JP2010505930A5 - - Google Patents

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JP2010505930A5
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均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
また、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）式（１）の化合物の酸付加塩。
Figure 2010505930
 （２）薬学的に許容される（１）に記載の酸付加塩。
（３）塩酸、乳酸または硫酸で形成された塩である、（１）または（２）に記載の酸付加塩。
（４）Ｌ−乳酸で形成された塩である、（３）に記載の酸付加塩。
（５）実質的に結晶形態である式（１）の化合物、
Figure 2010505930
 またはその酸付加塩。
（６）結晶形態が本明細書に定義される形態ＦＢ３、ＦＢ４、ＦＢ６、ＦＨ３、ＦＬ１、ＦＬ２、ＦＳ３、ＦＳ４およびＦＳ７から選ばれる、（５）に記載の実質的に結晶形態である化合物またはその酸付加塩。
（７）結晶形態が本明細書に定義される形態ＦＬ１およびＦＬ２から選ばれる、（６）に記載の酸付加塩。
（８）式（２）の化合物の調製方法であって、
Figure 2010505930
 （式中、Ｒ １ はＣ １−４ アルキルである）
式（３）の化合物を接触水素化に供すること、
Figure 2010505930
 （式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ａ−ＢはＣＨ−ＣＨ ３ またはＣ＝ＣＨ ２ である）およびその後、式（２）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に前記遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
（９）ＰＧがベンジル基である、（８）に記載の方法。
（１０）Ａ−ＢがＣ＝ＣＨ ２ である、（８）または（９）に記載の方法。
（１１）Ａ−ＢがＣＨ−ＣＨ ３ である、（８）または（９）に記載の方法。
（１２）接触水素化がパラジウム触媒を用いて行なわれる、（８）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）パラジウム触媒がパラジウム炭素である、（１２）に記載の方法。
（１４）Ｒ １ がメチルまたはエチルである、（８）〜（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）Ｒ １ がメチルである、（１４）に記載の方法。
（１６）Ｒ １ がエチルである、（１４）に記載の方法。
（１７）（８）で定義される式（２）の化合物の調製方法であって、
（ａ−ｉ）アミド形成条件下で式（４）の化合物またはその活性型もしくは誘導体と式（５）の化合物とを反応させて、
Figure 2010505930
 （式中、Ｒ １ 、ＰＧ、ＡおよびＢは、（８）〜（１１）および（１４）〜（１６）のうちのいずれかと同義である）式（３）の化合物
Figure 2010505930
 を得ること、および
（ｂ）保護基ＰＧを除去するため、およびＡ−ＢがＣ＝ＣＨ ２ である場合、基Ａ−Ｂをイソプロピル基に還元するために、式（３）の化合物を接触水素化に供すること、およびその後式（２）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
（１８）式（３）の化合物の調製方法であって、
Figure 2010505930
 （式中、Ｒ １ 、ＰＧ、ＡおよびＢは、（８）〜（１１）および（１４）〜（１６）のうちのいずれかと同義である）
（ａ−ｉ）アミド形成条件下で式（４）の化合物またはその活性型もしくは誘導体と式（５）の化合物とを反応させることを含む方法。
Figure 2010505930
 （１９）Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド誘導体であるカルボン酸活性化剤の存在下で式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる、（１７）または（１８）に記載の方法。
（２０）反応が、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなど触媒性補助求核試薬の存在下で行なわれる、（１９）に記載の方法。
（２１）式（６）の化合物の調製方法であって、
Figure 2010505930
 （式中、Ｒ ２ およびＲ ３ は同一または異なって、それぞれＣ １−４ アルキルであるか、ＮＲ ２ Ｒ ３ は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により含み１個または２個のＣ １−４ アルキル基により場合により置換されている４〜７員の飽和複素環を形成し；Ｒ ４ は水素、ハロゲン、Ｃ １−５ アルキルおよびＣ ３−４ シクロアルキル基から選ばれる）
（ａ−ｉｉ）式（７）の化合物
Figure 2010505930
 （式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ｒ ４’ は水素、ハロゲン、Ｃ １−５ アルキル、Ｃ ２−５ アルケニルおよびＣ ３−４ シクロアルキル基から選ばれる）と
式（８）の化合物
Figure 2010505930
 とを遷移金属触媒の存在下で反応させて、式（９）の化合物を得ること
Figure 2010505930
 および
（ｂ）保護基ＰＧを除去するため、およびＲ ４’ がＣ ２−５ アルケニルである場合は基Ｒ ４’ をＣ ２−５ アルキルに還元させるために、式（９）の化合物を接触水素化に供すること；およびその後、式（６）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
（２２）式（９）の化合物の調製方法であって、
Figure 2010505930
 （式中、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４’ およびＰＧは、（２１）と同義である）
（ａ−ｉｉ）式（７）の化合物
Figure 2010505930
 （式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ｒ ４’ は水素、ハロゲン、Ｃ １−５ アルキル、Ｃ ２−５ アルケニルおよびＣ ３−４ シクロアルキル基から選ばれる）と
式（８）の化合物
Figure 2010505930
 とを遷移金属触媒存在下で反応させることを含む方法。
（２３）遷移金属触媒がウィルキンソン触媒である、（２１）または（２２）に記載の方法。
（２４）式（８）の化合物が式（８ａ）の化合物
Figure 2010505930
 （式中、Ｒ １ は、（８）、（１５）または（１６）のいずれかと同義である）
である、（２１）〜（２３）のいずれかに記載の方法。
（２５）Ｒ ４’ がイソプロピルまたはイソプロペニルである、（２１）〜（２４）のいずれかに記載の方法。
（２６）Ｒ ４’ がイソプロペニルである、（２４）に記載の方法。
（２７）本明細書に定義される式（３）、（５）、（７）、（９）、（１４）、（１５）、（１６）、（２０）、（２０ａ）、（２１）または（２３）の化学中間体。
（２８）Ｒ １ がエチルである、（８）で定義される式（２）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
（２９）薬剤で用いるための（例えば、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための）（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（３０）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（３１）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（３２）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（３３）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（３４）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（３５）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（３６）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（３７）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（３８）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をＨｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（３９）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をＨｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（４０）Ｈｓｐ９０の阻害方法であって、Ｈｓｐ９０と（２８）に記載のＨｓｐ９０阻害性化合物または（１）〜（７）のいずれかで定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を接触させることを含む方法。
（４１）（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を使用する、Ｈｓｐ９０の活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
（４２）本明細書に記載される病態の予防または治療に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（４３）本明細書に定義される１つまたは複数の用途のための薬剤の製造のための、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（４４）（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（４５）（８）〜（１１）のいずれかで定義される式（３）の化合物の調製方法であって、
式（３ａ）の化合物
Figure 2010505930
 と、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ ３ を基−Ｃ（＝ＣＨ ２ ）−ＣＨ ３ に変換するのに適したウィッティヒ試薬または他の試薬とを反応させることを含む方法。
（４６）式（１３）の化合物の調製方法であって、
Figure 2010505930
 （ｉ）式（１１）の化合物
Figure 2010505930
 と、（ａ）無水酢酸とを４−ジメチルアミノピリジンの存在下で（典型的には加熱しながら（例えば、最大約６０°の温度まで））反応させ、（ｂ）次にトリフルオロメタンスルホン酸および場合により塩化アセチルとを反応させること（典型的には室温で）、または
（ｉｉ）式（１１）の化合物と塩化アセチルとをアンバーリスト１５（Amberlyst15、商標）樹脂などのカチオン性イオン交換樹脂の存在下で反応させることを含む方法。
（４７）式（１４）の化合物とウィッティヒ試薬ＭｅＰＰｈ ３ ＢｒとをＴＨＦ中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下で反応させることによる、式（１５）の化合物の調製方法。
Figure 2010505930
 （４８）（１８）で定義される式（５）の化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（２４）の化合物
Figure 2010505930
 （式中、ＰＧは保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ １ は脱離基（例えば、メシルオキシ）である）と、本明細書で定義される式（２２）の化合物とを反応させること、または
（ｉｉ）式（２５）の化合物
Figure 2010505930
 （式中、ＰＧは保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）と、本明細書で定義される式（２２）の化合物とを還元的アミノ化条件下（例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下）で反応させること；および
その後、保護基ＰＧを除去（例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合は水素化により）することを含む方法。
（４９）真菌性、原虫性もしくは寄生虫性の病態または症状（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外）、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応により特徴づけられる病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（５０）真菌性、原虫性もしくは寄生虫性の病態または症状（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外）、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応により特徴づけられる病態もしくは症状の予防または治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（５１）抗真菌剤、抗原虫剤もしくは抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）に対する耐性の発達を防止、低減または後退させるために、前記抗真菌剤、抗原虫剤または抗寄生虫剤と併用投与するための薬剤の製造のための、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（５２）患者（例えば、ヒト患者）における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）と（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩との組合せを前記患者に投与することを含む方法。
（５３）疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）における疼痛の低減または除去に用いる薬剤の製造のための、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（５４）痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛または感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛または血管痛のいずれか１種以上の治療用薬剤の製造のための、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（５５）痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛または感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛または血管痛のいずれか１種以上の治療に用いる、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（５６）哺乳類（例えば、ヒト）などの患者における疼痛の治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を治療上有効な量で前記患者に投与することを含む方法。
（５７）疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）における疼痛の低減または除去方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を疼痛を低減するまたは除去するのに有効な量で前記患者に投与することを含む方法。
（５８）痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛または感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛または血管痛のいずれか１種以上の治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
（５９）卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を神経保護に有効な量で前記患者に投与することを含む方法。
（６０）卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動から選ばれる１種以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減用薬剤の製造のための、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（６１）卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動から選ばれる１種以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（６２）卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動から選ばれる１種以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を治療上有効な量で前記患者に投与することを含む方法。
（６３）ウイルス感染（またはウイルス性疾患）の予防または治療に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（６４）ウイルス感染（またはウイルス性疾患）の予防または治療用薬剤の製造のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（６５）ウイルス感染（またはウイルス性疾患）の予防または治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（６６）宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（６７）宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害用薬剤の製造のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（６８）宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を前記宿主生物に投与することを含む方法。
（６９）アテローム性動脈硬化症の予防または治療のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（７０）アテローム性動脈硬化症の予防または治療用薬剤の製造のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（７１）アテローム性動脈硬化症の予防または治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（７２）ユーイング肉腫の予防または治療のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（７３）ユーイング肉腫の予防または治療用薬剤の製造のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（７４）ユーイング肉腫の予防または治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（７５）紅斑性狼瘡の予防または治療のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩。
（７６）紅斑性狼瘡の予防または治療用薬剤の製造のための（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩の使用。
（７７）紅斑性狼瘡の予防または治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（７８）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療（またはその罹患率の緩和または低減）方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、前記Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状が抗癌薬剤に対する耐性の発達である方法。
（７９）（ｉ）抗癌薬剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌薬剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌薬剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌薬剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌薬剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（８０）癌の治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
（８１）治療薬（例えば、抗癌剤）で治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療（またはその罹患率の緩和または低減）方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を前記被験体に投与することを含み、前記Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状が該治療薬に対する耐性の発達である方法。
（８２）（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩を該抗癌剤で治療を受けている被験体に投与することを含む方法。
（８３）抗癌剤で治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、（２８）に記載の化合物または（１）〜（７）のいずれかに定義される化合物、結晶形態もしくは酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、前記抗癌剤に対する薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。

Claims (12)

  1. 式（１）の化合物の乳酸で形成された酸付加塩であり、例えばＬ−乳酸で形成された酸付加塩：
    Figure 2010505930
  2. 結晶形態が本明細書に定義される形態ＦＢ３、ＦＢ４、ＦＢ６、ＦＨ３、ＦＬ１、ＦＬ２、ＦＳ３、ＦＳ４およびＦＳ７から選ばれる、請求項１に記載の実質的に結晶形態である酸付加塩。
  3. 結晶形態が形態ＦＬ１またはＦＬ２から選ばれる、請求項２に記載の実質的に結晶形態である酸付加塩。
  4. 式（２）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2010505930
     （式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである）
    式（３）の化合物を接触水素化に供すること、
    Figure 2010505930
     （式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ａ−ＢはＣＨ−ＣＨ３またはＣ＝ＣＨ２である）およびその後、式（２）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に前記遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法、または
    （ａ−ｉ）アミド形成条件下で式（４）の化合物またはその活性型もしくは誘導体と、式（５）の化合物とを反応させて、
    Figure 2010505930
     （式中、Ｒ １ 、ＰＧ、ＡおよびＢは、上記と同義である）式（３）の化合物
    Figure 2010505930
     を得ること、および
    （ｂ）保護基ＰＧを除去するため、およびＡ−ＢがＣ＝ＣＨ ２ である場合、基Ａ−Ｂをイソプロピル基に還元するために、式（３）の化合物を接触水素化に供すること、およびその後式（２）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
  5. 式（３）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2010505930
     （式中、Ｒ１、ＰＧ、Ａ−Ｂは、請求項４と同義である）
    （ａ−ｉ）アミド形成条件下で式（４）の化合物またはその活性型もしくは誘導体と式（５）の化合物とを反応させることを含む方法、または
    Figure 2010505930
     式（３ａ）の化合物
    Figure 2010505930
     と、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ ３ を基−Ｃ（＝ＣＨ ２ ）−ＣＨ ３ に変換するのに適したウィッティヒ試薬または他の試薬とを反応させることを含む方法。
  6. 式（６）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2010505930
     （式中、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれＣ１−４アルキルであるか、ＮＲ２Ｒ３は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により含み１個または２個のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている４〜７員の飽和複素環を形成し；Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる）
    （ａ−ｉｉ）式（７）の化合物
    Figure 2010505930
     （式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ｒ４’は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる）と
    式（８）の化合物
    Figure 2010505930
     とを遷移金属触媒の存在下で反応させて、式（９）の化合物を得ること
    Figure 2010505930
     および
    （ｂ）保護基ＰＧを除去するため、およびＲ４’がＣ２−５アルケニルである場合は基Ｒ４’をＣ２−５アルキルに還元させるために、式（９）の化合物を接触水素化に供すること；およびその後、式（６）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
  7. 式（９）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2010505930
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’およびＰＧは、請求項６と同義である）
    （ａ−ｉｉ）式（７）の化合物
    Figure 2010505930
     （式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ｒ４’は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる）と
    式（８）の化合物
    Figure 2010505930
     とを遷移金属触媒存在下で反応させることを含む方法。
  8. 請求項４および５に定義される式（３）、請求項５に定義される式（３ａ）、請求項５に定義される式（５）、請求項６および７に定義される式（７）、請求項６および７に定義される式（９）、請求項１２に定義される式（１４）、および請求項１２に定義される式（１５）の化学中間体。
  9. 下記のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩を含む医薬組成物：
    i．薬剤への（例えば、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための）使用、
    ii．哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療、
    iii．Ｈｓｐ９０の阻害方法であって、Ｈｓｐ９０と、Ｈｓｐ９０阻害性化合物、結晶形態、または酸付加塩とを接触させることを含む方法、
    iv．膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌、または皮膚癌、リンパ球系列の造血系腫瘍、骨髄細胞系列の造血系腫瘍、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫の癌腫から選択される増殖性疾患の治療、
    v．真菌性、原虫性もしくは寄生虫性の病態または症状（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外）、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応により特徴づけられる病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造、
    vi．抗真菌剤、抗原虫剤もしくは抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）に対する耐性の発達を防止、低減または後退させるために、前記抗真菌剤、抗原虫剤または抗寄生虫剤と併用投与するための薬剤の製造、
    vii．患者（例えば、ヒト患者）における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）と、化合物、結晶形態、または酸付加塩との組合せを前記患者に投与することを含む方法、
    viii．疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）における疼痛の低減または除去に用いる薬剤の製造、
    ix．痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛または感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛または血管痛のいずれか１種以上の治療用薬剤の製造、
    x．卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を神経保護に有効な量で前記患者に投与することを含む方法、
    xi．卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動から選ばれる１種以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減用薬剤の製造、
    xii．ウイルス感染（またはウイルス性疾患）の予防または治療、
    xiii．宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害、
    xiv．宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を前記宿主生物に投与することを含む方法、
    xv．（ｉ）抗癌薬剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌薬剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌薬剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌薬剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌薬剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法、
    xvi．癌の治療方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法、
    xvii．治療薬（例えば、抗癌剤）で治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療（またはその罹患率の緩和または低減）方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を前記被験体に投与することを含み、前記Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状が該治療薬に対する耐性の発達である方法、
    xviii．（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を該抗癌剤で治療を受けている被験体に投与することを含む方法、または
    xix．抗癌剤で治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、前記抗癌剤に対する薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
  10. 式（１３）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2010505930
     （ｉ）式（１１）の化合物
    Figure 2010505930
     と、（ａ）無水酢酸とを４−ジメチルアミノピリジンの存在下で（典型的には加熱しながら（例えば、最大約６０°の温度まで））反応させ、（ｂ）次にトリフルオロメタンスルホン酸および場合により塩化アセチルとを反応させること（典型的には室温で）、または
    （ｉｉ）式（１１）の化合物と塩化アセチルとをアンバーリスト１５（Amberlyst15、商標）樹脂などのカチオン性イオン交換樹脂の存在下で反応させることを含む方法。
  11. 式（１４）の化合物とウィッティヒ試薬ＭｅＰＰｈ３ＢｒとをＴＨＦ中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下で反応させることによる、式（１５）の化合物の調製方法。
    Figure 2010505930
  12. 請求項４で定義される式（５）の化合物の調製方法であって、
    （ｉ）式（２４）の化合物
    Figure 2010505930
     （式中、ＰＧは保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ１は脱離基（例えば、メシルオキシ）である）と、式（２２）の化合物とを反応させること、または
    （ｉｉ）式（２５）の化合物
    Figure 2010505930
     （式中、ＰＧは保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）と、本明細書で定義される式（２２）の化合物とを還元的アミノ化条件下（例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下）で反応させること；および
    その後、保護基ＰＧを除去（例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合は水素化により）することを含む方法。
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