TW202039461A - 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涵蓋式I化合物

Description

作為VANIN抑制劑之雜芳族化合物
本發明係關於抑制Vanin之新穎化合物、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。
Vanin酶之同功異型物1及2為單域胞外泛醯巰基乙胺酶，其分別催化泛硫乙胺及泛醯巰基乙胺裂解成泛酸及胱胺及半胱胺(Martin, Immunogenetics, (2001年5月至6月) 第53卷, 第4期, 第296-306頁)。半胱胺之產生已與由麩胱甘肽含量減少造成的組織應激中氧化性增加有關，其為諸多病理性病況特有的病況，包括IBD (Xavier, Nature. 2011年6月15日;474 (7351):307-17)、癌症(Sosa, Ageing research reviews, (2013年1月) 第12卷, 第1期, 第376-90頁)及糖尿病(Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001年7月-8月) 第15卷, 第4期, 第203-10頁)。
腸道上皮中Vanin-1活性增加可能係藉由降低在鼠類模型中對氧化應激的耐受性來促進組織損害及發炎(Naquet, Biochem Soc Trans. 2014年8月; 42(4):1094-100)；(Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004年8月) 第24卷, 第16期, 第7214-24頁)；(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006年12月25日) 第203卷, 第13期, 第2817-27頁)；(Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010年1月) 第16卷, 第1期, 第96-104頁)。同種接合子VNN1基因剔除(KO)小鼠的血液及組織中缺乏可觀量的半胱胺，且展示出麩胱甘肽介導之對氧化應激的組織耐受性(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006年12月25日) 第203卷, 第13期, 第2817-27頁)。另外，此等小鼠在TNBS、DSS及血吸蟲誘發之結腸炎模型中免受腸道損傷(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006年12月25日) 第203卷, 第13期, 第2817-27頁；Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010年1月) 第16卷, 第1期, 第96-104頁；Martin, The Journal of clinical investigation, (2004年2月) 第113卷, 第4期, 第591-7頁)。鑒於嚙齒動物缺乏Vanin-2，其唯一的半胱胺來源係來自Vanin-1，因此VNN1 KO小鼠之保護性表型歸因於缺乏半胱胺。
在人類中，已觀測到Vanin-1在來自UC及CD患者之組織切片中之腸上皮中上調，且VNN1基因之調節區中引起VNN1表現增加的功能性多形現象與IBD易感性提高有關(P=0.0003異型接合子對比野生型) (Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (2013年10月) 第19卷, 第11期, 第2315-25頁)。
另外，皮膚及血液中之Vanin-1活性上調已與全身性硬化症患者中之纖維化的發展及嚴重性有關(Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) 第197卷, 第8期, 第3326-3335頁)，且已在慢性幼年型特發性血小板減少症(Zhang, Blood, (2011年4月28日) 第117卷, 第17期, 第4569-79頁)、牛皮癬及異位性皮膚炎(Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009年9月) 第129卷, 第9期, 第2167-74頁)中觀測到Vanin-1含量升高。
Vanin-1表現及活性升高在胰臟癌相關的新發糖尿病中亦存在且用作生物標記物(Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250)，且亦與結直腸癌中的不良預後及對治療之反應相關(Chai, American journal of translational research, (2016) 第8卷, 第10期, 第4455-4463頁)。
WO2018011681及WO2016193844揭示用於治療一系列疾病(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)的Vanin抑制劑。
本發明解決之問題為提供充當Vanin酶之抑制劑，較佳充當Vanin-1酶之抑制劑的新穎化合物。
已意外地發現，本發明化合物具有強效的Vanin-1抑制劑活性，較佳地展現VNN-1 IC50 [nM] ＜ 100，更佳IC50 [nM] ＜ 10，尤佳IC50 [nM] ＜ 1之抑制。
體內滯留時間長的藥物為較佳的，此係因為其保持長時段有效且因此可以較低劑量使用。出人意料地，本發明化合物指示良好的平均滯留時間(mean residence time；MRT)。
此外，本發明之化合物進一步展現有利於其藥代動力學及藥理學概況(例如，高溶解度及良好代謝穩定性)的能力。本發明化合物之其他優點為良好的化學穩定性及良好的滲透性。
已出人意料地發現，上文所提及之問題藉由本發明之式I化合物得到解決。
因此，本發明係關於式I化合物
Figure 02_image005
其中 n 表示1或2； R1 、R2 及R3 彼此獨立地選自由以下組成之群：視情況經羥基取代之C1-4 -烷基、CH3 -O-、CH3 -SO2 -、視情況經1至3個鹵素原子取代之苯基-CH2 -及5-6員雜芳基-C1-2 -烷基-； 或 R2 及R3 一起形成3-6員碳環或含有一個選自由N及O組成之群之雜原子的4-6員雜環基； 或 R1 、R2 及R3 一起形成雙環5-8員碳環或含有一個選自由N及O組成之群之雜原子的雙環6-8員雜環基； 其中在R1 、R2 及R3 之定義中，所提及烷基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經1至3個鹵素原子取代； R4 表示R4.1 R4.2 N-、5-6員雜芳基、NC-或5-6員雜環基； 或R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
Figure 02_image007
其中 X 表示CH2 、-NRX 或O； 其中RX 表示H或C1-3 -烷基； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代； R4.1 選自由以下組成之群：視情況經1至3個F原子、C3-4 -環烷基或C1-2 -烷氧基取代之C1-4 -烷基-CO-，經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-，經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-，4-6員雜環基-CH2 -CO-，視情況經1個鹵素原子、H3 C-O-或1至2個甲基取代之5-6員雜芳基-CO-，經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-、(C1-3 -烷基)(C1-3 -烷基)N-CO-及5-6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.2 選自由以下組成之群：H、C1-4 -烷基、C3-4 -環烷基、C3-4 -環烷基-C1-2 -烷基-及苯基-C1-2 -烷基-； 其中在R4.2 之定義中，所提及烷基、環烷基及苯基視情況經1至3個F原子或一個C1-2 -烷基-O-取代； R5 表示H或C1-2 -烷基； 或 R4 及R5 一起形成含有1個選自由N及O組成之群之雜原子的4-6員雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳實施例 在本發明之另一實施例中，n表示1。
在本發明之另一實施例中，n表示2。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：視情況經羥基取代之C1-3 -烷基、CH3 -O-、CH3 -SO2 -、視情況經1個F原子取代之苯基-CH2 -及含有1或2個N原子之5員雜芳基-C1-2 -烷基-。
在本發明之另一實施例中，R1 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基。
在本發明之另一實施例中，R1 表示C1-3 -烷基。
在本發明之另一實施例中，R1 表示CH3 -O-。
在本發明之另一實施例中，R1 表示CH3 -SO2 -。
在本發明之另一實施例中，R1 表示視情況經1個F原子取代之苯基-CH2 -。
在本發明之另一實施例中，R1 表示含有1或2個N原子之5員雜芳基-C1-2 -烷基-。
在本發明之另一實施例中，R1 表示甲基。
在本發明之另一個實施例中，R1 表示乙基。
在本發明之另一實施例中，R1 表示丙基。
在本發明之另一實施例中，R2 選自由以下組成之群：視情況經羥基取代之C1-3 -烷基、CH3 -O-、CH3 -SO2 -、視情況經1個F原子取代之苯基-CH2 -及含有1或2個N原子之5員雜芳基-C1-2 -烷基-。
在本發明之另一實施例中，R1 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基。
在本發明之另一實施例中，R2 表示C1-3 -烷基。
在本發明之另一實施例中，R2 表示CH3 -O-。
在本發明之另一實施例中，R2 表示CH3 -SO2 -。
在本發明之另一實施例中，R2 表示視情況經1個F原子取代之苯基-CH2 -。
在本發明之另一實施例中，R2 表示含有1或2個N原子之5員雜芳基-C1-2 -烷基-。
在本發明之另一實施例中，R2 表示甲基。
在本發明之另一實施例中，R2 表示乙基。
在本發明之另一實施例中，R2 表示丙基。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：視情況經羥基取代之C1-3 -烷基、CH3 -O-、CH3 -SO2 -、視情況經1個F原子取代之苯基-CH2 -及含有1或2個N原子之5員雜芳基-C1-2 -烷基-。
在本發明之另一實施例中，R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基。
在本發明之另一實施例中，R3 表示甲基。
在本發明之另一個實施例中，R3 表示乙基。
在本發明之另一實施例中，R3 表示丙基。
在本發明之另一實施例中，R3 表示CH3 -O-。
在本發明之另一實施例中，R3 表示CH3 -SO2 -。
在本發明之另一實施例中，R3 表示視情況經1個F原子取代之苯基-CH2 -。
在本發明之另一實施例中，R3 表示含有1或2個N原子之5員雜芳基-C1-2 -烷基-。
在本發明之另一實施例中，R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基。
在本發明之另一實施例中，R1 、R2 及R3 表示甲基。
在本發明之另一實施例中，R1 及R2 表示甲基。
在本發明之另一實施例中 R1 、R2 及R3 一起形成雙環5-6員碳環或含有一個選自由N及O組成之群之雜原子的雙環6-8員雜環基； 其中在R1 、R2 及R3 之定義中，所提及烷基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經1至3個F或Cl原子，較佳地F原子取代；
在本發明之另一實施例中 R1 、R2 及R3 一起可形成雙環5員碳環。
在本發明之另一實施例中 R2 及R3 一起形成4-6員碳環或含有一個氧原子之6員雜環基。
在本發明之另一實施例中，R2 及R3 一起形成4-6員碳環。
在本發明之另一實施例中，R2 及R3 一起形成環丁基。
在本發明之另一實施例中，R2 及R3 一起形成環戊基。
在本發明之另一實施例中，R2 及R3 一起形成環己基。
在本發明之另一實施例中，R2 及R3 一起形成含有一個氧原子之6員雜環基。
在本發明之另一實施例中 R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基及NC-； 或R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
Figure 02_image009
其中 X 表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代， R4.1 選自由以下組成之群：C1-2 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-4 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之5-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-、6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.2 表示甲基。
在本發明之另一實施例中 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
Figure 02_image011
其中 X 表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代，
在本發明之另一實施例中，R4 表示式R4.a 之基團，其中 X 表示CH2 或O； R4.a 視情況經甲基取代。
在本發明之另一實施例中，R4 表示式R4.b 之基團，其中 X 表示CH2 或O； R4.b 視情況經甲基取代。
在本發明之另一實施例中，X表示CH2 。
在本發明之另一實施例中，X表示O。
在本發明之另一實施例中，R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基、嘧啶基及NC-。
在本發明之另一實施例中，R4 表示R4.1 R4.2 N-。
在本發明之另一實施例中，R4 表示吡啶基。
在本發明之另一實施例中，R4 表示嘧啶基。
在本發明之另一實施例中，R4 表示NC-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 選自由以下組成之群：C1-2 -烷基-CO-、視情況經F或CN取代之C3-4 -環烷基-CO-、視情況經甲基或CF3 取代之5-6員雜環基-CO-、嗎啉基-CH2 -CO-、視情況經Cl取代之噻吩及視情況經一個F原子取代之苯基-CO-、嘧啶。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示C1-2 -烷基-CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示甲基-CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-4 -環烷基-CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示經R4.1.3 及R4.1.4 取代之5-6員雜環基-CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示6員雜環基-CH2 -CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示視情況經1至3個鹵素原子取代之5員雜芳基-CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-。
在本發明之另一實施例中，R4.1 表示6員雜芳基，較佳地嘧啶。
在本發明之另一實施例中，R4.1.1 及R4.1.2 表示H。
在本發明之另一實施例中，R4.1.1 及R4.1.2 表示F。
在本發明之另一實施例中，R4.1.1 表示H且R4.1.2 表示F。
在本發明之另一實施例中，R4.1.1 表示H且R4.1.2 表示-CN。
在本發明之另一實施例中，R4.1.3 及R4.1.4 表示H。
在本發明之另一實施例中，R4.1.3 表示H且R4.1.4 表示CH3 。
在本發明之另一實施例中，R4.1.3 表示H且R4.1.4 表示CF3 。
在本發明之另一實施例中，R4.1.3 表示CH3 且R4.1.4 表示CF3 。
在本發明之另一實施例中，R4.1.5 及R4.1.6 表示H。
在本發明之另一實施例中，R4.1.5 表示H且R4.1.6 表示F。
在本發明之另一實施例中，R4.1.5 及R4.1.6 表示F。
在本發明之另一實施例中，R4.2 表示視情況經1至3個F原子或一個C1-2 -烷基-O-取代之甲基。
在本發明之另一實施例中，R4.2 表示甲基。
在本發明之另一實施例中，R5 表示H或甲基。
在本發明之另一實施例中，R5 表示H。
在本發明之另一實施例中，R5 表示甲基。
在本發明之另一實施例中 n 表示1或2， R1 表示甲基， R2 表示甲基， R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基， 或 R2 及R3 一起形成4-6員碳環或含有一個氧原子之6員雜環基； R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基及NC- 或 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
Figure 02_image013
其中 X 表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代， R4.1 選自由以下組成之群：C1-4 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5-6員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-及含有1或2個N原子之6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、F及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 及CF3 ； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4.2 表示甲基； R5 表示H或甲基。
如技術方案1之化合物，其中 n 表示2， R1 表示甲基， R2 表示甲基， R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基， R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基及NC- 或 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
Figure 02_image015
其中 X 表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代， R4.1 選自由以下組成之群：C1-4 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5-6員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-及含有1或2個N原子之6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、F及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 及CF3 ； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4.2 表示甲基； R5 表示H或甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
如技術方案1之化合物，其中 n 表示2， R1 表示甲基， R2 及R3 一起形成4-6員碳環或含有一個氧原子之6員雜環基； R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基及NC- 或 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
Figure 02_image017
其中 X 表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代， R4.1 選自由以下組成之群：C1-4 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5-6員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-及含有1或2個N原子之6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、F及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 及CF3 ； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4.2 表示甲基； R5 表示H或甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
如技術方案1之化合物，其中 n 表示2， R1 表示甲基， R2 表示甲基， R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基， R4 表示R4.1 R4.2 N， R4.1 選自由以下組成之群：C1-4 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5-6員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-及含有1或2個N原子之6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、F及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 及CF3 ； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4.2 表示甲基； R5 表示H或甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物，其選自由以下組成之群：實例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、3.2、5.1及7.1。
Figure 02_image019
實例1.2
Figure 02_image021
實例1.3
Figure 02_image023
實例1.5
Figure 02_image025
實例1.6
Figure 02_image027
實例1.8
Figure 02_image029
實例1.9
Figure 02_image031
實例1.11
Figure 02_image033
實例3.2
Figure 02_image035
實例5.1
Figure 02_image037
實例7.1
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物，其選自由以下組成之群：實例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、5.1及7.1。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物，其選自由以下組成之群：實例1.2、1.3、1.5、1.8、1.11、3.2及5.1。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物，其選自由以下組成之群：實例1.6及1.9。
本發明之另一較佳實施例為實例1.2之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例1.3之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例1.5之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例1.6之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例1.8之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例1.9之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例1.11之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例3.2之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例5.1之化合物。
本發明之另一較佳實施例為實例7.1之化合物。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：實例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、5.1及7.1。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：實例1.2、1.3、1.5、1.8、1.11、3.2及5.1。
本發明之另一較佳實施例為上述式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：實例1.6及1.9。
本發明之另一較佳實施例為實例1.2之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例1.3之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例1.5之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例1.6之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例1.8之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例1.9之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例1.11之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例3.2之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例5.1之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為實例7.1之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image039
本發明之另一實施例為式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image041
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R4.1 、R4.2 、R4.1.1 、R4.1.2 、R4.1.3 、R4.1.4 、R4.1.5 、R4.1.6 、Rx 、n及X之定義中之任一者及每一者可彼此組合。
本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作藥劑。
此外，本發明係關於通式I之化合物的用途，其用於治療及/或預防與Vanin-1或Vanin-2 (尤其Vanin-1)相關聯或藉由其調節之疾病及/或病況，包括(但不限於)治療及/或預防發炎性疾病，較佳地發炎性腸病。
本發明之另一實施例為式I化合物的用途，其用於治療患有以下疾病之患者：克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(NASH)、牛皮癬、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、類風濕性關節炎、硬皮病、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、幼年型類風濕性關節炎、幼年型特發性關節炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癬性關節炎、高脂質血症、結腸直腸癌或胰臟癌相關之新發糖尿病。
本發明之另一實施例為式I化合物的用途，其用於治療罹患以下疾病之患者：克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(NASH)、慢性阻塞性肺病或異位性皮膚炎，較佳為克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(NASH)或異位性皮膚炎，尤佳地克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
本發明之另一實施例為式I化合物的用途，其用於治療患有中度至重度克羅恩氏病之患者。
本發明之另一實施例為式I化合物的用途，其用於治療罹患潰瘍性結腸炎之患者。
本發明之另一實施例為式I化合物的用途，其用於治療罹患異位性皮膚炎之患者。
本發明之另一實施例為式I化合物之用途，其用於治療患有NASH之患者。
在另一實施例中，提供一種治療選自以下之疾病的方法：克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(NASH)、牛皮癬、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、特發性肺部纖維化、類風濕性關節炎、硬皮病、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、幼年型類風濕性關節炎、幼年型特發性關節炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癬性關節炎、高脂質血症、結腸直腸癌或胰臟癌相關之新發糖尿病，該方法包含向患者投與治療有效量的如第一實施例或其相關實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供一種藉由下文所示之方法製備如第一實施例或其相關實施例中之任一者之化合物的方法。
在另一態樣中，本發明係關於通式I之化合物，其用於治療及/或預防上文所提及之疾病及病況。
在另一態樣中，本發明係關於通式I之化合物的用途，其用於製備供治療及/或預防上文所提及之疾病及病況的藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療或預防上文所提及之疾病及病況的方法，該方法包含向人類投與有效量的通式I之化合物。
實際醫藥學上地有效量或治療性劑量將通常視熟習此項技術者已知之因素(諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重性)而定。在任何情況下，化合物將基於患者之獨特病況以使得醫藥學上地有效量得以遞送之劑量及方式投與。
本發明之另一實施例為除式I化合物之外亦包含選自由以下組成之群的醫藥活性化合物的醫藥組合物：免疫調節劑、消炎劑或化學治療劑。
本發明之另一實施例為除式I化合物之外亦包含選自由以下組成之群的醫藥活性化合物的醫藥組合物：免疫調節劑、消炎劑或化學治療劑。此等試劑之實例包括(但不限於)環磷醯胺、黴酚酸酯(MMF)、羥基氯奎、糖皮質激素、皮質類固醇、免疫抑止劑、NSAID、非特異性及COX-2特異性環加氧酶抑制劑、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、IL12/23及IL23拮抗劑、α4β7整合素阻斷抗體、非選擇性及選擇性JAK激酶抑制劑及甲胺喋呤，以及兩種或三種活性物質之組合。
定義 未在本文中特定地定義之術語應被賦予熟習此項技術者依據本發明及上下文將對其賦予之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下慣例。
在下文定義之基團(group/radical)或部分中，通常在基團之前規定碳原子數目，例如C1-6 烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，在如HO、H2 N、(O)S、(O)2 S、CN (氰基)、HOOC、F3 C或類似者的基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價看出分子之基團連接點。對包含兩個或更多個亞基之組合基團而言，最後命名之亞基為基團連接點，例如取代基「芳基-C1-3 -烷基-」意謂與C1-3 烷基-基團鍵結之芳基，後者與核心或與取代基所連接之基團鍵結。
在本發明化合物以化學名稱及化學式形式描述之情況下，在有任何分歧之情況下，將以化學式為準。
取代基原子之記數始於最接近核心或取代基所連接之基團的原子。
舉例而言，術語「3-羧丙基-基團」表示以下取代基：
Figure 02_image043
其中羧基連接至丙基之第三個碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」基團表示以下基團：
Figure 02_image045
星號在子式中可用於指示連接至如所定義之核心分子的鍵。
如本文所使用，術語「經取代」意謂在指定原子上之任何一或多個氫經來自所指示基團的選擇置換，其限制條件為不超過指定原子的正常價，且取代基產生穩定化合物。
除非特別指定，否則貫穿本說明書及隨附申請專利範圍，給定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之個別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物，或前述形式中之任一者之混合物(其中此等異構體及對映異構體存在)，以及鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，諸如(例如)水合物，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理來獲得實質上純之立體異構體，例如藉由分離對應混合物，藉由使用立體化學性純起始材料及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之拆分或藉由合成(例如，自光學活性起始材料開始及/或藉由使用對掌性試劑)。
可經由不對稱合成來製備本發明之對映異構性純化合物或中間物，例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法分離(例如，藉由層析分離或結晶)的適當非對映異構化合物或中間物，及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)。
此外，熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備對映異構性純之化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物；或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後解析該等鹽且自該鹽釋放所需化合物；或藉由進行對應外消旋化合物與光學活性對掌性輔助試劑之衍生化，隨後分離非對映異構體及移除對掌性輔助基團；或藉由動力學解析外消旋體(例如，藉由酶解析)；藉由在適合之條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶；或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(部分)結晶。
片語「醫藥學上可接受的」在本文中用於指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物可藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似者。
舉例而言，該等鹽包括由以下形成之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、鎂、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸之水溶液或有機稀釋劑溶液(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)反應來製備此等鹽。
例如適用於純化或分離本發明化合物(例如，三氟乙酸鹽)的除上文提及之彼等以外的其它酸之鹽亦構成本發明之部分。
術語鹵素通常表示氟、氯、溴及碘。
術語「C1-n -烷基」(其中n為選自2、3、4、5或6，較佳4或6之整數)單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環、飽和、分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-5 -烷基涵蓋基團H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
術語「C3-n -環烷基」(其中n為4至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、未分支鏈烴基。舉例而言，術語C3-7 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「碳環基」或「碳環」在單獨使用或與另一基團組合使用時意謂由3至14個碳原子組成之單環、雙環或三環環結構。術語「碳環基」或「碳環」係指完全飽和的及芳環系統及部分飽和的環系統。術語「碳環基」或「碳環」涵蓋稠合、橋接及螺環系統。
Figure 02_image047
如本文所使用之術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其視情況進一步與第二個視情況為芳族飽和或不飽和的五員或六員碳環基稠合。芳基包括(但不限於)苯基、茚烷基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜環基」或「雜環」」意謂飽和或不飽和單環或多環環系統，其包括含有一或多個選自N、O或S(O)r (其中r=0、1或2)之雜原子的芳環系統，該等環系統由3至14個其中雜原子中無一者為芳環之部分的環原子組成。術語「雜環基」或「雜環」意欲包括所有可能的異構體形式。
因此，術語「雜環基」或「雜環」包括以下不描繪為基團之例示性結構，因為只要保持適當價數，各形式視情況經由共價鍵連接至任何原子：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。
術語「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O或S(O)r (其中r=0、1或2)之雜原子的單環或多環環系統，該等環系統由5至14個其中雜原子中之至少一者為芳環之部分的環原子組成。術語「雜芳基」意欲包括所有可能的異構體形式。
因此，術語「雜芳基」包括以下不描繪為基團之例示性結構，因為只要維持適當價數，各形式視情況經由共價鍵連接至任何原子：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
。
上文所給出術語中之多者可反覆用於定義化學式或基團，且在各情況下彼此獨立地具有上文所給出含義中之一者。
用於投與式I化合物的適合製劑將為一般技術者顯而易知的且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等，較佳地錠劑。
可例如藉由將一或多種根據式I之化合物與已知賦形劑(例如，惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合錠劑。
出於本發明之目的，治療有效量意謂能夠避免疾病症狀或緩解此等症狀，或延長經治療之患者之生存期之一定量的物質。
縮寫清單
ACN 乙腈
Aq. 水溶液
℃ 攝氏度
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CyH 環己烷
conc. 濃縮
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N -二異丙基乙胺
DMF N,N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI-MS 電噴射電離質譜分析
EtOAc 乙酸乙酯
ex 實例
eq 當量
h 小時
HATU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)鈾
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相層析
L 公升
LG 離去基
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰
MeOH 甲醇
NaHCO3 碳酸氫鈉
min 分鐘
mL 毫升
MTBE 第三丁基甲醚
NaH 氫化鈉
Pd/C 鈀/活性碳
PE 石油醚
PG 保護基
RT 室溫(約20℃)
sat. 飽和
TBTU 苯并三唑基四氟硼酸四甲基
Figure 108143868-A0304-12-01
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC SiO2 薄層層析
製備本發明化合物 通用合成方法
可使用熟習此項技術者已知且描述於有機合成文獻中之合成方法來獲得根據本發明之化合物及其中間物。較佳地，以與下文更充分解釋(尤其如實驗部分中所描述)之製備方法類似的方式來獲得化合物。在一些情況下，實施反應步驟之次序可變化。亦可使用熟習此項技術者已知但本文中未加以詳細描述的反應方法之變型。
用於製備本發明化合物之常用方法對於研究以下流程之熟習此項技術者將變得顯而易見。起始材料可藉由文獻或本文中所描述之方法製備或可以類似或相似方式製備。可使用習知保護基來保護起始材料或中間物中之任何官能基。此等保護基可在反應順序內之適合階段中使用熟習此項技術者熟悉之方法來裂解。
本發明化合物藉由下文描述之合成方法製備，其中具有通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不會限制其標的物及此等實例所主張之化合物的範疇。當未描述起始化合物之製備時，其可市購或可與本文中所描述之已知化合物或方法類似地製備。文獻中所描述之物質根據公開合成方法製備。
式I化合物可如以下流程I中所示來製備。
流程I：
Figure 02_image059
在流程I中，吡啶A 在升高溫度下用適當的一級胺處理以產生吡啶B 。與適當雜環進行之醯胺偶合(例如，TBTU或HATU作為偶合劑)作為下一步驟得到通式(I)之化合物。
替代地，可如下文流程II所示來製備式I化合物。
流程II：
Figure 02_image061
在流程II中，酸氯化物A 用適當的雜環處理以產生吡啶B 。吡啶B 中之離去基可使用升高溫度經適當的一級胺置換，以得到通式(I)之化合物。
可如下文流程III所示來製備式II化合物。
流程III：
Figure 02_image063
在流程III中，吡啶A 在升高溫度下用適當的一級胺處理以產生吡啶B 。與適當N-取代及N-保護之雜環進行之醯胺偶合(例如，TBTU或HATU作為偶合劑)作為下一步驟得到醯胺C 。在去保護之後(例如，HCl或TFA，用於PG = BOC)，另一種醯胺偶合(例如，TBTU或HATU作為偶合劑)或脲形成反應(例如，胺基-羰基-氯化物或異氰酸鹽作為試劑)得到通式(II)之化合物。
替代地，可如下文流程IV所示來製備式II化合物。
流程IV：
Figure 02_image065
在流程IV中，酸氯化物A 用適當N-取代及N-保護之雜環處理以產生吡啶B 。在去保護之後(例如，HCl或TFA，用於PG = BOC)，醯胺偶合(例如，TBTU或HATU作為偶合劑)得到化合物D 。化合物D 中之離去基可使用升高溫度經適當的一級胺置換，以得到通式(I)之化合物。
本發明之特徵及優勢將自由以下詳述實例變得顯而易見，其藉由實例說明本發明之原理而不限定其範疇。
術語「環境溫度」及「室溫」可互換地使用且表示約20℃，例如19℃與24℃之間的溫度。
製備起始化合物 實例 I 6-( 第三丁基胺基 ) 吡啶 -3- 羧酸
Figure 02_image067
將含1.5 g (10.6 mmol) 6-氟基-菸鹼酸及5.59 mL (53.2 mmol) 第三丁胺之10 mL NMP在130℃下攪拌68 h。反應混合物用HCl (4 M溶液)酸化且藉由HPLC (ACN/H2 O/TFA)純化。
C10 H14 N2 O2 (M = 194.2 g/mol)
ESI-MS：                    195 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.57 min (方法B)
實例 II N -[(3S)-1-[6-( 第三丁基胺基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image069
將0.30 g (1.55 mmol) 6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羧酸(實例I)、0.36 g (1.78 mmol)N -甲基-N -[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯、0.55 g (1.70 mmol) TBTU、0.67 mL (3.86 mmol) DIPEA及10 mL DMF在RT下攪拌隔夜。將混合物倒入50 mL飽和NaHCO3 溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，經過濾且在真空中移除溶劑。
C20 H32 N4 O3 (M = 376.5 g/mol)
ESI-MS：                    377 [M+H]+
Rt (HPLC)：           1.03 min (方法C)
實例 III N - 第三丁基 -5-[(3S)-3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ] 吡啶 -2- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image071
向250 mg (0.664 mmol)N -[(3S)-1-[6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯啶-3-基]-N -甲基胺基甲酸第三丁酯(實例II)中添加10 mL HCl (4M於二噁烷中)且在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應混合物。
C15 H24 N4 O * 2HCl       (M = 349.3 g/mol)
ESI-MS：                         277 [M+H]+
Rt (HPLC)：                0.27 min (方法A)
實例 IV (3S)-1-(6- 氟吡啶 -3- 羰基 )-N - 甲基吡咯啶 -3- 胺三氟乙酸
Figure 02_image073
在0℃下向含2.84 g (14.2 mmol) (S)-3-(N-boc-N-甲基胺基)吡咯啶及9.86 mL (70.8 mmol) TEA之40 mL DCM中逐滴添加溶解於30 mL DCM中之2.26 g (14.2 mmol)之2-氟吡啶-5-羰基氯。在0℃下攪拌10 min之後，反應混合物經過濾，將溶劑在真空中移除且藉由管柱層析(矽膠；DCM/MeOH，99/1-＞ 90/10)純化剩餘的粗產物。
將上述產物溶解於25 mL DCM中，接著添加5 mL TFA且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。真空移除溶劑且粗產物不經進一步純化即使用。
C11 H14 FN3 O*C2 HF3 O2 (M = 337.3 g/mol)
ESI-MS：                         224 [M+H]+
Rt (HPLC)：                0.61 min (方法C)
實例 V N -[(3S)-1-(6- 氟吡啶 -3- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基環丙烷甲醯胺
Figure 02_image075
在0℃下向含2.40 g (7.12 mmol) (3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)-N -甲基吡咯啶-3-胺三氟乙酸(實例IV)及4.95 mL (35.6 mmol) TEA之40 mL DCM中逐滴添加溶解於10 mL DCM中之0.81 g (7.83 mmol)環丙烷羰基氯。在0℃下攪拌10 min之後，用飽和NaHCO3 水溶液及水之1:1混合物萃取反應混合物兩次。隨後，有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(矽膠；DCM/MeOH，99/1-＞ 90/10)純化殘餘物。
C15 H18 FN3 O2 (M = 291.3 g/mol)
ESI-MS:            292 [M+H]+
Rt (HPLC):        0.72 min (方法A)
實例 VI N - 甲基 -N -[ (3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image077
將2.5 g (11.0 mmol) (3S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及1 mL (15.9 mmol)碘甲烷於25 mL THF中之混合物冷卻至-10℃。接著，添加0.75 g (18.8 mmol) NaH (60%)且將混合物在RT下攪拌隔夜。反應混合物用H2 O及EtOAc淬滅並劇烈攪拌5 min。分離各層且用EtOAc萃取H2 O層。將合併之有機層經相分離器濾筒乾燥且在真空中濃縮。
中間物
C12 H22 N2 O3           (M = 242.3 g/mol)
ESI-MS：                    187 [M-tBu+H]+
Rt (HPLC)：           0.82 min (方法C)
將中間物用含10 mL HCl之二噁烷處理且在RT下攪拌歷經週末。將獲得的沈澱物過濾出，用二噁烷洗滌且在真空中乾燥以獲得產物。
C7 H14 N2 O* HCl      (M = 178.7 g/mol)
ESI-MS：                    143 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.30 min (方法C)
實例 VII 實例 VII.1 ( 通用途徑 ) N -[(3S)-1-(6- 氟吡啶 -3- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image079
在0℃下向含4.00 g (22.4 mmol)N -甲基-N -[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺鹽酸鹽(實例VI)及14.8 mL (106.6 mmol) TEA之30 mL DCM中逐滴添加溶解於5 mL DCM中之3.40 g (21.3 mmol) 2-氟吡啶-5-羰基氯(CAS號65352-94-5)。在0℃下攪拌10 min之後，反應混合物經過濾，將溶劑在真空中移除且藉由管柱層析(矽膠；DCM/MeOH，98/2-＞ 85/15)純化。
C13 H16 FN3 O2 (M = 265.3 g/mol)
ESI-MS：               266 [M+H]+
Rt (HPLC)：      0.63 min (方法A)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例VII.1)製備：
實例 起始材料 結構 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
VII.2
Figure 02_image081
 VIII.2   
Figure 02_image083
 滯留時間 1 h，RT 278 [M+H]+ 0.67 (A)
實例 VIII 實例 VIII.1 ( 通用途徑 ) 3-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑啶 -2- 酮鹽酸鹽
Figure 02_image085
將2.00 g (10.7 mmol) (3S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯於0.5 mL DCM及4 mL NaOH (50%)中之混合物冷卻至0℃。逐滴添加1.38 g (9.66 mmol) 氯甲酸2-氯乙酯於0.5 mL DCM中之混合物且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。添加3.48 g (5.37 mmol)氫氧化四丁銨(40%於MeOH中)且將混合物在RT下攪拌隔夜。混合物用H2 O淬滅且用DCM萃取。將合併之有機層經相分離器濾筒乾燥且在真空中移除溶劑。
藉由管柱層析(矽膠；CyH/EtOAc)純化粗產物。
C12 H20 N2 O4 (M = 256.3 g/mol)
ESI-MS：                    201 [M-tBU+H]+
Rt (HPLC)：           0.82 min (方法C)
將以上所提及之產物添加至2.5 mL二噁烷、含5 mL(20.0 mmol) HCl之二噁烷(4 mol/L)及一些MeOH中，且將混合物在RT下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑以獲得產物。
C7 H12 N2 O2 *HCl      (M = 192.6 g/mol)
ESI-MS：               157 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.17 min (方法C)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例VIII.1)製備：
實例 起始材料 結構 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
VIII.2
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
 155 [M+H]+ 0.27 (C)
VIII.3
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
 169 [M+H]+ 0.54 (C)
實例 IX N - 甲基 -N -[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image099
將1.00 g (6.29 mmol) 2-溴嘧啶、1.51 g (7.55 mmol) (3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、3.81 mL (22.0 mmol) DIPEA及10 mL DMF之混合物在120℃下攪拌2 h。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(矽膠；DCM/MeOH，100/0-＞ 96/4)純化粗產物。
C14 H22 N4 O2 (M = 278.4 g/mol)
ESI-MS：                    279 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.87 min (方法A)
向以上所提及之產物中添加含10 mL MeOH及4 mL HCl之二噁烷(4 mol/L)且將混合物在RT下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑以獲得最終產物。
C9 H14 N4 *HCl               (M = 214.7 g/mol)
ESI-MS：                    179 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.15 min (方法A)
實例 X 1-{[(3S)-1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 } 丙烷 -2- 醇
Figure 02_image101
向含500 mg (2.84 mmol) (3S)-1-苯甲基吡咯啶-3-胺之7 mL甲醇中添加0.40 mL(5.72 mmol) 2-甲基環氧乙烷且將混合物在RT下攪拌3天。將反應混合物在真空中濃縮且藉由管柱層析(矽膠；EE/甲醇, 8/2-＞ 1/1)純化。在真空中移除溶劑以獲得產物。
C14 H22 N2 O             (M = 234.3 g/mol)
ESI-MS：                    235 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.81 min (方法C)
實例 XI 3-[(3S)-1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 噁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image103
向含230 mg (0.98 mmol) 1-{[(3S)-1-苯甲基吡咯啶-3-基]胺基}丙烷-2-醇(實例X)之10 mL DCM中添加0.51 mL (2.94 mmol) DIPEA及191 mg (1.18 mmol) CDI且將混合物在RT下攪拌3 h。添加額外80 mg (0.49 mmol) CDI且繼續攪拌隔夜。反應混合物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由HPLC (ACN/H2 O/TFA)純化。
C15 H20 N2 O2 (M = 260.3 g/mol)
ESI-MS：                    261 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.36 min (方法F)
實例 XII 5- 甲基 -3-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image105
向含250 mg (0.96 mmol) 3-[(3S)-1-苯甲基吡咯啶-3-基]-5-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮(實例XI)之5 mL甲醇中添加25 mg Pd/C (10%)且在50 psi氫壓力下將混合物在RT下攪拌隔夜。接著添加0.1 mL 1M HCl水溶液及25 mg Pd/C且在50 psi氫壓力下在50℃下繼續攪拌16 h。隨後，反應混合物經過濾且在真空中移除溶劑。
C8 H14 N2 O2 (M = 170.2 g/mol)
ESI-MS：                    171 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.93 min (方法C)
實例 XIII 實例 XIII.A 及 XIII.B (3S)-3- 氰基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 羧酸第三丁酯 (3R)-3- 氰基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 羧酸第三丁酯
Figure 02_image107
在-78℃下向2.70 g (13.8 mmol) 3-氰基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及40 mL THF之混合物中添加15.1 mL (15.1 mmol) LiHMDS。在-78℃下攪拌30 min之後，逐滴添加1.28 mL (20.6 mmol)碘甲烷。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min且在RT下攪拌30 min。將混合物倒入100 mL的飽和NH4 Cl水溶液及水(1:1)之混合物中且用EtOAc萃取2×。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由對掌性SFC (方法G)純化粗產物。
產物XIII.1.A (第一次溶離)：
C11 H18 N2 O2 (M = 210.3 g/mol)
Rt (HPLC)：                2.58 min (方法G)
產物XIII.1.B (第二次溶離)：
C11 H18 N2 O2 (M = 210.3 g/mol)
Rt (HPLC)：                3.65 min (方法G)
實例 XIV 實例 XIV.A 3- 甲基吡咯啶 -3- 甲腈 鹽酸鹽
Figure 02_image109
向1.25 g (5.95 mmol) 3-氰基-3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(實例XIII.A)於10 mL二噁烷中之混合物中添加2.97 mL (11.9 mmol) HCl (4M於二噁烷中)且將混合物在RT下攪拌隔夜。將所獲得沈澱物過濾出，用二噁烷洗滌且在空氣中乾燥。
C6 H10 N2 *HCl          (M = 146.6 g/mol)
ESI-MS：               111 [M+H]+
Rf (TLC)：        0.3 (SiO2 ，DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
實例 XV 2- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 丙烷 -1,3- 二醇
Figure 02_image111
將30.0 g (280 mmol) 2-乙基吡啶及120 g (1.48 mol)甲醛之混合物在高壓中在150℃下攪拌歷經週末。在真空中濃縮混合物。
C9 H13 NO2 (M = 167.2 g/mol)
ESI-MS：               168.6 [M+H]+
Rt (HPLC)：      0.52 min (方法C)
實例 XVI 2-{1-[( 苯磺醯基 ) 氧基 ]-2-{[( 苯磺醯基 ) 氧基 ] 甲基 } 丙烷 -2- 基 } 吡啶
Figure 02_image113
在0℃下向5.00 g (29.9 mmol) 2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二醇(實例XV)於40 mL吡啶於中之混合物中逐滴添加10.0 g (56.6 mmol)苯磺醯氯。將反應混合物在RT下攪拌3 h。添加額外1.38 g (7.81 mmol)苯磺醯氯且將混合物在RT下攪拌隔夜。
將反應混合物倒入120 mL冰水中且攪拌10 min。接著將其用5%檸檬酸酸化且用MTBE萃取。將合併之有機層在真空中濃縮。
用DCM洗滌濾紙及燒瓶，用DCM萃取H2 O層。在真空中濃縮合併之有機層。
兩種油狀物經合併以獲得產物。
C21 H21 NO6 S2 (M = 447.5 g/mol)
ESI-MS：                    448.6 [M+H]+
Rt (HPLC)：           1.02 min (方法C)
實例 XVII 2-(1- 苯甲基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶
Figure 02_image115
向28.0 g (62.6 mmol) 2-{1-[(苯磺醯基)氧基]-2-{[(苯磺醯基)氧基]甲基}丙烷-2-基}吡啶(實例XVI)於250 mL ACN中之混合物中添加27.1 mL (156 mmol) DIPEA及10.3 mL (93.8 mmol)苯基甲胺且將反應混合物在80℃下攪拌4 h並在50℃下攪拌16 h。接著，添加額外1.03 mL (9.39 mmol)苯基甲胺及2.71 mL (15.6 mmol) DIPEA且將混合物在80℃下攪拌2 h。
在真空中移除溶劑且將剩餘的殘餘物用NaHCO3 溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併有機層且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(矽膠；DCM/CyH/MeOH/NH3 ，7/3/0.45/0.05)純化粗產物。
C16 H18 N2 (M = 238.3 g/mol)
ESI-MS：                    239.6 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.93 min (方法C)
實例 XVIII 2-(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶
Figure 02_image117
在50 psi H2 壓力及50℃下氫化100 mg (0.42 mmol) 2-(1-苯甲基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡啶(實例XVII)、50.0 mg Pd/C (5%)、420 µL HCl (1 mol/L)及5 mL MeOH之混合物持續3.5 h。反應混合物經過濾且在真空中移除溶劑以獲得產物。
C9 H12 N2 (M = 148.2 g/mol)
ESI-MS：                    149 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.63 min (方法C)
實例 IXX N - 甲基 -N -[(3R)- 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image119
可類似於實例VI以(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯為起始物質進行製備。
C7 H14 N2 O* HCl      (M = 178.7 g/mol)
ESI-MS：                    143 [M+H]+
製備最終化合物 實例 1
實例 1.1 ( 通用途徑 ) N -[(3S)-1-[6-( 第三丁基胺基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基環丁烷甲醯胺
Figure 02_image121
將16.0 mg (0.16 mmol)環丁烷甲酸、61.4 mg (0.18 mmol)N -第三丁基-5-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(實例III)、59.0 mg (0.18 mmol) TBTU、0.04 mL (0.24 mmol) DIPEA及2 mL DMF之混合物在RT下攪拌15 h。混合物經過濾且藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化。
C20 H30 N4 O2 (M = 358.5 g/mol)
ESI-MS：                    359 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.71 min (方法A)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例1.1)製備：
實例 起始材料 結構       反應 條件 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
1.2
Figure 02_image123
 III
Figure 02_image125
    395 [M+H]+ 0.71 (A)
1.3
Figure 02_image127
 III
Figure 02_image129
          375 [M+H]+ 0.86 (C)
1.4
Figure 02_image131
 III
Figure 02_image133
 HPLC (ACN/H2 O/ TFA) 421 [M+H]+ 0.56 (E)
1.5
Figure 02_image135
 III
Figure 02_image137
    345 [M+H]+ 0.67 (A)
1.6 I.1 VIII.1
Figure 02_image139
    333 [M+H]+ 0.60 (A)
1.7
Figure 02_image141
 III
Figure 02_image143
 HPLC (ACN/H2 O/ TFA) 453 [M+H]+ 0.55 (E)
1.8
Figure 02_image145
 III
Figure 02_image147
    370 [M+H]+ 0.67 (A)
1.9 I.1 VIII.2
Figure 02_image149
 HPLC (ACN/H2 O/ TFA) 331 [M+H]+ 0.63 (A)
1.10
Figure 02_image151
 III
Figure 02_image153
    375 [M+H]+ 0.83 (C)
1.11
Figure 02_image155
 III
Figure 02_image157
 HPLC (ACN/H2 O/ TFA) 399 [M+H]+ 0.49 (E)
1.12
Figure 02_image159
 III
Figure 02_image161
    385 [M+H]+ 0.58 (D)
1.13 I IX.1
Figure 02_image163
       355 [M+H]+ 0.73 (D)
1.14 I VIII.3
Figure 02_image165
    RT, 3h 345 [M+H]+ 0.84 (C)
1.15
Figure 02_image167
 III
Figure 02_image169
    375 [M+H]+ 0.84 (C)
1.16
Figure 02_image171
 III
Figure 02_image173
    404 [M+H]+ 0.57 (D)
實例 2 實例 2.1 ( 通用途徑 ) N -甲基-N -[(3S)-1-{6-[(1-甲基環丁基)胺基]吡啶-3-羰基}吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
Figure 02_image175
將50.0 mg (0.17 mmol) N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯啶-3-基]-N-甲基環丙烷甲醯胺(實例V)、29.2 mg (0.34mmol) 1-甲基環丁-1-胺、147 µL (1.00 mmol) DIPEA及1 mL DMSO之混合物在120℃下攪拌隔夜。
混合物用ACN稀釋，經過濾且藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化。
C21 H30 N4 O2 (M = 356.5 g/mol)
ESI-MS：                    357 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.88 min (方法C)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例2.1)製備：
實例 起始材料 結構 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
2.2 VII.1
Figure 02_image177
Figure 02_image179
 130℃； 溶劑：NMP， HPLC (ACN/H2 O/ TFA) 347 [M+H]+ 0.90 (C)
2.3 V.1
Figure 02_image181
Figure 02_image183
 在一夜之後，額外胺(2 eq)及DIPEA (5 eq)，在120℃下隔夜 371 [M+H]+ 0.92 (C)
2.4 VII.2
Figure 02_image185
Figure 02_image187
 在120℃下兩夜之後，額外胺(2 eq)及DIPEA (5 eq)，接著在140℃下隔夜 371 [M+H]+ 0.93 (C)
2.5 V.1
Figure 02_image189
Figure 02_image191
 在120℃下兩夜之後，額外胺(2 eq)及DIPEA (5 eq)，接著在140℃下隔夜 387 [M+H]+ 0.80 (C)
2.6 V.1
Figure 02_image193
Figure 02_image195
    355 [M+H]+ 0.86 (C)
實例 3 實例 3.1 ( 通用途徑 ) N -[(3S)-1-{6-[(4- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 羰基 } 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image197
將50.0 mg (0.19 mmol)N -[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯啶-3-基]-N-甲基乙醯胺(實例VII.1)、77.8 mg (0.75 mmol) 3-胺基-3-甲基丁-1-醇及1 mL NMP之混合物在130℃下攪拌隔夜。
在冷卻之後，反應混合物經過濾且藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化。
C18 H28 N4 O3 (M = 348.4 g/mol)
ESI-MS：                    349 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.56 min (方法A)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例3.1)製備：
實例 起始材料 結構 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
3.2 VII.1
Figure 02_image199
Figure 02_image201
 HPLC (ACN/H2 O/TFA) 333 [M+H]+ 0.65 (A)
3.3 VII.1
Figure 02_image203
Figure 02_image205
 HPLC (ACN/H2 O/TFA) 413 [M+H]+ 0.76 (A)
3.4 VII.1
Figure 02_image207
Figure 02_image209
    400 [M+H]+ 0.58 (C)
實例 4 實例4.1 (通用途徑)N -[(3S)-1-[6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯啶-3-基]-N -甲基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 02_image211
向30.0 mg (0.10 mmol)N -第三丁基-5-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-胺鹽酸鹽(實例III)及66.0 µL (0.38 mmol) DIPEA於1 mL DMF於中之混合物中添加22.0 µL 嗎啉-4-羰基氯且將混合物在RT下攪拌歷經週末。反應混合物藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化。
C20 H31 N5 O3 (M = 389.5 g/mol)
ESI-MS：                    390 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.6 min (方法D)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例4.1)製備：
實例 起始材料 結構 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
4.2 III
Figure 02_image213
Figure 02_image215
 403.5 [M+H]+ 0.60 (D)
實例 5 實例 5.1 ( 通用途徑 ) N -[(3S)-1-[6-( 第三丁基胺基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image217
向2.20 g (11.4 mmol) 6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羧酸(實例I)、2.43 g (13.6 mmol) N-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺鹽酸鹽(實例VI)及7.85 mL (45.4mmol) DIPEA於20 mL DMF中之混合物中添加3.83 g (11.9 mmol) TBTU且將反應混合物在RT下攪拌10 min。溶劑在真空中經部分地移除且剩餘混合物藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化。
C17 H26 N4 O2 (M = 318.4 g/mol)
ESI-MS：                    319 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.64 min (方法B)
以下化合物根據上文所描述之通用程序(實例5.1)製備：
實例 起始材料 結構 ESI-MS HPLC滯留時間(方法) [min]
5.2 I IXX
Figure 02_image219
 319 [M+H]+ 0.64 (B)
實例 6 實例 6.1 3-[(3S)-1-[6-( 第三丁基胺基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 噁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image221
將80.0 mg (0.41 mmol) 6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羧酸(實例I.1)、80.0 mg (0.47 mmol) 5-甲基-3-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1,3-噁唑啶-2-酮(實例XII.1)、145 mg (0.45 mmol) TBTU、0.18 mL (1.03 mmol) DIPEA及3 mL DMF之混合物在RT下攪拌隔夜。將混合物倒入100 mL飽和NaHCO3 水溶液中且用EtOAc萃取3×。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，經過濾且在真空中移除溶劑。粗產物藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化且經冷凍乾燥以獲得產物。
C18 H26 N4 O3 (M = 346.4 g/mol)
ESI-MS：                    347 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.84 min (方法C)
實例 7 1-[6-( 第三丁基胺基 ) 吡啶 -3- 羰基 ]-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲腈
Figure 02_image223
向9.71 mg (0.05 mmol) 6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羧酸(實例I.1)、7.33 mg (0.05 mmol) 3-甲基吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(實例XIV.A)、28.4 µL (0.17 mmol) DIPEA及0.5 mL DMF之混合物中添加20.9 mg (0.06 mmol) HATU且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。混合物經過濾且藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化以獲得對映異構性純的產物。
C16 H22 N4 O             (M = 286.4 g/mol)
ESI-MS：                    287 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.65 min (方法D)
實例 8 N - 第三丁基 -5-[3- 甲基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image225
向38.9 mg (0.10 mmol) 6-(第三丁基胺基)吡啶-3-羧酸(50%；實例I.1)於1 mL DMF於中之混合物中添加35.3 mg (110 µmol) TBTU及43.0 µL (250 µmol) DIPEA且將混合物在RT下進行攪拌。在RT下攪拌10 min之後，添加17.8 mg (120 µmol) 2-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡啶(實例XVIII.1)且將混合物在RT下攪拌隔夜。
反應混合物藉由HPLC (ACN/H2 O/NH4 OH)純化以獲得產物。
C19 H24 N4 O             (M = 324.4 g/mol)
ESI-MS：                    325 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.73 min (方法H)
分析型 HPLC 方法
方法A   
時間(min) Vol%水 (包括0.1% TFA) Vol% ACN 流率[mL/min]  
0.00 97 3 2.2  
0.20 97 3 2.2  
1.20 0 100 2.2  
1.25 0 100 3.0  
1.40 0 100 3.0  
分析型管柱：Sunfire (Waters) 2.5 µm；3.0×30 mm；管柱溫度：60℃  
方法B   
時間(min) Vol%水 (包括0.1% TFA) Vol% ACN 流率[mL/min]  
0.00 97 3 2.2  
0.20 97 3 2.2  
1.20 0 100 2.2  
1.25 0 100 3.0  
1.40 0 100 3.0  
分析型管柱 ：Stable Bond (Agilent) 1.8 µm ；3.0×30 mm ； 管柱溫度 ：60 ℃  
方法C   
時間(min) Vol%水 (包括0.1% NH4 OH) Vol% ACN 流率[mL/min]  
0.00 97 3 2.2  
0.20 97 3 2.2  
1.20 0 100 2.2  
1.25 0 100 3  
1.40 0 100 3  
分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0×30 mm；管柱溫度：60℃  
方法 D
梯度/溶劑 時間[min] % Sol [水 0.1% NH3] % Sol [乙腈] 流率[ml/min] 溫度[℃]
0.0 95.0 5.0 1.5 60.0
1.3 0.0 100.0 1.5 60.0
1.5 0.0 100.0 1.5 60.0
1.6 95.0 5.0 1.5 60.0
製備型管柱：XBridge (Waters) C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm方法 E
梯度/溶劑 時間[min] % Sol [水 0.1% TFA (v/v)] % Sol [乙腈0.08% TFA (v/v)] 流率[ml/min] 溫度[℃]
0.0 95.0 5.0 1.5 60.0
1.3 0.0 100.0 1.5 60.0
1.5 0.0 100.0 1.5 60.0
1.6 95.0 5.0 1.5 60.0
製備型管柱：Sunfire (Waters) C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm方法 F
梯度/溶劑 時間[min] % Sol [水 0.1% FA (v/v)] % Sol [乙腈] 流率[ml/min] 溫度[℃]
0.0 97.0 3.0 2.2 60.0
0.2 97.0 3.0 2.2 60.0
1.2 0.0 100.0 2.2 60.0
1.25 0.0 100.0 3.0 60.0
1.4 0.0 100.0 3.0 60.0
Sunfire C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm (Waters)方法 G
梯度/溶劑 時間[min] % Sol [scCO2] % Sol [IPA 20mM NH3] 流率[ml/min] 溫度[℃] 背壓[PSI]
0.0 95.0 5.0 4.0 40.0 2175.0
10.0 95.0 5.0 4.0 40.0 2175.0
CHIRAL ART® Cellulose SC_4.6 × 250 mm_5 µm (YMC)方法 H
梯度/溶劑 時間[min] % Sol [水 0.1% NH3] % Sol [乙腈] 流率[ml/min] 溫度[℃]
0.0 95.0 5.0 1.5 60.0
1.3 0.0 100.0 1.5 60.0
1.5 0.0 100.0 1.5 60.0
1.6 95.0 5.0 1.5 60.0
XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm (Waters)
生物特性之描述 Vanin-1 酶分析：
將測試化合物以10 mM之濃度溶解於100% DMSO中，且在第一步驟中在DMSO中稀釋至5 mM之濃度，隨後為在100% DMSO中進行連續稀釋步驟。稀釋係數及稀釋步驟之數目可根據需要而變化。通常係以1:5稀釋液製備8種不同濃度，用分析緩衝液對物質進行進一步的中間稀釋，使分析中最終產生的DMSO濃度為1%。
將0.1 nM之FLAG標記之Vanin-1 (內部產生之AA 22-493、T26I)及測試化合物在室溫下在分析緩衝液(1 mM DTT，0.0025% Brij-35，50 mM HEPES，pH 7.5)中培育20分鐘。添加含D-泛硫乙胺(Sigma，目錄號P2125-5G)之分析緩衝液(最終濃度3 mM)，且在室溫下培育額外30分鐘。總分析體積通常為40 µl，但可根據需要進行調整。隨著反應混合物達至100 nM HD-泛酸(作為內標物)及1% TFA，反應藉由添加相等體積之停止溶液而停止。對分析盤進行離心2分鐘，且使用C18，12 µL濾筒(Agilent目錄號G9205A)藉由RapidFire質譜分析(移動相A：含0.1%甲酸及0.01%三氟乙酸之水，移動相B：含47.5%乙腈、47.5%甲醇、0.1%甲酸及0.01%三氟乙酸之水)偵測泛酸之形成。
表I中所給值由量測一或多種樣品產生。在多次量測之情況下，得到幾何平均值。
人類全血分析：泛酸酶(vanin)將泛醯巰基乙胺轉化為泛酸及半胱胺。因此，在所描述方案中，在經由泛硫乙胺進行泛醯巰基乙胺補充之後藉由形成泛酸來定量vanin活性。分析適用於鑑別vanin抑制劑。化合物原料以10 mM溶解於DMSO中。在RPMI 1640介質(Gibco，#A-10491-01)中進行進一步稀釋且分析中之最終濃度為0.032 nM-500 nM。
將人類血液吸入血袋(1%肝素，50 I.E./mL)。將血液以290 µL等分至96-深孔盤之腔中且與10 µL化合物溶液或媒劑混合(在振盪器上在1400 rpm下30秒)。隨後在室溫，250 rpm下進行平衡且持續30 min。除僅接收10 mL基質緩衝液(1 mM DTT，0.0025% Brij-35，50 mM HEPES，pH7.5)的一些空白孔以外，藉由將10 µL基質溶液(含20 µM泛硫乙胺之1 mM DTT，0.0025% Brij-35，50 mM HEPES，pH7.5)添加至各孔開始分析。充分振盪樣品(30 sec，1400 rpm)且使反應在室溫，250 rpm下進行且持續5 min。藉由添加過量的vanin工具抑制劑(BI-1 總濃度10 µM)來停止反應。隨後在4℃，665 G下將盤離心10 min。接著，將血漿樣品(100 µL)轉移至另一96深孔盤中且蛋白質藉由添加100 µL冰冷的沈澱溶液(含1 µM標記之泛酸(二-β-丙胺酸-13C6,15N2鈣鹽，Sigma，#705837)的乙腈)來沈澱(在冰上5 min)。隨後將盤離心(4℃，3220 G，10 min)且將上清液(50 µL)收集至另一96深孔盤中且與150 µL冰冷的甲酸(0.1%，Carl Roth GmbH+Co.KG， #CP03.1)混合(10 sec，1400 rpm)。藉由RapidFire質譜分析偵測到泛酸之形成。TripleQuad 6500+ (ABSciex，Germany)配備有LC-1290系統、RapidFire自動進樣器(Agilent，Germany)及C18 C型濾筒12 µL (Agilent目錄號G9526-80000)。移動相A由含0.09%甲酸及0.01%三氟乙酸之水組成且移動相B由含0.09%甲酸及0.01%三氟乙酸之乙腈/甲醇/水=47.5/47.5/5組成。
合成工具抑制劑 BI-1 ：
Figure 02_image227
Figure 02_image229
向70 mL MeOH中添加5.40 g (28.8 mmol)酮1 (描述於Angew.Chem. Int. Ed. 2010 , 49, 6856中之合成)及12.9 g (34.6 mmol) CeCl3 *7 H2 O。在逐份添加2.18 g (57.7 mmol) NaBH4 之前，將反應混合物冷卻至-15℃。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。反應藉由添加飽和NH4 Cl水溶液來淬滅且用EtOAc萃取。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑。
將6.29 g (52.8 mmol)亞硫醯氯於50 mL乙腈中之攪拌溶液冷卻至-50℃且逐滴添加4 g (21.1 mmol)上文所提及之產物於ACN中之溶液。當完成添加時，接著一次性添加258 mg (2.11 mmol) DMAP。將混合物攪拌15 min，保持溫度低於-40℃，且接著添加8.36 g (106 mmol)無水吡啶，保持外部溫度處於-40℃。持續攪拌1 h。添加EtOAc，攪拌5分鐘，出現懸浮液(吡啶鹽)，將其過濾且用EtOAc洗滌。向濾過物中緩慢地添加12 mL飽和Na2 HPO4 。將所得溶液攪拌40分鐘。分離兩個層。有機層用10 mL 1M NaHSO4 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，8% EtOAc/己烷)純化粗化合物。
C9 H17 NO4 S (M = 235.3 g/mol)
ESI-MS：                    258 [M+Na]+
Rf (TLC，矽膠)       0.4 (PE/EtOAc 3/1)
向1.00 g (0.004 mol)之上述產物於10,000 ml EtOAc中之溶液中添加含1.36 g (0.006 mol) NaIO4 之10 mL H2 O。接著添加44 mg (0.2 mmol) RuCl3 且將混合物在0至15℃下攪拌12 h。混合物用H2 O (20 mL)淬滅且用EtOAc萃取。接著有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，PE/EtOAc=10:1至3:1)純化殘餘物。
C9 H17 NO5 S (M = 251.3 g/mol)
ESI-MS：                    252 [M+H]+
Rf (TLC，矽膠)       0.55 (PE/EtOAc 3/1)
將4.00 g (14.3 mmol) 5-羥基-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯添加至40 ml DMF中。向其中添加602 mg (15.1 mmol)氫化鈉。在氣體逸出之後，添加5.40 g (21.5 mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌1.5 h。在冷卻至RT後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水沖洗。有機物經乾燥，經過濾且蒸發。
藉由管柱層析(矽膠，0-5% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物。
C16 H23 IN2 O5 (M = 450.3 g/mol)
ESI-MS：                    451 [M+H]+
將5.00 g (11.1 mmol)上文所提及之產物添加至50 ml MeOH及10 ml CH2 Cl2 中。向其中添加含50 ml 4 M HCl之二噁烷。在3 h之後在真空中移除揮發物且殘餘物不經進一步純化即使用。
將3.28 g (9.37 mmol)上文所提及之產物、105 mg (0.47 mmol) Pd(OAc)2 、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(0.33 g；0.56 mmol；6.00 mol%)及9.16 g (28.1 mmol)碳酸銫添加至100 ml二噁烷中且使混合物充分脫氣。將反應混合物在90℃下在氬氣下攪拌4 h。固體經由Celite®之栓塞過濾且經蒸發。藉由管柱層析(矽膠，0-5% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物。
將1.50 g (6.75 mmol)上文所提及之產物添加至5 ml MeOH及70 ml水中。向其中添加323 mg (13.5 mmol) LiOH且將反應混合物在50℃下攪拌1 h。反應物經過濾且在真空中移除MeOH。水層用1 M HCl中和。固體經過濾並使其乾燥且不經進一步純化即使用。
C10 H12 N2 O3 (M = 208.2 g/mol)
ESI-MS：                    209 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.60 min (方法A)
將915 mg (4.39 mmol)上文所提及之產物溶解於20 ml DMF中。向其中添加0.86 g (4.83 mmol)中間物XVI及1.84 ml (13.2 mmol) TEA，隨後添加1.84 g (4.83 mmol) HATU。將反應混合物在RT下攪拌16 h。
在真空中移除揮發物且藉由管柱層析(Biotage KP-Nh濾筒，0-10% MeOH/EtOAc)純化殘餘物。
C17 H24 N4 O3 (M = 332.4 g/mol)
ESI-MS：                    333 [M+H]+
Rt (HPLC)：           0.63 min (方法A)
本發明之其他特徵及優點將自以下更詳細之實例而變得顯而易見，該等實例以舉例方式說明本發明之原理。表 I 本發明之代表之生物特性
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
*對映異構性純的化合物。未判定絕對構形。
Figure 108143868-A0101-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image243
    其中 n表示1或2； R1 、R2 及R3 彼此獨立地選自由以下組成之群：視情況經羥基取代之C1-4 -烷基、CH3 -O-、CH3 -SO2 -、視情況經1至3個鹵素原子取代之苯基-CH2 -及5-6員雜芳基-C1-2 -烷基-； 或 R2 及R3 一起形成3-6員碳環或含有一個選自由N及O組成之群之雜原子的4-6員雜環基； 或 R1 、R2 及R3 一起可形成雙環5-8員碳環或含有一個選自由N及O組成之群之雜原子的雙環6-8員雜環基； 其中在R1 、R2 及R3 之定義中，所提及烷基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經1至3個鹵素原子取代； R4 表示R4.1 R4.2 N-、5-6員雜芳基、NC-或5-6員雜環基； 或 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
    Figure 03_image245
    其中 X表示CH2 、-NRX 或O； 其中RX 表示H或C1-3 -烷基； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代； R4.1 選自由以下組成之群：視情況經1至3個F原子、C3-4 -環烷基或C1-2 -烷氧基取代之C1-4 -烷基-CO-，經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-，經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-，4-6員雜環基-CH2 -CO-，視情況經1個鹵素原子、H3 C-O-或1至2個甲基取代之5-6員雜芳基-CO-，經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-，(C1-3 -烷基)(C1-3 -烷基)N-CO-及5-6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.2 選自由以下組成之群：H、C1-4 -烷基、C3-4 -環烷基、C3-4 -環烷基-C1-2 -烷基-及苯基-C1-2 -烷基-； 其中在R4.2 之定義中，所提及烷基、環烷基及苯基視情況經1至3個F原子或一個C1-2 -烷基-O-取代； R5 表示H或C1-2 -烷基； 或 R4 及R5 一起形成含有1個選自由N及O組成之群之雜原子的4-6員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  n表示1。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  n表示2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  R1 表示甲基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  R2 表示甲基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  R2 及R3 一起形成4-6員碳環或含有一個氧原子之6員雜環基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基及NC-； 或 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團
    Figure 03_image247
    其中 X表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代， R4.1 選自由以下組成之群：C1-2 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-4 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之5-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-及6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、F、CF3 及-CN； R4.2 表示甲基。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中  R5 表示H或甲基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n表示1或2； R1 表示甲基； R2 表示甲基； R3 表示視情況經羥基取代之C1-3 -烷基； 或 R2 及R3 一起形成4-6員碳環或含有一個氧原子之6員雜環基； R4 選自由以下組成之群：R4.1 R4.2 N-、吡啶基及NC-； 或 R4 表示式R4.a 或R4.b 之基團；
    Figure 03_image249
    其中 X表示CH2 或O； R4.a 及R4.b 彼此獨立地視情況經甲基取代， R4.1 選自由以下組成之群：C1-4 -烷基-CO-、經R4.1.1 及R4.1.2 取代之C3-5 -環烷基-CO-、經R4.1.3 及R4.1.4 取代之4-6員雜環基-CO-、6員雜環基-CH2 -CO-、視情況經1至3個鹵素原子取代之5-6員雜芳基-CO-、經R4.1.5 及R4.1.6 取代之苯基-CO-及含有1或2個N原子之6員雜芳基； 其中 R4.1.1 、R4.1.2 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、F及-CN； R4.1.3 、R4.1.4 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 及CF3 ； R4.1.5 、R4.1.6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4.2 表示甲基； R5 表示H或甲基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式IB：
    Figure 03_image251
    。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  13. 一種式I化合物，其選自由以下組成之群：實例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、3.2、5.1及7.1；
    Figure 03_image253
    實例1.2
    Figure 03_image255
    實例1.3
    Figure 03_image257
    實例1.5
    Figure 03_image259
    實例1.6
    Figure 03_image261
    實例1.8
    Figure 03_image263
    實例1.9
    Figure 03_image265
    實例1.11
    Figure 03_image267
    實例3.2
    Figure 03_image269
    實例5.1
    Figure 03_image271
    實例7.1
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其選自實例1.2：
    Figure 03_image273
    實例1.2。
  15. 如請求項13之化合物，其選自實例1.3：
    Figure 03_image275
    實例1.3。
  16. 如請求項13之化合物，其選自實例1.5：
    Figure 03_image277
    實例1.5。
  17. 如請求項13之化合物，其選自實例1.6：
    Figure 03_image279
    實例1.6。
  18. 如請求項13之化合物，其選自實例1.8：
    Figure 03_image281
    實例1.8。
  19. 如請求項13之化合物，其選自實例1.9：
    Figure 03_image283
    實例1.9。
  20. 如請求項13之化合物，其選自實例1.11：
    Figure 03_image285
    實例1.11。
  21. 如請求項13之化合物，其選自實例3.2：
    Figure 03_image287
    實例3.2。
  22. 如請求項13之化合物，其選自實例5.1：
    Figure 03_image289
    實例5.1。
  23. 如請求項13之化合物，其選自實例7.1：
    Figure 03_image291
    實例7.1。
  24. 一種如請求項13至23中任一項之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種如請求項13至23中任一項之化合物，或如請求項24之醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項13至23中任一項之化合物或如請求項24之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療患有以下疾病之患者的藥劑：克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(NASH)、牛皮癬、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、特發性肺部纖維化、類風濕性關節炎、硬皮病、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、幼年型類風濕性關節炎、幼年型特發性關節炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癬性關節炎、高脂質血症、結腸直腸癌或胰臟癌相關之新發糖尿病。
  27. 一種醫藥組合物，其另外包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項13至23中任一項之化合物，或如請求項24之醫藥學上可接受之鹽，選自由免疫調節劑、抗炎劑或化學治療劑組成之群的醫藥活性化合物。
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