WO2013118854A1 - シクロアルカン誘導体 - Google Patents
シクロアルカン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013118854A1 WO2013118854A1 PCT/JP2013/052985 JP2013052985W WO2013118854A1 WO 2013118854 A1 WO2013118854 A1 WO 2013118854A1 JP 2013052985 W JP2013052985 W JP 2013052985W WO 2013118854 A1 WO2013118854 A1 WO 2013118854A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- pyrazol
- oxy
- pain
- benzenesulfonamide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to a novel cycloalkane derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is useful as a medicine, and particularly has an analgesic action.
- the present invention further relates to a method for treating and / or preventing pain by administering the novel cycloalkane derivative of the present invention.
- the present invention also relates to the compound, its pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof for preventing the treatment and / or development of diseases mediated by sodium channels.
- the present invention also relates to a method for treating and / or preventing a disease mediated by a sodium channel by administering the novel cycloalkane derivative of the present invention.
- Pathological pain may include acute pain such as inflammatory pain and nociceptive pain, neuropathic pain that is refractory chronic pain, myogenic pain and fibromyalgia, and psychogenic factors
- acute pain such as inflammatory pain and nociceptive pain
- neuropathic pain that is refractory chronic pain
- myogenic pain and fibromyalgia and psychogenic factors
- psychogenic factors A wide variety of pains such as phantom limb pain are known. Since pain often significantly impairs the patient's quality of life, social loss due to pain is immeasurable.
- non-steroidal analgesics, non-narcotic analgesics, narcotic analgesics, antiepileptics, antiepileptics and the like are used as therapeutic agents for pain.
- Inflammatory pain and nociceptive pain are often treated, but non-steroidal anti-inflammatory drugs are ineffective and chronic pain such as neuropathic pain that is resistant to narcotic analgesics
- neuropathic pain that is resistant to narcotic analgesics
- pregabalins and the like are reported to have a therapeutically effective rate of about 50% by patient self-assessment in painful diabetic neuropathy (Non-patent Document 1). Therefore, treatment satisfaction is not always satisfied.
- Voltage-gated sodium channels are ion channels composed of an ⁇ subunit having four domains and a ⁇ subunit that works as ancillary, and so far there are at least nine subtypes. It has been reported to regulate biological functions by having different expression distributions and physiological actions.
- the sodium channel is the main body of nerve activity, and its inhibitors include drugs such as the local anesthetic lidocaine, the arrhythmic drug mexiletine, and the glaze carmazepine.
- these drugs have low Nav subtype selectivity, and as shown in Table 1, sodium channels of different subtypes are expressed in muscle, cardiomyocytes, and central nervous system. It has become.
- Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
- KO mice Non-Patent Document 3
- Inhibitors are considered promising targets for various pain medications.
- Patent Document 1 described later relates to a Nav1.7 modulator, and for example, there is a specific description of a compound represented by the following formula (A) (Example 811).
- the compounds included in the patent document are characterized in that two aromatic rings are bonded via an oxygen atom, and further, an N-substituted sulfonamide is bonded to one aromatic ring (phenyl group). It differs from the compound of the present invention in that the cycloalkane and the aromatic ring are bonded via an oxygen atom.
- Patent Document 1 suggesting the structure of the compound of the present invention.
- the B moiety in this structure is defined as “phenyl or Het 2 where Het 2 is (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) 1 oxygen or 1 sulfur atom, or (c) 1 oxygen. It has the definition “a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group comprising either an atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms”. Therefore, the B moiety is an aromatic substituent, and there is no description that this part is a saturated substituent, and therefore there is no description that it is a cycloalkane.
- Patent Document 2 described later relates to an N-type calcium channel inhibitor, for example, there is a specific description of a compound represented by the following formula (C) (Example 5 (11)).
- the compound included in the patent document has a structure in which an aromatic ring and a saturated heterocycle are bonded via a polymethylene (oxy) chain.
- An N-substituted sulfonamide is bonded to the aromatic ring (phenyl group), and two substituents are introduced into the nitrogen atom of the sulfonamide. That is, the feature is that the nitrogen atom of sulfonamide is disubstituted.
- the compound of the present invention is that the saturated ring is not a heterocyclic ring, the cycloalkane and the aromatic ring are bonded via an oxygen atom, the polymethylene chain is not present, and the nitrogen atom of the sulfonamide moiety is mono-substituted. Is different. In Patent Document 2, there is no description suggesting the compound of the present invention.
- the present invention has high pain-suppressing activity against the low level of satisfaction of conventional therapeutic agents for neuropathic pain, and the conventional sodium channel inhibitory activity has low activity and selectivity. It is an object of the present invention to provide a highly selective sodium channel inhibitor aimed at improving the occurrence of side effects upon systemic administration.
- Ar 1 and Ar 2 each independently represent a heteroaryl group or an aryl group
- R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, C1-C6 alkyl group, halogenated C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group , C3-C7 cycloalkyl group, or cyano group
- R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogenated C1-C6 alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group, A C3-C7 cycloalkyl group, or a C1-C6 alkoxy group
- n represents an integer of 1 to 3
- Ar 1 and Ar 2 are each independently a heteroaryl group
- R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogenated C1-C6 alkyl group, or a C3-C7 cycloalkyl group
- R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a halogenated C1-C6 alkyl group
- the substituent of the heteroaryl group is a halogen atom, C1-C6 alkyl group, halogenated C1-C6 alkyl group, hydroxyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C3-C7 cycloalkyl group, amino group, C1-C3 alkylamino group
- R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom,
- Ar 1 replaces one or two groups selected from the group consisting of chlorine atom, fluorine atom, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, amino group, methylamino group and dimethylamino group
- the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (4), which may be a pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazolyl group, or imidazolyl group, which may be present as a group.
- R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, or a cyano group. Any one of the compounds or a pharmacologically acceptable salt thereof. (9) The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (8), wherein R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a fluoro group, or a methyl group.
- the compound represented by the formula (I) is 2,5-difluoro-4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide ; 2,5-difluoro-4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -N- (1,3-thiazol-2-yl ) Benzenesulfonamide; 3-chloro-4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide; 2,5-difluoro-4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (1-
- the compound represented by the formula (I) is 2-Fluoro-4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide ; 2,5-difluoro-4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1H-pyrazol-4-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide; 4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -2,3-difluoro-N- (pyrimidin-4-yl) benzene Sulfonamide; 4- ⁇ [(1S *, 2R *)-5,5-difluoro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5
- the compound represented by the formula (I) is 2-Fluoro-4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide ; 4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -2,3-difluoro-N- (pyrimidin-4-yl) benzene Sulfonamide; 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl ) Benzenesulfonamide; 2,6-difluoro-4- ⁇ [(1S *, 2R *)-2- (1H-pyra
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (12), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
- (18) Use of the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition.
- (19) The use according to (18), which is a pharmaceutical composition for treating and / or preventing pain.
- (20) The use according to (18), which is a pharmaceutical composition for treating and / or preventing pain resulting from diabetic neuropathy.
- (22) A preparation for mammal administration for treating and / or preventing pain comprising an effective amount of the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the preparation according to (22), wherein the pain is pain resulting from diabetic neuropathy.
- the preparation according to (23), wherein the mammal is a human.
- a sodium channel inhibitor comprising an effective amount of the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the sodium channel inhibitor according to (26), wherein the mammal is a human.
- a method for treating and / or preventing pain comprising administering the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof has excellent voltage-dependent sodium channel 1.7 (Nav1.7) inhibitory activity and excellent It has type selectivity, has an excellent pain relieving action in warm-blooded animals (preferably mammals, including humans), and exhibits an excellent sodium channel inhibitory activity.
- Nav1.7 voltage-dependent sodium channel 1.7
- halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3- Methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1, Examples include 3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, and 2-ethylbutyl group.
- C1-C3 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. .
- halogenated C1-C6 alkyl group refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is substituted with the “halogen atom”.
- the number of halogen atom substitutions is not particularly limited, and may be from mono substitution to per substitution. Further, the position of substitution is not particularly limited, but in the case of mono substitution, substitution at the carbon atom at the terminal of the alkyl group is more preferred.
- trifluoromethyl group trifluoromethyl group, trichloromethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, fluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2- Examples include bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-iodoethyl group, 3-chloropropyl group, 4-fluorobutyl group and 6-iodohexyl group.
- the “hydroxy C1-C6 alkyl group” refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is substituted with a hydroxy group.
- the substitution position of the hydroxy group is not limited, but a substitution with a carbon atom at the terminal of the alkyl group is more preferred.
- hydroxypropyl groups and the like are hydroxypropyl groups and the like.
- the “C1-C6 alkoxy group” refers to a group formed by bonding an oxygen atom to the terminal of the “C1-C6 alkyl group”, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, Isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, 2-methylbutoxy group, neopentoxy group, hexyloxy group, 4-methylpentoxy group, 3-methylpentene Examples thereof include a toxi group and a 2-methylpentoxy group.
- the “C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group” refers to a group in which the “C1-C6 alkoxy group” is substituted on the “C1-C6 alkyl group”.
- substitution position of the alkoxy group is not limited, those substituted at the terminal carbon atom of the alkyl group are more preferred. Examples include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, 3-methoxypropyl group, 3-ethoxypropyl group, 4-methoxybutyl group, 5-methoxypentyl group and 6-methoxyhexyl group.
- C3-C7 cycloalkyl group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
- C1-C3 alkylamino group refers to an amino group in which one “C1-C3 alkyl group” is bonded to a nitrogen atom.
- a methylamino group an ethylamino group, a propylamino group, and an isopropylamino group.
- di-C1-C3 alkylamino group refers to an amino group in which two “C1-C3 alkyl groups” are bonded to a nitrogen atom.
- Two alkyl groups may be the same or different. Examples include dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, methylpropylamino group, ethylpropylamino group, dipropylamino group, isopropylmethylamino group, ethylisopropylamino group, and diisopropylamino group.
- aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group, such as a phenyl group and a naphthyl group, which may be bonded at any position.
- heteroaryl group means a 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Refers to a cyclic group.
- pyridyl group pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, triazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, thiophenyl group and There is a furanyl group and the like, and they may be bonded at any position (note that each of the above-mentioned group names is used as a name generally indicating a substituent, and a binding site is not specified). ).
- the compound of the present invention has a structure represented by the formula (I). That is, an N-monoaromatic group-substituted sulfonamide group is bonded to the phenyl group (the aromatic group on the nitrogen atom of this sulfonamide group is referred to as Ar 2 ), and the para position at the position where the sulfonamide group is bonded.
- a cycloalkyl group is bonded to the carbon atom via an oxygen atom, and an aromatic group (referred to as Ar 1 ) is bonded to the carbon atom adjacent to the carbon atom where the cycloalkyl group is bonded to the oxygen atom.
- the two aromatic groups Ar 1 and Ar 2 may be either an aryl group (aromatic hydrocarbon group) or a heteroaryl group (aromatic heterocyclic group). But you can. These aromatic groups may further have a substituent.
- the phenyl group to which the sulfonamide is bonded may also have 1 to 3 substituents.
- the cycloalkyl group bonded to the phenyl group to which the sulfonamide is bonded via an oxygen atom may have a size from a 5-membered ring to a 7-membered ring. And may be the same or different.
- the aromatic group Ar 1 may be an aryl group, but more preferably a heteroaryl group.
- the heteroaryl group may be a monocyclic 5- or 6-membered ring and may contain hetero atoms 1 to 4, and the hetero atom may be a nitrogen atom.
- the 5-membered heteroaryl group may be selected from those listed above, but preferably contains only a nitrogen atom as a heteroatom.
- a pyrazolyl group or an imidazolyl group is preferable, and a pyrazolyl group is more preferable.
- the bonding site of these 5-membered heteroaryl groups to the cyclic alkyl group is not particularly limited.
- pyrazolyl group or an imidazolyl group pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazole- Examples thereof include 1-yl and imidazol-4-yl. Of these, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-4-yl and the like are preferable.
- 6-membered heteroaryl group as in the 5-membered ring, those containing only nitrogen atoms as heteroatoms are preferable.
- Pyridyl group and pyridazinyl group are preferable, and the bonding site is not limited, but pyridin-4-yl, pyridin-3-yl and pyridazin-4-yl are preferable.
- Ar 1 may have a substituent, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogenated C1-C6 alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy C1-C6 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, an amino group, C1 It may have 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a -C3 alkylamino group and a diC1-C3 alkylamino group.
- a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogenated C1-C6 alkyl group, an amino group, a C1-C3 alkylamino group, and a di-C1-C3 alkylamino group are more preferable.
- a substituent include a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, an amino group, a methylamino group, and a dimethylamino group.
- the substituent for Ar 1 is preferably an amino group or an alkyl group, and the alkyl group is preferably a methyl group or an ethyl group.
- the alkyl group may be substituted with either a nitrogen atom or a carbon atom.
- Ar 1 includes a phenyl group, 1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl group, 3 -Amino-1H-pyrazol-4-yl group, 1H-imidazol-1-yl group, 1-methyl-1H-imidazol-5-yl group, pyridin-3-yl group, 2-aminopyridine-3- Yl group, 2-methylpyridin-3-yl group, 2-pyridazin-4-yl and the like.
- a phenyl group 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl group, 1H-pyrazol-4-yl group, 3 -Amino-1H-pyrazol-4-yl group.
- the aromatic group Ar 2 is more preferably a heteroaryl group.
- the heteroaryl group may be a 5- or 6-membered ring containing 2 or more heteroatoms.
- Examples of the 5-membered heteroaryl group include imidazolyl group, triazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, and oxadiazolyl group.
- Examples of the 6-membered heteroaryl group include a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, and a pyrazinyl group. Of these, a thiadiazolyl group, a thiazolyl group, and a pyrimidinyl group are more preferable.
- Ar 2 may have a substituent, such as a halogen atom, C1-C6 alkyl group, halogenated C1-C6 alkyl group, hydroxyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C3-C7 cycloalkyl group, amino group, C1 It may have one or two groups independently selected from the group consisting of a —C3 alkylamino group and a diC1-C3 alkylamino group. Of these, halogen atoms and C1-C6 alkyl groups are preferred. Such a group is a chlorine atom, a fluorine atom, or a methyl group.
- Ar 2 examples include 1,2,4-thiadiazol-5-yl group, 1,3-thiazol-4-yl group, pyrimidin-4-yl group, 6-fluoropyrimidin-4-yl group, 2- Fluoropyrimidin-4-yl can be mentioned, among which the pyrimidin-4-yl group is more preferred.
- the phenyl group constituting benzenesulfonamide may have 1 to 3 substituents.
- substituents include halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, halogenated C1-C6 alkyl groups, hydroxy C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl groups, C3-C7 cycloalkyl groups, or cyano
- the group can be mentioned.
- a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, and a halogenated C1-C6 alkyl group are preferable.
- it is 1 to 3 groups selected from a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group and a cyano group, and when there are a plurality of groups, they may be the same or different.
- Examples of the optionally substituted phenyl group constituting benzenesulfonamide include 3-methylphenyl group, 3-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2-chloro-5-fluorophenyl group, 5-chloro-2-fluorophenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-3-methylphenyl group, 2-fluoro- A 5-methylphenyl group, a 5-ethyl-2-fluorophenyl group, a 3-cyanophenyl group, a 5-cyano-2-fluorophenyl group and the like can be mentioned.
- 2-fluorophenyl group 2,5-difluorophenyl group, 5-chloro-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-3-methylphenyl group (here, sulfonamido group) This is indicated by the position number when the position to be combined is 1.)
- the cycloalkyl group moiety may be a 5- to 7-membered cyclic alkyl, but is preferably a 5-membered or 6-membered ring.
- This cycloalkyl group includes halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, halogenated C1-C6 alkyl groups, hydroxyl groups, hydroxy C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl groups, C3-C7 cycloalkyl groups and C1 One or two groups selected from the group consisting of —C6 alkoxy groups may be substituted.
- a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a halogenated C1-C6 alkyl group is preferable. More preferably, they are a fluorine atom or a methyl group.
- the phenyloxy group having an aromatic group Ar 1 and a sulfonamide group on the cycloalkyl group is substituted on the adjacent carbon atom, and the following four diastereomeric isomers exist:
- both are included in the present invention.
- a more preferable arrangement is (1b).
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.
- a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicament.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention has a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid.
- Salts based on basic substituents and basic heteroaryl groups include hydrohalides such as hydrofluorates, hydrochlorides, hydrobromides and hydroiodides; hydrochlorides, nitrates, peroxides
- Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; benzene sulfonate and p-toluene sulfonate
- Aryl sulfonates such as: acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate and maleate, etc .
- glycine salt, lysine Examples include salts, arginine salts, ornithine salts, amino acid salts such as glutamate and aspartate. Among these, preferred are
- Salts based on acidic substituents include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; metal salts such as aluminum salts and iron salts; ammonium salts and the like Inorganic salts: t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N , N'-dibenzylethylenediamine salts, chloroprocaine salts, procaine salts, diethanolamine salts, N-benzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, amine salts such as organic salts such as tris (hydroxymethyl) aminome
- the compound represented by the formula (I) When the compound represented by the formula (I) is left in the air or recrystallized, it may absorb water and adsorb water to form a hydrate. Such hydrates are also included in the salts of the present invention.
- the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may absorb a certain solvent and become a solvate, and such a solvate is also included in the salt of the present invention.
- the compound represented by the formula (I) Since the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom in its molecule, an optical isomer exists. These isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, ie formula (I). Therefore, the compound represented by the formula (I) includes all of a single optical isomer and a mixture of optical isomers in an arbitrary ratio within the scope of the present invention.
- optical isomers as described above can be obtained by using an optically active raw material compound, or by synthesizing the compound according to the present invention using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method.
- the synthesized compound of the present invention can be obtained by isolation using a normal optical resolution method or a separation method using an optically active carrier.
- the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
- atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
- the compound may also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent voltage-dependent sodium channel 1.7 (Nav1.7) inhibitory activity and excellent subtype selectivity. In addition to having an excellent pain relieving action in warm-blooded animals (preferably mammals, including humans), it exhibits excellent sodium channel inhibitory activity.
- Nav1.7 voltage-dependent sodium channel 1.7
- the compound of the present invention is excellent for dysuria, multiple sclerosis, interstitial cystitis, bladder pain syndrome, irritable bowel syndrome, dysuria multiple sclerosis, arrhythmia, myotonia, paralysis, cerebral infarction, etc.
- a therapeutic effect and / or a preventive effect can be expected.
- the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
- the administration form is, for example, oral administration such as tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous, or intraperitoneal administration). And parenteral administration such as drops, suppositories (rectal administration) and the like.
- These various preparations can be usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. with respect to the main drug.
- An auxiliary agent can be appropriately selected and added, and can be formulated according to a commonly practiced method.
- excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate and polyvinylpyrrolidone; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch and lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter and hydrogenated oil; quaternary ammonium salts and lauryl sulfate Absorption promoters such as sodium; humectants such as glycerin and star
- the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
- excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin and talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
- a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, and semi-synthetic glyceride.
- the preparation may contain a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. May be included.
- the above-mentioned preparation can contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as necessary, and can further contain other pharmaceuticals.
- the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition.
- the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animals, particularly humans), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to an adult 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced from the method A described below according to the method C, and the compound represented by the formula (V) is produced from the method D according to the method H. be able to.
- the solvent used in the reaction in each step of the following methods A to K is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the compound involved in the reaction to a certain extent.
- it is selected from the following solvent group Is done.
- the solvent may be a mixture thereof.
- Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin and cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl- Amides such as 2-pyrrolidinone and hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2- Butanol, 2-methyl-1-propanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol and methyl cellosolve Alcohols
- Examples of the base used in the following reaction include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and lithium hydrogen carbonate; hydrogen Alkali metal hydrides such as lithium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; Sodium fluoride and potassium fluoride Inorganic bases such as alkali metal fluorides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide and lithium methoxide; Sodium trimethi Alkali metal trialkylsiloxides such as siloxide, potassium trimethylsiloxide and lithium trimethylsiloxide; mercaptan alkali metals such as
- Examples of the acid used in the following reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, hypochlorous acid, phosphoric acid, boric acid, hydrofluoric acid, tetrafluoroboric acid, and fluorosulfonic acid.
- inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, hypochlorous acid, phosphoric acid, boric acid, hydrofluoric acid, tetrafluoroboric acid, and fluorosulfonic acid.
- Organic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, tartaric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; boron trifluoride, three Boron fluoride / diethyl ether complex, boron trifluoride / dimethyl sulfide complex, boron trifluoride / pyridine complex, boron trifluoride / tetrahydrofuran complex, boron trichloride, boron triiodide, trimethylaluminum, triethylaluminum and tetrachloride Lewis acid such as titanium.
- Lewis acid such as titanium.
- the palladium catalyst used in the following reaction is, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium-activated carbon, palladium hydroxide-activated carbon, palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoroacetate, Palladium black, palladium (II) bromide, palladium (II) chloride, palladium (II) iodide, palladium (II) cyanide, palladium (II) nitrate, palladium (II) oxide, palladium (II) sulfate, dichlorobis ( Acetonitrile) palladium (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (II), dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium (II), acetylacetone palladium (II), palladium (II) sulfide, [1,1′-
- the copper catalyst used in the following reaction is, for example, copper, copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), copper trifluoromethanesulfonate (I), copper bromide (I).
- a dimethyl sulfide complex a copper (II) bromide, a copper (II) acetate, a copper (II) sulfate, a copper (II) sulfate, a copper salt of zero, a monovalent or divalent copper or a complex thereof.
- the copper catalyst ligand used in the following reaction is, for example, a diamine ligand, such as N, N′-dimethylethylenediamine, trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 2- (Diphenylphosphino) -2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 1,10-phenanthroline, N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine.
- a diamine ligand such as N, N′-dimethylethylenediamine, trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 2- (Diphenylphosphino) -2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 1,10-phenanthroline, N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine.
- Examples of the dehydrogenation or halogen metal exchange reagent used in the following reaction include alkyl alkali metals such as methyl lithium, ethyl lithium, isopropyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium and tert-butyl lithium; Alkylmagnesium halides such as chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride and isopropylmagnesium bromide; organometallic bases such as lithium diisopropylamide, lithium tetramethylpiperidine and lithium bis (trimethylsilyl) amide .
- alkyl alkali metals such as methyl lithium, ethyl lithium, isopropyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium and tert-butyl lithium
- Alkylmagnesium halides such as chloride, methylmag
- the hydroboration reagents used in the following reactions are, for example, borane complexes such as borane tetrahydrofuran complex, borane dimethyl sulfide complex, borane dimethylamine complex and borane morpholine complex; isopinocanphenyl borane, diciamylborane and 9-borabicyclo [3 , 3,1] nonane such as nonane.
- borane complexes such as borane tetrahydrofuran complex, borane dimethyl sulfide complex, borane dimethylamine complex and borane morpholine complex
- isopinocanphenyl borane diciamylborane
- 9-borabicyclo [3 , 3,1] nonane such as nonane.
- the oxidizing reagent used in the following reaction is, for example, hydrogen peroxide solution and sodium peroxoborate tetrahydrate.
- the epoxidation reagent used in the reaction of the following Step F1 is, for example, peracids such as 3-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid and peracetic acid; t-butyl hydroperoxide (TBHP) and hydrogen peroxide.
- peracids such as 3-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid and peracetic acid
- TBHP t-butyl hydroperoxide
- hydrogen peroxide hydrogen peroxide.
- Peroxide or potassium peroxymonosulfate is, for example, peracids such as 3-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid and peracetic acid.
- TBHP t-butyl hydroperoxide
- Examples of the reducing agent used in the following reaction include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium triacetoxyborohydride; borane tetrahydrofuran complex and borane dimethyl.
- Borane complexes such as sulfide complexes; aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and lithium ethoxide aluminum hydride; alkali metals such as sodium tellurium hydride, diisobutylaluminum hydride and sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride It is kind.
- reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
- reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
- each target compound is collected from the reaction mixture according to a method commonly practiced in this field.
- the reaction mixture is appropriately neutralized and, if insolubles are present, removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the organic layer containing the target compound is separated, and water is added. After washing with, etc., it is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
- the obtained target compound is appropriately combined with methods commonly used in this field, for example, recrystallization and reprecipitation, which are usually used for separation and purification of organic compounds, and applied with chromatography. Separation and purification can be achieved by elution with an appropriate eluent.
- the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
- the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
- Method A is a method for producing a compound represented by formula (I).
- Ar 1 , Ar 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n are as defined above, and P, P 1 , P 2 , P 3 , P 4 Is a protective group, X is a halogen atom, Y is a substituent that can be a nucleophile or electrophile in a cross-coupling reaction by a transition metal catalyst, for example, a halogen atom, a substituent containing a boron atom, and a substituent containing a tin atom Indicates.
- P, P 1 and P 2 are not particularly limited as long as they are generally used as protecting groups for amino groups.
- P 3 and P 4 are not particularly limited as long as they are generally used as protecting groups for carbonyl groups as acetals.
- Y is not particularly limited as long as it can be used as a substituent that can be a nucleophile or an electrophile in a cross-coupling reaction by a transition metal catalyst.
- tributylstannyl groups and the like.
- Step A1 This step is a step of producing a compound represented by formula (IV). This step is performed by reacting the compound represented by the formula (II) with the compound represented by the formula (III) in a solvent in the presence of a base.
- the compound represented by formula (II) and the compound represented by formula (III) used in this step are known compounds, or can be easily prepared by using known compounds as starting materials according to known methods or similar methods. To be manufactured.
- the solvent used in this step is preferably an ether, a nitrile, or a halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, acetonitrile, or dichloromethane.
- the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate or an organic base, and more preferably potassium carbonate, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), LiHMDS, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 48 hours, and is usually completed in about 1 to 24 hours.
- Step A2 This step is a step of producing a compound represented by formula (VI). This step is performed by reacting the compound represented by the formula (IV) with the compound represented by the formula (V) in a solvent in the presence of a base.
- the solvent used in this step is preferably an ether or an amide, and more preferably tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
- the base used in this step is preferably an alkali metal alkoxide, alkali metal hydride, or alkali metal hydroxide, and more preferably sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 48 hours, and is usually completed in about 1 to 24 hours
- Step A3 is a step of producing a compound represented by formula (I). This step is performed by reacting the acid and the compound represented by the formula (VI) in a solvent, optionally in the presence of a scavenger.
- the solvent used in this step is preferably an ether or a halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or dichloromethane.
- the scavenger used in this step is preferably a trialkylsilane or an aryl ether, and more preferably triethylsilane or anisole.
- the acid used in this step is preferably an organic acid or an inorganic acid, and more preferably trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, sulfuric acid, or hydrochloric acid.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 150 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- This step can also be performed by deprotecting the compound represented by the formula (VI) in a solvent in the presence of a palladium catalyst under a hydrogen atmosphere.
- the solvent used in this case is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, methanol, or ethanol.
- the catalyst is preferably a zero-valent palladium catalyst, more preferably palladium-activated carbon or palladium hydroxide-activated carbon.
- the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- the compound represented by the formula (Ia) or (Ib) is an optical isomer of the compound represented by the formula (I), and is produced by adding the following method B to the above method A.
- Method B is a method for producing optical isomers (VIa) and (VIb) of compound (VI) by optical resolution after step A2 in method A above.
- the compound represented by the formula (Ia) or (Ib) is produced from the optical isomer (VIa) or (VIb) through the A3 step.
- Step B1 This step is a step of producing the compounds represented by formulas (VIa) and (VIb). This step is performed by optical resolution of the compound represented by the formula (VI) into the compounds represented by the formulas (VIa) and (VIb) using a chiral column.
- the solvent used in this step is preferably a hydrocarbon, an alcohol or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of hexane and isopropanol or a mixed solvent of hexane and ethanol.
- the column used for optical resolution is not particularly limited as long as it is a chiral column that can be optically resolved, but preferably CHIRALPAK (registered trademark) AD-H or CHIRALPAK (registered trademark) IC manufactured by Daicel Corporation.
- the use temperature in this step is usually 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- Method C is another method for producing the compound represented by formula (I). [Method C]
- Step C1 This step is a step of producing a compound represented by formula (VIII). This step is performed by reacting the compound represented by the formula (II) with the compound represented by the formula (VII) in the presence of a base in a solvent.
- the compound represented by formula (II) and the compound represented by formula (VII) used in this step are known compounds, or can be easily prepared by using known compounds as starting materials according to known methods or similar methods. To be manufactured.
- the solvent used in this step is preferably an ether, nitrile or halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, acetonitrile or dichloromethane.
- the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate or an organic base, and more preferably potassium carbonate, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), LiHMDS, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 48 hours, and is usually completed in about 1 to 24 hours.
- Step C2 This step is a step of producing a compound represented by formula (IX). This step is performed by reacting the compound represented by the formula (V) with the compound represented by the formula (VIII) in a solvent in the presence of a base.
- the solvent used in this step is preferably an ether or an amide, and more preferably tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
- the base used in this step is preferably an alkali metal alkoxide, alkali metal hydride, or alkali metal hydroxide, and more preferably sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 48 hours, and is usually completed in about 1 to
- Step C3 This step is a step of producing a compound represented by formula (X). This step is performed by reacting an acid and a compound represented by the formula (IX) in a solvent, optionally in the presence of a scavenger.
- the solvent used in this step is preferably an ether or a halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or dichloromethane.
- the scavenger used in this step is preferably a trialkylsilane or an aryl ether, and more preferably triethylsilane or anisole.
- the acid used in this step is preferably an organic acid or an inorganic acid, and more preferably trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 150 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- this step is also performed by deprotecting the compound represented by the formula (IX) in a solvent in the presence of a palladium catalyst under a hydrogen atmosphere.
- the solvent used is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, methanol, or ethanol.
- the catalyst used is preferably a zerovalent palladium catalyst, more preferably palladium-activated carbon or palladium hydroxide-activated carbon.
- the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours.
- Step C4 This step is a step of producing a compound represented by formula (I). This step is performed by reacting the compound represented by formula (X) with the compound represented by formula (XI) in the presence of a base in a solvent. This process can also make a copper catalyst and its ligand exist.
- the compound represented by the formula (XI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
- the solvent used in this step is preferably an ether, amide or halogenated hydrocarbon, more preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or dichloromethane.
- the base used in this step is preferably an organic base or an alkali metal carbonate, and more preferably triethylamine, cesium carbonate, or potassium carbonate.
- the copper catalyst used in this step is preferably copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, or copper (I) trifluoromethanesulfonate.
- the ligand used in this step is preferably N, N′-dimethylethylenediamine, trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, N, N′-dimethyl-1,2- Cyclohexanediamine.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 150 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Formula (V) can be manufactured from the D method to the H method.
- Method D is a method for producing a compound represented by the formula (V). [Method D]
- Step D1 This step is a step of producing a compound represented by formula (V). This step is carried out by converting the compound represented by the formula (XIII) into a metal salt by deprotonation or halogen metal exchange in a solvent and then reacting with the compound represented by the formula (XII).
- the compound represented by formula (XII) and the compound represented by formula (XIII) used in this step are known compounds, or can be easily prepared by using known compounds as starting materials according to known methods or similar methods. To be manufactured.
- the solvent used in this step is preferably an ether, a hydrocarbon, or a halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, toluene, or dichloromethane.
- the deprotonation or halogen metal exchange reagent used in this step is preferably an alkyl magnesium halide or an alkyl alkali metal, and more preferably n-butyl lithium, sec-butyl lithium or isopropyl magnesium chloride. .
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to room temperature.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 48 hours, and is usually completed in about 1 to 24 hours.
- Method E is another method for producing the compound represented by formula (V). [E method]
- Step E1 This step is a step of producing a compound represented by formula (XVI). This step is performed by reacting the compound represented by the formula (XIV) with the compound represented by the formula (XV) in a solvent in the presence of a catalyst.
- the compounds represented by formula (XIV) and formula (XV) used in this step are known compounds, or can be easily produced according to a known method or a method similar thereto using a known compound as a starting material.
- the solvent used in this step is preferably an ether, amide, water or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of 1,4-dioxane and water, tetrahydrofuran or N, N-dimethyl. Formamide.
- the catalyst used in this step is preferably a zero-valent palladium catalyst or a divalent palladium catalyst, and more preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenyl). Phosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 120 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 60 hours, and is usually completed in about 1 to 48 hours.
- Step E2 This step is a step of producing a compound represented by formula (V). This step is carried out by oxidizing the compound represented by formula (XVI) in a solvent after hydroboration.
- the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
- the hydroborating agent used in this step is preferably a borane tetrahydrofuran complex or a borane dimethyl sulfide complex.
- the oxidizing agent used in this step is preferably hydrogen peroxide or sodium peroxoborate tetrahydrate.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 120 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 60 hours, and is usually completed in about 1 to 48 hours.
- Method F is another method for producing the compound represented by formula (V). [F method]
- Step F1 This step is a step of producing a compound represented by formula (XVII). This step is performed by epoxidizing the compound represented by the formula (XVI) in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably a ketone or a halogenated hydrocarbon, and more preferably chloroform or dichloromethane.
- the epoxidation reagent used in this step is preferably 3-chloroperbenzoic acid or potassium peroxymonosulfate.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in this step is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Step F2 This step is a step of producing a compound represented by formula (V).
- This step is performed by reducing the compound represented by formula (XVII) in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, methanol or ethanol.
- the reducing agent used in this step is preferably an alkali metal borohydride or an aluminum hydride compound, and more preferably sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- This step is also performed by reducing the compound represented by the formula (XVII) in a solvent in the presence of a catalyst using a catalyst in a hydrogen atmosphere or a nitrogen atmosphere.
- the solvent used in this step is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, methanol or ethanol.
- the catalyst used in this step is preferably a palladium catalyst or a nickel catalyst, and more preferably palladium-activated carbon, palladium hydroxide-activated carbon, or Raney nickel.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 120 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Method G is another method for producing the compound represented by formula (V). [G method]
- Step G1 This step is a step of producing a compound represented by the compound represented by formula (XIX). This step is performed by reacting the compound represented by the formula (XVIII) with the compound represented by the formula (XV) in a solvent in the presence of a catalyst.
- the compounds represented by formula (XVIII) and formula (XV) used in this step are known compounds, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
- the solvent used in this step is preferably an ether, amide, water or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of 1,4-dioxane and water, tetrahydrofuran or N, N-dimethyl. Formamide.
- the catalyst used in this step is preferably a zero-valent palladium catalyst or a divalent palladium catalyst, and more preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenyl). Phosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 120 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 60 hours, and is usually completed in about 1 to 48 hours.
- Step G2 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (V).
- This step is performed by reducing the compound represented by the formula (XIX) in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, ethanol, or methanol.
- the reducing agent used in this step is preferably an alkali metal borohydride or an aluminum hydride compound, and more preferably sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- This step can also be performed by reducing the compound represented by the formula (XIX) in a solvent in the presence of a catalyst using a catalyst in a hydrogen atmosphere or a nitrogen atmosphere.
- the solvent used in this step is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, methanol or ethanol.
- the catalyst used in this step is preferably a palladium catalyst or a nickel catalyst, and more preferably palladium-activated carbon, palladium hydroxide-activated carbon, or Raney nickel.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 120 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- the compound represented by the formula (Va) or (Vb) is an optical isomer of the compound represented by the formula (V), and is produced by adding the following method H to the method D to G.
- Method H is a method for producing optical isomers (Va) and (Vb) of compound (V) by optical resolution.
- the compound represented by the formula (Ia) or (Ib) is produced from the optical isomer (Va) or (Vb) through the steps A2 and A3.
- Step H1 This step is a step of producing the compounds represented by formulas (Va) and (Vb). This step is performed by optical resolution of the compound represented by the formula (V) into the compounds represented by the formulas (Va) and (Vb) using a chiral column.
- the solvent used in this step is preferably a hydrocarbon, an alcohol or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of hexane and isopropanol or a mixed solvent of hexane and ethanol.
- As the column used for the optical resolution those listed above can be preferably used.
- the use temperature in this step is usually 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- Method I is another method for producing a compound represented by the formula (XVI).
- Step I1 This step is a step of producing a compound represented by formula (XXI). This step is carried out by converting the compound represented by the formula (XIII) into a metal salt by deprotonation or halogen metal exchange in a solvent and then reacting with the compound represented by the formula (XX).
- the compounds represented by formula (XIII) and formula (XX) used in this step are known compounds, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
- the solvent used in this step is preferably an ether, a hydrocarbon, or a halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, toluene, or dichloromethane.
- the deprotonation or halogen metal exchange reagent used in this step is preferably an alkyl magnesium halide or an alkyl alkali metal, and more preferably n-butyl lithium, sec-butyl lithium or isopropyl magnesium chloride. .
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to room temperature.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 48 hours, and is usually completed in about 24 to 24 hours.
- Step I2 This step is a step of producing a compound represented by formula (XVI). This step is performed by reacting an acid with a compound represented by formula (XXI) in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably an alcohol, aromatic hydrocarbon, or halogenated hydrocarbon, and more preferably ethanol, toluene, or dichloromethane.
- the acid used in this step is preferably an organic acid or an inorganic acid, and more preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or p-toluenesulfonic acid.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 150 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Step J1 This step is a step of producing a compound represented by formula (XXII). This step is performed by reacting an acid with a compound represented by the formula (XVIII) in a solvent in the presence of a dehydrating agent or under dehydrating conditions.
- the solvent used in this step is preferably an aromatic hydrocarbon, and more preferably toluene or benzene.
- the acid used in this step is preferably an organic acid or an inorganic acid, and more preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, or p-toluenesulfonic acid.
- the dehydrating agent used in this step is preferably an orthoester, more preferably hydrochloric acid or trimethoxymethane, trimethoxyethane, or triethoxyethane.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 150 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Step J2 This step is the step of producing a compound represented by formula (XXIII). This step is performed by reacting a compound represented by the formula (XXII) with a compound represented by the formula (XV) in a solvent in the presence of a catalyst.
- the compound represented by the formula (XV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
- the solvent used in this step is preferably an ether, amide, water or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of 1,4-dioxane and water, tetrahydrofuran or N, N-dimethyl. Formamide.
- the catalyst used in this step is preferably a zero-valent palladium catalyst or a divalent palladium catalyst, and more preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenyl). Phosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 120 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 0.5 to 60 hours, and is usually completed in about 1 to 48 hours.
- Step J3 This step is a step of producing a compound represented by formula (XIX). This step is performed by reacting an acid and a compound represented by the formula (XXIII) in a hydrous solvent.
- the solvent used in this step is preferably an alcohol or an ether, and more preferably ethanol, 1,4-dioxane, or tetrahydrofuran.
- the acid used in this step is preferably an organic acid or an inorganic acid, and more preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
- the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 150 ° C.
- the reaction time in this reaction is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Method K is another method for producing a compound represented by an optically active form (XVIIb) of a compound represented by formula (XVII).
- the enantiomer can also be produced by appropriately selecting the reagent in the K1 step.
- Step K1 This step is a step of producing a compound represented by formula (XXIV). This step is performed by converting the compound represented by the formula (XVI) into an optically active diol in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably an alcohol, water or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of t-butanol and water.
- the asymmetric diolation reagent used in this step is preferably AD-mix ⁇ or AD-mix ⁇ (Aldrich).
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in this step is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- Step K2 This step is a step of producing a compound represented by formula (XVIIb).
- a compound represented by the formula (XXIV) is reacted with an orthoester in the presence of an acid, (II) a reaction with an acid halide in the presence of a base, and (III) a base treatment in a solvent.
- the solvent used in (I) is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
- the acid used in (I) is preferably an inorganic acid or an organic acid, more preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, or p-toluenesulfonic acid.
- the orthoester used in (I) is preferably trimethoxymethane, trimethoxyethane, triethoxyethane.
- the reaction temperature in (I) is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in (I) is about 1 to 96 hours, and is usually completed in about 2 to 48 hours.
- the solvent used in (II) is preferably a nitrile, and more preferably acetonitrile.
- the base used in (II) is preferably an alkali metal salt, more preferably potassium bromide, sodium bromide or lithium bromide.
- the acid halide used in (II) is preferably an acetic acid halide, a formic acid halide, or a propionic acid halide, and more preferably propionyl bromide or acetyl bromide.
- the reaction temperature in (II) is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time in (II) is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to 24 hours.
- the solvent used in (III) is preferably an alcohol, and more preferably ethanol or methanol.
- the base used in (III) is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate, lithium carbonate, or sodium carbonate.
- the reaction temperature in (III) is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time in (III) is about 1 to 48 hours, and is usually completed in about 2 to
- the splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, m for multiple lines, and br for broad lines.
- the powder X-ray diffraction data was measured using the following equipment and measurement conditions.
- Equipment manufacturer Rigaku Co., Ltd.
- Detector Scintillation counter
- Optical system Parallel beam method Tube voltage (kV): 50 Tube current (mA): 300 Scanning range 2 ⁇ (deg): 2 to 40
- Sample holder Non-reflective sample holder
- Example 1a N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2,5-difluoro-4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2-phenylcyclopentyl] oxy ⁇ -N- (1,2,4-thiadiazole -5-yl) benzenesulfonamide N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2,4,5-trifluoro-N- (1,2,4-thiadiazol-5-yl) benzenesulfonamide (WO2010079443; 500 mg , 1.12 mmol), (1S * , 2R * )-2-phenylcyclopentanol (200 mg, 1.23 mmol), sodium hydride (63%; 100 mg, 2.63 mol) and DMSO (5.0 mL) were used to obtain Example 1a The title compound (220 mg, 33%) was obtained as a colorless oil by reaction and post-treatment according to.
- reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate; 67:33) to obtain the title compound (0.72 g, 53%) as a colorless solid.
- N- (2,4-dimethoxybenzyl)- LiHMDS 1.0 MinTHF, 4.8 mL, 4.8 mmol
- THF 12 mL
- N- (1,3-thiazol) -2-amine WO2010035166; 1.00 g, 4.00 mmol
- Example 36 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (2-aminopyridin-4-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -2,5-difluoro-N- (pyrimidin-4-yl) benzene Sulfonamide
- Example 38 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -2,3-difluoro-N- (pyrimidine-4- Yl) benzenesulfonamide
- Example 50 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl] oxy ⁇ -2,6-difluoro-N- (pyrimidine-4- Yl) benzenesulfonamide
- the reaction mixture was concentrated to give a mixture of the title compound and vinyl derivative.
- methanol 0.5 mL
- ethyl acetate 0.5 mL
- palladium carbon 10%; 5 mg
- the reaction solution was filtered (celite), and the concentrated residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (8.5 mg, 38%) as a colorless solid.
- Triethylamine (41.0 ⁇ L, 0.300 mmol) and trifluoroacetic acid (21.0 ⁇ L, 0.150 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction solution was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (32.3 mg, 53%) as a colorless oil.
- Example 72 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-5,5-dimethyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -2,5-difluoro-N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide
- Example 82e (1S * , 2R * )-2- (3-aminopyridazin-4-yl) cyclohexanol 2- (3-aminopyridazin-4-yl) cyclohex-2-ene-1 prepared in Example 82d -The title compound (39 mg, 99%) was prepared by reacting and working up according to Example 72d using ON (40 mg, 0.20 mmol), sodium borohydride (20 mg, 0.59 mmol) and methanol (2.0 mL). ) was obtained as a colorless oil.
- Example 84 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-5,5-difluoro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -2-fluoro-3-methyl -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide
- reaction solution was stirred at room temperature for 10 minutes, and a solution of 5-chloro-2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride (5.41 g, 21.9 mmol) in THF (15 mL) was added at -78 ° C.
- the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, water (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate; 9: 1) to obtain the title compound (5.31 g, 58%) as a colorless solid.
- Example 90 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-5,5-difluoro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -2-fluoro-5-methyl -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide
- Example 100 4- ⁇ [(1S * , 2S * , 3R * )-3- (benzyloxy) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -2,5 -Difluoro-N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide
- Example 102 4- ⁇ [(1S, 2R) -5,5-difluoro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -2,5-difluoro-N- ( Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide
- the reaction solution was concentrated, diluted in acetonitrile (15 mL), lithium bromide (220 mg, 2.53 mmol) and acetyl bromide (0.93 mL, 12.6 mmol) were added under ice cooling, and the reaction solution was stirred under ice cooling for 6 hours. .
- the reaction solution was concentrated, diluted with methanol (20 mL), potassium carbonate (1.75 g, 12.7 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. Water (50 mL) was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (100 mL), and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 103 4- ⁇ [(1S * , 2R * )-5,5-difluoro-2- (1H-pyrazol-4-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -2,5-difluoro-N- (pyrimidine- 4-yl) benzenesulfonamide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
現在、疼痛の治療薬として非ステロイド性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗癲癇薬及び抗欝薬等が用いられている。炎症性疼痛や侵害受容性疼痛は多くの場合、治療法が確立されているが、非ステロイド性抗炎症薬が無効で、かつ麻薬性鎮痛薬に抵抗性を示す神経因性疼痛等の慢性痛においては有効な治療薬は限られている。
現在、神経因性疼痛の治療薬として、プレガバリン等があるが、プレガバリンは、有痛性の糖尿病性神経障害における患者の自己評価による治療有効率は約50%(非特許文献1)と報告されており、治療満足度が必ずしも満たされているとはいえない。
ナトリウムチャネルは神経活動の本体であり、その阻害剤として局所麻酔薬のリドカインや不整脈薬のメキシレチン、癲癇薬のカルマゼピン等の薬剤が知られている。しかしながら、これらの薬剤ではNavサブタイプ選択性が低く、表1に示したようにサブタイプの異なるナトリウムチャネルが筋肉や心筋細胞、中枢神経系に発現していることから全身投与による副作用が問題となっている。
(1) 式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物:
Ar1及びAr2は、各々独立に、ヘテロアリール基またはアリール基を示し、
R1、R2及びR3は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、またはシアノ基を示し、
R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、またはC1-C6アルコキシ基を示し、
nは、1から3の整数を示すが、
ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、C1-C3アルキルアミノ基及びジC1-C3アルキルアミノ基から独立に選択される基1または2を有していてもよく、2の場合は同一でも異なっていてもよい。]
に関するものである。さらに本願発明は、以下の各々にも関するものである。
(2) 式(I)において、
Ar1及びAr2が、各々独立に、ヘテロアリール基であり、
R1、R2及びR3が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、またはC3-C7シクロアルキル基であり、
R4及びR5が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、またはハロゲン化C1-C6アルキル基であり、
ヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アミノ基、C1-C3アルキルアミノ基及びジC1-C3アルキルアミノ基からなる群の基から選択される1または2の基である(1)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(3) ヘテロアリール基が、5員環または6員環の含窒素芳香族複素環基である(1)または(2)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(4) Ar1が、置換基を有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基である(1)から(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(5) Ar1が、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基からなる群の基から選択される1または2の基を置換基として有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基である(1)から(4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(6) Ar2が、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である(1)から(5)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(7) Ar2が、塩素原子、フッ素原子、またはメチル基を置換基として有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である(1)から(6)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(8) R1、R2及びR3が、各々独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基である(1)から(7)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(9) R4及びR5が、各々独立に、水素原子、フルオロ基、またはメチル基である(1)から(8)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(10) 式(I)で表される化合物が、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾ-ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;または
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
である(1)に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
(11) 式(I)で表される化合物が、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;または
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
である(1)に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
(12) 式(I)で表される化合物が、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;または
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
である(1)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(13) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物と、薬学的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
(14) 痛みを治療及び/又は予防するための(13)に記載の医薬組成物。
(15) 急性痛;慢性痛;軟組織または末梢損傷から生ずる痛み;帯状疱疹後神経痛;中枢神経性疼痛;神経障害性疼痛;片頭痛;変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み;挫傷;捻挫または外傷に関連する痛み;脊椎痛;脊髄または脳幹損傷による痛み;腰部痛;坐骨神経痛;歯痛;筋・筋膜性疼痛症候群;会陰切開痛;痛風痛;心臓痛;筋肉痛;眼痛;炎症性疼痛;口顔痛;腹痛;月経困難症;陣痛または子宮内膜症に関連する痛み;体因性痛;神経または根性損傷に関連する痛み;切断;疼痛性チック;神経腫または血管炎に関連する痛み;糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛;化学療法誘導神経障害から生ずる痛み;非定型顔面痛;神経障害性腰部痛;三叉神経痛;後頭神経痛;髄節または肋間神経痛;HIV関連神経痛;AIDS関連神経痛;痛覚過敏;熱傷痛;特発性痛;化学療法による痛み;後頭神経痛;心因性疼痛;胆石に関連する痛み;癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛;幻肢痛;機能性腹痛;頭痛;急性または慢性緊張性頭痛;洞頭痛;群発頭痛;側頭下顎骨痛;上顎洞痛;強直性脊椎関節炎から生ずる痛み;術後痛;瘢痕痛;慢性非神経因性疼痛;線維筋痛症;筋萎縮性側索硬化症;てんかん(特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作);及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群;からなる群から選択される疾患または症状を治療及び/又は予防するための(13)に記載の医薬組成物。
(16) 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び/又は予防するための(13)に記載の医薬組成物。
(17) ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び/又は予防のための(13)に記載の医薬組成物。
(18) 医薬組成物を製造するための、前記(1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
(19) 痛みを治療及び/又は予防するための医薬組成物である(18)に記載の使用。
(20) 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び/又は予防するための医薬組成物である(18)に記載の使用。
(21) ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び/又は予防するための医薬組成物である(18)に記載の使用。
(22) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を含有する痛みを治療及び/又は予防するための哺乳動物投与用の製剤。
(23) 痛みが糖尿病性神経障害から生ずる痛みである(22)に記載の製剤。
(24) 哺乳動物がヒトである(23)に記載の製剤。
(25) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
(26) 哺乳動物投与用である(25)に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
(27) 哺乳動物がヒトである(26)に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
(28) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療及び/又は予防する方法。
(29) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする下記の群から選択される疾患または症状の治療及び/又は予防する方法;
急性痛;慢性痛;軟組織または末梢損傷から生ずる痛み;帯状疱疹後神経痛;中枢神経性疼痛;神経障害性疼痛;片頭痛;変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み;挫傷;捻挫または外傷に関連する痛み;脊椎痛;脊髄または脳幹損傷による痛み;腰部痛;坐骨神経痛;歯痛;筋・筋膜性疼痛症候群;会陰切開痛;痛風痛;心臓痛;筋肉痛;眼痛;炎症性疼痛;口顔痛;腹痛;月経困難症;陣痛または子宮内膜症に関連する痛み;体因性痛;神経または根性損傷に関連する痛み;切断;疼痛性チック;神経腫または血管炎に関連する痛み;糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛;化学療法誘導神経障害から生ずる痛み;非定型顔面痛;神経障害性腰部痛;三叉神経痛;後頭神経痛;髄節または肋間神経痛;HIV関連神経痛;AIDS関連神経痛;痛覚過敏;熱傷痛;特発性痛;化学療法による痛み;後頭神経痛;心因性疼痛;胆石に関連する痛み;癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛;幻肢痛;機能性腹痛;頭痛;急性または慢性緊張性頭痛;洞頭痛;群発頭痛;側頭下顎骨痛;上顎洞痛;強直性脊椎関節炎から生ずる痛み;術後痛;瘢痕痛;慢性非神経因性疼痛;線維筋痛症;筋萎縮性側索硬化症;てんかん(特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作);及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群;
(30) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び/又は予防する方法。
(31) (1)から(12)のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とするナトリウムチャネルが介在する疾病を治療及び/又は予防する方法。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいう。
5員環のヘテロアリール基としては先に挙げたものから選択すればよいが、好ましくは窒素原子のみを複素原子として含むものである。好ましくはピラゾリル基またはイミダゾリル基を挙げることができ、さらに好ましくはピラゾリル基である。
これらの5員環ヘテロアリール基の環状アルキル基への結合部位は特に限定されないが、ピラゾリル基またはイミダゾリル基の場合、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-4-イル等を挙げることができる。これらのうちではピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル等が好ましい。
6員環のヘテロアリール基としては、5員環と同じく窒素原子のみを複素原子として含むものがよい。ピリジル基、ピリダジニル基がよく、結合部位は限定されないが、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン‐4-イルが好ましい。
このシクロアルキル基にはハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2のの基を置換基として有していてもよい。これらのうちで好ましくは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、またはハロゲン化C1-C6アルキル基である。さらに好ましくは、フッ素原子またはメチル基である。
式(I)で表される化合物またはその塩は、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
したがって、次の疾患または症状に対して優れた治療効果及び/又は予防効果を有する:糖尿病性神経障害から生ずる痛み;急性痛;慢性痛;軟組織または末梢損傷から生ずる痛み;帯状疱疹後神経痛;中枢神経性疼痛;神経障害性疼痛;片頭痛;変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み;挫傷;捻挫または外傷に関連する痛み;脊椎痛;脊髄または脳幹損傷による痛み;腰部痛;坐骨神経痛;歯痛;筋・筋膜性疼痛症候群;会陰切開痛;痛風痛;心臓痛;筋肉痛;眼痛;炎症性疼痛;口顔痛;腹痛;月経困難症;陣痛または子宮内膜症に関連する痛み;体因性痛;神経または根性損傷に関連する痛み;切断;疼痛性チック;神経腫または血管炎に関連する痛み;糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛;化学療法誘導神経障害から生ずる痛み;非定型顔面痛;神経障害性腰部痛;三叉神経痛;後頭神経痛;髄節または肋間神経痛;HIV関連神経痛;AIDS関連神経痛;痛覚過敏;熱傷痛;特発性痛;化学療法による痛み;後頭神経痛;心因性疼痛;胆石に関連する痛み;癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛;幻肢痛;機能性腹痛;頭痛;急性または慢性緊張性頭痛;洞頭痛;群発頭痛;側頭下顎骨痛;上顎洞痛;強直性脊椎関節炎から生ずる痛み;術後痛;瘢痕痛;慢性非神経因性疼痛及び線維筋痛症等。
さらに本発明化合物は、排尿障害、多発性硬化症、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、過敏性大腸症候群、排尿障害多発性硬化症、不整脈、ミオトニア、麻痺、脳梗塞等に対しても優れた治療効果及び/又は予防効果を期待することができる。
その使用量は患者(温血動物、特に人間)の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1日あたり、上限として2000mg(好ましくは100mg)であり、下限として0.1mg(好ましくは1mg、さらに好ましくは10mg)を成人に対して、1日当り1から6回症状に応じて投与することが望ましい。
A法は、式(I)で表される化合物を製造する方法である。
P3、P4としては、アセタールとして一般的にカルボニル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基であり、P3、P4が環構造となって1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン環を形成することもできる。
Yとしては、遷移金属触媒によるクロスカップリング反応の求核剤もしくは求電子剤となりうる置換基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ヨード基、ブロモ基、クロロ基、ボロニル基及びトリブチルスタニル基等がある。
本工程は、式(IV)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(II)で表される化合物を式(III)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(II)で表される化合物及び式(III)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類または有機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウム、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、LiHMDS、または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から100℃であり、好適には0℃から室温である。
本反応における反応時間は、0.5時間から48時間程度であり、通常、1時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(VI)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(IV)で表される化合物を式(V)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアミド類であり、より好適にはテトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、またはアルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には0℃から室温である。
本反応における反応時間は、0.5時間から48時間程度であり、通常、1時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(I)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、所望により捕捉剤の存在下、酸と式(VI)で表される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される捕捉剤は、好適には、トリアルキルシランまたはアリールエーテルであり、より好適には、トリエチルシランまたはアニソールである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、または塩酸である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から150℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
また、本工程は溶媒中、パラジウム触媒の存在下、式(VI)で表される化合物を水素雰囲気下、脱保護させることによっても行われる。
この場合使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール、またはエタノールである。
さらに触媒は、好適には、0価のパラジウム触媒であり、より好適にはパラジウム-活性炭素または水酸化パラジウム-活性炭素である。
そして反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(VIa)および(VIb)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、キラルカラムにより、式(VI)で表される化合物を式(VIa)および(VIb)で表される化合物に光学分割することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類、アルコール類またはその混合溶媒であり、より好適にはヘキサンとイソプロパノールの混合溶媒またはヘキサンとエタノールの混合溶媒である。
光学分割に使用されるカラムとしては、光学分割できるキラルカラムであれば特に限定されないが、好ましくは株式会社ダイセル製のCHIRALPAK(登録商標)AD-HまたはCHIRALPAK(登録商標)ICである。
本工程における使用温度は、通常、0℃から40℃であり、好適には0℃から室温である。
[C法]
本工程は、式(VIII)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(II)で表される化合物を式(VII)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(II)で表される化合物及び式(VII)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類または有機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウム、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、LiHMDS、または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から100℃であり、好適には0℃から室温である。
本反応における反応時間は、0.5時間から48時間程度であり、通常、1時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(IX)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(V)で表される化合物を式(VIII)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアミド類であり、より好適にはテトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、またはアルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には0℃から室温である。
本反応における反応時間は、0.5時間から48時間程度であり、通常、1時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(X)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、所望により捕捉剤の存在下、酸と式(IX)で表される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される捕捉剤は、好適には、トリアルキルシランまたはアリールエーテルであり、より好適には、トリエチルシランまたはアニソールである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸または塩酸である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から150℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
さらに本工程は溶媒中、パラジウム触媒の存在下、式(IX)で表される化合物を水素雰囲気下、脱保護させることによっても行われる。
この場合、使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール、またはエタノールである。
使用される触媒は、好適には、0価のパラジウム触媒であり、より好適にはパラジウム-活性炭素または水酸化パラジウム-活性炭素である。
反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
反応時間は、通常、1時間から48時間であり、好適には2時間から24時間である。
本工程は、式(I)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(X)で表される化合物を式(XI)で表される化合物と反応させることにより行われる。本工程は銅触媒及びその配位子を存在させることもできる。
本工程において使用される式(XI)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類またはアルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、トリエチルアミン、炭酸セシウム、または炭酸カリウムである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)である。
本工程において使用される配位子は、好適には、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン、N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミンである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から150℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
[D法]
本工程は、式(V)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、脱プロトン化またはハロゲン金属交換により式(XIII)で表される化合物を金属塩とした後、式(XII)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(XII)で表される化合物及び式(XIII)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、炭化水素類、またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、トルエン、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される脱プロトン化またはハロゲン金属交換試薬は、好適には、アルキルマグネシウムハライドまたはアルキルアルカリ金属であり、より好適には、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、-100℃から100℃であり、好適には-80℃から室温である。
本反応における反応時間は、0.5時間から48時間程度であり、通常、1時間から24時間程度で終了する。
[E法]
本工程は、式(XVI)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(XIV)で表される化合物を式(XV)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(XIV)及び式(XV)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、水もしくはそれらの混合溶媒であり、より好適には1,4-ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される触媒は、好適には0価のパラジウム触媒または2価のパラジウム触媒であり、より好適にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から150℃であり、好適には室温から120℃である。
本反応における反応時間は、0.5時間から60時間程度であり、通常、1時間から48時間程度で終了する。
本工程は、式(V)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式(XVI)で表される化合物をヒドロホウ素化の後、酸化することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には1,4-ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。
本工程において使用されるヒドロホウ素化剤は、好適には、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体である。
本工程において使用される酸化剤は、好適には、過酸化水素、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から150℃であり、好適には室温から120℃である。
本反応における反応時間は、0.5時間から60時間程度であり、通常、1時間から48時間程度で終了する。
[F法]
本工程は、式(XVII)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式(XVI)で表される化合物をエポキシ化することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ケトン類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはクロロホルム、ジクロロメタンである。
本工程において使用されるエポキシ化試薬は、好適には3-クロロ過安息香酸またはペルオキシ一硫酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
本工程における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(V)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式(XVII)で表される化合物を還元することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールである。
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリドである。
本工程における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は溶媒中、触媒の存在下、式(XVII)で表される化合物を水素雰囲気下、または窒素雰囲気下触媒を用いて還元させることによっても行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールである。
本工程において使用される触媒は、好適には、パラジウム触媒、ニッケル触媒であり、より好適にはパラジウム-活性炭素、水酸化パラジウム-活性炭素、ラネーニッケルである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から120℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
[G法]
本工程は、式(XIX)で表される化合物で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(XVIII)で表される化合物を式(XV)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(XVIII)及び式(XV)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、水もしくはそれらの混合溶媒であり、より好適には1,4-ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される触媒は、好適には0価のパラジウム触媒または2価のパラジウム触媒であり、より好適にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から150℃であり、好適には室温から120℃である。
本反応における反応時間は、0.5時間から60時間程度でであり、通常、1時間から48時間程度で終了する。
本工程は、一般式(V)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式(XIX)で表される化合物を還元することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、エタノール、またはメタノールである。
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリドである。
本工程における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は溶媒中、触媒の存在下、式(XIX)で表される化合物を水素雰囲気下、または窒素雰囲気下触媒を用いて還元させることによっても行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールである。
本工程において使用される触媒は、好適には、パラジウム触媒、ニッケル触媒であり、より好適にはパラジウム-活性炭素、水酸化パラジウム-活性炭素、ラネーニッケルである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から120℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
H法は、光学分割を行って化合物(V)の光学異性体(Va)および(Vb)を製造する方法である。光学異性体(Va)または(Vb)からA2工程及びA3工程を経て式(Ia)または(Ib)で表される化合物が製造される。
本工程は、式(Va)および(Vb)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、キラルカラムにより、式(V)で表される化合物を式(Va)および(Vb)で表される化合物に光学分割することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類、アルコール類またはその混合溶媒であり、より好適にはヘキサンとイソプロパノールの混合溶媒またはヘキサンとエタノールの混合溶媒である。
光学分割に使用されるカラムとしては、先に挙げたものを好適に使用することができる。
本工程における使用温度は、通常、0℃から40℃であり、好適には0℃から室温である。
本工程は、式(XXI)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、脱プロトン化またはハロゲン金属交換により式(XIII)で表される化合物を金属塩とした後、式(XX)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(XIII)及び式(XX)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、炭化水素類、またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、トルエン、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される脱プロトン化またはハロゲン金属交換試薬は、好適には、アルキルマグネシウムハライドまたはアルキルアルカリ金属であり、より好適には、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、-100℃から100℃であり、好適には-80℃から室温である。
本反応における反応時間は、0.5時間から48時間程度であり、通常、時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(XVI)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、酸と式(XXI)で表される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、芳香族炭化水素類、またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはエタノール、トルエン、またはジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、塩酸、硫酸、酢酸またはp-トルエンスルホン酸である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から150℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(XXII)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、脱水剤の存在下または脱水条件下、酸と式(XVIII)で表される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適にはトルエンまたはベンゼンである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、塩酸、硫酸、またはp-トルエンスルホン酸である。
本工程において使用される脱水剤は、好適には、オルソエステルであり、より好適には、塩酸またはトリメトキシメタン、トリメトキシエタン、トリエトキシエタンである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から150℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(XXIII)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(XXII)で表される化合物を式(XV)で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式(XV)で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、水もしくはそれらの混合溶媒であり、より好適には1,4-ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される触媒は、好適には0価のパラジウム触媒または2価のパラジウム触媒であり、より好適にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、0℃から150℃であり、好適には室温から120℃である。
本反応における反応時間は、0.5時間から60時間程度であり、通常、1時間から48時間程度で終了する。
本工程は、式(XIX)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、含水溶媒中、酸と式(XXIII)で表される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類またはエーテル類であり、より好適にはエタノール、1,4-ジオキサン、またはテトラヒドロフランである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、塩酸または硫酸である。
本工程における反応温度は、通常、0℃から200℃であり、好適には室温から150℃である。
本反応における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
[K法]
本工程は、式(XXIV)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式(XVI)で表される化合物を光学活性ジオールへ変換することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水もしくはそれらの混合溶媒であり、より好適にはt-ブタノールと水の混合溶媒である。
本工程において使用される不斉ジオール化試薬は、好適にはAD-mixα、AD-mixβ(Aldrich社)である。
本工程における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
本工程における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
本工程は、式(XVIIb)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式(XXIV)で表される化合物を(I)酸の存在下、オルソエステルとの反応、(II)塩基の存在下酸ハロゲン化物との反応、(III)塩基処理することにより行われる。
(I)において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはジクロロメタンである。
(I)において使用される酸は、好適には、無機酸または有機酸であり、より好適には塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸である。
(I)において使用されるオルソエステルは、好適には、トリメトキシメタン、トリメトキシエタン、トリエトキシエタンである。
(I)における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から80℃である。
(I)における反応時間は、1時間から96時間程度であり、通常、2時間から48時間程度で終了する。
(II)において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、より好適にはアセトニトリルである。
(II)において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属塩類であり、より好適には、臭化カリウム、臭化ナトリウムまたは臭化リチウムである。
(II)において使用される酸ハロゲン化物は、好適には、酢酸ハロゲン化物、ギ酸ハロゲン化物、プロピオン酸ハロゲン化物であり、より好適にはプロピオニルブロミド、アセチルブロミである。
(II)における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から室温である。
(II)における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
(III)において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適にはエタノール、メタノールである。
(III)において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムである。
(III)における反応温度は、通常、-20℃から120℃であり、好適には0℃から室温である。
(III)における反応時間は、1時間から48時間程度であり、通常、2時間から24時間程度で終了する。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230-400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学ChromatorexNH(200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置(Purif-α2もしくはPurif-espoir2)を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた。(もしくは適宜必要に応じて比率を変化させた。)尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム,g:グラム,mL:ミリリットル,MHz:メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
また、粉末X線回折データは下記の機器および測定条件にて測定した。
機器メーカー: (株)Rigaku
機種: RINT TTR-III
線源: Cu-Kα線
波長(オングストローム): 1.54
検出器:シンチレーション カウンター
光学系: 平行ビーム法
管電圧(kV): 50
管電流(mA): 300
走査範囲2θ(deg): 2~40
サンプリング ステップ(deg): 0.02
走査速度(deg/min): 2
試料ホルダー:無反射試料ホルダー
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;600mg,1.35mmol)及び(1S*,2R*)-2-フェニルシクロヘキサノール(240mg,1.36mmol)のDMSO(6.0mL)溶液に水素化ナトリウム(63%;100mg,2.63mmol)を氷冷下加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(200mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;4:1)により精製し、標記化合物(270mg,33%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.68(4H,m),1.86-2.05(3H,m),2.17-2.21(1H,m),2.82-2.89(1H,m),3.65(3H,s),3.71(3H,s),4.25(1H,dt,d=3.9,10.6Hz),5.21(2H,s),6.18(1H,d,J=2.4Hz),6.30-6.34(2H,m),7.13-7.24(6H,m),7.34(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.17(1H,s).
(1b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(270mg,0.449mmol)及びトリエチルシラン(0.30mL)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;95:5)により精製し、標記化合物(186mg,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.70(4H,m),1.82-2.02(3H,m),2.20-2.23(1H,m),2.83-2.89(1H,m),4.27(1H,dt,d=4.33,10.6Hz),6.47(1H,dd,J=5.1,11.4Hz),7.10-7.21(5H,m),7.49(1H,dd,J=4.7,9.8Hz),8.05(1H,s).
MS(FAB)m/z:452[M+H]+.
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;126mg,0.283mmol)、(1S,2R)-2-フェニルシクロヘキサノール(50.0mg,0.284mmol)、水素化ナトリウム(63%;21.6mg,0.567mol)及びDMSO(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(55.7mg,33%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.68(4H,m),1.86-2.05(3H,m),2.17-2.21(1H,m),2.82-2.89(1H,m),3.65(3H,s),3.71(3H,s),4.25(1H,dt,d=3.9,10.6Hz),5.21(2H,s),6.18(1H,d,J=2.4Hz),6.30-6.34(2H,m),7.13-7.24(6H,m),7.34(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.17(1H,s).
(2b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(55.7mg,0.0926mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(31.0mg,74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.70(4H,m),1.82-2.02(3H,m),2.20-2.23(1H,m),2.83-2.89(1H,m),4.27(1H,dt,d=4.33,10.6Hz),6.47(1H,dd,J=5.1,11.4Hz),7.10-7.21(5H,m),7.49(1H,dd,J=4.7,9.8Hz),8.05(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+;
[α]D 25=-53.24(c 0.216,DMSO).
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;177mg,0.397mmol)、(1R*,2R*)-2-フェニルシクロヘキサノール(70.0mg,0.397mmol)、水素化ナトリウム(63%;30.3mg,0.794mol)及びDMSO(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(53.0mg,22%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.47-1.70(4H,m),1.78-1.81(1H,m),1.95-1.99(1H,m),2.07-2.10(1H,m),2.28(1H,dq,J=3.5,12.9Hz),2.87(1H,dt,J=3.5,11.7Hz),3.65(3H,s),3.72(3H,s),4.55(1H,s),5.20(1H,d,J=16.0Hz),5.25(1H,d,J=16.0Hz),6.17(1H,d,J=2.7Hz),6.24(1H,dd,J=2.7,11.7Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.13-7.28(6H,m),7.43(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),8.16(1H,s).
(3b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1R*,2R*)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例3aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1R*,2R*)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(53.0mg,0.088mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(44.6mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.50-1.80(5H,m),1.95-1.98(1H,m),2.10-2.13(1H,m),2.29(1H,dq,J=3.5,12.5Hz),2.86(1H,d,J=12.1Hz),4.56(1H,s),6.39(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),7.13-7.28(5H,m),7.58(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.04(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+
1-メチルピラゾール(9.34g,114mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(17.1mL,114mmol)のTHF(300mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;81.7mL,133mmol)を加えた。反応溶液を-78℃で30分攪拌後、シクロヘキセンオキシド(13.9mL,137mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(1L)を加えて酢酸エチル(500mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(11.2g,55%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.30-1.48(4H,m),1.76-1.91(4H,m),2.09-2.15(1H,m),2.57-2.63(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(4b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;600mg,1.35mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(240mg,1.33mmol)、水素化ナトリウム(63%;100mg,2.63mmol)及びDMSO(6.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(340mg,42%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.70(4H,m),1.87-1.90(1H,m),1.94-1.98(1H,m),2.05-2.09(1H,m),2.17-2.21(1H,m),2.97-3.03(1H,m),3.65(3H,s),3.74(3H,s),3.90(3H,s),4.08(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.21(1H,d,J=15.7Hz),5.28(1H,d,J=15.7Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.34-6.39(1H,m),7.15(1H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.18(1H,s).
(4c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(340mg,0.561mmol)、トリエチルシラン(0.4mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(259mg,43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.37-1.60(4H,m),1.71-1.81(2H,m),1.90-1.94(1H,m),2.16-2.19(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.79(3H,s),4.57(1H,dt,J=4.3,9.8Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,dd,J=6.7,11.7Hz),7.54(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),8.53(1H,s).
MS(FAB)m/z:456[M+H]+.
tert-ブチル(1,3-チアゾール-4-イル)[(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルホニル]カルバミン酸(WO2010079443;219mg,0.555mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.555mmol)、水素化ナトリウム(63%;42.3mg,1.11mol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(177mg,57%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.35(9H,s),1.44-1.70(4H,m),1.88-1.91(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.06-2.10(1H,m),2.26-2.30(1H,m),3.00-3.06(1H,m),3.92(3H,s),4.18(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.57(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.49(1H,d,J=2.4Hz),7.76(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz).
(5b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例5aで製造したtert-ブチル[(2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(177mg,0.319mmol)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(260mg,87%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.69(4H,m),1.85-1.88(1H,m),1.92-1.95(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.21-2.25(1H,m),2.95-3.01(1H,m),3.89(3H,s),4.09(1H,dt,J=3.9,10.6Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.33(1H,d,J=1.6Hz),7.51(1H,dd,J=7.0,10.2Hz),8.72(1H,d,J=2.4Hz).
(5c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド Na塩
実施例5bで製造した2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(51.0mg,0.112mmol)のメタノール(5.0mL)溶液に1M水酸化ナトリウム溶液(0.112mL,0.112mol)を加えた。反応溶液を濃縮し、標記化合物(47.0mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.24-2.01(7H,m),2.24-2.26(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.86(3H,s),4.28-4.32(1H,m),6.14(1H,s),6.27(1H,s),6.74-6.78(1H,m),7.27(1H,s),7.43-7.46(1H,m),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:455[M+H]+
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;500mg,1.12mmol)、(1S*,2R*)-2-フェニルシクロペンタノール(200mg,1.23mmol)、水素化ナトリウム(63%;100mg,2.63mol)及びDMSO(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(220mg,33%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76-1.85(1H,m),1.92-1.98(3H,m),2.14-2.21(1H,m),2.27-2.35(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.70(6H,s),4.59-4.63(1H,m),5.27(2H,s),6.22(1H,d,J=2.4Hz),6.32(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.36-6.39(1H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.24(3H,m),7.31-7.35(2H,m),7.48(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.17(1H,s).
(6b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-フェニルシクロペンチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-フェニルシクロペンチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,374mmol)、トリエチルシラン(0.3mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(155mg,95%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.83(1H,m),1.91-1.99(3H,m),2.13-2.22(1H,m),2.26-2.34(1H,m),3.31-3.37(1H,m),4.63-4.66(1H,m),6.53(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),7.21-7.23(3H,m),7.28-7.32(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.0,10.2Hz),8.07(1H,s).
MS(ESI)m/z:438[M+H]+.
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;350mg,0.786mmol)、(1S*,2R*)-2-フェニルシクロヘプタノール(150mg,0.788mmol)、水素化ナトリウム(63%;60mg,1.58mol)及びDMSO(4.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(140mg,29%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.49-1.68(4H,m),1.80-2.00(6H,m),3.04(1H,dt,J=2.4,9.4Hz),3.62(3H,s),3.73(3H,s),4.37-4.41(1H,m),5.20(1H,d,J=15.7Hz),5.25(1H,d,J=15.7Hz),6.16(1H,d,J=2.4Hz),6.22(1H,dd,J=6.3,11.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),7.13-7.25(6H,m),7.34(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.16(1H,s).
(7b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-フェニルシクロヘプチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例7aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-フェニルシクロヘプチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(140mg,0.227mmol)、トリエチルシラン(0.3mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(84.4mg,80%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.53-1.64(4H,m),1.81-2.01(6H,m),3.05(1H,dt,J=1.6,9.8Hz),4.38-4.43(1H,m),6.35(1H,dd,J=6.3,11.7Hz),7.10-7.24(5H,m),7.52(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.04(1H,s).
MS(ESI)m/z:466[M+H]+.
1-メチルピラゾール(13.4g,163mmol)のTHF(1L)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;100mL,163mmol)を40分間滴下した。反応溶液にシクロペンテンオキシド(15.1g,179mmol)を-78℃で加え、反応溶液を室温で20時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて酢酸エチル(500mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;97:3)により精製し、標記化合物(5.77g,21%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.63-1.91(4H,m),2.05-2.12(1H,m),2.17-2.24(1H,m),3.03(1H,q,J=8.3Hz),3.86(3H,s),4.24(1H,q,J=6.4Hz),6.03(1H,s),7.39(1H,s).
(8b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;500mg,1.12mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(200mg,1.20mmol)、水素化ナトリウム(63%;100mg,2.63mol)及びDMSO(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(340mg,51%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76-1.99(4H,m),2.17-2.24(1H,m),2.27-2.35(1H,m),3.44-3.50(1H,m),3.71(6H,s),3.87(3H,s),4.57-4.61(1H,m),5.29(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.45(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.18(1H,s).
(8c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(340mg,0.574mmol)、トリエチルシラン(0.4mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(211mg,83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76-2.00(4H,m),2.18-2.35(2H,m),3.34-3.50(1H,m),3.87(3H,s),4.60-4.64(1H,m),6.07(1H,d,J=1.6Hz),6.59(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.07(1H,s).
MS(ESI)m/z:442[M+H]+.
1-メチルピラゾール(3.66g,44.6mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(6.68mL,44.6mmol)、n-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;32mL,52.2mmol)、1,2-エポキシシクロヘプタン(5.0g,44.6mmol)及びTHF(60mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.13g,13%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.56-1.89(9H,m),1.98-2.05(1H,m),2.76-2.82(1H,m),3.80-3.86(1H,m),3.84(3H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz).
(9b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;450mg,1.01mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(200mg,1.03mmol)、水素化ナトリウム(63%;100mg,2.63mol)及びDMSO(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(146mg,23%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.58-1.97(10H,m),3.22(1H,dt,J=2.7,9.4Hz),3.65(3H,s),3.74(3H,s),3.89(3H,s),4.30-4.35(1H,m),5.23(1H,d,J=16.0Hz),5.29(1H,d,J=16.0Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.19(1H,d,J=2.4Hz),6.31-6.35(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.18(1H,s).
(9c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例9bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(146mg,0.236mmol)、トリエチルシラン(0.3mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(86.0mg,78%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.54-1.91(10H,m),3.26-3.29(1H,m),3.77(3H,s),4.78-4.82(1H,m),6.12(1H,s),7.20(1H,s),7.28(1H,dd,J=6.3,11.7Hz),7.54(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:470[M+H]+.
tert-ブチル[(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(WO2010079443;479mg,1.17mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(200mg,1.11mmol)、水素化ナトリウム(63%;84.5mg,2.22mol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(367mg,58%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.34(9H,s),1.40-1.67(4H,m),1.86-1.89(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.05-2.08(1H,m),2.21-2.25(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.21(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,d,J=11.7Hz),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,d,J=7.4Hz),8.77(1H,d,J=2.4Hz).
(10b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したtert-ブチル[(5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(367mg,0.643mmol)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(304mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.69(4H,m),1.85-1.89(1H,m),1.92-1.95(1H,m),2.05-2.07(1H,m),2.18-2.21(1H,m),3.00-3.06(1H,m),3.92(3H,s),4.10-4.16(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=11.7Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),8.74(1H,d,J=2.4Hz),11.36(1H,brs).
(10c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド Na塩
実施例10bで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(303mg,0.643mmol)、1M水酸化ナトリウム溶液(0.643mL,0.643mol)を用い、実施例5cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(300mg,95%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.44-1.60(3H,m),1.66-1.77(1H,m),1.85-1.90(2H,m),1.97-2.01(1H,m),2.21-2.24(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.89(3H,s),4.36-4.42(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.28-6.30(1H,m),6.80(1H,d,J=11.7Hz),7.28(1H,s),7.71(1H,d,J=7.4Hz),8.54(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:471[M+H]+
tert-ブチル[(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(WO2010079443;600mg,1.46mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(270mg,1.62mmol)、水素化ナトリウム(63%;110mg,2.89mmol)及びDMF(6.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(520mg,64%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(9H,s),1.80-2.01(4H,m),2.24-2.36(2H,m),3.50-3.55(1H,m),3.91(3H,s),4.67-4.70(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.60(1H,d,J=11.2Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=7.3Hz),8.79(1H,d,J=2.4Hz).
(11b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例11aで製造したtert-ブチル[(5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(520mg,0.934mmol)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(427mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.95(4H,m),2.18-2.33(2H,m),3.46-3.50(1H,m),3.87(3H,s),4.58-4.61(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.51(1H,d,J=11.2Hz),6.92(1H,s),7.39(1H,s),7.87(1H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=2.4Hz),11.2(1H,brs).
(11c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド Na塩
実施例11bで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(427g,0.934mmol)、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.467mL,0.934mol)を用い、実施例5cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(412mg,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.59-1.71(2H,m),1.78-1.84(2H,m),2.18-2.25(2H,m),3.42-3.46(1H,m),3.77(3H,s),4.84-4.87(1H,m),5.96-5.98(1H,m),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=11.2Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H]+.
1-エチルピラゾール(2.50g,26.0mmol)、ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;18.1mL,29.5mmol)、シクロヘキセンオキシド(2.97g,30.3mmol)及びTHF(60mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.86g,57%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.30-1.47(4H,m),1.43(3H,t,J=7.4Hz),1.66(1H,brs),1.76-1.79(1H,m),1.87-1.90(2H,m),2.10-2.13(1H,m),2.56-2.62(1H,m),3.61-3.66(1H,m),4.10-4.26(2H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=1.6Hz).
(12b) tert-ブチル[(5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸
tert-ブチル[(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(WO2010079443;222mg,0.540mmol)、実施例12aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.515mmol)、水素化ナトリウム(63%;39.2mg,1.03mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(125mg,41%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.35(9H,s),1.44(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.70(4H,m),1.87-1.90(1H,m),1.96-1.98(1H,m),2.05-2.09(1H,m),2.24-2.27(1H,m),3.04-3.10(1H,m),4.12-4.34(3H,m),6.04(1H,s),6.59(1H,d,J=11.7Hz),7.38(1H,s),7.50(1H,s),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.79(1H,s).
(12c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例12bで製造したtert-ブチル[(5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(125mg,0.213mmol)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70.0mg,68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.46-1.67(4H,m),1.84-1.87(1H,m),1.91-1.94(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.19-2.22(1H,m),3.00-3.06(1H,m),4.10-4.21(2H,m),4.28-4.37(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.49(1H,d,J=11.7Hz),6.88(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=7.4Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz),11.40(1H,brs).
MS(ESI)m/z:485[M+H]+.
tert-ブチル[(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(WO2010079443;390mg,0.949mmol)、(1S*,2R*)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロヘキサノール(Heterocycles, 31(3), 537-48, 1990;160mg,0.963mmol)、水素化ナトリウム(63%;75.0mg,1.97mmol)及びDMF(4.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(340mg,64%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36(9H,s),1.50-1.65(3H,m),1.87-2.00(3H,m),2.30-2.35(2H,m),4.21-4.28(2H,m),6.46(1H,d,J=11.0Hz),7.01(2H,d,J=1.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.63(1H,s),8.03(1H,d,J=7.4Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz).
(13b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例13aで製造したtert-ブチル[(5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)スルホニル](1,3-チアゾール-4-イル)カルバミン酸(340mg,0.610mmol)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(292mg,67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.48-1.60(4H,m),1.90-1.95(1H,m),2.03-2.05(1H,m),2.25-2.37(2H,m),4.30-4.37(1H,m),4.65-4.72(1H,m),6.70(1H,d,J=11.0Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.25-7.28(2H,m),7.84(1H,d,J=7.4Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),9.25(1H,brs).
MS(ESI)m/z:457[M+H]+.
4-アミノピリミジン(20.0g,210mmol)、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(69.9g,421mmol)及びピペリジン(2.08mL,21.0mmol)のトルエン(1L)溶液を還流下、7時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液をエタノール(500mL)で希釈し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(7.96g,210mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。反応溶液に水(500mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール;95:5)により精製し、標記化合物(27.0g,52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.44(2H,brs),5.33(1H,brs),6.34(1H,d,J=5.9Hz),6.44(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.48(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=5.4Hz),8.55(1H,s).
(14b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.76g,3.10mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.70g,6.20mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に氷冷下、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.43g,6.20mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;67:33)により精製し、標記化合物(0.72g,53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.23(2H,s),6.42-6.43(2H,m),6.99-7.04(1H,m),7.13(1H,d,J=5.9Hz),7.22(1H,d,J=9.3Hz),7.91-7.96(1H,m),8.48(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(14c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.76g,1.73mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.29g,1.73mmol)、水素化ナトリウム(63%;100mg,2.59mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.89g,88%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.97(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.60-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(14d) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.54g,1.24mmol)、トリエチルシラン(1.98mL,12.4mmol)、トリフルオロ酢酸(0.96mL,12.4mmol)及びジクロロメタン(20mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.54g,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.66-1.83(4H,m),2.19-2.27(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.76(3H,s),4.92-4.95(1H,m),6.17(1H,s),6.97(1H,brs),7.20-7.24(1H,m),7.30(1H,s),7.68-7.71(1H,m),8.25(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(1,3-チアゾール)-2-アミン(WO2010035166;1.00g,4.00mmol)のTHF(12mL)溶液に-78℃でLiHMDS(1.0MinTHF,4.8mL,4.8mmol)を加えた。反応溶液を-78℃で5分間攪拌後、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.05g,4.42mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(200mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;4:1)により精製し、標記化合物(960mg,54%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.73(3H,s),3.77(3H,s),5.19(2H,s),6.36-6.39(2H,m),7.01-7.07(2H,m),7.19(1H,d,J=8.2Hz),7.42(1H,d,J=3.5Hz),7.70-7.76(1H,m).
(15b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(184mg,0.414mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(68.7mg,0.414mmol)、水素化ナトリウム(63%;31.6mg,0.830mol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(180mg,73%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.76-1.83(1H,m),1.88-1.98(3H,m),2.19-2.25(1H,m),2.27-2.33(1H,m),3.44-3.49(1H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.61-4.64(1H,m),5.18(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.38(2H,m),6.56(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.98(1H,d,J=3.4Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.41(2H,m),7.58(1H,dd,J=6.4,10.3Hz).
(15c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15bで製造した2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(180mg,0.305mmol)、トリエチルシラン(0.1mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(110mg,82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.77-1.96(4H,m),2.19-2.23(1H,m),2.27-2.32(1H,m),3.44-3.48(1H,m),3.86(3H,s),4.59-4.62(1H,m),6.05(1H,s),6.54-6.57(2H,m),7.17(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,s),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz).
MS(ESI)m/z:441[M+H]+.
2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.35mL,22.3mmol)及びピリジン(9.02mL,111.5mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液に氷冷下、3,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(3.04mL,22.3mmol)を加え、反応溶液を16時間室温で攪拌した。反応溶液に2M塩酸(100mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し標記化合物(7.66g,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.72(3H,s),3.77(3H,s),4.14(2H,d,J=6.3Hz),5.13(1H,t,J=5.9Hz),6.29(1H,d,J=2.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.94(1H,d,J=8.2Hz),7.13-7.19(1H,m),7.47-7.53(2H,m).
(16b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例16aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.00g,2.91mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.73g,4.37mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.55g,14.6mmol)及びDMF(15mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(920mg,65%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.99(4H,m),2.16-2.34(2H,m),3.43-3.49(1H,m),3.69(3H,s),3.72(3H,s),3.87(3H,s),4.08(2H,d,J=6.3Hz),4.64-4.68(1H,m),5.24(1H,t,J=6.3Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.26(1H,d,J=2.0Hz),6.30(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),6.73(1H,t,J=8.6Hz),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.40-7.43(3H,m).
MS(ESI)m/z:490[M+H]+.
(16c) 3-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例16bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(0.92g,1.88mmol)、トリエチルシラン(1.5mL)、トリフルオロ酢酸(15mL)及びジクロロメタン(15mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.60g,94%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.77-1.97(4H,m),2.18-2.36(2H,m),3.44-3.50(1H,m),3.86(3H,s),4.70-4.74(1H,m),6.07(1H,d,J=1.6Hz),6.86(1H,t,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.60-7.64(2H,m).
(16d) 3-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例16cで製造した3-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(0.07g,0.21mmol)、2-ブロモチアゾール(0.07g,0.41mmol)、ヨウ化銅(0.01g,0.04mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.01g,0.09mmol)及び炭酸セシウム(0.20g,0.62mmol)のDMF(2.0mL)溶液を窒素雰囲気下120℃で20時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をHPLCにより精製し、標記化合物(75mg,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.98(4H,m),2.20-2.36(2H,m),3.42-3.49(1H,m),3.90(3H,s),4.66-4.69(1H,m),6.11(1H,s),6.54(1H,d,J=6.7Hz),6.83(1H,t,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=4.7Hz),7.48(1H,s),7.58-7.63(2H,m).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76-1.98(4H,m),2.23-2.36(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.85(3H,s),4.69-4.72(1H,m),6.06(1H,d,J=1.6Hz),6.85(1H,s),6.88(1H,t,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.61-7.67(2H,m),8.63(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.77-1.96(4H,m),2.21-2.32(2H,m),3.42-3.47(1H,m),3.84(3H,s),4.68-4.71(1H,m),6.06(1H,d,J=1.6Hz),6.84(1H,t,J=8.6Hz),7.05(1H,t,J=3.5Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.64-7.68(2H,m),8.34(1H,d,J=7.0Hz).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(150mg,0.611mmol)、2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゼンスルニルクロリド(302mg,1.22mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(137mg,1.22mmol)及びアセトニトリル(5.0mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(58.8mg,21%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.85(3H,s),5.29(2H,s),6.43-6.46(2H,m),6.95(1H,d,J=7.3Hz),7.26-7.31(2H,m),8.23(1H,t,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.69(1H,s).
(19b) 2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例19aで製造した2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(58.8mg,0.129mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(25.7mg,0.155mmol)、水素化ナトリウム(63%;5.9mg,0.155mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50.6mg,64%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.64-1.99(4H,m),2.17-2.34(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.83(3H,s),3.85(3H,s),4.64-4.67(1H,m),5.27(1H,d,J=17.1Hz),5.32(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,s),6.41-6.45(2H,m),6.79(1H,d,J=6.8Hz),7.01(1H,d,J=5.9Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,d,J=10.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
(19c) 2-クロロ-5-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例19bで製造した2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(50.6mg,0.0840mmol)、トリエチルシラン(0.05mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(15.0mg,39%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.99(4H,m),2.23-2.32(2H,m),3.42-3.48(1H,m),3.85(3H,s),4.64-4.67(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.85(1H,d,J=7.3Hz),7.05(1H,d,J=7.3Hz),7.39(1H,s),7.98(1H,d,J=10.7Hz),8.34(1H,J=5.9Hz),8.65(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(150mg,0.611mmol)、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(302mg,1.22mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(137mg,1.22mmol)及びアセトニトリル(5.0mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(71.7mg,26%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.23(2H,s),6.41-6.43(2H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,t,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(20b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(71.7mg,0.157mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(31.1mg,0.187mmol)、水素化ナトリウム(63%;7.1mg,0.186mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.1mg,84%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.73-1.98(4H,m),2.17-2.35(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.60-4.63(1H,m),5.22(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.21(2H,m),7.40(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(20c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(79.1mg,0.131mmol)、トリエチルシラン(0.05mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.0mg,51%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.79-1.96(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.89(3H,s),4.60-4.63(1H,m),6.05(1H,s),6.54(1H,d,J=11.7Hz),7.26-7.27(1H,m),7.39(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,J=4.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(150mg,0.611mmol)、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(321mg,1.22mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(137mg,1.22mmol)及びアセトニトリル(5.0mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(94.7mg,33%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.65(3H,s),3.78(3H,s),5.16(2H,s),6.36(1H,s),6.40(1H,d,J=8.3Hz),7.12-7.14(2H,m),7.27-7.30(1H,m),8.14-8.16(2H,m),8.53(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,s).
(21b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例21aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(94.7mg,0.201mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(40.1mg,0.241mmol)、水素化ナトリウム(63%;9.2mg,0.241mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(123mg,99%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.62-1.94(4H,m),2.10-2.35(2H,m),3.44-3.47(1H,m),3.70(3H,s),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.80-4.82(1H,m),5.17(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.39(2H,m),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=6.8Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.08(1H,d,J=2.0Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.82(1H,s).
(21c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例21bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(123mg,0.199mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50.0mg,54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.76-1.97(4H,m),2.15-2.36(2H,m),3.43-3.47(1H,m),3.80(3H,s),4.80-4.82(1H,m),6.07(1H,s),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=5.9Hz),7.42(1H,s),8.04(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.16(1H,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.4Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.50g,36.1mmol)、n-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;24mL,39.1mmol)、シクロヘキセンオキシド(3.80g,38.7mmol)及びTHF(100mL)を用い、実施例8aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(270mg,3.0%)を無色オイルとして得た。
(22b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(360mg,0.819mmol)、実施例22aで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサノール(202mg,0.807mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.32mmol)及びDMF(4.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(366mg,68%)を無色オイルとして得た。
(22c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例22bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(366mg,0.547mmol)及びトリエチルシラン(0.40mL)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(4.0mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液にメタノール(4.0mL)を加え室温でさらに1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;95:5)により精製し、標記化合物(182mg,61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.32-1.77(6H,m),1.90-1.92(1H,m),2.10-2.23(1H,m),2.91-2.96(1H,m),4.64-4.68(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.96(1H,brs),7.22-7.26(1H,m),7.38(1H,s),7.57-7.60(1H,m),8.25(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(150mg,0.611mmol)、3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(280mg,1.22mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(137mg,1.22mmol)及びアセトニトリル(5.0mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(127mg,47%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.68(3H,s),3.78(3H,s),5.18(2H,s),6.39(1H,s),6.41(1H,d,J=10.3Hz),7.13-7.27(3H,m),7.80-7.83(1H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz),8.51(1H,d,J=5.9Hz),8.86(1H,s).
(23b) 3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例23aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(127mg,0.290mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(50.6mg,0.304mmol)、水素化ナトリウム(63%;16.6mg,0.435mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(123mg,73%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.99(4H,m),2.20-2.34(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.72(3H,s),3.76(3H,s),3.88(3H,s),4.68-4.71(1H,m),5.19(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.76(1H,d,J=9.3Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=2.0,5.9Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.83(1H,s).
(23c) 3-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例23bで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(123mg,0.211mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(85.0mg,54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.79-1.97(4H,m),2.20-2.32(2H,m),3.46-3.50(1H,m),3.86(3H,s),4.70-4.72(1H,m),6.07(1H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=5.4Hz),7.40(1H,s),7.79(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.97(1H,J=2.4Hz),8.41(1H,brs),8.77(1H,s).
MS(ESI)m/z:434[M+H]+.
2,4-ジフルオロピリミジン(600mg,5.17mmol)及び2,4-ジメトキシベンジルアミン(860mg,5.17mmol)のTHF(17mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:2)により精製し、標記化合物(594mg,43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.74(3H,s),3.80(3H,s),4.36(2H,d,J=5.5Hz),6.47-6.50(2H,m),6.58(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.89-7.91(1H,m),8.19(1H,brs).
(24b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(2-フルオロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例24aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロピリミジン-4-アミン(0.20g,0.76mmol)、LiHMDS(1.0MinTHF,0.91mL,0.91mmol)、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.19g,0.84mmol)及びTHF(3.0mL)を用い、実施例15aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.22g,63%)を無色個体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.81(3H,s),5.23(2H,s),6.43-6.45(2H,m),7.01-7.06(2H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,q,J=8.3Hz),7.34(1H,dd,J=2.0,5.9Hz).
(24c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(2-フルオロピリミジン4-イル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例24bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(2-フルオロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.10g,0.23mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.04g,0.23mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.01g,0.28mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(648mg,46%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76-1.98(4H,m),2.21-2.36(2H,m),3.45-3.50(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.61-4.65(1H,m),5.22(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.42-6.44(2H,m),6.54(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.09(1H,dd,J=3.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.31(1H,dd,J=2.0,5.5Hz).
(24d) 2,5-ジフルオロ-N-(2-フルオロピリミジン-4-イル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例24cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(2-フルオロピリミジン4-イル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(648mg,0.13mmol)、トリエチルシラン(0.11mL)、トリフルオロ酢酸(0.13g)及びジクロロメタン(1.3mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.06g,78%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.75-1.98(4H,m),2.26-2.35(2H,m),3.50-3.55(1H,m),3.80(3H,s),4.83-4.88(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.87(1H,dd,J=3.9,5.9Hz),6.94(1H,dd,J=6.7,11.3Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),8.24(1H,dd,J=2.4,5.9Hz).
MS(ESI)m/z:454[M+H]+.
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(244mg,0.555mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.555mmol)、水素化ナトリウム(63%;31.7mg,0.793mmol)及びDMF(3mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(268mg,80%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.68(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.04-2.07(1H,m),2.22-2.25(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.91(3H,s),4.08-4.14(1H,m),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(25b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例25aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(268mg,0.447mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(130mg,65%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.68(4H,m),1.86-1.89(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.05-2.07(1H,m),2.22-2.25(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.90(3H,s),4.07-4.12(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.50(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.38(1H,d,J=6.4Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(600mg,2.44mmol)、3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.07g,4.87mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(549mg,4.89mmol)及びアセトニトリル(12mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(200mg,19%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.60(3H,s),3.80(3H,s),5.15(2H,s),6.36(1H,d,J=2.4Hz),6.45(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.11(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,t,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=2.0,5.4Hz),8.20-8.23(1H,m),8.55(1H,d,J=5.9Hz),8.87(1H,s).
(26b) 3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例26aで製造した3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg,0.47mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(81.5mg,0.49mmol)、水素化ナトリウム(63%;26.7mg,0.70mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(91.0mg,34%)を無色個体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.79-2.01(4H,m),2.24-2.36(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.67(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.75-4.78(1H,m),5.15(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(2H,m),6.82(1H,d,J=9.3Hz),7.11-7.13(2H,m),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),8.03(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.50(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,s).
(26c) 3-シアノ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例26bで製造した3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(91.0mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(53.3mg,79%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.80-1.99(4H,m),2.25-2.36(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.89(3H,s),4.76-4.79(1H,m),6.08(1H,s),6.89(1H,d,J=9.3Hz),7.14(1H,d,J=5.4Hz),7.42(1H,s),8.09(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,s),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:425[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(600mg,2.44mmol)、2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.50g,6.51mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(549mg,4.89mmol)及びアセトニトリル(12mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(192mg,18%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.73(3H,s),5.26(2H,s),6.42-6.46(2H,m),6.78(2H,t,J=8.3Hz),7.07(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(27b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(192mg,0.44mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(76.3mg,0.46mmol)、水素化ナトリウム(63%;25.0mg,0.66mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(192mg,75%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.72-1.95(4H,m),2.17-2.32(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.77(3H,s),3.82(6H,s),4.62-4.65(1H,m),5.27(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(4H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(27c) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例27bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(192mg,0.33mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106mg,74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.72-1.95(4H,m),2.17-2.31(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.82(3H,s),4.61-4.64(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40-7.42(2H,m),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.87(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(270mg,0.615mmol)、実施例12aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(120mg,0.618mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(220mg,58%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.66(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.85-1.88(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.22-2.25(1H,m),2.97-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.12-4.32(3H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(28b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例28aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,0.359mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(160mg,96%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.43-1.73(4H,m),1.81-1.83(1H,m),1.89-1.91(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.23-2.25(1H,m),3.06-3.11(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.26-4.33(1H,m),4.46-4.50(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.01(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.40g,1.63mmol)、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.69g,3.26mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.37g,3.26mmol)及びアセトニトリル(11mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(403.8mg,59%)を無色個体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.77(3H,s),3.80(3H,s),5.26(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.87-6.92(1H,m),7.01-7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=1.6,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,dt,J=5.9,8.6Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.2Hz).
(29b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g,0.95mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.16g,0.95mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,1.14mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(268.5mg,50%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.59-1.99(4H,m),2.17-2.33(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.65-4.69(1H,m),5.26(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.43(2H,m),6.53(1H,dd,J=2.4,12.1Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.17-7.23(2H,m),7.37-7.41(1H,m),7.94(1H,t,J=8.6Hz),8.41(1H,d,J=5.5Hz),8.75(1H,d,J=0.8Hz).
(29c) 2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.27g,0.47mmol)、トリエチルシラン(0.38mL,2.36mmol)、トリフルオロ酢酸(0.47g,0.44mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.21g,22%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.76-1.95(4H,m),2.26-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.80(3H,s),4.86-4.91(1H,m),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.77-6.86(2H,m),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,t,J=8.6Hz),8.40(1H,d,J=5.9Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(400mg,1.63mmol)、2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(752mg,3.26mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(366mg,3.26mmol)及びアセトニトリル(8.0mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(221mg,31%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.24(2H,s),6.42-6.44(2H,m),7.11-7.16(2H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.84-7.89(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(30b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(190mg,0.43mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(75.5mg,0.45mmol)、水素化ナトリウム(63%;24.7mg,0.65mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(190mg,75%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.77-1.97(4H,m),2.22-2.34(2H,m),3.44-3.48(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.72-4.75(1H,m),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.28(1H,d,J=16.6Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.64(1H,t,J=8.8Hz),7.19-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,t,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(30c) 2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(190mg,0.32mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(58.5mg,41%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.77-1.96(4H,m),2.20-2.34(2H,m),3.44-3.48(1H,m),3.84(3H,s),4.71-4.74(1H,m),6.06(1H,d,J=1.5Hz),6.66(1H,t,J=7.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.41(1H,s),7.70(1H,t,J=9.3Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
実施例14cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをCHIRALPAK AD(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;4:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(31b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例31aで製造した-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(411mg,0.70mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(241mg,79%)を無色固体として得た。
[α]D 25=58.9(c 1.02,DMSO).
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(260mg,0.592mmol)、(1S*,2S*)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロヘキサノール(Tetrahedron,2007,63,469-473;100mg,0.602mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(315mg,91%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.43-1.63(3H,m),1.82-1.97(3H,m),2.26-2.31(2H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.14-4.17(2H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.35(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),6.39-6.41(2H,m),6.96(2H,s),7.16-7.19(2H,m),7.58(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(32b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例32aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(315mg,0.538mmol)、トリエチルシラン(0.40mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(220mg,94%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.55-1.62(3H,m),1.91-1.96(2H,m),2.05-2.13(1H,m),2.26-2.28(1H,m),2.36-2.38(1H,m),4.60-4.71(2H,m),6.99(1H,d,J=6.4Hz),7.06(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.48(1H,s),7.69(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),7.76(1H,s),8.23(1H,d,J=6.4Hz),8.52(1H,s),9.03(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(J. Org. Chem. 2007, 72, 3589-3591;2.00g,7.19mmol)、2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.50g,7.21mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(300mg,0.41mmol)、炭酸カリウム(3.00g,21.7mmol)のDMF(13mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、90℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;9:1)により精製し、標記化合物(637mg,38%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.58-1.76(8H,m),2.03-2.05(2H,m),2.08-2.16(2H,m),2.25-2.28(2H,m),3.69(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.34(1H,dd,J=2.4,9.8Hz),6.00-6.02(1H,m),6.96(1H,brs),7.52(1H,s),7.61(1H,s).
(33b) (1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例33aで製造した4-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(775mg,3.34mmol)のTHF(4mL)溶液に氷冷下、ボラン-THF錯体(0.95M;3.4mL,3.23mmol)を加え、反応溶液を氷冷下30分間攪拌した。反応溶液に再びボラン-THF錯体(0.95M;3.4mL,3.23mmol)を加え、室温で90分間攪拌した。反応溶液に水(5mL)、引き続きペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.00g,6.50mmol)を加え、5時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム(2.0g)を加えて、酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;97:3)により精製し、標記化合物(590mg,71%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.24-1.94(10H,m),2.05-2.14(4H,m),2.37-2.43(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.67-3.73(1H,m),4.07(1H,dd,J=3.9,11.7Hz),5.34(1H,dd,J=2.7,9.8Hz),7.49(1H,s),7.50(1H,s).
(33c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(340mg,0.774mmol)、実施例33bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(198mg,0.791mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(4.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(302mg,58%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.67(8H,m),1.82-2.17(6H,m),2.85-2.90(1H,m),3.63-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.97-4.01(2H,m),5.22(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.39-6.41(2H,m),6.46-6.50(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.69(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(33d) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例33cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-(N-ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(302mg,0.451mmol)、トリエチルシラン(0.40mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)、ジクロロメタン(4.0mL)及びメタノール(4.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(246mg,55%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.37-1.57(3H,m),1.65-1.72(1H,m),1.78-1.81(1H,m),1.85-1.87(1H,m),2.03-2.05(1H,m),2.15-2.19(1H,m),2.82-2.88(1H,m),4.26-4.31(1H,m),6.94(1H,dd,J=6.8,12.2Hz),7.02(1H,d,J=5.4Hz),7.45(2H,s),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
4-ブロモ-3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(WO2010079443;1.20g,4.35mmol)、2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.20g,5.77mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(250mg,0.342mmol)、炭酸カリウム(2.00g,14.5mmol)及びDMF(13mL)を用い、実施例33aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(950mg,79%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.64-1.76(8H,m),1.99-2.06(2H,m),2.14-2.18(2H,m),2.21-2.24(2H,m),3.69-3.74(1H,m),4.05-4.08(1H,m),5.40(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),5.84-5.86(1H,m),7.52(1H,s).
(34b) (1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例34aで製造した4-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(950mg,3.43mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;8.0mL,7.60mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.10g,7.15mmol)、THF(5.0mL)及び水(7.0mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(320mg,32%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.31-1.86(8H,m),2.01-2.17(6H,m),3.11-3.16(1H,m),3.50-3.55(1H,m),3.68-3.73(1H,m),4.04-4.09(1H,m),5.38-5.42(1H,m),7.62(1H,s).
(34c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(240mg,0.546mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(160mg,0.542mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(310mg,80%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.45-1.69(8H,m),1.81-2.23(6H,m),3.54-3.59(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.95-4.01(1H,m),4.28-4.33(1H,m),5.22(2H,s),5.30-5.36(1H,m),6.40-6.41(2H,m),6.56-6.51(1H,m),7.18-7.20(2H,m),7.49(1H,d,J=12.2Hz),7.64-7.69(1H,m),7.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(34d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例34cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(310mg,0.434mmol)、鉄粉(300mg,5.37mol)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(5.0mL)のエタノール(10mL)溶液を加熱還流下1時間攪拌した。放冷後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製のアミンを得た。粗製のアミン及びトリエチルシラン(0.30mL)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液にメタノール(3.0mL)を加え室温でさらに1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;90:10)により精製し、標記化合物(41.1mg,21%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.41-1.56(3H,m),1.64-1.73(1H,m),1.81-1.84(1H,m),1.87-1.89(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.21-2.23(1H,m),2.80-2.85(1H,m),4.34-4.39(1H,m),7.00-7.03(2H,m),7.58(1H,brs),7.69(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=5.9Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:451[M+H]+.
2-アミノ-4-クロロピリジン(927mg,7.21mmol)、2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.50g,7.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(416mg,0.360mmol)、炭酸カリウム(3.98g,14.5mmol)及びDMF(13mL)を用い、実施例33aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(180mg,14%)を無色個体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.63-1.68(2H,m),1.74-1.79(2H,m),2.17-2.22(2H,m),2.31-2.34(2H,m),4.39(2H,brs),6.27-6.29(1H,m),6.46(1H,s),6.68(1H,dd,J=1.5,5.4Hz),7.98(1H,d,J=5.9Hz).
(35b) (1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロヘキサノール
実施例35aで製造した4-シクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-2-アミン(180mg,1.03mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;5.17mL,4.91mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(159mg,1.03mmol)、THF(5.0mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(27.0mg,14%)を褐色個体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.84(4H,m),1.95-2.21(4H,m),2.30-2.36(1H,m),3.62-3.69(1H,m),4.62(2H,brs),6.40(1H,s),6.56(1H,d,J=4.4Hz),7.92(1H,brs).
(35c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(64.8mg,0.147mmol)、実施例35bで製造した(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロヘキサノール(27.0mg,0.140mmol)、水素化ナトリウム(63%;8.0mg,0.210mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(42.7mg,50%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.37-1.69(4H,m),1.82-1.85(1H,m),1.92-1.98(2H,m),2.23(1H,d,J=12.3Hz),2.73-2.79(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.25(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),4.36(2H,brs),5.21(2H,s),6.36-6.40(3H,m),6.52-6.54(2H,m),7.17-7.20(2H,m),7.64(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),7.93(1H,d,J=4.9Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(35d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例35cで製造した4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(42.7mg,0.0698mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(18.6mg,58%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.42-1.70(4H,m),1.82-1.94(3H,m),2.27-2.29(1H,m),2.90-2.96(1H,m),4.64(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.84-6.86(2H,m),6.96(1H,d,J=6.4Hz),7.09(1H,dd,J=6.8,11.2Hz),7.64(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),7.72(1H,d,J=6.4Hz),8.18(1H,d,J=6.4Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)m/z:462[M+H]+.
2-アミノ-4-クロロピリジン(1.07g,8.32mmol)、2-シクロペンタ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.61g,8.29mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(303mg,0.414mmol)、炭酸カリウム(4.59g,33.2mmol)及びDMF(15mL)を用い、実施例33aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(552mg,41%)を無色個体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.00-2.04(2H,m),2.51-2.55(2H,m),2.62-2.66(2H,m),4.39(2H,brs),6.34(1H,t,J=2.0Hz),6.46(1H,s),6.74(1H,d,J=5.4Hz),7.99(1H,d,J=5.4Hz).
(36b) (1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロペンタノール
実施例36aで製造した4-シクロペンタ-1-エン-1-イルピリジン-2-アミン(552mg,3.44mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;18.1mL,17.2mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(531mg,3.44mmol)、THF(18mL)及び水(18mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(110mg,18%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.50-1.59(2H,m),1.75-1.82(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.83-2.90(1H,m),3.66-3.68(1H,m),4.47(2H,brs),6.37(1H,s),6.54(1H,d,J=6.4Hz),7.90(1H,d,J=5.4Hz).
(36c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(285mg,0.649mmol)、実施例36bで製造した(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロペンタノール(110mg,0.617mmol)、水素化ナトリウム(63%;35.3mg,0.927mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(185mg,50%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.79(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.11-2.19(1H,m),2.24-2.30(1H,m),3.23(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.45(2H,brs),4.61-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.35(1H,s),6.40-6.41(2H,m),6.49-6.52(2H,m),7.18-7.20(2H,m),7.74(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.00(1H,d,J=5.4Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(36d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例36cで製造した4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(185mg,0.310mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(122mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.77-1.97(4H,m),2.25-2.37(2H,m),3.35-3.40(1H,m),4.89-4.92(1H,m),6.84-6.86(2H,m),6.96-7.00(2H,m),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),7.77(1H,d,J=6.4Hz),8.23(1H,d,J=6.4Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:448[M+H]+.
1-エチルピラゾール(97%,2.53g,25.5mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(3.83mL,25.5mmol)、ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;18.3mL,29.8mmol)、シクロペンテンオキシド(2.66g,31.6mmol)及びTHF(60mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(750mg,16%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.91(4H,m),2.04-2.23(2H,m),3.02(1H,q,J=8.3Hz),4.01-4.23(3H,m),6.01(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,s).
(37b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg,0.455mmol)、実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(78.0mg,0.432mmol)、水素化ナトリウム(63%;24.7mg,0.648mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(210mg,81%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.97(4H,m),2.19-2.34(2H,m),3.47(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.11-4.23(2H,m),4.63-4.66(1H,m),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(37c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例37bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(210mg,0.350mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(113mg,72%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.83(1H,m),1.88-1.98(3H,m),2.19-2.34(2H,m),3.44-3.48(1H,m),4.10-4.24(2H,m),4.63-4.66(1H,m),6.04(1H,s),6.58(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.25-7.27(1H,m),7.43(1H,m),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.39(1H,d,J=5.9Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(76.8mg,0.175mmol)、実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(30.0mg,0.166mmol)、水素化ナトリウム(63%;9.5mg,0.249mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80.0mg,80%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J=7.3Hz),1.74-1.83(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.22-2.35(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.12-4.21(2H,m),4.74-4.76(1H,m),5.23(1H,d,J=16.6Hz),5.28(1H,d,J=16.6.Hz),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.42(2H,m),6.64(1H,t,J=8.3Hz),7.19-7.20(2H,m),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.70(1H,dt,J=1.5,7.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(38b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例38aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0mg,0.133mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.0mg,50%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.83(1H,m),1.93-1.96(3H,m),2.22-2.34(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.6,8.3Hz),4.10-4.22(2H,m),4.73-4.76(1H,m),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.65(1H,t,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=6.4Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.68-7.72(1H,m),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
3-ブロモピリジン(0.38g,2.40mmol)、2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.50g,2.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g,0.12mmol)及び炭酸セシウム(1.72g,5.29mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)及び水(4.0mL)溶液を90℃で4時間攪拌した。放冷後、反応溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;2:1)により精製し、標記化合物(347.3mg,99%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.83(4H,m),2.20-2.25(2H,m),2.37-2.42(2H,m),6.16-6.18(1H,m),7.22(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.64(1H,dt,J=2.0,9.8Hz),8.45(1H,dd,J=1.2,6.3Hz),8.64(1H,d,J=2.4Hz).
(39b) (1S*,2R*)-2-(ピリジン-3-イル)シクロヘキサノール
実施例39aで製造した3-シクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン(0.34g,2.14mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;5.62mL,5.34mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.85g,5.55mmol)、THF(2.1mL)及び水(3.2mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.12g,32%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.32-1.56(4H,m),1.75-1.88(3H,m),2.12-2.16(1H,m),2.43-2.49(1H,m),3.64-3.71(1H,m),7.22(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.56(1H,dt,J=2.0,5.9Hz),8.37(1H,dd,J=1.6,4.7Hz),8.44(1H,d,J=2.4Hz).
(39c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.12g,0.27mmol)、実施例39bで製造した(1S*,2R*)-2-ピリジン-3-イルシクロヘキサノール(0.05g,0.27mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.02g,0.41mmol)及びDMF(1.4mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(112.8mg,69%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.42-1.74(4H,m),1.86-1.87(1H,m),1.96-2.01(2H,m),2.25-2.28(1H,m),2.89-2.95(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.3,10.6Hz),5.18(1H,d,J=17.6Hz),5.22(1H,d,J=17.6Hz),6.38-6.40(2H,m),6.49(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),7.15-7.18(3H,m),7.53(1H,dt,J=2.0,9.4Hz),7.62(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.41(1H,dd,J=1.2,4.7Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.53(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,s).
(39d) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例39cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-ピリジン-3-イルシクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.11g,0.19mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(0.19g)及びジクロロメタン(1.9mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(77mg,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.47-1.65(3H,m),1.77-1.94(3H,m),2.00-2.04(1H,m),2.29-2.33(1H,m),3.10-3.16(1H,m),4.64(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.99(1H,dd,J=0.8,6.3Hz),7.05(1H,dd,J=6.7,11.7Hz),7.62(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),7.73(1H,dd,J=5.5,8.2Hz),8.24(1H,dd,J=0.8,6.7Hz),8.33(1H,dt,J=1.6,8.2Hz),6.53-8.54(2H,m),8.77(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z:447[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g,0.91mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.16g,0.91mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.050g,1.37mmol)及びDMF(4.6mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(373mg,68%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.34-1.71(4H,m),1.86-1.97(2H,m),2.04-2.08(1H,m),2.25-2.28(1H,m),2.98-3.04(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.19-4.25(1H,m),5.20(1H,d,J=16.8Hz),5.25(1H,d,J=17.2Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(2H,m),6.59(1H,t,J=8.6Hz),7.17-7.20(2H,m),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.62-7.66(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(40b) 2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例40aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.050g,0.09mmol)、トリエチルシラン(0.07mL)、トリフルオロ酢酸(0.09mL)及びジクロロメタン(0.9mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.040g,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.45-1.61(3H,m),1.67-1.78(1H,m),1.83-1.86(1H,m),1.91-1.93(1H,m),1.99-2.03(1H,m),2.27-2.30(1H,m),3.09-3.15(1H,m),3.86(3H,s),4.44-4.50(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.91-6.96(1H,m),7.02(1H,d,J=6.3Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.62-7.67(1H,m),8.25(1H,d,J=6.3Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.050g,0.11mmol)、実施例12aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.020g,0.11mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.010g,0.17mmol)及びDMF(0.6mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(55.4mg,81%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.35-1.68(4H,m),1.42(3H,t,J=7.4Hz),1.86-1.89(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.25-2.28(1H,m),2.98-3.04(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.09-4.31(3H,m),5.19(1H,d,J=16.8Hz),5.25(1H,d,J=16.8Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.58-6.62(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.62-7.66(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.2Hz).
(41b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例41aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.060g,0.09mmol)、トリエチルシラン(0.07mL)、トリフルオロ酢酸(0.09mL)及びジクロロメタン(0.9mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(34.9mg,82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.36(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.75(4H,m),1.82-1.85(1H,m),1.90-1.93(1H,m),1.97-2.02(1H,m),2.25-2.32(1H,m),3.07-3.14(1H,m),4.11-4.19(1H,m),4.25-4.34(1H,m),4.49-4.55(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.94-6.98(1H,m),7.02(1H,d,J=6.3Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.63-7.68(1H,m),8.26(1H,d,J=6.3Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:462[M-H]-.
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.228mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(30mg,0.154mmol)、水素化ナトリウム(63%;40mg,1.05mmol)及びDMF(2mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,53%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.57-1.99(10H,m),3.23(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.34-4.38(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(42b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例42aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(50mg,0.0815mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(32mg,85%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.61-1.98(10H,m),3.22(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.89(3H,s),4.32-4.36(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.21(1H,brs),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,9.8Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(1.0g,4.08mmol)、2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンスルホニルクロリド(WO2010079443;1.85g,8.15mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.91g,8.15mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.41g,79%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.31(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),5.25(2H,s),6.40-6.42(2H,m),6.83(1H,t,J=9.3Hz),7.20-7.23(2H,m),7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(43b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.12g,0.72mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,1.05mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.20g,50%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.74-1.95(4H,m),2.16-2.34(2H,m),2.20(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.62-4.65(1H,m),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.42(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.28(1H,m),7.40(1H,d,J=1.5Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(43c) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.34mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.16g,98%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.73-1.93(4H,m),2.18-2.34(2H,m),2.21(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),3.84(3H,s),4.62-4.65(1H,m),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.44(1H,d,J=11.7Hz),7.24-7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g,0.95mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.17g,0.95mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,1.14mmol)及びDMF(4.8mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(489mg,89%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.63(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.24-2.26(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.13-4.18(1H,m),5.23(2H,s),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),6.58(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.20(2H,dd,J=8.3,11.2Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,s).
(44b) 2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例44aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.49g,0.84mmol)、トリエチルシラン(0.67mL)、トリフルオロ酢酸(0.84mL)及びジクロロメタン(8.4mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(318mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.25-1.74(4H,m),1.81-1.90(2H,m),1.97-2.02(1H,m),2.21-2.24(1H,m),3.02-3.08(1H,m),3.84(3H,s),4.42(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.12(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,12.5Hz),6.74(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.03(1H,dd,J=1.2,6.3Hz),7.24(1H,d,J=1.6Hz),7.84(1H,t,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=6.3Hz),8.85(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g,0.95mmol)、実施例12aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.18g,0.95mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,1.14mmol)及びDMF(4.8mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(506.4mg,90%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.50(3H,m),1.44(3H,t,J=6.8Hz),1.57-1.62(1H,m),1.85-1.88(1H,m),1.93-1.94(1H,m),2.02-2.05(1H,m),2.22-2.28(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.10-4.28(3H,m),5.23(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),6.58(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.21(2H,dd,J=8.3,13.2Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,s).
(45b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例45aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.51g,0.85mmol)、トリエチルシラン(0.68mL)、トリフルオロ酢酸(0.85mL)及びジクロロメタン(8.5mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(333.4mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.29-1.73(4H,m),1.37(3H,t,J=7.4Hz),1.81-1.90(2H,m),1.97-2.01(1H,m),2.22-2.26(1H,m),3.00-3.07(1H,m),4.07-4.18(1H,m),4.23-4.31(1H,m),4.46(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.12(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,12.5Hz),6.73(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.04(1H,dd,J=1.2,6.3Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,t,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=6.3Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:446[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.19g,0.43mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.080g,0.45mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.030g,0.79mmol)及びDMF(5mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.12g,48%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.67(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.10-4.15(1H,m),5.24(2H,s),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.14(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(46b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例46aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.12g,0.21mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.030g,30%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.65(4H,m),1.85-1.88(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.03-2.08(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.89-2.96(1H,m),3.86(3H,s),4.09-4.15(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.32(2H,d,J=10.6Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=6.7Hz),8.41(1H,d,J=6.3Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(1.90g,9.14mmol)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.00g,4.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.208mmol)、炭酸セシウム(2.70g,8.29mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(767mg,94%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.13-2.22(2H,m),2.56-2.60(2H,m),2.73(2H,t,J=14.2Hz),3.86(3H,s),5.73(1H,brs),6.14(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz).
(47b) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例47aで製造した5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(767mg,3.87mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;12.2mL,11.6mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.20g,7.80mmol)、THF(4.0mL)及び水(8.0mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(148mg,18%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.68-1.95(4H,m),2.16-2.21(1H,m),2.51-2.57(1H,m),2.61-2.66(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.80(3H,s),3.89(1H,brs),6.02(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=1.5Hz).
(47c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(160mg,0.364mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(76mg,0.351mmol)、水素化ナトリウム(63%;40mg,1.05mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(212mg,92%)を無色個体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.92-2.12(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.71-2.77(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.32(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),7.15-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(47d) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例47cで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(212mg,0.334mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(153mg,95%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.36-1.77(1H,m),1.96-2.28(4H,m),2.64-2.71(1H,m),3.35-3.40(1H,m),3.79(3H,s),4.71(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.19(1H,d,J=1.5Hz),6.94(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.61-7.64(1H,m),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.234g,0.513mmol)、4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.116g,0.644mmol)水素化ナトリウム(63%;0.023g,0.600mmol)及びDMF(2mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.273g,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.68(4H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),5.21(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.45(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.2Hz).
(48b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例48aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.27g,0.438mmol)、トリエチルシラン(0.168mL,1.05mmol)、トリフルオロ酢酸(3.4mL)及びジクロロメタン(3.4mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.148g,72%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.70(4H,m),1.85-1.96(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.23-7.27(1H,m),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=6.3Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:466[M+H]+.
(6-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ホウ酸(J. Org. Chem. 2011, 76, 3946-3959;790mg,5.65mmol)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(910mg,5.65mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(326mg,0.282mmol)、炭酸セシウム(4.00g,12.3mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg,8%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.10-2.17(2H,m),2.54-2.60(4H,m),3.46(3H,s),6.92(1H,d,J=1.0Hz),7.10(1H,t,J=4.4Hz),7.44(1H,s).
(49b) 2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例49aで製造した2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(80mg,0.454mmol)のメタノール(2.0mL)溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(50mg,1.32mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し無色オイルの標記化合物(50mg,61%)をtrans/cis=2:1の混合物として得た。
(49c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.273mmol)、実施例49bで製造した2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキサノール(50mg,0.277mmol)、水素化ナトリウム(63%;40mg,1.05mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(46mg,28%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.53(3H,m),1.68-1.77(1H,m),1.88-1.95(2H,m),2.06-2.24(2H,m),2.85-2.90(1H,m),3.66(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.03-4.08(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.39-6.41(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.85(1H,s),7.16-7.20(2H,m),7.29(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(49d) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例49cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(46mg,0.0767mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、ジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(33mg,96%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.34-1.83(6H,m),1.95-1.99(1H,m),2.19-2.22(1H,m),3.11-3.16(1H,m),3.84(3H,s),4.49(1H,dt,J=3.5,10.2Hz),6.94(1H,d,J=6.3Hz),7.32(1H,dd,J=3.1,11.7Hz),7.45(1H,s),7.65(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),8.23(1H,d,J=6.6Hz),8.56(1H,s),8.71(1H,brs).
MS(ESI)m/z:448[M-H]-.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(311mg,0.703mmol)、実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(127mg,0.703mmol)、水素化ナトリウム(63%;35.1mg,0.921mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(231mg,55%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.95(4H,m),2.18-2.31(2H,m),3.36(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.77(3H,s),3.82(3H,s),4.09-4.15(2H,m),4.62-4.65(1H,m),5.26(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.44(4H,m),7.16(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(50b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例50aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(231mg,0.385mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(151mg,87%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.77(1H,m),1.84-1.95(3H,m),2.17-2.32(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),4.09-4.18(2H,m),4.61-4.64(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40(1H,d,J=5.9Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(201mg,0.457mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(84.5mg,0.585mmol)、水素化ナトリウム(63%;24.9mg,0.654mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(190mg,72%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.60-2.00(10H,m),3.23(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.45-4.49(1H,m),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=16.6Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.41(2H,m),6.53(1H,t,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,t,J=9.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(51b) 2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例51aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(190mg,0.310mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(102mg,71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.59-2.00(10H,m),3.23(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.88(3H,s),4.44-4.48(1H,m),6.03(1H,s),6.55(1H,t,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.34(1H,brs),7.65(1H,t,J=7.3Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.83(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(590mg,2.40mmol)、4-フルオロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(WO2010079443;1000mg,4.79mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(537mg,4.79mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(598mg,50%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.28(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.22(2H,s),6.39-6.41(2H,m),7.08(1H,t,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.29(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),7.70-7.73(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.83(1H,s).
(52b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例52aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(500mg,1.20mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(209mg,1.26mmol)、水素化ナトリウム(60%;71.9mg,1.80mmol)及びDMF(15mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(356mg,53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.62-1.96(4H,m),2.18-2.32(2H,m),2.18(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.75(3H,s),3.76(3H,s),3.82(3H,s),4.71-4.74(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.42(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.37-7.39(1H,m),7.53(1H,dd,J=1.0,2.4Hz),7.65(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(52c) 3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例52bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(356mg,0.632mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(202mg,68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.93(4H,m),2.17-2.32(2H,m),2.22(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.0,7.8Hz),3.81(3H,s),4.71-4.74(1H,m),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.69-7.73(2H,m),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:413[M+H]+.
4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩(0.50g,2.09mmol)、2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.43g,2.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12g,0.10mmol)、炭酸セシウム(1.50g,4.59mmol)、1,4-ジオキサン(7.0mL)及び水(3.5mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(301mg,99%)を無色個体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.67-1.85(4H,m),2.27-2.30(2H,m),2.36-2.40(2H,m),6.54-6.56(1H,m),7.35(1H,dd,J=2.4,5.5Hz),9.07(1H,dd,J=1.2,5.5Hz),9.25(1H,dd,J=1.2,2.7Hz).
(53b) (1S*,2R*)-2-ピリダジン-4-イルシクロヘキサノール
実施例53aで製造した4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリダジン(0.15g,0.94mmol)のジクロロメタン(9.4mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(0.76g,3.09mmol)を氷冷下加え、反応溶液を室温で4時間攪拌した。シリカゲルパッド(ジクロロメタン)にて高極性化合物を取り除き、粗製のエポキシドを得た。粗製のエポキシド及びラネーニッケルのエタノール(3.0mL)溶液を水素雰囲気下、70℃で3時間攪拌した。反応溶液をろ過後、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(35mg,31%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.31-1.55(4H,m),1.80-1.90(3H,m),2.15-2.17(1H,m),2.46-2.52(1H,m),3.71(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),7.35(1H,dd,J=2.4,5.4Hz),8.96(1H,d,J=5.4Hz),9.01(1H,s).
(53c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ピリダジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.04g,0.08mmol)、実施例53bで製造した(1S*,2R*)-2-ピリダジン-4-イルシクロヘキサノール(0.01g,0.08mmol)、水素化ナトリウム(63%;5mg,0.12mmol)及びDMF(0.40mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(44mg,93%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.46-1.70(4H,m),1.90-1.92(1H,m),1.96-2.05(2H,m),2.28-2.31(1H,m),2.91-2.97(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.28(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.18(1H,d,J=17.1Hz),5.22(1H,d,J=17.1Hz),6.38-6.42(2H,m),6.57(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.18(2H,m),7.35(1H,dd,J=2.0,5.4Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s),9.08(1H,d,J=5.4Hz),9.15(1H,s).
(53d) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ピリダジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例53cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ピリダジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.04g,0.07mmol)、トリエチルシラン(0.06mL)、トリフルオロ酢酸(0.07mL)及びジクロロメタン(0.74mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30mg,94%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.36-1.63(4H,m),1.74-1.88(3H,m),2.20-2.23(1H,m),2.94-2.98(1H,m),4.86(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.84-7.03(1H,m),7.33(1H,brs),7.56(1H,brs),7.61(1H,dd,J=2.4,5.4Hz),8.23(1H,brs),8.55(1H,s),9.06(1H,d,J=5.4Hz),9.21(1H,s).
MS(ESI)m/z:448[M+H]+.
実施例52aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g,0.60mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.11g,0.63mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,0.90mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79mg,23%)を無色アモルファスとして得た。
(54b) 3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例54aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(79mg,0.14mmol)、トリエチルシラン(0.1mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(49mg,84%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.65(4H,m),1.85-1.93(2H,m),2.05(3H,s),2.05-2.07(1H,m),2.24-2.29(1H,m),3.00(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.88(3H,s),4.21-4.26(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,brs),7.33(1H,s),7.62(1H,brs),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:427[M+H]+.
実施例26aで製造した3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(198mg,0.46mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(94.1mg,0.48mmol)、水素化ナトリウム(60%;27.7mg,0.69mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(195mg,70%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.58-1.72(3H,m),1.75-1.95(5H,m),1.97-2.02(1H,m),1.99(1H,d,J=4.7Hz),3.30(1H,dt,J=2.4,9.0Hz),3.62(3H,s),3.79(3H,s),3.94(3H,s),4.58(1H,dd,J=5.5,9.4Hz),5.11(1H,d,J=16.8Hz),5.16(1H,d,J=16.8Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.35(1H,d,J=2.4Hz),6.74(1H,d,J=9.4Hz),7.12(1H,d,J=6.3Hz),7.11(1H,d,J=4.3Hz),7.32(1H,s),7.87(1H,d,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.50(1H,d,J=5.9Hz),8.85(1H,s).
(55b) 3-シアノ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例55aで製造した3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(195mg,0.32mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(102mg,70%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.55-1.74(3H,m),1.76-1.95(5H,m),1.96-2.14(2H,m),3.30(1H,dt,J=2.7,9.2Hz),3.94(3H,s),4.58(1H,dd,J=6.4,13.2Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.81(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=5.9Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.07(1H,s),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+.
実施例26aで製造した3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.466mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.084g,0.466mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.027g,0.699mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.090g,34%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.68(4H,m),1.87-1.90(1H,m),1.97-1.99(1H,m),2.05-2.10(1H,m),2.20-2.24(1H,m),3.04-3.11(1H,m),3.63(3H,s),3.79(3H,s),3.95(3H,s),4.34(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.10(1H,d,J=16.8Hz),5.15(1H,d,J=16.0Hz),6.04(1H,d,J=1.6Hz),6.36(1H,d,J=2.4Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.79(1H,d,J=9.0Hz),7.09-7.13(2H,m),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.98(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.50(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,d,J=0.8Hz).
(56b) 3-シアノ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例56aで製造した3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.090g,0.15mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(43mg,64%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.38-1.63(4H,m),1.72-1.74(1H,m),1.80-1.82(1H,m),1.90-1.93(1H,m),2.16-2.18(1H,m),3.11-3.16(1H,m),3.84(3H,s),4.67(1H,t,J=3.9,9.8Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,brs),7.17(1H,d,J=1.5Hz),7.38(1H,d,J=9.3Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),8.10(1H,s),8.25(1H,brs),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:439[M+H]+.
実施例52aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(258mg,0.62mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(120mg,0.62mmol)、水素化ナトリウム(63%;35.3mg,2.33mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(182mg,50%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.61-1.99(10H,m),2.01(3H,s),3.21(1H,dt,J=3.5,9.0Hz),3.73(3H,s),3.77(3H,s),3.86(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.22(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.61(1H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.32-7.34(2H,m),7.45(1H,s),7.63(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(57b) 3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例57aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(182mg,0.31mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.58-2.04(10H,m),2.04(3H,s),3.19-3.23(1H,m),3.87(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.33(2H,m),7.61(1H,s),7.68(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.49(1H,brs),8.97(1H,brs).
MS(ESI)m/z:442[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.71mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(0.14g,0.71mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,1.07mmol)及びDMF(3.6mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(260.2mg,61%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.38(4H,m),1.60-1.98(6H,m),3.16(1H,dt,J=2.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.39-4.43(1H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(3H,m),6.55(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(58b) 2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例58aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.26g,0.44mmol)、トリエチルシラン(0.35mL)、トリフルオロ酢酸(0.44mL)及びジクロロメタン(4.4mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.15g,77%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.51-1.92(10H,m),3.20-3.23(1H,m),3.77(3H,s),4.69-4.73(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.77(1H,d,J=9.3Hz),6.87(1H,d,J=11.7Hz),6.99(1H,brs),7.17(1H,d,J=1.5Hz),7.76(1H,t,J=5.9Hz),8.31(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:446[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.45mmol)、実施例12aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.088g,0.45mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.027g,0.67mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.085g,55%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.64(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.02-2.05(1H,m),2.23-2.26(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),4.01-4.25(3H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.43-6.44(1H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),8.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(59b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例59aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.080g,0.13mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(25mg,42%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.24-1.56(4H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.69-1.79(2H,m),1.86-1.89(1H,m),2.10-2.13(1H,m),2.97-3.04(1H,m),4.03-4.16(2H,m),4.57(1H,dt,J=3.5,9.8Hz),6.06(1H,s),6.73(2H,d,J=11.7Hz),6.92(1H,brs),7.22(1H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(300mg,0.66mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(134mg,0.69mmol)、水素化ナトリウム(60%;39.5mg,0.99mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(202mg,49%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.55-1.71(1H,m),1.61(3H,dd,J=4.4,8.8Hz),1.77-1.86(2H,m),1.87-1.98(4H,m),3.27(1H,t,J=9.3Hz),3.76(6H,s),3.91(3H,s),4.40(1H,dd,J=6.1,12.9Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.01(1H,s),6.37-6.42(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=5.9Hz),7.34(1H,s),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(60b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例60aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(202mg,0.32mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(135mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.56-2.00(10H,m),3.26(1H,dt,J=2.9,9.0Hz),3.90(3H,s),4.34-4.45(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,brs),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z:479[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.50g,2.06mmol)、5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.90g,3.08mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.46g,4.11mmol)及びTHF(10mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.60g,58%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.23(2H,s),6.41-6.43(2H,m),6.95(1H,dd,J=7.8,9.3Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,t,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(61b) 5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例61aで製造した5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g,2.00mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.35g,2.10mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.12g,3.00mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(771mg,60%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.77-1.98(4H,m),2.18-2.38(2H,m),3.51(1H,dt,J=5.1,8.6Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.89(3H,s),4.60-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.46(1H,d,J=11.3Hz),7.19-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=1.6Hz),8.19(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(61c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)-5-ビニルベンゼンスルホンアミド
実施例61bで製造した5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.31mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.11mL,0.62mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.04g,0.03mmol)、炭酸ナトリウム(0.07g,0.62mmol)、DMF(8.0mL)及び水(2.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(113mg,63%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.74-1.82(1H,m),1.91-1.96(3H,m),2.16-2.36(2H,m),3.42(1H,dt,J=4.4,8.3Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.65-4.68(1H,m),5.25(2H,s),5.38(1H,d,J=11.2Hz),5.80(1H,d,J=17.6Hz),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.43(3H,m),6.88(1H,d,J=11.2,18.1Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.25-7.26(1H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(61d) 5-エチル-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例61cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)-5-ビニルベンゼンスルホンアミド(29mg,0.05mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、1時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、標記化合物とビニル誘導体の混合物を得た。
この混合物のメタノール(0.5mL)及び酢酸エチル(0.5mL)溶液にパラジウム炭素(10%;5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(8.5mg,38%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.19(3H,t,J=7.8Hz),1.72-1.81(1H,m),1.86-1.95(3H,m),2.15-2.34(2H,m),2.58-2.66(2H,m),3.38-3.42(1H,m),3.83(3H,s),4.64-4.67(1H,m),6.03(1H,d,J=1.5Hz),6.45(1H,d,J=12.2Hz),7.22(1H,brs),7.39(1H,d,J=1.5Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.84(1H,brs).
MS(ESI)m/z:446[M+H]+.
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(378mg,1.54mmol)、5-(クロロスルホニル)-2,4-ジフルオロ安息香酸メチル(500mg,1.85mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(208mg,1.85mmol)及びTHF(15.0mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(332mg,45%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.98(3H,s),5.30(2H,s),6.40-6.44(2H,m),6.96(1H,t,J=9.4Hz),7.17(1H,d,J=6.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.70(1H,t,J=7.8Hz),8.78(1H,s).
(62b) 5-{[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)アミノ]スルホニル}-4-フルオロ-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}安息香酸 メチル
実施例62aで製造したメチル5-{[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)アミノ]スルホニル}-2,4-ジフルオロ安息香酸 メチル(332mg,0.692mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(115mg,0.692mmol)、水素化ナトリウム(63%;32.1mg,0.830mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(83.3mg,19%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.63-1.99(4H,m),2.15-2.39(2H,m),3.48-3.54(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),3.91(3H,s),4.63-4.68(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,s),6.37-6.43(2H,m),6.50(1H,d,J=12.2Hz),7.17-7.22(2H,m),7.40(1H,s),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,s).
(62c) 5-{[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)アミノ]スルホニル}-4-フルオロ-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンズアミド
実施例62bで製造した5-{[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)アミノ]スルホニル}-4-フルオロ-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}安息香酸メチル(83.3mg,0.133mmol)のTHF(2.0mL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、反応溶液を室温で15時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に1M塩酸(10mL)を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残留物にTHF(2.0mL)を加えた。氷冷下、反応溶液に4-メチルモルホリン(20.0μL,0.183mmol)及びクロロギ酸イソブチル(23.0μL,0.183mmol)を順次加え、氷冷下で1時間攪拌した後、28%アンモニア水(2.0mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;85:15)により精製し、標記化合物(64.2mg,86%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.62-2.08(4H,m),2.16-2.42(2H,m),3.37-3.44(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.87-4.91(1H,m),5.30(2H,s),6.06(1H,s),6.38-6.43(2H,m),6.54(1H,d,J=11.7Hz),7.17-7.23(3H,m),7.29(1H,d,J=6.8Hz),7.43(1H,s),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s),8.87(1H,d,J=8.8Hz).
(62d) 5-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例62cで製造したメチル5-{[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)アミノ]スルホニル}-4-フルオロ-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンズアミド(64.3mg,0.107mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(41.0μL,0.300mmol)及びトリフルオロ酢酸(21.0μL,0.150mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液にトリエチルアミン(41.0μL,0.300mmol)及びトリフルオロ酢酸(21.0μL,0.150mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(32.3mg,53%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.76-2.04(4H,m),2.21-2.41(2H,m),3.50-3.58(1H,m),3.77(6H,s),3.90(3H,s),4.64-4.72(1H,m),5.21(2H,s),6.06(1H,s),6.38-6.44(2H,m),6.52(1H,d,J=11.2Hz),7.12(1H,d,J=5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,s),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(62e) 5-シアノ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-(N-ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例62dで製造した5-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(32.3mg,0.0545mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(21.5mg,89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.65-1.77(2H,m),1.79-1.89(2H,m),2.19-2.34(2H,m),3.48-3.57(1H,m),3.80(3H,s),4.96-5.07(1H,m),6.17(1H,s),6.90-7.05(1H,m),7.25-7.36(2H,m),8.07-7.31(2H,m),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:443[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.455mmol)、実施例9aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(0.08g,0.409mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.027g,0.682mmol)及びDMF(5mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,52%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.98(10H,m),3.15(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.85(3H,s),4.36-4.40(1H,m),5.25(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.27(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(63b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例63aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.14g,0.23mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60mg,40%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.52-1.92(10H,m),3.18-3.21(1H,m),3.76(3H,s),4.73-4.77(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.72(2H,d,J=11.2Hz),6.94(1H,brs),7.19(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.21g,1.15mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.070g,1.65mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.17g,42%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.64(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.92-1.93(1H,m),2.02-2.06(1H,m),2.02(3H,s),2.23-2.26(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.01-4.14(1H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.40(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(64b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例64aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.17g,0.29mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(129mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.60(4H,m),1.85-1.87(1H,m),1.91-1.92(1H,m),2.04-2.06(1H,m),2.05(3H,s),2.23-2.25(1H,m),2.96-3.02(1H,m),3.88(3H,s),4.10-4.14(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=12.2Hz),7.23(1H,d,J=5.4Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z:446[M+H]+.
1,3-ジフルオロ-2-メチルベンゼン(5.00g,39.0mmol)にクロロ硫酸(10.5mL,158mmol)を氷冷下加え、室温で5時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(8.65g,98%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.32(3H,s),7.05(1H,dt,d=1.5,8.8Hz),7.82-7.87(1H,m).
(65b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(1.00g,4.08mmol)、実施例65aで製造した2,4-ジフルオロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.85g,8.15mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.91g,8.15mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.75g,99%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.05(3H,s),3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.28(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.99(1H,dt,J=1.5,9.3Hz),7.20(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.92-7.96(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(65c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例65bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.12g,0.72mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.040g,1.05mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(181mg,45%)を無色アモルファスとして得た。
(65d) 2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例65cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.18g,0.31mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(134mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.74-1.95(4H,m),2.18(3H,s),2.21-2.33(2H,m),3.40(1H,dt,J=4.4,8.3Hz),3.82(3H,s),4.74-4.77(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.54(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,t,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=6.0Hz),8.88(1H,brs).
MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
実施例65bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.70mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.10g,0.70mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.070g,1.65mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(175.6mg,40%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.43-1.64(4H,m),1.86-1.94(2H,m),1.89(3H,s),2.03-2.07(1H,m),2.27-2.29(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.27(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),5.26(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.55(1H,d,J=9.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,t,J=8.3Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.75(1H,s).
(66b) 2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例66aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(175.6m0.29mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(122mg,93%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.65(4H,m),1.86-1.93(2H,m),2.05-2.10(1H,m),2.18(3H,s),2.26-2.28(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.86(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.54(1H,d,J=9.3Hz),7.20(1H,brs),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1H,t,J=8.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z:446[M+H]+.
2-ヨード-4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン(Synlett, 2005, 1263-1266;5.46g,21.8mmol)、エチレングリコール(3.00g,48.3mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(100mg)のベンゼン(100mL)溶液を還流下、7時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;95:5)により精製し、標記化合物(5.78g,90%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.03(6H,s),1.65-1.68(2H,m),1.95-1.98(2H,m),3.96-3.99(2H,m),4.19-4.22(2H,m),6.39(1H,s).
(67b) 5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例67aで製造した6-ヨード-8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.5g,5.10mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g,4.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.208mmol)、炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)、ジオキサン(7.0mL)及び水(3.0mL)を用い、実施例33aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(580mg,49%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.11(6H,s),1.71-1.74(2H,m),1.91-1.93(2H,m),3.51-3.54(2H,m),3.78(3H,s),3.79-3.82(2H,m),5.65(1H,s),6.16(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(67c) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例67bで製造した5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(580mg,2.34mmol)、2M塩酸(2.0mL)のTHF(5.0mL)溶液を還流下、1時間攪拌した。放冷後、反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:1)により精製し、標記化合物(432mg,91%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.27(6H,s),1.99(2H,t,J=6.7Hz),2.63(2H,t,J=7.0Hz),3.68(3H,s),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,s),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(67d) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例67cで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(432mg,2.12mmol)のメタノール(6.0mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(200mg,5.29mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後し標記化合物とアリルアルコール誘導体の混合物を得た。
この混合物及び水酸化パラジウム炭素(10%;300mg)のエタノール(6.0mL)溶液を水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応用液をろ過(セライト)し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;97:3)により精製し、標記化合物(347mg,79%)をtrans/cis=3:1の混合物として得た。
(67e) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(337mg,0.767mmol)、実施例67dで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(160mg,0.768mmol)、水素化ナトリウム(63%;80mg,2.10mmol)及びDMF(4.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(293mg,61%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.41-1.47(1H,m),1.57-1.62(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.04-2.08(1H,m),3.21-3.26(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.08(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.18(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(67f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例67eで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(293mg,0.467mmol)、トリエチルシラン(0.40mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(198mg,89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:0.97(3H,s),1.08(3H,s),1.44-1.69(5H,m),1.98-2.02(1H,m),3.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.79(3H,s),4.52(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,brs),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,brs),7.61(1H,brs),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:478[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(243mg,0.559mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(165mg,0.559mmol)、水素化ナトリウム(63%;64.4mg,0.671mmol)及びDMF(8.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(291mg,73%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.45-1.68(8H,m),1.79-2.26(6H,m),2.05(3H,s),3.62-3.69(2H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.89-4.01(1H,m),4.10-4.18(1H,m),5.25(2H,s),5.30-5.34(1H,m),6.38-6.47(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),7.43(1H,d,J=22.9Hz),7.65(1H,dd,J=3.4,8.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(68b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例68aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(291mg,0.409mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(172mg,88%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.43-1.52(3H,m),1.70-1.72(1H,m),1.84-1.97(2H,m),1.97(3H,s),2.09-2.21(2H,m),3.64-3.69(1H,m),4.15-4.17(1H,m),6.37(1H,d,J=12.2Hz),7.49(1H,brs),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,s),8.49(1H,d,J=6.4Hz),8.98(1H,s).
(68c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例68bで製造した2-フルオロ-5-メチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(40mg,0.0840mmol)及びパラジウム炭素(10%;30mg)のメタノール(1.0mL)及び酢酸エチル(1.0mL)溶液を水素雰囲気下、60℃で5時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、標記化合物(10.8mg,29%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.61(4H,m),1.79-1.91(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.16(3H,s),2.67-2.72(1H,m),4.00(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.40(1H,d,J=12.2Hz),7.16(1H,s),7.29(1H,brs),7.66(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,brs).
MS(ESI)m/z:447[M+H]+.
3-ブロモピリジン-2-アミン(0.42g,2.40mmol)、2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.50g,2.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g,0.12mmol)、炭酸セシウム(1.72g,5.29mmol)、1,4-ジオキサン(8.0mL)及び水(4.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(403.3mg,96%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.67-1.71(2H,m),1.74-1.79(2H,m),2.15-2.19(2H,m),2.20-2.24(2H,m),4.55(2H,brs),5.82-5.84(1H,m),6.64(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.21(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.95(1H,dd,J=1.0,6.4Hz).
(69b) (1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-3-イル)シクロヘキサノール
実施例69aで製造した3-シクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-2-アミン(0.40g,2.31mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;7.30mL,6.94mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.93g,6.01mmol)、THF(2.3mL)及び水(3.5mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45.4mg,10%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.27-1.51(4H,m),1.77-1.86(3H,m),2.08-2.10(1H,m),2.47(1H,t,J=10.3Hz),3.55-3.59(1H,m),6.62-6.65(1H,m),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.73(1H,d,J=3.9Hz).
(69c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.11g,0.25mmol)、実施例69bで製造した(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-3-イル)シクロヘキサノール(0.05g,0.25mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.01g,0.38mmol)及びDMF(1.3mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(34mg,22%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.41-1.76(4H,m),1.88-1.97(3H,m),2.27-2.29(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.76(6H,s),4.19(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),4.72(2H,brs),5.19(2H,s),6.38-6.41(2H,m),6.51(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.66(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.17-7.19(2H,m),7.37(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.5Hz).
(69d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例69cで製造した4-{[(1S*,2R*)-2-(2-アミノピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.06g,0.09mmol)、トリエチルシラン(0.07mL)、トリフルオロ酢酸(0.09mL)及びジクロロメタン(0.90mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(34.2mg,82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.47-1.69(4H,m),1.82-1.92(3H,m),2.27-2.30(1H,m),3.04-3.09(1H,m),4.58(1H,dt,J=4.4,9.8Hz),6.66(1H,dd,J=6.8,7.8Hz),6.88(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),6.99(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.60(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),7.69-7.73(2H,m),8.14(1H,d,J=6.4Hz),8.44(1H,s).
MS(ESI)m/z:462[M+H]+.
3-ブロモ-2-メチルピリジン(0.41g,2.40mmol)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.50g,2.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g,0.12mmol)、炭酸セシウム(1.72g,5.29mmol)、1,4-ジオキサン(8.0mL)及び水(4.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(353.2mg,85%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.67-1.78(4H,m),2.17-2.19(4H,m),2.51(3H,s),5.59-5.61(1H,m),7.06(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.34(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.37(1H,dd,J=2.0,4.9Hz).
(70b) (1S*,2R*)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキサノール
実施例70aで製造した3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン(0.35g,2.03mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;6.40mL,6.08mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.81g,5.27mmol)、THF(2.0mL)及び水(3.0mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106.3mg,27%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.24-1.47(4H,m),1.76-1.87(3H,m),2.13-2.15(1H,m),2.56(3H,s),2.71-2.76(1H,m),3.72-3.77(1H,m),7.10(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.55(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.24(1H,dd,J=1.5,4.9Hz).
(70c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g,0.57mmol)、実施例70bで製造した(1S*,2R*)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキサノール(0.11g,0.57mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.03g,0.85mmol)及びDMF(2.8mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45.7mg,13%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.43-1.60(4H,m),1.88-1.98(3H,m),2.27-2.30(1H,m),2.67(3H,s),3.15-3.20(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.29(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.20(2H,s),6.38-6.43(2H,m),6.50(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.03(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.16-7.22(2H,m),7.44(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.61(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.29(1H,dd,J=1.5,3.4Hz),8.44(1H,d,J=5.4Hz),8.77(1H,s).
(70d) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例70cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.05g,0.08mmol)、トリエチルシラン(0.06mL)、トリフルオロ酢酸(0.08mL)及びジクロロメタン(0.75mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(34mg,98%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.45-1.75(4H,m),1.84-1.94(3H,m),2.29-2.31(1H,m),2.65(3H,s),3.18-3.24(1H,m),4.61(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.95(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),6.99(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.16(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.57(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),7.82(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.14(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.21(1H,d,J=6.4Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)m/z:461[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(196mg,0.430mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(127mg,0.430mmol)、水素化ナトリウム(63%;49.5mg,0.516mmol)及びDMF(6.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(264mg,84%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.45-1.69(8H,m),1.81-2.24(6H,m),3.61-3.70(2H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92-4.00(1H,m),4.27-4.32(1H,m),5.22(2H,s),5.32-5.36(1H,m),6.38-6.41(2H,m),6.56(1H,t,J=12.2Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.20-7.23(1H,m),7.47(1H,d,J=29.8Hz),7.91(1H,dd,J=5.4,7.3Hz),7.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(71b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例71aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(264mg,0.362mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(162mg,90%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.31-1.57(4H,m),1.71-1.80(2H,m),1.96-1.99(1H,m),2.17-2.19(1H,m),3.48-3.53(1H,m),4.56-4.61(1H,m),7.24-7.31(2H,m),7.73-7.76(2H,m),7.90-7.91(1H,m),8.56(1H,s).
(71c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例71bで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.05g,0.101mmol)、鉄粉(56mg,1.01mol)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)のエタノール(2.0mL)溶液を加熱還流下15時間攪拌した。放冷後、反応溶液をセライトでろ過、ろ液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、標記化合物(29.9mg,64%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.38-1.54(3H,m),1.66-1.75(1H,m),1.80-1.88(2H,m),1.97-2.01(2H,m),2.72-2.77(1H,m),4.38(1H,dt,J=3.9,5.9Hz),6.95-6.99(3H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:467[M+H]+.
2-ヨード-5,5-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン(J. Org. Chem., 1994, 59, 5393-5396;6.10g,24.4mmol)、エチレングリコール(3.00g,48.3mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(230mg,1.22mmol)及びベンゼン(70mL)を用い、実施例67aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.33g,46%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.01(6H,s),1.84(2H,s),1.96(2H,d,J=3.9Hz),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.21(2H,m),6.59(1H,t,J=4.4Hz).
(72b) 5-(9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例72aで製造した6-ヨード-9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.4g,4.76mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g,4.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.208mmol)、炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(758mg,64%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.09(6H,s),1.80(2H,s),2.07(2H,d,J=3.9Hz),3.44-3.47(2H,m),3.77-3.79(2H,m),3.80(3H,s),5.88(1H,t,J=3.9Hz),6.17(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(72c) 5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例72bで製造した5-(9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(758mg,3.05mmol)、2M塩酸(2.0mL)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例67cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(581mg,93%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.14(6H,s),1.58(2H,s),2.46(2H,d,J=2.9Hz),3.70(3H,s),6.14(1H,d,J=1.5Hz),6.98(1H,t,J=3.9Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(72d) (1S*,2R*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例72cで製造した5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(581mg,2.84mmol)のメタノール(6.0mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(200mg,5.29mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;98:2)により精製し、標記化合物(40mg,6.8%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.01(3H,s),1.02(3H,s),1.29-1.34(2H,m),1.44-1.48(1H,m),1.55-1.64(1H,m),1.72-1.83(2H,m),2.47-2.52(1H,m),3.81(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),3.84(3H,s),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz).
(72e) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(85mg,0.193mmol)、実施例72dで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(40mg,0.192mmol)、水素化ナトリウム(63%;30mg,0.788mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,83%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.06(3H,s),1.10(3H,s),1.39-1.48(2H,m),1.55-1.62(1H,m),1.81-1.96(3H,m),2.91-2.96(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.30(1H,dt,J=3.9,11.2Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(3H,m),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(72f) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例72eで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.159mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70mg,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:0.98(3H,s),1.09(3H,s),1.36-1.43(3H,m),1.68-1.90(3H,m),3.01(1H,dt,J=4.4,11.7Hz),3.77(3H,s),4.68(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,brs),7.08(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.19(1H,d,J=2.0Hz),7.60-7.63(1H,m),8.24(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:478[M+H]+.
実施例65bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(155mg,0.356mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(105mg,0.356mmol)、水素化ナトリウム(63%;41.0mg,0.427mmol)及びDMF(6.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(209mg,83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.48-1.65(8H,m),1.82-2.28(6H,m),2.05(3H,s),3.58-3.68(2H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.87-4.00(1H,m),4.29-4.35(1H,m),5.27(2H,s),5.30-5.33(1H,m),6.39-6.43(2H,m),6.65(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.24(1H,m),7.43(1H,d,J=24.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,17.6Hz),7.41(1H,d,J=5.9Hz),8.74(1H,s).
(73b) 2-フルオロ-3-メチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例73aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(209mg,0.294mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(139mg,99%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.46-1.71(4H,m),1.82-1.93(2H,m),1.83(3H,s),2.06-2.09(1H,m),2.26-2.29(1H,m),3.57-3.63(1H,m),4.55(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=6.4Hz),7.69(1H,s),7.77(1H,t,J=8.8Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.62(1H,s).
(73c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例73bで製造した2-フルオロ-3-メチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(139mg,0.292mmol)、パラジウム炭素(10%;18mg)、メタノール(1.0mL)及び酢酸エチル(1.0mL)を用い、実施例68cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(34mg,26%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.42-1.66(3H,m),1.78-1.82(1H,m),1.85-1.89(1H,m),1.98-2.02(2H,m),2.15(3H,s),2.19-2.23(1H,m),2.73-2.78(1H,m),4.40(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=6.4Hz),7.17(1H,s),7.74(1H,t,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:447[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.31-1.61(4H,m),1.70-1.83(3H,m),2.14-2.17(1H,m),2.76-2.83(1H,m),4.74(1H,dt,J=3.9,10.1Hz),7.07-7.34(7H,m),7.87(1H,s).
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2010079443;126mg,0.283mmol)、(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキサノール(50.0mg,0.284mmol)、水素化ナトリウム(63%;21.6mg,0.567mol)及びDMSO(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(53.6mg,31%)を無色オイルとして得た。
(75b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例75aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキシル]オキシ}-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(53.6mg,0.0891mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(40.2mg,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=56.9(c 0.232,DMSO).
[α]D 25=-44.1(c 1.06,DMSO).
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.75-1.99(4H,m),2.24-2.32(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.81(3H,s),4.78-4.82(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=7.3Hz),6.81(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.65(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),8.00(1H,d,J=6.4Hz),8.31(1H,s).
実施例14cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをCHIRALPAK AD(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;4:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(78b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例78aで製造した-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(436mg,0.74mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(239mg,74%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-72.7(c 1.04,DMSO).
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(1.00g,4.07mmol)、3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.51g,6.11mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.69g,6.11mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.983g,53%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.25(2H,s),6.41-6.43(2H,m),7.11-7.15(2H,m),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.01-8.05(1H,m),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(79b) 3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例79aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.12g,0.66mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.050g,1.31mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(314mg,77%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.41-1.63(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.07-2.09(1H,m),2.23-2.26(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.29(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.60(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(79c) 3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例79bで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(314mg,0.51mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(183mg,77%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-1.70(4H,m),1.87-1.95(2H,m),2.06-2.10(1H,m),2.22-2.25(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.92(3H,s),4.28(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=1.0,9.3Hz),7.20-7.21(1H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,t,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:466[M+H]+.
実施例79aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(463mg,1.02mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(169mg,1.02mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(347mg,57%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.80-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.50(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.87(3H,s),4.73-4.76(1H,m),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.29(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.63(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(80b) 3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例80aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(344mg,0.31mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(227mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.78-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.49(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.86(3H,s),4.72-4.75(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.84(1H,brs).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg,0.459mmol)、実施例33bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(114mg,0.459mmol)、水素化ナトリウム(63%;27mg,0.680mmol)及びDMF(7.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(170mg,56%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.41-1.69(8H,m),1.80-2.18(6H,m),2.15(3H,s),2.85-2.90(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.98-4.02(2H,m),5.25(2H,s),5.26-5.28(1H,m),6.37-6.42(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,dt,J=1.5,5.9Hz),7.38(1H,d,J=6.4Hz),7.41(1H,s),7.68(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(81b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例81aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(150mg,0.22mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)、ジクロロメタン(1.5mL)及びメタノール(1.5mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70mg,72%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.30-1.37(2H,m),1.45-1.75(4H,m),1.92-1.94(1H,m),2.06(3H,s),2.06-2.10(1H,m),2.75-2.80(1H,m),4.35(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.97(1H,d,J=12.7Hz),6.99(1H,brs),7.41(2H,s),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(Synlett,2008,1086-1090;2.70g,10.2mmol)のTHF(30mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(1.65Mヘキサン溶液;6.7mL,11.1mmol)を加えた。反応溶液を-78℃で1時間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.0mL,19.8mmol)を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;9:1)により精製し、標記化合物(1.52g,56%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.26(12H,s),1.72-1.80(4H,m),2.07-2.10(2H,m),3.93-3.95(2H,m),4.16-4.18(2H,m),6.71(1H,t,J=3.4Hz).
(82b) 6-クロロ-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)ピリダジン-3-アミン
実施例82aで製造した6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(0.64g,2.40mmol)、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(0.50g,2.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g,0.12mmol)、炭酸セシウム(1.72g,5.29mmol)、ジオキサン(8.0mL)及び水(4.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(275.7mg,43%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.85-1.89(4H,m),2.20-2.23(2H,m),3.70-3.73(2H,m),3.89-3.92(2H,m),5.72(2H,brs),6.03(1H,t,J=3.9Hz),7.05(1H,s).
(82c) 4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)ピリダジン-3-アミン
実施例82bで製造した6-クロロ-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)ピリダジン-3-アミン(0.10g,0.37mmol)、ギ酸アンモニウム(0.14g,2.24mmol)及びパラジウム炭素(10%;0.10g)のエタノール(3.7mL)溶液を80℃で4時間攪拌した。放冷後、反応溶液をろ過(セライト)、濃縮し、粗製の標記化合物を得た。
(82d) 2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例82cで製造した粗製の4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)ピリダジン-3-アミン、2M塩酸(0.37mL)及びTHF(0.92mL)を用い、実施例67cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(69mg,99%,2 steps)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.13-2.18(2H,m),2.58-2.64(4H,m),4.97(2H,brs),6.99(1H,d,J=4.9Hz),7.19(1H,t,J=4.4Hz),8.61(1H,d,J=4.4Hz).
(82e) (1S*,2R*)-2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキサノール
実施例82dで製造した2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(40mg,0.20mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(20mg,0.59mmol)及びメタノール(2.0mL)を用い、実施例72dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(39mg,99%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.23-1.95(7H,m),2.10-2.14(1H,m),2.52-2.57(1H,m),3.58-3.63(1H,m),5.43(2H,brs),7.07(1H,d,J=4.9Hz),8.33(1H,d,J=4.9Hz).
(82f) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(90mg,0.20mmol)、実施例82eで製造した(1S*,2R*)-2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキサノール(40mg,0.20mmol)、水素化ナトリウム(63%;10mg,0.31mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45.6mg,36%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.59(3H,m),1.68-1.76(1H,m),1.91-1.98(3H,m),2.30-2.33(1H,m),2.91-2.97(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),4.16-4.23(1H,m),5.03(2H,brs),5.18(1H,d,J=17.1Hz),5.22(1H,d,J=16.6Hz),6.38-6.43(2H,m),6.57(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.10(1H,d,J=4.9Hz),7.15-7.20(2H,m),7.71(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.59(1H,d,J=4.9Hz),8.77(1H,s).
(82g) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例82fで製造した4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノピリダジン-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(45mg,0.073mmol)、トリエチルシラン(0.06mL)、トリフルオロ酢酸(0.08mL)、ジクロロメタン(0.76mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(25mg,74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.48-1.60(4H,m),1.82-1.98(3H,m),2.29-2.31(1H,m),3.06-3.11(1H,m),4.66-4.71(1H,m),6.96(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),7.10(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.36(1H,d,J=4.9Hz),7.65(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.21(1H,d,J=6.4Hz),8.28(1H,d,J=4.9Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)m/z:463[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg,0.45mmol)、実施例33bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(110mg,0.45mmol)、水素化ナトリウム(63%;27mg,0.680mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg,26%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.66(8H,m),1.81-2.24(6H,m),2.85-2.90(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.98-4.01(1H,m),4.06-4.11(1H,m),5.24(2H,s),5.24-5.28(1H,m),6.39-6.41(2H,m),6.60-6.64(1H,m),7.17-7.21(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.63(1H,t,J=8.8Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(83b) 2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例83aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(70mg,0.10mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、ジクロロメタン(1.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(15mg,33%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.33-1.79(6H,m),1.94-1.96(1H,m),2.11-2.13(1H,m),2.77-2.82(1H,m),4.42(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.96(1H,d,J=6.9Hz),7.10(1H,t,J=8.3Hz),7.42(2H,s),7.56(1H,t,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,s),12.8(1H,brs).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
実施例65bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(60mg,0.14mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(30mg,0.14mmol)、水素化ナトリウム(63%;20mg,0.21mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(51mg,59%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.90-2.17(4H,m),1.90(3H,s),2.30-2.31(1H,m),2.73-2.80(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.51(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.54(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(84b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例84aで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(51mg,0.081mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(31mg,79%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.90-2.12(4H,m),1.93(3H,s),2.31-2.35(1H,m),2.73-2.78(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.89(3H,s),4.50(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,brs),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,brs),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
4-ブロモ-3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(WO2010079443;1.20g,4.35mmol)、2-シクロペンタ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.20g,6.18mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(250mg,0.342mmol)、炭酸カリウム(2.00g,14.5mmol)及びDMF(13mL)を用い、実施例33aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.02g,89%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.63-1.73(3H,m),1.96-2.05(4H,m),2.13-2.18(1H,m),2.51-2.55(2H,m),2.60-2.65(2H,m),3.69-3.74(1H,m),4.05-4.08(1H,m),5.41(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),6.31-6.33(1H,m),7.60(1H,s).
(85b) (1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンタノール
実施例85aで製造した4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.02g,3.87mmol)、ボラン-THF錯体(0.95MTHF溶液;10mL,9.50mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.20g,7.80mmol)、THF(4.0mL)及び水(4.0mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(85c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンチル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.19g,0.43mmol)、実施例85bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンタノール(0.12g,0.43mmol)、水素化ナトリウム(63%;61mg,0.64mmol)及びDMF(8.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(129mg,43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.66-2.05(10H,m),2.16(3H,s),2.16-2.23(1H,m),2.34-2.35(1H,m),3.68-3.71(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85-3.86(1H,m),4.04-4.06(1H,m),4.66-4.67(1H,m),5.26(2H,s),5.38-5.40(1H,m),6.39-6.47(3H,m),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.30(1H,d,J=5.9Hz),7.55(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(85d) 2-フルオロ-5-メチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例85cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンチル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(101mg,0.185mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(65mg,76%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.70-1.99(4H,m),2.18(3H,s),2.23-2.35(3H,m),3.83-3.86(1H,m),6.75(1H,d,J=12.2Hz),7.10(1H,d,J=6.4Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,s),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.62(1H,s).
(85e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例85dで製造した2-フルオロ-5-メチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(65mg,0.141mmol)、鉄粉(78.5mg,1.41mol)、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)及びエタノール(2.0mL)を用い、実施例71cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.6mg,50%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.44-1.88(5H,m),1.98(3H,s),2.20-2.22(1H,m),2.74-2.78(1H,m),4.38-4.42(1H,m),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.19(1H,d,J=2.9Hz),7.75(1H,t,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=6.4Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(WO2010079443;5.00g,19.9mmol)のTHF(60mL)溶液に-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液;24.0mL,24.0mmol)を加えた。反応溶液を室温で10分攪拌後、-78℃で5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(5.41g,21.9mmol)のTHF(15mL)溶液を加えた。反応溶液を室温で2時間攪拌後、反応溶液に水(100mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;9:1)により精製し、標記化合物(5.31g,58%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.70(3H,s),3.76(3H,s),5.33(2H,s),6.26(1H,d,J=2.4Hz),6.35(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.96(1H,t,J=8.3Hz),7.25-7.26(1H,m),7.81(1H,t,J=8.3Hz),8.84(1H,s).
(86b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例86aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.80g,1.73mmol)、実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.311g,1.73mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.078g,2.05mmol)及びDMF(6.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.466g,43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40-1.67(4H,m),1.87-1.98(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.17-2.20(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.67(3H,s),3.73(3H,s),3.93(3H,s),4.10-4.15(1H,m),5.25(1H,d,J=15.1Hz),5.31(1H,d,J=15.1Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,5.9Hz),6.41(1H,d,J=11.7Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.79(1H,s).
(86c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例86bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.466g,0.749mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.191g,54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.43-1.64(3H,m),1.68-1.76(1H,m),1.82-1.85(1H,m),1.90-1.92(1H,m),1.99-2.02(1H,m),2.22-2.24(1H,m),3.11-3.16(1H,m),3.88(3H,s),4.49(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,d,J=11.7Hz),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=7.3Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:472[M+H]+.
実施例86aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.870g,1.88mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.313mg,1.88mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.085g,2.23mmol)及びDMF(8.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.377g,33%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.80-1.98(4H,m),2.17-2.34(2H,m),3.51(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.72(3H,s),3.72(3H,s),3.89(3H,s),4.59-4.62(1H,m),5.30(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,d,J=2.4Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=6.8Hz),8.80(1H,s).
(87b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例87aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.377g,0.620mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.212g,75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.79-1.98(4H,m),2.29-2.36(2H,m),3.54(1H,dt,J=5.9,7.8Hz),3.84(3H,s),4.85-4.90(1H,m),6.21(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,d,J=11.7Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,d,J=7.3Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:458[M+H]+.
N,N-ジイソプロピアミン(3.30g,32.6mmol)のTHF(50mL)溶液に氷冷下、n-ブチルリチウム(1.65Mヘキサン溶液;18.0mL,29.7mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で30分間攪拌後、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(3.60g,26.8mmol)を-78℃で加え、反応溶液を-78℃で1時間攪拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン(4.4mL,34.8mmol)、トリエチルアミン(8.0mL,57.4mmol)を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;98:2)により精製し、標記化合物(2.10g,56%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.20(9H,s),2.04-2.12(2H,m),2.25-2.28(2H,m),2.50-2.56(2H,m),4.68-4.71(1H,m).
(88b) 4,4-ジフルオロシクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例88aで製造した[(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン(3.1g,15.0mmol)のアセト二トリル(25mL)溶液に酢酸パラジウム(4.0g,17.8mmol)を加え室温で45分間攪拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;9:1)により精製し、標記化合物(1.0g,50%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.47-2.56(2H,m),2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.47-2.56(2H,m), 2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,J=10.6Hz),6.76-6.82(1H,m).
(88c) 4,4-ジフルオロ-2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例88bで製造した4,4-ジフルオロシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0g,7.57mmol)のTHF及び水混合溶媒(1:1;20mL)に炭酸カリウム(1.30g,9.41mmol)、ヨウ素(2.9g,11.4mmol)及びDMAP(0.56g,4.58mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;9:1)により精製し、標記化合物(1.46g,75%)を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.51-2.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.8Hz),7.56-7.58(1H,m).
(88d) 8,8-ジフルオロ-6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン
実施例88cで製造した4,4-ジフルオロ-2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.46g,5.66mmol)、エチレングリコール(750mg,12.1mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(60mg,0.31mmol)及びベンゼン(30mL)を用い、実施例67aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(88e) 5-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例88dで製造した8,8-ジフルオロ-6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.34g,4.44mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.40g,6.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg,0.216mmol)、炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)、ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(88f) 4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例88eで製造した5-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(758mg,2.96mmol)、5M塩酸(10mL)及びTHF(10mL)を用い、実施例67cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(170mg,14%,3 steps)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.59-2.57(2H,m),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.74(3H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=5.9Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(88g) (1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例88fで製造した4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(170mg,0.80mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(60mg,1.59mmol)、メタノール(3.0mL)、水酸化パラジウム炭素(10%;150mg)、エタノール(4.0mL)を用い、実施例67dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,29%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.80-2.00(3H,m),2.10-2.13(1H,m),2.24-2.31(2H,m),2.98-3.03(1H,m),3.73(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(88h) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(110mg,0.250mmol)、実施例88gで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(50mg,0.231mmol)、水素化ナトリウム(63%;20mg,0.525mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物を無色固体として得た。
(88i) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例88hで製造した粗製の4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg,0.236mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(98mg,80%,2steps)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.83-1.90(1H,m),2.19-2.38(5H,m),3.43-3.48(1H,m),3.88(3H,s),4.62(1H,dt,J=3.9,6.4Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),6.97-7.01(2H,m),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]+.
1-エチル-2-フルオロベンゼン(2.30g,19.0mmol)及びクロロ硫酸(4.9mL,74.0mmol)用い、実施例65aに準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物を得た。
(89b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.80g,3.30mmol)、実施例89aで製造した粗製の3-エチル-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.50g,6.50mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.73g,6.50mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.35g,96%)を無色オイルとして得た。
(89c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例89bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-4-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.50g,3.50mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(1.00g,3.50mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.50g,5.20mmol)及びDMF(30mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(1.45g,59%)を淡黄色固体として得た。
(89d) 3-エチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例89cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(70mg,0.0990mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(47mg,99%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.43-1.67(4H,m),1.81-1.91(2H,m),2.05-2.09(1H,m),2.27-2.30(1H,m),2.39(2H,q,J=7.3Hz),3.58-3.63(1H,m),4.53-4.58(1H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=6.4Hz),7.68-7.69(2H,m),7.78(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.74(1H,s).
(89e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-3-エチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例89dで製造した3-エチル-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(67mg,0.142mmol)、鉄粉(79mg,1.42mol)、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)及びエタノール(2.0mL)を用い、実施例71cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(9.1mg,15%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.03(3H,t,J=7.8Hz),1.41-1.63(4H,m),1.77-1.86(2H,m),1.99-2.01(1H,m),2.20-2.23(1H,m),2.52-2.56(2H,m),2.74-2.77(1H,m),4.37-4.41(1H,m),6.98(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.07-7.09(1H,m),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.69(1H,s),7.73-7.75(1H,m),8.32(1H,dd,J=2.9,6.4Hz),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:443[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(180mg,0.413mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(89mg,0.413mmol)、水素化ナトリウム(63%;60mg,0.620mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(172mg,66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.89-2.30(5H,m),2.05(3H,s),2.67-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.35-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),7.38(1H,d,J=1.0Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(90b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例90aで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(172mg,0.272mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(131mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.91-2.33(5H,m),2.05(3H,s),2.70-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.88(3H,s),4.38(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=11.7Hz),6.15(1H,d,J=5.9Hz),7.36(1H,s),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
実施例79aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(239mg,0.525mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(155mg,0.525mmol)、水素化ナトリウム(63%;60.5mg,0.630mmol)及びDMF(6.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(249mg,65%)を無色アモルファスとして得た。
(91b) 3-クロロ-2-フルオロ-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例91aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(198mg,0.341mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(16mg,9.4%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.46-1.63(4H,m),1.79-2.09(3H,m),2.31-2.35(1H,m),3.72-3.76(1H,m),4.23-4.30(1H,m),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.48-7.52(1H,m),7.73-7.76(2H,m),8.43(1H,d,J=6.9Hz),8.92(1H,s).
(91c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-3-クロロ-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例91bで製造した3-クロロ-2-フルオロ-4-{(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(16mg,0.0322mmol)、鉄粉(18.0mg,0.322mol)、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)及びエタノール(2.0mL)を用い、実施例71cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(9.7mg,65%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.42-1.56(3H,m),1.68-1.89(3H,m),1.98-2.01(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.75-2.79(1H,m),4.44-4.49(1H,m),6.97-6.99(2H,m),7.30(1H,brs),7.82(1H,t,J=8.3Hz),8.23(1H,brs),8.52(1H,brs).
MS(ESI)m/z:467[M+H]+.
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(2.00g,24.1mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;9.0mL,24.2mmol)、シクロヘキセンオキシド(2.40g,24.5mmol)及びTHF(70mL)を用い、実施例8aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(197mg,4.5%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.53(4H,m),1.78-1.89(3H,m),2.11-2.12(1H,m),2.55-2.60(1H,m),3.55-3.60(2H,m),4.01(3H,s),7.29(1H,s).
(92b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(240mg,0.546mmol)、実施例92aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.552mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(270mg,82%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.41-1.54(3H,m),1.69-1.77(1H,m),1.91-1.99(2H,m),2.09-2.12(1H,m),2.28-2.30(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.06-4.12(1H,m),4.12(3H,s),5.18(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.39-6.41(2H,m),6.50(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,s),7.71(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(92c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例92bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(270mg,0.450mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(168mg,83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.46-1.64(3H,m),1.73-1.92(3H,m),2.02-2.05(1H,m),2.26-2.28(1H,m),3.16-3.21(1H,m),4.09(3H,s),4.44(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.98-7.02(2H,m),7.57(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:451[M+H]+.
2-ヨード-4,4-ジメチルシクロペンタ-2-エン-1-オン(US6222048;3.77g,16.0mmol)、エチレングリコール(2.0mL,32.2mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(100mg,0.526mmol)及びベンゼン(60mL)を用い、実施例67aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.30g,74%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.13(6H,s),1.95(2H,s),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.20(2H,m),6.23(1H,s).
(93b) 5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例93aで製造した6-ヨード-8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン(1.30g,4.64mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.30g,6.25mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(200mg,0.245mmol)、炭酸セシウム(3.30g,10.1mmol)、ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.07g,98%)をオレンジオイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.23(6H,s),2.03(2H,s),3.77-3.79(2H,m),3.85-3.90(2H,m),3.86(3H,s),5.95(1H,s),6.27(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz).
(93c) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン
実施例93bで製造した5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(1.07g,4.56mmol)、2M塩酸(5.0mL)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例67cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(780mg,90%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.33(6H,s),2.46(2H,s),3.90(3H,s),6.55(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,s).
(93d) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノン
実施例93cで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(780mg,4.10mmol)及びパラジウム炭素(5%;700mg)のエタノール(8.0mL)溶液を水素雰囲気下、6時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、粗製の標記化合物(750mg,95%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.19(3H,s),1.28(3H,s),2.02(1H,t,J=12.2Hz),2.20-2.32(3H,m),3.68(1H,dd,J=9.3,12.2Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(93e) (1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例93dで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノン(750mg,3.90mmol)のメタノール(8.0mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(150mg,3.97mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;97:3)により精製し、標記化合物(390mg,52%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.10(3H,s),1.18(3H,s),1.54(1H,dd,J=11.2,13.2Hz),1.59(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.93(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.99(1H,dd,J=7.8,13.2Hz),3.11-3.16(2H,m),3.78(3H,s),4.21-4.27 (1H,m),6.04 (1H,d,J = 2.0 Hz),7.32 (1H,d,J=2.0Hz).
(93f) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(290mg,0.660mmol)、実施例93eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(130mg,0.669mmol)、水素化ナトリウム(63%;60mg,1.58mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(309mg,76%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.19(3H,s),1.24(3H,s),1.71-1.77(2H,m),2.07(1H,ddd,J=1.5,7.8,13.2Hz),2.14(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.69-3.75(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.58-4.62(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(93g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例93fで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(309mg,0.504mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(212mg,91%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.18(3H,s),1.23(3H,s),1.69(1H,dd,J=4.9,13.7Hz),1.74(1H,t,J=12.2Hz),2.07(1H,dd,J=8.3,13.2Hz),2.24(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.73-3.78(1H,m),3.81(3H,s),4.83-4.91(1H,m),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.03(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.27(1H,d,J=6.4Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.45mmol)、実施例33bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.10g,0.40mmol)、水素化ナトリウム(63%;27mg,0.68mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,33%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.67(8H,m),1.80-2.17(6H,m),2.77-2.82(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.97-4.02(2H,m),5.26(2H,s),5.25-5.28(1H,m),6.37(2H,dd,J=2.0,11.2Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=11.7Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(94b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例94aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.171mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、ジクロロメタン(1.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(40mg,54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.24-1.36(2H,m),1.44-1.59(2H,m),1.68-1.75(2H,m),1.92-1.95(1H,m),2.07-2.09(1H,m),2.68-2.74(1H,m),4.36(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.78(2H,d,J=11.7Hz),6.95(1H,brs),7.42(2H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+
2,4-ジフルオロピリミジン(1.00g,8.62mmol)及び2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.44g,8.62mmol)のTHF(28mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(2.27g,62%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.55(2H,brs),5.74(1H,brs),6.28(1H,brs),6.44(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.48(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,brs),7.92(1H,brs).
(95b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)(2-2H)ピリミジン-4-アミン
実施例95aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロピリミジン-4-アミン(0.700g,2.68mmol)のTHF(9.0mL)溶液に重水素化リチウムアルミニウムヒドリド(0.220g,5.35mmol)を加え、反応溶液を1時間40℃で攪拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(75mg,11%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.82(3H,s),3.85(3H,s),4.45(2H,brs),5.56(1H,brs),6.36(1H,d,J=5.9Hz),6.46(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.50(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,d,J=5.4Hz).
(95c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(2-2H)(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例95bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)(2-2H)ピリミジン-4-アミン(100mg,0.39mmol)、2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(180mg,0.77mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(50mg,0.46mmol)及びTHF(0.77mL)を用い、実施例14bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(68mg,40%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.80(3H,s),3.82(3H,s),5.27(2H,s),6.44-6.46(2H,m),7.13-7.17(2H,m),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.87-7.91(1H,m),8.50(1H,d,J=5.9Hz).
(95d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(2-2H)(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例95cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(2-2H)(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(68mg,0.15mmol)、実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(30mg,0.17mmol)、水素化ナトリウム(63%;10mg,0.25mmol)、DMF(0.77mL)及び水(0.003mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(59.2mg,64%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.84(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.20-2.37(2H,m),3.48(1H,dt,J=4.9,8.38Hz),3.78(3H,s),3.81(3H,s),4.12-4.25(2H,m),4.75-4.78(1H,m),5.25(1H,d,J=17.1Hz),5.30(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.41-6.44(2H,m),6.66(1H,t,J=8.8Hz),7.20-7.23(2H,m),7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dt,J=2.0,7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz).
(95e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(2-2H)(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例95dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(2-2H)(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(59.2mg,0.098mmol)、トリエチルシラン(0.080mL)、トリフルオロ酢酸(0.10mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(34.0mg,77%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.31(3H,t,J=6.8Hz),1.78-1.97(4H,m),2.27-2.37(2H,m),3.52(1H,dt,J=5.9,8.3Hz),4.12-4.21(2H,m),4.90-4.93(1H,m),6.20(1H,d,J=2.0Hz),6.92(1H,t,J=7.3Hz),7.20(1H,d,J=6.4Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.68-7.72(1H,m),8.24(1H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z:451[M+H]+.
実施例68aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(193mg,0.272mmol)及びビス(アセチルアセトナト)銅(II)(21.3mg,0.0815mmol)のTHF(4.0mL)及びエタノール(4.0mL)混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(101mg,2.66mmol)を加え、反応溶液を室温で20分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、混合物をセライトろ過し、ろ液を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(78mg,42%)を淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-2.15(14H,m),2.15(3H,s),2.66-2.71(1H,m),3.59-3.62(1H,m),3.73(2H,brs),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.00-4.03(2H,m),5.04(1H,dt,J=2.0,9.82Hz),5.25(2H,s),6.39-6.44(3H,m),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,dt,J=1.5,5.9Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(96b) N-{4-[(1R*,2S*)-2-{4-[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)スルファモイル]-5-フルオロ-2-メチルフェノキシ}シクロヘキシル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}アセトアミド
実施例96aで製造した4-({(1S*,2R*)-2-[3-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(78mg,0.115mmol)のピリジン(0.50mL)溶液に無水酢酸(0.021mL,0.229mmol)を加え、反応溶液を12時間室温で攪拌した。反応溶液に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、有機層を水(10mL)次に飽和食塩水(10mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(37.2mg,45%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38-2.16(14H,m),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.73-2.93(1H,m),3.62(2H,brs),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.93-4.01(2H,m),4.10-4.13(1H,m),5.17-5.20(1H,m),5.24(2H,s),6.35-6.48(3H,m),7.18-7.20(1H,m),7.30-7.35(2H,m),7.67(1H,d,J=6.8Hz),8.43(1H,d,J=5.8Hz),8.77(1H,s).
(96c) N-(4-{(1R*,2S*)-2-[5-フルオロ-2-メチル-4-(ピリミジン-4-イルスルファモイル)フェノキシ]シクロヘキシル}-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド
実施例96bで製造したN-{4-[(1R*,2S*)-2-{4-[(2,4-ジメトキシベンジル)(ピリミジン-4-イル)スルファモイル]-5-フルオロ-2-メチルフェノキシ}シクロヘキシル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}アセトアミド(78mg,0.108mmol)、、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(33.1mg,63%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.38-1.62(4H,m),1.76-1.86(2H,m),2.04(3H,s),2.11-2.24(2H,m),2.14(3H,s),2.87-2.91(1H,m),4.38(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.78(1H,d,J=12.7Hz),7.06(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),7.42(1H,s),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,d,J=5.9Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:489[M+H]+.
1-メチルピラゾール(2.40g,29.2mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;10.9mL,29.3mmol)、(1R*,3s*,5S*)-3-ベンジルオキシ-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Tetrahedron,2002,58,4675-4689;5.38g,28.3mmol)及びTHF(90mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.71g,22%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.81-1.87(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.23-2.28(1H,m),2.55-2.60(1H,m),2.99-3.04(1H,m),3.88(3H,s),4.17-4.22(1H,m),4.38-4.43(1H,m),4.50(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),7.26-7.41(6H,m).
(97b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.228mmol)、実施例97aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(60mg,0.220mmol)、水素化ナトリウム(63%;40mg,1.05mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(88mg,58%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.97-2.03(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.38-2.43(1H,m),2.62-2.68(1H,m),3.46-3.51(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.26-4.31(1H,m),4.52(1H,d,J=11.7Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.69-4.73(1H,m),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.16(1H,d,J=6.8Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.30-7.42(6H,m),7.75(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(97c) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例97bで製造した4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(88mg,0.127mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60mg,87%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.90-1.96(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.41-2.46(1H,m),2.64-2.70(1H,m),3.55-3.60(1H,m),3.79(3H,s),4.29-4.33(1H,m),4.52(1H,d,J=11.7Hz),4.55(1H,d,J=11.7Hz),4.93(1H,q,J=6.8Hz),6.27(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=6.8,11.2Hz),7.03(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),7.25-7.36(6H,m),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:542[M+H]+.
1-メチルピラゾール(3.40g,41.4mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;15.4mL,41.4mmol)、(1R*,3r*,5S*)-3-ベンジルオキシ-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689;7.77g,40.8mmol)及びTHF(120mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.58g,23%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.83-1.89(1H,m),2.01-2.05(1H,m),2.14-2.19(1H,m),2.46-2.50(1H,m),2.73(1H,d,J=8.3Hz),3.38-3.42(1H,m),3.89(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.54(2H,s),5.94(1H,d,J=2.0Hz),7.29-7.41(6H,m).
(98b) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.228mmol)、実施例98aで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-ベンジルオキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(60mg,0.220mmol)、水素化ナトリウム(63%;40mg,1.05mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(143mg,94%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.92-1.99(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.41-2.46(1H,m),2.57-2.63(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.86-3.90(1H,m),3.89(3H,s),4.18-4.20(1H,m),4.52(2H,s),4.53-4.57(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.42(2H,m),6.46(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.28-7.38(5H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(98c) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例98bで製造した4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(143mg,0.207mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(91mg,81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.94-2.03(2H,m),2.37-2.41(1H,m),2.66-2.72(1H,m),3.81(3H,s),3.81-3.86(1H,m),4.20-4.22(1H,m),4.51(2H,s),4.79-4.83(1H,m),6.20(1H,d,J=1.5Hz),6.90(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.03(1H,d,J=6.4Hz),7.23-7.36(6H,m),7.76(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:542[M+H]+.
ピラゾール(3.70g,45.1mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;17mL,45.7mmol)、2,2-ジメチルシクロペンタノン(5.00g,44.6mmol)及びTHF(100mL)を用い、実施例8aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(630mg,7.3%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.77(3H,s),1.14(3H,s),1.57-1.61(2H,m),1.75-1.96(4H,m),2.53-2.59(1H,m),4.11(3H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz).
(99b) 5-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例99aで製造した2,2-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(630mg,3.24mmol)及びp-トルエンスルホン酸水和物(2.00g,10.5mmol)のトルエン(20mL)溶液を還流下、8時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;3:1)により精製し、標記化合物(512mg,90%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.11(6H,s),1.86(2H,t,J=6.8Hz),2.47(2H,dt,J=2.4,7.3Hz),3.81(3H,s),5.73(1H,t,J=2.4Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz).
(99c) (1S*,2R*)-3,3-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例99bで製造した5-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(500mg,2.84mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液;12.0mL,11.4mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(2.00g,13.0mmol)、THF(2.0mL)及び水(6.0mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(120mg,22%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.76(3H,s),1.05(3H,s),1.60-1.86(3H,m),2.18-2.25(1H,m),2.78(1H,d,J=8.8Hz),2.81(1H,brs),3.78(3H,s),4.44(1H,dt,J=6.4,8.8Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(99d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-3,3-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(270mg,0.615mmol)、実施例99cで製造した(1S*,2R*)-3,3-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(120mg,0.618mmol)、水素化ナトリウム(63%;40mg,1.05mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(263mg,70%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.89(3H,s),1.13(3H,s),1.76-1.94(3H,m),2.38-2.45(1H,m),3.24(1H,d,J=6.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.79-4.83(1H,m),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.20(2H,m),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(99e) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例99dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-3,3-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(263mg,0.429mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(178mg,90%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:0.88(3H,s),1.11(3H,s),1.73-1.82(2H,m),1.91-1.98(1H,m),2.48-2,56(1H,m),3.30-3.33(1H,m),3.82(3H,s),5.10(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),6.24(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.02(1H,d,J=6.4Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.27(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(FAB) m/z: 464[M+H]+.
シクロヘキサ-2-エン-1-オール(14.9g,152mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(70%;42.0g,170mmol)を氷冷下加え、氷冷下反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム(100mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を加え、有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;2:3)により精製し、標記化合物(3.10g,18%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.23-1.32(1H,m),1.43-1.59(3H,m),1.76-1.91(3H,m),3.32(1H,t,J=3.9Hz),3.35(1H,t,J=3.9Hz),3.99-4.04(1H,m).
(100b) (1R*,2R*,6S*)-2-(ベンジルオキシ)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オール
水素化ナトリウム(63%;1.20g,31.5mmol)のTHF(20mL)溶液に実施例100aで製造した(1R*,2R*,6S*)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オール(3.10g,27.2mmol)のTHF(20mL)溶液を氷冷下加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液にベンジルブロミド(4.0mL,33.4mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;4:1)により精製し、標記化合物(2.85g,51%)を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.18-1.25(1H,m),1.52-1.67(3H,m),1.80-1.84(2H,m),3.26-3.27(1H,m),3.31-3.32(1H,m),3.79-3.81(1H,m),4.68(1H,d,J=12.2Hz),4.71(1H,d,J=12.2Hz),7.26-7.41(5H,m).
(100c) (1S*,2R*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
1-メチルピラゾール(2.30g,28.0mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;10.0mL,26.9mmol)、実施例100bで製造した(1R*,2R*,6S*)-2-(ベンジルオキシ)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オール(5.60g,27.4mmol)及びTHF(80mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.71g,22%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.32-1.45(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.08-2.21(2H,m),2.75(1H,t,J=10.3Hz),3.25-3.29(1H,m),3.73-3.78(1H,m),3.85(3H,s),4.12(1H,d,J=11.7Hz),4.37(1H,d,J=11.7Hz),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.22-7.26(4H,m),7.51(1H,d,J=2.0Hz).
また、副生した(1R*,2S*,6R*)-2-(ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(3.93g,50%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.35-1.47(2H,m),1.53-1.58(1H,m),1.64-1.72(1H,m),1.86-1.90(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.38(1H,d,J=8.8Hz),3.04-3.09(1H,m),3.58-3.62(1H,m),3.82(3H,s),3.89-3.91(1H,m),4.53(1H,d,J=11.7Hz),4.73(1H,d,J=11.7Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.30-7.41(6H,m).
(100d) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg,0.455mmol)、実施例100cで製造した(1S*,2R*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(130mg,0.454mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(185mg,58%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.57(3H,m),1.95-1.98(1H,m),2.20-2.29(2H,m),3.11(1H,t,J=10.3Hz),3.43-3.48(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.20(1H,d,J=11.2Hz),4.21-4.26(1H,m),4.42(1H,d,J=11.7Hz),5.21(2H,s),5.95(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.96-6.97(2H,m),7.16-7.19(2H,m),7.23-7.26(3H,m),7.35(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(100e) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例100dで製造した4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(185mg,0.262mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(141mg,97%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.37-1.56(3H,m),1.91-1.94(1H,m),2.23-2.33(2H,m),3.15(1H,t,J=10.7Hz),3.57-3.62(1H,m),3.83(3H,s),4.18(1H,d,J=11.2Hz),4.49(1H,d,J=11.7Hz),4.58-4.63(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.94-6.96(2H,m),7.01-7.05(2H,m),7.19-7.22(3H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:556[M+H]+.
4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(J. Org. Chem.,2007,72(9),3589-3591;1.51g,5.42mmol)、2-シクロペンタ-1-エン-1-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.37g,7.05mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(317mg,0.434mmol)、炭酸セシウム(6.01g,18.4mmol)のジオキサン(27mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例39aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.00g,85%)を無色オイルとして得た。
(101b) (1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンタノール
実施例101aで製造した4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g,4.60mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液;10.6mL,10.1mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.49g,9.67mmol)、THF(5.0mL)及び水(10mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(421mg,38%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.57-1.87(6H,m),2.03-2.15(6H,m),2.81(1H,q,J=7.3Hz),3.66-3.71(1H,m),4.01-4.07(2H,m),5.32(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.44(1H,s),7.47(1H,d,J=2.9Hz).
(101c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.28g,0.63mmol)、実施例101bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンタノール(0.15g,0.63mmol)、水素化ナトリウム(63%;91mg,0.95mmol)及びDMF(6.4mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(403mg,97%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.57-1.92(8H,m),2.03-2.26(4H,m),2.20(3H,s),3.25-3.30(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.04-4.06(1H,m),4.46-4.50(1H,m),5.27(2H,s),5.30-5.34(1H,m),6.39-6.45(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.43(2H,d,J=2.9Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(101d) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例101cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.12g,0.184mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)、ジクロロメタン(1.0mL)及びメタノール(1.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45mg,59%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.70-1.91(4H,m),2.19-2.27(2H,m),2.20(3H,s),3.26-3.30(1H,m),4.64-4.68(1H,m),6.72(1H,d,J=12.5Hz),7.09(1H,d,J=6.3Hz),7.51(2H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),8.32(1H,d,J=6.3Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+
メタンスルホンアミド(480mg,5.05mmol)のt-ブタノール(10mL)及び水(10mL)混合溶媒にAD-mixα(Aldrich社;7.10g)を加え、反応溶液を室温で10分攪拌した。氷冷下、反応溶液に実施例47aで製造した5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(1.0g,5.05mmol)のt-ブタノール(5mL)溶液を加え、反応溶液を室温で16時間激しく攪拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製の標記化合物を得た。
(102b) 5-[(1S,6S)-4,4-ジフルオロ-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例102aで製造した粗製の(1S,2R)-4,4-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール、オルト酢酸トリメチル(1.60mL,12.6mmol)及びp-トルエンスルホン酸(48mg,0.25mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を45時間攪拌した。反応溶液を濃縮、アセトニトリル(15mL)に希釈し、氷冷下、臭化リチウム(220mg,2.53mmol)及びアセチルブロミド(0.93mL,12.6mmol)を加え、氷冷下、反応溶液を6時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、メタノール(20mL)に希釈し、炭酸カリウム(1.75g,12.7mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(752mg,70%,2 steps)を無色固体として得た。
(102c) (1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例102bで製造した5-[(1S,6S)-4,4-ジフルオロ-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール(50mg,0.233mmol)及びラネーニッケル(500mg)のイソプロパノール(20mL)溶液を水素雰囲気下、3時間攪拌した。反応溶液をろ過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(21.2mg,42%)を無色オイルとして得た。
(102d) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(145mg,0.33mmol)、実施例102cで製造した(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(50mg,0.23mmol)、水素化ナトリウム(63%;12mg,0.33mmol)、DMF(1.6mL)及び水(0.006mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(130mg,62%)を無色オイルとして得た。
(102e) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例102dで製造した4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(130mg,0.20mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70mg,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-7.62(c 1.03,DMSO).
4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(J. Org. Chem.,2007,72(9),3589-3591;10.0g,35.9mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(5.38mL,35.9mmol)、t-ブチルリチウム(1.60Mペンタン溶液;26.2mL,43.2mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(4.82g,35.9mmol)及びTHF(100mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.10g,11%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.61-1.75(4H,m),1.95-2.29(10H,m),3.70(1H,dt,J=2.9,11.2Hz),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=3.4,8.8Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s).
(103b) 4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
実施例103aで製造した4,4-ジフルオロ-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(1.10g,3.84mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.33g,1.92mmol)及びトルエン(20mL)を用い、実施例99bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.55g,70%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.61-1.72(2H,m),2.02-2.18(6H,m),2.56-2.57(2H,m),2.65(2H,t,J=14.7Hz),3.70(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),5.80-5.83(1H,m),7.57(1H,s),7.61(1H,s).
(103c) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例103bで製造した4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.54g,2.01mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液;4.70mL,4.42mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.61g,4.02mmol)、THF(20mL)及び水(20mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.40g,70%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.57-2.20(11H,m),2.46-2.58(2H,m),3.64-3.73(2H,m),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,s).
(103d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(184mg,0.42mmol)、実施例103cで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(100mg,0.35mmol)、水素化ナトリウム(63%;21mg,0.52mmol)、DMF(5.0mL)及び水(0.0063mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(180mg,75%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.57-1.67(3H,m),1.89-2.08(6H,m),2.15-2.17(1H,m),2.24-2.28(1H,m),2.63-2.68(1H,m),2.93-2.98(1H,m),3.62-3.68(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.00(1H,d,J=10.7Hz),4.16-4.22(1H,m),5.21(2H,s),5.25-5.30(1H,m),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.16-7.19(2H,m),7.46-7.48(2H,m),7.73(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz).
(103e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例103dで製造した4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(170mg,0.24mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(2.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg,72%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.72-1.81(1H,m),1.97-2.20(4H,m),2.59-2.63(1H,m),2.98-3.02(1H,m),4.63(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.96(1H,brs),7.14-7.18(1H,m),7.50(2H,s),7.62-7.65(1H,m),8.24(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:472[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(184mg,0.42mmol)、実施例103cで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(100mg,0.35mmol)、水素化ナトリウム(63%;20mg,0.52mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.0060mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(120mg,49%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.59-1.67(3H,m),1.86-2.04(6H,m),2.14-2.17(1H,m),2.22-2.27(1H,m),2.64-2.65(1H,m),2.86-2.91(1H,m),3.63-3.68(1H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.98-4.02(1H,m),4.20-4.25(1H,m),5.25(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.36-6.44(4H,m),7.14-7.16(1H,m),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.42(2H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(104b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例104aで製造した4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.24mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)、ジクロロメタン(1.5mL)及びメタノール(1.5mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45mg,56%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.75-1.80(1H,m),1.97-2.13(4H,m),2.55-2.57(1H,m),2.91-2.96(1H,m),4.58(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.75(2H,d,J=11.2Hz),6.89-6.99(1H,m),7.44(1H,brs),7.51(1H,s),8.28(1H,s),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:472[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(145mg,0.33mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(50mg,0.23mmol)、水素化ナトリウム(63%;12.6mg,0.33mmol)、DMF(1.6mL)及び水(0.0059mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(113mg,62%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.92-2.13(4H,m),2.30-2.35(1H,m),2.73-2.79(1H,m),3.08-3.13(1H,m),3.77(6H,s),3.91(3H,s),4.43(1H,dt,J=4.9,11.2Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.25(1H,dd,J=16.6Hz),6.08(1H,d,J=2.4Hz),6.40-6.41(2H,m),6.55-6.58(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.64-7.68(1H,m),8.45(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(105b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例105aで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(130mg,0.20mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg,81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.93-2.27(5H,m),2.72-2.76(1H,m),3.35-3.41(1H,m),3.89(3H,s),4.68(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.92(1H,t,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=6.8Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.68-7.72(1H,m),7.33(1H,d,J=6.8Hz),8.63(1H,brs).
MS(ESI)m/z:486[M+H]+.
実施例98aで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-ベンジルオキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(350mg,1.29mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL,7.64mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液にクロロメチルメチルエーテル(0.48mL,6.32mmol)を加え、反応溶液を40℃で5時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(10mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:2)により精製し、標記化合物(250mg,62%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.81-1.91(2H,m),2.25-2.29(1H,m),2.49-2.53(1H,m),3.22(3H,s),3.42-3.47(1H,m),3.87(3H,s),4.00-4.05(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.49-4.55(3H,m),4.61(1H,d,J=6.8Hz),6.03(1H,d,J=2.0Hz),7.28-7.36(5H,m),7.39(1H,d,J=1.5Hz).
(106b) (1S*,3R*,4S*)-3-(メトキシメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例106aで製造した5-[(1R*,2S*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(メトキシメトキシ)シクロペンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール(250mg,0.790mmol)及びパラジウム炭素(5%;200mg)のエタノール(3.0mL)溶液を水素雰囲気下、5時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、濾液を濃縮して残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;96:4)により精製し、標記化合物(150mg,84%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.84-1.88(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.21-2.26(1H,m),2.32-2.38(1H,m),2.48(1H,brs),3.28(3H,s),3.53-3.57(1H,m),3.89(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.46(1H,brs),4.59(1H,d,J=6.8Hz),4.65(1H,d,J=6.8Hz),5.99(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(106c) 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)シクロペンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例106bで製造した(1S*,3R*,4S*)-3-(メトキシメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(150mg,0.663mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.26mL,1.33mmol)を氷冷下加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;2:3)により精製し、標記化合物(132mg,87%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.88-2.08(2H,m),2.41-2.50(1H,m),2.60-2.71(1H,m),3.18-3.23(1H,m),3.23(3H,s),3.87(3H,s),4.26-4.32(1H,m),4.55(1H,d,J=6.8Hz),4.60(1H,d,J=6.8Hz),5.17-5.31(1H,m),6.17(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(106d) 5-[(1S*,2R*,4R*)-4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例106cで製造した5-[(1R*,2S*,4S*)-4-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)シクロペンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール(132mg,0.579mmol)の2M塩酸メタノール(3.0mL)溶液を室温で1間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて有機層を酢酸エチル(10mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(30%メタノール/水)により精製し、標記化合物(90mg,85%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.87-2.06(2H,m),2.36-2.45(1H,m),2.62-2.74(1H,m),3.04(1H,q,J=8.8Hz),3.37(1H,brs),3.74(3H,s),4.42-4.46(1H,m),5.14-5.27(1H,m),6.12(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz).
(106e) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(215mg,0.489mmol)、実施例106dで製造した5-[(1S*,2R*,4R*)-4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(90mg,0.489mmol)、水素化ナトリウム(63%;50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(235mg,80%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.07-2.26(2H,m),2.62-2.84(2H,m),3.53-3.58(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.83(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.27-5.40(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.15(1H,d,J=1.0,5.9Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(106f) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例106eで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(235mg,0.389mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(162mg,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.90-2.18(2H,m),2.58-2.79(2H,m),3.62(1H,q,J=8.8Hz),3.75(3H,s),5.13(1H,q,J=6.9Hz),5.27-5.42(1H,m),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.96(1H,brs),7.21-7.23(1H,m),7.31(1H,d,J=2.0Hz),7.68-7.72(1H,m),8.24(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:454[M+H]+.
実施例98aで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(234mg,0.859mmol)及びトリエチルアミン(0.40mL,2.87mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液にベンゾイルクロリド(0.260mL,2.24mmol)を加え、反応溶液を5時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加え有機層を抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;3:2)により精製し、標記化合物(297mg,92%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.97-2.08(2H,m),2.41-2.46(1H,m),2.62-2.68(1H,m),3.72-3.77(1H,m),3.89(3H,s),4.22-4.25(1H,m),4.51(1H,d,J=11.7Hz),4.56(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,dt,J=4.9,7.3Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),7.28-7.44(8H,m),7.54-7.58(1H,m),8.02(2H,d,J=8.3Hz).
(107b) (1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル ベンゾエート
実施例107aで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル ベンゾエート(297mg,0.789mmol)、パラジウム炭素(5%;300mg)及びエタノール(3.0mL)を用い、実施例106bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(205mg,91%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.88-1.92(1H,m),2.03-2.09(1H,m),2.28-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.91(3H,s),4.58-4.60(1H,m),5.31-5.35(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.46(2H,m),7.56-7.59(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(107c) (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロペンチル ベンゾエート
実施例107bで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル ベンゾエート(205mg,0.716mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液にデスマーチン試薬(610mg,1.44mmol)を加え、反応溶液を2時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えてジクロロメタン(10mL)で有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;2:3)により精製し、標記化合物(140mg,69%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.47-2.59(2H,m),2.81-2.98(2H,m),3.88-3.89(1H,m),4.09(3H,s),5.57-5.59(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.49(3H,m),7.60-7.63(1H,m),8.02-8.04(2H,m).
(107d) (1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル ベンゾエート
実施例107cで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロペンチル ベンゾエート(140mg,0.716mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.80mL,4.10mmol)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例106cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(90mg,60%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.35-2.47(2H,m),2.76-2.93(2H,m),3.68-3.72(1H,m),3.97(3H,s),5.38-5.41(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.58-7.62(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(107e) (1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例107dで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート(90mg,0.294mmol)のメタノール(3.0mL)溶液に炭酸カリウム(60mg,0.434mmol)を加え、反応溶液を30分攪拌した。反応溶液に水(10mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で有機層抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;96:4)により精製し、標記化合物(48mg,81%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.14-2.38(2H,m),2.60-2.71(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.68(1H,brs),3.79(3H,s),4.26-4.31(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz).
(107f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(105mg,0.239mmol)、実施例107eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(48mg,0.237mmol)、水素化ナトリウム(63%;30mg,0.788mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(118mg,79%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.33-2.45(2H,m),2.74-2.92(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.90(3H,s),4.67(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.47(3H,m),7.15(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(107g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例107fで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(118mg,0.190mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,56%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.29-2.43(2H,m),2.73-2.80(1H,m),2.99-3.01(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.79(3H,s),5.04-5.08(1H,m),6.29(1H,s),6.98(1H,brs),7.20-7.23(1H,m),7.33(1H,s),7.71(1H,brs),8.21(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:472[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.303g,0.719mmol)、実施例33bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.15g,0.599mmol)、水素化ナトリウム(63%;35mg,0.898mmol)、DMF(5.0mL)及び水(0.010mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,35%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.37-1.69(8H,m),1.80-2.20(6H,m),2.79-2.83(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.97-4.06(2H,m),5.25(2H,s),5.25-5.27(1H,m),6.39-6.43(2H,m),6.50(1H,dt,J=2.4,12.2Hz),6.64-6.67(1H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,dt,J=2.0,5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,s),7.88(1H,dt,J=1.0,8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(108b) 2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例108aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.12g,0.171mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)、ジクロロメタン(1.5mL)及びメタノール(1.5mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60mg,76%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.24-1.38(2H,m),1.44-1.60(2H,m),1.69-1.76(2H,m),1.91-1.96(1H,m),2.09-2.12(1H,m),2.71-2.76(1H,m),4.34(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.84(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),6.94(1H,d,J=12.2Hz),6.99(1H,brs),7.42(2H,s),7.76(1H,t,J=8.8Hz),8.30(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(243mg,0.55mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.46mmol)、水素化ナトリウム(63%;27mg,0.69mmol)、DMF(4.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(140mg,48%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.90-2.11(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.69-2.74(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.24(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,d,J=5.8Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(109b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例109aで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.188mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)及びジクロロメタン(1.5mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45mg,49%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.24-1.29(1H,m),1.67-1.76(1H,m),1.91-2.22(3H,m),2.64-2.66(1H,m),3.27-3.33(1H,m),3.77(3H,s),4.70(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.70-6.73(2H,m),6.91(1H,brs),7.20(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.23g,0.55mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.10g,0.46mmol)、水素化ナトリウム(63%;27mg,0.69mmol)、DMF(4.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.18g,64%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.90-2.11(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.70-2.75(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.40(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.45(3H,m),6.59(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,t,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(110b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例110aで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.18g,0.29mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,73%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.68-1.77(1H,m),1.96-2.24(4H,m),2.62-2.67(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.80(3H,s),4.64(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.17(1H,d,J=1.5Hz),6.79(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.85(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.96(1H,brs),7.20(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,t,J=8.3Hz),8.29(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.45mL,2.99mmol)及びピリジン(1.21mL,15.0mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に0℃で2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.69g,2.99mmol)を加え、1時間室温で攪拌した。反応溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(2.94g,13.5mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.15g,1.20mmol)を加え、6時間室温で攪拌した。水(50mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、標記化合物(0.783g,57%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.31(9H,s),3.79(3H,s),3.81(3H,s),4.98(2H,s),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.47(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.80(2H,t,J=8.2Hz),7.23(1H,d,J=8.2Hz).
(111b) t-ブチル [(2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル](2,4-ジメトキシベンジル)カルバメート
実施例111aで製造したt-ブチル (2,4-ジメトキシベンジル)[(2,4,6-トリフルオロフェニル)スルホニル]カルバメート(0.78g,1.70mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.31g,1.70mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.08g,2.04mmol)、DMF(8.5mL)及び水(0.05mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(740.3mg,70%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.31(9H,s),1.73-1.96(4H,m),2.20-2.32(2H,m),3.37-3.41(1H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),4.66-4.69(1H,m),4.97(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.42-6.49(4H,m),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(111c) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例111bで製造したt-ブチル [(2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル](2,4-ジメトキシベンジル)カルバメート(0.74g,1.22mmol)、トリエチルシラン(0.97mL)、トリフルオロ酢酸(1.2mL)及びジクロロメタン(12mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(232.9mg,54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.72-1.95(4H,m),2.19-2.33(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.82(3H,s),4.63-4.66(1H,m),5.76(2H,brs),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.39(1H,d,J=1.5Hz).
(111d) 2,6-ジフルオロ-N-(2-フルオロピリミジン-4-イル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例111cで製造した2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(0.23g,0.65mmol)、2,4-ジフルオロピリミジン(0.23g,1.96mmol)及び炭酸カリウム(0.36g,2.61mmol)のDMF(6.5mL)溶液を120℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(50mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール;6:1)により精製し、標記化合物(150mg,51%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.72-1.96(4H,m),2.20-2.36(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.85(3H,s),4.63-4.66(1H,m),6.05(1H,d,J=1.6Hz),6.44(2H,d,J=13.3Hz),7.19(1H,dd,J=3.5,5.9Hz),7.46(1H,d,J=1.6Hz),8.40(1H,dd,J=2.0,5.5Hz).
MS(ESI)m/z:454[M+H]+.
1-メチルピラゾール(650mg,7.92mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;3.08mL,8.28mmol)、(1R*,3R*,6S*)-3-(ベンジルオキシ)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(Bioorg. Med. Chem. 2004,12,1459;1.54g,7.54mmol)及びTHF(45mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(790mg,37%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.50-1.56(2H,m),1.84-1.91(2H,m),2.09-2.15(2H,m),2.25(1H,brs),3.09-3.15(1H,m),3.61-3.67(1H,m),3.73-3.74(1H,m),3.81(3H,s),4.50(1H,d,J=11.7Hz),4.58(1H,d,J=12.2Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.26-7.40(6H,m).
また、副生した(1S*,2R*,5S*)-5-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(106mg,4.9%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.33-1.58(3H,m),1.91-1.95(1H,m),2.15-2.19(1H,m),2.48-2.52(1H,m),2.60-2.65(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.60-3.65(1H,m),3.86(3H,s),4.60(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),7.29-7.42(6H,m).
(112b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(135mg,0.307mmol)、実施例112aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(80mg,0.279mmol)、水素化ナトリウム(63%;16.0mg,0.420mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(137mg,70%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.55-1.61(1H,m),1.73-1.79(1H,m),1.87-2.04(2H,m),2.17-2.21(1H,m),2.27-2.30(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.82-3.83(1H,m),3.90(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.53(1H,d,J=12.2Hz),4.59(1H,d,J=12.2Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.17-7.19(2H,m),7.30-7.37(6H,m),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(112c) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例112bで製造した4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(137mg,0.194mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(108mg,70%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.54-1.60(1H,m),1.73-1.79(1H,m),2.00-2.05(2H,m),2.16-2.20(1H,m),2.27-2.29(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.82-3.83(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.15(1H,m),4.52(1H,d,J=12.2Hz),4.59(1H,d,J=12.2Hz),4.58-4.63(1H,m),6.03(1H,brs),6.50(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.22-7.39(6H,m),7.66(1H,dd,J=6.8,9.8Hz),8.40(1H,brs),8.81(1H,brs).
MS(ESI)m/z:556[M+H]+.
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(81.5mg,0.185mmol)、実施例112aで副生した(1S*,2R*,5S*)-5-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(48.3mg,0.169mmol)、水素化ナトリウム(63%;9.6mg,0.252mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(94.3mg,79%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.45-1.68(3H,m),2.04-2.08(1H,m),2.27-2.30(1H,m),2.57-2.60(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.52-3.58(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.07-4.14(1H,m),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),5.21(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.29-7.37(6H,m),7.69(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(113b) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例113aで製造した4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(94.3mg,0.134mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(56.0mg,75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.45-1.68(3H,m),2.05-2.09(1H,m),2.28-2.30(1H,m),2.57-2.59(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.88(3H,s),4.09-4.14(1H,m),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.46(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.14(1H,d,J=6.9Hz),7.30-7.37(6H,m),7.68(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.34(1H,brs),8.62(1H,brs).
MS(ESI)m/z:556[M+H]+.
2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.45mL,2.99mmol)、ピリジン(1.21mL,15.0mmol)、ジクロロメタン(15mL)、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.41mL,2.99mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.94g,13.5mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.15g,1.20mmol)を用い、実施例111aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.40g,39%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.31(9H,s),3.82(3H,s),3.84(3H,s),5.04(2H,s),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.52(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.96-7.07(2H,m),7.27(1H,d,J=8.3Hz),8.03-8.08(1H,m).
(114b) t-ブチル (2,4-ジメトキシベンジル)[(2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル]カルバメート
実施例114aで製造したt-ブチル[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル](2,4-ジメトキシベンジル)カルバメート(0.40g,0.90mmol)、実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.15g,0.90mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.04g,1.08mmol)、DMF(4.5mL)及び水(0.02mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(277.9mg,52%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.28(9H,s),1.75-1.96(4H,m),2.21-2.32(2H,m),3.37-3.41(1H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),4.69-4.72(1H,m),5.00(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.49(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.59(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.3Hz).
(114c) 2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例114bで製造したt-ブチル (2,4-ジメトキシベンジル)[(2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}フェニル)スルホニル]カルバメート(0.28g,0.47mmol)、トリエチルシラン(0.38mL)、トリフルオロ酢酸(0.47mL)及びジクロロメタン(4.7mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(159.4mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.98(4H,m),2.21-2.35(2H,m),3.38-3.42(1H,m),3.84(3H,s),4.69-4.72(1H,m),5.29(2H,brs),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.63-6.66(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,t,J=8.8Hz).
(114d) 2-フルオロ-N-(2-フルオロピリミジン-4-イル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例114cで製造した2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(0.16g,0.47mmol)、2,4-ジフルオロピリミジン(0.16g,1.41mmol)、炭酸カリウム(0.26g,1.88mmol)及びDMF(4.7mL)を用い、実施例111dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(143.6mg,70%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.97(4H,m),2.20-2.35(2H,m),3.38-3.42(1H,m),3.88(3H,s),4.69-4.72(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,d,J=12.2Hz),6.71(1H,d,J=11.2Hz),7.10(1H,dd,J=3.9,5.9Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,t,J=8.3Hz),8.37(1H,dd,J=2.0,5.9Hz).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g,0.95mmol)、実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.17g,0.95mmol)、水素化ナトリウム(63%;4mg,1.14mmol)、DMF(4.8mL)及び水(0.03mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(453mg,82%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.93(4H,m),2.16-2.30(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),3.74(3H,s),3.79(3H,s),4.10-4.15(2H,m),4.67-4.74(1H,m),5.27(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.40(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),6.53(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.19-7.23(2H,m),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,t,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.74(1H,s).
(115b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例115aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.45g,0.78mmol)、トリエチルシラン(0.62mL)、トリフルオロ酢酸(0.78mL)及びジクロロメタン(7.8mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(173mg,52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.79(1H,m),1.86-1.95(3H,m),2.19-2.31(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),4.09-4.19(2H,m),4.66-4.69(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.56(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,9.3Hz),7.23(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,t,J=8.3Hz),8.39(1H,d,J=5.9Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
tert-ブチル 1,3-チアゾール-4-イルカルバミン酸(Synthesis,2010,3152-3162;1.00g,4.99mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液;5.99mL,5.99mmol)、2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.38g,5.99mmol)及びTHF(15mL)を用い、実施例86aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.53g,78%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39(9H,s),6.84(2H,t,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=2.4Hz),8.81(1H,d,J=2.0Hz).
(116b) tert-ブチル{[2,6-ジフルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシルオ}オキシ)フェニル]スルホニル}1,3-チアゾール-4-イルカルバミン酸
実施例116aで製造したtert-ブチル1,3-チアゾール-4-イル[(2,4,6-トリフルオロフェニル)スルホニル]カルバミン酸(491mg,1.24mmol)、実施例34bで製造した(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(350mg,1.19mmol)、水素化ナトリウム(63%;67.7mg,1.78mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(426mg,54%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.37(9H,s),1.47-1.68(6H,m),1.83-2.27(8H,m),3.53-3.58(1H,m),3.64-3.69(1H,m),3.96-4.01(1H,m),4.18-4.23(1H,m),5.33-5.37(1H,m),6.41(2H,dd,J=6.4,10.3Hz),7.47(1H,d,J=5.9Hz),7.49(1H,d,J=2.4Hz),8.79(1H,d,J=2.0Hz).
(116c) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例116bで製造したtert-ブチル{[2,6-ジフルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[3-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシルオ}オキシ)フェニル]スルホニル}1,3-チアゾール-4-イルカルバミン酸(426mg,0.636mmol)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、ジクロロメタン(1.0mL)及びメタノール(0.1mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(167mg,54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.68(4H,m),1.87-1.96(2H,m),2.10-2.26(2H,m),3.57-3.62(1H,m),4.10-4.14(1H,m),6.25(2H,d,J=10.7Hz),6.97(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,s),7.70(1H,d,J=2.4Hz),11.5(1H,brs).
(116d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例116cで製造した2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(167mg,0.343mmol)のエタノール(4.0mL)及び水(2.0mL)溶液に塩化アンモニウム(92.0mg,1.72mmol)及び鉄粉(57.6mg,1.03mol)を加え、反応溶液を加熱還流下2時間攪拌した。放冷後、反応溶液をセライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;93:7)により精製し、標記化合物(145mg,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.35-1.62(4H,m),1.81-2.18(4H,m),2.60-2.64(1H,m),3.93-3.96(1H,m),6.34(2H,d,J=11.2Hz),6.97(1H,d,J=1.5Hz),7.10(1H,s),8.64(1H,s).
MS(ESI)m/z:456[M+H]+.
実施例(100c)で製造した(1S*,2R*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(1.56g,5.45mmol)、トリエチルアミン(2.00mL,14.4mmol)、ベンゾイルクロリド(1.50mL,12.9mmol)及びジクロロメタン(15mL)溶液を用い、実施例107aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.81g,85%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.51(3H,m),1.93-1.95(1H,m),2.24-2.29(2H,m),3.11(1H,t,J=10.3Hz),3.49-3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.13(1H,d,J=11.2Hz),4.39(1H,d,J=11.2Hz),5.16-5.22(1H,m),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.97(2H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.23-7.27(4H,m),7.34-7.37(3H,m),7.48-7.51(1H,m),7.79(1H,dd,J=1.5,8.3Hz).
(117b) (1S*,2S*,3R*)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例117aで製造した(1S*,2S*,3R*)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(1.81g,4.64mmol)、パラジウム炭素(5%;1.80g)及びエタノール(20mL)を用い、実施例106bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(600mg,43%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.47-1.63(2H,m),1.94-1.98(1H,m),2.05-2.06(1H,m),2.14-2.17(1H,m),2.25-2.27(1H,m),3.00(1H,t,J=10.3Hz),3.78-3.82(1H,m),3.91(3H,s),5.11(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.50-7.53(1H,m),7.80-7.82(2H,m).
(117c) (1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例117bで製造した(1S*,2S*,3R*)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(550mg,1.83mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液にデスマーチン試薬(2.30g,5.42mmol)を加え、反応溶液を2時間攪拌した。反応溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(3.50mL,17.9mmol)を加え、反応溶液を3時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えてジクロロメタン(10mL)で有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:1)により精製し、標記化合物(206mg,35%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.56-1.99(4H,m),2.29-2.40(2H,m),3.45(1H,ddd,J=2.9,10.7,24.4Hz),3.92(3H,s),5.39(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.30(1H,t,J=2.0Hz),7.35-7.40(3H,m),7.50-7.53(1H,m),7.78(2H,dd,J=1.5,8.3Hz).
(117d) (1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例117cで製造した(1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(206mg,0.643mmol)、炭酸カリウム(270mg,1.95mmol)及びメタノール(4.0mL)溶液を用い、実施例107eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(600mg,43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.44-1.91(4H,m),2.16-2.26(2H,m),2.71(1H,d,J=3.4Hz),3.02(1H,ddd,J=2.4,10.3,26.4Hz),3.82(3H,s),3.92-3.97(1H,m),6.29(1H,t,J=2.4Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(117e) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(219mg,0.498mmol)、実施例117dで製造した(1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(98.0mg,0.453mmol)、水素化ナトリウム(63%;25.9mg,0.680mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(260mg,90%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.60-2.00(4H,m),2.33-2.36(2H,m),3.44(1H,ddd,J=52.4,10.7,26.4Hz),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.46(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.24(1H,t,J=2.4Hz),6.39-6.41(2H,m),6.53(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.16(1H,d,J=5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),8.48(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(117f) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例117eで製造した4-{[(1S*,2R*)-3,3-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(260mg,0.398mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(221mg,90%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.60-2.01(4H,m),2.31-2.37(2H,m),3.43(1H,ddd,J=2.4,10.7,26.4Hz),3.91(3H,s),4.46(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.25(1H,t,J=2.0Hz),6.57(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.21(1H,d,J=6.4Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]+.
実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]D 25=-54.3(c 1.03,MeOH).
(118b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1R,2S)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(73.0g,166mmol)、実施例118aで製造した(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(29.9g,166mol)、水素化ナトリウム(63%;7.64g,200mmol)及びDMF(600mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(77.2g,78%)を無色オイルとして得た。
(118c) 4-{[(1R,2S)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例118bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(77.2g,129mmol)及びトリエチルシラン(23mL)のジクロロメタン(230mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(230mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール;9:1)により精製し、標記化合物を無色固体として得た。さらにこの標記化合物の酢酸エチル(200mL)懸濁液を20分間超音波照射した。懸濁液をろ過し、ろ過した結晶を酢酸エチルで洗浄、40℃で24時間乾燥することにより標記化合物(44.4g,77%)を無色結晶として得た。
MS(ESI)m/z:450[M+H]+;
[α]D 25=-51.6(c 1.00,DMSO).
粉末X線回折パターンを図1に、図1において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度11以上のピークを表2に示す。
実施例37aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]D 25=56.1(c 1.00,MeOH).
(119b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(99.1g,226mmol)、実施例119aで製造した(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(40.7g,226mol)、水素化ナトリウム(63%;12.9g,339mmol)及びDMF(1.2L)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100.3g,74%)を無色オイルとして得た。
(119c) 4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例119bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100.3g,167mmol)及びトリエチルシラン(30mL)のジクロロメタン(300mL)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(300mL)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール;9:1)により精製し、標記化合物を無色固体として得た。さらにこの標記化合物の酢酸エチル(200mL)懸濁液を20分間超音波照射した。懸濁液をろ過し、ろ過した結晶を酢酸エチルで洗浄、40℃で24時間乾燥することにより標記化合物(32.9g,44%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.64-1.91(4H,m),2.19-2.32(2H,m),3.47-3.50(1H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.92-4.96(1H,m),6.17(1H,d,J=1.5Hz),6.97(1H,brs),7.07(1H,t,J=7.7Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.60-7.64(1H,m),8.23(1H,brs),8.55(1H,s),13.2(1H,brs).
MS(ESI)m/z:450[M+H]+;
[α]D 25=50.4(c 1.05,DMSO).
粉末X線回折パターンを図2に、図2において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度11以上のピークを表3に示す。
1-メチルピラゾール(2.13g,25.9mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;10.3mL,27.7mmol)、tert-ブチル(ジメチル)[(1R*,3r*,5S*)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルオキシ]シラン(WO2012/21591;5.56g,25.9mmol)及びTHF(150mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.42g,18%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.12(6H,s),0.92(9H,s),1.85-2.02(3H,m),2.29-2.34(1H,m),3.46-3.50(1H,m),3.92(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.52-4.54(1H,m),5.90(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,d,J=1.5Hz).
(120b) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.16g,2.64mmol)、実施例120aで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(710mg,2.39mmol)、水素化ナトリウム(63%;137mg,3.60mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.37g,80%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.89(9H,s),1.81-1.85(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.17-2.22(1H,m),2.52-2.58(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.88-3.93(1H,m),3.90(3H,s),4.45-4.47(1H,m),4.51-4.55(1H,m),5.22(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.46(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.20(2H,m),7.39(1H,d,J=1.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(120c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例120bで製造した4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.25g,1.75mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;5.24mL,5.25mmol)のTHF(8.0mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸(10mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチレンクロリド/メタノール)により精製し、標記化合物(1.16g,99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.92-2.03(2H,m),2.33-2.37(1H,m),2.59-2.65(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.90(3H,s),3.93-3.98(1H,m),4.56-4.59(2H,m),5.22(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.49(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(120d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例120cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(114mg,0.185mmol)、硫酸ジメチル(17.9μL,0.189mmol)、水素化ナトリウム(63%;10.5mg,0.276mmol)及びTHF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60.0mg,51%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.90-1.98(2H,m),2.36-2.40(1H,m),2.55-2.60(1H,m),3.33(3H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.79-3.82(1H,m),3.90(3H,s),3.97-3.98(1H,m),4.51-4.55(1H,m),5.21(1H,d,J=17.8Hz),5.25(1H,d,J=18.1Hz),6.05(1H,s),6.39-6.42(2H,m),6.46(1H,dd,J=6.4,11.0Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,s),7.75(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(120e) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例120dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(60.0mg,0.0975mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(40.0mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.90-1.98(2H,m),2.37-2.41(1H,m),2.59-2.63(1H,m),3.33(3H,s),3.77-3.81(1H,m),3.89(3H,s),3.99-4.00(1H,m),4.53-4.58(1H,m),6.08(1H,s),6.56(1H,dd,J=6.4,11.0Hz),7.13(1H,brs),7.39(1H,s),7.75(1H,dd,J=6.4,10.0Hz),8.32(1H,s),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:466[M+H]+.
1-メチルピラゾール(1.13g,13.8mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;5.47mL,14.7mmol)、tert-ブチル(ジメチル)[(1R*,3s*,5S*)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルオキシ]シラン(WO2012/21591;2.95g,13.8mmol)及びTHF(90mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(710mg,17%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.89(9H,s),1.67-1.73(1H,m),1.89-1.93(1H,m),2.02-2.07(1H,m),2.46-2.52(1H,m),2.96-3.01(2H,m),3.78(3H,s),4.37-4.45(2H,m),6.11(1H,d,J=1.5Hz),7.34(1H,s).
(121b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.16g,2.64mmol)、実施例121aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(710mg,2.39mmol)、水素化ナトリウム(63%;137mg,3.60mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.52g,89%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.84-1.90(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.22-2.27(1H,m),2.53-2.58(1H,m),3.44-3.49(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.49-4.54(1H,m),4.69-4.73(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.48(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(121c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例121bで製造した4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.39g,1.94mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;5.82mL,5.82mmol)及びTHF(8.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.72g,99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.96-2.07(2H,m),2.48-2.53(1H,m),2.59-2.62(1H,m),3.43-3.46(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.57-4.58(1H,m),4.85-4.88(1H,m),5.22(2H,s),6.22(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(2H,m),6.77-6.81(1H,m),7.13-7.18(2H,m),7.35-7.36(1H,m),7.69-7.72(1H,m),8.43-8.45(1H,m),8.77(1H,s).
(121d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例121cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.199mmol)、硫酸ジメチル(18.8μL,0.199mmol)、水素化ナトリウム(63%;11.1mg,0.291mmol)及びTHF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(65.0mg,53%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.87-1.95(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.31-2.38(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.35(3H,s),3.46-3.53(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.05-4.14(1H,m),4.66-4.71(1H,m),5.21(1H,d,J=16.8Hz),5.25(1H,d,J=16.8Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.51(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.20(1H,d,J=8.6Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.3,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.1Hz).
(121e) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例121dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(65.0mg,0.106mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(40.0mg,81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.87-1.93(1H,m),2.05-2.11(1H,m),2.33-2.38(1H,m),2.61-2.67(1H,m),3.35(3H,s),3.42-3.48(1H,m),3.84(3H,s),4.05-4.10(1H,m),4.68-4.72(1H,m),6.15(1H,s),6.58(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.35(1H,brs),8.67(1H,brs).
MS(FAB)m/z:466[M+H]+.
実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールをCHIRALPAK IB(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;9:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]D 25=33.3(c 0.916, MeOH).
(122b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.60g,1.32mmol)、実施例122aで製造した(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.19g,1.05mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.050g,1.32mmol)、DMF(6.6mL)及び水(0.020mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.371g,50%)を無色固体として得た。
(122c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例122bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.371g,0.602mmol)及びトリエチルシラン(0.48mL,3.01mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.60mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール;6:1)により精製することにより標記化合物(0.28g,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=2.28(c 1.05,DMSO).
標記化合物(300mg,0.644mmol)の酢酸エチル(3.0mL)懸濁液を2時間加熱還流下に攪拌した。反応溶液を冷却後、反応溶液にヘキサン(5.0mL)を加え、懸濁液をろ過し、ろ過した結晶をヘキサンで洗浄することにより標記化合物(290mg,97%)を無色結晶1として得た。
この無色結晶1の粉末X線回折の回折パターンを図3に、図3において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度12以上のピークを表4に示す。
この無色結晶2の粉末X線回折の回折パターンを図4に、図4において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度30以上のピークを表5に示す。
1-メチルピラゾール(6.0g,73.1mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(10.96mL,73.1mmol)のTHF(125mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;31.8mL,85.5mmol)を加えた。反応溶液を-78℃で30分攪拌後、シクロヘキサノン(9.06mL,87.7mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(500mL)を加えて酢酸エチル(250mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;3:2)により精製し、標記化合物(11.32g,86%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.84(8H,m),1.99-2.01(2H,m),4.05(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=1.5Hz).
(123b) 5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例123aで製造した1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(11.32g,62.8mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(17.9g,94.1mmol)及びトルエン(100mL)を用い、実施例99bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.89g,87%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.66-1.78(4H,m),2.19-2.28(4H,m),3.85(3H,s),5.86-5.88(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(123c) (1S,2S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール
実施例123bで製造した5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(2.66g,16.4mmol)、メタンスルホンアミド(1.56g,16.4mmol)、t-ブタノール(20mL)、水(20mL)及びAD-mixα(Aldrich社;23.0g)を用い、実施例102aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.22g,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.29-1.89(6H,m),2.09-2.09(1H,m),2.16-2.22(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.07(3H,s),4.80(1H,brs),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(123d) 1-メチル-5-[(1S,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1H-ピラゾール
実施例123cで製造した(1S,2S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール(423mg,2.15mmol)、オルト酢酸トリメチル(0.688mL,5.38mmol)、p-トルエンスルホン酸(20.5mg,0.11mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)、アセトニトリル(6.0mL)、臭化リチウム(466mg,5.38mmol)、アセチルブロミド(0.398mL,5.38mmol)、メタノール(6.0mL)及び炭酸カリウム(743mg,5.38mmol)を用い、実施例102bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(180mg,47%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.29-1.61(4H,m),1.96-2.24(1H,m),3.27-3.29(1H,m),3.92(3H,s),4.80(1H,brs),6.13(1H,d,J=1.6Hz),7.36(1H,d,J=1.6Hz).
(123e) (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例123dで製造した1-メチル-5-[(1S,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1H-ピラゾール(0.21g,1.17mmol)、ラネーニッケル(2.0g)及びイソプロパノール(5.9mL)を用い、実施例102cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.060g,28%)を得た。
実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノールをCHIRALPAK IC(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]D 25=59.0(c 0.30,MeOH).
(124b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(191mg,0.45mmol)、実施例124aで製造した(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(68mg,0.38mmol)、水素化ナトリウム(63%;28.7mg,0.75mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(198mg,93%)を無色オイルとして得た。
(124c) 2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例124bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.35g,14.7mmol)及びトリエチルシラン(11.75mL,73.6mmol)のジクロロメタン(147mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(14.7mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物を無色固体として得た。さらにこの標記化合物のヘキサン/ジクロロメタン混合溶媒懸濁液を1時間超音波照射した。懸濁液をろ過し、ろ過した結晶をヘキサンで洗浄、40℃で24時間乾燥することにより標記化合物(5.95g,97%)を無色結晶として得た。
[α]D 25=59.7(c 1.01,DMSO).
粉末X線回折パターンを図5に、図5において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度24以上のピークを表6に示す。
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(WO2010079443;1.00g,3.98mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液;4.78mL,4.78mmol)、2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンスルホニルクロリド(WO2010079443;0.989g,4.36mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例86aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.16g,66%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.23(3H,s),3.71(3H,s),3.75(3H,s),5.30(2H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.36(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.83(1H,t,J=9.3Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),8.80(1H,s).
(125b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例125aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(205mg,0.464mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.462mmol)、水素化ナトリウム(63%;26.1mg,0.696mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.013mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(78.8mg,27%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.89-2.11(4H,m),1.97(3H,s),2.29-2.36(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.68(3H,s),3.74(3H,s),3.89(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.24(1H,d,J=15.6Hz),5.29(1H,d,J=14.6Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,d,J=2.4Hz),6.33-6.38(2H,m),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,d,J=1.5Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),8.77(1H,s).
(125c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例125bで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(78.8mg,0.124mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(48.6mg,81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.87-2.23(5H,m),2.02(3H,s),2.65-2.70(1H,m),3.33-3.37(1H,m),3.85(3H,s),4.60(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.20(1H,d,J=2.0Hz),6.64(1H,d,J=11.7Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:488[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(193mg,0.44mmol)、実施例88gで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(80.0mg,0.37mmol)、水素化ナトリウム(63%;28.2mg,0.74mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80.0mg,34%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.87-2.48(6H,m),2.04(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.23(1H,dt,J=3.1,10.6Hz),5.23(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.34(1H,d,J=11.7Hz),6.38-6.41(2H,m),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.24-7.26(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,d,J=6.3Hz),8.76(1H,d,J=0.8Hz).
(126b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例126aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0mg,0.13mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(61.0mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.83-2.45(6H,m),2.06(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.5,9.4Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,d,J=12.1Hz),7.19-7.21(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.22g,0.50mmol)、実施例103cで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.12g,0.42mmol)、水素化ナトリウム(63%;25mg,0.63mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.0075mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.22g,76%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.58-1.67(3H,m),1.88-2.03(6H,m),2.15(3H,s),2.15-2.17(1H,m),2.23-2.27(1H,m),2.63-2.68(1H,m),2.93-2.98(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.97-4.00(1H,m),4.21-4.26(1H,m),5.25(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.38-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.27(1H,m),7.41-7.42(2H,m),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(127b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例127aで製造した4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.28mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(2.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.11g,85%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.74-1.83(1H,m),1.99-2.18(4H,m),2.07(3H,s),2.50-2.55(1H,m),2.98-3.03(1H,m),4.60(1H,dt,J=4.4,9.8Hz),6.90(1H,d,J=12.7Hz),7.00(1H,brs),7.51(2H,s),7.64(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
実施例8aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノールをCHIRALPAK IC(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]D 25=-53.3(c 0.35,MeOH).
(128b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(421mg,1.00mmol)、実施例128aで製造した(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(150mg,0.83mmol)、水素化ナトリウム(63%;63.4mg,1.66mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(150mg,32%)を無色オイルとして得た。
(128c) 2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例128bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg,0.26mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(98.0mg,89%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-53.0(c 1.02,DMSO).
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg,0.34mmol)、実施例88gで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(61.6mg,0.28mmol)、水素化ナトリウム(63%;21.7mg,0.57mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(85.9mg,47%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.86-2.47(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.3Hz),6.40-6.44(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(129b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例129aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(85.9mg,0.14mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(58.0mg,88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.88-2.45(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.88(3H,s),4.25(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.33(2H,d,J=10.7Hz),7.38-7.40(2H,m),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(167mg,0.40mmol)、実施例88gで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(71.5mg,0.33mmol)、水素化ナトリウム(63%;25.2mg,0.66mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.7mg,39%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.85-2.46(6H,m),3.34-3.39(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.89(3H,s),4.28(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.45(3H,m),6.59(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.17-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.89(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,s).
(130b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例130aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(79.7mg,0.13mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.85-2.47(6H,m),3.33-3.39(1H,m),3.89(3H,s),4.29(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),6.60(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),7.23(1H,d,J=5.9Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.87(1H,t,J=8.8Hz),8.39(1H,brs),8.83(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(167mg,0.37mmol)、実施例88gで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(65.9mg,0.30mmol)、水素化ナトリウム(63%;23.2mg,0.61mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(104mg,52%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.94-2.47(6H,m),3.44-3.50(1H,m),3.76(6H,s),3.94(3H,s),4.25(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.19(1H,d,J=17.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(131b) 5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例131aで製造した5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(104mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(72.2mg,90%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.94-2.49(6H,m),3.44-3.49(1H,m),3.94(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.09(1H,d,J=2.4Hz),6.46(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:502[M+H]+.
実施例30aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(233mg,0.530mmol)、実施例107eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.780mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(164mg,53%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.35-2.46(2H,m),2.75-2.96(2H,m),3.75-3.85(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.89(3H,s),4.76(1H,q,J=7.3Hz),5.21(1H,d,J=16.6Hz),5.26(1H,d,J=16.6Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.57(1H,t,J=7.3Hz),7.15-7.21(2H,m),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.71-7.75(1H,m),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(132b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例132aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(161mg,0.259mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(118mg,97%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.35-2.47(2H,m),2.76-2.98(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.90(3H,s),4.75(1H,q,J=6.8Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.58-6.62(1H,m),7.22-7.23(1H,m),7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.70-7.73(1H,m),8.38(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z:472[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(231mg,0.530mmol)、実施例107eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.780mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(175mg,57%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.21(3H,s),2.29-2.43(2H,m),2.76-2.89(2H,m),3.69-3.81(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.8Hz),5.24(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.30(1H,d,J=11.2Hz),6.39-6.42(2H,m),7.16-7.26(2H,m),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,s).
(133b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例133aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(171mg,0.277mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106mg,82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.22(3H,s),2.27-2.43(2H,m),2.75-2.89(2H,m),3.70-3.75(1H,m),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.4Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.36(1H,d,J=11.7Hz),7.22(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
実施例86aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(280mg,0.606mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(120mg,0.555mmol)、水素化ナトリウム(63%;22.1mg,0.589mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.011mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(291mg,80%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.91-2.14(4H,m),2.30-2.35(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.66(3H,s),3.74(3H,s),3.93(3H,s),4.34(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.26(1H,d,J=15.1Hz),5.32(1H,d,J=15.1Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.4Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.37(1H,d,J=11.2Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=7.3Hz),8.80(1H,s).
(134b) 5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例134aで製造した5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(291mg,0.442mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(183mg,81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.92-2.12(4H,m),2.29-2.34(1H,m),2.65-2.72(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.97(3H,s),4.35(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.11(1H,d,J=2.4Hz),6.46(1H,d,J=11.2Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=7.3Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:508[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(233mg,0.530mmol)、実施例107eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.780mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(98mg,32%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.29-2.40(2H,m),2.71-2.91(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.25(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.44(4H,m),7.12(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(135b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例135aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(98mg,0.158mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(54mg,73%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.29-2.41(2H,m),2.73-2.89(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.68(1H,q,J=6.8Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.39(2H,d,J=10.7Hz),7.30(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:472[M+H]+.
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(223mg,0.530mmol)、実施例107eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.780mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(105mg,35%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.31-2.42(2H,m),2.74-2.91(2H,m),3.66-3.71(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.85(3H,s),4.73(1H,q,J=6.4Hz),5.24(2H,s),6.14(1H,s),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=2.0,11.2Hz),6.64(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),7.19-7.21(2H,m),7.44(1H,s),7.97(1H,t,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(136b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例136aで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(105mg,0.174mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(76mg,96%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.21-2.41(2H,m),2.71-2.79(1H,m),2.95-3.08(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.77(3H,s),5.04(1H,q,J=5.9Hz),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.88-7.05(3H,m),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.82(1H,brs),8.36(1H,brs),8.56(1H,brs).
MS(ESI)m/z:454[M+H]+.
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(175mg,0.401mmol)、実施例102cで製造した(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(72.3mg,0.334mmol)、水素化ナトリウム(63%;25.5mg,0.668mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(198mg,94%)を無色オイルとして得た。
(137b) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例137aで製造した4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(198mg,0.313mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg,53%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-12.4(c 1.01,DMSO).
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(3.04g,20.0mmol)のTHF(30mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液;12.7mL,20.7mmol)を7分間滴下した。反応溶液を30分攪拌後、三フッ化ホウ素エチルエーテル(3.14mL,25.ommol)を加えた。反応溶液をさらに10分攪拌後シクロペンテンオキシド(2.08mL,24.0mmol)を加え、-78℃で反応溶液を3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で4回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:4)により精製し、ジアステレオマー混合物の標記化合物(1.54g,33%)を無色オイルとして得た。
(138b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(218mg,0.50mmol)、実施例138aで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(154mg,0.65mmol)、水素化ナトリウム(63%;38mg,1.0mmol)、DMF(3.0mL)及び水(1.1mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(165mg,51%)を無色アモルファスとして得た。
(138c) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例138bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(155mg,0.238mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(108mg,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.80-1.94(4H,m),2.20(3H,s),2.22-2.28(2H,m),3.38-3.42(1H,m),4.84-4.92(1H,m),6.19(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=12.7Hz),7.97(1H,d,J=5.9Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,d,J=6.4Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+.
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,0.50mmol)、実施例138aで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(154mg,0.65mmol)、水素化ナトリウム(63%;38mg,1.0mmol)、DMF(3.0mL)及び水(1.1mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(122mg,37%)を無色アモルファスとして得た。
(139b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例139aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(121mg,0.185mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(67mg,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.83-1.94(4H,m),2.17-2.29(2H,m),3.42-3.46(1H,m),4.82-4.85(1H,m),6.20(1H,d,J=2.4Hz),6.47(2H,d,J=13.2Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.87(1H,d,J=1.0Hz),10.06(2H,brs).
MS(ESI)m/z:422[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(228mg,0.50mmol)、実施例138aで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(154mg,0.65mmol)、水素化ナトリウム(63%;38mg,1.0mmol)、DMF(3.0mL)及び水(1.1mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(128mg,38%)を無色アモルファスとして得た。
(140b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例140aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(126mg,0.187mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(63mg,77%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.89-2.01(4H,m),2.18-2.34(2H,m),3.49-3.52(1H,m),5.03-5.04(1H,m),6.23(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,d,J=11.7Hz),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.56(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,d,J=1.0Hz).
MS(ESI)m/z:438[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(202mg,0.444mmol)、実施例47bで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(80.0mg,0.370mmol)、水素化ナトリウム(63%;21.1mg,0.555mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(212mg,88%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.84-2.14(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.78(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),4.35(1H,dt,J=5.9,10.7Hz),5.20(2H,s),6.08(1H,d,J=2.4Hz),6.39-6.43(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(141b) 5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例141aで製造した5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(212mg,0.325mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(135mg,83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.91-2.14(4H,m),2.29-2.34(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.92(3H,s),4.37(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=11.2Hz),7.19(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:502[M+H]+.
実施例4aで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールをCHIRALPAK IB(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;9:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]D 25=-33.1(c 1.09,MeOH).
(142b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(23.1g,50.7mmol)、実施例142aで製造した(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(9.13g,50.7mmol)、水素化ナトリウム(63%;2.21g,50.6mmol)、DMF(500mL)及び水(0.91mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(23.3g,75%)を無色固体として得た。
(142c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例142bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(23.3g,37.8mmol)、トリエチルシラン(28.3mL,177mmol)、トリフルオロ酢酸(50mL)及びジクロロメタン(500mL)を用い、実施例122cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(15.4g,88%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-3.21(c 1.02,DMSO).
4-ヨード-1H-ピラゾール(5.82g,30.0mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;22.3mL,60.0mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(4.43g,33.0mmol)及びTHF(120mL)を用い、実施例8aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.32g,55%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.95-2.05(6H,m),2.18-2.35(2H,m),2.55(1H,t,J=7.3Hz),7.55(2H,s).
(143b) 4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール
実施例143aで製造した4,4-ジフルオロ-1-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(0.25g,1.24mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(120mg,0.62mmol)及びトルエン(3.0mL)を用い、実施例99bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(189mg,83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.11-2.19(2H,m),2.57-2.69(4H,m),5.82-5.84(1H,m),7.61(2H,s).
(143c) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール
実施例143bで製造した4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール(0.30g,1.63mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液;3.77mL,3.59mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.55g,3.59mmol)、THF(1.6mL)及び水(2.4mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.31g,94%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.74-1.99(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.52-2.59(2H,m),3.69(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),7.52(2H,s).
(143d) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例143cで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(0.24g,1.17mmol)、炭酸カリウム(0.32g,2.34mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(0.16mL,1.17mmol)のアセトニトリル(5.9mL)溶液を80度で12時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(92.9mg,25%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.63-1.98(4H,m),2.11-2.18(1H,m),2.41-2.54(2H,m),3.61(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),3.80(3H,s),5.15(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.39(1H,s).
(143e) (1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例143dで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノールをCHIRALPAK IA(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
(143f) 4-({(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.16g,0.37mmol)、実施例143eで製造した(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.09g,0.29mmol)、水素化ナトリウム(63%;10mg,0.37mmol)、DMF(1.8mL)及び水(0.010mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(177.7mg,66%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.86-2.00(3H,m),2.07(3H,s),2.12-2.25(2H,m),2.64-2.66(1H,m),2.90-2.94(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.22(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.13(2H,s),5.26(1H,d,J=16.6Hz),5.30(1H,d,J=17.1Hz),6.38-6.43(3H,m),6.85(2H,d,J=6.4Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,s),7.19-7.22(2H,m),7.40(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(143g) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例143fで製造した4-({(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g,0.20mmol)、トリエチルシラン(0.16mL)及びトリフルオロ酢酸(0.20mL)のジクロロメタン(2.0mL)溶液をマイクロウェーブ照射下140℃で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(90mg,94%)を無色固体として得た。
実施例143dで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノールをCHIRALPAK IA(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
(144b) 4-({(1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g,0.34mmol)、実施例144aで製造した(1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.09g,0.28mmol)、水素化ナトリウム(63%;10mg,0.34mmol)、DMF(1.8mL)及び水(0.010mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(158.3mg,62%)を無色アモルファスとして得た。
(144c) 4-{[(1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例144bで製造した4-({(1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g,0.20mmol)、トリエチルシラン(0.16mL)、トリフルオロ酢酸(0.20mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例143gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60mg,63%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-23.1(c 1.01,DMSO).
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.42-2.01(7H,m),2.22-2.24(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.90(3H,s),4.40-4.41(1H,m),6.14(1H,s),6.69(1H,d,J=5.4Hz),6.81(1H,d,J=11.2Hz),7.27(1H,s),7.82(1H,d,J=6.8Hz),8.00(1H,d,J=5.4Hz),8.30(1H,s).
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(274mg,0.600mmol)、実施例107eで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(316mg,99%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.29-2.46(2H,m),2.72-2.93(2H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),3.79-3.87(1H,m),3.93(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.47(1H,d,J=10.7Hz),7.17-7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(146b) 5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例146aで製造した5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(316mg,0.495mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(237mg,98%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:2.28-2.51(2H,m),2.72-2.79(1H,m),2.95-3.06(1H,m),3.81-3.90(1H,m),3.87(3H,s),5.00(1H,q,J=6.8Hz),6.31(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=11.2Hz),7.00(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:488[M+H]+.
4-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール(Organic Letters,2007,9,4947-4950;1.40g,5.88mmol)のTHF(15mL)溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF溶液;3.8mL,7.64mmol)を加えた。氷冷下、反応溶液を30分攪拌後、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(2.30g,17.6mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;7:3)により精製し、標記化合物(0.95g,66%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.97-2.07(6H,m),2.19-2.32(2H,m),3.34(3H,s),5.36(2H,s),7.54(1H,s),7.56(1H,s).
(147b) 4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール
実施例147aで製造した4,4-ジフルオロ-1-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.20g,0.81mmol)、p-トルエンスルホン酸(14mg,0.081mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例99bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.18g,97%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.11-2.20(2H,m),2.57-2.70(4H,m),3.32(3H,s),5.36(2H,s),5.84-5.86(1H,m),7.52(1H,s),7.62(1H,s).
(147c) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例147bで製造した4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール(0.25g,1.09mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M;2.50mL,2.41mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.33g,2.18mmol)、THF(10mL)及び水(10mL)を用い、実施例33bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.13g,48%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.90(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.48-2.59(2H,m),3.35(3H,s),3.66-3.71(1H,m),5.36(2H,s),7.49(1H,s),7.50(1H,s).
(147d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(205mg,0.48mmol)、実施例147cで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.10g,0.40mmol)、水素化ナトリウム(63%;24mg,0.60mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.18g,69%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.88-2.01(3H,m),2.14-2.19(1H,m),2.24-2.29(1H,m),2.65-2.71(1H,m),2.86-2.94(1H,m),3.21(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.25-4.31(1H,m),5.23(2H,s),5.28(2H,s),6.39-6.41(2H,m),6.52(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.38(1H,s),7.44(1H,s),7.91(1H,t,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(147e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例147dで製造した4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.12g,0.19mmol)及びトリエチルシラン(0.15mL)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、反応溶液を2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残留物にエタノール(1.0mL)及び2M塩酸(4.0mL)を加え100℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、生成した固体をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;95:5)により精製し、標記化合物(40mg,48%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.73-1.81(1H,m),1.99-2.17(4H,m),2.52-2.64(1H,m),2.94-2.99(1H,m),4.54(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.83(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.90(1H,dd,J=2.0,12.2Hz),6.98(1H,d,J=5.9Hz),7.50(2H,s),7.78(1H,t,J=8.8Hz),8.29(1H,brs),8.56(1H,s),12.70(1H,brs).
MS(ESI)m/z:454[M+H]+.
実施例138aで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(975mg,4.13mmol)のDMF(20m)溶液に水素化ナトリウム(63%;236mg,6.19mmol)及びベンジルブロミド(0.735mL,6.19mmol)を加え、反応溶液を室温で7時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(50mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;7:3)により精製し、ジアステレオマー混合物の標記化合物(1.15g,57%)を無色オイルとして得た。
(148b) 5-[(1R*,2S*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール
実施例148aで製造した5-[(1R*,2S*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.15g,3.52mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、反応溶液を12時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:1)により精製し、標記化合物(840mg,98%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.73-1.92(4H,m),2.02-2.10(1H,m),2.16-2.23(1H,m),3.16-3.21(1H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),4.47(1H,d,J=11.2Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),6.08(1H,d,J=2.9Hz),7.26-7.34(5H,m),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(148c) 5-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール
実施例148bで製造した5-[(1R*,2S*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;9:1)により光学分割し、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
(148d) 3-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
実施例148cで製造した5-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール(322mg,1.33mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.728mL,7.98mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(50mg,0.266mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を還流下、3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;7:3)により精製し、ジアステレオマー混合物の標記化合物(402mg,93%)を無色オイルとして得た。
(148e) (1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール
実施例148dで製造した3-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(403mg,1.23mmol)、パラジウム炭素(5%;400mg)及びエタノール(20mL)を用い、実施例106bに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(265mg,91%)を無色オイルとして得た。
(148f) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(239mg,0.55mmol)、実施例148eで製造した(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール(118mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.75mmol)、DMF(3.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(267mg,82%)を無色アモルファスとして得た。
(148g) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例148fで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(265mg,0.407mmol)、トリエチルシラン(0.60mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(168mg,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=60.5(c 1.02,DMSO).
実施例148bで製造した5-[(1R*,2S*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;9:1)により光学分割し、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
(149b) 3-[(1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
実施例149aで製造した5-[(1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール(320mg,1.32mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.723mL,7.92mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(50mg,0.266mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例148dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(421mg,98%)を無色オイルとして得た。
(149c) (1R,2S)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール
実施例149bで製造した3-[(1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(419mg,1.28mmol)、パラジウム炭素(5%;400mg)及びエタノール(20mL)を用い、実施例106bに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(269mg,89%)を無色オイルとして得た。
(149d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1R,2S)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(239mg,0.55mmol)、実施例149cで製造した(1R,2S)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール(118mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.75mmol)、DMF(3.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(227mg,70%)を無色アモルファスとして得た。
(149e) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例149dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1R,2S)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(227mg,0.348mmol)、トリエチルシラン(0.60mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(143mg,98%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-57.8(c 1.02,DMSO).
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(251mg,0.55mmol)、実施例148eで製造した(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール(118mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.75mmol)、DMF(3.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(281mg,84%)を無色アモルファスとして得た。
(150b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例150aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(281mg,0.418mmol)、トリエチルシラン(0.60mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(182mg,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=65.0(c 1.05,DMSO).
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(251mg,0.55mmol)、実施例149cで製造した(1R,2S)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール(118mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%;29mg,0.75mmol)、DMF(3.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(287mg,85%)を無色アモルファスとして得た。
(151b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例151aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1R,2S)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(287mg,0.427mmol)、トリエチルシラン(0.60mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(185mg,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-52.1(c 1.04,DMSO).
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.22g,0.48mmol)、実施例147cで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.10g,0.40mmol)、水素化ナトリウム(63%;24mg,0.60mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.24g,87%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.88-2.10(3H,m),2.17-2.31(2H,m),2.65-2.69(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.22(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.21(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.21(2H,s),5.27(1H,d,J=10.7Hz),5.29(1H,d,J=10.7Hz),6.39-6.41(2H,m),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.47(1H,s),7.50(1H,s),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(152b) 5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例152aで製造した5-クロロ-4-({(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.29mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、ジクロロメタン(2.0mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、エタノール(1.0mL)及び2M塩酸(5.0mL)を用い、実施例147eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.060g,42%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.76-1.84(1H,m),2.00-2.19(4H,m),2.55-2.59(1H,m),3.01-3.05(1H,m),4.67(1H,dt,J=3.9,9.3Hz),6.94(1H,brs),7.15(1H,d,J=12.2Hz),7.51(2H,s),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,brs),8.56(1H,s),12.88(1H,brs).
MS(ESI)m/z:488[M+H]+.
実施例95aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロピリミジン-4-アミン(2.50g,9.50mmol)及びベンジルアルコール(1.97mL,19.0mmol)のDMF(48mL)溶液に水素化ナトリウム(0.90g,23.7mmol)を加え、反応溶液を6時間室温で攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を水(200mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:2)により精製し、標記化合物(3.29g,99%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.44(2H,brs),5.37(2H,s),6.01(1H,brs),6.42(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.35(3H,m),7.45-7.47(2H,m),7.95(1H,brs).
(153b) N-[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例153aで製造した2-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.50g,1.42mmol)、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.36g,1.57mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液;1.71mL,1.71mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例86aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(487.8mg,61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.81(3H,s),3.82(3H,s),5.24(2H,s),5.29(2H,s),6.46-6.48(2H,m),6.81(1H,d,J=5.4Hz),7.02(1H,t,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=9.3Hz),7.33-7.41(5H,m),8.21(1H,t,J=7.3Hz),8.31(1H,d,J=5.9Hz).
(153c) N-[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
実施例153bで製造したN-[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.49g,0.87mmol)、実施例122aで製造した(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.13g,0.69mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.030g,0.87mmol)、DMF(4.3mL)及び水(0.030mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(479.7mg,77%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.36-1.68(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.04-2.07(1H,m),2.18-2.20(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),3.91(3H,s),4.12-4.18(1H,m),5.16(2H,s),5.22(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.45(1H,d,J=11.7Hz),6.83(1H,d,J=5.4Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.36(6H,m),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz).
(153d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例153cで製造したN-[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(0.48g,0.66mmol)、トリエチルシラン(1.6mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(6.6mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(285mg,89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.68(4H,m),1.86-1.95(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.19-2.23(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.92(3H,s),4.18(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,brs),6.50(1H,d,J=11.7Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.56-7.58(1H,m),7.85(1H,d,J=7.3Hz),11.82(1H,brs).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+;
[α]D 25=-13.9(c 1.00,DMSO).
ヨード(13C,2H3)メタン(5.00g,34.2mmol)及び1H-ピラゾール(2.16g,31.7mmol)のTHF(20mL)溶液に水素化ナトリウム(63%;1.32g,34.5mmol)を氷冷下加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液にメチレンクロリド(200mL)を加えて生成した不溶物をろ過、減圧濃縮し、粗製の標記化合物(1.27g,47%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:6.25(1H,t,J=2.0Hz),7.35-7.36(1H,m),7.50(1H,d,J=1.5Hz).
(154b) (1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)メチル-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサノール
実施例154aで製造した1-(13C,2H3)メチル-1H-ピラゾール(1.27g,14.8mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(2.21mL,14.8mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;6.41mL,17.2mmol)、シクロヘキセンオキシド(1.79mL,17.7mmol)及びTHF(30mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.29g,48%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.30-1.46(4H,m),1.75-1.91(4H,m),2.10-2.13(1H,m),2.57-2.62(1H,m),3.61-3.65(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(154c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)メチル-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(3.19g,7.00mmol)、実施例154bで製造した(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)メチル-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサノール(1.29g,7.0mmol)、水素化ナトリウム(63%;0.32g,8.40mmol)、DMF(20mL)及び水(0.13mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.70g,62%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.67(4H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.02-3.08(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.09-4.17(1H,m),5.21(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=0.78Hz).
(154d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)メチル-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例154cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)メチル-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.70g,4.35mmol)、トリエチルシラン(2.00mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(20mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.904g,44%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.39-1.69(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.17-2.22(1H,m),3.01-3.06(1H,m),4.11-4.16(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.23(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:468[M-H]-.
1H-ピラゾール(13.6g,200mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(68mL,400mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に氷冷下2-メトキシエトキシメチルクロリド(24.9mL,220mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間攪拌後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)を加えてジクロロメタン(500mL)で3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:1)により精製し、標記化合物(29.9g,96%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.36(3H,s),3.48-3.50(2H,m),3.63-3.64(2H,m),5.52(2H,s),6.35(1H,t,J=2.0Hz),7.56(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,d,J=2.4Hz).
(155b) (1S*,2R*,5R*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例155aで製造した1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール(3.13g,20.1mmol)のTHF(30mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;7.46mL,20.1mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(6.30mL,50.1mmol)を順次加えた。反応溶液を-78℃で10分攪拌後、(1S*,3R*,6R*)-3-(ベンジルオキシ)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997,657;3.41g,16.7mmol)を加え、-78℃で5時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で3回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(3.00g,55%)を(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールとの混合物(3.00g,55%)として得た。
(155c) (1S*,2R*,5R*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート
実施例155bで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールと(1S*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールの混合物(2.99g,8.30mmol)、トリエチルアミン(4.62mL,33.2mmol)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(203mg,1.66mmol)のジクロロエタン(30mL)溶液にベンゾイルクロリド(1.93mL,16.6mmol)を加え、反応溶液を加熱還流下5時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を加え有機層を抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;1:9)により精製し、標記化合物(2.72g,71%)を(1R*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエートとの混合物(2.72g,71%)として得た。
(155d) (1S*,2R*,5R*)-5-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート
実施例155cで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエートと(1R*,2R*,4S*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエートの混合物(2.72g,5.84mmol)及びパラジウム炭素(5%;3.00g)のエタノール(20mL)溶液を水素雰囲気下、50℃で11時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、濾液を濃縮して残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(1.06g,48%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.69-1.80(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.06-2.13(1H,m),2.34-2.39(1H,m),3.26-3.31(1H,m),3.37(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.55-3.65(2H,m),4.36(1H,s),5.45(1H,d,J=11.7Hz),5.59(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.77(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
また、副生した(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート(825mg,38%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.56-1.68(3H,m),2.12-2.35(3H,m),3.34-3.38(1H,m),3.38(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.53-3.64(2H,m),3.86-3.92(1H,m),5.16(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.42(1H,d,J=11.2Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.81-7.82(2H,m).
(155e) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-5-オキソシクロヘキシル ベンゾエート
実施例155dで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート(1.06g,2.83mmol)、デスマーチン試薬(1.80g,4.25mmol)及びジクロロメタン(40mL)を用い、実施例107cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(945mg,90%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.89-1.98(1H,m),2.36-2.67(4H,m),3.04(1H,ddd,J=1.5,4.9,14.6Hz),3.36(3H,s),3.43-3.53(2H,m),3.57-3.71(3H,m),5.48-5.53(1H,m),5.52(1H,d,J=11.2Hz),5.82(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=1.5Hz),7.38-7.43(3H,m),7.54(1H,t,J=7.3Hz),7.85-7.87(2H,m).
(155f) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート
実施例155eで製造した(1S*,2R*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-5-オキソシクロヘキシル ベンゾエート(940mg,2.52mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(2.66mL,15.1mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例106cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(465mg,43%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.80-2.29(5H,m),2.74-2.81(1H,m),3.31-3.34(1H,m),3.36(3H,s),3.40-3.51(2H,m),3.53-3.65(2H,m),5.41(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.7Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.81-7.83(2H,m).
(155g) (1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例155fで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート(463mg,1.17mmol)、炭酸カリウム(16mg,0.117mmol)及びメタノール(10mL)を用い、実施例107eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(307mg,90%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.71-1.99(4H,m),2.15-2.21(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.73-2.79(1H,m),2.87-2.92(1H,m),3.30(3H,s),3.44-3.46(2H,m),3.59-3.68(2H,m),3.85-3.91(1H,m),5.53(1H,d,J=11.2Hz),5.65(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz).
(155h) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(261mg,0.60mmol)、実施例155gで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(145mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%;29.0mg,0.75mmol)、DMF(8.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(280mg,79%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.84-2.04(3H,m),1.98(3H,s),2.12-2.18(1H,m),2.25-2.31(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.35(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.47-3.55(2H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.41(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.83(1H,d,J=11.7Hz),6.10(1H,d,J=1.5Hz),6.38-6.44(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(155i) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例155hで製造した4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(265mg,0.376mmol)及びトリエチルシラン(0.50mL)のジクロロエタン(5.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、反応溶液を4時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残留物にメタノール(15mL)及び6M塩酸(5.0mL)を加え、反応溶液を過熱還流下5時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えてジクロロメタン/メタノール(10:1)混合溶媒(50mL)で5回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;10:1)により精製し、標記化合物(125mg,71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.78-1.86(1H,m),2.00-2.23(4H,m),2.00(3H,s),2.55-2.63(1H,m),3.15-3.20(1H,m),3.74-3.78(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,brs),7.47(1H,brs),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,brs),8.57(1H,brs),12.60(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(129mg,0.283mmol)、実施例155gで製造した(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(68mg,0.236mmol)、水素化ナトリウム(63%;13.0mg,0.354mmol)、DMF(5.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(105mg,61%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.87-2.16(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.35(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(6H,s),4.39(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.20(2H,s),5.41(1H,d,J=11.2Hz),6.02(1H,d,J=11.2Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.2Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.4Hz),8.79(1H,s).
(156b) 5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例156aで製造した5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(105mg,0.145mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)、ジクロロメタン(3.0mL)、6M塩酸(5.0mL)及びメタノール(15mL)を用い、実施例155iに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(29mg,41%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.80-1.87(1H,m),1.99-2.28(4H,m),2.55-2.64(1H,m),3.18-3.22(1H,m),4.86-4.91(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,brs),7.13(1H,d,J=11.7Hz),7.47(1H,brs),7.79(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.56(1H,brs),12.51(1H,brs).
MS(ESI)m/z:488[M+H]+.
実施例155dで副生した(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート(825mg,2.20mmol)、デスマーチン試薬(1.40g,3.31mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例107cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(688mg,83%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.09-2.17(1H,m),2.25-2.32(1H,m),2.54-2.66(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.94(1H,dd,J=5.9,15.1Hz),3.33(3H,s),3.43-3.50(2H,m),3.58-3.69(2H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),5.54(1H,d,J=11.2Hz),5.55-5.58(1H,m),5.79(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=1.5Hz),7.44-7.47(3H,m),7.59(1H,t,J=7.3Hz),7.97-7.99(2H,m).
(157b) (1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート
実施例157aで製造した(1S*,2R*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-4-オキソシクロヘキシル ベンゾエート(686mg,1.84mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.94mL,11.1mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例106cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(547mg,75%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.87-2.13(3H,m),2.25-2.32(2H,m),2.51-2.57(1H,m),3.37(3H,s),3.47-3.56(3H,m),3.60-3.68(2H,m),5.26(1H,dt,J=3.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.75(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
(157c) (1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例157bで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル ベンゾエート(547mg,1.39mmol)、炭酸カリウム(19mg,0.139mmol)及びメタノール(10mL)を用い、実施例107eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(404mg,99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.81(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.12-2.26(2H,m),2.31-2.38(1H,m),3.18-3.24(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.51(2H,m),3.60-3.73(3H,m),5.53(1H,d,J=10.7Hz),5.61(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,s),7.51(1H,s).
(157d) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(785mg,1.81mmol)、実施例157cで製造した(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(404mg,1.39mmol)、水素化ナトリウム(63%;79.0mg,2.08mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.045mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(358mg,36%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.82-2.14(3H,m),2.00(3H,s),2.22-2.31(2H,m),2.47-2.56(1H,m),3.36(3H,s),3.44-3.54(2H,m),3.64-3.73(3H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.32(1H,dt,J=3.4,10.3Hz),5.24(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.81(1H,d,J=11.2Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.44(3H,m),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(157e) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例157dで製造した4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(356mg,0.504mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)、ジクロロメタン(5.0mL)、6M塩酸(5.0mL)及びメタノール(15mL)を用い、実施例155iに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(155mg,66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.60-1.67(1H,m),1.98(3H,s),2.10-2.36(5H,m),3.20-3.26(1H,m),4.69-4.74(1H,m),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.00-7.02(2H,m),7.45(1H,brs),7.59(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,brs),8.58(1H,brs),12.59(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
実施例155aで製造した1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール(2.00g,12.8mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;4.76mL,12.8mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.68mL,21.3mmol)、シクロヘキセンオキシド(1.05g,10.7mmol)及びTHF(100mL)を用い、実施例155bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.64g,60%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.30-1.48(4H,m),1.73-2.13(3H,m),2.11-2.13(1H,m),2.77-2.82(1H,m),3.32(3H,s),3.45-3.47(2H,m),3.57-3.68(4H,m),5.52(1H,d,J=12.2Hz),5.64(1H,d,J=11.2Hz),6.18(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=1.0Hz).
(158b) (1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例158aで製造した(1S*,2R*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールをCHIRALFLASH IC(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;1:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(158c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(280mg,0.614mmol)、実施例158bで製造した(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(104mg,0.409mmol)、水素化ナトリウム(63%;18.7mg,0.491mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(242mg,86%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.43-1.69(4H,m),1.84-1.95(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.43-3.55(4H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(6H,s),4.17(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.21(2H,s),5.40(1H,d,J=11.3Hz),6.05(1H,d,J=11.3Hz),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.7Hz),7.16-7.19(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.6,6.3Hz),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.91(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=0.8Hz).
(158d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例158cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(154mg,0.223mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(120mg,99%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.43-1.67(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.42-3.45(4H,m),3.64-3.69(1H,m),4.17(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.38(1H,d,J=11.2Hz),6.04(1H,d,J=11.7Hz),6.11(1H,s),6.54(1H,d,J=11.2Hz),7.25(1H,d,J=6.4Hz),7.37(1H,s),7.93(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.37-8.39(1H,m),8.80(1H,s).
(158e) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例158dで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.222mmol)の6M HCl(5.0mL)及びメタノール(4.0mL)溶液を過熱還流下5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;85:15)により精製し、標記化合物(80.0mg,80%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.43-1.65(3H,m),1.74-1.93(3H,m),2.07-2.09(1H,m),2.27-2.29(1H,m),3.14-3.19(1H,m),4.61(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=12.2Hz),7.13(1H,d,J=6.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=6.8Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+;
[α]D 25=2.61(c 0.998,DMSO).
実施例158aで製造した(1S*,2R*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールをCHIRALFLASH IC(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;1:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(159b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(296mg,0.649mmol)、実施例159aで製造した(1R,2S)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(110mg,0.432mmol)、水素化ナトリウム(63%;19.8mg,0.520mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(188mg,63%)を無色アモルファスとして得た。
(159c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例159bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(188mg,0.272mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(139mg,95%)を無色オイルとして得た。
(159d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例159cで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(139mg,0.257mmol)、6M HCl(5.0mL)及びメタノール(4.0mL)を用い、実施例158eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(101mg,73%)を淡黄色固体として得た。
[α]D 25=-2.52(c 1.05,DMSO).
1-メチルピラゾール(500mg,6.09mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;2.37mL,6.37mmol)、tert-ブチル(ジメチル)[(1S*,3R*,6R*)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イルオキシ]シラン(J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997;1.32g,5.78mmol)及びTHF(30mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(932mg,52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.91(9H,s),1.48-1.76(3H,m),1.87-2.14(3H,m),2.56-2.62(1H,m),3.87(3H,s),4.03-4.08(1H,m),4.24-4.26(1H,m),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(160b) 4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(91.6mg, 0.201mmol)、実施例160aで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(52.0mg,0.167mmol)、水素化ナトリウム(63%;9.6mg,0.252mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(59.0mg,47%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.10(6H,s),0.96(9H,s),1.61-1.66(2H,m),1.82-1.88(2H,m),2.14-2.25(2H,m),3.04-3.08(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.96(3H,s),4.30-4.32(1H,m),4.62(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),5.18(1H,d,J=16.6Hz),5.25(1H,d,J=16.6Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.50(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(160c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例160bで製造した4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(59.0mg,0.0791mmol)、トリエチルシラン(0.050mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(9.5mg,25%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.70-1.92(4H,m),2.10-2.19(1H,m),2.33-2.35(1H,m),3.17-3.22(1H,m),3.91(3H,s),4.28-4.30(1H,m),4.75(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=11.7Hz),7.01(1H,d,J=6.4Hz),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,brs),8.53(1H,s).MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
1-メチルピラゾール(500mg, 6.09mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液,2.37mL,6.37mmol)、tert-ブチル(ジメチル)[(1R*,3R*,6S*)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イルオキシ]シラン(J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997;1.32g,5.78mmol)及びTHF(30mL)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.23g,69%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.93(9H,s),1.49-1.61(3H,m),1.78-1.97(3H,m),3.18-3.23(1H,m),3.64-3.68(1H,m),3.85(3H,s),4.05-4.07(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(161b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(91.6mg,0.201mmol)、実施例161aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(52.0mg,0.167mmol)、水素化ナトリウム(63%;9.6mg,0.252mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(90.0mg,72%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.94(9H,s),1.60-2.09(6H,m),3.58-3.63(1H,m),3.76(6H,s),3.93(3H,s),4.13-4.17(2H,m),5.21(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(2H,m),6.45(1H,d,J=11.7Hz),7.21(1H,d,J=9.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(161c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例161bで製造した4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(90.0mg,0.120mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;0.241mL,0.241mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(65.3mg,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.83-2.17(6H,m),3.59-3.65(1H,m),3.76(6H,s),3.95(3H,s),4.14-4.19(1H,m),4.23-4.26(1H,m),5.21(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.22(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(161d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例161cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(65.3mg,0.103mmol)、トリエチルシラン(0.050mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(32.6mg,71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.77-2.04(6H,m),3.56-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.51-4.56(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
実施例161aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(1.07g,3.45mmol)、トリエチルアミン(2.88mL,20.7mmol)、ベンゾイルクロリド(2.00mL,17.2mmol)及びジクロロメタン(10mL)溶液を用い、実施例107aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.30g,91%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.96(9H,s),1.67-1.75(2H,m),1.83-1.87(1H,m),1.95-2.05(3H,m),3.52-3.58(1H,m),3.87(3H,s),4.12-4.14(1H,m),5.11-5.16(1H,m),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.85-7.87(2H,m).
(162b) (1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例162aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(1.30g,3.14mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;9.42mL,9.42mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(867mg,92%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.78-2.12(6H,m),3.53-3.58(1H,m),3.89(3H,s),4.22-4.25(1H,m),5.11-5.16(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.52(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.86-7.88(2H,m).
(162c) (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロヘキシル ベンゾエート
実施例162bで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(439mg,1.46mmol)、デスマーチン試薬(1.24g,2.92mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例107cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(430mg,99%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.10-2.16(1H,m),2.20-2.27(1H,m),2.54-2.59(1H,m),2.63-2.67(1H,m),2.76-2.82(1H,m),2.90-2.94(1H,m),3.79(1H,q,J=5.9Hz),4.00(3H,s),5.42-5.45(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.48(2H,t,J=7.3Hz),7.61(1H,tt,J=1.0,7.8Hz),8.02-8.04(2H,m).
(162d) (1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例162cで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロヘキシル ベンゾエート(430mg,1.44mmol)のエタノール(7.0mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(164mg,4.34mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液に水(10mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(50mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆相クロマトグラフィー(YMC HPLC COLUMN, YMC-Pack ODS-A;メタノール/水;6:4)により精製し、標記化合物(293mg,69%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.59-1.70(3H,m),2.12-2.29(3H,m),3.07-3.13(1H,m),3.82-3.86(1H,m),3.86(3H,s),5.08-5.13(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
(162e) (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例162dで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(293mg,0.976mmol)及び2,6-ルチジン(0.136mL,1.17mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液にtert-ブチル(ジメチル)シリル トリフルオロメタンスルホネート(0.269mL,1.17mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水(10mL)を加えてジクロロメタン(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;4:1)により精製し、標記化合物(367mg,91%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.90(9H,s),1.60-1.76(3H,m),2.00-2.05(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.24-2.28(1H,m),3.06-3.11(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.87(3H,s),5.09(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,tt,J=2.4,8.8Hz),7.82-7.84(2H,m).
(162f) (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例162eで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(367mg,0.885mmol)及び炭酸カリウム(245mg,1.77mmol)のメタノール(5.0mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;3:2)により精製し、標記化合物(187mg,68%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.88(9H,s),1.50-1.61(3H,m),1.96-2.06(3H,m),2.65-2.71(1H,m),3.57-3.62(1H,m),3.69-3.76(1H,m),3.83(3H,s),6.07(1H,d,J=1.7Hz),7.37(1H,s).
(162g) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(152mg,0.333mmol)、実施例162fで製造した(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(94.0mg,0.303mmol)、水素化ナトリウム(63%;17.3mg,0.454mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(81.5mg,36%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.89(9H,s),1.50-1.82(3H,m),2.01-2.18(3H,m),3.15-3.20(1H,m),3.76(6H,s),3.79-3.84(1H,m),3.93(3H,s),4.10-4.16(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(3H,m),7.17-7.21(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(162h) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例162gで製造した4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(81.5mg,0.109mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;0.218mL,0.218mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(66.5mg,89%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.49-1.79(3H,m),2.14-2.28(3H,m),3.16-3.21(1H,m),3.76(6H,s),3.86-3.92(1H,m),3.92(3H,s),4.11-4.18(1H,m),5.20(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.21(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(162i) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例162hで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(66.5mg,0.0975mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(39.2mg,83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.56-1.77(3H,m),2.06-2.22(3H,m),3.79-3.85(1H,m),3.88(3H,s),4.50-4.55(1H,m),4.81-4.89(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95-7.00(2H,m),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=5.9Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
実施例160aで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(774mg,2.49mmol)、トリエチルアミン(2.08mL,14.9mmol)、ベンゾイルクロリド(1.45mL,12.6mmol)及びジクロロメタン(8.0mL)溶液を用い、実施例107aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(739mg,72%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.09(3H,s),0.14(3H,s),0.96(9H,s),1.58-1.68(2H,m),1.79-1.85(2H,m),2.07-2.15(1H,m),2.29-2.33(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.88(3H,s),4.27-4.30(1H,m),5.56(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.12(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.37(2H,t,J=7.3Hz),7.50(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.84-7.86(2H,m).
(163b) (1S*,2R*,5R*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例163aで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(739mg,1.78mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;5.34mL,5.34mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(517mg,97%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.67-1.80(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.08-2.16(1H,m),2.35-2.39(1H,m),3.04(1H,dt,J=2.9,10.3Hz),3.90(3H,s),4.35(1H,brs),5.55(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),7.34-7.39(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz).
(163c) (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-オキソシクロヘキシル ベンゾエート
実施例163bで製造した(1S*,2R*,5R*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(517mg,1.72mmol)、デスマーチン試薬(1.46g,3.44mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例107cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(441mg,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.97-2.06(1H,m),2.31-2.37(1H,m),2.52-2.59(1H,m),2.62-2.69(2H,m),3.02-3.06(1H,m),3.46(1H,dt,J=4.4,9.3Hz),3.98(3H,s),5.47(1H,dt,J=5.4,8.8Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.40-7.43(3H,m),7.56(1H,t,J=7.3Hz),7.88-7.90(2H,m).
(163d) (1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例163cで製造した(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-オキソシクロヘキシル ベンゾエート(441mg,1.48mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(168mg,4.44mmol)及びエタノール(7.0mL)を用い、実施例162dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(290mg,65%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.44-1.65(3H,m),2.02-2.06(1H,m),2.12-2.14(1H,m),2.55-2.59(1H,m),2.96(1H,dt,J=3.9,11.7Hz),3.69-3.73(1H,m),3.87(3H,s),3.90-3.95(1H,m),5.16(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.3Hz),7.83-7.85(2H,m).
(163e) (1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート
実施例163dで製造した(1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(290mg,0.966mmol)、2,6-ルチジン(0.136mL,1.17mmol)、tert-ブチル(ジメチル)シリル トリフルオロメタンスルホネート(0.269mL,1.17mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例162eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(327mg,82%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.89(9H,s),1.45-1.67(3H,m),1.98-2.04(2H,m),2.43-2.47(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.84-3.89(1H,m),3.86(3H,s),5.16(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.37(2H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.84-7.86(2H,m).
(163f) (1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例163eで製造した(1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル ベンゾエート(327mg,1.09mmol)、炭酸カリウム(301mg,2.18mmol)及びメタノール(5.0mL)を用い、実施例162fに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(207mg,87%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.08(3H,s),0.08(3H,s),0.89(9H,s),1.34-1.45(2H,m),1.50-1.57(1H,m),1.86-1.94(2H,m),2.23-2.26(1H,m),2.55-2.59(1H,m),3.58-3.63(1H,m),3.72-3.78(1H,m),3.80(3H,s),6.00(1H,s),7.33(1H,s).
(163g) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(152mg,0.333mmol)、実施例163fで製造した(1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(94.0mg,0.303mmol)、水素化ナトリウム(63%;17.3mg,0.454mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(174mg,77%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),1.47-1.72(3H,m),2.01-2.05(2H,m),2.32-2.36(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.76(6H,s),3.78-3.82(1H,m),3.91(3H,s),4.16(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(3H,m),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.80(1H,d,J=1.0Hz).
(163h) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例163gで製造した4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(174mg,0.233mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;0.466mL,0.466mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(148mg,93%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.46-1.69(3H,m),2.04-2.08(1H,m),2.14-2.17(1H,m),2.46-2.49(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.76(6H,s),3.81-3.88(1H,m),3.93(3H,s),4.18(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.43(3H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
(163i) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例163hで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(148mg,0.217mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80.5mg,77%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.45-1.75(3H,m),1.97-2.08(2H,m),2.43-2.46(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.81-3.86(1H,m),3.88(3H,s),4.56(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.13(1H,s),6.96-7.01(2H,m),7.25(1H,s),7.91(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]+.
実施例161aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールをCHIRALFLASH IC(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;6:4)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(164b) 4-{[(1R,2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(243mg,0.533mmol)、実施例164aで製造した(1R,2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(138mg,0.444mmol)、水素化ナトリウム(63%;25.4mg,0.667mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(272mg,82%)を無色オイルとして得た。
(164c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例164bで製造した4-{[(1R,2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(272mg,0.364mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;0.729mL,0.729mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(189mg,82%)を無色アモルファスとして得た。
(164d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例164cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(189mg,0.299mmol)、トリエチルシラン(0.050mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(86.0mg,60%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-10.0(c 1.04,DMSO).
実施例161aで製造した(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールをCHIRALFLASH IC(株式会社ダイセル;ヘキサン/イソプロパノール;6:4)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(165b) 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(238mg,0.522mmol)、実施例165aで製造した(1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(135mg,0.434mmol)、水素化ナトリウム(63%;24.8mg,0.651mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(262mg,81%)を無色オイルとして得た。
(165c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例165bで製造した4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(262mg,0.351mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液;0.702mL,0.702mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例120cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(153mg,69%)を無色アモルファスとして得た。
(165d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例165cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(153mg,0.242mmol)、トリエチルシラン(0.050mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(92.0mg,79%)を無色固体として得た。
[α]D 25=9.62(c 0.915,DMSO).
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.68-1.75(1H,m),1.88-1.97(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.15(3H,s),2.22-2.27(1H,m),3.40-3.45(1H,m),3.94(3H,s),4.19(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.18-5.19(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:524[M+H]+.
実施例123cで製造した(1S,2S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール(1.21g,6.17mmol)、ジメチルアミノピリジン(75.3mg,0.62mmol)及びカルボニルジイミダゾール(2.0g,12.3mmol)のトルエン(20mL)溶液を過熱還流下、3時間攪拌した。反応溶液にカルボニルジイミダゾール(1.0g,6.17mmol)を加え、さらに反応溶液を過熱還流下、3時間攪拌した。反応溶液にカルボニルジイミダゾール(0.50g,3.08mmol)をさらに加え、反応溶液を過熱還流下、3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;7:3)により精製し、標記化合物(1.18g,86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.26-1.35(1H,m),1.60-1.77(3H,m),1.87-1.94(1H,m),2.02-2.08(1H,m),2.28-2.33(2H,m),4.02(3H,s),4.90(1H,t,J=3.4Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz).
(167b) (1S,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例167aで製造した(3aS,7aS)-3a-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-2-オン(500mg,2.25mmol)及びパラジウム炭素(10%;500mg)のTHF(10mL)溶液を水素雰囲気下、60℃で12時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;2:1)により精製し、標記化合物(85mg,21%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.34-1.44(2H,m),1.50-2.00(6H,m),2.83-2.87(1H,m),3.80(3H,s),3.94-3.96(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=1.0Hz).
(167c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(98.0mg,0.215mmol)、実施例167bで製造した(1S,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(38.7mg,0.215mmol)、水素化ナトリウム(63%;12.0mg,0.315mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(98.0mg,74%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.47-1.98(6H,m),2.13-2.28(2H,m),2.97-3.00(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.58-4.59(1H,m),5.21(1H,d,J=16.6Hz),5.25(1H,d,J=16.6Hz),6.17(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.28(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(167d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例167cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(98.0mg,0.159mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(67.0mg,90%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:1.48-1.84(6H,m),1.99-2.10(2H,m),3.18-3.21(1H,m),3.80(3H,s),4.91-4.92(1H,m),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.96(1H,brs),7.10-7.12(2H,m),7.83(1H,d,J=7.3Hz),8.26(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:466[M+H]+;
[α]D 25=120.8(c 1.04,DMSO).
実施例123bで製造した5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(1.00g,6.16mmol)、メタンスルホンアミド(586mg,6.16mmol)、t-ブタノール(10mL)、水(10mL)及びAD-mixβ(Aldrich社;8.67g)を用い、実施例102aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.21g,99%)を無色オイルとして得た。
(168b) (3aR,7aR)-3a-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-2-オン
実施例168aで製造した(1R,2R)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール(1.21g,6.17mmol)、ジメチルアミノピリジン(75.3mg,0.62mmol)、カルボニルジイミダゾール(3.50g,21.6mmol)及びトルエン(20mL)を用い、実施例167aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.26g,92%)を無色オイルとして得た。
(168c) (1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例168bで製造した(3aR,7aR)-3a-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-2-オン(760mg,3.42mmol)、パラジウム炭素(10%;760mg)及びTHF(10mL)溶液を用い、実施例167bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(133mg,22%)を無色オイルとして得た。
(168d) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0mg,0.175mmol)、実施例168cで製造した(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(31.6mg,0.175mmol)、水素化ナトリウム(63%;8.0mg,0.210mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(55.0mg,51%)を無色オイルとして得た。
(168e) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例168dで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(55.0mg,0.0893mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(41.6mg,99%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:466[M+H]+;
[α]D 25=-116.1(c 1.01,DMSO).
4-ヨード-1H-ピラゾール(5.82g,30.0mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液;22.3mL,60.0mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(7.54mL,60.0mmol)、シクロヘキセンオキシド(3.24g,33.0mmol)及びTHF(120mL)を用い、実施例155bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.48g,10%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.26-1.51(4H,m),1.73-2.11(4H,m),2.43-2.48(1H,m),3.41-3.46(1H,m),7.51(2H,s).
(169b) (1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール
実施例169aで製造した(1R*,2S*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
(169c) (1R,2S)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例169bで製造した(1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(170mg,1.02mmol)のDMF(5.0mL)溶液にクロロメチルメチルエーテル(0.078mL,1.02mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;7:3)により精製し、標記化合物(132mg,61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.26-1.48(4H,m),1.74-2.09(4H,m),2.39-2.44(1H,m),3.34(3H,s),3.40-3.44(1H,m),5.35(2H,s),7.46(1H,s),7.49(1H,s).
(169d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-({(1R,2S)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(178mg,0.405mmol)、実施例169cで製造した(1R,2S)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(71.0mg,0.338mmol)、水素化ナトリウム(63%;19.3mg,0.507mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(62.2mg,29%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.37-1.65(4H,m),1.81-2.19(4H,m),2.78-2.84(1H,m),3.22(3H,s),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.98-4.04(1H,m),5.26(2H,s),5.28(2H,s),6.35-6.44(4H,m),7.18(1H,dd,J=1.2,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.34(1H,s),7.41(1H,s),8.44(1H,d,J=6.3Hz),8.78(1H,d,J=0.8Hz).
(169e) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例169dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-({(1R,2S)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(62.2mg,0.0988mmol)、トリエチルシラン(0.080mL)、ジクロロメタン(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、メタノール(6.0mL)及び6M塩酸(2.0mL)を用い、実施例147eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(37.0mg,85%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-23.0(c 1.04,DMSO).
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(154mg,0.354mmol)、実施例169cで製造した(1R,2S)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(61.8mg,0.294mmol)、水素化ナトリウム(63%;16.8mg,0.441mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(144mg,78%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.41-1.65(4H,m),1.80-2.20(4H,m),2.14(3H,s),2.85-2.90(1H,m),3.20(3H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.00-4.04(1H,m),5.25(2H,s),5.27(2H,s),6.38-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.34(1H,s),7.41(1H,s),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(170b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1R,2S)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例170aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1R,2S)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(144mg,0.230mmol)、トリエチルシラン(0.184mL)、ジクロロメタン(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、メタノール(15mL)及び6M塩酸(5.0mL)を用い、実施例147eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(51.7mg,52%)を無色固体として得た。
[α]D 25=-20.3(c 0.979,DMSO).
実施例169aで製造した(1R*,2S*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル;ヘキサン/エタノール;8:2)により光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
(171b) (1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例171aで製造した(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(144mg,0.866mmol)、クロロメチルメチルエーテル(0.069mL,0.908mmol)及びDMF(4.0mL)を用い、実施例169cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(132.2mg,73%)を無色オイルとして得た。
(171c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例27aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(156mg,0.355mmol)、実施例171bで製造した(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(62.2mg,0.296mmol)、水素化ナトリウム(63%;16.9mg,0.444mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(40.5mg,22%)を無色オイルとして得た。
(171d) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例171cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(40.5mg,0.0643mmol)、トリエチルシラン(0.055mL)、ジクロロメタン(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、メタノール(6.0mL)及び6M塩酸(2.0mL)を用い、実施例147eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(28.0mg,99%)を無色固体として得た。
実施例43aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(174mg,0.400mmol)、実施例171aで製造した(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(70.0mg,0.333mmol)、水素化ナトリウム(63%;19.0mg,0.499mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(61.5mg,30%)を無色オイルとして得た。
(172b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例172aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(61.5mg,0.0983mmol)、トリエチルシラン(0.079mL)、ジクロロメタン(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、メタノール(15mL)及び6M塩酸(5.0mL)を用い、実施例147eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(42.0mg,99%)を無色固体として得た。
[α]D 25=16.1(c 0.943,DMSO).
実施例119の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
実施例122の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
実施例124の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
実施例143の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
実施例171の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
ヒト脳からクローニングしたhNav1.7およびhNavβ1、β2サブユニットを、リポフェクタミン(Invitrogen)を用いてHEK293A細胞に安定的に発現させ、発現量を指標にしてhNav1.7/β1/β2の安定発現細胞株を選択した。培養用培地は、20%ウシ胎児血清(Hyclone)、100U/mlペニシリン(Invitrogen)、100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)、200μg/mlハイグロマイシンB(Invitrogen)、200μg/mlゼオシン(Invitrogen)、1μg/mlピューロマイシン(Clontech)を添加したDMEM(Invitrogen)を用いた。
電流記録は、オートパッチクランプシステムIonWorks Quattro (Molecular Devices)のPopulation Patch Clampモードで取得した。操作方法は機器の手順書に従った。細胞外液にはカルシウムとマグネシウム含有のダルベッコリン酸バッファー(Sigma)を、細胞内液には低Cl-バッファー(100mMK-gluconate,40mMKCl,3.2mMMgCl2,5mMEGTA,5mMHepes,pH7.3)を用いた。被検化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解させ、30mMのストック溶液を調製し、測定時のDMSO濃度が0.3%になるように細胞外液で4倍希釈系列を作製した。
T150フラスコ(Sumilon)で70-80%コンフルエントの状態に培養したhNav1.7/β1/β2細胞を、PBS、続いてベルセン(Invitrogen)で洗った後、0.05%トリプシン(Invitrogen)を37℃で3分間反応させて回収した。培養用培地で洗った後、細胞外液にて2×106細胞/mlに懸濁し、測定に用いた。細胞膜の穿孔は100μg/mlアンフォテリシンB(Sigma)を含む細胞内液により行った。
電流応答は10kHzのサンプリング周波数で取得した。リーク電流補正は、試験パルスの前に-110mVのステップパルスを与えることにより行った。試験パルスの直前には、-100mVで5秒間膜電位固定をした。
被検化合物による阻害作用の膜電位依存性を調べるために、次のような試験パルスを与えた。すなわち、-10mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた後、-100mVで200ミリ秒間固定し、約50%のチャネルが不活性化される電位(V1/2)で2秒間保持し、-10mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた。試験パルスは、被検化合物添加前と、被検化合物溶液を3.5μlずつ添加して5分30秒間培養した後に、再度与えた。IonWorks Quattroは測定電極ヘッド(E-head)と薬液添加ヘッド(F-head)が分離しているため、被検化合物の添加および培養時には膜電位は固定されていなかった。
被検化合物の阻害作用の解析は、2回の脱分極パルスによる応答それぞれについて行った。被検化合物添加後の抵抗値に対する添加前の抵抗値の割合が0.5-1.6の範囲に入ること、シール抵抗値が30 MΩ以上であること、および被検化合物添加前の電流応答が全ウェルの平均値の3分の1以上であることを条件として、解析を行うデータを選択した。阻害活性値は、被検化合物添加前及び添加後の脱分極パルスにより生じた電流に基づき決定し、6点からなる濃度応答曲線をシグモイド用量反応関数:
y=Bottom + (Top - Bottom)(1+10^[(LogEC50-x)×Hill slope])
で回帰分析して50%阻害濃度(IC50)を算出した。
2回目の脱分極パルスにより生じる応答(プレパルス電位がV1/2)に対する被検化合物の阻害作用のIC50値を表7-1及び7-2に示す。
本発明では、熱痛覚過敏を発症しているマウスおよびラットを評価に用いる。
動物に試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に熱痛覚過敏の評価を行う。すなわち、動物の後肢足底に熱刺激を加え、足を舐める、足を振り回す等の逃避行動をとるまでの潜時を測定する。
試験化合物の評価は、一定用量にてvehicle投与群の疼痛スコアを改善する割合(%)を算出することで行った。一定用量での疼痛スコアを改善する割合(%)において0-30%をC、31-60%をB、61%-100%をAとした場合の改善率を表8-1及び8-2に示す。
Claims (31)
- 式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩:
[式中、
Ar1及びAr2は、各々独立に、ヘテロアリール基またはアリール基を示し、
R1、R2及びR3は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、またはシアノ基を示し、
R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、またはC1-C6アルコキシ基を示し、
nは、1から3の整数を示すが、
ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、C1-C3アルキルアミノ基及びジC1-C3アルキルアミノ基から独立に選択される基1または2を有していてもよく、2の場合は同一でも異なっていてもよい。]
に関するものである。さらに本願発明は、以下の各々にも関するものである。 - 式(I)において、
Ar1及びAr2が、各々独立に、ヘテロアリール基であり、
R1、R2及びR3が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、またはC3-C7シクロアルキル基であり、
R4及びR5が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、またはハロゲン化C1-C6アルキル基であり、
ヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、水酸基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アミノ基、C1-C3アルキルアミノ基及びジC1-C3アルキルアミノ基からなる群の基から選択される1または2の基である請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - ヘテロアリール基が、5員環または6員環の含窒素芳香族複素環基である請求項1または2に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- Ar1が、置換基を有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基である請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- Ar1が、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基からなる群の基から選択される1または2の基を置換基として有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- Ar2が、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- Ar2が、塩素原子、フッ素原子、またはメチル基を置換基として有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1、R2及びR3が、各々独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基である請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- R4及びR5が、各々独立に、水素原子、フルオロ基、またはメチル基である請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- 式(I)で表される化合物が、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾ-ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;または
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
である請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 式(I)で表される化合物が、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;または
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
である請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 式(I)で表される化合物が、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;または
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
である請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩と、薬学的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
- 痛みを治療及び/又は予防するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 急性痛;慢性痛;軟組織または末梢損傷から生ずる痛み;帯状疱疹後神経痛;中枢神経性疼痛;神経障害性疼痛;片頭痛;変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み;挫傷;捻挫または外傷に関連する痛み;脊椎痛;脊髄または脳幹損傷による痛み;腰部痛;坐骨神経痛;歯痛;筋・筋膜性疼痛症候群;会陰切開痛;痛風痛;心臓痛;筋肉痛;眼痛;炎症性疼痛;口顔痛;腹痛;月経困難症;陣痛または子宮内膜症に関連する痛み;体因性痛;神経または根性損傷に関連する痛み;切断;疼痛性チック;神経腫または血管炎に関連する痛み;糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛;化学療法誘導神経障害から生ずる痛み;非定型顔面痛;神経障害性腰部痛;三叉神経痛;後頭神経痛;髄節または肋間神経痛;HIV関連神経痛;AIDS関連神経痛;痛覚過敏;熱傷痛;特発性痛;化学療法による痛み;後頭神経痛;心因性疼痛;胆石に関連する痛み;癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛;幻肢痛;機能性腹痛;頭痛;急性または慢性緊張性頭痛;洞頭痛;群発頭痛;側頭下顎骨痛;上顎洞痛;強直性脊椎関節炎から生ずる痛み;術後痛;瘢痕痛;慢性非神経因性疼痛;線維筋痛症;筋萎縮性側索硬化症;てんかん(特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作);及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群;からなる群から選択される疾患または症状を治療及び/又は予防するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び/又は予防するための請求項13に記載の医薬組成物。
- ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
- 痛みを治療及び/又は予防するための医薬組成物である請求項18に記載の使用。
- 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び/又は予防するための医薬組成物である請求項18に記載の使用。
- ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び/又は予防するための医薬組成物である請求項18に記載の使用。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を含有する痛みを治療及び/又は予防するための哺乳動物投与用の製剤。
- 痛みが糖尿病性神経障害から生ずる痛みである請求項22に記載の製剤。
- 哺乳動物がヒトである請求項23に記載の製剤。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
- 哺乳動物投与用である請求項25に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
- 哺乳動物がヒトである請求項26に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療及び/又は予防する方法。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする下記の群から選択される疾患または症状の治療及び/又は予防する方法;
急性痛;慢性痛;軟組織または末梢損傷から生ずる痛み;帯状疱疹後神経痛;中枢神経性疼痛;神経障害性疼痛;片頭痛;変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み;挫傷;捻挫または外傷に関連する痛み;脊椎痛;脊髄または脳幹損傷による痛み;腰部痛;坐骨神経痛;歯痛;筋・筋膜性疼痛症候群;会陰切開痛;痛風痛;心臓痛;筋肉痛;眼痛;炎症性疼痛;口顔痛;腹痛;月経困難症;陣痛または子宮内膜症に関連する痛み;体因性痛;神経または根性損傷に関連する痛み;切断;疼痛性チック;神経腫または血管炎に関連する痛み;糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛;化学療法誘導神経障害から生ずる痛み;非定型顔面痛;神経障害性腰部痛;三叉神経痛;後頭神経痛;髄節または肋間神経痛;HIV関連神経痛;AIDS関連神経痛;痛覚過敏;熱傷痛;特発性痛;化学療法による痛み;後頭神経痛;心因性疼痛;胆石に関連する痛み;癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛;幻肢痛;機能性腹痛;頭痛;急性または慢性緊張性頭痛;洞頭痛;群発頭痛;側頭下顎骨痛;上顎洞痛;強直性脊椎関節炎から生ずる痛み;術後痛;瘢痕痛;慢性非神経因性疼痛;線維筋痛症;筋萎縮性側索硬化症;てんかん(特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作);及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群; - 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び/又は予防する方法。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とするナトリウムチャネルが介在する疾病を治療及び/又は予防する方法。
Priority Applications (25)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201380017715.1A CN104185629B (zh) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | 环烷烃衍生物 |
IN1577MUN2014 IN2014MN01577A (ja) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | |
RS20170101A RS55671B1 (sr) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cikloalkanski derivat |
AU2013218592A AU2013218592B2 (en) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cycloalkane derivative |
ES13746373.3T ES2613078T3 (es) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Derivado de cicloalcano |
SI201330423A SI2813491T1 (sl) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Derivati cikloalkana |
LTEP13746373.3T LT2813491T (lt) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cikloalkano darinys |
DK13746373.3T DK2813491T3 (en) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | CYCLOALKANDERIVAT |
NZ628096A NZ628096A (en) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cycloalkyloxy-n-substituted-benzenesulfonamide derivatives and uses thereof for treatment or prevention of pain |
SG11201404707VA SG11201404707VA (en) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cycloalkane derivative |
JP2013557586A JP5997710B2 (ja) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | シクロアルカン誘導体 |
EP13746373.3A EP2813491B1 (en) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cycloalkane derivative |
BR112014019478A BR112014019478A2 (pt) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, formulação inibidor do canal de sódio, métodos para tratamento e/ou prevenção de dor e de uma doença. |
MX2014009637A MX349354B (es) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Derivado de cicloalcano. |
RU2014136463A RU2635354C2 (ru) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Циклоалкановое производное |
CA2864222A CA2864222C (en) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | Cycloalkane derivative |
KR1020147021798A KR20140127238A (ko) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | 시클로알칸 유도체 |
ZA2014/05801A ZA201405801B (en) | 2012-02-09 | 2014-08-06 | Cycloalkane derivative |
IL234014A IL234014A (en) | 2012-02-09 | 2014-08-07 | Cycloalkane derivatives, preparations containing them and their uses |
PH12014501804A PH12014501804B1 (en) | 2012-02-09 | 2014-08-11 | Cycloalkane derivative |
HK15104101.1A HK1203503A1 (en) | 2012-02-09 | 2015-04-28 | Cycloalkane derivative |
PH12015502675A PH12015502675A1 (en) | 2012-02-09 | 2015-11-27 | Cycloaklane derivative |
HRP20161713TT HRP20161713T1 (hr) | 2012-02-09 | 2016-12-14 | Derivat cikloalkana |
SM201700053T SMT201700053B (it) | 2012-02-09 | 2017-01-24 | Derivato del cicloalcano |
CY20171100142T CY1118572T1 (el) | 2012-02-09 | 2017-01-31 | Παραγωγο κυκλοαλκανιου |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012025754 | 2012-02-09 | ||
JP2012-025754 | 2012-02-09 | ||
JP2012-259122 | 2012-11-27 | ||
JP2012259122 | 2012-11-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2013118854A1 true WO2013118854A1 (ja) | 2013-08-15 |
Family
ID=48947609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2013/052985 WO2013118854A1 (ja) | 2012-02-09 | 2013-02-08 | シクロアルカン誘導体 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8889741B2 (ja) |
EP (2) | EP2813491B1 (ja) |
JP (2) | JP5997710B2 (ja) |
KR (1) | KR20140127238A (ja) |
CN (1) | CN104185629B (ja) |
AU (1) | AU2013218592B2 (ja) |
BR (1) | BR112014019478A2 (ja) |
CA (1) | CA2864222C (ja) |
CO (1) | CO7151511A2 (ja) |
CY (1) | CY1118572T1 (ja) |
DK (1) | DK2813491T3 (ja) |
ES (2) | ES2613078T3 (ja) |
HK (1) | HK1203503A1 (ja) |
HR (1) | HRP20161713T1 (ja) |
HU (2) | HUE031450T2 (ja) |
IL (1) | IL234014A (ja) |
IN (1) | IN2014MN01577A (ja) |
LT (1) | LT2813491T (ja) |
MX (1) | MX349354B (ja) |
NZ (1) | NZ628096A (ja) |
PH (2) | PH12014501804B1 (ja) |
PL (1) | PL2813491T3 (ja) |
PT (1) | PT2813491T (ja) |
RS (1) | RS55671B1 (ja) |
RU (1) | RU2635354C2 (ja) |
SG (1) | SG11201404707VA (ja) |
SI (1) | SI2813491T1 (ja) |
SM (1) | SMT201700053B (ja) |
TW (1) | TWI612042B (ja) |
WO (1) | WO2013118854A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201405801B (ja) |
Cited By (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014142221A1 (ja) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | 第一三共株式会社 | 呼吸器疾患用薬 |
JP2014532640A (ja) * | 2011-10-31 | 2014-12-08 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドXenon Pharmaceuticals Inc. | ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 |
US8933236B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-01-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
US9481677B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-11-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
US9493429B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
US9546164B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-01-17 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
US9550775B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Substituted triazolopyridines and methods of use thereof |
WO2017078123A1 (ja) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | 第一三共株式会社 | ジメトキシベンジル基の脱離方法 |
US10005724B2 (en) | 2014-07-07 | 2018-06-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10071957B2 (en) | 2012-07-06 | 2018-09-11 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
US10179767B2 (en) | 2015-05-22 | 2019-01-15 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
JP2019516737A (ja) * | 2016-05-20 | 2019-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドXenon Pharmaceuticals Inc. | ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 |
US10457654B2 (en) | 2016-10-17 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
JP2019536764A (ja) * | 2016-10-27 | 2019-12-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | アシルスルホンアミドNaV1.7阻害剤 |
WO2020138271A1 (en) * | 2018-12-26 | 2020-07-02 | Raqualia Pharma Inc. | HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS Nav1.7 and Nav1.8 BLOCKERS |
US10766858B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-09-08 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
US10787446B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-09-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10899732B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-01-26 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides useful as sodium channel blockers |
US10947251B2 (en) | 2018-03-30 | 2021-03-16 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US11028075B2 (en) | 2018-02-26 | 2021-06-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US11130726B2 (en) | 2015-08-27 | 2021-09-28 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8889741B2 (en) * | 2012-02-09 | 2014-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cycloalkane derivatives |
CN110325531B (zh) * | 2016-12-09 | 2022-05-27 | 泽农医药公司 | 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途 |
WO2018175707A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors |
WO2019060611A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Abm Therapeutics, Inc. | CYCLIC IMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF KINASES |
CR20200613A (es) | 2018-06-13 | 2021-06-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapéuticos |
CN112638898B (zh) | 2018-08-31 | 2024-04-09 | 泽农医药公司 | 杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为钠通道抑制剂的用途 |
JOP20200337A1 (ar) | 2018-08-31 | 2020-12-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | مركبات سولفوناميد بها استبدال بأريل غير متجانس واستخدامها كعوامل علاجية |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6222048B1 (en) | 1995-12-18 | 2001-04-24 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
WO2010035166A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Pfizer Limited | Benzamide derivatives |
WO2010079443A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
JP2010533652A (ja) * | 2007-07-13 | 2010-10-28 | アイカジェン, インコーポレイテッド | ナトリウムチャネル阻害物質 |
WO2012004714A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006247478A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic derivatives as modulators of ion channels |
CA2804593C (en) * | 2010-07-09 | 2015-11-24 | Pfizer Limited | Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors |
JP5872552B2 (ja) * | 2010-07-09 | 2016-03-01 | ファイザー・リミテッドPfizer Limited | 化学化合物 |
WO2013064983A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
US8889741B2 (en) * | 2012-02-09 | 2014-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cycloalkane derivatives |
-
2013
- 2013-01-31 US US13/756,173 patent/US8889741B2/en active Active
- 2013-02-07 TW TW102104725A patent/TWI612042B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-02-08 PL PL13746373T patent/PL2813491T3/pl unknown
- 2013-02-08 AU AU2013218592A patent/AU2013218592B2/en not_active Ceased
- 2013-02-08 EP EP13746373.3A patent/EP2813491B1/en active Active
- 2013-02-08 SG SG11201404707VA patent/SG11201404707VA/en unknown
- 2013-02-08 RS RS20170101A patent/RS55671B1/sr unknown
- 2013-02-08 EP EP16193142.3A patent/EP3144300B1/en not_active Not-in-force
- 2013-02-08 SI SI201330423A patent/SI2813491T1/sl unknown
- 2013-02-08 ES ES13746373.3T patent/ES2613078T3/es active Active
- 2013-02-08 MX MX2014009637A patent/MX349354B/es active IP Right Grant
- 2013-02-08 HU HUE13746373A patent/HUE031450T2/en unknown
- 2013-02-08 LT LTEP13746373.3T patent/LT2813491T/lt unknown
- 2013-02-08 HU HUE16193142A patent/HUE037048T2/hu unknown
- 2013-02-08 IN IN1577MUN2014 patent/IN2014MN01577A/en unknown
- 2013-02-08 KR KR1020147021798A patent/KR20140127238A/ko active IP Right Grant
- 2013-02-08 NZ NZ628096A patent/NZ628096A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-08 CN CN201380017715.1A patent/CN104185629B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-08 RU RU2014136463A patent/RU2635354C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-08 PT PT137463733T patent/PT2813491T/pt unknown
- 2013-02-08 CA CA2864222A patent/CA2864222C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-08 DK DK13746373.3T patent/DK2813491T3/en active
- 2013-02-08 WO PCT/JP2013/052985 patent/WO2013118854A1/ja active Application Filing
- 2013-02-08 ES ES16193142.3T patent/ES2659434T3/es active Active
- 2013-02-08 JP JP2013557586A patent/JP5997710B2/ja active Active
- 2013-02-08 BR BR112014019478A patent/BR112014019478A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-08-06 ZA ZA2014/05801A patent/ZA201405801B/en unknown
- 2014-08-07 IL IL234014A patent/IL234014A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-08-11 PH PH12014501804A patent/PH12014501804B1/en unknown
- 2014-09-05 CO CO14195847A patent/CO7151511A2/es unknown
- 2014-09-30 US US14/502,708 patent/US9493448B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-04-28 HK HK15104101.1A patent/HK1203503A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-11-27 PH PH12015502675A patent/PH12015502675A1/en unknown
-
2016
- 2016-08-26 JP JP2016165515A patent/JP6154052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-19 US US15/269,485 patent/US9845313B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-14 HR HRP20161713TT patent/HRP20161713T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-24 SM SM201700053T patent/SMT201700053B/it unknown
- 2017-01-31 CY CY20171100142T patent/CY1118572T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6222048B1 (en) | 1995-12-18 | 2001-04-24 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
JP2010533652A (ja) * | 2007-07-13 | 2010-10-28 | アイカジェン, インコーポレイテッド | ナトリウムチャネル阻害物質 |
WO2010035166A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Pfizer Limited | Benzamide derivatives |
WO2010079443A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
WO2012004714A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
Non-Patent Citations (11)
Title |
---|
COX, J. J. ET AL., NATURE, vol. 444, no. 7121, 2006, pages 894 - 898 |
DRUGS, vol. 64, no. 24, 2004, pages 2813 - 2820 |
HETEROCYCLES, vol. 31, no. 3, 1990, pages 537 - 48 |
J. ORG. CHEM., vol. 59, 1994, pages 5393 - 5396 |
J. ORG. CHEM., vol. 72, 2007, pages 3589 - 3591 |
J. ORG. CHEM., vol. 76, 2011, pages 3946 - 3959 |
NASSAR, M. A. ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI., vol. 101, no. 34, 2004, pages 12706 - 12711 |
See also references of EP2813491A4 |
SYNLETT, 2005, pages 1263 - 1266 |
SYNLETT, 2008, pages 1086 - 1090 |
TETRAHEDRON, vol. 63, 2007, pages 469 - 473 |
Cited By (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9771376B2 (en) | 2000-05-22 | 2017-09-26 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
US9630929B2 (en) | 2011-10-31 | 2017-04-25 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
JP2014532640A (ja) * | 2011-10-31 | 2014-12-08 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドXenon Pharmaceuticals Inc. | ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 |
US9481677B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-11-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
US8933236B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-01-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
US8952169B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
US10071957B2 (en) | 2012-07-06 | 2018-09-11 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
JPWO2014142221A1 (ja) * | 2013-03-14 | 2017-02-16 | 第一三共株式会社 | 呼吸器疾患用薬 |
WO2014142221A1 (ja) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | 第一三共株式会社 | 呼吸器疾患用薬 |
US9597330B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Drugs for treating respiratory diseases |
US9550775B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Substituted triazolopyridines and methods of use thereof |
US9493429B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
US9694002B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-07-04 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
US9546164B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-01-17 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
US11149002B2 (en) | 2014-07-07 | 2021-10-19 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10005724B2 (en) | 2014-07-07 | 2018-06-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10526285B2 (en) | 2014-07-07 | 2020-01-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10125098B2 (en) | 2014-07-07 | 2018-11-13 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10179767B2 (en) | 2015-05-22 | 2019-01-15 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
US11130726B2 (en) | 2015-08-27 | 2021-09-28 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10787446B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-09-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10316026B2 (en) | 2015-11-06 | 2019-06-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for removing dimethoxybenzyl group |
WO2017078123A1 (ja) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | 第一三共株式会社 | ジメトキシベンジル基の脱離方法 |
JPWO2017078123A1 (ja) * | 2015-11-06 | 2018-09-13 | 第一三共株式会社 | ジメトキシベンジル基の脱離方法 |
US10899732B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-01-26 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides useful as sodium channel blockers |
US10766858B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-09-08 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
US11203572B2 (en) | 2016-03-30 | 2021-12-21 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
JP2019516737A (ja) * | 2016-05-20 | 2019-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドXenon Pharmaceuticals Inc. | ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 |
US11299490B2 (en) | 2016-05-20 | 2022-04-12 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
US10457654B2 (en) | 2016-10-17 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
JP2019532077A (ja) * | 2016-10-17 | 2019-11-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物及びその使用方法 |
JP2019536764A (ja) * | 2016-10-27 | 2019-12-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | アシルスルホンアミドNaV1.7阻害剤 |
JP7072569B2 (ja) | 2016-10-27 | 2022-05-20 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | アシルスルホンアミドNaV1.7阻害剤 |
US11028075B2 (en) | 2018-02-26 | 2021-06-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10947251B2 (en) | 2018-03-30 | 2021-03-16 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
WO2020138271A1 (en) * | 2018-12-26 | 2020-07-02 | Raqualia Pharma Inc. | HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS Nav1.7 and Nav1.8 BLOCKERS |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6154052B2 (ja) | シクロアルカン誘導体の製造方法 | |
TWI606039B (zh) | Apj受體之三唑激動劑 | |
TWI494317B (zh) | 磺醯胺衍生物 | |
JP6208212B2 (ja) | 呼吸器疾患用薬 | |
CN115298170A (zh) | 作为yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用抑制剂的联芳基衍生物 | |
CN111094233A (zh) | 化合物、组合物及方法 | |
TWI471132B (zh) | 2-吡啶酮化合物 | |
TWI432429B (zh) | 新穎苯基吡咯衍生物 | |
TW202039474A (zh) | 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯甲醯胺及其組合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 13746373 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2013557586 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: IDP00201404615 Country of ref document: ID |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2013746373 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2013746373 Country of ref document: EP |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20147021798 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 234014 Country of ref document: IL |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2864222 Country of ref document: CA |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: MX/A/2014/009637 Country of ref document: MX |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12014501804 Country of ref document: PH |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14195847 Country of ref document: CO |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2014136463 Country of ref document: RU |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2013218592 Country of ref document: AU Date of ref document: 20130208 Kind code of ref document: A |
|
REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112014019478 Country of ref document: BR |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12015502675 Country of ref document: PH |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: P-2017/0101 Country of ref document: RS |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112014019478 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20140806 |