JP2016503403A - サイトメガロウイルスの阻害剤 - Google Patents
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- ABRHSQOQZIWMRU-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc1nc(ccc(NC(c2c[s]cn2)=O)c2)c2[n]1C)=O)c1cccc(C)c1 Chemical compound CC(C(Nc1nc(ccc(NC(c2c[s]cn2)=O)c2)c2[n]1C)=O)c1cccc(C)c1 ABRHSQOQZIWMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
式（Ｉ）の化合物【化１】(I)（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ1A、Ｒ2、Ｒ4およびＺは、本明細書において定義されている）は、サイトメガロウイルス疾患および／または感染症の処置に有用である。
Description
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出した配列表を含んでおり、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。２０１３年１０月１５日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１３−０１８１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付け、サイズは１，７０１バイトである。
本発明は、ジアミドアレーンアナログおよびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の複製の阻害剤としてのそれらの使用、そのようなアナログを含有する医薬組成物、ならびにＣＭＶ疾患および／または感染症の処置および予防におけるこれらのアナログの使用方法に関する。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出した配列表を含んでおり、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。２０１３年１０月１５日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１３−０１８１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付け、サイズは１，７０１バイトである。
本発明は、ジアミドアレーンアナログおよびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の複製の阻害剤としてのそれらの使用、そのようなアナログを含有する医薬組成物、ならびにＣＭＶ疾患および／または感染症の処置および予防におけるこれらのアナログの使用方法に関する。
ＣＭＶ、すなわちβ−ヘルペスウイルスは、正常な免疫系または免疫不全系のある成人および小児を含めた、世界中の母集団すべてに作用する、頻度が高くどこにでも存在しているウイルスである。免疫抑制されている宿主におけるＣＭＶ複製は、未検査の状態に置かれた場合、深刻な罹患率、死亡率、ならびに細菌および真菌感染症、移植片対宿主病、および移植片の失敗の可能性に対する素因などの他の合併症をもたらす。ＣＭＶ感染症は、造血幹細胞移植（ＨＣＴ）または固形臓器移植（ＳＯＴ）を受けた患者における、最も一般的な感染症である。ＣＭＶは、移植候補の成人の５０〜８０％に流行し、小児では有病率はより低いことが分かっている。現在のゴールドスタンダード（Ｇｏｌｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ）（バルガンシクロビル、ガンシクロビル）は骨髄毒であり、ＨＣＴにおける骨髄移植の妨げとなる。したがって、この母集団におけるその使用は、先行療法に限られ、その投与期間および用量サイズは、その毒性により制限されることが多い。この毒性により、ＳＯＴにおいても、予防的使用期間および用量が制限される。その結果、ＣＭＶ疾患の一層有効な予防および移植片の生着を可能にし、かつ処置に関連する合併症を実質的に低減する、バルガンシクロビル、ガンシクロビルの毒性を伴わない新規薬剤は、大きな技術革新を示すと思われる。
本発明は、ＣＭＶ複製に対する阻害活性を有する一連の新規化合物を提供する。
本発明のさらなる目的は、以下の説明および実施例から、当業者には想起される。
本発明のさらなる目的は、以下の説明および実施例から、当業者には想起される。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体
(I)
（式中、
Ｒ1は、ＳまたはＯであり、
Ｒ1Aは、ＣＨまたはＮであり、
環Ｚは、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールはそれぞれ、Ｚ1により一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｚ1は、（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリル、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
（式中、
Ｒ1は、ＳまたはＯであり、
Ｒ1Aは、ＣＨまたはＮであり、
環Ｚは、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールはそれぞれ、Ｚ1により一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｚ1は、（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリル、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ2は、
（式中、Ｚ環に結合している部位は*により示され、フェニル環に結合している部位はΦにより示されている）
であり、
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しない、（Ｃ3-7）シクロアルキル、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、複素環、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−複素環、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、または（Ｃ1-6）アルキルであり、
前記アルキルはそれぞれ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アリール、複素環、またはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である）
またはそれらの塩を提供する。
であり、
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しない、（Ｃ3-7）シクロアルキル、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、複素環、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−複素環、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、または（Ｃ1-6）アルキルであり、
前記アルキルはそれぞれ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アリール、複素環、またはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である）
またはそれらの塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、以下の式を有する化合物
（式中、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、上で定義した通りであり、Ｚ4は、ＳまたはＮ（Ｈ）である）
を提供する。
を提供する。
本発明の別の実施形態は、以下の式を有する化合物
（式中、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、上で定義した通りである）
を提供する。
を提供する。
本発明の別の実施形態は、以下の式を有する化合物
（式中、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、上で定義した通りである）
を提供する。
を提供する。
本発明の別の実施形態は、以下の式を有する化合物
（式中、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、上で定義した通りであり、Ｚ2とＺ3の一方はＮであり、Ｚ2とＺ3の他方はＣＨである）
を提供する。
を提供する。
本発明の別の実施形態は、以下の式を有する化合物
（式中、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、上で定義した通りである）
を提供する。
を提供する。
本発明の別の実施形態は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ヒトにおけるＣＭＶ疾患および／もしくは感染症の処置または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も本発明の範囲内にある。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、本発明の範囲内に含まれる。
本実施形態のさらなる態様によれば、本発明による医薬組成物はさらに、治療有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を含む。
ヒトにおけるＣＭＶ疾患および／もしくは感染症の処置または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も本発明の範囲内にある。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、本発明の範囲内に含まれる。
本実施形態のさらなる態様によれば、本発明による医薬組成物はさらに、治療有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を含む。
本発明はまた、ＣＭＶ感染症を有するかまたはそれを有するリスクがあるヒトにおける、該感染症の処置のための、本明細書の上に記載されている医薬組成物の使用も提供する。
本発明はまた、ＣＭＶ疾患を有するかまたはそれを有するリスクがあるヒトにおける、該疾患の処置のための、本明細書の上に記載されている医薬組成物の使用も提供する。
本発明の別の態様は、抗ＣＭＶウイルス有効量の本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、または上記の組成物を、単独で、または一緒にもしくは個別に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤と組み合わせてヒトに投与することにより、ヒトにおけるＣＭＶ疾患および／もしくは感染症を処置または予防する方法を含む。
本発明のさらなる態様は、ＣＭＶ疾患および／または感染症を処置するのに有効な組成物と、該組成物がＣＭＶによる疾患および／または感染症を処置するために使用し得ることを表示するラベルを含む包装材とを含む、製造品であって、該組成物が、本発明による式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、製造品を言及する。
本発明のさらに別の態様は、ＣＭＶの複製が阻害される条件下で、ウイルスを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩に暴露するステップを含む、ＣＭＶの複製を阻害する方法に関する。
さらに、ＣＭＶの複製を阻害するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が、本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた、ＣＭＶ疾患を有するかまたはそれを有するリスクがあるヒトにおける、該疾患の処置のための、本明細書の上に記載されている医薬組成物の使用も提供する。
本発明の別の態様は、抗ＣＭＶウイルス有効量の本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、または上記の組成物を、単独で、または一緒にもしくは個別に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤と組み合わせてヒトに投与することにより、ヒトにおけるＣＭＶ疾患および／もしくは感染症を処置または予防する方法を含む。
本発明のさらなる態様は、ＣＭＶ疾患および／または感染症を処置するのに有効な組成物と、該組成物がＣＭＶによる疾患および／または感染症を処置するために使用し得ることを表示するラベルを含む包装材とを含む、製造品であって、該組成物が、本発明による式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、製造品を言及する。
本発明のさらに別の態様は、ＣＭＶの複製が阻害される条件下で、ウイルスを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩に暴露するステップを含む、ＣＭＶの複製を阻害する方法に関する。
さらに、ＣＭＶの複製を阻害するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が、本発明の範囲に含まれる。
定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、本開示および内容の観点から、当業者により上記の用語に対して示される意味を示すべきである。しかし、本明細書中で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示されている意味を有しており、以下の慣例が守られる。以下に定義される基、ラジカル、または部分では、炭素原子数は、多くの場合、その基の前に指定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上の部分基を含む基の場合、最初に呼ぶ部分基は、ラジカルの結合点であり、例えば、置換基「−Ｃ1-3−アルキル−アリール」とは、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基であり、Ｃ1-3−アルキル基がコアに結合していることを意味する。特に、具体的に明記しない限り、２つ以上の部分基を含む基の場合、置換基は、部分基のどちらか一方に結合していてもよい。
本明細書において具体的に定義されていない用語は、本開示および内容の観点から、当業者により上記の用語に対して示される意味を示すべきである。しかし、本明細書中で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示されている意味を有しており、以下の慣例が守られる。以下に定義される基、ラジカル、または部分では、炭素原子数は、多くの場合、その基の前に指定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上の部分基を含む基の場合、最初に呼ぶ部分基は、ラジカルの結合点であり、例えば、置換基「−Ｃ1-3−アルキル−アリール」とは、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基であり、Ｃ1-3−アルキル基がコアに結合していることを意味する。特に、具体的に明記しない限り、２つ以上の部分基を含む基の場合、置換基は、部分基のどちらか一方に結合していてもよい。
本発明の化合物が、化学名の形態で示されており、かつ式として何らかの不一致がある場合、式が優先するものとする。アスタリスクまたは
の表示は、部分式において使用され、定義されているコア分子に結合している結合を示すことができる。
具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたり、所与の化学式または名称は、その互変異性体、ならびにすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体）、およびラセミ体、ならびに別々の鏡像異性体の異なる比率の混合物、ジアステレオマー混合物、または上記の形態の任意の混合物を包含するものであり、この場合、こうした異性体および鏡像異性体、ならびに塩（薬学的に許容されるその塩を含む）、およびその溶媒和物（例えば、遊離化合物の溶媒和物を含む水和物、または該化合物の塩の溶媒和物など）が存在している。
当業者であれば、本発明の化合物の鏡像異性体を分離する方法、高める方法、または選択的に調製する方法を知っている。純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、または所望の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）すなわち鏡像体純度の混合物の調製は、（ａ）鏡像異性体の分離もしくは分割、または（ｂ）当業者に公知のエナンチオ選択的合成、またはそれらの組合せからなる多くの方法の１種または複数によって達成される。これらの分割方法は一般に、キラル認識に依存しており、以下に限定されないが、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的なホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助基を使用する分割または合成、エナンチオ選択的合成、酵素または非酵素的な速度論的分割、または自発的エナンチオ選択的な結晶化を含む。そのような方法は、キラル分離技法、A Practical Approach (2nd Ed.),G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. BeesleyおよびR. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;およびSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000において一般に開示されている。さらに、以下に限定されないが、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、またはＮＭＲ、および絶対配置および立体配座の帰属（以下に限定されないが、ＣＤ、ＯＲＤ、Ｘ線結晶解析法、またはＮＭＲを含む）を含めた、鏡像異性体過剰率すなわち純度を定量化する周知の方法が同様に存在している。
用語「ハロ」とは一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
用語「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）は、単独または別のラジカルと組み合わされて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の飽和、分岐または線状炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-3−アルキルは、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、およびＨ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−のラジカルを包含する。
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルと組み合わされて、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式、または三環式環構造を意味する。用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、完全に飽和している環系、および芳香族環系、および部分的に飽和している環系を指す。用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、縮合系、架橋系、およびスピロ環系を包含する。
用語「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）は、単独または別のラジカルと組み合わされて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の飽和、分岐または線状炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-3−アルキルは、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、およびＨ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−のラジカルを包含する。
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルと組み合わされて、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式、または三環式環構造を意味する。用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、完全に飽和している環系、および芳香族環系、および部分的に飽和している環系を指す。用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、縮合系、架橋系、およびスピロ環系を包含する。
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは４〜ｎの整数である）は、単独または別のラジカルと組み合わされて、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の飽和している非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルと組み合わされて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を示し、この基はさらに、少なくとも１つの別の５員または６員の炭素環式環に縮合していてもよく、この炭素環式環は、芳香族、飽和、または不飽和であってもよい。アリールには、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される、３〜１４個の環原子からなる、１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む、飽和もしくは不飽和の単環式または多環式環系を意味し、この場合、ヘテロ原子は芳香族環の一部ではない。用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、可能な異性体のすべて、ならびにスピロ系、架橋系および縮合系のすべてを含むものと意図されている。したがって、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、各形態が任意の原子に共有結合により結合し得るので、適切な価数を維持している限り、ラジカルとしては図示されていない以下の例示的な構造を含む。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルと組み合わされて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を示し、この基はさらに、少なくとも１つの別の５員または６員の炭素環式環に縮合していてもよく、この炭素環式環は、芳香族、飽和、または不飽和であってもよい。アリールには、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される、３〜１４個の環原子からなる、１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む、飽和もしくは不飽和の単環式または多環式環系を意味し、この場合、ヘテロ原子は芳香族環の一部ではない。用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、可能な異性体のすべて、ならびにスピロ系、架橋系および縮合系のすべてを含むものと意図されている。したがって、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、各形態が任意の原子に共有結合により結合し得るので、適切な価数を維持している限り、ラジカルとしては図示されていない以下の例示的な構造を含む。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される、５〜１４個の環原子からなる、１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部である。用語「ヘテロアリール」は、可能な異性体のすべて、ならびにスピロ系、架橋系および縮合系のすべてを含むものと意図されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、各形態が任意の原子に共有結合により結合し得るので、適切な価数を維持している限り、ラジカルとしては図示されていない以下の例示的な構造を含む。
上に与えられている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてもよく、また各場合において、互いに独立して、上に示した意味の１つを有する。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すため、および利益／リスク比の妥当な釣り合いをとるために使用される。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すため、および利益／リスク比の妥当な釣り合いをとるために使用される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基との塩を作ることにより修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。例えば、そのような塩には、酢酸塩、アスコビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カルシウムエデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコ−ル酸塩、グリコリルアルスニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩 塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来の陽イオンにより形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19も参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈液またはそれらの混合物中で、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、十分量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製するかまたは単離するのに有用な、上記のもの以外の酸の塩も、本発明の一部を含む。
本明細書で使用する場合、用語「処置」とは、患者においてＣＭＶ疾患の症状を緩和もしくはなくすため、および／またはウイルス負荷を軽減するために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「予防」とは、ウイルスへの個体の暴露後であるが、疾患の症状の出現前、および／または血中にウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を予防するため、本発明による化合物または組成物を投与することを意味する。
用語「治療有効量」とは、それを必要としている患者に投与した場合、その化合物がそれらに対して利用性を有している、疾患状況、状態、または障害の処置を行うたのに十分な、本発明による化合物の量を意味している。そのような量は、研究者もしくは臨床家によって求められる、組織系もしくは患者の生物的または医学的応答を誘発するのに十分と思われる。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、処置期間、処置される疾患状況または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、総合的な健康、性別および食習慣などの要因に応じて変動することになろう。そのような治療有効量は、当業者自身の知識、現状技術、および本開示を考慮して、当業者により、型どおり決定することができる。
例えば、本発明の化合物を精製するかまたは単離するのに有用な、上記のもの以外の酸の塩も、本発明の一部を含む。
本明細書で使用する場合、用語「処置」とは、患者においてＣＭＶ疾患の症状を緩和もしくはなくすため、および／またはウイルス負荷を軽減するために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「予防」とは、ウイルスへの個体の暴露後であるが、疾患の症状の出現前、および／または血中にウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を予防するため、本発明による化合物または組成物を投与することを意味する。
用語「治療有効量」とは、それを必要としている患者に投与した場合、その化合物がそれらに対して利用性を有している、疾患状況、状態、または障害の処置を行うたのに十分な、本発明による化合物の量を意味している。そのような量は、研究者もしくは臨床家によって求められる、組織系もしくは患者の生物的または医学的応答を誘発するのに十分と思われる。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、処置期間、処置される疾患状況または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、総合的な健康、性別および食習慣などの要因に応じて変動することになろう。そのような治療有効量は、当業者自身の知識、現状技術、および本開示を考慮して、当業者により、型どおり決定することができる。
さらなる実施形態
以下の好ましい実施形態では、本発明による式（Ｉ）の化合物の基および置換基が、詳細に記載されている。
(I)
以下の好ましい実施形態では、本発明による式（Ｉ）の化合物の基および置換基が、詳細に記載されている。
以下の定義のいずれも、およびそれぞれが、互いに組み合わされてもよい。
Ｒ1：
Ｒ1−Ａ：Ｒ1は、ＯまたはＳである。
Ｒ1−Ｂ：Ｒ1は、Ｏである。
Ｒ1−Ｃ：Ｒ1は、Ｓである。
Ｒ1A：
Ｒ1A−Ａ：Ｒ1Aは、ＣＨまたはＮである。
Ｒ1A−Ｂ：Ｒ1Aは、Ｎである。
Ｒ1A−Ｃ：Ｒ1Aは、ＣＨである。
Ｒ1：
Ｒ1−Ａ：Ｒ1は、ＯまたはＳである。
Ｒ1−Ｂ：Ｒ1は、Ｏである。
Ｒ1−Ｃ：Ｒ1は、Ｓである。
Ｒ1A：
Ｒ1A−Ａ：Ｒ1Aは、ＣＨまたはＮである。
Ｒ1A−Ｂ：Ｒ1Aは、Ｎである。
Ｒ1A−Ｃ：Ｒ1Aは、ＣＨである。
環Ｚ：
環Ｚ−Ａ：環Ｚは、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールはそれぞれ、Ｚ1により一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｚ1は、（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリル、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
環Ｚ−Ａ：環Ｚは、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールはそれぞれ、Ｚ1により一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｚ1は、（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリル、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
環Ｚ−Ｂ：環Ｚは、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される。
環Ｚ−Ｃ：環Ｚは、フェニル、ピリジンおよびピリジノンからなる群から選択される。
環Ｚ−Ｄ：環Ｚは、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される。
環Ｚ−Ｃ：環Ｚは、フェニル、ピリジンおよびピリジノンからなる群から選択される。
環Ｚ−Ｄ：環Ｚは、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される。
Ｒ2：
Ｒ2−Ａ：Ｒ2は
（式中、Ｚ環に結合している部位は*により示され、フェニル環に結合している部位はΦにより示されている）であり、
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しない、（Ｃ3-7）シクロアルキル、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、複素環、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−複素環、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
Ｒ2−Ａ：Ｒ2は
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しない、（Ｃ3-7）シクロアルキル、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、複素環、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−複素環、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
Ｒ2−Ｂ：Ｒ2は
（式中、Ｚ環に結合している部位は*により示され、フェニル環に結合している部位はΦにより示されている）
であり、
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しないか、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
であり、
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しないか、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
Ｒ2−Ｃ：Ｒ2は、
（式中、Ｚ環に結合している部位は*により示され、フェニル環に結合している部位はΦにより示されている）
であり、
Ｒ3は、存在しないか、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
Ｒ4：
Ｒ4−Ａ：Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、または（Ｃ1-6）アルキルであり、
前記アルキルはそれぞれ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アリール、複素環、またはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよい。
Ｒ4−Ｂ：Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮまたは（Ｃ1-6）アルキルである。
Ｒ4−Ｃ：Ｒ4は、ハロまたは（Ｃ1-6）ハロアルキルである。
であり、
Ｒ3は、存在しないか、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
Ｒ4：
Ｒ4−Ａ：Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、または（Ｃ1-6）アルキルであり、
前記アルキルはそれぞれ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アリール、複素環、またはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよい。
Ｒ4−Ｂ：Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮまたは（Ｃ1-6）アルキルである。
Ｒ4−Ｃ：Ｒ4は、ハロまたは（Ｃ1-6）ハロアルキルである。
ｎ：
ｎ−Ａ：ｎは、０、１、２または３である。
ｎ−Ｂ：ｎは、０、１または２である。
ｎ−Ｃ：ｎは、１または２である。
ｎ−Ａ：ｎは、０、１、２または３である。
ｎ−Ｂ：ｎは、０、１または２である。
ｎ−Ｃ：ｎは、１または２である。
本発明のさらなる部分実施形態（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）が、以下の表に説明されており、この場合、各実施形態の各置換基は、上で説明されている定義に従って定義されている。
本発明による最も好ましい化合物の例は、表１中の各単一化合物である。
医薬組成物
本発明の化合物の投与に適した調製物は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤を含む。薬学的な活性化合物の含有量は、全体としての組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、本発明による１種または複数の化合物と、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤とを混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなってもよい。
適切な注射剤は、例えば、本発明による１種または複数の化合物と、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、共溶媒、アジュバント、界面活性剤、および／またはシクロデキストリン錯体とを混合することにより得ることができる。注射可能な製剤は、エマルション剤または懸濁剤であってもよい。
本発明の化合物の投与に適した調製物は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤を含む。薬学的な活性化合物の含有量は、全体としての組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、本発明による１種または複数の化合物と、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤とを混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなってもよい。
適切な注射剤は、例えば、本発明による１種または複数の化合物と、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、共溶媒、アジュバント、界面活性剤、および／またはシクロデキストリン錯体とを混合することにより得ることができる。注射可能な製剤は、エマルション剤または懸濁剤であってもよい。
併用療法
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＣＭＶ進入阻害剤、ＣＭＶ初期転写事象阻害剤、ＣＭＶヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤、ＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＵＬ９７キナーゼの阻害剤、ＣＭＶプロテアーゼ阻害剤、ＣＭＶターミナーゼ阻害剤、ＣＭＶ成熟阻害剤、ＣＭＶのライフサイクルにおける別の標的の阻害剤、ＣＭＶワクチン、およびＣＭＶ生物薬剤から選択される、少なくとも１つの追加の薬剤と共投与される、併用療法が考えられる。
これらの追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一医薬剤形を作製してもよい。あるいは、これらの追加の薬剤は、例えばキットを使用する、多回剤形の一部として患者に別々に投与されてもよい。そのような追加の薬剤は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前、それと同時に、またはその後に、患者に投与することができる。
１日あたりに施用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重の０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。投与単位はそれぞれ、５％〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を都合よく含み得る。好ましくは、そのような調製物は、２０％〜８０％の活性化合物を含んでいる。
実際の医薬として有効な量または治療投与量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度などの、当業者に公知の要因に依存することになろう。どのような場合でも、この組合せ物は、患者特有の状態に基づいて、医薬として有効な量を送達するのを可能にする投与量および様式で投与されよう。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＣＭＶ進入阻害剤、ＣＭＶ初期転写事象阻害剤、ＣＭＶヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤、ＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＵＬ９７キナーゼの阻害剤、ＣＭＶプロテアーゼ阻害剤、ＣＭＶターミナーゼ阻害剤、ＣＭＶ成熟阻害剤、ＣＭＶのライフサイクルにおける別の標的の阻害剤、ＣＭＶワクチン、およびＣＭＶ生物薬剤から選択される、少なくとも１つの追加の薬剤と共投与される、併用療法が考えられる。
これらの追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一医薬剤形を作製してもよい。あるいは、これらの追加の薬剤は、例えばキットを使用する、多回剤形の一部として患者に別々に投与されてもよい。そのような追加の薬剤は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前、それと同時に、またはその後に、患者に投与することができる。
１日あたりに施用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重の０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。投与単位はそれぞれ、５％〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を都合よく含み得る。好ましくは、そのような調製物は、２０％〜８０％の活性化合物を含んでいる。
実際の医薬として有効な量または治療投与量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度などの、当業者に公知の要因に依存することになろう。どのような場合でも、この組合せ物は、患者特有の状態に基づいて、医薬として有効な量を送達するのを可能にする投与量および様式で投与されよう。
本発明の組成物が、本発明の化合物と、１つもしくは複数の追加の治療剤または予防剤との組合せ物を含む場合、化合物と追加の薬剤の両方が、単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の、約１０〜１００％の間、より好ましくは約１０〜８０％の間の投与量レベルで存在すべきである。
そのような併用療法において使用するために考えられる抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、ヒトにおけるウイルスの産生および／または複製に必要な宿主またはウイルス機序のどちらかを妨害する薬剤を含む、ヒトにおけるウイルスの産生および／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物物質）が含まれる。そのような薬剤は、ＣＭＶ進入阻害剤、ＣＭＶ初期転写事象阻害剤、ＣＭＶヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤、ＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、バルガンシクロビル（Ｖａｌｃｙｔｅ、Ｃｙｍｅｖａｌ）、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、ホスカルネット（Ｆｏｓｃａｖｉｒ）、ＣＭＸ００１、シクロプロパビル（ＭＢＸ−４００）およびバラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ、Ｚｅｌｉｔｒｅｘ）など）、ＵＬ９７キナーゼの阻害剤（マリバビルなど）、ＣＭＶプロテアーゼ阻害剤、ＣＭＶターミナーゼ阻害剤（ＡＩＣ２４６（レテルモビル（Ｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒ））など）、ＣＭＶ成熟阻害剤、他の阻害剤（アルテスネートなど）、ＣＭＶワクチン（ＴｒａｎｓＶａｘなど）、およびＣＭＶ生物薬剤（サイトガム（Ｃｙｔｏｔｅｃｔ）、ＴＣＮ−２０２、およびＣＭＶ ＩｇＧなど）から選択することができる。
そのような併用療法において使用するために考えられる抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、ヒトにおけるウイルスの産生および／または複製に必要な宿主またはウイルス機序のどちらかを妨害する薬剤を含む、ヒトにおけるウイルスの産生および／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物物質）が含まれる。そのような薬剤は、ＣＭＶ進入阻害剤、ＣＭＶ初期転写事象阻害剤、ＣＭＶヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤、ＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、バルガンシクロビル（Ｖａｌｃｙｔｅ、Ｃｙｍｅｖａｌ）、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、ホスカルネット（Ｆｏｓｃａｖｉｒ）、ＣＭＸ００１、シクロプロパビル（ＭＢＸ−４００）およびバラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ、Ｚｅｌｉｔｒｅｘ）など）、ＵＬ９７キナーゼの阻害剤（マリバビルなど）、ＣＭＶプロテアーゼ阻害剤、ＣＭＶターミナーゼ阻害剤（ＡＩＣ２４６（レテルモビル（Ｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒ））など）、ＣＭＶ成熟阻害剤、他の阻害剤（アルテスネートなど）、ＣＭＶワクチン（ＴｒａｎｓＶａｘなど）、およびＣＭＶ生物薬剤（サイトガム（Ｃｙｔｏｔｅｃｔ）、ＴＣＮ−２０２、およびＣＭＶ ＩｇＧなど）から選択することができる。
本発明の他の特徴は、本発明の原理を例示する、以下の非限定例から明白となろう。当業者に周知の通り、反応は、空気または水分から反応成分を保護するために必要な場合、不活性雰囲気（以下に限定されないが、窒素またはアルゴン）中で行われる。温度は、摂氏度（℃）で与えられる。特に明記されていない限り、溶液のパーセントおよび比は、容積対容積の関係を表す。以下の例において使用されている反応剤は、本明細書に記載されている通り得ることができるか、または本明細書に記載されていない場合、それ自体が市販であるか、もしくは市販の物質から当分野で公知の方法により調製することができる。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分析計を使用して記録することができる。
化合物および中間体は、カラムサイズに応じて、流速１８〜８５ｍＬ／分で、市販の通常の相シリカであるＲｅｄｉｓｅｐ Ｒfを４〜１２０ｇ用いる、２５４ｎｍでのＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒf Ｓｙｓｔｅｍ、またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラムにより精製することができる。質量スペクトル分析は、サンプルオーガナイザー、ＰＤＡ検出器、カラムマネージャー、サンプルマネージャー、二成分溶媒マネージャー、およびＳＱ検出器からなる、フローインジェクション分析質量分析法またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを使用して記録することができる。
マイクロ波条件中で行った反応は、バイアル操作用のＲｏｂｏｔ Ｓｉｘｔｙを装備した、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２．０マイクロ波合成装置で実施する。温度範囲は、４０〜２５０℃である。圧力範囲は０〜２０ｂａｒであり、出力範囲は２．４５ＧＨｚで０〜４００ワットである。バイアルサイズは、０．５ｍＬ〜２０ｍＬで変動する。溶媒吸収レベルは、デフォルト設定で高い。適用可能な場合、実験項において特定の反応時間および温度が示されている。
分取ＲＰ−ＨＰＬＣは、以下の具体的な測定条件の１つを使用して、標準状態下で行われる。
Ａ） Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールし、濃縮して凍結乾燥する。
Ｂ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０．０）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールし、濃縮して凍結乾燥する。
Ａ） Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールし、濃縮して凍結乾燥する。
Ｂ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０．０）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールし、濃縮して凍結乾燥する。
Ｃ） Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、０．０６％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールして、凍結乾燥する。
Ｄ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０．０）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールして、凍結乾燥する。
Ｄ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間１分で溶出し、次に、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０．０）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、３０ｍＬ／分で１０分間かけて溶出する。所望の生成物を含有する画分をプールして、凍結乾燥する。
Ｅ） Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間０．５分で溶出し、次に、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、４５ｍＬ／分で６．９分間かけて溶出する。溶離液は、全操作中、Ｔｉｍｂｅｒｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＬ６００ Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ｈｅａｔｅｒを使用して４５℃に温める。所望の生成物を含有する画分をプールして、凍結乾燥する。
Ｆ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×７５ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間０．５分で溶出し、次に、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、６０ｍＬ／分で６．４分間かけて溶出する。溶離液は、全操作中、Ｔｉｍｂｅｒｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＬ６００ Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ｈｅａｔｅｒを使用して４５℃に温める。所望の生成物を含有する画分をプールして、凍結乾燥する。
Ｆ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×７５ｍｍ）、最初に初期グラジエント条件において保持時間０．５分で溶出し、次に、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、６０ｍＬ／分で６．４分間かけて溶出する。溶離液は、全操作中、Ｔｉｍｂｅｒｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＬ６００ Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ｈｅａｔｅｒを使用して４５℃に温める。所望の生成物を含有する画分をプールして、凍結乾燥する。
分析用ＵＰＬＣは、以下の具体的な測定条件の１つを使用して、標準状態下で行われる。
Ａ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、０．７５ｍＬ／分で２．２分間かけて溶出する。
Ｂ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、０．８ｍＬ／分で２．３分間かけて溶出する。
Ｃ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）、０．０６％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．９ｍＬ／分で２．２分間かけて溶出する。
Ｄ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．７５ｍＬ／分で２．２分間かけて溶出する。
Ａ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、０．７５ｍＬ／分で２．２分間かけて溶出する。
Ｂ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）を含有するＭｅＯＨの直線グラジエントにより、０．８ｍＬ／分で２．３分間かけて溶出する。
Ｃ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）、０．０６％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．９ｍＬ／分で２．２分間かけて溶出する。
Ｄ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．７５ｍＬ／分で２．２分間かけて溶出する。
Ｅ） Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．８ｍＬ／分で２．３分間かけて溶出する。溶離液は、全操作中、カラムプレヒーターを使用して４５℃に温める。
Ｆ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．９ｍＬ／分で２．０分間かけて溶出する。溶離液は、全操作中、カラムプレヒーターを使用して４５℃に温める。
Ｆ） Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含有するＭｅＣＮの直線グラジエントにより、０．９ｍＬ／分で２．０分間かけて溶出する。溶離液は、全操作中、カラムプレヒーターを使用して４５℃に温める。
例中に使用される略語は、以下を含む。
Ａｃ：アセチル、ＡｃＯＨ：酢酸、ＢＥＨ：エチレン架橋ハイブリッド、ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｕ：ブチル、ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン、ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ：１，１’−ジフェニルホスフィニルフェロセン、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ：当量、Ｅｔ：エチル、Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＡＴＵ：［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、Ｈｅｘ：ヘキサン、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＨＳＳ：高強度シリカ、iＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール、Ｍｅ：メチル、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭＳ：質量分析法、［Ｍ＋Ｈ］+：プロトン化分子イオン、ＭＴＢＥまたはｔ−ＭＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＯＢＤ：最適床密度（ｏｐｔｉｍｕｍ ｂｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）、ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ、Ｐｈ：フェニル、Ｐｒ：プロピル、ＲＰ：逆相、ＲＴ：室温（１８〜２２℃）、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ｔR：保持時間およびＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー、Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ａｃ：アセチル、ＡｃＯＨ：酢酸、ＢＥＨ：エチレン架橋ハイブリッド、ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｕ：ブチル、ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン、ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ：１，１’−ジフェニルホスフィニルフェロセン、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ：当量、Ｅｔ：エチル、Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＡＴＵ：［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、Ｈｅｘ：ヘキサン、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＨＳＳ：高強度シリカ、iＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール、Ｍｅ：メチル、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭＳ：質量分析法、［Ｍ＋Ｈ］+：プロトン化分子イオン、ＭＴＢＥまたはｔ−ＭＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＯＢＤ：最適床密度（ｏｐｔｉｍｕｍ ｂｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）、ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ、Ｐｈ：フェニル、Ｐｒ：プロピル、ＲＰ：逆相、ＲＴ：室温（１８〜２２℃）、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ｔR：保持時間およびＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー、Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
（例Ａ１）化合物Ａ１ｂの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＡ１ａ（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）の懸濁液を塩化オキサリル（６６．０ｍＬ、６１９．５ｍｍｏｌ）により処理する。次に、ＤＭＦ（５９９．６μＬ、７．７ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、トルエン（１５０ｍＬ）を用いて共沸し、高真空下で１時間乾燥するとＡ１ｂが得られ、これを次の反応にそのまま使用する。
（例Ａ２）化合物Ａ２ｃの調製
工程１：
−７８℃冷却したＫＨＭＤＳ（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ａ２ａ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。この反応物を３０分間撹拌し、次に、ヨウ化プロピル（１３６．４μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を４５分間撹拌し、ＲＴまで温めて、２．５時間撹拌する。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去する。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ａ２ｂが得られる。
−７８℃冷却したＫＨＭＤＳ（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ａ２ａ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。この反応物を３０分間撹拌し、次に、ヨウ化プロピル（１３６．４μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を４５分間撹拌し、ＲＴまで温めて、２．５時間撹拌する。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去する。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ａ２ｂが得られる。
工程２：
Ａ２ｂ（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｍ、１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間撹拌する。この混合物を濃縮し、次に、Ｅｔ2Ｏにより抽出する。水相を濃ＨＣｌにより酸性にしてｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水してろ過し、濃縮するとＡ２ｃが得られる。
Ａ２ｂ（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｍ、１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間撹拌する。この混合物を濃縮し、次に、Ｅｔ2Ｏにより抽出する。水相を濃ＨＣｌにより酸性にしてｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水してろ過し、濃縮するとＡ２ｃが得られる。
（例Ａ３）化合物Ａ３ｂの調製
工程１：
Ａ２ａ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、固体のＮａＨ（鉱物油中６０％、で分散、１．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）により処理する。この混合物を１５分間撹拌し、次に、１，４−ジブロモブタン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加える。この反応物をＲＴまで温め、一晩撹拌する。この反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去する。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ａ３ａが得られる。
工程２：
化合物Ａ３ｂは、例Ａ２からの工程２に従い、化合物Ａ２ｃの調製と同様に、Ａ３ａから調製する。
Ａ２ａ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、固体のＮａＨ（鉱物油中６０％、で分散、１．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）により処理する。この混合物を１５分間撹拌し、次に、１，４−ジブロモブタン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加える。この反応物をＲＴまで温め、一晩撹拌する。この反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去する。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ａ３ａが得られる。
工程２：
化合物Ａ３ｂは、例Ａ２からの工程２に従い、化合物Ａ２ｃの調製と同様に、Ａ３ａから調製する。
（例Ａ４）化合物Ａ４ｂの調製
工程１：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ４ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物を１５分間撹拌する。ヨウ化イソプロピル（０．３４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、この反応物をＲＴにして、一晩撹拌する。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮するとＡ４ｂが得られる。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ４ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物を１５分間撹拌する。ヨウ化イソプロピル（０．３４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、この反応物をＲＴにして、一晩撹拌する。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮するとＡ４ｂが得られる。
（例Ｂ１）化合物１００１の調製
工程１：
ＲＴで、ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）、Ａ１ａ（４．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＢ１ａ（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＡＧ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を１時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃにより希釈する。有機層を分離し、水（２×）により洗浄してＭｇＳＯ4で脱水し、蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ１ｂが得られる。
ＲＴで、ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）、Ａ１ａ（４．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＢ１ａ（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＡＧ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を１時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃにより希釈する。有機層を分離し、水（２×）により洗浄してＭｇＳＯ4で脱水し、蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ１ｂが得られる。
工程２：
カーバメートＢ１ｂ（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＲＴでＤＣＭ（５４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５４ｍＬ）により処理する。この混合物を一晩撹拌し、次に、濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃにとり、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインにより洗浄してＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固すると、Ｂ１ｃが得られる。
カーバメートＢ１ｂ（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＲＴでＤＣＭ（５４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５４ｍＬ）により処理する。この混合物を一晩撹拌し、次に、濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃにとり、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインにより洗浄してＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固すると、Ｂ１ｃが得られる。
工程３：
ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｂ１ｄ（Ｏａｋｗｏｏｄ、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＢ１ｃ（７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を３日間撹拌し、次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃにより希釈する。有機層を分離し、水（２×）により洗浄してＭｇＳＯ4で脱水し、蒸発乾固する。生成物をＤＣＭにより粉末にし、次に、ＭｅＯＨから再結晶すると、化合物１００１が得られる。
ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｂ１ｄ（Ｏａｋｗｏｏｄ、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＢ１ｃ（７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を３日間撹拌し、次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃにより希釈する。有機層を分離し、水（２×）により洗浄してＭｇＳＯ4で脱水し、蒸発乾固する。生成物をＤＣＭにより粉末にし、次に、ＭｅＯＨから再結晶すると、化合物１００１が得られる。
（例Ｂ２）化合物１１２２の調製
工程１：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＡ１ｂ（８７０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＢ２ａ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、７８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）により処理する。２０分後に、この反応物を濃縮するとＢ２ｂが得られ、これをそのまま次の工程に使用する。
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＡ１ｂ（８７０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＢ２ａ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、７８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）により処理する。２０分後に、この反応物を濃縮するとＢ２ｂが得られ、これをそのまま次の工程に使用する。
工程２：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中のＢ２ｂ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を水性ＮａＯＨ（５Ｎ、３．９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物をＲＴで２０分間撹拌する。反応物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃにとり、希１０％クエン酸溶液（２×）により洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮するとＢ２ｃが得られる。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中のＢ２ｂ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を水性ＮａＯＨ（５Ｎ、３．９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物をＲＴで２０分間撹拌する。反応物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃにとり、希１０％クエン酸溶液（２×）により洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮するとＢ２ｃが得られる。
工程３：
ＲＴのＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｃ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＢ２ｄ（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物を１時間撹拌する。この混合物をＤＭＳＯにより希釈し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１２２が得られる。
ＲＴのＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｃ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＢ２ｄ（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物を１時間撹拌する。この混合物をＤＭＳＯにより希釈し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１２２が得られる。
（例Ｂ３）化合物１０２７の調製
工程１：
化合物Ｂ３ｂは、例Ｂ２からの工程１に従い、化合物Ｂ２ｂと同様に、Ｂ３ａ（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ）から調製する。
化合物Ｂ３ｂは、例Ｂ２からの工程１に従い、化合物Ｂ２ｂと同様に、Ｂ３ａ（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ）から調製する。
工程２：
化合物Ｂ３ｂ（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、フラスコを排気して、Ｎ2で再び充填する。Ｐｄ−Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５％ｗ／ｗ、３８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを排気して、Ｈ2（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を３日間撹拌し、次に、このフラスコにＮ2を通気する。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、次に、セライトパッドによってろ過する（ＥｔＯＡｃ洗液を用いる）。ろ液を蒸発乾固すると、Ｂ３ｃが得られる。
化合物Ｂ３ｂ（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、フラスコを排気して、Ｎ2で再び充填する。Ｐｄ−Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５％ｗ／ｗ、３８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを排気して、Ｈ2（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を３日間撹拌し、次に、このフラスコにＮ2を通気する。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、次に、セライトパッドによってろ過する（ＥｔＯＡｃ洗液を用いる）。ろ液を蒸発乾固すると、Ｂ３ｃが得られる。
工程３：
化合物１０２７は、例Ｂ１からの工程３に従い、化合物１００１と同様に、Ａ４ａおよびＢ３ｃから調製する。
化合物１０２７は、例Ｂ１からの工程３に従い、化合物１００１と同様に、Ａ４ａおよびＢ３ｃから調製する。
（例Ｂ４）化合物１１３１の調製
工程１：
化合物Ｂ４ａ（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１．９ｍＬ）を加える。反応物をＲＴで４５分間撹拌し、次に、濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過して濃縮すると、Ｂ４ｂが得られる。
化合物Ｂ４ａ（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１．９ｍＬ）を加える。反応物をＲＴで４５分間撹拌し、次に、濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過して濃縮すると、Ｂ４ｂが得られる。
工程２：
化合物Ｂ４ｂ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４７３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ、６５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（Ｓｔｒｅｍ、１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（Ｓｔｒｅｍ、１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を、音波照射を用い、Ｎ2を５分間バブリングすることにより脱気する。この反応物を密封し（シュレンク管）、一晩７０℃に加熱する。この混合物をＲＴまで冷却してろ過し、ろ液を濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮する。生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ４ｃが得られる。
化合物Ｂ４ｂ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４７３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ、６５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（Ｓｔｒｅｍ、１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（Ｓｔｒｅｍ、１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を、音波照射を用い、Ｎ2を５分間バブリングすることにより脱気する。この反応物を密封し（シュレンク管）、一晩７０℃に加熱する。この混合物をＲＴまで冷却してろ過し、ろ液を濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮する。生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ４ｃが得られる。
工程３：
カーバメートＢ４ｃ（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５４ｍＬ）によりゆっくりと希釈する。この混合物を一晩撹拌し、次に濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃにとり、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインにより洗浄し、次に、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固すると、Ｂ４ｄが得られる。
カーバメートＢ４ｃ（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５４ｍＬ）によりゆっくりと希釈する。この混合物を一晩撹拌し、次に濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃにとり、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインにより洗浄し、次に、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固すると、Ｂ４ｄが得られる。
工程４：
化合物１１３１は、例Ｂ２からの工程２および３に従い、化合物Ｂ２ｄから化合物１１２２の調製と同様に、Ｂ４ｄから調製する。
化合物１１３１は、例Ｂ２からの工程２および３に従い、化合物Ｂ２ｄから化合物１１２２の調製と同様に、Ｂ４ｄから調製する。
（例Ｂ５）化合物１１４８の調製
工程１：
Ｂ５ａ１（Ａｃｏｎｐｈａｒｍ、４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ）のＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）溶液に、固体のＢｏｃ2Ｏ（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加える。固体のＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２０分の間隔で、５０ｍｇの小分けで加える。この反応物を一晩撹拌し、次に、濃縮して１：１のｔ−ＢＭＥ／ＥｔＯＡｃにより希釈して、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、蒸発乾固する。ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍｌ）を加え、この混合物を３日間撹拌する。この反応物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨにより洗浄する。ろ液を蒸発させ、この残渣をＥｔＯＡｃにとり、この溶液を水およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製するとＢ５ａが得られる。
Ｂ５ａ１（Ａｃｏｎｐｈａｒｍ、４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ）のＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）溶液に、固体のＢｏｃ2Ｏ（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加える。固体のＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２０分の間隔で、５０ｍｇの小分けで加える。この反応物を一晩撹拌し、次に、濃縮して１：１のｔ−ＢＭＥ／ＥｔＯＡｃにより希釈して、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、蒸発乾固する。ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍｌ）を加え、この混合物を３日間撹拌する。この反応物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨにより洗浄する。ろ液を蒸発させ、この残渣をＥｔＯＡｃにとり、この溶液を水およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製するとＢ５ａが得られる。
工程２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢ５ａ（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で固体のＮａＨ（鉱物油中６０％で分散、２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。ブロモ酢酸エチル（０．８６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、これを１時間撹拌し、ＲＴまで温め、次に、さらに４時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃより希釈して水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製するとＢ５ｂが得られる。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢ５ａ（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で固体のＮａＨ（鉱物油中６０％で分散、２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。ブロモ酢酸エチル（０．８６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、これを１時間撹拌し、ＲＴまで温め、次に、さらに４時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃより希釈して水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製するとＢ５ｂが得られる。
工程３：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ｂ５ｂ（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）により処理し、この反応物を２０時間撹拌する。この反応物を蒸発させて、残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）にとり、ＲＴで２時間撹拌する。この反応物を濃縮乾固し、ｔ−ＢＭＥ（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を加える。得られる混合物を２時間撹拌し、固体をろ過により集めると、Ｂ５ｃが得られる。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ｂ５ｂ（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）により処理し、この反応物を２０時間撹拌する。この反応物を蒸発させて、残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）にとり、ＲＴで２時間撹拌する。この反応物を濃縮乾固し、ｔ−ＢＭＥ（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を加える。得られる混合物を２時間撹拌し、固体をろ過により集めると、Ｂ５ｃが得られる。
工程４：
Ｂ５ｃ（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、逐次、Ａ１ｂ（４３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物をＲＴで一晩、次に６５℃で４時間撹拌する。この反応物をＲＴまで冷却し、濃縮乾固し、次に水（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（５Ｍ、３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を２時間撹拌し、次に、ＨＯＡｃにより酸性にする。この溶液を直接使用して、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製するとＢ５ｄが得られる。
Ｂ５ｃ（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、逐次、Ａ１ｂ（４３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物をＲＴで一晩、次に６５℃で４時間撹拌する。この反応物をＲＴまで冷却し、濃縮乾固し、次に水（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（５Ｍ、３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を２時間撹拌し、次に、ＨＯＡｃにより酸性にする。この溶液を直接使用して、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製するとＢ５ｄが得られる。
工程５：
化合物Ｂ５ｄ（４０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＲＴでＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により処理する。得られる混合物をＲＴで２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを使用して酸性にし、０℃に冷却する。残渣をろ過し、冷水により洗浄すると、Ｂ５ｅが得られる。
化合物Ｂ５ｄ（４０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＲＴでＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により処理する。得られる混合物をＲＴで２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを使用して酸性にし、０℃に冷却する。残渣をろ過し、冷水により洗浄すると、Ｂ５ｅが得られる。
工程６：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のカルボン酸Ｂ５ｅ（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、逐次、３−トリフルオロメチルアニリン（Ａｃｒｏｓ、２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を一晩撹拌し、次に、直接使用して、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製すると化合物１１４８が得られる。
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のカルボン酸Ｂ５ｅ（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、逐次、３−トリフルオロメチルアニリン（Ａｃｒｏｓ、２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を一晩撹拌し、次に、直接使用して、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製すると化合物１１４８が得られる。
（例Ｂ６）化合物１１４３の調製
工程１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジエステルＢ６ａ（Ｏａｋｗｏｏｄ、７．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で固体のＮａＨ（鉱物油中６０％で分散、１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を２０分間撹拌し、次にクロロピリジンＢ６ｂ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌する。反応物を濃縮し、残渣をｔ−ＢＭＥに溶解する。この溶液を１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製する。次に、アリールマロン酸エステル中間体をＤＣＭ／ＴＦＡ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）（２：１）にとり、この溶液を２時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固する。残渣をｔ−ＢＭＥにとり、１０％ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄する（２×）。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して蒸発させ、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製するとＢ６ｃが得られる。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジエステルＢ６ａ（Ｏａｋｗｏｏｄ、７．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で固体のＮａＨ（鉱物油中６０％で分散、１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を２０分間撹拌し、次にクロロピリジンＢ６ｂ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌する。反応物を濃縮し、残渣をｔ−ＢＭＥに溶解する。この溶液を１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製する。次に、アリールマロン酸エステル中間体をＤＣＭ／ＴＦＡ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）（２：１）にとり、この溶液を２時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固する。残渣をｔ−ＢＭＥにとり、１０％ＮａＨＣＯ3およびブラインにより洗浄する（２×）。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水して蒸発させ、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製するとＢ６ｃが得られる。
工程２：
Ｂ６ｃ（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を含むフラスコを排気し、Ｎ2で再び充填する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、４００ｍｇ）を加え、このフラスコを排気して、Ｈ2ガス（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を３日間撹拌し、次に、このフラスコを排気して、Ｎ2で再び充填する。この混合物をセライトによりろ過し、次に、ろ液を蒸発乾固する。ｔ−ＢＭＥを加え、撹拌しながら、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加える。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を音波処理する。この固体をろ過により集めると、Ｂ６ｄが得られる。
Ｂ６ｃ（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を含むフラスコを排気し、Ｎ2で再び充填する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、４００ｍｇ）を加え、このフラスコを排気して、Ｈ2ガス（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を３日間撹拌し、次に、このフラスコを排気して、Ｎ2で再び充填する。この混合物をセライトによりろ過し、次に、ろ液を蒸発乾固する。ｔ−ＢＭＥを加え、撹拌しながら、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加える。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を音波処理する。この固体をろ過により集めると、Ｂ６ｄが得られる。
工程３：
Ａ１ｂ（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をアミンＢ６ｄ（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物を一晩撹拌する。この反応物をｔ−ＢＭＥおよびＥｔＯＡｃにより希釈して、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインにより洗浄する。この混合物をろ過し、次に、ろ液（ｆｉｔｒａｔｅ）を蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ６ｅが得られる。
Ａ１ｂ（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をアミンＢ６ｄ（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）により処理し、この反応物を一晩撹拌する。この反応物をｔ−ＢＭＥおよびＥｔＯＡｃにより希釈して、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインにより洗浄する。この混合物をろ過し、次に、ろ液（ｆｉｔｒａｔｅ）を蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ６ｅが得られる。
工程４：
Ｂ６ｅ（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（５Ｍ、１．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を２時間撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）により希釈する。４Ｎ ＨＣｌによりこの混合物を酸性にして（ｐＨ＝２）、得られる懸濁液を３０分間撹拌する。この固体をろ過により集め、水により洗浄して乾燥すると、Ｂ６ｆが得られる。
Ｂ６ｅ（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（５Ｍ、１．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を２時間撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）により希釈する。４Ｎ ＨＣｌによりこの混合物を酸性にして（ｐＨ＝２）、得られる懸濁液を３０分間撹拌する。この固体をろ過により集め、水により洗浄して乾燥すると、Ｂ６ｆが得られる。
工程５：
化合物１１４３は、例Ｂ２における化合物Ｂ２ｃから化合物１１２２の調製と同様に、化合物Ｂ６ｆおよびＢ２ｄから調製する。
化合物１１４３は、例Ｂ２における化合物Ｂ２ｃから化合物１１２２の調製と同様に、化合物Ｂ６ｆおよびＢ２ｄから調製する。
（例Ｂ７）化合物１１５８の調製
工程１：
化合物Ａ１ａ（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＢ７ａ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を一晩撹拌し、次に、水に注ぎ入れる。得られる沈殿物をろ過により集めると、Ｂ７ｂが得られる。
化合物Ａ１ａ（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＢ７ａ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を一晩撹拌し、次に、水に注ぎ入れる。得られる沈殿物をろ過により集めると、Ｂ７ｂが得られる。
工程２：
化合物Ｂ７ｂ（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、フラスコを排気して、Ｎ2で再び充填する。Ｐｄ−Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５％ｗ／ｗ、５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを排気して、Ｈ2（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を一晩撹拌し、次に、このフラスコにＮ2を通気する。この混合物をセライトパッドによりろ過する。このろ液を蒸発乾固すると、Ｂ７ｃが得られる。
化合物Ｂ７ｂ（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、フラスコを排気して、Ｎ2で再び充填する。Ｐｄ−Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５％ｗ／ｗ、５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを排気して、Ｈ2（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を一晩撹拌し、次に、このフラスコにＮ2を通気する。この混合物をセライトパッドによりろ過する。このろ液を蒸発乾固すると、Ｂ７ｃが得られる。
工程３：
化合物１１５８は、例Ｂ１からの工程３に従い、化合物１００１と同様に、Ａ４ａおよびＢ７ｃから調製する。
化合物１１５８は、例Ｂ１からの工程３に従い、化合物１００１と同様に、Ａ４ａおよびＢ７ｃから調製する。
（例Ｂ８）化合物１０９８の調製
工程１：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、１５０ｍＬ）に溶解したＢ７ａ（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の溶液に、Ｓｎ粉末（２０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌する。反応をＲＴまで冷却し、次に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）により希釈する。この混合物をセライトによりろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃにより希釈する。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水して濃縮するとＢ８ａが得られる。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、１５０ｍＬ）に溶解したＢ７ａ（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の溶液に、Ｓｎ粉末（２０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌する。反応をＲＴまで冷却し、次に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）により希釈する。この混合物をセライトによりろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃにより希釈する。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水して濃縮するとＢ８ａが得られる。
工程２：
化合物Ａ１ａ（５８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）およびＢ８ａ（７５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解する。ＴＢＴＵ（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌する。次に、得られるＢ８ｂの溶液を後の工程に使用する。
化合物Ａ１ａ（５８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）およびＢ８ａ（７５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解する。ＴＢＴＵ（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌する。次に、得られるＢ８ｂの溶液を後の工程に使用する。
工程３：
前の工程からのＢ８ｂのＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ、１．６ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を、逐次、化合物Ｂ８ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を一晩撹拌してＡｃＯＨ中で希釈し、この溶液から生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製すると、化合物１０９８が得られる。
前の工程からのＢ８ｂのＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ、１．６ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を、逐次、化合物Ｂ８ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を一晩撹拌してＡｃＯＨ中で希釈し、この溶液から生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製すると、化合物１０９８が得られる。
（例Ｂ９）化合物１０３７の調製
工程１：
化合物Ａ１ａ（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）およびＢ９ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．１ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。この有機層を水、次にブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ９ｂが得られる。
化合物Ａ１ａ（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）およびＢ９ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．１ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。この有機層を水、次にブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ９ｂが得られる。
工程２：
化合物Ｂ９ｂ（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に懸濁させる。フラスコを密封して排気し、風船からＨ2（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を一晩撹拌し、次に、このフラスコを排気して、Ｎ2（１ａｔｍ）で再び充填する。この反応物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮するとＢ９ｃが得られる。
化合物Ｂ９ｂ（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に懸濁させる。フラスコを密封して排気し、風船からＨ2（１ａｔｍ）で再び充填する。反応物を一晩撹拌し、次に、このフラスコを排気して、Ｎ2（１ａｔｍ）で再び充填する。この反応物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮するとＢ９ｃが得られる。
工程３：
中間体Ｂ９ｃ（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および臭化シアン（７３０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量する。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を加え、この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この反応物を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3により中和する。この混合物をろ過して、固体を水およびＥｔＯＡｃにより洗浄する。この固体を高真空下で乾燥すると、Ｂ９ｄが得られる。このろ液を分離し、有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、ろ過して濃縮すると、追加のＢ９ｄが得られる。
中間体Ｂ９ｃ（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および臭化シアン（７３０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量する。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を加え、この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この反応物を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3により中和する。この混合物をろ過して、固体を水およびＥｔＯＡｃにより洗浄する。この固体を高真空下で乾燥すると、Ｂ９ｄが得られる。このろ液を分離し、有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、ろ過して濃縮すると、追加のＢ９ｄが得られる。
工程４：
化合物１０３７は、例Ｂ８からの工程３に従い、化合物１０９８と同様に、Ｂ９ｅ（Ｊ．Ｗ．Ｐｈａｒｍａ）およびＢ９ｄから調製する。
化合物１０３７は、例Ｂ８からの工程３に従い、化合物１０９８と同様に、Ｂ９ｅ（Ｊ．Ｗ．Ｐｈａｒｍａ）およびＢ９ｄから調製する。
（例Ｂ１０）化合物Ｂ９ｆの調製
工程１：
アミンＢ１０ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤量し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解する。化合物Ａ１ｂ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで１時間撹拌し、次に、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ１０ｂが得られる。
アミンＢ１０ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤量し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解する。化合物Ａ１ｂ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで１時間撹拌し、次に、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、Ｂ１０ｂが得られる。
工程２：
化合物Ｂ１０ｂ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中で秤量する。ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を加え、マイクロ波照射下、この反応物を１０分間１２０℃に加熱する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、濃縮すると、Ｂ１０ｃが得られる。
化合物Ｂ１０ｂ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中で秤量する。ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を加え、マイクロ波照射下、この反応物を１０分間１２０℃に加熱する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、濃縮すると、Ｂ１０ｃが得られる。
工程３：
化合物１１２１は、例Ｂ９の工程２、３および４に従い、化合物Ｂ９ｂからの化合物１０３７の調製と同様に、化合物Ｂ１０ｃから調製する。
化合物１１２１は、例Ｂ９の工程２、３および４に従い、化合物Ｂ９ｂからの化合物１０３７の調製と同様に、化合物Ｂ１０ｃから調製する。
（例Ｂ１１）化合物１１３７の調製
工程１：
化合物１１３７は、例Ｂ１０の工程１、２および３に従い、化合物Ｂ１０ａからの化合物Ｂ９ｆの調製と同様に、Ｂ１１ａ（Ｏａｋｗｏｏｄ）から調製する。
化合物１１３７は、例Ｂ１０の工程１、２および３に従い、化合物Ｂ１０ａからの化合物Ｂ９ｆの調製と同様に、Ｂ１１ａ（Ｏａｋｗｏｏｄ）から調製する。
（例Ａ）ＨＣＭＶ ＡＤ１６９ ＣＰＥアッセイ
このアッセイフォーマットは、色素還元アッセイを用いる、感染に対して細胞を保護する化合物の能力を決定する、ＣＰＥ（細胞変性効果）を基本とするアッセイである（Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ、Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＡｓｓａｙのＭＴＳ）。代謝的に活性な細胞中に見られるデヒドロゲナーゼ酵素により、ＭＴＳの水水溶性ホルマザンへの変換が行われる。４９０ｎｍにおける吸光度によって決定されるホルマザン生成物の量は、培養中の生存細胞数に正比例する。
このアッセイフォーマットは、色素還元アッセイを用いる、感染に対して細胞を保護する化合物の能力を決定する、ＣＰＥ（細胞変性効果）を基本とするアッセイである（Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ、Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＡｓｓａｙのＭＴＳ）。代謝的に活性な細胞中に見られるデヒドロゲナーゼ酵素により、ＭＴＳの水水溶性ホルマザンへの変換が行われる。４９０ｎｍにおける吸光度によって決定されるホルマザン生成物の量は、培養中の生存細胞数に正比例する。
試薬および物質：
化合物の調製：
化合物のＤＭＳＯ保存溶液の段階希釈は、列２〜１１および１４〜２３では、ＤＭＳＯを使用して行う。列１、１２、１３および２４には、ＤＭＳＯしか存在していない。ＤＭＳＯ段階希釈液４μＬを得て、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培養培地９６μＬを使用して希釈し、４％ＤＭＳＯ（７×）を得る。
化合物のＤＭＳＯ保存溶液の段階希釈は、列２〜１１および１４〜２３では、ＤＭＳＯを使用して行う。列１、１２、１３および２４には、ＤＭＳＯしか存在していない。ＤＭＳＯ段階希釈液４μＬを得て、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培養培地９６μＬを使用して希釈し、４％ＤＭＳＯ（７×）を得る。
ＣＰＥアッセイ：
このアッセイを行うために、前日にプレート培養したＭＲＣ−５細胞（１ウェルあたり１００００個の細胞）を４０μＬ含有するアッセイプレートに、新しく調製したプレート用４％ＤＭＳＯ段階希釈液１０μＬを加える。希釈したウイルス２０μＬを列２〜１２および１４〜２４に加え、非感染対照（列１および１３）には、最終ＤＭＳＯ濃度０．６％となるよう、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培地しか添加しない。ウイルス希釈は、３〜４のシグナル対バックグラウンドを得る（一般に、１ウェルあたりウイルス保存液０．１〜１μＬの間、またはＭＯＩ＝０．０５である）のに必要なウイルス量に基づく。化合物を含まない感染対照（列１２および２４）中で１００％ＣＰＥを得るために、このアッセイプレートを５％ＣＯ2、３７℃で９日間、インキュベートする。新たに混合した室温のＭＴＳ／ＰＭＳ（１：２０ｖ／ｖ）１０μＬを加え、このプレートを５％ＣＯ2、３７℃で４〜５時間インキュベートする（１００％ＣＰＥ対照において、２．３の飽和信号となるまで）。このプレートをバイオセーフティ用Ｔｏｐｓｅａｌにより密封し、ＯＤ４９２ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）または同等なもので読取りを行う。
このアッセイを行うために、前日にプレート培養したＭＲＣ−５細胞（１ウェルあたり１００００個の細胞）を４０μＬ含有するアッセイプレートに、新しく調製したプレート用４％ＤＭＳＯ段階希釈液１０μＬを加える。希釈したウイルス２０μＬを列２〜１２および１４〜２４に加え、非感染対照（列１および１３）には、最終ＤＭＳＯ濃度０．６％となるよう、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培地しか添加しない。ウイルス希釈は、３〜４のシグナル対バックグラウンドを得る（一般に、１ウェルあたりウイルス保存液０．１〜１μＬの間、またはＭＯＩ＝０．０５である）のに必要なウイルス量に基づく。化合物を含まない感染対照（列１２および２４）中で１００％ＣＰＥを得るために、このアッセイプレートを５％ＣＯ2、３７℃で９日間、インキュベートする。新たに混合した室温のＭＴＳ／ＰＭＳ（１：２０ｖ／ｖ）１０μＬを加え、このプレートを５％ＣＯ2、３７℃で４〜５時間インキュベートする（１００％ＣＰＥ対照において、２．３の飽和信号となるまで）。このプレートをバイオセーフティ用Ｔｏｐｓｅａｌにより密封し、ＯＤ４９２ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）または同等なもので読取りを行う。
（例Ｂ）ＨＣＭＶ ＡＤ１６９−Ｂａｃスルシフェラーゼアッセイ
このアッセイフォーマットは、培養培地に、直接ＢＩＧｌｏ基質（以下に示した通り調製）を添加した後の、ルシフェラーゼシグナルの低下を検出することにより、化合物が感染を阻害する能力を決定するルシフェラーゼリポーターに基づくアッセイである。ルシフェリンのモノ酸化は、Ｍｇ2+、ＡＴＰおよび分子状酸素の存在下で、ルシフェラーゼによって触媒される。オキシルシフェリンの生成は、適切なプレートリーダーを用いて検出することができる発光反応である。ヒトサイトメガロウイルスＡＤ１６９−Ｂａｃは、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＤｒ．Ｔｈｏｍａｓ Ｓｈｅｎｋ（参照により本明細書に組み込まれている参考文献Ｙｕ ｅｔ ａｌ． ２００２ − Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６（５）：２３１６−２３２８）から取得し、組換えによって改変し、ＨＣＭＶゲノム中のＵＳ２−ＵＳ６位にヒト化ホタルルシフェラーゼ遺伝子（Ｌｕｃ２）を導入する。このウイルスはＭＲＣ−５細胞中で広がる。
このアッセイフォーマットは、培養培地に、直接ＢＩＧｌｏ基質（以下に示した通り調製）を添加した後の、ルシフェラーゼシグナルの低下を検出することにより、化合物が感染を阻害する能力を決定するルシフェラーゼリポーターに基づくアッセイである。ルシフェリンのモノ酸化は、Ｍｇ2+、ＡＴＰおよび分子状酸素の存在下で、ルシフェラーゼによって触媒される。オキシルシフェリンの生成は、適切なプレートリーダーを用いて検出することができる発光反応である。ヒトサイトメガロウイルスＡＤ１６９−Ｂａｃは、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＤｒ．Ｔｈｏｍａｓ Ｓｈｅｎｋ（参照により本明細書に組み込まれている参考文献Ｙｕ ｅｔ ａｌ． ２００２ − Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６（５）：２３１６−２３２８）から取得し、組換えによって改変し、ＨＣＭＶゲノム中のＵＳ２−ＵＳ６位にヒト化ホタルルシフェラーゼ遺伝子（Ｌｕｃ２）を導入する。このウイルスはＭＲＣ−５細胞中で広がる。
試薬および物質：
ＢＩＧｌｏルシフェラーゼ緩衝液用：
最終濃度：
トリシン ２５ｍＭ
ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ
ＮａＴＰＰ（三リン酸Ｎａ） ０．５４ｍＭ
ＭｇＳＯ４ １６．３ｍＭ
**ＡＴＰ １．２ｍＭ
**ベータ−メルカプト ５６．８ｍＭ
**ルシフェリン ０．０５ｍＭ
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ０．１０％
ｐＨ ７．８（１０Ｎ ＮａＯＨにより調節）
**ｐＨ調節後にのみ添加
−８０℃で保管
トリシン ２５ｍＭ
ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ
ＮａＴＰＰ（三リン酸Ｎａ） ０．５４ｍＭ
ＭｇＳＯ４ １６．３ｍＭ
**ＡＴＰ １．２ｍＭ
**ベータ−メルカプト ５６．８ｍＭ
**ルシフェリン ０．０５ｍＭ
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ０．１０％
ｐＨ ７．８（１０Ｎ ＮａＯＨにより調節）
**ｐＨ調節後にのみ添加
−８０℃で保管
化合物の調製：
化合物のＤＭＳＯ保存溶液の段階希釈は、列２〜１１および１４〜２３では、ＤＭＳＯを使用して行う。列１、１２、１３、および２４には、ＤＭＳＯしか存在していない。ＤＭＳＯ段階希釈液４μＬを得て、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培養培地９６μＬを使用して希釈し、４％ＤＭＳＯ（７×）を得る。
化合物のＤＭＳＯ保存溶液の段階希釈は、列２〜１１および１４〜２３では、ＤＭＳＯを使用して行う。列１、１２、１３、および２４には、ＤＭＳＯしか存在していない。ＤＭＳＯ段階希釈液４μＬを得て、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培養培地９６μＬを使用して希釈し、４％ＤＭＳＯ（７×）を得る。
ＡＤ１６９ルシフェラーゼアッセイ：
このアッセイを行うために、前日にプレート培養したＭＲＣ−５細胞（１ウェルあたり１００００個の細胞）を２５μＬ含有するアッセイプレートに、新しく調製したプレート用４％ＤＭＳＯ段階希釈液７μＬを加える。希釈したウイルス１７μＬを列２〜１２および１４〜２４に加え、非感染対照（列１および１３）には、最終ＤＭＳＯ濃度０．６％となるよう、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培地しか添加しない。ウイルス希釈は、ＣＰＥなしで可能な最高のルシフェラーゼシグナルを得る（一般に、１ウェルあたりウイルス保存液０．０５〜１μＬの間、またはＭＯＩ＝０．０２である）のに必要なウイルス量に基づく。アッセイプレートは５％ＣＯ2、３７℃で３日間インキュベートする。室温のＢＩＧｌｏ緩衝液１５μＬを、やはり室温で１５分間インキュベートした室温のアッセイプレートに加える。このプレートをバイオセーフティ用ＴｏｐＳｅａｌにより密封し、蛍光シグナルをＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）または同等なもので読み取る。
このアッセイを行うために、前日にプレート培養したＭＲＣ−５細胞（１ウェルあたり１００００個の細胞）を２５μＬ含有するアッセイプレートに、新しく調製したプレート用４％ＤＭＳＯ段階希釈液７μＬを加える。希釈したウイルス１７μＬを列２〜１２および１４〜２４に加え、非感染対照（列１および１３）には、最終ＤＭＳＯ濃度０．６％となるよう、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ培地しか添加しない。ウイルス希釈は、ＣＰＥなしで可能な最高のルシフェラーゼシグナルを得る（一般に、１ウェルあたりウイルス保存液０．０５〜１μＬの間、またはＭＯＩ＝０．０２である）のに必要なウイルス量に基づく。アッセイプレートは５％ＣＯ2、３７℃で３日間インキュベートする。室温のＢＩＧｌｏ緩衝液１５μＬを、やはり室温で１５分間インキュベートした室温のアッセイプレートに加える。このプレートをバイオセーフティ用ＴｏｐＳｅａｌにより密封し、蛍光シグナルをＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）または同等なもので読み取る。
（例Ｃ）ＨＣＭＶ ＡＤ１６９ ｑＰＣＲ ９６ウェルアッセイ
ｈＣＭＶ量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）アッセイは、化合物が、感染後の最初の７２時間の間に、ｈＣＭＶウイルスＤＮＡの複製を直接または間接的に阻害する能力を評価するものである。侵入またはｈＣＭＶポリメラーゼのどちらか一方を阻害する化合物は、このアッセイにおいて活性である。化合物は、各９６ウェルプレートにつき８種の化合物による９点の用量応答を使用して、９６ウェルプレート中のｑＰＣＲアッセイで試験する。このアッセイは、Ｓｃｈｎｅｐｆら（Antiviral Research 81 (2009) 64-67）により記載されている、リアルタイムＰＣＲによるヒトサイトメガロウイルスの抗ウイルス薬の感受性を迅速に決定する方法から改良を加えた。
ｈＣＭＶ量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）アッセイは、化合物が、感染後の最初の７２時間の間に、ｈＣＭＶウイルスＤＮＡの複製を直接または間接的に阻害する能力を評価するものである。侵入またはｈＣＭＶポリメラーゼのどちらか一方を阻害する化合物は、このアッセイにおいて活性である。化合物は、各９６ウェルプレートにつき８種の化合物による９点の用量応答を使用して、９６ウェルプレート中のｑＰＣＲアッセイで試験する。このアッセイは、Ｓｃｈｎｅｐｆら（Antiviral Research 81 (2009) 64-67）により記載されている、リアルタイムＰＣＲによるヒトサイトメガロウイルスの抗ウイルス薬の感受性を迅速に決定する方法から改良を加えた。
試薬および物質：
細胞溶解緩衝液用：
最終濃度：
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０
５０ｍＭ ＫＣｌ
２ｍＭ ＭｇＣｌ2
０．４５％Ｔｗｅｅｎ２０
０．４５％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０
５０ｍＭ ＫＣｌ
２ｍＭ ＭｇＣｌ2
０．４５％Ｔｗｅｅｎ２０
０．４５％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０
プライマーおよびプローブ：
・ｑＨＣＭＶ７＝ＵＳ１７フォワードプライマー、５’ ＧＡＡ ＧＧＴ ＧＣＡ ＧＧＴ ＧＣＣ ＣＴＧ ３’（配列番号１）、ＩＤＴによる合成
・ｑＨＣＭＶ８＝ＵＳ１７リバースプライマー、５’ＧＴＧ ＴＣＧ ＡＣＧ ＡＡＣ ＧＡＣ ＧＴＡ ＣＧ ３’（配列番号２）、ＩＤＴによる合成
・ｑＨＣＭＶ９＝ＵＳ１７プローブ、ＺＥＮ内部クエンチャおよびＩｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱクエンチャを含むＦＡＭプローブ、５’−ＦＡＭ−ＡＣＧ ＧＴＧ ＣＴＧ／ＺＥＮ／ＴＡＧ ＡＣＣ ＣＧＣ ＡＴＡ ＣＡＡ Ａ−ＩＡＢｋＦＱ−３’（配列番号３）、ＩＤＴによる合成
・ＲＰ８ＬＬ＝ミトコンドリアフォワードプライマー、５’ ＡＣＣ ＣＡＣ ＴＣＣ ＣＴＣ ＴＴＡ ＧＣＣ ＡＡＴ ＡＴＴ ３’（配列番号４）、ＩＤＴによる合成
・ＲＰ９ＬＬ＝ミトコンドリアリバースプライマー、５’ ＧＴＡ ＧＧＧ ＣＴＡ ＧＧＣ ＣＣＡ ＣＣＧ ３’（配列番号５）、ＩＤＴによる合成
・ＲＰ１１ＬＬ＝Ｉｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱクエンチャを含むＪＯＥプローブを含むミトコンドリアプローブ、５’ ＪＯＥ−ＣＴＡ ＧＴＣ ＴＴＴ ＧＣＣ ＧＣＣ ＴＧＣ ＧＡＡ ＧＣＡ−ＩＡＢｋＦＱ−３’（配列番号６）、ＩＤＴによる合成
・ｑＨＣＭＶ７＝ＵＳ１７フォワードプライマー、５’ ＧＡＡ ＧＧＴ ＧＣＡ ＧＧＴ ＧＣＣ ＣＴＧ ３’（配列番号１）、ＩＤＴによる合成
・ｑＨＣＭＶ８＝ＵＳ１７リバースプライマー、５’ＧＴＧ ＴＣＧ ＡＣＧ ＡＡＣ ＧＡＣ ＧＴＡ ＣＧ ３’（配列番号２）、ＩＤＴによる合成
・ｑＨＣＭＶ９＝ＵＳ１７プローブ、ＺＥＮ内部クエンチャおよびＩｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱクエンチャを含むＦＡＭプローブ、５’−ＦＡＭ−ＡＣＧ ＧＴＧ ＣＴＧ／ＺＥＮ／ＴＡＧ ＡＣＣ ＣＧＣ ＡＴＡ ＣＡＡ Ａ−ＩＡＢｋＦＱ−３’（配列番号３）、ＩＤＴによる合成
・ＲＰ８ＬＬ＝ミトコンドリアフォワードプライマー、５’ ＡＣＣ ＣＡＣ ＴＣＣ ＣＴＣ ＴＴＡ ＧＣＣ ＡＡＴ ＡＴＴ ３’（配列番号４）、ＩＤＴによる合成
・ＲＰ９ＬＬ＝ミトコンドリアリバースプライマー、５’ ＧＴＡ ＧＧＧ ＣＴＡ ＧＧＣ ＣＣＡ ＣＣＧ ３’（配列番号５）、ＩＤＴによる合成
・ＲＰ１１ＬＬ＝Ｉｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱクエンチャを含むＪＯＥプローブを含むミトコンドリアプローブ、５’ ＪＯＥ−ＣＴＡ ＧＴＣ ＴＴＴ ＧＣＣ ＧＣＣ ＴＧＣ ＧＡＡ ＧＣＡ−ＩＡＢｋＦＱ−３’（配列番号６）、ＩＤＴによる合成
化合物の調製：
化合物のＤＭＳＯ保存溶液の段階希釈は、列２〜１０では、ＤＭＳＯを使用して行う。列１および１１には、ＤＭＳＯしか存在していない。列１２は空のままである。ＤＭＥＭ ５％ＦＢＳ細胞培養培地を用いて、希釈化合物をさらに希釈する。
化合物のＤＭＳＯ保存溶液の段階希釈は、列２〜１０では、ＤＭＳＯを使用して行う。列１および１１には、ＤＭＳＯしか存在していない。列１２は空のままである。ＤＭＥＭ ５％ＦＢＳ細胞培養培地を用いて、希釈化合物をさらに希釈する。
ＡＤ１６９ ｑＰＣＲアッセイ：
このアッセイを行うために、前日にプレート培養したＭＲＣ−５細胞（１ウェルあたり３００００個の細胞）を５０μＬ含有するアッセイプレートプレートに、新しく調製した阻害剤希釈液２５μＬを加える。９点の用量応答において、列１はモック感染細胞を含有しており、適切なＤＭＳＯ濃度を有する陰性対照で働き、列２〜１０は、化合物希釈液を含有しており、列１１は、適切なＤＭＳＯ濃度を有する感染細胞を含有しており、陽性対照として働く。列１２は、ｑＰＣＲ過程における標準曲線用に役立つ。ＤＭＥＭ ５％ＦＢＳ培地中で希釈したウイルス２５μＬ（ＭＯＩ＝０．０５で感染させるため）を列２〜１１に加え、非感染対照（列１）には、最終ＤＭＳＯ濃度０．６％となるよう、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ媒体しか加えない。５％ＣＯ2のインキュベーター中、３７℃で３日間、プレートをインキュベートする。次に、新たに加えたプロテイナーゼＫを含む各ウェルに細胞溶解緩衝液１００μＬを１：５の比（すなわち、プロテイナーゼＫ２００μＬ：細胞溶解緩衝液１０００μＬ）で加え、このアッセイプレートを５６℃で１時間インキュベートすることにより、全細胞溶解物を得る。プレートを１３００ｒｐｍで２分間、遠心分離にかけ、ｑＰＣＲに進む前に、いかなる縮合物も除去する。
細胞溶解物を注意深くピペット操作で上下にして十分に混合し、Ｈ2Ｏ中で１：４０に希釈し、細胞に添加する溶解緩衝液１００μＬに対して、１：８０の最終希釈液にする。希釈溶解物５μＬをｑＰＣＲ反応に使用する。プロテイナーゼＫを不活性化するために、ＰＣＲ機器中、９５℃で５分間のインキュベートが必要である。細胞溶解物を−２０℃で保管するか、またはｑＰＣＲを直ちに行うために使用することができる。
このアッセイを行うために、前日にプレート培養したＭＲＣ−５細胞（１ウェルあたり３００００個の細胞）を５０μＬ含有するアッセイプレートプレートに、新しく調製した阻害剤希釈液２５μＬを加える。９点の用量応答において、列１はモック感染細胞を含有しており、適切なＤＭＳＯ濃度を有する陰性対照で働き、列２〜１０は、化合物希釈液を含有しており、列１１は、適切なＤＭＳＯ濃度を有する感染細胞を含有しており、陽性対照として働く。列１２は、ｑＰＣＲ過程における標準曲線用に役立つ。ＤＭＥＭ ５％ＦＢＳ培地中で希釈したウイルス２５μＬ（ＭＯＩ＝０．０５で感染させるため）を列２〜１１に加え、非感染対照（列１）には、最終ＤＭＳＯ濃度０．６％となるよう、Ｄ−ＭＥＭ ５％ＦＢＳ媒体しか加えない。５％ＣＯ2のインキュベーター中、３７℃で３日間、プレートをインキュベートする。次に、新たに加えたプロテイナーゼＫを含む各ウェルに細胞溶解緩衝液１００μＬを１：５の比（すなわち、プロテイナーゼＫ２００μＬ：細胞溶解緩衝液１０００μＬ）で加え、このアッセイプレートを５６℃で１時間インキュベートすることにより、全細胞溶解物を得る。プレートを１３００ｒｐｍで２分間、遠心分離にかけ、ｑＰＣＲに進む前に、いかなる縮合物も除去する。
細胞溶解物を注意深くピペット操作で上下にして十分に混合し、Ｈ2Ｏ中で１：４０に希釈し、細胞に添加する溶解緩衝液１００μＬに対して、１：８０の最終希釈液にする。希釈溶解物５μＬをｑＰＣＲ反応に使用する。プロテイナーゼＫを不活性化するために、ＰＣＲ機器中、９５℃で５分間のインキュベートが必要である。細胞溶解物を−２０℃で保管するか、またはｑＰＣＲを直ちに行うために使用することができる。
標準曲線の作成：
プライマーｑＨＣＭＶ７およびｑＨＣＭＶ８を使用して、ＡＤ１６９からのＵＳ１７遺伝子の８１ｂｐフラグメントをＰＣＲによって増幅する。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ４ ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、挿入を内在しているクローンを選択する。ミトコンドリアＤＮＡも加えて、ＨＣＭＶコピー数を正規化する。加熱不活性化溶解緩衝液中で、細胞溶解物と同じ希釈度（１：８０）にして、ＵＳ１７プラスミドおよびミトコンドリアＤＮＡの段階希釈を行う。通常、１０Ｅ６〜１０Ｅ２コピー（１ウェルあたり）の範囲の標準曲線が適切である。
プライマーｑＨＣＭＶ７およびｑＨＣＭＶ８を使用して、ＡＤ１６９からのＵＳ１７遺伝子の８１ｂｐフラグメントをＰＣＲによって増幅する。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ４ ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、挿入を内在しているクローンを選択する。ミトコンドリアＤＮＡも加えて、ＨＣＭＶコピー数を正規化する。加熱不活性化溶解緩衝液中で、細胞溶解物と同じ希釈度（１：８０）にして、ＵＳ１７プラスミドおよびミトコンドリアＤＮＡの段階希釈を行う。通常、１０Ｅ６〜１０Ｅ２コピー（１ウェルあたり）の範囲の標準曲線が適切である。
典型的なｑＰＣＲ反応は、以下からなる。
希釈済み全細胞溶解物 ５μＬ
ＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ １２．５μＬ
１０μＭのｑＨＣＭＶ７およびｑＨＣＭＶ８ ０．５μＬ ｌ
１０μＭのｑＨＣＭＶ９プローブ ０．５μＬ
１０μＭのＲＰ８ＬＬおよびＲＰ９ｌｌ ０．２５μＬ
１０μＭのＲＰ１１ＬＬプローブ ０．２５μＬ
Ｒｏｘリファレンス色素 ０．５μＬ
Ｈ２Ｏ ５．５μＬ
最終容積２５μＬ
希釈済み全細胞溶解物 ５μＬ
ＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ １２．５μＬ
１０μＭのｑＨＣＭＶ７およびｑＨＣＭＶ８ ０．５μＬ ｌ
１０μＭのｑＨＣＭＶ９プローブ ０．５μＬ
１０μＭのＲＰ８ＬＬおよびＲＰ９ｌｌ ０．２５μＬ
１０μＭのＲＰ１１ＬＬプローブ ０．２５μＬ
Ｒｏｘリファレンス色素 ０．５μＬ
Ｈ２Ｏ ５．５μＬ
最終容積２５μＬ
ｑＰＣＲサイクルは、９５℃、１０分間でのＤＮＡの初期変性およびＴａｑ酵素の活性化、次いで９５℃で１５秒間および６０℃で１分間の４５サイクルからなる。６０℃での伸張ステップ後に、サイクル毎に蛍光を測定する。反応、データ取得、および解析は、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００リアルタイムＰＣＲシステムまたは他の適切なリアルタイムＰＣＲシステムを使用して実施する。
本発明の化合物をすべて、例Ａ、Ｂ、およびＣにおいて記載されているアッセイの少なくとも１つで試験し、ＥＣ50値は、６μＭ以下の範囲にあることを示している。代表的なデータを以下に示す。
化合物の表
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙している。各化合物の保持時間（ｔR）は、例中に記載されている標準的分析用ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣ条件を使用して測定する。当業者に周知の通り、保持時間の値は、特定の測定状態に影響を受ける。したがって、溶媒、流速、直線グラジエントなどの同一の条件を使用した場合でさえ、保持時間の値は、例えば、異なるＨＰＬＣまたはＵＰＬＣ機器で測定すると変動することがある。同じ機器で測定した場合でさえも、例えば異なる個々のＨＰＬＣまたはＵＰＬＣカラムを使用して測定した場合、その値は変動することがあり、または同じ機器および同じ個々のカラムで測定した場合でも、その値は、異なる機会に取られた個々の測定間で変動することがある。
表１中の化合物はすべて、上に記載されている例と同様にして合成される。この表中の各化合物に関して、例番号によって、各化合物を調製するための同様の合成経路が特定される。適切な修正を含めた同様の合成経路を使用して、本明細書に記載されている本発明の化合物を調製することができることが、当業者には明白であろう。
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙している。各化合物の保持時間（ｔR）は、例中に記載されている標準的分析用ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣ条件を使用して測定する。当業者に周知の通り、保持時間の値は、特定の測定状態に影響を受ける。したがって、溶媒、流速、直線グラジエントなどの同一の条件を使用した場合でさえ、保持時間の値は、例えば、異なるＨＰＬＣまたはＵＰＬＣ機器で測定すると変動することがある。同じ機器で測定した場合でさえも、例えば異なる個々のＨＰＬＣまたはＵＰＬＣカラムを使用して測定した場合、その値は変動することがあり、または同じ機器および同じ個々のカラムで測定した場合でも、その値は、異なる機会に取られた個々の測定間で変動することがある。
表１中の化合物はすべて、上に記載されている例と同様にして合成される。この表中の各化合物に関して、例番号によって、各化合物を調製するための同様の合成経路が特定される。適切な修正を含めた同様の合成経路を使用して、本明細書に記載されている本発明の化合物を調製することができることが、当業者には明白であろう。
本出願において列挙されている特許、特許出願、および出版物をすべて含めた、参照文献の各々は、それらの各々が個々に組み込まれているかのごとく、それらの全体が参照により、本明細書に組み込まれている。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明に対してある種の変更または修正を行うことができること、およびこれらの均等物は、依然として、本出願の添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内にあることが理解されよう。
Claims (18)
- 式（Ｉ）の化合物、またはそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体
（式中、
Ｒ1は、ＳまたはＯであり、
Ｒ1Aは、ＣＨまたはＮであり、
環Ｚは、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールはそれぞれ、Ｚ1により一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｚ1は、（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリル、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ2は、
であり、
Ｒ2Aは、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3は、存在しない、（Ｃ3-7）シクロアルキル、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aは、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、複素環、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−複素環、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、または（Ｃ1-6）アルキルであり、
前記アルキルはそれぞれ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アリール、複素環、またはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である）
またはそれらの塩。 - 環Ｚが、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ベンゾイミダゾール、およびベンゾチアゾールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 環Ｚが、フェニル、ピリジンおよびピリジノンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 環Ｚが、ベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式を有する、請求項２に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式を有する、請求項２に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式を有する、請求項２に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式を有する、請求項２に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式を有する、請求項２に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ2が、
であり、
Ｒ2Aが、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ3が、存在しないか、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aが、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ2が、
Ｒ3が、存在しないか、または（Ｃ1-6）アルキル（Ｒ3Aにより一置換、二置換、または三置換されていてもよい）であり、
Ｒ3Aが、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル−アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、
請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−ＣＮ、または（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ4が、ハロまたは（Ｃ1-6）ハロアルキルである、請求項１２に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - ｎが、０、１または２である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - ｎが、１または２である、請求項１４に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 医薬としての、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- ヒトにおけるＣＭＶ疾患および／もしくは感染症の処置または予防用の医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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