JP7469522B2 - ベンゾチアゾール類誘導体及びその使用 - Google Patents

ベンゾチアゾール類誘導体及びその使用 Download PDF

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Description

本発明は、薬物化学分野に関し、特に一連の新規なベンゾチアゾール類誘導体及びその薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はプロドラック、これらの製造方法、ならびに前記化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、さらにこのような化合物の、ｓＥＨ誘発疾患を治療及び／又は予防するための薬物の製造への使用に関し、特に炎症性疾患、心臓血管と脳血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病関連疾患、線維性疾患、神経及び精神疾患、疼痛、潰瘍性疾患等を治療する薬物の製造への使用に関する。
エポキシドヒドロラーゼ（ｅｐｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＥＨ）は、哺乳類、昆虫、植物及び微生物などの生命体内に一般的に存在し、自然界に広く分布する酵素類である。現在、酵素の活性、生化学的特徴及び現在の研究結果に応じてエポキシドヒドロラーゼが８種類に分けられている。可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓｏｌｕｂｌｅ ｅｐｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ｓＥＨ）は、現段階で鋭く研究されるエポキシドヒドロラーゼの１つであり、１９７３年に初めてＧｉｌｌなどにより類似する昆虫幼若ホルモンテルペノイド類エポキシドの代謝を研究する際に発見され、それが細胞の可溶性成分、例えば細胞質及びペルオキシソーム中に位置することで命名される。近年、大量の研究により、可溶性エポキシドヒドロラーゼは、高血圧、肺疾患、糖尿病、疼痛、炎症及びその他の免疫系疾患等、多くの疾患の潜在的な治療標的であることが明らかにされた。
ヒトｓＥＨはＥＰＨＸ２遺伝子によりエンコードされ、当該遺伝子がヒト第８号染色体のＰ２１－Ｐ１２領域に位置し、１９個の２７～２６５ｂｐのエクソン及び１８個のイントロンから構成され、全長が約４５ｋｂであり、合計で５５５個のアミノ酸残基をエンコードする。ｓＥＨは、ほぼ全部の器官内で表現され、既に発見されたのは、肝臓、腎臓、肺、心臓、大脳、脾臓、副腎、腸、膀胱、血管内皮、平滑筋、白血球及び卵巣細胞等である。その活性は、肝臓内で最も高く、その次に腎臓内である。ｓＥＨは、脂質エポキシドの代謝において重要な役割を果たし、その内因性基質は、エポキシエイコサトリエン酸（ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ，ＥＥＴｓ）を含み、ＥＥＴｓは、内因性化学媒介物の１種であり、血管拡張、血圧低下、脂質代謝及びインスリン抵抗調節等、複数種の生理学的機能を有することが証明されている（Ｑ． Ｗａｎｇ，Ｗ． Ｐａｎｇ，Ｚ． ＣｕＩ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１３，３０４： １６８－１７６）。研究により、生体内のＥＥＴｓは、ｓＥＨの作用により高速にジヒドロキシエイコサトリエン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｃ ａｃｉｄｓ，ＤＨＥＴｓ）に加水分解されて活性を失うことが明らかにされている。従って、どのようにｓＥＨの活性を阻害するかは、肝心な問題となっている。近年、小分子阻害剤又は遺伝子ノックアウト技術によりｓＥＨの活性を低下させることで、ＥＥＴｓの含有量を安定化又は増加できることを明らかにした研究がある。
ｓＥＨの阻害により得られる薬理学的作用は、細胞内ＥＥＴｓのレベル含有量により判断することができ、ｓＥＨ阻害剤の研究は、主に血管及び炎症への影響に集中している。ＥＥＴｓは、核内転写因子（ＮＦ－κＢ）を阻害するアクチベーターであり、炎症を患った動物モデル実験において、ｓＥＨを阻害すると炎症を改善及び制御することができる。なお、動物炎症モデルにおいて、タバコ煙による気道炎症及びモノクロタリンにより誘導される肺高血圧症も、ｓＥＨを阻害することで重症度を軽減することができる。ｓＥＨ阻害剤も一定の鎮痛作用を有する。脳虚血の動物モデル実験において、ｓＥＨの活性を阻害することで虚血性炎症反応を阻害し、対ニューロン遺伝子発現のアポトーシスを刺激し、脳梗塞を低減する効果を有する（Ａ． Ｃａｕｔａｕｘ，Ｆ． Ａｄａｍ，Ｃ． Ｊ． Ｗｉｌｌｅｒ，Ｊｏｉｎｔ Ｂｏｎｅ Ｓｐｉｎｅ，２００５，７２： ３５９－３７１）。
研究により、ｓＥＨの触媒部位に１つの肝心なアスパラギン酸残基が存在するので、初期のｓＥＨ阻害剤の研究は主にカルボキシ基の修飾試薬に集中している。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）をアミド結合及びペプチドの合成において常用される試薬として、カルボン酸と反応し、相応するエステルを生成することができる。そこで、ＤＣＣがｓＥＨに対して良い阻害活性を有することが意外に発見された。しかし、その後、薬物動態分析によれば、ＤＣＣが溶液中で加水分解して相応する尿素を生成し、後者はｓＥＨを阻害する主な活物質であるので、初期のｓＥＨ阻害剤がほとんど尿素構造を有する（Ｃ． Ｍｏｒｉｓｓｅａｕ，Ｂ． Ｄ． Ｈａｍｍｏｃｋ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００５，４５： ３１１－３３３）。ｔ－ＡＵＣＢは、カリフォルニア大学及びＵＣＤ癌センターが共同で発見したｓＥＨ阻害剤であり、研究により、この化合物が複数種の哺乳類及びヒトのｓＥＨに対しても高い阻害活性を有することが明らかにされた。
現在、幾つかの活性が際立って治療効果が良い化合物、例えば、ＡＲ９２８１、ＧＳＫ２２５６２９４及びＥＣ５０２６等は、臨床前及び臨床研究段階にある。ＥＣ５０２６は、カリフォルニア大学のＢｒｕｃｅ Ｈａｍｍｏｃｋチームにより開発された尿素類ｓＥＨ阻害剤であり、この薬物は、現在、Ｉａ期臨床試験が行われており、適応症が神経因性疼痛である。
本発明の発明者は、参照文献に基づき、一連のベンゾチアゾール類誘導体を設計及び合成し、インビトロｓＥＨキナーゼ阻害活性テストを行った結果、いずれも阻害活性を有することが明らかにされた。
本発明は、一般式Ｉ化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はそのプロドラックに関する。
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。
Ｙは、ＣＨ又はＮである。
Ｚは、ＣＨ、Ｎ又は（１本又は直接）結合である。
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＣＨ３である。
Ｒ１は、水素、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５である。
ｍは、２～４間の整数（例えば、２、３、４）である。
Ｒ２は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５又は－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４である。
かつ、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではない。
ｎは、０～４間の整数（例えば、０、１、２、３、４）である。
Ｒ３及びＲ４は、同じ又は異なり、それぞれ独立にして水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選ばれる。
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらと連結する窒素原子とともに４～１０（例えば、４、５、６、７、８、９又は１０）員のヘテロ環基又は５～１０（例えば、５、６、７、８、９又は１０）員のヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、Ｒ３及びＲ４と連結する窒素原子以外、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれるヘテロ原子を０～４個（例えば、０、１、２、３、４個）含有してもよく、Ｒ３及びＲ４と連結する窒素原子以外、前記ヘテロ環基は、炭素－炭素二重結合又は炭素－炭素三重結合を０～２個含有してもよく、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、１～３個（例えば、１、２、３個）の同じ又は異なるＲ６により置換されていてもよい。
Ｒ５は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０（例えば、５、６、７、８、９又は１０）員のヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１～３個（例えば、１、２、３個）含有し、また、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１～３個（例えば、１、２、３個）の同じ又は異なるＲ７により置換されていてもよい。
Ｒ８は、水素、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ９、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ９である。
Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員（例えば、５、６、７、８、９又は１０）ヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１～３個（例えば、１、２、３個）の同じ又は異なるＲ１０により置換されていてもよい。
ｑは、０～４間の整数（例えば、０、１、２、３、４）である。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン元素；ニトロ基；アミノ基；シアノ基；アジド基；メルカプト基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基；任意にヒドロキシ基、アミノ基又はハロゲン元素により置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルメルカプト基；アリル基；モノ又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）により置換されているアミノ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミド基；遊離、塩形成、エステル化及びアミド化可能なカルボキシ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルフィニル基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基；カルバモイル基；モノ又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）により置換されているカルバモイル基から選ばれる１～３個（例えば、１、２、３個）の同じ又は異なる置換基である。］
本発明は、好ましくは一般式Ｉ化合物及びその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はそのプロドラックに関する。
上記式において、Ｚは、ＣＨである。
Ｒ１は、水素、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４である。
Ｒ２は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５である。
かつ、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではない。
Ｒ３及びＲ４は、同じ又は異なり、それぞれ独立にして水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選ばれる。
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらと連結する窒素原子とともに４～１０員のヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｒ３及びＲ４と連結する窒素原子以外、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれるヘテロ原子を１～４個含有してもよく、１～３個の同じ又は異なるＲ６により置換されていてもよい。
本発明は、より好ましくは一般式Ｉ化合物及びその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はそのプロドラックに関する。
上記式において、
Ｒ５は、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基、フェニル基、５～１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１～３個含有し、より好ましくは（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、フェニル基、インドリル基、キノリル基、ピリジル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１～３個の同じ又は異なるＲ７により置換されていてもよい。
本発明は、さらに好ましくは、一般式Ｉ化合物及びその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はそのプロドラックに関する。
上記式において、Ｒ１は、水素、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４である。
Ｒ３及びＲ４は、同じ又は異なり、それぞれ独立にして水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基から選ばれるか、あるいはこれらと連結する窒素原子とともに
を形成する。
Ｒ２は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５である。
本発明は、特に好ましくは一般式Ｉ化合物及びその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はそのプロドラックに関する。
上記式において、Ｒ９は、フェニル基であり、前記フェニル基は、１～３個の同じ又は異なるＲ１０により置換されていてもよい。
本発明は、特に好ましくは、以下の一般式Ｉ化合物及びその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶剤和物又はそのプロドラックに関する。
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－フェニル尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－［（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル］尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロベンジル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－シクロヘキシル尿素
１，１’－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２，６－ジイル）ビス［３－（４－クロロフェニル）尿素］
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－ニトロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセチルフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセトアミドフェニル）尿素
Ｎ－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４－モルホリニル）エチル］アセトアミド
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－２－イル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ナフタレン－１－イル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－エチルフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロポキシフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロピルフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［３－（４－モルホリニル）プロピル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－［２－（２－エトキシホルムアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
ｔ－ブチル（６－｛２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４－モルホリニル）エチル］アセトアミド｝ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ウレタン
１－（２－ベンズアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－フェニルプロパンアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素
１－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素
１－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素
１－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素
１－［２－（エチルアミノ）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－フルオロフェニル）尿素
１－｛２－［３－（４－クロロフェニル）ウレア］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
１－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
１－（２－シクロプロパンホルムアミドチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
１－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
１－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素
１－（２－アセトアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素
１－（２－フェニルプロパンアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素
１－［２－（３－ベンジルウレア）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）尿素
本発明の所属する分野の幾つかの一般的な方法によれば、本発明の一般式Ｉ化合物は、酸とその薬学的に許容可能な塩を形成することができる。好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびアスパラギン酸である。
本発明は、本発明の誘導体のプロドラックをさらに含む。本発明の誘導体のプロドラックは、一般式（Ｉ）の誘導体であり、これら自体は弱い活性を有するか、ひいては活性がないが、投与後、生理条件下で（例えば、代謝、加溶剤分解又は別の方式によって）相応する生物活性形態に転化される。
別途説明がない限り、本発明で使用される用語「ハロゲン元素」とは、フッ素化、塩素化又はブロモ化を指す。「アルキル基」とは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を指す。「シクロアルキル基」とは、置換もしくは無置換のシクロアルキル基を指す。「アルコキシ基」とは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を指す。「アルケニル基」とは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を指す。「アルキニル基」とは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を指す。「アリール基」とは、置換もしくは無置換のアリール基を指す。「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１個又は複数個含有する単環又は多環の環状系を指し、環状系は、芳香族性であリ、例えば、アリール基又はヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾール基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基等である。
本発明は、活性成分として一般式Ｉ化合物及びこれらの薬学的に許容可能な塩及び／又は溶剤和物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物をさらに含む。本発明の化合物は、アレルギー反応のような不利な作用が発生しない限り、他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物に用いられる担体は、薬学分野において得られる通常のタイプであり、経口投与剤用に利用可能な粘着剤、滑剤、崩壊剤、共溶剤、希釈剤、安定化剤、懸濁剤、色素、矯味剤等を含み、注射製剤用に利用可能なｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、可溶化剤、安定化剤等を含み、局所製剤用に利用可能なマトリックス、希釈剤、滑剤、腐食防止剤等を含む。薬物製剤は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内等）又は局所投与（例えば、眼、鼻腔、舌下、皮膚等）により投与されてもよく、もし幾つかの薬物が胃内条件下で不安定であれば、それを腸溶コーティング錠に作製することができる。
インビトロ及びインビボ阻害活性テストにより、本発明における化合物は、ｓＥＨに対して顕著な阻害活性を有し、体内ＥＥＴｓのレベルを安定化させることが明らかにされている。薬力学研究結果により、本発明における化合物は、カラギーナン誘発足浮腫と疼痛、及びリポ多糖誘発炎症因子の放出を阻害し、外傷性脳損傷を保護し、血糖値の定常状態を維持し、糖尿病性網膜症を改善し、組織線維症を抵抗し、うつ病を緩和することができるなどの作用を有するので、ｓＥＨ誘発炎症性疾患、心臓血管と脳血管疾患、糖尿病及び合併症、線維性疾患、神経及び精神疾患、疼痛、潰瘍性疾患等を治療することができると明らかにされている。
ｓＥＨにより誘発される病症の治療に必要な本発明の化合物の精確量は、被治療者に応じて異なり、被治療者の種類、年齢及び一般的な条件、治療される疾患の重症度、使用される特定の化合物及び投与のルート及び頻度などの投与方式などに依存する。当業者であれば、一般的な実験方法だけで適切な有効量を特定することができる。
化合物の投与量は、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であってもよく、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、患者のニーズ、治療される高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患及び糖尿病関連疾患の重症度、及び使用される特定の化合物に応じて異なってもよいことが理解され得る。また、投与される最初の用量は、上限を超えるように多くしてもよく、その目的は所望の血液レベルに高速に達させることにあり、あるいは、最初の用量は、最適値より小さくし、毎日の用量を治療期間に従って徐々に増加することができ、これは具体的な情況に依存することが理解され得る。必要があれば、毎日の用量も、複数回用量として投与されてもよく、例えば、毎日２～４回である。
哺乳類とは、ヒト又は動物を表す。
活性成分とは、つまり、本発明の化合物の、医薬組成物及びその単位剤形における量は、互いに異なっていてもよく、これは特定の適用、特定化合物の効力及び所望の濃度に依存する。一般的に、活性成分の含有量は、組成物総重量で０．５％～９０％間である。
併用療法において、本発明の化合物及び他の化合物は、同時又は間隔で投与されてもよく、同時投与される際に、本発明の化合物及び他の化合物は、単一の医薬組成物内または別々の組成物内に結合されてもよい。
以下に提供する実施例及び製造例は、本発明の化合物及びその製造方法をさらに明らかにし、例を挙げて説明する。本発明の範囲は、以下の実施例及び製造例の範囲により何らの方式で制限されるべきではないと理解され得る。
以下の合成ルートにおいて、本発明の一般式Ｉの誘導体の製造が記載されており、全ての原料もこれらの合成ルートにおいて記載されている方法、有機化学分野の一般的な技術者によく知られている方法によって製造されるか、市販から入手できるものである。本発明の全ての最終化合物もこれらの合成ルートにおいて記載されている方法、又は類似する方法により製造され、これらの方法は有機化学分野の一般的な技術者によく知られているものである。これらの合成ルートにおいて適用される全ての可変因子は、以下の定義の通り、又は特許請求の範囲における定義の通りである。
本発明の一般式Ｉ化合物によれば、ルート１～ルート６において、下記の化合物を例とし、置換基Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、Ｚ等の定義が特許請求の範囲における定義と同じである。
ルート１において、ＤＭＡＰをアルカリとして、２－アミノ－６－ニトロベンゾチアゾールを出発原料としてＢｏｃ無水物とＢｏｃ保護反応させて中間体Ｂを得、次いで、水和ヒドラジン活性炭の条件下で還元反応させて中間体Ｃを得、次いで、クロロギ酸フェニルと置換反応させて中間体Ｄを得、次いで、Ｒ５により置換されているアミンと求核置換反応させて中間体Ｅを得、次いで、トリフルオロ酢酸と脱Ｂｏｃ保護反応させて一般式Ｉ化合物Ｉ－ｉを生成する。
ルート２において、炭酸カリウムをアルカリとした条件下で、中間体Ｃを、Ｒ１により置換されている塩化物と求核置換反応させて中間体Ｆを得、次いで、Ｒ５により置換されているクロロギ酸フェニルＧと求核置換反応させて中間体Ｈを得、次いで、トリフルオロ酢酸の条件下で脱Ｂｏｃ保護反応させて一般式Ｉ化合物Ｉ－ｉｉを生成する。
ルート３において、トリエチルアミンを酸結合剤とした条件下で、化合物Ｉ－ｉｉを、Ｒ９により置換されている塩化物と反応させて、一般式Ｉ化合物Ｉ－ｉｉｉを製造するか、あるいは、ＤＩＰＥＡをアルカリとした条件下で、Ｒ９により置換されているクロロギ酸フェニルと尿素形成して一般式Ｉ化合物Ｉ－ｉｖを製造する。
ルート４において、２－アミノ－５－ニトロフェノール（Ｊ）を出発原料として、トリフルオロボランエチルエーテル溶液と管密封反応させて中間体Ｋを得、次いで、水素ガスパラジウムカーボン条件下で還元反応させて中間体Ｌを得、炭酸カリウムをアルカリとした条件下で、中間体Ｌを、Ｒ１により置換されている塩化物と求核置換反応させて中間体Ｍを得、次いで、Ｒ５により置換されているクロロギ酸フェニルＧと求核置換反応させて化合物Ｉ－ｖを製造し、トリエチルアミンを酸結合剤とした条件下で、化合物Ｉ－ｖを、Ｒ９により置換されている塩化物と反応させて、一般式Ｉ化合物Ｉ－ｖｉを製造するか、あるいは、ＤＩＰＥＡをアルカリとした条件下で、Ｒ９により置換されているクロロギ酸フェニルと尿素形成して一般式Ｉ化合物Ｉ－ｖｉｉを得る。
ルート５において、２－クロロ－５－アミノピリジン（Ｎ）を出発原料として、チオシアン酸カリウム及び臭素と反応させて中間体Ｏを得、水酸化ナトリウムをアルカリとして中間体Ｏを求核置換反応させて中間体Ｐを得、次いで、Ｒ５により置換されているクロロギ酸フェニルＧと求核置換反応させて化合物Ｉ－ｖｉｉｉを製造し、トリエチルアミンを酸結合剤とした条件下で、化合物Ｉ－ｖｉｉｉを、Ｒ９により置換されている塩化物と反応させて、一般式Ｉ化合物Ｉ－ｉｘを製造するか、あるいは、ＤＩＰＥＡをアルカリとした条件下で、Ｒ９により置換されているクロロギ酸フェニルと尿素形成して一般式Ｉ化合物Ｉ－ｘを製造する。
ルート６において、４，６－ジクロロピリジン－３－アミン、２，４－ジクロロピリミジル－５－アミンまたは３，５－ジクロロピリジン－２－アミン（Ｑ）を出発原料として、イソチオシアン酸フェニルと置換反応させて中間体Ｒを得、ナトリウムメトキシドをアルカリとした条件下で中間体Ｒを反応させて中間体Ｓを得、中間体Ｓを、７０％硫酸溶液中で反応させて中間体Ｔを得、中間体Ｔを、Ｒ１により置換されている第１級アミンとＢｕｃｈｗａｒｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応させて中間体Ｕを得、次いで、中間体Ｕを、Ｒ５により置換されているクロロギ酸フェニルＧと求核置換反応させて化合物Ｉ－ｘｉを製造し、トリエチルアミンを酸結合剤とした条件下で、化合物Ｉ－ｘｉを、Ｒ９により置換されている塩化物と反応させて、一般式Ｉ化合物Ｉ－ｘｉｉを製造する。
図１は、実施例１６の化合物の体内のＥＥＴｓレベル維持作用の結果である。 ＃：Ｓｈａｍ群と比較して、ｐ＜０．０５である。＊：ＵＵＯ群と比較して、ｐ＜０．０５である。 図２は、実施例１６の化合物の抗腎線維症作用の結果である。 ＃：Ｓｈａｍ群と比較して、ｐ＜０．０５である。＊：ＵＵＯ群と比較して、ｐ＜０．０５である。 図３は、実施例１２、１８、２７、４０化合物の抗炎症作用の結果である。 ＊：モデル群と比較して、ｐ＜０．０５である。 図４は、実施例１２の化合物の血糖降下作用の結果である。 ＊：モデル群と比較して、ｐ＜０．０５である。 図５は、実施例４０の化合物が網膜毛細血管完全性及び透過性を改善する結果である。 ＊：モデル群と比較して、ｐ＜０．０５である。 図６は、実施例１２、４０の化合物の鎮痛作用の結果である。 ＊：モデル群と比較して、ｐ＜０．０５である。 図７は、実施例１２、４０の化合物の抗うつ病作用の結果である。 ＊：ブランク溶剤群と比較して、ｐ＜０．０５である。
以下の実施例では、一部の前記化合物を製造する方法が記載されている。以下の方法及び当業者に知られているその他の方法はいずれも本発明に記載の全ての化合物の製造に適用可能であると理解され得る。実施例は、本発明の範囲を制限するためではなく、説明するためのものである。化合物の核磁気共鳴水素スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ－４００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ－６００により測定し、質量スペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤにより測定し、使用される試薬がいずれも分析的に純粋な試薬又は化学的に純粋な試薬である。
［実施例１ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）尿素の製造］
１．１ （６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ）の合成
２－アミノ－６－ニトロベンゾチアゾール（Ａ）（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（北京偶合科技有限公司から購入）３．２ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液中にジ-tert-ブチルジカーボネート１６．８ｇ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）（７７．０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた溶液を９０℃下で１８ｈ撹拌した。得られた混合物を、撹拌した氷水（５００ｍＬ）に入れて、その後、黄色固体をろ過して減圧で乾燥した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｂ １５．３ｇを得た。収率が８５％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．２ （６－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ）の合成
中間体Ｂ １２．０ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中にそれぞれＦｅＣｌ３ ．Ｈ２Ｏ（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）１．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）と、活性炭（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．１５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）と、８０％ヒドラジン水和物（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）（３５ｍＬ）とを添加した。当該混合溶液を９０℃に昇温して１２ｈで加熱した。混合溶液を珪藻土でろ過し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄し、その後、ろ液を真空濃縮して中間体Ｃ ９．３ｇを得た。収率が７３．３％であった。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．３ ｔ－ブチルフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール－２，６－ジウレタン（Ｄ）の合成
中間体Ｃ １０ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中に溶解させ、撹拌しながら溶液中にクロロギ酸フェニル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）９．０ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温条件下で２ｈ撹拌した。反応混合液を吸引ろ過して中間体Ｄ ９．４ｇを得た。収率が８３．６％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．４ （６－（３－（４－クロロフェニル）ウレア）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）の合成
中間体Ｄ ０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、溶液中に４－クロロベンゼンアミン（北京偶合科技有限公司から購入）０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．１３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に昇温して３ｈ撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ろ過ケーキをエチルエーテルで洗浄し、乾燥して中間体Ｅ ０．３ｇを得た。収率が８６．１％であった。
１．５ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）尿素（Ｉ）の製造
中間体Ｅ （０．３ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液中にトリフルオロ酢酸（瀋陽薬科大学試薬ステーションから購入）（３ｍＬ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、混合液を減圧濃縮して水（５ｍＬ）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８となるまで調節し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｉ ０．１５ｇを得た。収率が７７％であった。
［実施例２ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）尿素］
シアン酸ナトリウム（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例１における１．４の合成方法に従って、肝心な中間体Ｅを合成し、さらに、実施例１における１．５の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）尿素を合成した。収率が６５％であった。
［実施例３ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－フェニル尿素］
アニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例１における１．４の合成方法に従って肝心な中間体Ｅを合成し、さらに実施例１における１．５の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－フェニル尿素を合成した。収率が７０％であった。
［実施例４ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－［（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル］尿素］
アダマンタンアミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例１における１．４の合成方法に従って肝心な中間体Ｅを合成し、さらに実施例１における１．５の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－［（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル］尿素を合成した。収率が６８％であった。
［実施例５ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロベンジル）尿素］
４－クロロベンジルアミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例１における１．４の合成方法に従って肝心な中間体Ｅを合成し、さらに実施例１における１．５の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロベンジル）尿素を合成した。収率が５４％であった。
［実施例６ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－シクロヘキシル尿素］
シクロヘキシルアミン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例１における１．４の合成方法に従って肝心な中間体Ｅを合成し、さらに実施例１における１．５の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－シクロヘキシル尿素を合成した。収率が８９％であった。
［実施例７ １，１’－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２，６－ジイル）ビス［３－（４－クロロフェニル）尿素］］
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）尿素０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で溶液中にフェニル（４－クロロフェニル）ウレタン０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を添加し、固体を析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを洗浄、乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．０８ｇを得た。収率が７６％であった。
［実施例８ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－ニトロフェニル）尿素］
８．１ （６－｛［２－（４－モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｆ）の合成
中間体Ｃ ２．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を１．４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中に炭酸カリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）３．１ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）及び４－（２－クロロエチル）モルホリン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１．２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流条件となるまで昇温して撹拌しながら８ｈ反応した。反応を室温まで冷却した後、その中に水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、有機層を塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮して乾燥して中間体Ｆ １．５ｇを得た。収率が６０％であった。
８．２ Ｎ－（４－クロロフェニル）カルバミン酸フェニル（Ｇ）の合成
室温下で、４－クロロアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）１．４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル－テトラヒドロフラン－水（３：１：１＝１０ｍＬ）の混合溶液中に添加し、氷浴下で、クロロギ酸フェニル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１．９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、室温で２ｈ反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ５となるまで調節し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後に白色固体２．５ｇを得、収率が９１％であった。
８．３ （６－｛３－（４－クロロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］ウレア｝ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｈ）の合成
室温下で、中間体Ｆ ０．５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｇ ０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に添加し、反応液中にＤＩＰＥＡ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、６０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶剤を減圧濃縮して、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、２．５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０となるまで調節し、吸引ろ過し、乾燥して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した後に白色固体０．３５ｇを得、収率が６２％であった。
８．４ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素（Ｉ）の製造
中間体Ｈ ０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液中にトリフルオロ酢酸（瀋陽薬科大学試薬ステーションから購入）（３ｍＬ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、混合液を減圧濃縮して水（３ｍＬ）を添加し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８となるまで調節し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体０．１５ｇを得た。収率が８０％であった。
［実施例９ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセチルフェニル）尿素］
４－アセチルアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセチルフェニル）尿素を合成した。収率が５４％であった。
［実施例１０ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセトアミドフェニル）尿素］
４－アセトアミドアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセトアミドフェニル）尿素を合成した。収率が６９％であった。
［実施例１１ Ｎ－（４－｛３－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－［２－（４－モルホリニル）エチル］ウレア｝フェニル）アセトアミド］
４－クロロフェニル酢酸（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従ってＮ－（４－｛３－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－［２－（４－モルホリニル）エチル］ウレア｝フェニル）アセトアミドを合成した。収率が７２％であった。
［実施例１２ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
４－クロロアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を合成した。収率が５７％であった。
［実施例１３ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素］
４－トリフルオロメチルアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素を合成した。収率が４３％であった。
［実施例１４ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－２－イル）尿素］
２－アミノピリジン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－２－イル）尿素を合成した。収率が３８％であった。
［実施例１５ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ナフタレン－１－イル）尿素］
２－ナフチルアミン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ナフタレン－１－イル）尿素を合成した。収率が５９％であった。
［実施例１６ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）尿素］
３－ブロモ－４－フルオロアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）尿素を合成した。収率が７５％であった。
［実施例１７ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素］
４－トリフルオロメトキシアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素を合成した。収率が５２％であった。
［実施例１８ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－エチルフェニル）尿素］
ｐ－エチルアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－エチルフェニル）尿素を合成した。収率が８５％であった。
［実施例１９ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロポキシフェニル）尿素］
４－イソプロポキシアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロポキシフェニル）尿素を合成した。収率が９１％であった。
［実施例２０ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロピルフェニル）尿素］
４－イソプロピルアニリン（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って肝心な中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．３の合成方法に従って中間体Ｈを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロピルフェニル）尿素を合成した。収率が７８％であった。
［実施例２１ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル－１－アミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．１の合成方法に従って肝心な中間体Ｆを合成し、さらに４－クロロベンゼンアミンを原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を合成した。収率が５４％であった。
［実施例２２ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペリジン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．１の合成方法に従って肝心な中間体Ｆを合成し、さらに４－クロロベンゼンアミンを原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を合成した。収率が６５％であった。
［実施例２３ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素］
１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．１の合成方法に従って肝心な中間体Ｆを合成し、さらに４－クロロベンゼンアミンを原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素を合成した。収率が４３％であった。
［実施例２４ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
１－（２－クロロエチル）ピロリジン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．１の合成方法に従って肝心な中間体Ｆを合成し、さらに４－クロロベンゼンアミンを原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を合成した。収率が５１％であった。
［実施例２５ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル－１－アミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．１の合成方法に従って肝心な中間体Ｆを合成し、さらに４－クロロベンゼンアミンを原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を合成した。収率が６８％であった。
［実施例２６ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［３－（４－モルホリニル）プロピル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
４－（３－クロロプロピル）モルホリン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例８における８．１の合成方法に従って肝心な中間体Ｆを合成し、さらに４－クロロベンゼンアミンを原料として、実施例８における８．２の合成方法に従って中間体Ｇを合成し、さらに実施例８における８．４の合成方法に従って１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［３－（４－モルホリニル）プロピル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を合成した。収率が７６％であった。
［実施例２７ １－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で溶液中にフェニル酢酸０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．０８ｇを得た。収率が７６％であった。
［実施例２８ １－［２－（２－エトキシホルムアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
ギ酸エチル（北京偶合科技有限公司から購入）を原料として、実施例２７における合成方法に従って１－［２－（２－エトキシホルムアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を製造した。収率が４５％であった。
［実施例２９ １－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
ブロモ酢酸エチル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例２７における合成方法に従って１－［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を製造した。収率が３２％であった。
［実施例３０ １－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
アセチルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例２７における合成方法に従って１－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を製造した。収率が８２％であった。
［実施例３１ ｔ－ブチル（６－｛２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４－モルホリニル）エチル］アセトアミド｝ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ウレタン］
ｔ－ブトキシホルミルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例２７における合成方法に従ってｔ－ブチル（６－｛２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４－モルホリニル）エチル］アセトアミド｝ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ウレタンを製造した。収率が６０％であった。
［実施例３２ １－（２－ベンズアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
ベンゾイルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例２３における合成方法に従って１－（２－ベンズアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を製造した。収率が７５％であった。
［実施例３３ １－（２－フェニルプロパンアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
ベンゼンプロパン酸クロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例２７における合成方法に従って１－（２－フェニルプロパンアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素を製造した。収率が６８％であった。
［実施例３４ １－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素］
フェニルアセチルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例２７における合成方法に従って１－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素を製造した。収率が７３％であった。
［実施例３５ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素］
３５．１ ６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾリル－２－アミン（Ｋ）の合成
２－アミノ－５－ニトロフェノール（Ｊ）（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１０ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させ、その中にシアノグアニジン（北京偶合科技有限公司から購入）１７ｇ（２０２．３ｍｍｏｌ）、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）２８ｇ（２０２．３ｍｍｏｌ）をこの順に添加し、迅速に密封し、８０℃で６ｈ反応させた。反応液が室温まで冷却した後、溶液中に２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して乾燥して８．４ｇの茶色固体状中間体Ｋを得た。収率が７０％であった。
３５．２ ベンゾ［ｄ］オキサゾリル－２，６－ジアミン（Ｌ）の合成
中間体Ｋ ８．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中にＰｄ／Ｃ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を維持しながら水素ガスを導入して室温で１２ｈ反応させた。混合溶液を珪藻土でろ過し、メタノール（４０ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄し、その後、ろ液を真空濃縮して中間体Ｌ ５．４ｇを得た。収率が６０％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３５．３ Ｎ６－［２－（４－モルホリニル）エチル］ベンゾ［ｄ］オキサゾリル－２，６－ジアミン（Ｍ）の合成
中間体Ｌ ２．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を１．４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中に炭酸カリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）３．１ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）及び４－（２－クロロエチル）モルホリン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１．２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流条件となるまで昇温して撹拌しながら８ｈ反応した。反応を室温まで冷却した後、その中に水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して乾燥して茶色固体状中間体Ｍ １．５ｇを得た。収率が７２％であった。
３５．４ １－（２－アミノべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素（Ｉ）の製造
室温下で、中間体Ｍ ０．５０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びｐ－トリルメチルアミノカルバミン酸フェニル（Ｇ）０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に入れて、反応液中にＤＩＰＥＡ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、６０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶剤を減圧濃縮し、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、２．５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０となるまで調節し、吸引ろ過し、乾燥して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した後に白色固体０．３５ｇを得、収率が６２％であった。
［実施例３６ １－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素］
１－（２－アミノべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリル）尿素０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で溶液中にアセチルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．０８ｇを得た。収率が７６％であった。
［実施例３７ １－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素］
４－クロロフェニルアセチルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例３６における合成方法に従って１－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素を製造した。収率が６０％であった。
［実施例３８ １－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素］
３８．１ ５－クロロチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－アミン（Ｏ）の合成
２－クロロ－５－アミノピリジン（Ｎ）１０ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）と、チオシアン酸カリウム（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１５ｇ（３１２．４ｍｍｏｌ）とを、氷酢酸（１００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴条件下でその中に臭素（瀋陽薬科大学試薬ステーションから購入）１２ｇ（１５６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温まで昇温して１２ｈ反応させた。溶液中にアンモニウム水溶液を添加してｐＨ１０となるまで調節し、黄色固体が析出し、吸引ろ過して茶色固体状中間体Ｏ １２．２ｇを得た。収率が８３％であった。
３８．２ Ｎ５－［２－（４－モルホリニル）エチル］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２，５－ジアミン（Ｐ）の合成
中間体Ｏ ２．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を１．４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中に水酸化ナトリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）２．５ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）及び２－モルホリノ－１－アミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）１．２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流条件となるまで昇温して撹拌しながら８ｈ反応した。反応を室温まで冷却した後、その中に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して乾燥して茶色固体状中間体Ｐ １．３ｇを得た。収率が５４％であった。
３８．３ １－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素（Ｉ）の製造
室温下で、中間体Ｐ ０．５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）とｐ－フルオロベンジルカルバミン酸フェニル（Ｇ）０．４ ｇ（０．７ｍｍｏｌ）とを１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に添加し、反応液中にＤＩＰＥＡ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．３０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、６０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶剤を減圧濃縮し、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、２．５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０となるまで調節し、吸引ろ過し、乾燥して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した後に白色固体０．３ｇを得、収率が５１％であった。
［実施例３９ １－［２－（エチルアミノ）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－フルオロフェニル）尿素］
１－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液中に炭酸カリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．０８ｇを得た。収率が６５％であった。
［実施例４０ １－｛２－［３－（４－クロロフェニル）ウレア］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素］
室温下で、１－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－（４－クロロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素０．５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びフェニルメチルアンモニオカルバミン酸フェニル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．４ ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に添加し、反応液中にトリエチルアミン０．３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、６０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶剤を減圧濃縮し、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、２．５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０となるまで調節し、吸引ろ過し、乾燥して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した後に白色固体０．２５ｇを得、収率が４０％であった。
［実施例４１ １－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素］
４１．１ Ｎ－［（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）チオカルバモイル］ベンズアミド（Ｒ）の合成
４，６－ジクロロピリジン－３－アミン（Ｑ）５ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸フェニル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）４．５ｍＬ（３３．７ｍｍｏｌ）とをアセトン（７５ｍＬ）中に溶解させ、６０℃に加熱して４ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮して茶色固体８ｇを得、収率が８０％であった。
４１．２ Ｎ－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンズアミド（Ｓ）の合成
中間体Ｒ ９ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４５ｍＬ）中に添加し、０℃下で溶液中にナトリウムメトキシド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）（３．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応液を１２０℃に昇温して４ｈ反応させた。反応液中に水（１００ｍＬ）を添加し、茶色固体が析出し、吸引ろ過して茶色固体７ｇを得、収率が８７％であった。
４１．３ ６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン（Ｔ）の合成
中間体Ｓ ５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を７０％ 硫酸溶液（瀋陽薬科大学試薬ステーションから購入）（１５ｍＬ）中に溶解させ、１１０℃に昇温して４ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝８となるまで調節し、吸引ろ過して灰白色固体１．８ｇを得、収率が５６％であった。
４１．４ Ｎ６－［２－（４－モルホリニル）エチル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２，６－ジアミン（Ｕ）の合成
中間体Ｔ ０．８ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）と、炭酸ジセシウム（上海畢得医薬科技有限公司から購入）２．２ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）とを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中に酢酸パラジウム（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．１ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．３５ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを導入して反応液を１００℃に昇温して１２ｈ反応させた。吸引ろ過により不溶物を除去し、ろ液をカラムクロマトグラフィーで精製した後に白色固体０．５ｇを得、収率が６６％であった。
４１．５ １－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素（Ｉ）の製造
室温下で、中間体Ｕ ０．５０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びｐ－トリフルオロメトキシフェニルメチルアンモニオカルバミン酸フェニル（Ｇ）０．４ ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に添加し、反応液中にＤＩＰＥＡ（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶剤を減圧濃縮し、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、２．５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０となるまで調節し、吸引ろ過し、乾燥して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した後に白色固体０．３５ｇを得、収率が６０％であった。
［実施例４２ １－（２－シクロプロパンホルムアミドチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素］
１－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（瀋陽愛科同晟化学試薬有限公司から購入）０．１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で溶液中にシクロプロパンカルボニルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）０．１５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．０６ｇを得た。収率が６２％であった。
［実施例４３ １－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素］
クロロ酢酸エチル（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例４２における合成方法に従って１－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素を製造した。収率が４２％であった。
［実施例４４ １－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素］
２，４－ジクロロピリミジル－５－アミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例４１における４１．１～４１．４の合成方法に従って肝心な中間体Ｕを合成し、さらに実施例４１における４１．５の合成方法に従って１－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素を合成した。収率が５９％であった。
［実施例４５ １－（２－アセトアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素］
アセチルクロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例４２における合成方法に従って１－（２－アセトアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素を製造した。収率が４２％であった。
［実施例４６ １－（２－フェニルプロパンアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素］
ベンゼンプロパン酸クロリド（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例４２における合成方法に従って１－（２－フェニルプロパンアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素を製造した。収率が５６％であった。
［実施例４７ １－［２－（３－ベンジルウレア）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）尿素］
３，５－ジクロロピリジン－２－アミン（上海畢得医薬科技有限公司から購入）を原料として、実施例４１における４１．１～４１．４の合成方法に従って肝心な中間体Ｕを合成し、さらに実施例４１における４１．５の合成方法に従って１－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素を合成した。次いで、１－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素と、ベンジルカルバミン酸フェニル０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）とを１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に添加し、反応液中にトリエチルアミン０．３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶剤を減圧濃縮し、残存物中に水（１０ｍＬ）を添加し、２．５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０となるまで調節し、吸引ろ過し、乾燥して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した後に白色固体０．２５ｇを得、収率が４０％であった。
実施例化合物の構造及び１Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳデータを表１に示す。
本発明の化合物に対してインビトロ可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の酵素活性の研究を行い、その結果を以下に示す。
本発明の上記式Ｉに従ったベンゾチアゾール骨格を有する化合物（濃度０．１μＭ）に対して蛍光分析法を用いてインビトロｓＥＨ酵素活性テストを行った。対照試料ｔ－ＡＵＣＢは、本研究グループが自ら製造したものである（Ｈｗａｎｇ Ｓ Ｈ，Ｗｅｃｋｓｌｅｒ Ａ Ｔ，Ｚｈａｎｇ Ｇ，ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ－ａｎｄ ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ－ｌｉｋｅ ｓＥＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，２３（１３）： ３７３２－３７３７．）。
ｓＥＨ酵素（ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ，０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）１２μＬを緩衝液（２５ｍＭ ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．０）５８８μＬで希釈した。蛍光基質がＰＨＯＭＥ（（３－フェニル－オキシラニル）－酢酸シアノ－（６－メトキシ－ナフタレン－２－イル）－メチルエステル）のＤＭＳＯ溶液（１０μＭ，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）である。測定対象化合物を１００％ ＤＭＳＯで溶解させ、濃度が４μＭであった。９６ウェルプレートのウェル中に１８５μＬの緩衝液（２５ｍＭ ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．０）、５μＬの化合物溶液及び５μＬの希釈後のｓＥＨ酵素を添加し、最後に、５μＬの基質溶液を添加して反応を開始させ、３７℃で１５ｍｉｎ培養した後にマイクロプレートリーダーで蛍光信号を測定した（励起波長３３０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍ）。同時に、バックグランド群及びフルアクティブ群を設置し、バックグランド群に化合物及び酵素を添加せず（それぞれＤＭＳＯ及び緩衝液で代替）、フルアクティブ群に化合物を添加しなかった（ＤＭＳＯで代替）。バックグランド群の蛍光信号を除外したフルアクティブ群（Ｆ０）と化合物群（Ｆ１）のデータを用いて阻害率を算出した。
阻害率（％）＝（Ｆ０－Ｆ１）／（Ｆ０）×１００。
実施例化合物のｓＥＨのインビトロ酵素活性試験の結果を表２に示す。
本発明の一部の化合物に対してインビトロ可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の酵素ＩＣ５０のテストを行い、その結果を以下に示す。
本発明の上記式Ｉに従ったベンゾチアゾール骨格を有する化合物に対して蛍光分析法を用いてインビトロｓＥＨ酵素活性テストを行った。対照試料ｔ－ＡＵＣＢは、本研究グループが自ら製造したものである。
ｓＥＨ酵素（ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ，０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）１２μＬを緩衝液（２５ｍＭ ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．０）５８８μＬで希釈した。蛍光基質がＰＨＯＭＥ（（３－フェニル－オキシラニル）－酢酸シアノ－（６－メトキシ－ナフタレン－２－イル）－メチルエステル）のＤＭＳＯ溶液（１０μＭ，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）である。測定対象化合物を１００％ ＤＭＳＯで溶解させ、濃度が４μＭであり、順次に２μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．０４μＭ、０．０２μＭ、０．００４μＭ及び０．０００４μＭの異なる濃度の溶液に希釈し、阻害率測定方法に従ってそれぞれ化合物の異なる濃度における阻害率を測定し、ＩＣ５０を算出した。
一部の実施例のｓＥＨ酵素ＩＣ５０活性データを表３に示す。
初歩的なインビトロｓＥＨ酵素活性テスト結果により、本発明の保護を求める一般式Ｉ化合物は、良好なｓＥＨ阻害活性を有し、一部の化合物が陽性対照群ｔ－ＡＵＣＢに相当するか、又はそれより優れることが明らかにされている。
［実施例４８ 抗線維症作用の測定］
オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～８週齢）（斯貝福（北京）生物技術有限公司）を、偽手術（Ｓｈａｍ）群と、片側尿管結紮（ＵＵＯ）群と、ＵＵＯ＋化合物実施例１６群との３つの群に分けた。マウスを麻酔した後、左側尿管を結紮して切断し、モデル構築した。Ｓｈａｍ群は、尿管を遊離させられるのみであり、結紮しなかった。実験動物は、モデル構築前の７２ｈから投与され、実施例１６化合物の水溶液（１０％ ＰＥＧ４００，１０％ Ｔｗｅｅｎ８０，濃度９ｍｇ／ｍＬ）が腹腔内注射され、用量が３０ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ－１であった。Ｓｈａｍ群及びＵＵＯ群は、同じ体積のブランク溶剤が腹腔内注射された。モデル構築７日後、動物を殺し、サンプリングして検出を行った。その結果、実施例１６化合物は、マウスの腎組織におけるＥＥＴｓレベルを維持し（Ｋｉｍ Ｊ，Ｉｍｉｇ ＪＤ，Ｙａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｅｐｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１４，３０７（８）： Ｆ９７１－Ｆ９８０．）、コラーゲン沈着を低下させ、線維性領域を低減することができる。結果を図１、２に示している。
［実施例４９ 抗炎症作用の測定］
オスＫＭマウス（６～８週齢）（斯貝福（北京）生物技術有限公司）に、１％ λ－カラギーナン生理食塩水溶液５０μＬを足裏の皮下内注射して炎症性腫れモデルを構築し（Ｐｏｓａｄａｓ Ｉ，Ｂｕｃｃｉ Ｍ，Ｒｏｖｉｅｚｚｏ Ｆ，ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｕｓｅ ｐａｗ ｏｅｄｅｍａ ｉｓ ｂｉｐｈａｓｉｃ，ａｇｅ－ｗｅｉｇｈｔ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｐｌａｙｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，１４２（２）：３３１－３３８．）、１ｈ早めにマウスに実施例１２、１８、２７、４０の化合物溶液（１０％ ＰＥＧ ４００，１０％ Ｔｗｅｅｎ８０）又はブランク溶剤を腹腔内注射し、モデル構築前のマウス初期足厚を１００％とし、マウスの足厚変化状況を測定した。その結果、化合物は、カラギーナンにより誘発されるマウス足浮腫を顕著に阻害でき、その効果がセレコキシブより優れていることがわかった。結果を図３に示している。
［実施例５０ 脳損傷保護作用の測定］
オスＳＤラット（６～８週齢）（斯貝福（北京）生物技術有限公司）４５匹を、偽手術群と、ブランク溶剤群と、投与群とに分けて、実施例１２化合物又はブランク溶剤を腹腔内注射してから７２ｈ後、改良されたＦｅｅｎｅｙ法を用いて外傷性脳損傷モデルを構築し（Ｍａｒｍａｒｏｕ Ａ，Ｆｏｄａ ＭＡ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｐａｒｔ Ｉ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｒｙ，１９９４，８０（２）：２９１－３００．）、モデル構築してから２３ｈ後に、各群から各々３匹を取ってエバンスブルー溶液を尾静脈注射し、１ｈ循環した後に頭部を切って脳を取ってエバンスブルー（ＥＢ）含有量を測定し、浸透性を考察した。さらに、ラット３匹を取って、脳含水量を測定し、その結果、実施例１２化合物は、脳の含水量及び浸透性を低下できることがわかり、その結果を表４に示す。
［実施例５１ 血糖降下作用の測定］
オスＢａｌｂ／ｃマウス（６～８週齢）（斯貝福（北京）生物技術有限公司）にストレプトゾトシンＳＴＺ（４０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回、腹腔内注射し、５日連続注射し、糖尿病モデルを構築し（Ｌｉｋｅ ＡＡ，Ｒｏｓｓｉｎｉ ＡＡ． Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｎｓｕｌｉｔｉｓ： ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７６，１９３（４２５１）：４１５－７）、モデル構築後のマウスに実施例１２化合物溶液を１日１回腹腔内注射し、２週間後に投与群の血糖が明らかにモデル群より低く、ブドウ糖負荷がモデル群より高かった。結果を図４に示している。
［実施例５２ 糖尿病性網膜症改善作用］
オスＷｉｓｔａｒラット（１８０－２００ｇ）（河北医科大学実験動物センター）に、ストレプトゾトシンＳＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して糖尿病モデルを構築し、３ヵ月飼育して網膜症モデルを誘発させ（Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｋ，Ｋｈｏｓｒｏｆ Ｓ，Ｂｕｒｓｅｌｌ ＳＥ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｕｋｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ ｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｖｉａ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９９９，９６（１９）： １０８３６－１０８４１．）、化合物実施例４０を１０％ ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン溶液中に溶解させ、実施例４０化合物の含有量が０．１％である点眼剤に調製し、毎日、眼内局所投与を行い、６ヵ月後、ラットに、網膜毛細血管遊離、周皮細胞増加、血管漏出増加の非増殖性糖尿病性網膜症の症状が発生し、実施例４０群のこれらの症状が明らかに改善された。結果を図５に示している。
［実施例５３ 鎮痛作用の測定］
オスＳＤラット（６～８週齢）（斯貝福（北京）生物技術有限公司）に１％ λ－カラギーナン生理食塩水溶液５０μＬを足裏皮下内注射して炎症疼痛モデルを構築し（Ｒｏｓｅ ＴＥ，Ｍｏｒｉｓｓｅａｕ Ｃ，Ｌｉｕ ＪＹ，ｅｔ ａｌ． １－Ａｒｙｌ－３－（１－ａｃｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｕｒｅａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ｅｐｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ： ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１０，５３（１９）： ７０６７－７０７５．）、実施例１２、４０化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中に添加して研磨し、濃度１５ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製し、モデル構築の１ｈ前に胃内投与し、ホットプレート痛覚閾値検出器でラットが足引っ込めを時間の変化状況を測定した。結果により、実施例１２、４０化合物は、ラットの、ホットプレート痛覚閾値検出器における足引っ込め時間を明らかに短縮し、疼痛閾値を向上させ、疼痛を緩和することができる。結果を図６に示している。
［実施例５４抗うつ病作用の測定］
オスＫＭマウス（６～８週齢）（斯貝福（北京）生物技術有限公司）を、予め１０ｍｉｎ泳がせ、リポ多糖（０．５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、２３ｈ後に実施例１２、４０化合物溶液又はブランク溶剤を皮下注射し、１ｈ後に強制水泳試験６ｍｉｎを行い、後の４ｍｉｎ内の各群のマウスの無動時間（ｓ）を記録した。その結果、実施例１２、４０化合物は、強制水泳中のマウスの無動時間を明らかに低下することできる。結果を図７に示している。
当業者であれば、上記実施例により本発明を具体的に説明しているが、本発明はこれらの具体的な実施例に制限されるものではないと理解され得る。本発明が教示する方法及び技術案に基づき、本発明の趣旨を逸脱しない限り、当業者は、適切な変更及び改進を行うことができ、これにより得られる均等実施形態はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉで示される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物。
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮである。
    Ｙは、ＣＨ又はＮである。
    Ｚは、ＣＨ又はＮである。
    Ｑは、Ｏ又はＳである。
    Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ ４ である。
    ｍは、２～４間の整数である。
    Ｒ ３ 及びＲ ４ は、同じ又は異なり、それぞれ独立にして水素、（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル基及び（Ｃ ３ －Ｃ ７ ）シクロアルキル基から選ばれるか、あるいは、これらと連結する窒素原子とともに
    を形成し、
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５ 又は－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ ５ である。
    ｎは、０～４間の整数である。
    Ｒ５は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１～３個含有し、また、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１～３個の同じ又は異なるＲ７により置換されていてもよい。
    Ｒ８は、水素、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ９、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ９又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ９である。
    Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１～３個の同じ又は異なるＲ１０により置換されていてもよい。
    ｑは、０～４間の整数である。
    Ｒ ７、Ｒ１０は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン元素；ニトロ基；アミノ基；シアノ基；アジド基；メルカプト基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基；任意にヒドロキシ基、アミノ基又はハロゲン元素により置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルメルカプト基；アリル基；モノ又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）により置換されているアミノ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミド基；遊離、塩形成、エステル化及びアミド化可能なカルボキシ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルフィニル基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基；カルバモイル基；モノ又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）により置換されているカルバモイル基から選ばれる１～３個の同じ又は異なる置換基である。］
  2. Ｒ５は、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基、フェニル基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１～３個含有し、これらの基は、１～３個の同じ又は異なるＲ７により置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物。
  3. Ｘは、ＣＨであり、
    Ｙは、ＣＨであり、
    Ｚは、ＣＨであり、
    Ｑは、Ｓであり、
    Ｒ ５ は、（Ｃ ３ －Ｃ ７ ）シクロアルキル基、フェニル基、インドリル基、キノリル基、ピリジル基、ナフチル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基又はピロリル基であり、これらの基は、１～３個の同じ又は異なるＲ ７ により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物。
  4. Ｒ ８ は、水素であり、
    Ｒ ５ は、フェニル基、ピリジル基又はナフチル基であり、
    これらの基は、１～３個の同じ又は異なるＲ ７ により置換されていてもよい、
    請求項３に記載の化合物及びその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物。
  5. 下記の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物。
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－ニトロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセチルフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－アセトアミドフェニル）尿素
    Ｎ－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４－モルホリニル）エチル］アセトアミド
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－２－イル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ナフタレン－１－イル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－エチルフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロポキシフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－イソプロピルフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［３－（４－モルホリニル）プロピル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－［２－（２－エトキシホルムアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    ｔ－ブチル（６－｛２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４－モルホリニル）エチル］アセトアミド｝ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ウレタン
    １－（２－ベンズアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－フェニルプロパンアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）尿素
    １－（２－アミノべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素
    １－（２－アセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素
    １－（２－フェニルアセトアミドべンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－メチルフェニル）尿素
    １－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］尿素
    １－［２－（エチルアミノ）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－フルオロフェニル）尿素
    １－｛２－［３－（４－クロロフェニル）ウレア］ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
    １－（２－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
    １－（２－シクロプロパンホルムアミドチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
    １－｛［２－（２－エトキシホルミル）エチルアミン－１－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）尿素
    １－（２－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素
    １－（２－アセトアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素
    １－（２－フェニルプロパンアミドチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素
    １－［２－（３－ベンジルウレア）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－モルホリニル）エチル］－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）尿素。
  6. 前記薬学的に許容可能な塩は、酸と形成した塩であり、前記酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はアスパラギン酸から選ばれる、
    請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物と、薬学的に許容可能な担体と、を含有する医薬組成物。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶剤和物、又は、請求項７に記載の医薬組成物の、ｓＥＨ誘発疾患を治療及び／又は予防するための薬物の製造への使用。
  9. 前記ｓＥＨ誘発疾患は、炎症性疾患、心臓血管と脳血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病関連疾患、線維性疾患、神経及び精神疾患、疼痛及び潰瘍性疾患を包含することを特徴とする請求項８に記載の使用。
  10. 前記の炎症性疾患は、炎症性肝臓疾患、炎症性腎臓疾患、炎症性肺疾患、炎症性脳疾患、膵炎、関節炎、軟組織炎、骨組織炎及び血管性炎症を包含し、前記の心臓血管と脳血管疾患は、高血圧、心筋梗塞、心不全、冠動脈性心疾患、心血管動脈硬化、虚血性脳卒中、出血性脳卒中を包含し、前記の糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病を包含し、前記の糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病関連のブドウ膜炎、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚疾患、糖尿病性末梢神経病症を包含し、前記の糖尿病関連疾患は、高脂血症、高尿酸血症及び痛風、肥満症、代謝症候群を包含し、前記の線維性疾患は、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、腎線維症を包含し、前記の神経及び精神疾患は、アルツハイマー病、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、精神障害、うつ病、神経衰弱を包含し、前記の疼痛疾患は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、腫瘍疼痛及び混合性疼痛を包含し、前記の潰瘍性疾患は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、角膜潰瘍、口内炎を包含することを特徴とする請求項９に記載の使用。
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