治療用の処方又は組成物、並びに全ての投与方法を介したＥＲストレス関連疾患治療の予防的用途として用いうる。
例えば、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所投与、鼻腔内投与、静脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、眼投与及び他の局所投与に適する。
有効量の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む組成物は、経口、非経口、直腸、局所、鼻内、静脈内、経皮、舌下、筋肉内、皮下、眼内、及びいかなる他の局所投与方法を包含するいかなる適当な経路によって投与されることが意図される。それらはまた、通常、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液又は懸濁液及び経口溶液又は懸濁剤、注射剤、シロップ剤、液体、マイクロエマルジョン、局所クリーム、軟膏、坐剤、サシェ剤、トローチ剤及びトローチ剤等の単位投与剤形、及び式Ｉの化合物の適当な量を含有する油－水エマルジョン、又は複数の投与剤形として処方されて投与されてよい。
適当な薬学的製剤はまた、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、経口投与用の徐放性製剤又はエリキシル剤、又はいかなる適当な投与方法の滅菌溶液又は懸濁液、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入器等からも調製されうる。
本発明の態様は、治療有効量の１又はそれ以上の、一般式（Ｉ）の化合物、それらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を、投与する工程を含む、ＥＲストレス関連疾患の症状を呈する対象の治療に関する。
本発明の態様は、治療有効量の１又はそれ以上の、一般式（Ｉ）の化合物、それらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を、投与する工程を含む、ストレス媒介細胞死を低下させることによる皮膚の自己免疫疾患の治療に関する。
本発明の他の実施形態は、特に、一般式Ｉの化合物の本質的に１又はそれ以上を含む医薬組成物又は製剤の治療有効量を投与することを含む、メラニン形成細胞の自己免疫媒介細胞死を低下させることによる、皮膚自己免疫疾患の治療に関する。
本発明の他の態様は、薬学的有効量の、一般式（Ｉ）の化合物、それらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を、白斑を発症した対象を処置する方法に関する。
本発明は、薬学的に許容される担体と共に有効量の化合物を含む医薬組成物により式（Ｉ）の化合物を投与することによる自己免疫疾患の処置を企図する。
本発明はさらに、薬学的に許容される担体と共に有効量の化合物を含む医薬組成物の調製方法を企図する。
特に、本発明のさらなる態様は、経口、非経口、直腸、局所、鼻腔内、静脈内、経皮、舌下、筋肉内、皮下、眼、及び他の局所投与モードを含むいかなる適当な投与方法により投与されるようにさらに適合された、有効量の化合物と共に有効量の担体を含む医薬組成物の調製に関する。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を、ＥＲストレス関連疾患の予防又は処置に、医学的、予防的、処置的、診断的、治療的、又は外科的に適用することを企図する。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容される塩、並びに、それらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物、適用して、当該疾患に対して処置され、疾患が退縮した対象において予防又は維持療法を行うことを企図する。
本発明の好ましい実施形態は、以下の：
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド；
Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－チオモルホリノエタン－１－オン；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，３－ジメチルブタンアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２，２－ジメチルブタンアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－メチルブタンアミド；
Ｎ－（２－（２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（３－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（１－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ｐ－トリル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－ビニルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（３－（ピリミジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－ベンジルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（１－メチル－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４，４，４－トリフルオロブタンアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メトキシアセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－フルオロベンズアミド；
２－（（１，Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル－Ｎ－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペント－１－エン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペント－１－エン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペント－１－エン－１－カルボキサミド；
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アダマンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－メチル－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）オクタンアミド；
Ｎ－（２－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド；
Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－フルオロベンズアミド；
Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－（４（トリフルオロメチル）フェニル）プロペンアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－（４－フルオロフェニル）プロペナミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロペンアミド
で提供される式Ｉの化合物に関する。
本発明の範囲を制限することなく、本発明の他の有利な実施形態は、以下の：
Figure 2022506892000006
Figure 2022506892000007
Figure 2022506892000008
Figure 2022506892000009
Figure 2022506892000010
Figure 2022506892000011
Figure 2022506892000012
Figure 2022506892000013
 中から選択される好ましい化合物を対象とする。
本発明はさらに、本発明の化合物の調製のための新規かつ発明的な方法を記載する。式Ｉの化合物は、以下に示す一般的なスキーム（Scheme）を有する新規かつ発明的な方法によって合成された：
Figure 2022506892000014
 手順（Procedure）A
化合物ＩＩの合成：（３．１５ｇ、４９％） （２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール：
ＮＨ４ＯＨ（３８０ｍｌ）中の４－クロロベンズアミジン塩酸塩（０．１９ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５４ｇ）の撹拌溶液に、１，３ジヒドロキシアセトンダイマー（０．４０ｍｏｌ）を室温で添加し、反応を還流条件で３０分間撹拌し、冷却し、反応マスを冷却し、フックナー漏斗を通して濾過し、固体をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で２回洗浄し、よく乾燥させた。
Figure 2022506892000015
 化合物ＩＩＩの合成：４－（クロロメチル）－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（４．８ｇ、８９％）．塩酸：
ＩＩ（０．０２３ｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．２３ｍｏｌ）の撹拌溶液に２時間還流し、次いで、混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、よく乾燥した。
Figure 2022506892000016
 化合物ＩＶの合成：（１．５４ｇ、５５％）２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（３０ｍｌ）及び化合物ＩＩＩ（０．０１３モル）の遊離塩（炭酸水素ナトリウムを用いることによる）の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（０．０１５モル）を室温で添加し、反応塊を１２時間撹拌した。反応塊に水を添加し、酢酸エチル、有機層を用いて化合物を抽出した
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮した。
手順Ｂ：
Figure 2022506892000017
 化合物Ｖの合成：２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）酢酸：
エタノール（３０ｍｌ）中の化合物ＩＶ（０．００６９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０２７６ｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、濃縮してｐＨ～３に酸性化した。塩酸酢酸エチルで希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
手順Ｃ：
Figure 2022506892000018
 一般化合物ＶＩの合成：
４ｍｌのジクロロメタン中の酸（化合物Ｖ）（０．５４ミリモル）、アミン（Ｒ－ＮＨ２）（０．３３ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．６０ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ミリモル）を０℃で添加し、反応物を一晩撹拌した。反応マスを濃縮し、酢酸エチルで希釈する。１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び飽和食塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2022506892000019
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド（００１）：
化合物００１（６６ｍｇ、３５％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000020
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド（化合物００３）：
化合物００３（３８ｍｇ、３０％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000021
 Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド（化合物００４）：
化合物００４（３０ｍｇ、２８％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000022
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物００９）：
化合物００９（１１０ｍｇ、５２％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000023
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド（化合物０１０）：
化合物０１０（１５２ｍｇ、８３％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000024
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド（化合物０１１）
化合物０１１（６０ｍｇ、３３％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000025
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物０１２）：
化合物０１２（３５ｍｇ、２８％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000026
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物０１４）：
化合物０１４（４７ｍｇ、３３％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000027
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物０１６）：
化合物０１６（７２ｍｇ、４５％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000028
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド（化合物０１９）：
化合物０１９（７６ｍｇ、４６％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000029
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物０２０）：
化合物０２０（６３ｍｇ、３６％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000030
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン（化合物０２３）：
化合物０２３（１７０ｍｇ、７６％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000031
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－チオモルホリノエタン－１－オン（化合物０２４）：
化合物０２４（７０ｍｇ、４０％）は、以下の手順Ｃにより化合物Ｖから合成された。
Figure 2022506892000032
 スキームII：
化合物ＶＩＩ：（０．９５ｇ、４５％）２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトニトリルの合成：
化合物ＩＶ（０．００９２ｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０１８４ｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０１８４ｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応塊に水を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水及び食塩水の飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上の有機層を乾燥して濃縮した。
Figure 2022506892000033
 化合物ＶＩＩＩ：２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）酢酸の合成：
化合物ＶＩＩＩは、以下の手順Ｂにより、化合物ＶＩＩから合成された。
Figure 2022506892000034
 一般化合物ＩＸの合成：一般化合物ＩＸは、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000035
 Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド（化合物００５）：
化合物００５（３５ｍｇ、３３％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000036
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド（化合物００６）：
化合物００６（４４ｍｇ、３５％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000037
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物００７）：
化合物００７（８５ｍｇ、６２％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000038
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド（化合物００８）：
化合物００８（９５ｍｇ、７８％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000039
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド（化合物０１３）：化合物０１３（６０ｍｇ、３１％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000040
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物０１５）：
化合物０１５（４７ｍｇ、３３％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000041
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物０１７）：化合物０１７（６７ｍｇ、４０％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000042
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド（化合物０１８）：
化合物０１８（１１１ｍｇ、６４％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000043
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物０２１）：
化合物０２１（５９ｍｇ、３２％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000044
 ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド（化合物０２２）：
化合物０２２（１８０ｍｇ、８８％）は、以下の手順Ｃにより化合物ＶＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000045
 スキームIII：
手順D：
化合物Ｘ：（８４％、７．５ｇ）２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒドの合成：
化合物ＩＩ（０．０４３モル）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（０．６５モル）をゆっくりと添加し、室温で３時間撹拌し、セライト床を通して濾過し、セライト床をＤＣＭ（６０ｍｌ）中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、そして十分に乾燥した。
手順Ｄ：
Figure 2022506892000046
 化合物ＸＩ：（３ｇ、９３％） （Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－４－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－イミダゾールの合成：
化合物Ｘ（０．０１３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、ニトロメタン（０．０２６ｍｏｌ）、ピロリジン（０．００１３ｍｏｌ）及び酢酸（０．００１３ｍｏｌ）を、室温で添加した。３時間撹拌した反応塊は、低温（３５０℃）で反応塊を９０％まで濃縮し、水を濃縮塊に加え、固体を、バックナー漏斗を通して濾過し、固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、そして十分に乾燥した。
Figure 2022506892000047
 化合物ＸＩＩ：（０．４５ｍｇ、４４％）２－（４－クロロフェニル）－４－（２－ニトロエチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成：
ＴＨＦ：メタノール（１０：１ｍｌ）中の化合物ＸＩ（０．００１６モル）の撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．００１８モル）を冷却条件下でゆっくりと添加し、撹拌反応質量を３０分間静かに添加し、１Ｎ ＨＣｌを低温条件下で徐々に添加し（１２ｍｌ）、酢酸エチルを添加し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
Figure 2022506892000048
 化合物ＸＩＩＩ：（１．２ｇ、４８％） ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）カルバメートの合成：
化合物ＸＩＩ（０．００４８モル）及びエタノール：水（２４ｍｌ：８ｍｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４８モル）、続いてＦｅ（０．０４８モル）を室温で添加し、３時間還流した。反応塊を室温まで冷却し、セライト床を通過させ、セライト床を酢酸エチル（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）、濃縮酢酸エチルで洗浄した。上記の濃縮質量およびtert-ブタノール（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０１９ｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジ炭酸塩）（０．０１９ｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した反応マス、濃縮物反応マス、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、有機層を水で洗浄し、飽和ブライン溶液、濃縮物及び粗製物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回洗浄した。
Figure 2022506892000049
 化合物ＸＩＶの合成：
化合物ＸＩＩＩ（０．４３ミリモル）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を００℃で２時間撹拌し、濃縮反応塊を加え、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（８ｍｌ）、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４３ｍｍｏｌ）及び酸（０．４７ｍｍｏｌ）を上記の撹拌溶液に添加した。この反応塊を一晩撹拌し、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2022506892000050
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド（化合物００２）：
化合物００２（１８ｍｇ、５１％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000051
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物０２５）：
化合物０２５（７７ｍｇ、５４％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000052
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２，２－ジメチルブタンアミド（化合物０２６）：
化合物０２６（７５ｍｇ、３５％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000053
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－メチルブタンアミド（化合物０２７）：
化合物０２７（５８ｍｇ、２８％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000054
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－フルオロベンズアミド（化合物０５１）：
化合物０５１（４５ｍｇ、２８％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000055
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド（化合物０５０）：
化合物０５０（６０ｍｇ、４２％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000056
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物０４６）：
化合物０４６（９５ｍｇ、７０％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000057
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボキサミド（化合物０５５）：
化合物０５５（５２ｍｇ、３５％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000058
 （３ｒ，５ｒ，７ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アダマンタン－１－カルボキサミド（化合物０６４）：
化合物０６４（６１ｍｇ、３３％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000059
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物０５３）：
化合物０５３（６１ｍｇ、３３％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000060
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド（化合物０５４）：
化合物０５４（７６ｍｇ、３８％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000061
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－メチル－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物０６５）：
化合物０６５（７５ｍｇ、３８％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000062
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ヘキサンアミド（化合物０６７）：
化合物０６７（７５ｍｇ、５０％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000063
 Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）オクタンアミド（化合物０６８）：
化合物０６８（７０ｍｇ、４３％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＩＩＩから合成された。
Figure 2022506892000064
 スキームIV：
化合物ＸＶＩ（５１％）：（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノールの合成：
化合物ＸＶＩを、以下の手順Ａにより２，４ジクロロベンズアミジン塩酸塩から合成した。
Figure 2022506892000065
 化合物ＸＶＩＩ（８０％）：２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒドの合成：
化合物ＸＶＩＩを、化合物ＸＶＩから以下の手順Ｄにより合成した。
Figure 2022506892000066
 化合物ＸＶＩＩＩ（８５％）：（Ｅ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－４－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－イミダゾールの合成：
化合物ＸＶＩＩＩを、化合物ＸＶＩＩから以下の手順Ｅにより合成した。
Figure 2022506892000067
 化合物ＸＩＸ（３５％）：２－（２，４－ジクロロフェニル）－４－（２－ニトロエチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成：
化合物ＸＩＸを、化合物ＸＶＩＩＩから以下の手順Ｆにより合成した。
Figure 2022506892000068
 化合物ＸＸ（４０％）：ｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）カルバメートの合成：
化合物ＸＸを化合物ＸＩＸから以下の手順Ｇにより合成した。
Figure 2022506892000069
 一般化合物ＸＸＩの合成：化合物ＸＸＩは、以下の手順Ｈにより化合物ＸＸから合成した。
Figure 2022506892000070
 Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物０６６）：
化合物０６６（５２ｍｇ、２９％）を、以下の手順Ｈにより化合物ＸＸから合成した。
Figure 2022506892000071
 Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－フルオロベンズアミド（化合物０７０）：
化合物０７０（５０ｍｇ、３１％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＸから合成した。
Figure 2022506892000072
 Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド（化合物０７１）：
化合物０７１（６２ｍｇ、３１％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＸから合成した。
Figure 2022506892000073
 スキームＶ：
化合物ＸＸＩＩＩ（５２％）：（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノールの合成：
化合物ＸＸＩＩＩを、以下の手順Ａにより３，５ジクロロベンズアミジン塩酸塩から合成した。
Figure 2022506892000074
 化合物ＸＸＩＶ（８５％）：２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒドの合成：化合物ＸＸＩＶを、以下の手順Ｄにより化合物ＸＸＩＩＩから合成した。
Figure 2022506892000075
 化合物ＸＸＶ（９０％）：（Ｅ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－イミダゾールの合成：
化合物ＸＸＶを化合物ＸＸＩＶから以下の手順Ｅにより合成した。
Figure 2022506892000076
 化合物ＸＸＶＩ（３５％）：２－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（２－ニトロエチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成：
化合物ＸＸＶＩを、以下の手順Ｆにより化合物ＸＸＶから合成した。
Figure 2022506892000077
 化合物ＸＸＶＩＩ（４５％）：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）カルバメートの合成：
化合物ＸＸＶＩＩを、以下の手順Ｇにより化合物ＸＸＸＶＩから合成した。
Figure 2022506892000078
 一般化合物ＸＸＶＩＩＩの合成：化合物ＸＸＶＩＩＩは、以下の手順Ｈにより化合物ＸＸＶＩＩから合成した。
Figure 2022506892000079
 Ｎ－（２－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド（化合物０６９）：
化合物０６９（５７ｍｇ、３４％）は、以下の手順Ｈにより化合物ＸＸＶＩＩから合成した。
Figure 2022506892000080
 本明細書に記載されている一般的な調製スキームに加えて、本発明は、従来技術及び文献から公知の全ての当該反応メカニズム及び一般的な反応スキームを想定しており、その結果、現在クレームされている化合物を調製する。
実験データ：
合成化合物の生物学的活性
本発明により合成された化合物のインビトロ効力について試験した。当該機能は、ＥＲストレス誘発細胞死からのメラニン形成細胞の保護能として試験した。小胞体ストレスはツニカマイシン治療によって誘発された。得られた結果を、マウスＢ１６Ｆ１０細胞、ヒトＡ３７５細胞及びヒト一次メラニン形成細胞について各々表－Ｉ、表－ＩＩ及び表－ＩＩＩに概略する。表ＩＶ及び表Ｖは、最大効果の５０％を得るために必要な化合物の用量を意味する有効濃度５０（ＥＣ５０）での化合物の効力を示す。
以下のデータは、当該化合物がＥＲストレス条件下で細胞生存率を改善することを最終的に立証する。ＥＲストレスは自己免疫開始の原因因子であるため、当該化合物は自己免疫適応の管理に有効であると考えられる。当該化合物は、非細胞毒性であり、白斑及び他の自己免疫疾患で見られる状態であるストレス誘発損傷から細胞を保護する。
メラニン形成細胞は白斑患者では細胞ストレスが非常に強く、徐々に失われるが、細胞ストレスからの生存及び回避は当該イミダゾール化合物によって達成される。したがって、当該化合物は、自己免疫性白斑の治療に用いうる。
さらに、細胞ストレスの上昇は自己免疫の開始のためのメカニズムであり、本発明の化合物は、白斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、ＳＬＥ、水疱性、天疱瘡、強皮症を含む皮膚自己免疫疾患；及び関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、セリアック病、炎症性腸疾患、クローン病等を含む他の自己免疫疾患等の自己免疫疾患の治療及び／又は予防のために利用しうる。本発明は、当該疾患を処置及び予防する当該イミダゾール化合物の予期せぬ効能を明らかに確立する。
表Ｉ：マウスＢ１６Ｆ１０細胞における化合物及びその効力（２５～３０μＭ濃度）のリスト
Figure 2022506892000081
Figure 2022506892000082
 表ＩＩ：ヒトＡ３７５細胞中の化合物及びその効力（２５～３０μＭ濃度）のリスト
Figure 2022506892000083
Figure 2022506892000084
 表ＩＩＩ：ヒト一次メラニン形成細胞（ＮＨＥＭ：正常ヒト表皮メラニン形成細胞）中の化合物及びその効力（２５～３０μＭ濃度）のリスト
Figure 2022506892000085
 表ＩＶ：マウスＢ１６Ｆ１０細胞におけるＮＣＥｓのＥＣ５０（μＭ）
Figure 2022506892000086
Figure 2022506892000087
 表Ｖ：ヒトＡ３７５細胞におけるＮＣＥｓのＥＣ５０（μＭ）
Figure 2022506892000088
 効力を推定するため、マウスＢ１６Ｆ１０、ヒトＡ３７５又はヒト一次メラニン形成（ＮＨＥＭ）細胞を、当該化合物で６時間、４反復で前処理した。６時間のインキュベーション後、Ｂ１６Ｆ１０細胞については３００ｎｇ／ｍｌ、Ａ３７５細胞については１００ｎｇ／ｍｌ、ＮＨＥＭについては２００ｎｇ／ｍｌのいずれかのツニカマイシンを添加してストレス媒介細胞死を誘導し、さらに合計７２時間培養した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）濃度はウェルごとに一定に保った。処理後７２時間で、ＭＴＴアッセイを実施して細胞増殖を測定し、かつ溶媒対照を１００％に維持した。化合物の処理の効果は、ツニカマイシン処理に対する細胞増殖として計算した。有効濃度５０（ＥＣ５０）を推定するため、細胞をツニカマイシンと共に異なる濃度の化合物で処理し、ＭＴＴアッセイを行った。ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェアを用いて算出した。

Claims (14)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2022506892000089
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
    いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
    Ｒ６は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
    Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏから選択され、
    （式中、ＸがＣＨ２である場合、ＹはＣ＝Ｏであり、かつ
    ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない）；
    Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
    で表される医薬化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、置換されていても、又は非置換でもよい、請求項１に記載の医薬化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物。
  3. 以下の：
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド；
    Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
    Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－チオモルホリノエタン－１－オン；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，３－ジメチルブタンアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２，２－ジメチルブタンアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－メチルブタンアミド；
    Ｎ－（２－（２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（３－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（１－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（ｐ－トリル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－ビニルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（３－（ピリミジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－ベンジルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（１－メチル－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ブチルアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４，４，４－トリフルオロブタンアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メトキシアセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－フルオロベンズアミド；
    ２－（（１，Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル－Ｎ－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペント－１－エン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペント－１－エン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）シクロペント－１－エン－１－カルボキサミド；
    （３ｒ，５ｒ，７ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アダマンタン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－メチル－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）オクタンアミド；
    Ｎ－（２－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４－フルオロベンズアミド；
    Ｎ－（２－（２－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－（４（トリフルオロメチル）フェニル）プロペンアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－（４－フルオロフェニル）プロペナミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロペンアミド
    から選択される、請求項１に記載の医薬化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物。
  4. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、以下の：
    （ａ）１，３－ジヒドロキシアセトン二量体の存在下でクロロベンズアミジン塩酸塩を反応させて、イミダゾール化合物ＩＩを得る工程；
    （ｂ）工程（ａ）で形成されたイミダゾール部分を、塩素化に適当な試薬の存在下で反応させて、化合物ＩＩＩを得た後、適当な試薬の存在下でシアン化して、化合物ＩＶを得る工程；
    （ｃ）前記化合物ＩＶを反応させて加水分解し、カルボン酸Ｖを含むイミダゾール部分を生成させる工程；
    （ｄ）前記化合物Ｖを所望の試薬と反応させて、アミドカップリングを行い、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
    を含む方法であって、
    場合によっては、
    （ｅ）工程（ｂ）で形成された前記化合物ＩＶを、適当な試薬と反応させて、化合物ＶＩＩを形成する工程；
    （ｆ）前記化合物ＶＩＩを所望の試薬と反応させて、アミドカップリングを行い、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
    を含む、方法。
  5. 請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を得る方法であって、以下の：
    （ａ）１，３－ジヒドロキシアセトン二量体の存在下でクロロベンズアミジン塩酸塩又はジクロロベンズアミジン塩酸塩を反応させて、イミダゾール化合物ＩＩ又はＸＶＩを得る工程；
    （ｂ）前記イミダゾール化合物ＩＩ又はＸＶＩを、適当な試薬と反応させて、化合物Ｘ又はＸＶＩＩを得る工程；
    （ｃ）前記イミダゾール化合物Ｘ又はＸＶＩＩに、適当な試薬の存在下で、ニトロ基を導入して化合物ＸＩ又はＸＶＩＩＩを得る工程；
    （ｄ）前記化合物ＸＩ又はＸＶＩＩＩを、適当な試薬の存在下で、水素化して化合物ＸＩＩ又はＸＩＸを得る工程；
    （ｅ）前記化合物ＸＩＩ又はＸＩＸに、Ｆｅ、ＮＨ４ＯＨ、及びその後にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジ炭酸塩を添加して、アミノ化することにより、化合物ＸＩＩＩ又はＸＸを得る工程；
    （ｆ）前記化合物ＸＩＩＩ又はＸＸを、所望の試薬でアミドカップリング処理して、式Ｉの化合物を得る工程；
    を含む、方法。
  6. 有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を、薬学的に許容される担体と共に活性成分として含む、医薬組成物。
  7. 式Ｉの化合物の少なくとも１つを薬学的に許容される担体と混合する工程を含む、請求項５に記載の医薬組成物を調製する方法。
  8. ストレス媒介細胞死に関連する疾患及び障害を処置及び／又は予防する方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  9. 前記疾患又は障害は、自己免疫疾患、がん、腫瘍、代謝障害、神経変性疾患、心血管疾患、肺疾患、眼疾患又は皮膚疾患があげられるが、これらに限定されない、請求項８に記載の方法。
  10. 前記自己免疫疾患には、皮膚自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、腹腔疾患及び悪性貧血が含まれるが、これらに限定されない、請求項９に記載の方法。
  11. 前記皮膚自己免疫疾患は、乾癬、狼瘡、白斑、強皮症、皮膚筋炎、表皮水疱症、水疱性類天疱瘡、白皮症、皮膚炎、ケブナー現象、及びその他の皮膚自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 投与方法は、経口、非経口、直腸、局所、鼻腔内、静脈内、経皮、舌下、筋肉内、皮下、眼内、及びいかなる他の局所投与方法からなる群から選択されてよい、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液又は懸濁液、経口液剤又は懸濁剤、注射剤、シロップ剤、液体剤、マイクロエマルジョン剤、局所用クリーム剤、軟膏剤、坐剤、サシェ剤、トローチ剤及びトローチ剤、並びに式Ｉの化合物又は複数の剤形の適当な量を含有する油－水エマルション剤等の単位投与剤形で投与される処方の形態である、請求項６に記載の医薬組成物。
  14. ストレス媒介細胞死に関連する疾患及び障害の処置及び／又は予防のための医薬組成物の調製のための、請求項１～３に記載の化合物の使用。
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