KR20180030706A - 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 저해제로서 아다만틸우레아의 유사체 - Google Patents

용해성 에폭사이드 하이드롤라제 저해제로서 아다만틸우레아의 유사체 Download PDF

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크루즈 산티아고 바스케스
무리요 엘레나 발베르데
마르티네스 로사나 레이바
카레라 마뉴엘 바스케스
기스베르트 산드라 코도니
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유니버시테이트 드 바르셀로나
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Abstract

식 I의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아는 이의 N-(아다만탄-1-일)우레아 유사체들과 유사한 에폭사이드 하이드롤라제(sEH) 저해 활성을 가진다:
Figure pct00040

상기 식 I에서, R3은 H, C1-C3 알킬, 사이클로헥실 및 페닐이며; R은 -[CH2]n -Y이며; n은 0 내지 15이고; -[CH2]n -에서, 0 내지 n/3개의 메틸렌기는 선택적으로 비인접한 산소 원자에 의해 대체되고; Y는 3-치환된 또는 4-치환된 페닐, 3-치환된 또는 4-치환된 사이클로헥실, N-치환된 피페리딘-4-일, N-치환된 피페리딘-3-일, 다이- 또는 트리-플루오로치환된 페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 또는 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐이다. 따라서, 화합물 I은 sEH 매개 질병의 치료를 위해 API로서 유용하다. 이외에도, 일반적으로, 화합물 I은 더 높은 수용성 및 더 낮은 용융점을 가지며, 이러한 점들은 상기 화합물 I이 약물 동력학 및 제형의 측면에서 더욱 유망한 것으로 만든다.

Description

용해성 에폭사이드 하이드롤라제 저해제로서 아다만틸우레아의 유사체
본 발명은 인간 의학 및 수의학용 약제학적 생성물, 구체적으로는 용해성 에폭사이드 하이드롤라제(sEH) 저해제들 및 이들의 치료 적응증 분야에 관한 것이다.
총 100개가 넘는 특허 공개문헌들이 서로 다른 화학적 구조들, 예컨대 아미드, 티오아미드, 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 아실 하이드라존 및 캘콘 옥사이드를 기반으로, 다수의 부류의 sEH 저해제들을 기재하였다(예를 들어 H.C. Shen, "Soluble epoxide hydrolase inhibitors: a patent review", Expert. Opin. Ther. Patents 2010, vol. 20, pp. 941-956, 149개의 참조문헌들의 리뷰 참조). sEH 저해는 다양한 유익한 생물학적 효과들과 연관이 있어 왔으며, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 폐질환, 신장병, 뇌졸중, 통증, 신경병성 통증, 염증, 췌장염, 면역학적 장애, 안질환, 암, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 자간전증(preeclampsia), 신경성 식욕부진(anorexia nervosa), 우울증, 발기 부전, 상처 치유, NSAID-유도 궤양, 기종, 스크래피(scrapie) 및 파킨슨병의 치료적 치료로 전환될 수 있다(예를 들어, H.C. Shen and B.D. Hammock, "Discovery of inhibitors of Soluble epoxide hydrolase: A target with multiple potential therapeutic indications", J. Med. Chem. 2012, vol. 55, pp. 1789-1808, 117개의 참조문헌들의 리뷰 참조).
보고된 많은 sEH 저해성 화합물들의 높은 저해 활성에도 불구하고, 현재까지 어떠한 sEH 저해제도 판매되지 않고 있으며, 이는 sEH 저해제를 인간 활성 약제학적 성분(API)으로서 개발하는 것의 어려움을 나타낸다. 개발 한계들 중 일부는, 선택성의 결여, 화학적 및 대사적 불안정성, 및 부적절한 물리적 특성, 특히 낮은 수용성이다. 따라서, 이들 한계들 중 일부를 극복하는 허용 가능한 저해 활성을 가진 새로운 sEH 저해성 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은, 동시적인 3중(triple) 선택: (i) 코어 화학적 관능기로서의 우레아; (ii) 우레아의 N-치환기들 중 하나로서, 선택적으로 3-치환된, 아다만탄-1-일 기; 및 (iii) 산소 원자에 의한, 아다만탄-1-일 모이어티의 2-메틸렌 비라디칼(biradical)의 대체에 의해, 이들의 아다만틸 유사체들과 비교하여, 유사한 활성, 개선된 수용성 및 보다 낮은 용융점을 갖는 새로운 sEH 저해제들이 수득됨을 확인하였다.
일반식 I'의 많은 N-(아다만탄-1-일)우레아들은 sEH 저해제인 것으로 보고되어 있다. 사실상, 이들은 모두 아다만트-1-일 모이어티의 위치 3에서 비치환되어 있으며, 즉, 이들은 이들의 식 I'에서 R3 = H를 갖는다.
Figure pct00001
sEH 저해제 활성을 가진 대부분의 구체적으로 보고된 3-비치환된 N-(아다만탄-1-일)우레아는 본원에서 Pat-Doc1 내지 Pat-Doc 5로 지칭되는 하기의 5가지 특허 문헌들에 개시되어 있다:
Pat-Doc 1: US 20050164951 A1; "Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase"; University of California; 117 pp.; Chemical Abstracts Service Accession Number(CAS AN) = 2005:672863. 이 문헌은 식 I'에 의해 포함되는 약 130개의 sEH 저해제들을 구체적으로 개시하고 있다.
Pat-Doc 2: WO 2006045119 A2; "Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase"; University of California; 179 pp.; CAS AN = 2006:386356. 이 문헌은 Pat-Doc 1에 개시되지 않은 식 I'에 의해 포함되는 약 110개의 sEH 저해제들을 구체적으로 개시하고 있다.
Pat-Doc 3: WO 2007106525 A1; "Piperidinyl, indolyl, pirinidyl, morpholinyl and benzimidazolyl urea derivatives as inhibitors of soluble epoxide hydrolase for the treatment of hypertension, inflammations and other diseases"; University of California & Arete Therapeutics; 116 pp.; CAS AN = 2007:1061416. 이 문헌은 Pat-Doc 1 또는 Pat-Doc 2에 개시되지 않은 식 I'에 의해 포함되는 약 48개의 sEH 저해제들을 구체적으로 개시하고 있다.
Pat-Doc 4: WO 2008040000 A2; "Soluble epoxide hydrolase inhibitors"; Arete Therapeutics; 73 pp.; CAS AN = 2008:411908. 이 문헌은 다른 Pat-Doc들 중 임의의 문헌에 개시되지 않은 식 I'에 의해 포함되는 약 12개의 sEH 저해제들을 구체적으로 개시하고 있다.
Pat-Doc 5: WO 2008051875 A2; "Soluble epoxide hydrolase inhibitors"; Arete Therapeutics; 58 pp.; CAS AN = 2008:529196. 이 문헌은 다른 Pat-Doc들 중 임의의 문헌에 개시되지 않은 식 I'에 의해 포함되는 약 6개의 sEH 저해제들을 구체적으로 개시하고 있다.
R3 = H인 일반식 I'의 수백개의 N-(아다만탄-1-일)우레아들이 sEH 저해제로서 구체적으로 개시되어 있긴 하지만, 상기 언급된 5가지 Pat-Doc 문헌들에서 많은 것들 중에서, 오로지 몇 개만이 약제학적 개발에 참여하고 있다. 이들 중, 하기의 3개가 특히, 본 발명자들과 관련이 있는 것으로 간주되어 왔으며, 본 발명자들은 예시적인 비교 목적을 위해 이들 3개의 N-(아다만탄-1-일)우레아의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아 유사체를 합성하고 시험하였다.
Figure pct00002
본 발명의 일 양태는 식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제공에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식 I에서,
R3은 H, C1-C3 알킬, 사이클로헥실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며;
R은 라디칼 -[CH2]n -Y이며, 여기서, n은 0 내지 15의 정수이고, -[CH2]n - 비라디칼(biradical)에서, 0 내지 n/3 사이의 정수 개의 메틸렌기는 선택적으로 산소 원자에 의해 대체되지만, 2개의 산소 원자가 인접해 있지는 않으며;
Y는 페닐; 치환된 페닐; 사이클로헥실; 치환된 사이클로헥실; 피페리디닐; 치환된 피페리디닐; 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼; 및 벤젠 고리와 융합된 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이되, 단, 식 I의 화합물은 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(3,4-다이클로로페닐)우레아가 아니다.
화합물 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(3,4-다이클로로페닐)우레아는 이의 제조가 특허 US 3,539,626(1965년을 우선권으로 하여 1970년에 공개되어 있음)에서 언급되었기 때문에 본 발명의 일부인 것으로 간주되지 않으며, 상기 특허에 일부 치환된 우레아 및 티오우레아가 개시되어 있으며, 이들은 (실험 데이터가 제공되어 있지는 않더라도) 항균 활성을 가진 것으로 나타내고 있다. 이 문헌에서 제조되는 20개가 넘는 특정 화합물들 중에서, 이것이 2-옥사아다만탄-1-일 모이어티를 갖는 유일한 하나이고, 나머지 다른 모든 것들은 아다만탄-1-일 모이어티를 갖고 있음을 주지한다.
특정한 구현예에서, Y는 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다:
다이-치환된 및 트리-치환된 페닐 라디칼로서, 여기서, 서로 동일하거나 또는 상이한 2개 또는 3개의 치환기들은 독립적으로 F, Cl, SF5, CF3, OH, OCF3, C1-C3 알킬 및 (C1-C3)-OCO로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다이-치환된 및 트리-치환된 페닐 라디칼;
사이클 내에 N, S 또는 O의 원자를 1, 2 또는 3개 갖는 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 가진 C-라디칼 또는 N-라디칼;
사이클 내에 N, S 또는 O의 원자를 1, 2 또는 3개 가지며, 벤젠 고리와 융합되는, 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 가진 C-라디칼 또는 N-라디칼; 및
하기 4개의 일반식들 중 하나의 일반식을 갖는 라디칼로서, 여기서, 페닐과 사이클로헥실 고리의 위치 3 및 위치 4를 가로지르는 결합은 라디칼 고리의 위치 3 또는 위치 4의 치환을 의미하는, 라디칼;
Figure pct00004
여기서, m은 0 내지 15의 정수이고, -[CH2]m - 비라디칼에서, 0 내지 m/3 사이의 정수 개의 메틸렌기는 선택적으로 산소 원자에 의해 대체되지만, 2개의 산소 원자가 인접해 있지는 않으며;
X는 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다:
H, F, Cl, SF5, CF3, OCF3, OH, CN, COOH, C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)CO, (C1-C3 알킬)SO2;
페닐, 페녹시, 벤조일, 모노-치환된 페닐, 모노-치환된 벤조일 및 모노-치환된 페녹시로서, 여기서 치환기는 F, Cl, CHO, COCH3, COOH 및 H2NSO2로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(C1-C15 선형 알킬)O, (C4-C15 선형 알킬)CO, (C1-C15 선형 알킬)OCO, (C1-C15 선형 알킬)NHCO, (C1-C15 선형 알킬)CONH, (C4-C15 선형 알킬)SO2, (C1-C15 선형 알킬)NHSO2, (C1-C15 선형 알킬)SO2NH;
(C3-C6 카르보사이클릴)O, (C3-C6 카르보사이클릴)CO, (C3-C6 카르보사이클릴)OCO, (C3-C6 카르보사이클릴)NHCO, (C3-C6 카르보사이클릴)CONH, (C3-C6 카르보사이클릴)SO2, (C3-C6 카르보사이클릴)NHSO2, (C3-C6 카르보사이클릴)SO2NH;
(5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)O, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)OCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)NHCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CONH, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)NHSO2 및 (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2NH; 여기서, 5/6-원-N/O-헤테로사이클릴은 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼이며, 상기 헤테로사이클은 방향족 또는 비-방향족(non-aromatic)이며, 상기 헤테로사이클은 사이클 내에 N, S 또는 O의 원자를 1, 2 또는 3개 가지고; 5/6-원-N/O-헤테로사이클릴 라디칼은 선택적으로, 독립적으로 F, Cl, CF3, C1-C3 알킬 및 (C1-C3 알킬)NH로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
특정 구현예에서, Y는 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다:
다이- 및 트리-플루오로치환된 페닐 라디칼;
4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐;
3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐;
4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐,
3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐; 및
상기 4개의 식들을 갖는 라디칼로서, 여기서, X는 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임: H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, COOH, (C1-C15 선형 알킬)O, (C1-C15 선형 알킬)CO, (C1-C15 선형 알킬)OCO, 페닐, 페녹시, 모노-치환된 페닐 및 모노-치환된 페녹시로서, 여기서, 치환기는 COOH, Cl 또는 H2NSO2임; (C1-C15 선형 알킬)NHCO, (C1-C15 선형 알킬)CONH, (C1-C15 선형 알킬)SO2, (C1-C15 선형 알킬)NHSO2, (C1-C15 선형 알킬)SO2NH; (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)O, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)OCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)-NHCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CONH; (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)NHSO2 및 (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2NH; 여기서, 5/6-원-N/O-헤테로사이클릴은 현재 임의의 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼을 의미하며, 상기 헤테로사이클은 방향족 또는 비-방향족이고, 상기 헤테로사이클은 사이클 내에 하나의 N 원자 또는 2개의 N 원자들을 갖거나, 또는 동시에 하나의 N 원자 및 하나의 O 원자를 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 I는 0 내지 3의 정수 n을 가지고, 결과적으로 오로지 하나의 메틸렌기만 선택적으로 산소 원자에 의해 대체된다. 또 다른 특정 구현예에서, n은 0이고, 결과적으로 R = Y이다.
특정 구현예에서, 화합물 I는 하기 식의 Y를 갖는다.
Figure pct00005
다른 특정 구현예에서, 화합물 I는 하기 식의 Y를 갖는다.
Figure pct00006
다른 특정 구현예에서, 화합물 I는 하기 식의 Y를 갖는다.
Figure pct00007
보다 특정한 구현예들은, Y가, 정수 m이 0 내지 3인 상기 언급된 일반식을 갖는 구현예들이고; 가장 특정한 구현예들은 m = 0인 구현예들이다.
상기 언급된 화합물의 특정 구현예에서, X는 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다: H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, COOH, (C1-C5 선형 알킬)O, (C1-C5 선형 알킬)CO, (C1-C5 선형 알킬)OCO, (C1-C5 선형 알킬)NHCO, (C1-C5 선형 알킬)CONH, (C1-C5 선형 알킬)SO2, (C1-C5 선형 알킬)NHSO2, (C1-C5 선형 알킬)SO2NH, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-모르폴리닐, 페닐, 페녹시, 모노-치환된 페닐 및 모노-치환된 페녹시로서, 후자의 2개의 경우들에서 이들의 치환은 COOH, Cl 및 H2NSO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 이루어진다. 보다 더 특정한 것은 하기 특정한 화합물들이다:
1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(1-아세틸피페리딘-4-일)우레아; 및
trans-1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-[4-(4-카르복시페녹시)사이클로헥실]우레아.
특정한 구현예들은 또한, Y가 트리-플루오로치환된 페닐 라디칼, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 또는 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐인 식 I의 화합물들이다. 보다 더 특정한 것은 하기 특정한 화합물들이다:
1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
1-(3-메틸-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
1-(3-에틸-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
1-(3-사이클로헥실-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
1-(3-페닐-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아.
본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적절한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서 약제학은 인간 의학 및 수의학 둘 다와 관련이 있다.
수반하는 예시적인 실시예의 결과 및 선행 기술의 식 I'의 화합물과 유사하게, 본 발명자들은, 식 I의 화합물이 sEH 저해제라고 결론 내렸다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 sEH 매개 질병의 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, sEH 매개 질병은 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 폐질환, 신장병, 뇌졸중, 통증, 신경병성 통증, 염증, 췌장염, 면역학적 장애, 안질환, 암, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 자간전증, 신경성 식욕부진, 우울증, 발기 부전, 상처 치유, NSAID-유도 궤양, 기종, 스크래피 및 파킨슨병이다. 즉, 본 발명은 식 I의 화합물 및 적절한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 의한, sEH 매개 질병을 앓고 있는 인간 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 언급된 특정 sEH 매개 질병의 치료 방법은 본 발명의 특정 구현예이다. 또한, 상기 언급된 약제학적 조성물은 또한, 본 발명의 일부를 형성한다.
식 I의 화합물이 인간 치료법을 포함한 동물 치료법에서의 용도를 개시한 적이 없기 때문에, 본 발명의 일 양태는 활성 약제학적 성분으로서 사용하기 위한, 식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 첨부된 반응식에 나타낸 바와 같이, 식 II의 아민으로부터 식 I의 화합물의 제조를 위한 2개의 대안적인 공정들을 제공한다.
제1 대안에 따르면, 식 II의 화합물, 바람직하게는 하이드로클로라이드와 같은 염 형태의 식 II의 화합물은 다이클로로메탄(DCM)과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 식 OCN-R의 이소시아네이트와 반응한다. 제2 대안에 따르면, 제1 단계 (a)에서, 식 II의 아민, 바람직하게는 염 형태의 식 II의 아민은 DCM과 같은 불활성 용매 내에서 트리포스겐과 같은 (NH2→NCO) 전환 시약과의 반응에 의해 식 IV의 이소시아네이트로 전환된다. 제2 단계 (b)에서, 식 R-NH2의 아민은 제1 대안 중 하나와 유사하게 화학적 변환에서 식 IV의 이소시아네이트와 반응한다.
Figure pct00008
반응식에 나타나 있지 않은 제3 대안으로서, 주어진 치환기 R을 가진 일부 화합물 I은 치환기 R'를 가진 화합물 I로부터 수득될 수 있으며, 여기서 R'는 전구체 또는 R-보호된 기이다. 예들에서, 이는, R' = 벤질피페리딘-4-일인 화합물 I의 팔라듐-촉매화된 수소화에 의한, R = 피페리딘-4-일인 화합물 I의 제조에 의해 예시되어 있다.
식 II의 아민은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 개시된 바와 같이 공지된 출발 물질로부터 수득 가능하다(예를 들어 M.D. Duqueet al., "Synthesis and pharmacological evaluation of (2-oxaadamantan-1-yl)amines"; Bioorg. Med. Chem. 2009, vol. 17, pp. 3198-3206 참조). 식 OCN-R의 이소시아네이트 및 식 R-NH2의 아민은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 개시된 바와 같이, 예를 들어 상기 언급된 문헌 Pat-Doc 1 및 Pat-Doc 2에 개시된 바와 같이 수득 가능하다.
표 1의 IC50 값은, 본 발명의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아들이 당업계에서 sEH 저해제로서 개시된 이들의 유사체 N-(아다만탄-1-일)우레아와 유사한 sEH 저해 활성을 가짐을 예시하고 있다. 사실상, 화합물 Ia 내지 Ig는 22 nM보다 낮은 IC50 값을 가지며, 이는 표적에 대한 허용 가능한 활성을 나타낸다. 따라서, 2-옥사아다만틸 모이어티(화합물 Ib 내지 Ie로 예시됨)의 3 위치에서 R3 라디칼의 도입은 활성의 감소를 수반하지 않는다. 이는, 2.58 nM의 IC50 값을 가진 화합물 Ia보다 주목할 만하며, 이는 이의 부모 아다만틸 유사체(7.74 nM, Std 1) 중 하나보다 상당히 더 낮다.
표 1에서 화합물 Ia에 대한 용해성 (S)의 실험 값은 화합물 Std 1에 대한 S보다 더 높다. 일반적으로, 본 발명의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아들은 당업계에서 sEH 저해제로서 공개된 이들의 N-(아다만탄-1-일)우레아 유사체와 유사하거나 또는 더 높은 수용성을 가지며, 이는 동일한 표에서 clogP로서 나타낸 logP의 이들의 계산된 값에 따른 것이다. 표 1의 결과는, 화합물 Ia 내지 Ie가 당업계에서 sEH 저해제로서 개시된 이들의 유사체 N-(아다만탄-1-일)우레아보다 실질적으로 더 낮은 용융점을 가짐을 예시하고 있다. 물에서 불량하게 용해성이고 높은 용융점으로 가리켜진 바와 같이 안정한 결정 구조를 가진 N-(아다만탄-1-일)우레아가 제형하기 어렵다는 것이 공지되어 있기 때문에(예를 들어 S.H. Hwang et al., "Orally bioavailable potent sEH inhibitors"; J. Med. Chem. 2007, vol. 50, pp. 3825-3840 참조), 본 발명의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아의 생리화학적 특성은 약물 동력학 및 제형의 측면에서 양호하다. 이들의 허용 가능한 sEH 저해 활성과 더불어 이러한 사실은 본 발명의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아를 sEH 매개 질병의 치료를 위한 유망한 API로 만든다.
실시예 24 및 표 2의 시험관내 결과는, 화합물 Ia 및 Ig가 팔미테이트에 의해 유도되는 소포체(ER) 스트레스의 감소에서, 비교 표준으로서 사용된 화합물과 유사한 방식으로 거동함을 보여준다. ER 스트레스가 인슐린 내성, 염증, 신경병성통증, 대사 증후군 및 관련 장애들의 출현에 관여하는 것으로 제안되어 왔기 때문에, 식 I의 sEH 저해제가 ER 스트레스를 상당히 감소시키며, 이러한 저해제가 세포독성이 아니고, 이러한 저해제가 세포막을 통과할 수 있다는 사실 또한, 본 발명의 N-(2-옥사아다만탄-1-일)우레아가 sEH 매개 질병의 치료를 위한 유망한 API라는 결론에 기여한다.
실시예 25 및 표 3의 상응하는 결과에 따르면, 본 발명자들은, 본 발명의 선택된 화합물이 췌장 래트 세포(AR42j)에서 적절한 sEH 저해 활성 값을 제시함을 확인하였으며, 이는 이러한 화합물을 예를 들어 췌장염의 치료를 위한 유망한 API로 만든다.
실시예 26 및 표 3의 상응하는 결과에 따르면, 본 발명자들은, 본 발명의 선택된 화합물이 인간 간세포에서 비교적 낮은 세포독성 값을 제시함을 확인하였으며, 이는 이러한 화합물을 인간 치료에 유망하게 만든다.
실시예 27 및 표 3의 상응하는 결과에 따르면, 본 발명자들은, 본 발명의 선택된 화합물이 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있는 경향이 있으며, 이는 이러한 화합물을 CNS 질병 또는 장애의 치료에 유망하게 만든다.
선택된 시토크롬 P450 에폭시게나제에 의한 아라키돈산(AA)의 에폭시화는 에폭시에이코사트리에노산(EET)을 생성한다. 이들 EET는 설치류 및 인간에서 항염증, 항고혈압, 진통, 혈관기원(angiogenic) 및 항죽상경화성(antiatherosclerotic) 효과를 나타낸다. sEH는 EET들을 이들의 상응하는 다이하이드록시에이코사트리에노산(DHET)으로 전환시키며, 이로써 EET의 생물학적 효과는 감소되거나, 없어지거나 또는 변경된다. P450 효소들 중에서, CYP2C19 및 CYP1A2는 AA로부터 EET의 가장 높은 형성율을 갖는 것으로 공지되어 있다(A.A. El-Sherbeni et al. "Repurposing resveratrol and fluconazole to modulate humancytrochrome P450-mediated arachidonic acid metabolites", Molecular Pharmaceutics 2016, vol. 13, pp. 1278-1288 참조). 이러한 이유에서, 임의의 새로운 sEH 저해제의 고도로 바람직한 양태는 CYP2C19 및 CYP1A2에서 선택성이다. 본 발명의 일부 선택된 화합물들(Ia, Ig, If, Io, Is, Iu, Iv 및 Ix)을 1 μM의 인간 시토크롬 P450 효소 CYP1A2 및 CYP2C19에서 이들 화합물의 저해에 대해 시험하였으며, 이들 모든 화합물은 매우 약한 저해를 나타내었다(6%).
상세한 설명 및 청구항 전체를 통틀어서, 단어 "포함하다" 및 이 단어의 변형된 표현은 다른 기술적 특징들, 첨가제들, 구성성분들 또는 단계들을 배제하는 것이 아니다. 더욱이, 단어 "포함하다"는 "~로 구성되는"의 경우를 포함한다. 본 발명의 부가적인 목적, 이점 및 특징들은 상세한 설명의 설명 시 당업자에게 명확해질 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 배워질 수 있다. 하기 실시예는 예시에 의해 제공되며, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 더욱이, 본 발명은 본원에 기재된 특정하고 바람직한 실시형태들의 모든 가능한 조합들을 망라한다.
실시예
분석학적 방법
- 용융점을, MFB 595010 M Gallenkamp 용융점 장비가 구비된 개방형 모세관 튜브에서 확인하였다.
- 감쇠 전반사(ATR; attenuated total reflectance) 기술을 사용한 적외선(IR) 스펙트럼을 Perkin-Elmer Spectrum RX I 분광광도계 상에서 진행시켰다. 흡수 값을 파동수(cm-1)으로서 표현하고; 오로지 유의한 흡수 밴드만 제공한다.
- 기체 크로마토그래피/질량 스펙트럼(GC/MS) 분석을, 페닐메틸실리콘(5% 다이페닐 95% 다이메틸폴리실록산)의 정지상과 함께 Agilent 1225532 DB-5MS 1b(30 m x 0.25 mm) 모세관 컬럼이 장착된 불활성 Agilent Technologies 5975 기체 크로마토그래프에서 하기 조건들을 사용하여 수행하였다: 50℃(1 min)의 초기 온도, 10℃/min의 구배로 300℃까지, 및 250℃의 공급원 내에서의 온도, 4분간의 용매 지연(SD; Solvent Delay) 및 7.35 psi의 압력. 직접 삽입 프로브(DIP) 기술을 사용하였다. 전자 충격(70 eV) 또는 화학적 이온화(CH4) 기술을 사용하였다. 오로지 유의한 이온만 제공한다: 더 높은 m/e 값을 가진 이온을 제외하고, 더 높은 상대 비율을 가진 이온들만 제공한다.
원소 분석을 Carlo Erba 모델 1106 분석기를 이용하여, IIQAB(CSIC, Barcelona, Spain)사의 Mycroanalysis Service에서 수행하였다.
- 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 60 Å C.C(35-70메쉬, SDS, ref 2000027) 상에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피를, 실리카 겔 60 F254(Sigma-Aldrich, ref 60805)가 있는 알루미늄-백트(backed) 시트를 이용하여 수행하였으며, 스팟을 UV 광, KMnO4의 1% 수용액 및/또는 요오드를 사용하여 시각화하였다.
- 분석용 등급의 용매를 결정화에 사용한 한편, 합성용의 순수한 용매를 반응, 추출 및 컬럼 크로마토그래피에 사용하였다.
- 약물학적 평가를 받은 모든 새로운 화합물들의 분석용 시료들은 이들의 원소 분석에 의해 입증된 바와 같이 95%의 순도를 갖고 있다.
실시예 1a: 1-(2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 우레아 , I a 의 제조
Figure pct00009
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에, 1.2 당량의 (2-옥사아다만탄-1-일)아민 하이드로클로라이드를 무수 다이클로로메탄(DCM)(약 110 mM)에 첨가하였다. 이 현탁액에, 1.0 당량의 2,3,4-트리플루오로페닐 이소시아네이트를 첨가하고, 후속해서 7 당량의 트리에틸아민(TEA)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 용매를 진공 내에서 제거하고, 생성된 미정제 물질을 미정제 물질의 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였으며, 적절한 분획의 진공 내에서의 증발은 우레아 I a (163 mg, 94% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. mp 196-198℃. IR(ATR): 3300-2800 (3293, 3232, 3127, 2933, 2857), 1702, 1640, 1621, 1563, 1509, 1489, 1471, 1446, 1373, 1349, 1340, 1317, 1294, 1257, 1239, 1227, 1200, 1165, 1117, 1099, 1080, 1020, 996, 976, 963, 932, 912, 884, 840, 805, 788, 757, 683, 653 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 179 (11), 172 (18), 149 (97), 148 (100), 146 (36), 121 (12), 120 (10), 118 (13), 111 (11), 95 (17), 94 (26), 93 (11), 79 (20), 68 (18). C16H17F3N2O2·0.05펜탄에 대한 분석 계산값: C 59.15, H 5.37, F 17.28, N 8.49. 확인값: C 59.00, H 5.60, F 17.22, N 8.57.
실시예 1b: 1 -(3- 메틸 -2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 우레아 , I b 의 제조
Figure pct00010
실시예 1a의 공정과 유사한 공정에서 (3-메틸-2-옥사아다만트-1-일)아민을 사용하여, 표제 화합물을 93% 수율에서 수득하였다. Mp 195-197℃. IR(ATR): 3300-2800 (3270, 3227, 3128, 2976, 2927, 2856), 1701, 1641, 1622, 1564, 1509, 1492, 1471, 1373, 1341, 1322, 1301, 1286, 1256, 1228, 1213, 1200, 1171, 1136, 1106, 1090, 1072, 1034, 1006, 991, 972, 959, 921, 899, 885, 804, 788, 755, 682, 670, 652 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 172 (13), 150 (14), 149 (100), 148 (80), 147 (25), 109 (10), 108 (14), 107 (11), 95 (10), 93 (25). C17H19F3N2O2·0.05 H2O에 대한 분석 계산값: C 59.84, H 5.64, F 16.70, N 8.21. 확인값: C 59.91, H 5.90, F 16.52, N 8.22.
실시예 Ic : 1-(3-에틸-2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 우레아 , I c 의 제조
Figure pct00011
실시예 1a의 공정과 유사한 공정에서 (3-에틸-2-옥사아다만탄-1-일)아민을 사용하여, 표제 화합물을 96% 수율에서 수득하였다. Mp 165-166℃. IR(ATR): 3300-2800 (3288, 3238, 3128, 2970, 2927, 2850), 1702, 1641, 1622, 1563, 1509, 1471, 1371, 1341, 1322, 1301, 1254, 1227, 1209, 1172, 1091, 1010, 996, 965, 939, 921, 896, 803, 788, 755, 669, 653 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 354 (M·+, 5), 148 (14), 146 (100), 94 (10), 93 (10). C18H21F3N2O2·0.01EtOAc에 대한 분석 계산값: C 60.99, H 5.98, F 16.04, N 7.89. 확인값: C 60.97, H 6.06, F 16.23, N 7.84.
실시예 Id: 1-(3- 사이클로헥실 -2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 )우레아, I d 의 제조
Figure pct00012
실시예 1a의 공정과 유사한 공정에서 (3-사이클로헥실-2-옥사아다만탄-1-일)아민을 사용하여, 표제 화합물을 94% 수율로 수득하였다. Mp 193-195℃. IR(ATR): 3300-2800 (3309, 3227, 3107, 2925, 2855), 1681, 1622, 1537, 1513, 1470, 1326, 1300, 1256, 1234, 1211, 1084, 1061, 1014, 994, 975, 892, 853, 825, 809, 763, 702, 678, 655 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 408 (M·+, 5), 178 (37), 176 (21), 172 (19), 152 (23), 148 (11), 147 (100), 135 (16), 120 (10), 110 (12), 95 (13), 94 (19), 93 (12), 83 (15), 81 (11), 67 (11), 55 (16). C22H27F3N2O2·0.60MeOH에 대한 분석 계산값: C 63.47, H 6.88, N 6.55. 확인값: C 63.44, H 7.17, N 6.63.
실시예 Ie : 1-(3-페닐-2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 우레아 , I e 의 제조
Figure pct00013
실시예 1a의 공정과 유사한 공정에서 (3-페닐-2-옥사아다만탄-1-일)아민을 사용하여, 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다. Mp 150-152℃. IR(ATR): 3300-2800 (3312, 3238, 3118, 2922, 2856), 1697, 1621, 1555, 1514, 1470, 1324, 1262, 1235, 1208, 1179, 1094, 1079, 1017, 993, 976, 945, 897, 803, 751, 696, 669, 653 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 402 (M·+, 13), 255 (19), 229 (13), 212 (14), 184 (15), 172 (25), 171 (15), 170 (14), 155 (22), 147 (100), 146 (11), 145 (15), 143 (10), 142 (27), 129 (16), 128 (10), 120 (16), 119 (10), 118 (26), 115 (10), 110 (17), 105 (26), 91 (17), 77 (23), 57 (12). C22H21F3N2O3·1.0H2O에 대한 분석 계산값: C 62.85, H 5.51, N 6.66. 확인값: C 62.79, H 5.45, N 6.69.
실시예 2: 1 -(2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 우레아 , I f 의 제조
Figure pct00014
단계 (a): 교반 막대, 온도계 및 기체 투입구가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 트리포스겐(392 mg, 1.32 mmol)을 DCM(35 mL) 및 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL) 중 (2-옥사아다만탄-1-일)아민 하이드로클로라이드(500 mg, 2.63 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 2상 혼합물을 4℃에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이후, 상들을 분리하고, 유기상을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서의 증발은 (2-옥사아다만탄-1-일)이소시아네이트(408 mg, 86% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. IR(ATR): 2235 (NCO 밴드) cm-1.
단계 (b): 무수 조건 하에, 무수 DCM (20 mL) 중 (2-옥사아다만탄-1-일)이소시아네이트(323 mg, 1.80 mmol)의 용액을 무수 DCM(10 mL) 중 1-아세틸-4-아미노피페리딘(308 mg, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 후속해서 TEA(0.50 mL, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 용액을 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 검(720 mg)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/메탄올 혼합물)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 If(300 mg, 52% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 시료를 펜탄을 사용하여 세척함으로써 수득하였다, mp 172-173℃. IR(ATR): 3322, 2920, 2850, 2153, 2000, 1637, 1549, 1428, 1369, 1313, 1264, 1234, 1192, 1139, 1090, 1046, 995, 959, 879, 816, 773, 731 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 321 (M·+, 34), 197 (32), 179 (34), 169 (14), 155 (11), 154 (100), 153 (18), 143 (12), 138 (13), 137 (33), 136 (32), 127 (10), 126 (15), 125 (51), 124 (14), 122 (21), 111 (17), 110 (13), 99 (12), 96 (41), 95 (18), 94 (45), 93 (11), 85 (10), 84 (19), 83 (37), 82 (54), 81 (10), 79 (22), 70 (12), 69 (10), 68 (13), 67 (20), 57 (23), 56 (32), 55 (15). C17H27N3O3·0.2H2O에 대한 분석 계산값: C 62.82, H 8.50, N 12.93. 확인값: C 62.70, H 8.59, N 12.74.
실시예 3: trans -1-(2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-[4-(4- 카르복시페녹시 ) 사이클로헥실 ]우레아, I g 의 제조
Figure pct00015
무수 DCM(25 mL) 중 (2-옥사아다만탄-1-일)이소시아네이트(400 mg, 2.23 mmol)을 무수 DCM(12 mL) 중 trans-4-(4-아미노사이클로헥실옥시)벤조산 하이드로클로라이드(728 mg, 2.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 후속해서 질소 하에 TEA(1.24 mL, 8.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 물(50 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 추가의 물(2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 수성상들의 pH를 5N HCl 용액을 이용하여 pH 약 2로 조정한 다음, DCM(3 x 50 mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜, I g (220 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 시료를, 메탄올/다이에틸 에테르를 이용한 결정화에 의해 수득하였다, mp 255-275℃. IR(ATR): 3364, 3267, 3198, 3061, 2922, 2559, 2348, 2187, 2068, 2011, 1977, 1672, 1601, 1552, 1443, 1369, 1347, 1320, 1231, 1196, 1172, 1110, 1091, 1049, 1027, 989, 959, 863, 828, 774, 698, 640 cm-1. MS (DIP), m/e (%): 179 (27), 153 (13), 139 (11), 138 (100), 124 (11), 122 (29), 121 (39), 111 (21), 108 (10), 98 (99), 96 (30), 95 (14), 94 (45), 93 (13), 82 (18), 81 (97), 80 (12), 79 (41), 77 (11), 69 (13), 67 (19), 65 (15), 57 (11), 56 (42), 55 (16), 53 (12). C23H30N2O5·0.1H2O에 대한 분석 계산값: C 66.36, H 7.31, N 6.73. 확인값: C 66.13, H 7.32, N 6.64.
실시예 4: 1 -(2- 옥사아다만트 -1-일)-3-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 우레아 , I h 의 제조
Figure pct00016
DCM(10 mL) 중 2-옥사아다만트-1-일 이소시아네이트(1.25 g, 6.97 mmol)의 용액에 1-벤질피페리딘-4-아민(1.60 g, 8.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 황색 검(3.06 g)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 I h 를 황색 고체(2.54 g, 82% 수율)로서 수득하였다. Mp 153-154℃. IR(ATR): 694, 745, 768, 989, 110, 1194, 1225, 1319, 1372, 1441, 1484, 1540, 1664, 1918, 1959, 2918 cm-1. [C22H31N3O2+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 370.2489. 확인값: 370.2488.
실시예 5: 1 -(1-(4- 아세틸페닐 )피페리딘-4-일)-3-(2- 옥사아다만트 -1-일) 우레아 , I i 의 제조
Figure pct00017
DCM(5 ml) 중 2-옥사아다만트-1-일 이소시아네이트(188 mg, 1.05 mmol)의 용액에, 1-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-온(230 mg, 1.05 mmol, WO2007016496에서 보고된 절차에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 오렌지색 고체(410 mg)를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해, I i 를 백색 고체로서 수득하였다(183 mg, 45% 수율), mp 190-191℃. IR(ATR): 674, 723, 770, 819, 866, 915, 953, 974, 995, 1111, 1134, 1194, 1222, 1279, 1315, 1330, 1475, 1537, 1597, 1653, 1992, 2160, 2341, 2930 cm-1. C23H31N3O3 · 0.25 H2O에 대한 분석 계산값: C 68.72%, H 7.90%, N 10.45%. 확인값: C 68.66%, H 7.78%, N 10.21%.
실시예 6: 1 -(2- 옥사아다만탄 -1-일)-3 ( 벤조[ d ][1,2,3]티아다이아졸 -6-일)우레아, I j 의 제조
Figure pct00018
DCM 중 2-옥사아다만트-1-일 이소시아네이트(150 mg, 0.84 mmol)의 용액에 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-6-아민(115 mg, 0.76 mmol)을 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 갈색 오렌지색 고체를 수득하였다(299 mg). I j 를 뜨거운 EtOAc로부터 결정화에 의해 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다(175 mg, 70% 수율), mp 199℃. IR(ATR): 760, 206, 818, 822, 880, 964, 999, 1062, 1088, 1132, 1179, 1194, 1246, 1288, 1320, 1350, 1372, 1405, 1453, 1471, 1537, 1572, 1661, 1681, 1928, 1940, 2069, 2129, 2188, 2263, 2421, 2471, 2560, 2848, 2918, 3111, 3121, 3260, 3338, 3533, 3642, 3776, 3880 cm-1. C16H18N4O2S · 0.1 C4H8O에 대한 분석 계산값: C 58.07%, H 5.59%, N 16.52%, S 9.45%. 확인값: C 58.20%, H 5.46%, N 16.54%, S 9.19%.
실시예 7: 1-(2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-( 벤조[ d ]티아졸 -2-일)우레아, I k 의 제조
Figure pct00019
2-아미노-1,3-벤조티아졸(114 mg, 0.76 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF(7 mL)에 용해시키고, 아세톤 배쓰(bath) 내에서 건조 얼음 상에서 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 헥산(0.31 mL, 0.76 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 20분 동안 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 아세톤 배쓰 내에서 건조 얼음으로부터 제거하고, 얼음 배쓰를 이용하여 0℃까지 온도를 조정하였다. 한편, 2-옥사아다만트-1-일 이소시아네이트(150 mg, 0.84 mmol)를 아르곤 하에 무수 THF(4 mL)에서 용해시키고, 반응 혼합물에 계속해서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(3 mL)을 첨가하여, 임의의 미반응된 n-부틸리튬을 소강시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 얼음 냉각된 THF로 세척하여, I k 를 백색 고체로서 수득하였다(151 mg, 42% 수율), mp 240℃ (dec). IR(ATR): 731, 757, 788, 822, 866, 884, 920, 964, 995, 1046, 1093, 1119, 1191, 1248, 1274, 1323, 1341, 1377, 1452, 1514, 1537, 1597, 1718, 1904, 1992, 2036, 2134, 2201, 2852, 2894, 2930, 3064, 3255, 3322 cm-1. [C17H19N3O2S+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 330.1271 확인값: 330.1272.
실시예 8: 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(이속사졸-3-일)우레아, I l 의 제조
Figure pct00020
3-아미노이속사졸(103 mg, 1.22 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF(13 mL)에 용해시키고, 아세톤 배쓰 내에서 건조 얼음 상에서 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 헥산(0.50 mL, 1.22 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 20분 동안 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 아세톤 배쓰 내에서 건조 얼음으로부터 제거하고, 얼음 배쓰를 이용하여 0℃까지 온도를 조정하였다. 한편, 2-옥사아다만트-1-일 이소시아네이트(258 mg, 1.34 mmol)를 아르곤 하에 무수 THF(6 mL)에서 용해시키고, 반응 혼합물에 계속해서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(4.5 mL)을 첨가하여, 임의의 미반응된 n-부틸리튬을 소강시켰다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켜, 오렌지색 검(371 mg)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해, I l 를 백색 고체로서 수득하였다(90 mg, 22% 수율), mp 193℃. IR(ATR): 768, 788, 824, 888, 929, 959, 965, 987, 1014, 1050, 1075, 1093, 1116, 1196, 1260, 1288, 1324, 1377, 1395, 1444, 1475, 1566, 1598, 1672, 1685, 1920, 2005, 2051, 2158, 2215, 2323, 2369, 2851, 2923, 3082, 3179, 3287 cm-1. C13H17N3O3에 대한 분석 계산값: C 59.30%, H 6.51%, N 15.96%. 확인값: C 59.46%, H 6.70%, N 14.31%.
실시예 9: 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(1,3,5-트리아진-2-일)우레아, I m 의 제조
Figure pct00021
2-아미노-1,3,5-트리아진(245 mg, 2.55 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, 아세톤 배쓰 내에서 건조 얼음 상에서 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 헥산(1.05 mL, 2.55 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 20분 동안 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 아세톤 배쓰 내에서 건조 얼음으로부터 제거하고, 얼음 배쓰를 이용하여 0℃까지 온도를 조정하였다. 한편, 2-옥사아다만트-1-일 이소시아네이트(539 mg, 2.80 mmol)를 아르곤 하에 무수 THF(8 mL)에서 용해시키고, 반응 혼합물에 계속해서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(9 mL)을 첨가하여, 임의의 미반응된 n-부틸리튬을 소강시켰다. 오렌지색 용액들 사이에서 형성된 백색 침전물을 여과하고, 얼음 냉각된 THF로 세척하여, I m 을 백색 고체로서 수득하였다(340 mg, 35% 수율), mp 157-158℃. IR(ATR): 700, 783, 824, 887, 965, 997, 1080, 1117, 1186, 1194, 1270, 1320, 1343, 1372, 1395, 1402, 1480, 1482, 1502, 1590, 1625, 1700, 2000, 2055, 2170, 2260, 2345, 2546, 2847, 2922, 3233, 3383, 3498 cm-1. [C13H17N5O2+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 276.1455. 확인값: 276.1454.
실시예 10: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아, I n 의 제조
Figure pct00022
메탄올(20 mL) 중 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)우레아(2.40 g, 6.50 mmol)의 용액에, 탄소 10 중량% 상 팔라듐(300 mg) 및 HCl 37%(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 수소화시켰다. 탄소 상 팔라듐을 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 2 N NaOH 용액(2 x 30 mL)을 이용하여 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 유기상의 진공 하에서의 증발에 의해, I n 을 백색 고체로서 수득하였다(1.28 g, 70% 수율). 분석용 시료를 가열된 DCM(825 mg)으로부터의 결정화에 의해 수득하였다. [C15H25N3O2+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 280.2020. 확인값: 280.2022.
실시예 11: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일)우레아, I o 의 제조
Figure pct00023
DCM(10 mL) 중 1-(옥사아다만트-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아(250 mg, 0.895 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.15 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰(0℃)를 이용하여 냉각시키고, 프로판-2-설포닐 클로라이드(127 mg, 0.89 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HCl 용액 37%(2 mL)를 첨가하여 소강시켰다. 유기상을 수합하고, 수성층을 EtOAc(4 x 30 mL)를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하고, 여과하였다. 유기 물질의 증발에 의해 오일을 수득하였으며, 그런 다음 이 오일을 DCM(20 mL)에서 용해시키고, 2 N NaOH 용액(3 x 20 mL)을 사용하여 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 유기 물질의 진공 하에서의 증발에 의해, I o 를 백색 고체로서 수득하였다(88 mg, 26% 수율). 분석용 시료를 가열된 DCM으로부터의 결정화에 의해 백색 고체로서 수득하였다(60 mg), mp 190-191℃. IR(ATR): 618, 729, 842, 884, 935, 961, 1010, 1041, 1093, 1116, 1132, 1196, 1243, 1269, 1292, 1320, 1374, 1444, 1547, 1635, 2930, 3333 cm-1. C18H31N3O4S · 0.3 CH2Cl2 · 0.2 C6H14에 대한 분석 계산값: C 54.69%, H 8.01%, N 9.81%. 확인값: C 54.72%, H 7.91%, N 9.86%.
실시예 12: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)우레아, I p 의 제조
Figure pct00024
EtOAc(10 mL) 중 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아(150 mg, 0.53 mmol)의 용액에, 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(70 mg, 0.53 mmol), HOBt(109 mg, 0.80 mmol), EDC(125 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 물(15 mL)을 첨가하고, 2개의 상들을 분리하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 조합된 수성상을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 유기 물질의 진공 하에서의 증발에 의해, I p 를 무색 결정으로서 수득하였다(190 mg, 90% 수율), mp 150-152℃. IR(ATR): 641, 770, 878, 990, 1085, 1121, 1194, 1240, 1318, 1367, 1442, 1550, 1633, 2010, 2067, 2341, 2919 cm-1. C21H33N304 · 0.8 H2O에 대한 분석 계산값: C 62.14%, H 8.59%, N 10.35%. 확인값: C 62.20%, H 8.55%, N 10.38%.
실시예 13: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-(사이클로프로판카르보닐)-피페리딘-4-일)우레아, I q 의 제조
Figure pct00025
DCM(10 mL) 중 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아(300 mg, 1.07 mmol)의 용액에, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(112 mg, 1.07 mmol) 및 트리에틸아민(0.18 mL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HCl 37% 수용액(3 mL)을 첨가하여 소강시켰다. 유기상을 수합하고, 수성상을 EtOAc(4 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 NaOH 2N(2 x 30 mL)를 이용하여 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해 I q 를 황색 오일(382 mg, 48% 수율)로서 수득하였다. 분석용 시료를 가열된 EtOAc로부터의 결정화에 의해 백색 고체로서(180 mg) 수득하였다. Mp 197-198℃. IR(ATR): 612, 729, 816, 876, 922, 961, 992, 1085, 1132, 1191, 1219, 1266, 1310, 1369, 1447, 1555, 1604, 1640, 2925, 3307 cm-1. C19H29N3O3 · 0.9 H2O에 대한 분석 계산값: C 62.75%, H 8.54%, N 11.55%. 확인값: C 63.10%, H 8.57% N 11.15%.
실시예 14: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-니코티노일피페리딘-4-일)우레아 I r 의 제조
Figure pct00026
EtOAc(10 mL) 중 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아(150 mg, 0.53 mmol)의 용액에, 니코틴산(66 mg, 0.53 mmol), HOBt(109 mg, 0.805 mmol), EDC(125 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 생성된 현탁액에 첨가하고, 2개의 상들을 분리하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL) 및 염수(15 mL)를 이용하여 세척하였다. 조합된 수성상을 1 N NaOH 용액(30 mL)을 이용하여 염기성화시키고, DCM(3 x 30 mL)을 이용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해 백색 고체(140 mg)를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 순수한 I r 을 백색 고체로서 수득하였다(63 mg, 32% 수율), mp 187-188℃. IR(ATR): 618, 711, 736, 767, 824, 990, 1114, 1132, 1194, 1219, 1245, 1269, 1318, 1367, 1436, 1483, 1537, 1622, 1666, 2051, 2144, 2217, 2919 cm-1. [C21H28N4O3+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 385.2234. 확인값: 385.2238.
실시예 15: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-(2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)우레아, I s 의 제조
Figure pct00027
EtOAc(10 mL) 중 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아(120 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 2-플루오로벤조산(61 mg, 0.43 mmol), HOBt(87mg, 0.64 mmol), EDC(100 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(15 mL) 및 DCM(20 mL)을 생성 현탁액에 첨가하고, 2개의 상들을 분리하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL) 및 염수(15 mL)를 이용하여 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해 I s 를 백색 고체로서(131 mg, 77% 수율) 수득하였다. 분석용 시료를 가열된 EtOAc로부터의 결정하에 의해 백색 고체로서(111 mg) 수득하였다. Mp 193-194℃. IR(ATR): 630, 785, 925, 987, 1010, 1093, 1121, 1191, 1243, 1318, 1372, 1447, 1462, 1491, 1555, 1615, 1684, 1974, 2351, 2925, 3338 cm-1. C22H28FN3O3에 대한 분석 계산값: C 65.82%, H 7.03%, N 10.47%. 확인값: C 65.88%, H 7.25%, N 10.36%.
실시예 16: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-(4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)우레아 I t ; 및 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(1-(4-메틸-6-(메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)우레아, I tt 의 제조
Figure pct00028
DCM(4 mL) 중 2,4-다이클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진(130 mg, 0.78 mmol)의 용액에 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(피페리딘-4-일)우레아(220 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA(305 mg, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 황색 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00029
메틸아민 하이드로클로라이드(160 mg, 2.36 mmol) 및 DIPEA(407 mg, 3.15 mmol)를 이전 단계에서 수득된 DCM 중 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(1-(4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)우레아의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 황색 검(830 mg)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 I tt 를 백색 고체로서 수득하고(54 mg, 9% 수율), I t 를 회색 고체로서 수득하였다(27 mg, 8% 수율).
I tt : Mp 203-204℃. IR(ATR): 653, 803, 880, 993, 1085, 1118, 1189, 1235, 1317, 1366, 1442, 1532, 1644, 1943, 2143, 2337, 2843, 2920 cm-1. [C20H31N7O2+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 402.2612. 확인값:402.2608.
I t : Mp 196-197℃. IR(ATR): 708, 762, 845, 907, 964, 992, 1075, 1116, 1168, 1194, 1219, 1243, 1271, 1315, 1364, 1444, 1485, 1527, 1578, 1671, 1953, 1974, 1994, 2180, 2335, 2852, 2914 cm-1. [C19H27ClN6O2+H]+에 대해 계산된 정확한 질량 : 407.1957. 확인값: 407.1952.
실시예 17: 1-(2-옥사아다만트-1-일)-3-(3-클로로-5-트리플루오로메톡시)페닐)우레아, I u 의 제조
Figure pct00030
1. 톨루엔(3 mL) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)아닐린(200 mg, 0.94 mmol)의 용액에 트리포스겐(140 mg, 0.47 mmol)을 처리하였다. 즉시, 트리에틸아민(0.13 mL, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 펜탄(0.5 mL)을 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 펜탄을 실온에서 진공 하에 증발시켜, 톨루엔 용액 중 이소시아네이트를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 이전 단계로부터의 3-(트리플루오로메톡시)-5-클로로페닐 이소시아네이트의 용액에 DCM(5 mL), 2-옥사아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드(161 mg, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 mL, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 잔여물을 수득한 다음, DCM(20 mL)에서 용해시키고, 2N HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해, I u (284 mg, 89% 전체 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 분석용 시료를 가열된 DCM으로부터의 결정화에 의해 백색 고체로서 수득하였다(100 mg), mp 177-178℃. IR(ATR): 672, 747, 935, 964, 995, 1093, 1116, 1152, 1191, 1212, 1248, 1416, 1465, 1550, 1599, 1664, 2930, 3302 cm-1. C17H18ClF3N2O3에 대한 분석 계산값: C 52.25%, H 4.64%, N 7.17%. 확인값: C 52.05%, H 4.8%, N 7.02%.
실시예 18: 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, I v 의 제조
Figure pct00031
DCM 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(191 mg, 0.84 mmol)의 용액에 2-옥사아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드(145 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 고체를 수득한 다음, 이 고체를 EtOAc(20 mL)에 용해시키고, 2N HCl 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해, I v 를 백색 고체로서(238 mg, 83% 수율) 수득하였다. 분석용 시료를 가열된 EtOAc(127 mg)로부터의 결정화에 의해 수득하였다, mp 196℃. IR(ATR): 661, 721, 765, 785, 824, 835, 881, 930, 961, 987, 1028, 1093, 1114, 1134, 1170, 1191, 1209, 1253, 1289, 1297, 1323, 1374, 1416, 1485, 1550, 1586, 1607, 1671, 2118, 2144, 2217, 2351, 2847, 2925, 3054, 3100, 3235, 3286 cm-1. C17H18ClF3N2O2에 대한 분석 계산값: C 54.48%, H 4.84%, N 7.47%. 확인값: C 54.57%, H 4.84%, N 7.64%.
실시예 19: 1-(2- 옥사아다만탄 -1-일)-3-(3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)우레아, I x 의 제조
Figure pct00032
1. 톨루엔(3.6 mL) 중 3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린(185 mg, 0.84 mmol)의 용액에 트리포스겐(125 mg, 0.42 mmol)을 처리하였다. 즉시, 트리에틸아민(0.12 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 펜탄(0.5 mL)을 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 펜탄을 실온에서 진공 하에 증발시켜, 톨루엔 용액 중 이소시아네이트를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐 이소시아네이트의 용액에 DCM(5 mL), 2-옥사아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드(145 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 고체를 수득한 다음, DCM(20 mL)에서 용해시키고, 2N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해, I x (237 mg, 71% 전체 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 분석용 시료를 가열된 EtOAc로부터의 결정화에 의해 백색 고체로서 수득하였다(75 mg), mp 203℃. IR(ATR): 649, 685, 734, 785, 824, 835, 863, 946, 959, 990, 10931114, 1199, 1250, 1256, 1292, 1318, 1369, 1431, 1478, 1537, 1591, 1671, 1966, 2041, 2930, 3080, 3224, 3286 cm-1. [C16H19F5N2O2S+H]+에 대해 계산된 정확한 질량: 399.1160 확인값: 399.1172.
실시예 20: 메틸 4-(3-(2-옥사아다만탄-1-일)우레이도)-2-하이드록시벤조에이트, I y 의 제조
Figure pct00033
1. 톨루엔(3.6 mL) 중 메틸 4-아미노-2-하이드록시벤조에이트(140 mg, 0.84 mmol)의 용액에 트리포스겐(124 mg, 0.42 mmol)을 처리하였다. 즉시, 트리에틸아민(0.12 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 펜탄(0.5 mL)을 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 펜탄을 실온에서 진공 하에 증발시켜, 톨루엔 용액 중 이소시아네이트를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 메틸 2-하이드록시-4-이소시아나토벤조에이트의 용액에 DCM(5 mL), 2-옥사아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드(145 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 고체를 수득한 다음, DCM(20 mL)에서 용해시키고, 2N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해, 황색 고체 240 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 I y 를 베이지색 고체(47 mg, 16% 전체 수율)로서 수득하였다, mp 202℃. IR(ATR): 700, 711, 760, 780, 827, 837, 868, 886, .928, 956, 992, 1008, 1033, 1095, 1106, 1157, 1194, 1222, 1219, 1253, 1294, 1315, 1333, 1346, 1369, 1405, 1439, 1540, 1599, 1628, 1671,1976, 2082, 2211, 2273, 2366, 2852, 2925, 3116, 3245 cm-1. C18H22N2O5 · 0.5 H2O에 대한 분석 계산값: C 60.83%, H 6.52%, N 7.88%. 확인값: C 60.87%, H 6.51%, N 7.58%.
실시예 21: 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(4-클로로-3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)우레아, I z 의 제조
Figure pct00034
1. 톨루엔(4 mL) 중 4-클로로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린(340 mg, 1.34 mmol)의 용액에 트리포스겐(199 mg, 0.67 mmol)을 처리하였다. 즉시, 트리에틸아민(0.82 mL, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 펜탄(1 mL)을 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 펜탄을 실온에서 진공 하에 증발시켜, 톨루엔 용액 중 이소시아네이트를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 4-클로로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐 이소시아네이트의 용액에 DCM(5 mL), 2-옥사아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드(285 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 고체를 수득한 다음, DCM(40 mL)에서 용해시키고, 2N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서의 유기 물질의 증발에 의해, 갈색 고체 493 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 I z 를 연한 오렌지색 고체(116 mg, 20% 전체 수율)로서 수득하였다, mp 217-218℃. IR(ATR): 646, 672, 700, 742, 757, 783, 814, 827, 853, 899, 935964, 995, 1008, 1033, 1067, 1093, 1116, 1132, 1147, 1194, 1250, 1294, 1310, 1354, 1374, 1442, 1480, 1535, 1553, 1589, 1602, 1659, 1958, 1976, 2005, 2015, 2093, 2196, 2852, 2919, 3095, 3317 cm-1. [C16H18ClF5N2O2S-H]-에 대해 계산된 정확한 질량: 431.0625. 확인값: 431.0629.
실시예 22: sEH 저해 활성의 시험관내 확인
하기 형광 검정법을, 하기에 지시된 기질 및 비교 대조군 화합물("표준")을 사용하여 sEH 저해 활성(IC50)의 확인에 사용하였다.
기질: 3-(페닐-옥시라닐)-아세트산 시아노-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸 에스테르(PHOME; Cayman Chemical, 품목 번호 10009134; CAS 1028430-42-3); N.M. Wolf et al., Anal. Biochem. 2006, vol. 355, pp. 71-80 참조.
표준 1(Std 1): 1-(아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아. 표 준 2(Std 2): 1-(아다만탄-2-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아(E.J. North et al., Bioorg . Med . Chem . 2013, vol. 21, pp. 2587-2599 참조).
용액:
- 검정법 완충제: 0.1 mg/mL의 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 Bis/Tris HCl 25 mM pH 7.0.
- DMSO 중 200 μM의 PHOME.
- 검정법 완충제를 이용하여 희석된 재조합 인간 sEH의 용액(Cayman Chemical, 품목 번호 10011669).
- 적절한 농도에서 DMSO에 용해된 저해제.
프로토콜: 블랙 96웰 플레이트(Greiner Bio-One, 품목 번호 655900)에서, 백그라운드 웰에 90 μL의 양성 대조군을 충전하고, 저해제 웰에 85 μL의 검정법 완충제를 충전하였다. 백그라운드 및 양성 대조군 웰에 5 μL의 DMSO를 첨가하고, 그런 다음 저해제 웰에 5 μL의 저해제 용액을 첨가한다. 5 μL의 hsEH 용액을 양성 대조군 및 저해제 웰에 첨가하고, 몇번 혼합한다. 필요한 최종 부피에 따라 검정법 완충제를 이용하여 PHOME의 용액의 1/21 희석액을 제조한 다음, 각각의 웰에 105 μL를 첨가한다. 플레이트를 10초 동안 조심스럽게 흔든 다음, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 여기 파장: 337 nm 및 방출 파장: 460 nm에서 형광의 출현을 판독한다(FLUOStar OPTIMA 마이크로플레이트 판독기, BMG). 형광의 강도를 사용하여, IC50 값을 분석하고 계산하였다. 그 결과를 곡선의 선형 영역에서의 3개 이상의 데이터 포인트로부터 회귀 분석에 의해 수득하였다. IC50 값은 최소 3개의 독립적인 복제물의 평균이다. 그 결과를 평균 ± 표준 오차(표 1과 비교)로서 제공한다.
실시예 23: 수용성의 확인
검정된 화합물의 스탁 용액(10-2 M)을, 384웰 투명 플레이트(Greiner 781101)에서 5% DMSO : 95% PBS 완충제를 사용하여 200 μM로부터 1.02 nM까지 감소된 몰농도로 희석시켰다. 이후, 이들 용액을 37℃에서 인큐베이션하고, 용해성 S(표 1)를 NEPHELOstar Plus(BMG LABTECH)에서 2시간 및 4시간 후에 판독하였다. 그 결과를, 화합물이 용해성인 최대 농도를 수득하기 위해 단편화된 회귀(segmented regression)로 조정하였다.
표 1: 선택된 표준과 비교된, 선택된 화합물 (I)의 sEH 저해 활성, clogP , 용해성 및 용융점
화합물 IC 50 (nM) ± SE clogP S (㎍/L) mp (℃)
Std 1 7.74 ± 0.06 4.04 66 216-219
Ia 2.58 ± 0.28 2.71 77 196-198
Ib 21.3 ± 5.4 3.23 63 195-197
Ic 8.1 ± 3.2 3.76 77 165-166
Id 17.5 ± 3.6 5.26 -- 193-195
Ie 21.3 ± 4.3 4.27 -- 150-152
If 19.8 ± 6.2 -0.37 >100 172-173
Ig 13.4 ± 4.0 3.70 >100 255-257
Io -- 1.06 >100 190-191
Is -- 1.66 >100 193-194
Iu -- 4.57 45 177-178
Iv -- 4.45 60 196
Ix -- 3.65 >100 203
실시예 24: 관여된 유전자의 발현 감소에 의해 예시되는, 소포체(ER) 스트레스의 완화
세포 배양: Huh-7 세포를, 10% 가열 불활성화된 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신(10.000 단위/mL의 페니실린 및 10.000 ㎍/mL의 스트렙토마이신) 및 1% 암포테리신 B(250 ㎍/mL)가 보충된 고혈당(25 mM) 둘베코스 모디파이드 이글스(Dulbecco's modified Eagle's) 배지에서 37℃에서 5% CO2의 습한 분위기에서 유지시켰다.
세포 처리: Huh-7 세포를 밤새 혈청-기아상태로 만든 후, 처리하였다. 이전에 기재된 바와 같이, 지질-함유 배지를, 팔미트산과 2% 지방산-무함유 BSA의 컨쥬게이션에 의해 제조하였다(L. Salvado et al., "Oleate prevents saturated-fatty-acid-induced ER stress, inflammation, and insulin resistance in skeletal musclecells through an AMPK-dependent mechanism", Diabetologia 2013, vol. 56, pp. 1372-1382 참조). RNA 추출을 위해, 세포에 저해제(최종 농도 1 μM)를 1시간 동안 전처리한 후, 팔미테이트(최종 농도 0.5 mM) 및 저해제(최종 농도 1 μM)를 처리하였다. 각각의 조건에 대해, 3회 이상의 중복 실험을 수행하였다. 48시간의 인큐베이션 후, RNA를 하기 기재된 바와 같이 추출하였다.
실시간 PCR : 간세포 중 총 RNA를 TRIsure(Bioline)에 의해 제조업체의 설명에 따라 수합하였다. 추출된 RNA를 RNase-무함유 물에 용해시키고, 총 RNA의 농도를 NanoDrop 2000c 분광광도계(Thermo Scientific)를 사용하여 정량화하였다. 제1 가닥 cDNA를 총 0.5 ㎍의 RNA(Life Technologies)로부터 합성하였다. 프라이머 익스프레스 소프트웨어(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여, SYBR Green I과 함께 시험된 프라이머를 디자인하였다(프라이머는 X. Palomer et al., "PPARβ/δ attenuates palmitate-induced endoplasmic reticulum stress and induces autophagic markers in human cardiac cells", Int. J. Cardiolo. 2014, vol. 174, pp. 110-118에 기재되어 있음). PCR 반응물은 10 ng의 역전사된 RNA, 2X IQ™ SYBRGreen Supermix(BioRad, Barcelona, Spain) 및 900 nmol/L 농도의 각각의 프라이머를 함유하였다. 각각의 프라이머 세트에 대한 광학 프라이머 증폭 효율을 평가하였으며, 해리 프로토콜을 수행하여, 단일 PCR 생성물을 확인하였다. PCR 검정법을 MiniOpticon™ 실시간 PCR 시스템(BioRad) 상에서 수행하였다. 열적 사이클링 조건은 하기와 같았다: 95℃에서 10분 동안의 Taq DNA 폴리머라제의 활성화, 후속해서 95℃에서 15초 동안의 증폭 사이클 40회, 및 60℃에서 1분. 특이적인 mRNA의 상대적 수준을, 식 2△△Ct(△Ct = 관심 유전자 Ct - GAPDH Ct)를 통한 하우스키핑 유전자(GAPDH)의 것에 의해 조정된 실시간 PCR의 역치 사이클(Ct)의 값으로부터 추정하였다. 표 2를 참조하며, 이 표에서, CT: 대조군이며, PAL: 팔미테이트이다. ***, P < 0.001 vs 대조군; #, P < 0.05 vs 팔미테이트; ##, P < 0.01 vs 팔미테이트; ###, P < 0.001 vs 팔미테이트.
표 2. 선택된 화합물의 투여 후, ATF3 , CHOP 및 BiP mRNA의 수준
유전자 CT PAL PAL + Std 2 PAL + Ia PAL + Ig
ATF3 100.0 ± 29.4 585.5 ± 102.3 (***) 225.6 ± 21.2 (###) 191.4 ± 22.6 (###) 286.7 ± 59.9 (###)
BiP 100.0 ± 10.7 242.9 ± 25.9 (***) 135.1 ± 16.2 (###) 129.0 ± 20.5 (###) 174.9 ±31.4 (#)
CHOP 100.0 ± 12.2 224.5 ± 9.8 (***) 141.8 ± 23.7 (###) 129.9 ± 37.6 (###) 147.6 ± 15.9 (##)
실시예 25: AR42j 세포에서 sEH 저해 활성의 시험관내 확인
하기 형광 세포-기반 검정법을 Cellular KIT(세포-기반 검정법 sEH 저해제)(Cayman. Ref. 600090)를 이용하여 sEH 저해 활성(IC50)의 확인에 사용하였다.
CBA - 완충제(10X): 세포-기반 sEH 검정법 완충제 60 mL(품목 번호 600091).
CBA 디기토닌 용액: 250 μL(품목 번호 600092).
CBA sEH 기질: DMSO 중 에폭시-Fluor7 100 μL(품목 번호 600095).
CBA 표준: 100 μM CBA 6-메톡시-2-나프탈알데하이드 100 μL(품목 번호 600094).
CBA sEH 양성 대조군: 1 mg/mL 재조합 인간 sEH 10 μL(품목 번호 600093).
CBA sEH 저해제: DMSO 중 10 mM AUDA 50 μL(품목 번호 600096).
용액 제조:
- 검정법 완충제 1x: 10 mL의 CBA-완충제(10X)를 90 mL의 증류수에 첨가한다.
- 용해 완충제: 50 μL의 CBA 디기토닌 용액을 10 mL의 완충제 검정법 1x에 첨가한다.
- 기질용액: 10 μL의 CBA sEH 기질을 10 mL의 검정법 완충제 1x를 이용하여 희석시킨다.
- 표준: 검정법 완충제 1 x를 이용하여, 0부터 2 μM까지 7개 농도의 CBA 6-메톡시-2-나프탈알데하이드의 제조.
- sEH 양성 대조군: 또 다른 스탁 A(1 ㎍/ml: 1 μL CBA sEH 양성 대조군 + 1mL 검정법 완충제 1x)를 제조한다. 이미 제조된 스탁 A로부터, 250 μL의 sEH (10 ng/mL): 2.5 μL sEH 스탁 A + 250 μL 검정법 완충제 1x)를 제조한다.
- sEH 저해제 AUDA: 10 μL CBA sEH 저해제를 500 ml 검정법 완충제 1x를 이용하여 희석시킨다.
- 적절한 농도에서 DMSO에 용해된 저해제.
프로토콜: 96웰 플레이트에, 100 μL의 배양 배지 중 (2x104) 내지 (5x104) 세포/웰의 밀도로 세포를, 시험되는 화합물과 함께 또는 없이 접종한다. 세포를 37℃에서 CO2 인큐베이터 내에서 48시간 동안 인큐베이션한다. 배양 배지를 흡인하고, 200 μL의 검정법 완충제 1x를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 800 rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 상층액을 흡인하고, 100 μL의 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가한다. 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 30분 동안 부드럽게 진탕시키면서 인큐베이션한다. 플레이트를 4℃, 3000 rpm에서 20분 동안 원심분리한다. 90 μL의 상층액을 96웰 솔리드 플레이트(블랙)로 옮긴다. 10 μL 검정법 완충제 1x 또는 10 μL의 AUDA 용액을 적절한 웰에 첨가한다. 양성 대조군 웰의 경우, 100 μL의 10 ng/mL sEH 양성 대조군을 2개의 웰에 첨가한다. 200 μL의 6-메톡시-2-나프트알데하이드 표준을 블랙 플레이트의 상응하는 웰에 첨가한다. 100 μL의 sEH 기질용액을 표준을 제외하고, 각각의 웰에 첨가한다. 상기 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 여기 파장: 337 nm 및 방출 파장: 460 nm에서 형광의 출현을 판독한다(Modulus microplate 9300-002, Turner Biosystems). 형광의 강도를 사용하여, 저해 퍼센트를 분석하고 계산하였으며, 표에서 최소 3개의 독립적인 중복 실험의 평균으로서 나타내었다. 그 결과를 평균 ± 표준 오차(표 1과 비교)로서 제공한다(표 3 참조).
실시예 26: THLE -2 세포에서 세포독성의 확인
검정된 화합물의 세포독성 효과를 불멸화된 인간 간세포주 THLE-2(ATCC CRL-2706)에서 시험하였다. 세포를, 부가적인 EGF and G418을 제외한 모든 보충제 키트를 함유하는 BEGM 배지(Clonetics #CC-4175) 내에서 배양하였다. 0.7 ㎍/mL 포스포에탄올아민, 0.5 ng/mL 상피 성장 인자, 항생제(페니실린 및 스트렙토마이신) 및 10% 태아 소 혈청(FBS)을 첨가하여, 배지를 완성하였다.
세포를, 96웰 블랙 마이크로플레이트에서 10,000 세포/웰 밀도로 평판배양하고, 37℃(5% CO2, 95% 습도)에서 24시간 동안 인큐베이션하여, 세포를 흡착시키고, 단일층을 형성하게 하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에서 농도 곡선 방식으로 용해시키고, 그런 다음, 10% DMSO를 함유하는 세포 배양 배지로 희석시켰다. 시험 화합물(1% DMSO)의 최종 농도는 200 μL의 최종 부피 내에서 0-100 μM 범위이었다. 마이크로플레이트를 37℃(5% CO2, 95% 습도)에서 3일 동안 유지시켰다. 시험 화합물에 72시간 동안 노출시킨 후, 각각의 웰에서의 세포 생존력을 ATP1Step 키트를 제조업체(Perkin-Elmer)의 설명에 따라 사용하여 세포의 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 농도를 측정함으로써 확인하였다. 전형적인 절차에서, 50 μL의 세포 시약을 각각의 시험 플레이트의 모든 웰들에 첨가한 후, 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 10분 동안 인큐베이션한다. ATP 농도를, Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 화학적 발광을 판독함으로써 확인하였다. 비-약물 처리된 대조군과 비교하여 살아 있는 세포의 퍼센트를 각각의 웰에서 확인하였으며, LC50 값을, 72시간의 노출 후 50%의 세포를 사멸시킬 것으로 추정된 농도로서 계산하였으며, 최소 2개의 독립적인 중복 실험의 평균이었다. 그 결과를 평균 ± 표준 오차(표 3 참조)로서 제공한다.
실시예 27: 병행하는 인공 막 투과 검정법 - 뇌혈관 장벽
서로 다른 화합물들의 뇌 투과성을 평가하기 위해, 뇌혈관 장벽에 대한 병행하는 인공 막 투과 검정법(PAMPA-BBB)을 L. Di et al., "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier", Eur.J.Med. Chem. 2003, vol. 38. pp. 223-232에 기재된 방법에 따라 사용하였다. 돼지 뇌 막의 지질 추출물을 통과하는 시험 화합물의 시험관내 투과성(Pe)을 확인하였다. 검정된 화합물을 PBS:EtOH(70:30)의 혼합물을 사용하여 시험하였다. 실험적인 투과성을 참고문헌에 의해 상업적인 약물의 보고된 값과 비교함으로써 검정법 타당성을 확인하였으며, 병행하는 인공 막 투과 검정법을 사용한 14개의 상업적인 약물들의 실험적 투과성과 보고된 투과성 사이의 직계 상관관계(lineal correlation)를 평가하였다(y = 1.537 x - 0.967; R2 = 0.9382). 이 방정식으로부터, 그리고 BBB 투과에 대한 Di 등에 의해 확립된 한계를 고려하여, 투과성의 범위를 하기와 같이 구축하였다. 높은 BBB 투과성을 가진 화합물(CNS+): Pe (10-6 cm s-1) > 5.181; 낮은 BBB 투과성을 가진 화합물(CNS-): Pe (10-6 cm s-1) < 2.107; 및 불확실한 BBB 투과성을 가진 화합물(CNS+/-): 5.181> Pe (10-6 cm s-1) > 2.107. 검정된 화합물들로부터의 투과성 결과는 3회의 독립적인 중복 실험의 평균이고, CNS에서의 예측 가능한 투과성이 또한 제공된다. 정량적 결과를 표 3에 나타낸다(n.d. = 확인되지 않음).
표 3. 세포 배양물 내에서의 sEH 저해 활성, 세포독성 및 CNS 예측
화합물 % 저해 ± SE (100 μM ) LC 50 (μM) CNS 예측
Std 1 56.6 ± 11.0 n.d. -
Ia 35.8 ± 4.7 >100 CNS+
Ib n.d. >100 CNS+
Ic n.d. >100 CNS+
Ig 58.3 ± 3.2 >100 CNS+
If 42.1 ± 5.0 >100 n.d.
Io 40.89 ± 1.99 >100 CNS+
Is 45.3 ± 3.5 >100 CNS+
Iv 51.6 ± 6.6 45.8 ± 3.8 CNS+
참조문헌의 목록
상세한 설명에서 인용된 비-특허 문헌
H.C. Shen, Expert. Opin. Ther. Patents 2010, vol. 20, pp. 941-956.
H.C. Shen and B.D. Hammock, J. Med. Chem. 2012, vol. 55, pp. 1789-1808.
M.D. Duqueet al., Bioorg. Med. Chem. 2009, vol. 17, pp. 3198-3206.
S.H. Hwang et al., J. Med. Chem. 2007, vol. 50, pp. 3825-3840.
A.A. El-Sherbeni et al., Molecular Pharmaceutics 2016, vol. 13, pp. 1278-1288.
N.M. Wolf et al., Anal. Biochem. 2006, vol. 355, pp. 71-80.
E.J. North et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, vol. 21, pp. 2587-2599.
L. Salvado et al., Diabetologia 2013, vol. 56, pp. 1372-1382.
X. Palomer et al., Int. J. Cardiolo. 2014, vol. 174, pp. 110-118.
L. Di et al., Eur.J. Med. Chem. 2003, vol. 38. pp. 223-232.
상세한 설명에서 인용된 특허 문헌
US 20050164951 A1 (University of California)
WO 2006045119 A2 (University of California)
WO 2007106525 A1 (University of California & Arete Therapeutics)
WO 2008040000 A2 (Arete Therapeutics)
WO 2008051875 A2 (Arete Therapeutics)
US 3,539,626 A (Geigy Chemical Corporation)
WO 2007016496 (Neurogen Corporation)

Claims (20)

  1. 식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00035

    상기 식 I에서,
    R3은 H, C1-C3 알킬, 사이클로헥실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며;
    R은 라디칼 -[CH2]n -Y이며, 여기서, n은 0 내지 15의 정수이고, -[CH2]n - 비라디칼(biradical)에서, 0 내지 n/3 사이의 정수 개의 메틸렌기는 선택적으로 산소 원자에 의해 대체되지만, 2개의 산소 원자가 인접해 있지는 않으며;
    Y는 페닐; 치환된 페닐; 사이클로헥실; 치환된 사이클로헥실; 피페리디닐; 치환된 피페리디닐; 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼; 및 벤젠 고리와 융합된 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이되,
    단, 식 I의 화합물은 1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(3,4-다이클로로페닐)우레아가 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Y가 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼인, 화합물:
    다이-치환된 및 트리-치환된 페닐 라디칼로서, 여기서, 서로 동일하거나 또는 상이한 2개 또는 3개의 치환기들은 독립적으로 F, Cl, SF5, CF3, OH, OCF3, C1-C3 알킬 및 (C1-C3)-OCO로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다이-치환된 및 트리-치환된 페닐 라디칼;
    사이클 내에 N, S 또는 O의 원자를 1, 2 또는 3개 갖는 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 가진 C-라디칼 또는 N-라디칼;
    사이클 내에 N, S 또는 O의 원자를 1, 2 또는 3개 가지며, 벤젠 고리와 융합되는, 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 가진 C-라디칼 또는 N-라디칼; 및
    하기 4개의 일반식들 중 하나의 일반식을 갖는 라디칼로서, 여기서, 페닐과 사이클로헥실 고리의 위치 3 및 위치 4를 가로지르는 결합은 라디칼 고리의 위치 3 또는 위치 4의 치환을 의미하는, 라디칼;
    Figure pct00036

    여기서, m은 0 내지 15의 정수이고, -[CH2]m - 비라디칼에서, 0 내지 m/3 사이의 정수 개의 메틸렌기는 선택적으로 산소 원자에 의해 대체되지만, 2개의 산소 원자가 인접해 있지는 않으며;
    X는 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임:
    H, F, Cl, SF5, CF3, OCF3, OH, CN, COOH, C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)CO, (C1-C3 알킬)SO2;
    페닐, 벤조일, 페녹시, 모노-치환된 페닐, 모노-치환된 벤조일 및 모노-치환된 페녹시로서, 여기서 치환기는 F, Cl, CHO, COCH3, COOH 및 H2NSO2로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (C1-C15 선형 알킬)O, (C4-C15 선형 알킬)CO, (C1-C15 선형 알킬)OCO, (C1-C15 선형 알킬)NHCO, (C1-C15 선형 알킬)CONH, (C4-C15 선형 알킬)SO2, (C1-C15 선형 알킬)NHSO2, (C1-C15 선형 알킬)SO2NH;
    (C3-C6 카르보사이클릴)O, (C3-C6 카르보사이클릴)CO, (C3-C6 카르보사이클릴)OCO, (C3-C6 카르보사이클릴)NHCO, (C3-C6 카르보사이클릴)CONH, (C3-C6 카르보사이클릴)SO2, (C3-C6 카르보사이클릴)NHSO2, (C3-C6 카르보사이클릴)SO2NH;
    (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)O, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)OCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)NHCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CONH, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)NHSO2 및 (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2NH; 여기서, 5/6-원-N/O-헤테로사이클릴은 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼이며, 상기 헤테로사이클은 방향족 또는 비-방향족(non-aromatic)이며, 상기 헤테로사이클은 사이클 내에 N, S 또는 O의 원자를 1, 2 또는 3개 가지고; 5/6-원-N/O-헤테로사이클릴 라디칼은 선택적으로, 독립적으로 F, Cl, CF3, C1-C3 알킬 및 (C1-C3 알킬)NH로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 Y가 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼인, 화합물:
    다이- 및 트리-플루오로치환된 페닐 라디칼;
    4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐;
    3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐;
    4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐;
    3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐; 및
    제2항에서 정의된 바와 같은 4개의 일반식들을 갖는 라디칼로서, 여기서 X가 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, COOH;
    페닐, 페녹시, 모노-치환된 페닐 및 모노-치환된 페녹시로서, 여기서, 치환기는 COOH, Cl 또는 H2NSO2임;
    (C1-C15 선형 알킬)O, (C1-C15 선형 알킬)CO, (C1-C15 선형 알킬)OCO, (C1-C15 선형 알킬)NHCO, (C1-C15 선형 알킬)CONH, (C1-C15 선형 알킬)SO2, (C1-C15 선형 알킬)NHSO2 , (C1-C15 선형 알킬)SO2NH;
    (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)O, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)OCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)-NHCO, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)CONH;
    (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2, (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)NHSO2 및 (5/6-원-N/O-헤테로사이클릴)SO2NH; 여기서, 5/6-원-N/O-헤테로사이클릴은 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 유래의 C-라디칼 또는 N-라디칼이며, 상기 헤테로사이클은 방향족 또는 비-방향족이고, 상기 헤테로사이클은 사이클 내에 하나의 N 원자 또는 2개의 N 원자들을 갖거나, 또는 동시에 하나의 N 원자 및 하나의 O 원자를 가짐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    라디칼 R에서, 정수 n이 0 내지 3이고,
    결과적으로 오로지 하나의 메틸렌기만 선택적으로 산소 원자에 의해 대체되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    라디칼 R에서, 정수 n이 0이고, 결과적으로 R = Y인, 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 하기 식을 갖는 라디칼인, 화합물:
    Figure pct00037
    .
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 하기 식을 갖는 라디칼인, 화합물:
    Figure pct00038
    .
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 하기 식을 갖는 라디칼인, 화합물:
    Figure pct00039
    .
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    정수 m이 0 내지 3이고,
    결과적으로 오로지 하나의 메틸렌기만 선택적으로 산소 원자에 의해 대체되는, 화합물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    정수 m이 0인, 화합물.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, COOH, (C1-C5 선형 알킬)O, (C1-C5 선형 알킬)CO, (C1-C5 선형 알킬)OCO, (C1-C5 선형 알킬)NHCO, (C1-C5 선형 알킬)CONH, (C1-C5 선형 알킬)SO2, (C1-C5 선형 알킬)NHSO2, (C1-C5 선형 알킬)SO2NH, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-모르폴리닐, 페닐, 페녹시, 모노-치환된 페닐 및 모노-치환된 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
    상기 모노-치환된 페닐 및 모노-치환된 페녹시에서, 치환은 COOH, Cl 및 H2NSO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 이루어진, 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 하기의 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    트리-플루오로치환된 페닐 라디칼;
    4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐;
    3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐;
    4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 및
    3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(3-메틸-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(3-에틸-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(3-사이클로헥실-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(3-페닐-2-옥사아다만탄-1-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-(1-아세틸피페리딘-4-일)우레아; 및
    trans-1-(2-옥사아다만탄-1-일)-3-[4-(4-카르복시페녹시)사이클로헥실]우레아.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적절한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 활성 약제학적 성분으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 인간을 포함한 동물에서 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 매개 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 매개 질병이 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 폐질환, 신장병, 뇌졸중, 통증, 신경병성 통증, 염증, 췌장염, 면역학적 장애, 안질환, 암, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 자간전증(preeclampsia), 신경성 식욕부진, 우울증, 발기 부전, 상처 치유, NSAID-유도 궤양, 기종, 스크래피(scrapie) 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 매개 질병을 앓고 있는 인간을 포함한 동물의 치료 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 적절한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 매개 질병이 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 폐질환, 신장병, 뇌졸중, 통증, 신경병성 통증, 염증, 췌장염, 면역학적 장애, 안질환, 암, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 자간전증, 신경성 식욕부진, 우울증, 발기 부전, 상처 치유, NSAID-유도 궤양, 기종, 스크래피 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
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