JP2019536764A - アシルスルホンアミドＮａＶ１．７阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＮａＶ１．７を阻害する式Ｉで示される化合物に関し、薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、並びにそのような化合物および組成物の使用方法および製造方法を含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／４１３，５５５号（２０１６年１０月２７日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
電位依存性ナトリウム（ＮａＶ）チャネルは、神経細胞などの最も興奮性の細胞における活動電位の上昇の原因である[Hille, B. Ion channels of excitable membranes. (2001), 3rd ed, Sinauer Associates, Sunderland, MA]。ＮａＶチャネルは、膜の脱分極に応答して開き、活動電位の上昇につながる内側への流れが生じる。一般的に、ＮａＶチャネルは脱分極に応じて素早く（ミリ秒以内）開き、次いで不活性化と呼ばれる過程によって速やかに閉まる。そのため、これらのチャネルはいくつかの異なる配置または「状態」で存在することができ、これらの占有率は膜電位によって支配される。
ＮａＶチャネルは、イオン伝導および開閉の原因となる、膜孔形成アルファサブユニットから構成される[Catterall, WA, J. Physiol. 590(11): 2577-2599, (2012)]。これらの大きな単一ポリペプチド（＞２５０ｋＤａ）は、それぞれ６つの膜貫通セグメント（Ｓ１〜Ｓ６）を有する４つの機能ドメイン（ＤＩ〜ＤＩＶ）に分けられる。それぞれのドメインはさらに、セグメントＳ１〜Ｓ４から成る電位センサードメイン（ＶＳＤ）、およびセグメントＳ５〜Ｓ６から成る孔ドメインに細分化することができる。アルファサブユニットに加えてＮａＶチャネルは、単一の膜貫通ドメインおよび大きな細胞外免疫グロブリン様領域を有するベータサブユニットに関連する。ベータサブユニットはアルファサブユニットの発現、開閉、および局在化を調節し、細胞外マトリクスおよび細胞骨格と相互作用する[Isom, LL, Neuroscientist, 7(1):42-54, (2001)]。
９個の哺乳動物のＮａＶアルファサブユニット遺伝子が存在する。確立された命名法に従い、これらはＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と称される[Goldin, AL et al., Neuron 28(2): 365-368, (2000)]。一次配列および相同性に加えて、個々のＮａＶ１ファミリーメンバーは、特有の開閉の性質、局在化、および薬理学的性質によって特徴付けられる[Catterall, WA, Goldin AL and SG Waxman, Pharmacol. Rev. 57(4):397-409, (2005)]。例えばＮａＶ１．５は、ほとんど排他的に心臓において発現し、神経毒であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）に対して弱い感受性を示す。対照的に、ＮａＶ１．７はほどんどが末梢感覚神経において発現し、ＴＴＸ感受性である。ＮａＶチャネルの第二サブファミリー（ＮａＶ２／ＮａＧ）もまた存在する[Wantanabe, E et al., J. Neurosci., 20(20):7743-7751, (2000)]。
主に突然変異誘発試験に基づいて、ＮａＶチャネルにおける、いくつかの薬物作用部位が知られている。例えば局所麻酔薬分子の結合は、ＤＩ、ＤＩＩＩおよびＤＩＶのＳ６セグメント上の特定の残基にマッピングされている[Ragsdale, DS et al. Science 265(5179):1724-1728, (1994); Ragsdale DS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(17):9270-9275; Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 276(1):20-27, (2001); Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 277(38):35393-35401, (2002)]。ＮａＶチャネル上の６つの神経毒受容体部位（部位１〜６）は特定されている（[Catterall, WA et al., Toxicon 49(2):124-141, (2007)]において総括される）。部位１は膜孔遮断剤であるテトロドトキシンおよびサキシトキシンに結合し、４つの全てのドメインの膜孔ループの残基によって形成される[Noda, M et al., FEBS Lett. 259(1):213-216, (1989); Terlau, H et al., FEBS Lett. 293(1-2):93-96, (1991)]。サイト２はベラトリジンおよびバトラコトキシンなどの脂質可溶性毒素に結合し、Ｄ１およびＤＩＶにおけるＳ６残基に位置する[Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 271(19):11261-11267, (1996); Kimura, T et al. FEBS Lett. 465:18-22, (2000)]。アルファ・サソリ毒は、ＤＩＶのＳ３〜Ｓ４ループを含む部位３に結合する[Rogers, JC et al., J. Biol. Chem. 271: 15950-15962, (1996)]。部位４はベータ・サソリ毒に結合し、ＤＩＩのＳ３〜Ｓ４ループを含む[Cestele, S et al., J. Biol. Chem. 282:21332-21344, (1998)]。部位５はいわゆる赤潮毒素様ブレベトキシンが結合する場所であり、Ｄ１のＳ６およびＤＩＶのＳ５を含む[Trainer, VL et al., Mol. Pharmacol. 40(6):988-994, (1991); Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 269(31):19904-19909, (1994)]。デルタ・コノトキシンは、ＤＩＶのＳ４における残基を含む部位６に結合する[Leipold, E, et al., FEBS Lett 579(18):3881-3884, (2005)]。
有意な遺伝子データは、ヒトの疼痛知覚におけるＮａＶ１．７（ＳＣＮ９Ａ）の役割を示す。ＮａＶ１．７タンパク質の機能喪失をもたらすＳＣＮ９Ａにおけるまれな変異は、ヒトにおいて先天性無痛症（ＣＩＰ）を引き起こす[Cox, JJ et al., Nature 444(7121): 894-898, (2006); Goldberg, YP et al., Clin. Genet. 71(4):311-319, (2007); Ahmad, S et al., Hum. Mol. Genet. 16(17): 2114-2121, (2007)]。これらの患者は通常の知能を有するが、重大な損傷を引き起こす刺激であっても、痛みを知覚することができない。これらの患者の他の唯一の重大な欠陥は、おそらく嗅覚におけるＮａＶ１．７の役割に起因する嗅覚消失である。遺伝子操作されたマウスにおける研究によっても、疼痛の知覚におけるＮａＶ１．７の重要な役割が示された。マウスの感覚神経および交感神経の両方においてＮａｖ１．７の欠失によって、機械性、炎症性、および神経障害性疼痛応答が消滅した[Minett, MS et al., Nat. Commun. 3:791, (2012)]。近年、マウスにおけるＳＣＮ９Ａの全体的な遺伝子破壊はＣＩＰ表現型を再現することが報告されている[Gingras, J et al. PLoS One 9(9): e105895, (2014)]。さらに、成体マウスのＤＲＧにおけるＮＡＶ１．７の誘発性欠損によって、神経障害性疼痛が反転し[Minett, MS et al., Cell Rep. 6(2): 301-312, (2014)]、このことからヒトにおけるＮａＶ１．７チャネルの薬理学的阻害は鎮痛剤となるであろうことが示唆される。これらの機能喪失研究から証拠を導くことに加えて、ヒトにおける遺伝性の誘因のない突出痛症候群はＮａＶ１．７の機能獲得に関連している。特に、ヒトにおける３つの症候群はＳＣＮ９Ａにおける変異と関連している：遺伝性肢端紅痛症（ＩＥＭ）[Yang, Y et al., J. Med. Genet. 41(3): 171-174, (2004)]、発作性激痛症（ＰＥＰＤ）[Fertleman, CR et al., Neuron 52(5):767-774, (2006)]、および小径線維ニューロパチー（ＳＦＮ）[Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)]。一般的に、ＩＥＭと関連するＳＣＮ９Ａにおける変異は、ＰＥＤＰ変異が障害性の速い不活性化をもたらす場合、チャネル活性化を増強させる結果となる（[Dib-Hajj, SD et al., Nat. Rev. Neurosci. 14(1): 49-62, (2013)]において総括される）。ＳＦＮに関連する変異は、速い不活性化および／または遅い不活性化を変化させる[Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)]。
疼痛の知覚におけるＮａＶ１．７の重要性を考えると、チャネルの選択的阻害剤の特定にかなりの労力が費やされてきた。毒から特定されたペプチドは、有力なイオンチャネル修飾因子の一般的な供給源である。ＮａＶ１．７について、タランチュラからのペプチドＰｒｏＴｘ−ＩＩは、ＮａＶ１．８の阻害剤として最初に特定され[Middleton, RE et al. Biochemistry 41(50): 14734-14747, (2002)]、その後、他のＮａＶチャネルに対してＮａＶ１．７におよそ１００倍選択的であることが発見された[Schmalhofer, WA et al. Mol. Pharmacol. 74(5): 1476-1484, (2008)]。ＰｒｏＴｘ−ＩＩ結合決定基は主にＤＩＩおよびＤＩＶのＶＳＤに存在するが、関連ペプチドであるフエントキシン−ＩＶは主にＤＩＩ ＶＳＤと相互作用すると考えられている[Xiao, Y et al., Mol. Pharmacol. 78(6): 1124-1134, (2010)]。ＰｒｏＴｘ−ＩＩの広範囲な構造活性研究によって、ピコモラー範囲で有効性を有するペプチドを得た[Park, JH et al. J. Med. Chem. 57(15): 6623-6631, (2014)]。他のタランチュラペプチドであるＧｐＴｘ−１の構造に基づくエンジニアリングによって、最適化された有効性および選択性を有するペプチドを得た[Murry, JK et al., J. Med. Chem. 58(5): 2299-2314, (2015)]。
ＮａＶ１．７の小分子量阻害剤を特定するための努力は広範囲に及んでいる。多くのＮａＶ１．７遮断薬が文献において報告されているが（[de Lera Ruiz, M and RL Kraus, J. Med. Chem. 58(18) 7093-7118, (2015)]において総括される）、ほとんどは他のＮａＶサブタイプに対して十分な選択性を有していない。アリールスルホンアミドのクラスの発見によって、サブタイプ選択性について大きな進展が得られた[McCormack, K et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(29): E2724-E2732, (2013)]。シリーズのいくつかのメンバーは、ＮａＶ１．７に対して高い選択性を有する分子を含む。そのような１つの分子であるＰＦ−０４８５６２６４によって、ＤＩＶのＶＳＤにおける３つの残基が有力な阻害を与えると特定された。近年の、細菌ＮａＶチャネルであるＮａｖＡｂ上に、関連するアリールスルホンアミドの結合によって接合されたＮａＶ１．７ ＤＩＶ ＶＳＤの一部から成るキメラチャネルの共結晶構造によって、このクラスの分子とＮａＶ１．７ ＤＩＶ ＶＳＤの間のいくつかの一次相互作用が定義された[Ahuja S, et al., Science 350(6267): aac5464, (2015)]。これらの研究は、経口鎮痛剤としての使用に適した特性を有する、ＮａＶ１．７の非常に有力で選択的な阻害剤を発見する可能性を指摘している。
発明の詳細な説明
本開示はＮａＶ１．７を阻害する式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、並びにそのような化合物および組成物の使用方法および製造方法に関する。
本発明のある局面は、式Ｉ：

［式中、
ＡはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ４であり；
Ｒ１はチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される、０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ２はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ３はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４はアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはシクロアルキルであり、かつ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ａｒ１）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロフロフラニル、およびＡｒ１から選択される、０〜２個の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ４は（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル、（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル、（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキル、または（Ｒ６Ｒ７Ｎ）であり、かつ、０〜３個のハロまたはアルキル置換基と、０〜１個のＡｒ１または（Ａｒ１）アルキル置換基とで置換されるか；あるいは
Ｒ４は０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換された、［１−４．１−４．０−２］架橋二環式アミンであるか；あるいは
Ｒ４は（テトラヒドロフラニル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、（ジオキサニル）アルキル、（ジオキソチオピラニル）アルキル、または（ヘキサヒドロフロフラニル）アルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであるか；あるいは
ＮＲ４Ｒ５は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、かつ、０〜１個のＮＲ６Ｒ７置換基と、０〜５個のハロまたはアルキル置換基とで置換されるか；あるいは
ＮＲ４Ｒ５は一緒になって、０〜３個のハロまたはアルキル置換基を含む、［１−４．１−４．０−２］架橋二環式ジアミンであり；
Ｒ６は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか；あるいは
ＮＲ６Ｒ７は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、かつ、０〜５個のハロ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキル置換基で置換されるか；あるいは
ＮＲ６Ｒ７は一緒になって、オキサアザスピロデカニルであり；
Ａｒ１は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜５個の置換基で置換されたフェニルである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の別の局面は、Ｒ１がチアゾリルまたはチアジアゾリルである、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、Ｒ２およびＲ３がハロである、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、Ｒ４がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはシクロアルキルであり、かつ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびヘキサヒドロフロフラニルから選択される０〜２個の置換基で置換された、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、Ｒ４が（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル、（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル、または（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキルであり、かつ、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換された、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、Ｒ４が０〜３個のハロまたはアルキル置換基を含む、［１−４．１−４．０−２］架橋二環式アミンである、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、ＡがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）である、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、ＡがＯＲ４である、式Ｉで示される化合物である。
式Ｉの化合物について、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１などの可変な置換基の任意の例の範囲は、他の可変な置換基の任意の例の範囲と独立して用いることができる。そのため、本発明は異なる局面の組み合わせを含む。
特に言及されない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１から６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する２から６個の炭素から構成される、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する２から６個の炭素から構成される、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３から７個の炭素から構成される単環式環系を意味する。炭化水素基を含む用語（例えばアルコキシ）は、１から６個の炭素から構成される炭化水素部位の直鎖および分岐鎖異性体を含む。「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからパーハロの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、１つまたは両方の環が芳香族である、５から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環系を意味する。アリール基の代表的な例としては、これらに限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、５から７員の単環式、または８から１１員の二環式芳香環系を意味する。結合部位が特定されていない場合、結合は当業者に理解されるような任意の適切な位置に結合されうる。置換基および結合パターンの組み合わせは、当業者に理解される安定な化合物を生じるもののみである。角括弧および多重角括弧の用語は、当業者に対して、結合関係を明確化することを意図する。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの用語は、置換基Ｒによってさらに置換されるアルキル置換基を意味する。
本発明は、当該化合物の薬学的に許容可能な塩の全ての形態を含む。薬学的に許容可能な塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、薬理学的等価物として機能するものである。これらの塩は市販の試薬を用いた一般的な有機技術によって合成することができる。いくつかのアニオン性塩の形態としては、アセテート、アシストレート（acistrate）、ベシレート、ブロマイド、クロライド、シトレート、フマレート、グルクロネート、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロアイオダイド、アイオダイド、ラクテート、マレアート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、サルフェート、タートレート、トシレート、およびキシナホエートが挙げられる。いくつかのカチオン性塩の形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの化合物の全ての立体異性体を含む。立体異性体の製造および分離方法は当技術分野において既知である。本発明は化合物の全ての互変異性体を含む。本発明はアトロプ異性体および回転異性体を含む。
本発明は本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと同様の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いることによって合成することができる。そのような化合物は例えば、生物学的活性の決定における標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は好ましくは生物学的、薬学的、または薬物動態性質を修飾する可能性を有しうる。
生物学的方法
自動化電気生理学：Ion Works Barracudaのpopulation patch clamp (PPC)。IonWorks Barracuda装置（Molecular Devices Corporation, Union City, CA）を用いて、ウェルあたり６４の開口部を有するいずれかのPatchPlate（登録商標）ＰＰＣ基盤（Molecular Devices Corporation）を用いて、ＰＰＣ測定を行った。それぞれのウェルについての６４の記録からの電流を平均化する能力によって、ＮａＶ１．７介在性イオン電流の測定におけるデータの一貫性および記録の成功率が大きく向上する。取得した時点でのそれぞれのサンプルについての全細胞ＮａＶ１．７電流から、計算された漏れ電流をデジタル的に引き算した。
ＮａＶ１．７電流は、以下のようにＮａＶ１．７チャネルを不活性な状態に偏らせるように設計された電圧固定プロトコルによって誘発された。−６０ｍＶの保持電圧から、細胞を１．２５秒間、−１００ｍＶに一次的に過分極化させ、次いで２０秒間、−２０ｍＶにしてチャネルを不活性化させた。その後、３００ミリ秒間、−１００ｍＶに比較的短時間過分極化させ、次いで２０ミリ秒間、−２０ｍＶに試験パルスを行うことによって、全ての試験化合物の薬理を測定するために用いるＮａＶ１．７電流を誘発した。化合物は前および後化合物の読み取り値の間で６００秒間インキュベートした。用いられる外部記録溶液は、（ｍＭで）１３７ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１．８ ＣａＣｌ２、１０ Ｈｅｐｅｓ、１０ グルコース、ＮａＯＨによりｐＨ７．４であり、用いられる内部溶液は（ｍＭで）１００ Ｋ−グルコン酸、４０ ＫＣｌ、３．２ ＭｇＣｌ２、５ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ（ｍＭ）、ＫＯＨでｐＨ７．２であった。同じ溶液を用いて、以下の電圧固定プロトコルによってＮａＶ１．５電流を記録した。ＮａＶ１．５電流は、以下のようにＮａＶ１．５チャネルを不活性化状態に偏らせるために設計された、電圧固定プロトコルによって誘発された。−４０ｍＶの保持電圧から、細胞を３００ミリ秒間、−１００ｍＶに短時間過分極化させ、次いで２０秒間、−１０ｍＶにしてチャネルを不活性化させた。その後、３０ミリ秒間、−１００ｍｖに比較的短時間過分極化させ、次いで２０ミリ秒間、−１０ｍＶに試験パルスを行うことによって、全ての試験化合物の薬理を測定するために用いるＮａＶ１．５電流を誘発した。
ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５チャネルを発現しているＨＥＫ２９３細胞を用いた(Essen Biosciences, Ann Arbor, Michigan)。細胞をＴ−１７５フラスコで培養し、２から３日毎に１：３から１：６の播種密度希釈で継代培養した。細胞をフラスコ中で７０から９０％のコンフルエンスに生育させ、播種後１から３日間後、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）から除去した。生育培地を培養フラスコから吸引した。細胞を１０ｍｌのＰＢＳ(カタログ番号: 14190144, Gibco)で穏やかにゆすぎ、残留した培地を除去した。次に合計２ｍＬのＴｒｙｐＬＥ(Gibco)溶液を加え、細胞を含むフラスコを室温で３分間静置させ、その後、細胞は目に見えるほど丸くなり、固体表面を数回軽くタップすることによってフラスコの底から容易に除去された。合計８ｍＬの培地をフラスコに加えてＴｒｙｐＬＥを不活性化し、混合物を９１０ｒｐｍで４分間遠心分離した。細胞上清をデカントし、細胞ペレットを５〜６ｍＬの外部溶液中に再懸濁させ、次いで１０ｍｌピペットを用いて穏やかにトリチュレートし、１５ｍｌのコニカルチューブに移し、速やかにIW Barracuda機器に移した。細胞懸濁液はｍｌあたり〜２から３百万細胞の最終濃度を有する；これはウェルあたり１０，０００細胞の添加に相当する。
ピーク膜電流をIW Barracudaソフトウェアによって解析し、さらなる解析のためにExcelに出力した。濃度反応曲線へのあてはめを、ＢＭＳ社内のソフトウェアを用いて行った。ＩＣ５０値は、化合物濃度に対してプロットした阻害データの平均的な割合をヒルの式にあてはめることによって得た。全ての試験化合物についての濃度反応曲線を、４パラメーターの式：
対照の％＝１００（１＋（［薬物］／ＩＣ５０）ｐ）−１
［式中、ＩＣ５０は５０％の電流を阻害するのに必要な薬物の濃度であり、ｐはヒル勾配である。］
に当てはめた。結果を表１に報告する（ｎＭでのＮａＶ１．７ Ｂａｒｒａ ＩＣ５０およびｎＭでのＮａＶ１．５ Ｂａｒｒａ ＩＣ５０）。
リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）：ｈＮａＶ１．７を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞から精製した膜を用いて、濾過結合アッセイによってｈＮａＶ１．７結合アフィニティーを決定した。１０スタック細胞培養フラスコからのＨＥＫ２９３細胞（およそ１０１０細胞）を解離させ、凍結させ、−８０℃で保管した。膜を準備するために、凍結した細胞ペレットを解凍させ、６ｍｌの低張可溶化緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に懸濁させた。１ｍｌの再懸濁させた細胞を、さらに６ｍｌの可溶化緩衝液に加え、ガラスホモジナイザー中のタイトペストルで３０回上下させてホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離し、得られた上清をさらに３８，５００ｘｇで６０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、２５ゲージニードルでニードルホモジナイズした。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイによって決定した。精製した膜を分割し、エチルアルコール／ドライアイス浴中で瞬間凍結させ、−８０℃で保管した。放射性標識リガンドへの置換を測定するために、振盪機において室温で２４時間、９６ウェルプレート中で、５０μｇの精製したｈＮａＶ１．７ ＨＥＫ細胞膜を試験化合物（２回ずつ８つの濃度）および０．５ｎＭ ［３Ｈ］標識放射性リガンドとインキュベートした。総結合反応体積は２５０μｌであり、２００μｌの精製したｈＮａＶ１．７ ＨＥＫ細胞膜、２５μｌの試験化合物、および２５μｌの放射性リガンドから成る。２０μＭの参照ｈＮａＶ１．７阻害剤によって、非特異的な結合を定義した。０．５％ポリエチレンアミン中にあらかじめ浸したＧＦ／Ｂフィルターを介した濾過によって、結合反応を決定した。フィルターをそれぞれ２ｍｌの４℃の洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４℃）で５回洗浄した。フィルターに捕捉された結合放射性活性を液体シンチレーション計測器で計測した。％阻害で表される特異的な結合をGraphpad Prismソフトウェアに適合させ、結合ＩＣ５０値を決定した。結果を表１に示す（ｎＭでのＮａＶ１．７ ＬＢＡ ＩＣ５０）。








医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＮａＶ１．７を阻害する。そのため、本発明の別の局面は、治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
本発明の別の局面は、治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することを特徴とする、患者における疼痛を治療するための方法である。
本発明の別の局面は、疼痛の治療のための治療剤の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
「治療上の有効な」は、疼痛の分野における医師に理解されるような、意味のある患者の便益を提供するのに必要な薬剤の量を意味する。
「患者」は、疼痛に悩まされており、当技術分野における医師に理解される治療に適切な人を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメン」および関連する用語は、当技術分野における医師に理解されるように用いられる。
本発明の化合物は一般に、治療上の有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として一般に提供され、従来の賦形剤を含んでもよい。治療上の有効量は、意味のある患者の便益を提供するのに必要なものである。薬学的に許容可能な担体は、許容される安全性プロファイルを有する、従来から既知の担体である。組成物は、カプセル、錠剤、ロゼンジ、および散剤、並びに懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液などの全ての一般的な固体および液体の形態を含む。組成物は一般的な製剤技術、および従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）を用いて製造され、溶媒（水およびアルコールなど）が一般に組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照されたい。
固体組成物は通常、単位用量に製剤化され、用量ごとに約１から１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。用量のいくつかの例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に他の抗レトロウイルス剤は、臨床で用いられる分類の薬剤と同様の単位範囲内に存在する。一般に、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は通常単位用量範囲内にある。一般に、液体組成物は１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲内にある。用量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。
本発明は従来の全ての投与形態を含む；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投与レジメンは他の臨床的に用いられる薬剤と同様である。一般に１日用量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。一般に、経口投与にはさらに化合物が必要であり、非経口投与にはより少ない化合物が必要である。しかしながら特定の投与レジメンは、健全な医学的判断を用いて、医師によって決定される。
化学的方法
本発明の化合物は、以下のスキームおよび具体的な実施態様のセクションなどの当技術分野において既知の様々な方法によって、合成することができる。合成スキームに示される構造番号および変数は、特許請求の範囲または明細書の他の部分における構造番号または変数と区別され、それらと混同されるべきではない。スキームにおける変数は、本発明の化合物のいくつかの製造方法を説明することのみを意図する。本開示は前記の例示的な実施例に限定されず、実施例は全ての点で、限定的ではなく例示的に考えられるべきであり、前記の実施例ではなく、特許請求の範囲についての参照であり、そのため特許請求の範囲と均等の意味および範囲内で行われる全ての改変が含まれることが意図される。
例示的なスキームおよび実施例など、本開示において用いられる略称は、当業者に既知である。用いられる略称のいくつかは以下の通りである：ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＭｅＯＨはメタノール；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭはジクロロメタン；Ｍｅはメチル；Ｐｈはフェニル；ＥｔＯＨはエタノール；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミン；Ａｃはアセチル；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温または保持時間（文脈によって支配される）；ｔＲは保持時間；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ｍｉｎは分；ｈは時間；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはアセトニトリル；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＵＶは超音波；Ｒｔは保持時間。
保持時間を得るのに用いた分析ＬＣ／ＭＳ法は以下である：
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
スキームＩは、式１で示される化合物の一般的な合成を記載する。４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド２を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、式Ｂ−Ａ（ＮＨ２）のアミン、または式Ｂ−Ａ（ＯＨ）のアルコールで処理することによって、４置換ベンゼンスルホンアミド２を得ることができる。式２で示される化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって、式１の化合物に変換することができる。
スキームＩＩは、式１で示される化合物の別の合成を記載する。４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド３を、光延反応の条件下で、式Ｂ−Ａ（ＯＨ）のアルコールと処理することによって、４−アルコキシ置換ベンゼンスルホンアミド３を得ることができる。典型的な光延反応としては、ＴＨＦなどの適切な溶媒中における、トリフェニルホスフィン、およびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボキシレートが挙げられる。式２で示される化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中における、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって、式１で示される化合物に変換することができる。
実施例１

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０６．７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）（Sun et. al., Bioorg. Med. Che. Lett., 2014, 24, 4397-4401）の、ＤＭＦ（２３１５μｌ）中の混合物に、炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを組成物として得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。粗製生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４００μｌ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を次いで真空で濃縮した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１７．８ｍｇであった。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 6.57 − 6.44 (m, 2H), 5.97 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 3.24 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 3.21 − 3.14 (m, 2H), 2.83 (td, J=12.6, 2.5 Hz, 2H), 1.85 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 1.70 − 1.54 (m, 1H), 1.49 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.38 − 1.19 (m, 2H). MS: 418.9 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。
実施例２

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.52 − 6.49 (m, 1H), 6.07 − 5.94 (m, 1H), 3.28 − 3.15 (m, 3H), 2.81 − 2.64 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.86 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.81 − 1.70 (m, 2H), 1.63 − 1.41 (m, 3H), 1.15 (br d, J=9.5 Hz, 1H). MS: 418.9 (M+H)+.
実施例３

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.33 − 3.17 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.92 − 2.79 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.87 − 1.63 (m, 4H), 1.52 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.36 − 1.28 (m, 1H). MS: 420.05 (M + H)+.
実施例４

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.55 − 6.48 (m, 2H), 6.21 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 3.25 (br dd, J=5.9, 3.0 Hz, 3H), 3.09 − 2.93 (m, 1H), 2.81 (td, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.95 − 1.88 (m, 1H), 1.85 − 1.77 (m, 1H), 1.77 − 1.61 (m, 3H), 1.56 − 1.25 (m, 3H). MS: 419.1 (M+H)+.
実施例５

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.10 (br s、1H), 3.18 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 − 2.99 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (br s、2H), 1.79 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.51 − 1.38 (m, 3H), 1.38 − 1.19 (m, 2H). MS: 433.0 (M+H)+.
実施例６

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.68 − 6.60 (m, 2H), 6.19 − 6.04 (m, 1H), 3.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.32 − 3.16 (m, 1H), 2.99 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.92 − 2.74 (m, 2H), 2.58 (d, J=12.1 Hz, 2H). MS: 407.0 (M + H)+.
実施例７

４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 3.79 − 3.41 (m, 6H), 3.34 − 3.22 (m, 4H).MS: 407.9 (M + H)+.
実施例８

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（モルホリノメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 3.63 (t、J=4.6 Hz, 4H), 3.16 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.41 (br. s., 4H), 2.24 (s, 3H), 0.63 − 0.51 (m, 3H), 0.42 − 0.26 (m, 3H).MS: 461.1 (M + H)+.
実施例９

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.77 − 3.67 (m, 2H), 3.18 − 3.02 (m, 3H), 1.84 (br s, 1H), 1.82 − 1.75 (m, 1H), 1.62 − 1.51 (m, 1H), 1.48 − 1.35 (m, 1H), 1.23 (br d, J=9.9 Hz, 1H). MS: 406.0 (M+H)+.
実施例１０

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.14 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.49 − 3.30 (m, 1H), 3.27 − 3.14 (m, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.59 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 1.50 − 1.39 (m, 3H), 1.26 − 1.16 (m, 1H). MS: 406.0 (M+H)+.
実施例１１

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.83 (br dd, J=11.2, 3.1 Hz, 3H), 3.36 − 3.21 (m, 1H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.87 − 1.79 (m, 1H), 1.58 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.23 − 1.14 (m, 2H). MS: 406.0 (M+H)+.
実施例１２

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.23 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 6H), 1.75 (br. s., 4H), 0.58 − 0.48 (m, 2H), 0.44 − 0.36 (m, 2H). MS: 445.0 (M + H)+.
実施例１３

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 − 6.48 (m, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 3.26 − 3.15 (m, 2H), 3.12 − 3.01 (m, 1H), 2.70 (dd, J=11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.26 − 2.08 (m, 2H), 1.72 − 1.41 (m, 3H). MS: 405.0 (M + H)+.
実施例１４

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.87 − 6.78 (m, 2H), 6.54 (br. s., 1H), 3.86 − 3.68 (m, 1H), 3.64 − 3.54 (m, 4H), 3.52 − 3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19 − 3.11 (m, 1H), 2.19 − 2.07 (m, 1H), 2.04 − 1.82 (m, 2H), 1.79 − 1.69 (m, 1H). MS: 449.0 (M + H)+.
実施例１５

４−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.31 − 6.19 (m, 1H), 3.99 − 3.85 (m, 2H), 3.73 − 3.61 (m, 2H), 3.44 − 3.20 (m, 4H), 3.08 − 2.97 (m, 1H). MS: 377.0 (M + H)+.
実施例１６

４−（（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.11 − 3.84 (m, 2H), 3.75 − 3.53 (m, 2H), 3.18 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (dt, J=15.7, 8.1 Hz, 1H), 1.83 (q, J=6.7 Hz, 2H).
実施例１７

４−（（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.48 − 6.43 (m, 1H), 5.98 (br s, 1H), 3.20 − 3.11 (m, 2H), 1.71 − 1.37 (m, 13H). MS: 433.0 (M+H)+.
実施例１８

４−（（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.54 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.48 − 6.41 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.18 − 3.12 (m, 2H), 2.95 − 2.88 (m, 1H), 1.93 − 1.87 (m, 3H), 1.86 − 1.76 (m, 2H), 1.42 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.31 − 1.20 (m, 3H), 0.97 (q, J=11.4 Hz, 2H). MS: 433.0 (M+H)+.
実施例１９

４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.20 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.63 (q, J=5.9 Hz, 4H), 1.55 − 1.41 (m, 4H). MS: 420.0 (M+H)+.
実施例２０

４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.50 − 6.41 (m, 2H), 6.03 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 3.17 − 3.12 (m, 1H), 3.11 − 3.02 (m, 2H), 1.75 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 1.65 − 1.56 (m, 4H), 1.56 − 1.39 (m, 4H). MS: 419.1 (M+H)+.
実施例２１

４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.60 − 6.44 (m, 2H), 6.03 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 3.01 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.98 − 1.88 (m, 2H), 1.78 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.31 − 1.17 (m, 2H), 1.10 − 0.83 (m, 2H).MS: 419.1 (M + H)+.
実施例２２

５−クロロ−４−（（（４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）。ステップＡ：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンアミン（０．４３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１５７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８５９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５．１ｍｌ）中の懸濁液を、室温で１２時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、ＳＧＣで精製し、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１８ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.43 − 6.37 (m, 2H), 6.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.05 − 4.95 (m, 1H), 3.97 (t, J=2.7 Hz, 4H), 3.77 (d, J=1.7 Hz, 6H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J=10.3 Hz, 4H), 1.73 − 1.49 (m, 4H), 1.45 − 1.31 (m, 2H). ステップＢ：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１８ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（７．７１ｍｌ、７．７１ｍｍｏｌ）の、アセトン（２４．１０ｍｌ）中の溶液を、還流下で２時間加熱した。アセトンを真空で留去して、水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．８８ｇ）を白色の固形物として得た。この粗製物質を直接次のステップに用いた。ステップＣ：５−クロロ−４−（（（４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（８３μｌ、１．１９６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１．６３１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の、エタノール（７９８μｌ）中の混合物を、室温で１２時間攪拌した。エタノールを真空で留去して、残留物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：２７分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、５−クロロ−４−（（（４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）（４ｍｇ）を得た。Rt: 2.35 分 (方法C). MS: 459.1 (M + H)+.
以下の化合物を、実施例２２と同様の方法で合成した。
実施例２３

５−クロロ−４−（（（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）. Rt: 1.11 分 (方法 A); 1.25 分 (方法 B). MS: 433.1 (M + H)+.
実施例２４

５−クロロ−４−（（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）. Rt: 1.11 分 (方法 A); 1.23 分 (方法 B). MS: 447.1 (M + H)+.
実施例２５

４−（（（４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）．Rt: 2.03 分 (方法 C). MS: 459.2 (M + H)+.
実施例２６

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）. Rt: 1.13 分 (方法 B). MS: 489.2 (M + H)+.
実施例２７

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）.1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.21 (br. s., 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.3−2.7 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 1.78 − 1.72 (m, 1H), 1.80 (t, J=11.0 Hz, 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.25 − 1.14 (m, 2H), 1.01 − 0.87 (m, 2H) MS: 502.2.2 (M + H)+.
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。
実施例２８

４−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.66 − 7.54 (m, 1H), 7.34 − 7.18 (m, 1H), 6.89 − 6.64 (m, 2H), 6.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.60 − 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.98 − 1.49 (m, 4H), 1.45 − 1.10 (m, 3H).
実施例２９

４−（（２−（１−アミノシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.64 − 6.45 (m, 2H), 6.16 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 1.87 − 1.76 (m, 2H), 1.73 − 1.61 (m, 2H), 1.60 − 1.38 (m, 8H), 1.32 (br. s., 1H).
実施例３０

４−（（（５−アミノ−２，２，４−トリメチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.78 (d, J=18.1 Hz, 2H), 7.65 − 7.55 (m, 1H), 7.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.59 − 3.31 (m, 2H), 3.25 − 3.15 (m, 1H), 2.93 − 2.63 (m, 1H), 2.39 − 1.84 (m, 2H), 1.82 − 1.54 (m, 1H), 1.36 − 0.81 (m, 9H). これはジアステレオマーの混合物である。 MS: 447.0 (M + H)+.
実施例３１

４−（（（２−アミノシクロペンチル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.11 (br. s., 1H), 3.64 − 3.46 (m, 1H), 3.19 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.41 − 2.23 (m, 1H), 2.04 − 1.85 (m, 1H), 1.82 − 1.67 (m, 2H), 1.66 − 1.41 (m, 3H). MS: 405.0 (M + H)+.
実施例３２

４−（（（３−（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.12 − 2.92 (m, 2H), 2.71 − 2.60 (m, 2H), 1.79 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J=9.5 Hz, 3H), 1.67 − 1.47 (m, 2H), 1.21 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.92 − 0.77 (m, 2H), 0.61 (q, J=12.0 Hz, 1H). MS: 433.0 (M + H)+.
実施例３３

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）.1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.65 − 1.53 (m, 3H), 1.43 − 1.34 (m, 7H). MS: 420.0 (M+H)+.
実施例３４

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.40 (br s, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.50 (br s, 1H), 1.13 − 1.04 (m, 2H), 0.98 − 0.88 (m, 2H). MS: 420.0 (M+H)+.
実施例３５

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.60 − 6.52 (m, 2H), 1.77 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.73 − 1.67 (m, 2H), 1.66 − 1.56 (m, 3H), 1.56 − 1.44 (m, 5H). MS: 420.0 (M+H)+.
実施例３６

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 1.77 − 1.67 (m, 2H), 1.64 − 1.52 (m, 7H). MS: 406.0 (M+H)+.
実施例３７

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.37 − 6.32 (m, 1H), 3.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.70 (td, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.22 − 3.15 (m, 2H), 2.13 (dt, J=14.8、7.5 Hz, 1H), 2.00 − 1.93 (m, 1H), 1.60 − 1.48 (m, 2H), 1.45 − 1.32 (m, 3H). MS: 420.0 (M+H)+.
実施例３８

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.76 (td, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 3.70 − 3.64 (m, 1H), 3.64 − 3.57 (m, 1H), 3.46 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 3.17 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 − 2.53 (m, 1H), 2.58 − 2.53 (m, 1H), 2.58 − 2.53 (m, 1H), 1.94 (br dd, J=12.3, 5.7 Hz, 1H), 1.59 (dd, J=12.7, 5.3 Hz, 1H). MS: 392.0 (M+H)+.
実施例３９

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.41 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.84 − 3.76 (m, 2H), 3.64 − 3.59 (m, 1H), 3.25 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 2.00 − 1.94 (m, 1H), 1.86 − 1.65 (m, 5H), 1.47 − 1.40 (m, 1H). MS: 406.0 (M+H)+.
実施例４０

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.19 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.08 − 3.98 (m, 1H), 3.81 − 3.72 (m, 1H), 3.67 − 3.56 (m, 1H), 3.29 − 3.13 (m, 1H), 2.5 (1H, m), 2.01 − 1.74 (m, 3H), 1.67 − 1.53 (m, 1H) MS: 391.95 (M+H)+.
実施例４１

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ステップＡ：メチル ４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−シアノブタノエート。メチル ２−シアノアセテート（０．８８５ｍｌ、１０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．１８ｍｌ）中の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（０．９６９ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。テトラブチルアンモニウム アイオダイド（０．３７３ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）および（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（３．３５ｍｌ、２１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。水を加えて、水層をエーテル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル ４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−シアノブタノエート（２．４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.41 − 7.27 (m, 10H), 4.49 (s, 4H), 3.78 − 3.69 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 2.49 − 2.40 (m, 2H), 2.06 (dt, J=14.2, 4.7 Hz, 2H). ステップＢ：２−（アミノメチル）−４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ブタン−１−オール：メチル ４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−シアノブタノエート（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（８３ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で４時間加熱した。硫酸ナトリウム十水和物を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で留去して、２−（アミノメチル）−４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ブタン−１−オール（３４９ｍｇ、９３％）を得た。この物質を直接次の反応に用いた。ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル）カルバメート：２−（アミノメチル）−４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ブタン−１−オール（８３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＢＯＣ−無水物（０．６１７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＤＣＭを真空で留去して、残留物を０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル）カルバメート（０．７１ｇ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.43 − 7.20 (m, 10H), 4.48 (s, 4H), 3.66 − 3.52 (m, 4H), 3.31 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.73 − 1.52 (m, 4H), 1.49 − 1.38 (m, 9H). ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−ホルミルブチル）カルバメート：オキサリル ジクロライド（２０９μｌ、２．４０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５３３５μｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５３３５μｌ）中のＤＭＳＯ（３１８μｌ、４．４８ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。混合物を１０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル）カルバメート（７１０ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５３３５μｌ）中の溶液を滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（１５６２μｌ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、室温に昇温させた。粗製生成物を０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−ホルミルブチル）カルバメート（０．５８ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 9.54 (s, 1H), 7.41 − 7.25 (m, 12H), 4.45 (s, 4H), 3.60 − 3.46 (m, 4H), 1.99 − 1.80 (m, 4H), 1.49 − 1.39 (m, 9H). ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル （（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−ホルミルブチル）カルバメート（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／炭素（１７．１７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０５７μｌ）中の懸濁液を、水素バルーンで１時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空で留去して、ｔｅｒｔ−ブチル （（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率１０１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 5.34 (s, 1H), 4.06 − 3.94 (m, 1H), 3.41 − 3.29 (m, 1H), 2.01 (dt, J=12.6, 8.6 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=12.7, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H). ステップＦ：（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メタンアミン：ｔｅｒｔ−ブチル （（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２３３μｌ）中の溶液に、室温で、ＴＦＡ（９５μｌ、１．２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を留去して、（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メタンアミン（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率１１３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 5.40 (s, 1H), 4.08 − 4.00 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.13 − 1.99 (m, 4H). ステップＧ：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メタンアミン（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２９μｌ）中の混合物を、６５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過して、粗製生成物を、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲル上で分取ＴＬＣによって精製し、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.77 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.43 − 6.30 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.05 − 4.95 (m, 1H), 4.09 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 4H), 3.82 − 3.70 (m, 7H), 3.35 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.14 − 1.98 (m, 4H). ステップＨ：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ）のＤＣＭ（３４２μｌ）中の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.86 − 6.82 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.82 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.94 − 1.84 (m, 4H). MS: 434.0 (M + H)+.
以下の化合物を、実施例１と同様の方法で合成した。
実施例４２

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.75 − 6.59 (m, 2H), 5.65 (br. s., 1H), 3.85 − 3.67 (m, 1H), 1.86 − 1.78 (m, 1H), 1.86 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.55 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J=7.7 Hz, 12H). MS: 461.2 (M + H)+.
実施例４３

（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.61 − 6.40 (m, 2H), 3.52 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.08 − 3.07 (m, 1H), 3.27 − 3.04 (m, 2H), 3.29 − 3.00 (m, 2H), 2.83 − 2.76 (m, 1H), 2.66 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.00 − 1.93 (m, 1H), 1.86 − 1.75 (m, 2H), 1.63 − 1.48 (m, 1H), 1.28 − 1.17 (m, 1H). MS: 405.00 (M + H)+.
実施例４４

４−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２９６ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２９０４μｌ）中の溶液に、室温で、トリメチルシリルジアゾメタン（８７１μｌ、１．７４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。メタノールを真空で留去して、水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で留去して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３３５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。この物質を直接、還元反応に用いた。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.35 − 7.29 (m, 4H), 3.97 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (br. s., 2H), 2.51 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.47 (s, 9H). ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）のエーテル（９３２６μｌ）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（５３．１ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。２０ｍＬのエーテル、次いで硫酸ナトリウム十水和物（４５１ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空で留去して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.41 − 7.36 (m, 2H), 7.33 − 7.29 (m, 2H), 3.84 − 3.68 (m, 2H), 3.57 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.14 − 2.98 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.79 (ddd, J=14.1, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 1.51 − 1.42 (m, 9H). ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート：二塩化オキサリル（９６μｌ、１．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４５５μｌ）中の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１４６μｌ、２．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４５５μｌ）中の溶液を滴下して加えた。混合物を１０分間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４５５μｌ）中の溶液を滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌し（午後２：５０から３：０５）、次いでトリエチルアミン（７１９μｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌して、室温に昇温させた。粗製生成物を、０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２２９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 9.41 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 − 7.20 (m, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.37 (dt, J=13.7、2.9 Hz, 2H), 1.97 (br. s., 2H), 1.52 − 1.42 (m, 9H). ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート：メチル（トリフェニル）ホスホニウム（５４３ｍｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（７８３μｌ、１．９５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、橙乳白色の懸濁液が精製した。反応混合物を取り除き、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を攪拌し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.37 − 7.21 (m, 4H), 5.82 (dd, J=17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=10.8, 0.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=17.5, 0.8 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.47 − 3.35 (m, 2H), 2.11 − 2.01 (m, 2H), 2.00 − 1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７７μｌ）中の溶液に、０℃で、ボランＴＨＦ複合体（６２１μｌ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。過酸化水素（３７％、０．３０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ０．５０ｍｍ）上で分取ＴＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.38 − 7.31 (m, 2H), 7.27 − 7.22 (m, 2H), 3.74 − 3.61 (m, 2H), 3.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J=13.4, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 2.13 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J=13.8, 9.8, 3.7 Hz, 2H), 1.50 − 1.42 (m, 9H). ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０７μｌ）中の溶液に、室温で、ＬＨＭＤＳ（７０４μｌ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、７２％）を無色の油状物として得た。ステップＧ：４−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１２１μｌ）中の溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＴＦＡを留去して、粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、４−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.48 − 7.34 (m, 5H), 6.97 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.90 − 2.77 (m, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.15 − 1.97 (m, 4H).MS: 515.21 (M + H)+.
以下の化合物を、実施例４４と同様の方法で合成した。
実施例４５

４ ５−クロロ−４−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 6.97 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 2H), 2.86 (t, J=9.0 Hz, 2H), 2.24 (br. s., 2H), 2.17 − 2.03 (m, 4H). MS: 531.1 (M + H)+.
実施例４６

４−（２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）中の溶液に、エチル シアノアセテート（２．９０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．５４２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２６ｍＬ）を加え、反応混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、９８％）を得た。この物質を直接次のステップに用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.30 (3H, q, J = 7.2 Hz), 3.6 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.48 (9H, s), および 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz). ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：５０ｍＬのジエチルエーテル中の、数滴の１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３１．１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、切屑状マグネシウム（３．２９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物に加えた。反応を開始した後、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンエーテル溶液の残りを、室温で加えて、反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。このグリニャール試薬溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．６３１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて、混合物を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、７７％）を得た。ステップＣ：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノ酢酸：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１１．３０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。エタノールを留去し、１．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）をｐＨ２まで加えた。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノ酢酸（１１ｇ、９４％）を得た。この物質を直接次のステップに用いた。ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノ酢酸（１１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の溶液に、酸化銅（ＩＩ）（１．０３０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．３ｇ、６３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.44 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.55 (2H, s), 2.26 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.49 (9H, s). ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．３ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、−３０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中に１Ｍ）（４４．６ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。１ｍＬのメタノール、次いで２５ｍＬの飽和クエン酸溶液を加えて、反応混合物を室温で１５分間攪拌させた。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、４７％）を褐色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.43 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.3 (2H, m), および 0.9 (2H, m). ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．４０８ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、７９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, m), 3.7 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (2H, m), 1.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (2H, m), および 1.44 (9H, s). ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４２２μｌ）中の溶液に、室温でＤＥＡＤ（６３．３μｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。を加えて、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ０．５０ｍｍ）上の分取ＴＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率８２％）を粘性のある油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 8.25 − 8.15 (m, 1H), 7.52 − 7.46 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 − 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 − 6.32 (m, 2H), 6.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.79 − 3.63 (m, 10H), 3.19 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.20 − 2.10 (m, 4H), 1.85 (t, J=10.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). ステップＨ：４−（２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５ ジフルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１９９２μｌ）中の溶液に、室温で、ＴＦＡ（２３０μｌ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、４−（２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 − 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.32 (br. s., 1H), 3.28 − 3.14 (m, 2H), 2.91 − 2.81 (m, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.17 − 1.93 (m, 4H). MS: 533.1 (M + H)+.
以下の化合物を、実施例４６と同様の方法で合成した。
実施例４７

５−クロロ−４−（２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.23 (br. s., 2H), 2.87 (t, J=9.7 Hz, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.16 − 2.03 (m, 4H).MS: 548.9 (M + H)+.
実施例４８

２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）。ステップＡ：８−フェニル−８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．０４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．８ｍＬ）中の懸濁液に、−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２１．３２ｍｌ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、橙乳白色の懸濁液が生じた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド（Wu et. al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, 21 (8), 2217) （３．７５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８−フェニル−８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２ｇ、収率５３．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.42 − 7.37 (m, 2H), 7.36 − 7.30 (m, 2H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 5.87 (dd, J=17.5, 10.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.11 − 3.86 (m, 4H), 2.23 (ddd, J=13.3, 9.2, 3.9 Hz, 2H), 2.08 − 1.96 (m, 2H), 1.83 − 1.73 (m, 2H), 1.72 − 1.61 (m, 2H). ステップＢ：２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール：８−フェニル−８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．２ｍｌ）中の溶液に、室温で、ボランＴＨＦ複合体（１２．２８ｍｌ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えて、過剰なボランをクエンチした。１Ｎ 水酸化ナトリウム（１３．１０ｍｌ、１３．１０ｍｍｏｌ）および３７％過酸化水素（３３ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出して、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.42 − 7.32 (m, 4H), 7.26 − 7.18 (m, 1H), 4.03 − 3.86 (m, 4H), 3.42 (br. s., 2H), 2.30 (d, J=14.2 Hz, 2H), 1.93 − 1.80 (m, 4H), 1.76 − 1.64 (m, 2H), 1.63 − 1.51 (m, 3H). ステップＣ：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール（３４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６３．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８６４μｌ）中の溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（２２．５７μｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ０．５０ｍｍ）上で分取ＴＬＣによって精製し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.46 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 7.39 − 7.34 (m, 4H), 7.24 (td, J=5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.37 − 6.34 (m, 1H), 6.28 − 6.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.02 − 3.88 (m, 4H), 3.79 − 3.65 (m, 8H), 2.33 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 − 1.89 (m, 2H), 1.76 − 1.58 (m, 4H). ステップＤ：２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトン（６６９μｌ）中の溶液に、室温で、１Ｎ ＨＣｌ（１３４μｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。アセトンを留去し、水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、７００％アセトン／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ０．５０ｍｍ）上で分取ＴＬＣによって精製し、２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7.82 (s, 1H), 7.62 − 7.51 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 − 7.25 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.72 − 2.64 (m, 2H), 2.39 − 2.12 (m, 8H). MS: 494.2 (M + H)+. ステップＥ：２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の、メタノール（４０５μｌ）中の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（３．０７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、０−４０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって実施例４９を単一の異性体として得た（１．５ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.44 − 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.23 − 7.16 (m, 1H), 6.87 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 1H), 3.41 − 3.26 (m, 2H), 2.12 − 1.95 (m, 4H), 1.76 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., 4H). Rt: 1.47 分 (方法 A). MS: 495.8 (M + H)+.
実施例４９および実施例５０

４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの異性体。２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５６ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および４Ａ°ＭＳ（５ピース）の、メタノール（１．４ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、２つの異性体：実施例５０（２０ｍｇ）および実施例４９（６ｍｇ）を得た。実施例４９：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 6.94 (dd, J=10.6, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 4H), 1.86 − 1.57 (m, 6H). Rt: 1.93 分 (方法 C). MS: 495.2 (M + H)+. 実施例 50: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 − 7.29 (m, 5H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (br. s., 2H), 3.11 − 3.01 (m, 1H), 2.57 − 2.52 (m, 2H), 1.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.58 (t, J=13.4 Hz, 2H), 1.30 − 1.14 (m, 2H). Rt: 1.84 分 (方法 C). MS: 495.2 (M + H)+.
以下の化合物を、実施例５０と同様の方法で合成した。
実施例５１

４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）．1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 − 7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.25 − 7.19 (m, 1H), 6.92 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.52 − 3.38 (m, 2H), 3.04 (br. s., 1H), 2.29 − 2.14 (m, 4H), 1.85 − 1.50 (m, 6H). Rt: 2.51 分 (方法 C). MS: 511.2 (M + H)+.
実施例５２

２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−（メチルアミノ）−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）．メタンアミン（１２２μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に１Ｍ）および２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０４μｌ）中の溶液を、６５℃で１時間加熱した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。この方法によって、実施例５２（７ｍｇ）を単一の異性体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 − 7.30 (m, 5H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 3H), 2.93 (br. s., 1H), 2.25 − 2.08 (m, 4H), 1.90 − 1.82 (m, 2H), 1.74 − 1.55 (m, 4H). Rt: 2.44 分 (方法 C). MS: 509.1 (M + H)+.
実施例５３

４−（２−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）。シクロプロパンアミン（８．４２μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に１Ｍ）および２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の、エタノール（３０４μｌ）中の溶液を、６５℃で２時間加熱した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、実施例５３（４ｍｇ）を単一の異性体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 − 7.30 (m, 5H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 − 6.88 (m, 1H), 3.75 (br. s., 2H), 3.39 − 3.27 (m, 2H), 3.11 (br. s., 1H), 2.66 (br. s., 1H), 2.26 − 2.10 (m, 4H), 1.95 (br. s., 2H), 1.77 − 1.53 (m, 4H), 0.73 (d, J=9.5 Hz, 4H). Rt: 1.54 分 (方法 B). MS: 535.0 (M + H)+.
実施例５４および実施例５５

４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの異性体。ステップＡ：２−（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン：２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール（２１０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（１４１ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２５２ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００２μｌ）中の溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（１５２μｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＨＦを真空で留去し、粗製生成物を、３０分にわたり、５０−１００％Ｂ（Ａ：９５％エーテル／５％アセトニトリル／１０ｎＭ 酢酸アンモニウム、Ｂ：５％水／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）で溶出しながら、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ カラム（１０μＭ、５０ｘ３００ｍｍ）で逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、未だにいくらかＤＥＡＤを含む生成物を得た。この生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ０．５０ｍｍ）上で分取ＴＬＣによって精製し、２−（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３２５ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、収率１０４％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.76 − 7.72 (m, 2H), 7.66 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 − 7.03 (m, 1H), 4.01 − 3.91 (m, 4H), 3.52 − 3.35 (m, 2H), 2.31 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.06 − 1.99 (m, 2H), 1.96 − 1.85 (m, 2H), 1.76 − 1.67 (m, 2H), 1.66 − 1.54 (m, 4H). ステップＢ：２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタナミン：２−（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３２５ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の、メタノール／ＴＨＦ（１：１）（４１５１μｌ）中の溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（６０４μｌ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。白色の沈殿が添加後２時間で生じた。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、パッドをＤＣＭでゆすいだ。濾液を真空で留去して、油状物質を得た。この物質を直接次の反応に用いた。ステップＣ：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタナミン（２１７ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４０２ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５５３５μｌ）中の混合物を、室温で１２時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ２ｍｍ）上で、分取ＴＬＣによって精製し、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率１２．１８％）を得た。MS: 700.3 (M − H)+. ステップＤ：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４０４μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）の、アセトン（２０２２μｌ）中の溶液を、還流下で２時間加熱した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固形物として得た。この物質を直接次の反応に用いた。ステップＥ：４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．３７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および４Ａ ＭＳの、メタノール（６５６μｌ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで濾過した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、８−４０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、実施例５５（８ｍｇ）および実施例５４（３ｍｇ）を得た。実施例54: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 − 7.35 (m, 4H), 7.29 − 7.21 (m, 1H), 7.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.03 − 5.96 (m, 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.74 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.94 − 1.75 (m, 4H), 1.72 − 1.58 (m, 4H). Rt: 2.68 分 (方法 C). MS: 509.2 (M + H)+. 方法55: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.51 − 7.38 (m, 1H), 7.27 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.81 − 5.75 (m, 1H), 5.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.87 − 2.78 (m, 2H), 1.77 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.67 − 1.59 (m, 2H), 1.51 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.22 (d, J=12.8 Hz, 2H). 2.56 分 (方法 C). MS: 509.2 (M + H)+.
実施例５６および実施例５７

４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの異性体。ステップＡ：ジエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシリデン）マロネート：ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（４８０ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＣＭ（５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＴｉＣｌ４、ジエチルマロネート（７２１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４５６ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ジエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシリデン）マロネート（４８０ｍｇ、収率６０％）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 4.56 − 4.42 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 4H), 3.81 − 3.60 (m, 1H), 2.99 (d, J=14.3 Hz, 2H), 2.20 (ddd, J=14.1, 12.2, 4.3 Hz, 2H), 2.14 − 2.04 (m, 2H), 1.44 (9H, s), 1.49 − 1.34 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 6H). ステップＢ：ジエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）マロネート：ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＨＦ（０．９９９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒを、−５０度で滴下して加え、反応混合物を室温に昇温させ、室温で１０分間攪拌した。混合物を−５０℃に再冷却し、ジエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシリデン）マロネート（３５５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＴＨＦ中の溶液を加え、混合物を２時間かけて室温に昇温させ、次いで室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）マロネート（３５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、収率９４％）を加えた。この物質を直接次のステップに用いた。ステップＣ：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）マロン酸：ジエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）マロネート（３５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２２６ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を加え、１ｍＬのＭｅＯＨを加えて、均一な溶液を調製した。混合物を５５℃で１８時間、次いで９０℃で５時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）マロン酸（２３６ｍｇ、収率７９％）を得た。粗製物質をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。ステップＤ：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸：粗製の２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）マロン酸（２３６ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を、１００℃の油浴で１８時間攪拌した。混合物を次いで、真空で濃縮し、粗製の２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸（２０３ｍｇ、収率１００％）を得た。この粗製物質を、さらに精製を行わず、次のステップに用いた。ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）、次いでイソブチルクロロホルメート（０．０６３ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を、氷塩浴中で加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を１０℃で、ＮａＢＨ４（３４．９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのＴＨＦおよび０．２ｍＬの水中の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４ｇ、ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（６５ｍｇ、収率６９％）を得た。物質をさらに精製を行わず、次のステップで粗製物として用いた。ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５１．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３８．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（０．０２３ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４ｇ、ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。MS: 683.30 (M+H)+. ステップＧ：４−（２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ） ＴＦＡ（０．１１３ｍＬ、１．４６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間攪拌した。ＤＣＭを留去し、粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。この方法によって、４−（２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの２つの異性体を得た。実施例56: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.51 − 7.44 (m, 1H), 7.24 (dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.95 (br. s., 1H), 1.82 − 1.65 (m, 4H), 1.62 − 1.43 (m, 4H), 1.27 − 1.09 (m, 2H).MS: 432.9 (M + H)+. 実施例57: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.45 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.9 (br s, 1H), 1.76 − 1.61 (m, 4H), 1.55 − 1.39 (m, 4H), 1.31 (d, J=13.9 Hz, 2H). MS: 432.9 (M + H)+.
以下の化合物は、実施例４９と同様の方法で合成した。
実施例５８および実施例５９
４−（２−（４−アミノ−１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの異性体。実施例58: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 5H), 6.93 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 − 2.72 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 2H), 1.87 (2H、m)、1.70 − 1.46 (m, 5H). MS: 528.9 (M + H)+. 実施例59: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 − 7.31 (m, 5H), 6.99 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (br. s., 1H), 2.22 − 2.07 (m, 4H), 1.84 − 1.53 (m, 6H). MS: 528.9 (M + H)+.
実施例６０

４−（２−（４−アミノシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ステップＡ：エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシリデン）アセテート：ＮａＨ（０．５１８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．７８ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２．４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＨＦ溶液をデカントした。残留物を５０ｍＬの水中に溶解させ、水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０ｇ、ヘキサン−３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシリデン）アセテート（２．８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。MS: 184.15 (M − Boc + H)+. ステップＢ：エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびエチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシリデン）アセテート（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、室温、水素バルーン下で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート（１．００ｇ、収率１００％）を得た。この物質を直接次のステップに用いた。ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバメート：エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート（３４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（０．５９６ｍＬ、１．１９１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ＬＡＨを、Ｎ２下、−４０℃で加えた。混合物を１０℃に昇温させた。３０ｍＬのエーテル、次いでＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバメート（２６０ｍｇ、収率９０％）を２つの異性体の混合物として得た。この物質を直接次のステップに用いた。ステップＤ：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）エタノール（０．４１９ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（５．６１ｍｌ）中の溶液に室温で、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６３０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ 塩酸（６．７３ｍｌ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６８ｇ、１．５３３ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.21 (s, 1H), 7.54 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=10.3, 6.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｐｈ（４９．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ジアミド（４２．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３時間、６５℃で１時間攪拌した。あらかじめ混合した、ｎ−Ｂｕ３Ｐｈ（４９．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびジアミド（４２．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応混合物を１．５時間還元した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４ｇ、ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメート（９５ｍｇ、収率８６％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 8.19 (s, 1H), 7.53 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 − 6.53 (m, 1H), 6.36 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07 − 4.00 (m, 2H), 3.75 (d, J=7.2 Hz, 6H), 3.53 − 3.24 (m, 1H), 2.11 − 2.01 (m, 1H), 1.89 − 1.59 (m, 6H), 1.52 − 1.43 (m, 9H), 1.34 − 1.22 (m, 1H), 1.18 − 1.06 (m, 3H). MS: 669.20 (M+H)+. ステップＦ：４−（２−（４−アミノシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメート（９５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．２１９ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、４−（２−（４−アミノシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９．６ｍｇ、収率６６．６％）を得た。MS: 419.05 (M+H)+.
実施例６１および実施例６２

４−（（４−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）シクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの異性体。ステップＡ：エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンｅ−８−カルボキシレート。エチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびエチレングリコ（１６．３８ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（１９６ｍｌ）中の溶液を、ｐＴＳＡ（５０ｍｇ）の存在下、ディーン・スターク・トラップと共に、１３０℃で１２時間加熱した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２．２ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 4.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.40 − 2.31 (m, 1H), 2.01 − 1.92 (m, 2H), 1.89 − 1.76 (m, 4H), 1.63 − 1.51 (m, 3H), 1.30 − 1.24 (m, 3H). ステップＢ：エチル ８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート。ジイソプロピルアミン（５．１６ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８ｍｌ）中の溶液に、氷浴下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２１．８８ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分かけて室温に昇温させた。溶液を−７８℃に冷却し、４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（３．６９ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで１５分かけて室温に昇温させた。室温で１０分後、水を加え、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。この１００ｍｇｓの粗製生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲル（厚さ０．５０ｍｍ）上で分取ＴＬＣによって精製し、エチル ８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６．８ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.29 − 7.26 (m, 1H), 6.86 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.17 − 2.07 (m, 2H), 1.74 − 1.51 (m, 7H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H). ステップＣ：（８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール：エチル ８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．８６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の、エーテル（５２．１ｍｌ）中の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．１９８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。別のＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（１ｇ）を加えて、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空で留去して、（８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（１．６ｇ、１００％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.37 − 7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J=10.3, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.00 − 3.93 (m, 4H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.78 − 1.62 (m, 4H), 1.56 − 1.49 (m, 4H). ステップＤ：４−（（８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：（８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５．８８ｍｌ）中の溶液に、室温で、ＬＨＭＤＳ（４．１３ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．８４０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（（８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、７１％）を得た。ステップＥ：４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：４−（（８−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）の、アセトン（４５．１ｍｌ）中の溶液に、室温で、ＨＣｌ（９．０２ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。アセトンを留去し、水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で留去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．９ｇ、収率７３％）を得た。MS: 546.1 (M + H)+. ステップＦ：４−（（４−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）シクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４１ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（４ピース）、水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の、メタノール（９１６μｌ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：３０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、実施例６１（４ｍｇ）および実施例６２（１８ｍｇ）を得た。実施例 61: 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=10.6, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.05 (br. s., 1H), 2.81 (s, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.76 − 1.64 (m, 2H), 1.58 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.41 − 1.32 (m, 2H). Rt: 1.53 分 (方法 A). MS: 546.9 (M + H)+. 実施例 62: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 7.56 − 7.43 (m, 2H), 7.24 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.39 − 3.30 (m, 2H), 2.97 (br. s., 1H), 2.68 (s, 2H), 1.80 − 1.64 (m, 4H), 1.49 − 1.31 (m, 4H). 1.73 分 (方法 A). MS: 546.9 (M + H)+.
実施例６３

４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）．４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、メタンアミン（２５６μｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に１Ｍ）および水素化ホウ素ナトリウム（９．７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の、メタノール（６４１μｌ）中の溶液を、６５℃で１時間加熱した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（９．７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：３０分にわたり、３５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、実施例６３（７ｍｇ）を単一の異性体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.55 − 7.42 (m, 2H), 7.17 (dd, J=11.6, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.01 (br. s., 1H), 2.81 (s, 2H), 2.61 (3H, s), 1.92 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.78 − 1.51 (m, 4H), 1.36 (t, J=11.9 Hz, 2H). Rt: 1.49 分 (方法 A). MS: 560.9 (M + H)+.
実施例６４

４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（単一の異性体）．４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０２μｌ）中の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（６．８６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。粗製物質を、以下の条件：移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：３０分にわたり、３５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。この方法によって、４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３ｍｇ）の２つの異性体を、単一の異性体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 − 7.90 (m, 1H), 7.60 − 7.38 (m, 2H), 7.19 (dd, J=11.0, 6.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (br. s., 1H), 3.40 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.64 (br. s., 2H), 1.59 − 1.45 (m, 4H), 1.34 − 1.21 (m, 2H). Rt: 1.73 分 (方法 A). MS: 548.1 (M + H)+.
以下の化合物を、実施例１と同様の方法で合成した。
実施例６５

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 − 3.83 (m, 1H), 3.17 − 3.04 (m, 1H), 3.02 − 2.89 (m, 2H), 2.85 − 2.76 (m, 1H), 2.72 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.02 − 1.80 (m, 3H), 1.70 (ddd, J=19.6, 12.7, 7.3 Hz, 1H), 1.52 (dd, J=12.8, 6.6 Hz, 1H). MS: 417.0 (M + H)+.
実施例６６

４−（［３，４’−ビピペリジン］−１−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 2H), 2.91 − 2.72 (m, 2H), 2.69 − 2.56 (m, 2H), 2.43 − 2.27 (m, 2H), 1.90 − 1.65 (m, 3H), 1.65 − 0.99 (m, 5H). MS: 459.0 (M + H)+.
実施例６７

５−クロロ−２−フルオロ−４−（オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.35 − 3.27 (m, 3H), 3.18 (dd, J=12.3, 4.2 Hz, 1H), 3.11 − 3.03 (m, 2H), 2.87 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.83 − 2.73 (m, 1H), 2.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.10 − 1.95 (m, 2H), 1.90 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.69 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J=11.0 Hz, 1H). MS: 431.1 (M + H)+.
実施例６８

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.87 − 6.78 (m, 2H), 6.54 (br. s., 1H), 3.86 − 3.68 (m, 1H), 3.64 − 3.54 (m, 4H), 3.52 − 3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19 − 3.11 (m, 1H), 2.19 − 2.07 (m, 1H), 2.04 − 1.82 (m, 2H), 1.79 − 1.69 (m, 1H). MS: 449.0 (M + H)+.
実施例６９

５−クロロ−２−フルオロ−４−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Rt: 1.56 分 (方法 A); 1.59 分 (方法 B). MS: 406.0 (M+H)+.
実施例７０

５−クロロ−２−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。MS: 1.22 分 (方法 A) および 1.22 分 (方法 B). 392.0 (M+H)+.
実施例７１

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.31 (br. s., 1H), 3.82 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 2H), 3.31 − 3.13 (m, 2H), 2.50 (2H, m), 1.66 − 1.45 (m, 5H), 1.17 (dd, J=11.6, 3.9 Hz, 2H). MS: 420.0 (M + H)+.
実施例７２

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.31 (br. s., 1H), 3.85 − 3.69 (m, 2H), 3.19 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.50 (2H, m), 1.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.62 − 1.11 (m, 6H). MS: 420.0 (M + H)+.
実施例７３

５−クロロ−４−（（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.12 (br. s., 1H), 3.56 − 3.45 (m, 1H), 3.26 − 3.17 (m, 2H), 3.13 − 2.92 (m, 4H), 2.06 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.72 − 1.50 (m, 5H). MS: 468.0 (M + H)+.
実施例７４

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.35 (br. s., 1H), 3.13 − 2.93 (m, 2H), 1.90 − 1.75 (m, 2H), 1.71 − 1.57 (m, 3H), 1.22 − 1.11 (m, 1H), 1.07 − 0.97 (m, 1H), 0.87 − 0.70 (m, 2H).MS: 420.0 (M + H)+.
実施例７５

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（１−ヒドロキシピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。MS: 1.35 分 (方法 A); 1.04 分 (方法 B). 435.0 (M + H)+.
本開示は前記の例示的な実施例に限定されず、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化することができることが当技術分野における当業者に明らかである。そのため、実施例は、すべての局面において、限定的でなく例示的であると考えられるべきであり、前記の実施例ではなく、付属の特許請求の範囲について言及され、そのため、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内の全ての変化が含まれることが意図される。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：

    ［式中、
    ＡはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ４であり；
    Ｒ１はチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換され；
    Ｒ２はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ３はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ４はアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはシクロアルキルであり、かつ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ａｒ１）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロフロフラニル、およびＡｒ１から選択される、０〜２個の置換基で置換されるか；あるいは
    Ｒ４は（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル、（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル、（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキル、または（Ｒ６Ｒ７Ｎ）であり、かつ、０〜３個のハロまたはアルキル置換基と、０〜１個のＡｒ１または（Ａｒ１）アルキル置換基とで置換されるか；あるいは
    Ｒ４は、０〜３個のハロまたはアルキル置換基を含む、［１−４．１−４．０−２］架橋二環式アミンであるか；あるいは
    Ｒ４は（テトラヒドロフラニル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、（ジオキサニル）アルキル、（ジオキソチオピラニル）アルキル、または（ヘキサヒドロフロフラニル）アルキルであり；
    Ｒ５は水素またはアルキルであるか；あるいは
    ＮＲ４Ｒ５は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、かつ、０〜１個のＮＲ６Ｒ７置換基と、０〜５個のハロまたはアルキル置換基とで置換されるか；あるいは
    ＮＲ４Ｒ５は一緒になって、０〜３個のハロまたはアルキル置換基を含む［１−４．１−４．０−２］架橋二環式ジアミンであり；
    Ｒ６は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか；あるいは
    ＮＲ６Ｒ７は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、かつ、０〜５個のハロ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキル置換基で置換されるか；あるいは
    ＮＲ６Ｒ７は一緒になって、オキサアザスピロデカニルであり；
    Ａｒ１は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜５個の置換基で置換されるフェニルである。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がチアゾリルまたはチアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２およびＲ３がハロである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはシクロアルキルであり、かつ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびヘキサヒドロフロフラニルから選択される０〜２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル、（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ６Ｒ７Ｎ）シクロアルキル、または（（Ｒ６Ｒ７Ｎ）アルキル）シクロアルキルであり、かつ、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４が０〜３個のハロまたはアルキル置換基を含む［１−４．１−４．０−２］架橋二環式アミンである、請求項１に記載の化合物。
  7. ＡがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
  8. 以下：
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（モルホリノメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−４−（（（４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−４−（（（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−４−（（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（２−（１−アミノシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（５−アミノ−２，２，４−トリメチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（２−アミノシクロペンチル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（（３−（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（［３，４’−ビピペリジン］−１−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−４−（（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
    ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（１−ヒドロキシピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    から成る群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. ＡがＯＲ４である、請求項１に記載の化合物。
  10. 以下：
    ４−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４ ５−クロロ−４−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−４−（２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの異性体；
    ４−（２−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−（メチルアミノ）−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−アミノ−１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−アミノシクロヘキシル）エトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（４−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）シクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
    ４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    から成る群から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療上の有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することを特徴とする、患者における疼痛を治療するための方法。
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