KR102561076B1 - 아실 술폰아미드 NaV1.7 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 NaV1.7을 억제하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법을 포함한다.

Description

아실 술폰아미드 NaV1.7 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2016년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/413,555를 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
전압-게이팅 나트륨 (NaV) 채널은 신경 세포를 비롯한 대부분의 흥분성 세포에서 활동 전위의 상승을 담당한다 [Hille, B. Ion channels of excitable membranes. (2001), 3rd ed, Sinauer Associates, Sunderland, MA]. NaV 채널은 막 탈분극에 반응하여 개방되고, 활동 전위의 상승의 기초가 되는 내향 전류를 생성한다. 일반적으로, NaV 채널은 탈분극에 반응하여 신속하게 (msec 내에) 개방되고, 이어서 불활성화로 불리는 과정에 의해 아주 신속하게 폐쇄된다. 따라서, 이들 채널은 그의 점유가 막 전압에 의해 통제되는 여러 상이한 입체형태 또는 '상태'로 존재할 수 있다.
NaV 채널은 이온 전도 및 게이팅을 담당하는 세공-형성 알파 서브유닛으로 이루어진다 [Catterall, WA, J. Physiol. 590(11): 2577-2599, (2012)]. 이들 큰 단일 폴리펩티드 (>250 kDa)는, 각각 6개의 막횡단 (transmembrane) 절편 (S1-S6)을 갖는 4종의 기능적 도메인 (DI-DIV)으로 조직된다. 각 도메인은 추가로 절편 S1-S4으로 이루어진 전압-센서 도메인 (VSD) 및 절편 S5-S6으로 이루어진 세공 도메인으로 분할될 수 있다. 알파 서브유닛 뿐만 아니라, NaV 채널은 단일 막횡단 절편 및 큰 세포외 이뮤노글로빈-유사 영역을 갖는 회합된 베타 서브유닛을 갖는다. 베타 서브유닛은 알파 서브유닛의 발현, 게이팅 및 국재화를 조절하고, 세포외 매트릭스 및 세포내 세포골격과 상호작용한다 [Isom, LL, Neuroscientist, 7(1):42-54, (2001)].
9종의 포유동물 NaV 알파 서브유닛 유전자가 존재한다. 확립된 명명법에 기초하여, 이들은 NaV1.1- NaV1.9로 지칭된다 [Goldin, AL et al., Neuron 28(2): 365-368, (2000)]. 개별적 NaV1 패밀리 구성원은 1차 서열 및 상동성 뿐만 아니라, 특이적 게이팅 특성, 국재화 및 약리학을 특징으로 한다 [Catterall, WA, Goldin AL 및 SG Waxman, Pharmacol. Rev. 57(4):397-409, (2005)]. 예를 들어, NaV1.5는 심장에서 거의 독점적으로 발현되고, 신경독소 테트로도톡신 (TTX)에 약하게 감수성이다. 대조적으로, NaV1.7은 대부분 말초 감각 뉴런에서 발현되고, TTX-감수성이다. 또한, NaV 채널 (NaV2/NaG)의 제2 서브-패밀리도 존재한다 [Wantanabe, E et al., J. Neurosci., 20(20):7743-7751, (2000)].
주로 돌연변이유발 연구에 기초를 토대로, NaV 채널에 대한 약물 작용의 여러 부위가 알려져 있다. 예를 들어, 국부 마취제 분자 결합은 DI, DIII 및 DIV의 S6 절편 상의 특이적 잔기들에 매핑되었다 [Ragsdale, DS et al. Science 265(5179):1724-1728, (1994); Ragsdale DS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(17):9270-9275; Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 276(1):20-27, (2001); Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 277(38):35393-35401, (2002)]. NaV 채널 상의 6종의 신경독소 수용체 부위 (부위 1-6)가 확인되었다 (문헌 [Catterall, WA et al., Toxicon 49(2):124-141, (2007)]에서 검토됨). 부위 1은 세공-차단제 테트로도톡신 및 삭시톡신과 결합하며, 모든 4종의 도메인의 세공 루프의 잔기에 의해 형성된다 [Noda, M et al., FEBS Lett. 259(1):213-216, (1989); Terlau, H et al., FEBS Lett. 293(1-2):93-96, (1991)]. 부위 2는 베라트리딘 및 바트라코톡신과 같은 지용성 독소와 결합하며, D1 및 DIV 내의 S6 잔기에 매핑한다 [Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 271(19):11261-11267, (1996); Kimura, T et al. FEBS Lett. 465:18-22, (2000)]. 알파 전갈 독소는 DIV의 S3-S4 루프를 포함하는 부위 3에 결합한다 [Rogers, JC et al., J. Biol. Chem. 271: 15950-15962, (1996)]. 부위 4는 베타 전갈 독소와 결합하며, DII의 S3-S4 루프를 포함한다 [Cestele, S et al., J. Biol. Chem. 282:21332-21344, (1998)]. 부위 5는 브레베톡신과 같은 소위 적조 독소가 결합하는 부위이고, D1의 S6 및 DIV의 S5를 포함한다 [Trainer, VL et al., Mol. Pharmacol. 40(6):988-994, (1991); Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 269(31):19904-19909, (1994)]. 델타-코노톡신은 DIV의 S4 내의 잔기를 포함하는 부위 6에 결합한다 [Leipold, E, et al., FEBS Lett 579(18):3881-3884, (2005)].
상당한 유전자 데이터가 인간 통증 지각에서의 NaV1.7 (SCN9A)의 역할을 시사한다. 가장 극적으로는, NaV1.7 단백질의 기능 손실을 초래하는 SCN9A에서의 드문 돌연변이가 인간에서 선천성 무통각증 (CIP)의 원인이 된다 [Cox, JJ et al., Nature 444(7121): 894-898, (2006); Goldberg, YP et al., Clin. Genet. 71(4):311-319, (2007); Ahmad, S et al., Hum. Mol. Genet. 16(17): 2114-2121, (2007)]. 이들 환자는 정상 지능을 가지고 있지만, 통증, 심지어 중대한 상처인 경우의 자극에도 무감각할 수 있다. 이들 환자에서 유일한 다른 중요한 결여는 아마 후각에서의 NaV1.7의 역할로 인한 후각결여이다. 또한, 유전자 변형 마우스에서의 연구는 통증 지각에서 NaV1.7의 주요 역할을 시사한다. 마우스의 감각 뉴런 및 교감 뉴런 둘 다에서의 Nav1.7의 결실은 기계적, 염증성 및 신경병증성 통증 반응을 소실한다 [Minett, MS et al., Nat. Commun. 3:791, (2012)]. 최근, 마우스에서의 SCN9A의 전체적 유전자 파괴는 CIP 표현형을 재현한다고 보고된 바 있다 [Gingras, J et al. PLoS One 9(9): e105895, (2014)]. 게다가, 성체 마우스의 DRG에서 NaV1.7의 유도성 결실은 신경병증성 통증을 역전시키고 [Minett, MS et al., Cell Rep. 6(2): 301-312, (2014)], 이는 인간에서 NaV1.7 채널의 약리학적 억제가 진통제일 것임을 시사한다. 이들 기능 손실 연구로부터의 유력한 증거 뿐만 아니라, 인간의 자발적 유전성 통증 증후군은 NaV1.7의 기능 획득에 연관된 바 있다. 구체적으로, 인간에서 3종의 증후군은 SCN9A에서의 돌연변이에 연관된다: 유전성 지단홍통증 (IEM) [Yang, Y et al., J. Med. Genet. 41(3): 171-174, (2004)], 발작성 극도 통증 장애 (PEPD) [Fertleman, CR et al., Neuron 52(5):767-774, (2006)] 및 소섬유 신경병증 (SFN) [Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)]. 일반적으로, IEM에 연관된 SCN9A에서의 돌연변이는 PEPD 돌연변이가 빠른 불활성화 손상을 초래하는 경우 증진된 채널 활성화를 일으킨다 ([Dib-Hajj, SD et al., Nat. Rev. Neurosci. 14(1): 49-62, (2013)]에서 검토됨). SFN에 연관된 돌연변이는 빠른 불활성화 및/또는 느린 불활성화를 변경한다 [Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)].
통증 지각에서의 NaV1.7의 중요성을 고려하면, 상기 채널의 선택적 억제제를 확인하는데 상당한 노력이 소비되어 왔다. 독에서 확인된 펩티드는 강력한 이온 채널 조절제의 흔한 공급원이다. NaV1.7의 경우, 타란툴라로부터의 펩티드 ProTx-II가 NaV1.8의 억제제로서 우선 확인되었고 [Middleton, RE et al. Biochemistry 41(50): 14734-14747, (2002)], 이후에 다른 NaV 채널에 비해 NaV1.7에 대한 대략 100배 선택적임을 발견하였다 [Schmalhofer, WA et al. Mol. Pharmacol. 74(5): 1476-1484, (2008)]. ProTx-II 결합 결정기는, 관련된 펩티드인 후웬톡신-IV이 DII VSD와 주로 상호작용한다고 생각되는 것에 반해, DII 및 DIV의 VSD에 주로 존재한다 [Xiao, Y et al., Mol. Pharmacol. 78(6): 1124-1134, (2010)]. ProTx-II의 광범위한 구조-활성 연구 결과, 피코몰 범위에서 효력을 갖는 펩티드를 수득하였다 [Park, JH et al. J. Med. Chem. 57(15): 6623-6631, (2014)]. 또 다른 타란툴라 펩티드인 GpTx-1의 구조-기반 조작 결과, 최적화된 효력 및 선택성을 갖는 펩티드를 수득하였다 [Murry, JK et al., J. Med. Chem. 58(5): 2299-2314, (2015)].
NaV1.7의 소분자량 억제제를 확인하기 위한 노력은 광범위하다. 수많은 NaV1.7 차단제가 문헌에서 보고되었지만 (문헌 [de Lera Ruiz, M 및 RL Kraus, J. Med. Chem. 58(18) 7093-7118, (2015)]에서 검토됨), 대부분은 다른 NaV 하위유형에 대해 충분한 선택성을 갖지 않는다. 하위유형 선택성을 갖는 아릴술폰아미드 부류의 발견에 의해 중요한 진보가 나타났다 [McCormack, K et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(29): E2724-E2732, (2013)]. 상시 시리즈 중 일부 구성원은 NaV1.7에 대해 고도로 선택성인 분자를 포함한다. DIV의 VSD 내의 3개의 잔기는 1종의 이러한 분자인 PF-04856264에 의해 강력한 억제를 부여하는 것으로 확인되었다. 결합된 관련 아릴술폰아미드에 의해 박테리아 NaV 채널 NavAb 상에 그래프팅된 NaV1.7 DIV VSD의 부분으로 이루어진 키메라 채널의 최근 공-결정 구조는 상기 부류의 분자와 NaV1.7 DIV VSD 사이의 주요 상호작용의 일부를 규정한다 [Ahuja S, et al., Science 350(6267): aac5464, (2015)]. 이들 연구는 경구 진통제로 사용하는데 적합한 특성을 갖는, 고도로 강력하고 선택적인 NaV1.7의 선택적 억제제를 발견할 가능성을 시사한다.
본 개시내용은 NaV1.7을 억제하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112019052413616-pct00001
여기서
A는 N(R4)(R5) 또는 OR4이고;
R1은 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되고;
R2는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R3은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R4는 알킬, (시클로알킬)알킬, 또는 시클로알킬이고, 히드록시알킬, 알콕시알킬, (Ar1)알킬, 히드록시, 알콕시, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 헥사히드로푸로푸라닐, 및 Ar1로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되거나;
또는 R4는 (R6R7N)알킬, ((R6R7N)시클로알킬)알킬, (((R6R7N)알킬)시클로알킬)알킬, (R6R7N)시클로알킬, ((R6R7N)알킬)시클로알킬, 또는 (R6R7N)이고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기, 및 0-1개의 Ar1 또는 (Ar1)알킬 치환기로 치환되거나;
또는 R4는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된 [1-4.1-4.0-2]가교 비시클릭아민이거나;
또는 R4는 (테트라히드로푸라닐)알킬, (테트라히드로피라닐)알킬, (디옥사닐)알킬, (디옥소티오피라닐)알킬, 또는 (헥사히드로푸로푸라닐)알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR4R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 0-1개의 NR6R7의 치환기 및 또한 0-5개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되거나;
또는 NR4R5는 함께 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기를 갖는 [1-4.1-4.0-2]가교 비시클릭디아민이고;
R6은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R7은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나;
또는 NR6R7은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 0-5개의 할로, 히드록실, 알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬 치환기로 치환되거나;
또는 NR6R7은 함께 옥사아자스피로데카닐이고;
Ar1은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 측면은, R1은 티아졸릴 또는 티아디아졸릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, R2 및 R3은 할로인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, R4는 알킬, (시클로알킬)알킬, 또는 시클로알킬이고, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 헥사히드로푸로푸라닐로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, R4는 (R6R7N)알킬, ((R6R7N)시클로알킬)알킬, (((R6R7N)알킬)시클로알킬)알킬, (R6R7N)시클로알킬, 또는 ((R6R7N)알킬)시클로알킬이고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, R4는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기를 갖는 [1-4.1-4.0-2]가교 비시클릭아민인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 A는 N(R4)(R5)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 A는 OR4인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물을 대하여, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Ar1을 비롯한 가변 치환기의 임의의 예의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 예의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 그에 따라, 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 고리 중 1개 또는 둘 다가 방향족인 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우, 결합은 관련 기술분야의 실무자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에서 부착될 수 있다. 치환기 및 결합 패턴의 조합은 관련 기술분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 오직 안정한 화합물을 생성하는 것이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그에 따라 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여, 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체를 제조 및 분리하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
자동화 전기생리학: 이온 웍스 바라쿠다 파퓰레이션 패치 클램프 (PPC). PPC 측정은 이온웍스 바라쿠다(IonWorks Barracuda) 기기 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 캘리포니아주 유니온 시티)를 사용하고, 웰당 64개의 개구를 갖는 패치플레이트(PatchPlate)™ PPC 기판 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션)를 또한 사용하여 수행하였다. 각 웰로부터의 64개의 기록으로부터 전류의 평균을 내는 능력은 NaV1.7 매개 이온 전류의 측정에서 데이터 일관성 및 기록 성공률을 향상시켰다. 계산된 누설 전류를 획득된 각 샘플 지점에 대한 전체 세포 NaV1.7 전류로부터 디지털방식으로 차감하였다.
NaV1.7 채널을 그의 불활성화 상태로 바이어싱시키도록 설계된 전압 클램프 프로토콜에 의해 하기와 같이 NaV1.7 전류를 유도하였다. -60 mV의 유지 전위로부터 세포를 간략하게 1.25초 동안 -100mV로 과분극시키고, 이어서 20초 동안 -20 mV로 상승시켜 채널을 불활성화시켰다. 이후, 300 ms 동안 -100mv로의 상대적으로 간략한 과분극을 수행하고, 이어서 -20mV로 20 msec 시험 펄스를 수행하여 NaV1.7 전류를 유도하고, 이를 모든 시험 화합물의 약리학을 측정하는데 사용하였다. 화합물-전 판독과 화합물-후 판독 사이에 화합물을 600초 동안 인큐베이션하였다. 사용된 외부 기록 용액 (mM)은 NaOH에 의해 pH 7.4로 조정된 137 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 1.8 CaCl2, 10 Hepes, 10 글루코스이고, 사용된 내부 용액 (mM)은 KOH에 의해 pH 7.2로 조정된 100 K- 글루코네이트, 40KCl, 3.2 MgCl2, 5 EGTA, 10 HEPES이었다. 동일한 용액을 사용하여 하기 전압 클램프 프로토콜에 의해 NaV1.5 전류를 기록하였다. NaV1.5 채널을 그의 불활성화 상태로 바이어싱시키도록 설계된 전압 클램프 프로토콜에 의해 하기와 같이 NaV1.5 전류를 유도하였다. -40 mV의 유지 전위로부터 세포를 간략하게 300 ms 동안 -100mV로 과분극시키고, 이어서 20초 동안 -10mV로 상승시켜 채널을 불활성화시켰다. 이후, 30 ms 동안 -100mv로의 상대적으로 간결한 과분극을 수행하고, 이어서 -10mV로 20 msec 시험 펄스를 수행하여 NaV1.5 전류를 유도하고, 이를 모든 시험 화합물의 약리학을 측정하는데 사용하였다.
NaV1.7 및 NaV1.5 채널을 발현하는 HEK 293 세포를 사용하였다 (에센 바이오사이언스(Essen Biosciences), 미시간주 앤 아버). 세포는 T-175 플라스크내에 배양하고, 1:3 내지 1:6 시딩 밀도 희석률로 2 내지 3일마다 계대배양하였다. 세포를 플라스크에서 70% 내지 90% 전면생장률로 성장시키고, 플레이팅 후 1 내지 3일에 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 꺼내었다. 성장 배지를 배양 플라스크로부터 흡인하였다. 세포를 PBS 10 ml (카탈로그 번호 : 14190144, 깁코(Gibco))로 서서히 세정하여 잔류 매질를 제거하였다. 다음에, 총 2 mL의 TrypLE (깁코) 용액을 첨가하고, 세포를 함유하는 플라스크를 실온에서 3분 동안 정치시키고, 이 후, 세포는 시각적으로 둥글어지게 되고, 고체 표면에 대해 수회 가볍게 두드려서 플라스크의 하부로부터 용이하게 제거하였다. 총 8 mL의 배지를 플라스크에 첨가하여 TrypLE를 불활성화시키고, 혼합물을 4분 동안 910 rpm에서 원심분리하였다. 세포 상청액을 가만히 따르고, 세포 펠릿을 5-6 mL의 외부 용액에 재현탁시키고, 이어서 10 ml 피펫을 사용하여 완만한 연화처리를 수행하고, 15 ml 원추형 튜브로 옮기고, 바로 IW 바라쿠다 기기에 가져왔다. 세포 현탁액은 ml 당 ~2 내지 3백만 개의 세포의 최종 농도를 갖고; 이는 웰당 첨가된 10,000개의 세포에 상응한다.
최대 막 전류를 IW 바라쿠다 소프트웨어로 분석하고, 추가의 분석을 위해 엑셀로 내보냈다. 농도 반응 곡선 피팅은 BMS 사내 소프트웨어로 수행하였다. IC50 값은 화합물 농도에 대해 플롯팅된 평균 퍼센트 억제 데이터에 대해 힐 방정식을 피팅하여 수득하였다. 모든 시험 화합물에 대한 농도-반응 곡선을 4-파라미터 방정식에 피팅하였다: 대조군의 % = 100 (1 + ([약물]/IC50)p)-1 (여기서 IC50은 전류를 50% 억제하는데 요구되는 약물의 농도이고, p는 힐 기울기임). 결과는 표 1에 보고된다 (NaV1.7 Barra IC50 (nM) 및 NaV1.5 Barra IC50 (nM)).
리간드 결합 검정 (LBA): hNaV1.7 결합 친화도를 hNaV1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터의 정제된 막을 사용하여 여과 결합 검정에 의해 결정하였다. 10개의 적층 세포 배양 플라스크 (대략 1010개의 세포)로부터의 HEK293 세포를 해리하고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 막을 제조하기 위해, 동결 세포 펠릿을 녹이고, 6 ml 저장성 용해 완충제 (50 mM HEPES, 0.1% 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일)에 현탁시켰다. 1 ml의 재현탁된 세포를 용해 완충제의 추가의 6 ml에 첨가하고, 유리 균질화기 중에서 30 스트로크의 밀착 막자로 균질화하였다. 균질물을 4℃에서 10분 동안 1000 x g로 원심분리하고, 생성된 상청액을 추가로 4℃에서 60분 동안 38,500 x g로 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 결합 완충제 (50 mM HEPES, 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, pH 7.4) 중에 재현탁시키고, 25 게이지 바늘에 의해 바늘 균질화시켰다. 단백질 농도는 BCA 단백질 검정으로 결정하였다. 정제된 막은 분취하고, 에틸 알콜 드라이아이스조에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 방사성표지된 리간드의 변위를 측정하기 위해, 정제된 hNaV1.7 HEK 세포 막 50 μg을 진탕기 상에 실온에서 24시간 동안 96 웰 플레이트 내에서 시험 화합물 (8개의 농도, 이중으로) 및 0.5 nM [3H] 표지된 방사성리간드와 함께 인큐베이션하였다. 총 결합 반응 부피는 250 μl이고, 이는 200 μl 정제된 hNaV1.7 HEK 세포 막, 25 μl 시험 화합물 및 25 μl 방사성리간드로 이루어진다. 비-특이적 결합은 20 μM의 참조 hNaV1.7 억제제에 의해 정하였다. 결합 반응을 0.5% 폴리에틸렌아민 내에 미리침지된 GF/B 필터를 통한 여과에 의해 종결하였다. 필터를 각 4℃에서 2 ml 세척 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 4℃에서의 pH 7.4)로 5회 세척하였다. 필터에 포획된 결합 방사능은 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. % 억제로 표현된 특이적 결합은 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 피팅하여 결합 IC50 값을 결정하였다. 결과는 표 1에 보고된다 (NaV1.7 LBA IC50 (nM)).
표 1.
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Figure 112019052413616-pct00011
Figure 112019052413616-pct00012
Figure 112019052413616-pct00013
Figure 112019052413616-pct00014
Figure 112019052413616-pct00015
Figure 112019052413616-pct00018
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 NaV1.7을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"치료상 유효한"은 통증 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 의미있는 환자 이익을 제공하는데 요구되는 작용제의 양을 의미한다.
"환자"는 통증을 앓고, 이 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "치료요법", "요법" 및 관련 용어는 이 분야에서 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 의미있는 환자 이익을 제공하는데 필요되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 클래스의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
화학적 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시양태 섹션에서의 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 가변기 넘버링은 청구범위 또는 본 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이고, 이와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 오직 본 발명의 화합물 중 일부를 제조하는 방법을 예시하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.
하기 예시된 반응식 및 실시예를 비롯한 본 출원의 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된다. 사용된 약어의 일부는 하기와 같다: THF: 테트라히드로푸란; MeOH: 메탄올; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DCM: 디클로로메탄; Me: 메틸; Ph: 페닐; EtOH: 에탄올; TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민; Ac: 아세틸; dppf: 1,1'- 비스(디페닐포스파닐) 페로센; DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘; RT 또는 rt 또는 r.t.: 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); tR: 체류 시간; NBS: N-브로모숙신이미드; min: 분; h: 시간; MeCN 또는 ACN: 아세토니트릴; EtOAc: 에틸 아세테이트; DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DMSO: 디메틸술폭시드; LCMS 또는 LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법, NMR: 핵 자기 공명, TLC: 박층 크로마토그래피, UV: 자외선; Rt: 체류 시간.
체류 시간을 제공하는데 사용된 분석 LC/MS 방법은 하기와 같다:
방법 A : 칼럼 : 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴 : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴 : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 B : 칼럼 : 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴 : 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴 : 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 C : 칼럼 : 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올 : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올 : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
반응식 I은 화학식 1의 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 염기 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 탄산칼륨의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 또는 THF 중에 화학식 B-A(NH2)의 아민 또는 화학식 B-A(OH)의 알콜로 4-플루오로-벤젠술폰아미드 2를 처리하여 4-치환된 벤젠술폰아미드 2를 수득할 수 있다. 화학식 2의 화합물을 적절한 용매 예컨대 디클로로메탄 중 산 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 1의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 I.
Figure 112019052413616-pct00019
반응식 II는 화학식 1의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 B-A(OH)의 알콜로 4-플루오로-벤젠술폰아미드 3을 처리하여 4-알콕시 치환된 벤젠술폰아미드 3을 수득할 수 있다. 전형적인 미츠노부 조건은 적절한 용매 예컨대 THF 중에 트리페닐 포스핀 및 아조디카르복실레이트 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)를 포함한다. 화학식 2의 화합물을 적절한 용매 예컨대 디클로로메탄 중 산 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 1의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 II.
Figure 112019052413616-pct00020
실시예 1
Figure 112019052413616-pct00021
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(피페리딘-4-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드. DMF (2315 μl) 중 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (52.9 mg, 0.232 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (106.7 mg, 0.232 mmol) (Sun et. al., Bioorg. Med. Che. Lett., 2014, 24, 4397-4401)의 혼합물에 탄산세슘 (151 mg, 0.463 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3X), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (400 μl, 5.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.8 mg이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 2H), 5.97 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 3.24 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.83 (td, J=12.6, 2.5 Hz, 2H), 1.85 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 2H).
MS: 418.9 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2
Figure 112019052413616-pct00022
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(피페리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.52 - 6.49 (m, 1H), 6.07 - 5.94 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.86 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 3H), 1.15 (br d, J=9.5 Hz, 1H).
MS: 418.9 (M+H)+.
실시예 3
Figure 112019052413616-pct00023
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 4H), 1.52 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 1H).
MS: 420.05 (M + H)+.
실시예 4
Figure 112019052413616-pct00024
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 6.21 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 3.25 (br dd, J=5.9, 3.0 Hz, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.81 (td, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.56 - 1.25 (m, 3H).
MS: 419.1 (M+H)+.
실시예 5
Figure 112019052413616-pct00025
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.18 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (br s, 2H), 1.79 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 3H), 1.38 - 1.19 (m, 2H).
MS: 433.0 (M+H)+.
실시예 6
Figure 112019052413616-pct00026
5-클로로-2-플루오로-4-((모르폴린-2-일메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 6.19 - 6.04 (m, 1H), 3.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.32 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.58 (d, J=12.1 Hz, 2H).
MS: 407.0 (M + H)+.
실시예 7
Figure 112019052413616-pct00027
4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 3.79 - 3.41 (m, 6H), 3.34 - 3.22 (m, 4H).
MS: 407.9 (M + H)+.
실시예 8
Figure 112019052413616-pct00028
5-클로로-2-플루오로-4-(((1-(모르폴리노메틸)시클로프로필)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 3.63 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.16 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.41 (br. s., 4H), 2.24 (s, 3H), 0.63 - 0.51 (m, 3H), 0.42 - 0.26 (m, 3H).
MS: 461.1 (M + H)+.
실시예 9
Figure 112019052413616-pct00029
5-클로로-2-플루오로-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 1.84 (br s, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (br d, J=9.9 Hz, 1H).
MS: 406.0 (M+H)+.
실시예 10
Figure 112019052413616-pct00030
5-클로로-2-플루오로-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.14 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.59 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 1H).
MS: 406.0 (M+H)+.
실시예 11
Figure 112019052413616-pct00031
5-클로로-2-플루오로-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.83 (br dd, J=11.2, 3.1 Hz, 3H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.58 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
MS: 406.0 (M+H)+.
실시예 12
Figure 112019052413616-pct00032
5-클로로-2-플루오로-4-(((1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.23 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 6H), 1.75 (br. s., 4H), 0.58 - 0.48 (m, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 2H).
MS: 445.0 (M + H)+.
실시예 13
Figure 112019052413616-pct00033
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.70 (dd, J=11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.72 - 1.41 (m, 3H).
MS: 405.0 (M + H)+.
실시예 14
Figure 112019052413616-pct00034
5-클로로-2-플루오로-4-(((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.54 (br. s., 1H), 3.86 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H).
MS: 449.0 (M + H)+.
실시예 15
Figure 112019052413616-pct00035
4-((아제티딘-3-일메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.31 - 6.19 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.44 - 3.20 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 1H).
MS: 377.0 (M + H)+.
실시예 16
Figure 112019052413616-pct00036
4-((2-(아제티딘-3-일)에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.18 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (dt, J=15.7, 8.1 Hz, 1H), 1.83 (q, J=6.7 Hz, 2H).
실시예 17
Figure 112019052413616-pct00037
4-((2-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 5.98 (br s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 13H).
MS: 433.0 (M+H)+.
실시예 18
Figure 112019052413616-pct00038
4-((2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 0.97 (q, J=11.4 Hz, 2H).
MS: 433.0 (M+H)+.
실시예 19
Figure 112019052413616-pct00039
4-((((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.20 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.63 (q, J=5.9 Hz, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 4H).
MS: 420.0 (M+H)+.
실시예 20
Figure 112019052413616-pct00040
4-((((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 2H), 6.03 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 1.75 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 4H).
MS: 419.1 (M+H)+.
실시예 21
Figure 112019052413616-pct00041
4-((((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.44 (m, 2H), 6.03 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 3.01 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.78 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.10 - 0.83 (m, 2H).
MS: 419.1 (M + H)+.
실시예 22
Figure 112019052413616-pct00042
5-클로로-4-(((4-(시클로프로필아미노)시클로헥실)메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체). 단계 A: 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드: DMF (25.1 ml) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄아민 (0.43 g, 2.51 mmol), 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (1.157 g, 2.51 mmol) 및 탄산세슘 (0.859 g, 2.64 mmol)의 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 SGC에 의해 0-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (1.18 g, 1.928 mmol, 77 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 2H), 6.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.97 (t, J=2.7 Hz, 4H), 3.77 (d, J=1.7 Hz, 6H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J=10.3 Hz, 4H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 2H).
단계 B: 5-클로로-2-플루오로-4-(((4-옥소시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드: 아세톤 (24.10 ml) 중 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (1.18 g, 1.928 mmol) 및 HCl (7.71 ml, 7.71 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 5-클로로-2-플루오로-4-(((4-옥소시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.88 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. 단계 C: 5-클로로-4-(((4-(시클로프로필아미노)시클로헥실)메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체): 에탄올 (798 μl) 중 5-클로로-2-플루오로-4-(((4-옥소시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.120 mmol), 시클로프로판아민 (83 μl, 1.196 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (30.1 mg, 0.479 mmol) 및 염화아연 (1.631 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 27분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 5-클로로-4-(((4-(시클로프로필아미노)시클로헥실)메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체) (4 mg)를 수득하였다.
Rt: 2.35분 (방법 C).
MS: 459.1 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 22와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 23
Figure 112019052413616-pct00043
5-클로로-4-(((4-(메틸아미노)시클로헥실)메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
Rt: 1.11분 (방법 A); 1.25분 (방법 B).
MS: 433.1 (M + H)+.
실시예 24
Figure 112019052413616-pct00044
5-클로로-4-(((4-(디메틸아미노)시클로헥실)메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
Rt: 1.11분 (방법 A); 1.23분 (방법 B).
MS: 447.1 (M + H)+.
실시예 25
Figure 112019052413616-pct00045
4-(((4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
Rt: 2.03분 (방법 C).
MS: 459.2 (M + H)+.
실시예 26
Figure 112019052413616-pct00046
5-클로로-2-플루오로-4-(((4-모르폴리노시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
Rt: 1.13분 (방법 B).
MS: 489.2 (M + H)+.
실시예 27
Figure 112019052413616-pct00047
5-클로로-2-플루오로-4-(((4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.21 (br. s., 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.3-2.7 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.80 (t, J=11.0 Hz, 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H)
MS: 502.2.2 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 28
Figure 112019052413616-pct00048
4-((3-아미노시클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.64 (m, 2H), 6.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.10 (m, 3H).
실시예 29
Figure 112019052413616-pct00049
4-((2-(1-아미노시클로헥실)에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.45 (m, 2H), 6.16 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 8H), 1.32 (br. s., 1H).
실시예 30
Figure 112019052413616-pct00050
4-(((5-아미노-2,2,4-트리메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=18.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 0.81 (m, 9H).
이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
MS: 447.0 (M + H)+.
실시예 31
Figure 112019052413616-pct00051
4-(((2-아미노시클로펜틸)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.11 (br. s., 1H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 3.19 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.41 (m, 3H).
MS: 405.0 (M + H)+.
실시예 32
Figure 112019052413616-pct00052
4-(((3-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.79 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J=9.5 Hz, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 2H), 0.61 (q, J=12.0 Hz, 1H).
MS: 433.0 (M + H)+.
실시예 33
Figure 112019052413616-pct00053
5-클로로-2-플루오로-4-(((4-히드록시시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 7H).
MS: 420.0 (M+H)+.
실시예 34
Figure 112019052413616-pct00054
5-클로로-2-플루오로-4-(((4-히드록시시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.40 (br s, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.50 (br s, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H).
MS: 420.0 (M+H)+.
실시예 35
Figure 112019052413616-pct00055
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 1.77 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 5H).
MS: 420.0 (M+H)+.
실시예 36
Figure 112019052413616-pct00056
5-클로로-2-플루오로-4-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 7H).
MS: 406.0 (M+H)+.
실시예 37
Figure 112019052413616-pct00057
5-클로로-2-플루오로-4-((3-(테트라히드로푸란-3-일)프로필)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 3.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.70 (td, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.13 (dt, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 3H).
MS: 420.0 (M+H)+.
실시예 38
Figure 112019052413616-pct00058
5-클로로-2-플루오로-4-(((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.76 (td, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.46 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 3.17 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 1.94 (br dd, J=12.3, 5.7 Hz, 1H), 1.59 (dd, J=12.7, 5.3 Hz, 1H).
MS: 392.0 (M+H)+.
실시예 39
Figure 112019052413616-pct00059
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.41 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.25 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 5H), 1.47 - 1.40 (m, 1H).
MS: 406.0 (M+H)+.
실시예 40
Figure 112019052413616-pct00060
5-클로로-2-플루오로-4-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.19 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.5 (1H, m), 2.01 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)
MS: 391.95 (M+H)+.
실시예 41
Figure 112019052413616-pct00061
5-클로로-2-플루오로-4-(((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드. 단계 A: 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-시아노부타노에이트. 실온에서 DMF (20.18 ml) 중 메틸 2-시아노아세테이트 (0.885 ml, 10.09 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.969 g, 24.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.373 g, 1.009 mmol) 및 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (3.35 ml, 21.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에테르 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-시아노부타노에이트 (2.4 g, 6.53 mmol, 64.7 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.27 (m, 10H), 4.49 (s, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.06 (dt, J=14.2, 4.7 Hz, 2H).
단계 B: 2-(아미노메틸)-4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)부탄-1-올: THF (5 mL) 및 에테르 (5 mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-시아노부타노에이트 (400 mg, 1.09 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (83 mg, 2.177 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 2-(아미노메틸)-4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)부탄-1-올 (349 mg, 93%)을 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다. 단계 C: tert-부틸 (4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(히드록시메틸)부틸)카르바메이트: DCM (5 mL) 중 2-(아미노메틸)-4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)부탄-1-올 (830 mg, 0.41 mmol)의 용액에 실온에서 BOC-무수물 (0.617 mL, 2.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(히드록시메틸)부틸)카르바메이트 (0.71 g, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.20 (m, 10H), 4.48 (s, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 3.31 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 9H).
단계 D: tert-부틸 (4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-포르밀부틸)카르바메이트: DCM (5335 μl) 중 옥살릴 디클로라이드 (209 μl, 2.401 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (5335 μl) 중 DMSO (318 μl, 4.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, DCM (5335 μl) 중 tert-부틸 (4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(히드록시메틸)부틸)카르바메이트 (710 mg, 1.601 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (1562 μl, 11.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-포르밀부틸)카르바메이트 (0.58 g, 1.314 mmol, 82 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.54 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 12H), 4.45 (s, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 4H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 9H).
단계 E: tert-부틸 ((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)카르바메이트: 메탄올 (3057 μl) 중 tert-부틸 (4-(벤질옥시)-2-(2-(벤질옥시)에틸)-2-포르밀부틸)카르바메이트 (27 mg, 0.061 mmol) 및 탄소 상 수산화팔라듐 (17.17 mg, 0.122 mmol)의 현탁액을 수소 풍선으로 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 ((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.062 mmol, 101 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.34 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.01 (dt, J=12.6, 8.6 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=12.7, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 F: (헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메탄아민: DCM (1233 μl) 중 tert-부틸 ((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.062 mmol)의 용액에 TFA (95 μl, 1.233 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 공용매를 제거하여 (헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메탄아민 (10 mg, 0.070 mmol, 113 % 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 5.40 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 4H).
단계 G: 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드: DMF (629 μl) 중 (헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메탄아민 (9 mg, 0.063 mmol), 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (31.9 mg, 0.069 mmol) 및 탄산세슘 (45.1 mg, 0.138 mmol)의 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (20 mg, 0.034 mmol, 54.5 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.09 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 7H), 3.35 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 4H).
단계 H: 5-클로로-2-플루오로-4-(((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드: DCM (342 μl) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (20 mg, 0.034 mmol) 및 TFA (0.05 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 5-클로로-2-플루오로-4-(((헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3a-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (6 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.82 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 4H).
MS: 434.0 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 42
Figure 112019052413616-pct00062
5-클로로-2-플루오로-4-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 2H), 5.65 (br. s., 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.86 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.55 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J=7.7 Hz, 12H).
MS: 461.2 (M + H)+.
실시예 43
Figure 112019052413616-pct00063
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-((피페리딘-3-일메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.40 (m, 2H), 3.52 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 1H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 3.29 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.66 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H).
MS: 405.00 (M + H)+.
실시예 44
Figure 112019052413616-pct00064
4-(2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드. 단계 A: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: 메탄올 (2904 μl) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-카르복실산 (296 mg, 0.871 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 디아조메탄 (871 μl, 1.742 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 1-tert-부틸 4-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (335 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 직접 환원 반응에 사용하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 3.97 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (br. s., 2H), 2.51 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 B: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 에테르 (9326 μl) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (330 mg, 0.933 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (53.1 mg, 1.399 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 20 mL 에테르를 첨가하고, 이어서 황산나트륨 10수화물 (451 mg, 1.399 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.921 mmol, 99 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.79 (ddd, J=14.1, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 9H).
단계 C: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트: DCM (2455 μl) 중 옥살릴 디클로라이드 (96 μl, 1.105 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DCM (2455 μl) 중 DMSO (146 μl, 2.062 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, DCM (2455 μl) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.737 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 (2:50에서 3:05 pm) 교반한 다음, 트리에틸아민 (719 μl, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (229 mg, 0.707 mmol, 96 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.41 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.37 (dt, J=13.7, 2.9 Hz, 2H), 1.97 (br. s., 2H), 1.52 - 1.42 (m, 9H).
단계 D: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-비닐피페리딘-1-카르복실레이트: THF (1 mL) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 (543 mg, 1.956 mmol)의 현탁액을 -78℃에서 n-BuLi (783 μl, 1.956 mmol)에 적가하고, 오렌지색 우윳빛 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 제거하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (181 mg, 0.559 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-비닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.311 mmol, 55.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.21 (m, 4H), 5.82 (dd, J=17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=10.8, 0.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=17.5, 0.8 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 E: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: THF (777 μl) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-비닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.311 mmol)의 용액에 0℃에서 보란 THF 착물 (621 μl, 0.621 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과산화수소 (37%, 0.30 mL ) 및 1N NaOH (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0.50 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.103 mmol, 33.1 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J=13.4, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 2.13 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J=13.8, 9.8, 3.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 9H).
단계 F: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: THF (2707 μl) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (184 mg, 0.541 mmol)의 용액에 LHMDS (704 μl, 0.704 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (314 mg, 0.704 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-35% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 72%)를 무색 오일로서 수득하였다. 단계 G: 4-(2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: TFA (121 μl) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (37 mg, 0.048 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 제거하고, 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분 동안 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 4-(2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (18 mg, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 5H), 6.97 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.15 - 1.97 (m, 4H).
MS: 515.21 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 44와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 45
Figure 112019052413616-pct00065
4 5-클로로-4-(2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 6.97 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 2H), 2.86 (t, J=9.0 Hz, 2H), 2.24 (br. s., 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H).
MS: 531.1 (M + H)+.
실시예 46
Figure 112019052413616-pct00066
4-(2-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드. 단계 A: tert-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트: 벤젠 (50 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 25.09 mmol)의 용액에 에틸 시아노아세테이트 (2.90 g, 25.6 mmol), 아세트산암모늄 (0.542 g, 7.03 mmol) 및 아세트산 (1.26 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석하고, 물, 10% 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (7 g, 98%)를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.30 (3H, q, J = 7.2 Hz), 3.6 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.48 (9H, s), 및 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 B: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 디에틸 에테르 50 mL 중 몇 방울의 1-클로로-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (31.1 g, 121 mmol)을 마그네슘 터닝물 (3.29 g, 136 mmol) 및 디에틸 에테르 (50 mL)의 혼합물에 질소 하에 첨가하였다. 반응을 개시한 후, 나머지 1-클로로-2-플루오로-4-아이오도벤젠 에테르 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 그리냐르 시약 용액을 THF (200 mL) 중 tert-부틸 4-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 35.7 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (1.631 g, 8.56 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 20%로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 77%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-시아노아세트산: EtOH (120 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 28.2 mmol)의 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물 중 NaOH (11.30 g, 282 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 1.5 N HCl (200 mL)을 pH 2까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-시아노아세트산 (11 g, 94%)을 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. 단계 D: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 아세토니트릴 (110 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-시아노아세트산 (11 g, 27.7 mmol)의 용액에 산화구리 (II) (1.030 g, 12.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.3 g, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.55 (2H, s), 2.26 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.49 (9H, s).
단계 E: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: DCM (300 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.3 g, 17.86 mmol)의 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 1M) (44.6 mL, 44.6 mmol)를 -30℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 1 mL를 첨가하고, 이어서 포화 시트르산 용액 25 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 DCM 50 mL로 희석하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 47%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.43 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.3 (2H, m), 및 0.9 (2H, m).
단계 F: 0℃에서 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: MeOH (32 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 8.99 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.408 g, 10.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 79%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, m), 3.7 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (2H, m), 1.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (2H, m), 및 1.44 (9H, s).
단계 G: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: THF (2422 μl) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.363 mmol), N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-히드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (177 mg, 0.400 mmol)의 용액에 DEAD (63.3 μl, 0.400 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0.50 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (234 mg, 0.299 mmol, 82 % 수율)를 점착성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 - 6.32 (m, 2H), 6.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 10H), 3.19 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.85 (t, J=10.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 H: 4-(2-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: DCM (1992 μl) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5 디플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (234 mg, 0.299 mmol)의 용액에 TFA (230 μl, 2.99 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분 동안 15-55% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 4-(2-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 63%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.32 (br. s., 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.17 - 1.93 (m, 4H).
MS: 533.1 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 46과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 47
Figure 112019052413616-pct00067
5-클로로-4-(2-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.23 (br. s., 2H), 2.87 (t, J=9.7 Hz, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.16 - 2.03 (m, 4H).
MS: 548.9 (M + H)+.
실시예 48
Figure 112019052413616-pct00068
2,5-디플루오로-4-(2-(4-히드록시-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체). 단계 A: 8-페닐-8-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸: THF 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (19.04 g, 53.3 mmol)의 현탁액 (50.8 mL)에 2.5 M n-BuLi (21.32 ml, 53.3 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 오렌지색 유백색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데히드 (Wu et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, 21 (8), 2217) (3.75 g, 15.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 8-페닐-8-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (2 g, 53.8 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.87 (dd, J=17.5, 10.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.86 (m, 4H), 2.23 (ddd, J=13.3, 9.2, 3.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H).
단계 B: 2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올: THF (29.2 ml) 중 8-페닐-8-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (2 g, 8.19 mmol)의 용액에 실온에서 보란 THF 착물 (12.28 ml, 12.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 과다 보란을 켄칭하였다. 1N 수산화나트륨 (13.10 ml, 13.10 mmol) 및 37% 과산화수소 (33 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-40% % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올 (1.4 g, 5.34 mmol, 65.2 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 4H), 3.42 (br. s., 2H), 2.30 (d, J=14.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 3H).
단계 C: 실온에서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-(2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: THF (864 μl) 중 2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올 (34 mg, 0.130 mmol), N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-히드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (63.2 mg, 0.143 mmol)의 용액에 DEAD (22.57 μl, 0.143 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0.50 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-(2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (70 mg, 0.102 mmol, 79 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.46 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.24 (td, J=5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.34 (m, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 8H), 2.33 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 4H).
단계 D: 2,5-디플루오로-4-(2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: 아세톤 (669 μl) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-(2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (23 mg, 0.033 mmol)의 용액에 1N HCl (134 μl, 0.134 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 아세톤을 제거하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0.50 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 700% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2,5-디플루오로-4-(2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (12 mg, 0.024 mmol, 72.7 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7.82 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.12 (m, 8H).
MS: 494.2 (M + H)+.
단계 E: 2,5-디플루오로-4-(2-(4-히드록시-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: 메탄올 (405 μl) 중 2,5-디플루오로-4-(2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (3.07 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 0-40% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 실시예 49를 단일 이성질체 (1.5 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.87 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 1H), 3.41 - 3.26 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.76 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., 4H).
Rt: 1.47분 (방법 A).
MS: 495.8 (M + H)+.
실시예 49 및 실시예 50
Figure 112019052413616-pct00069
4-(2-(4-아미노-1-페닐시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 이성질체. 메탄올 (1.4 mL) 중 2,5-디플루오로-4-(2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.203 mmol), 아세트산암모늄 (156 mg, 2.026 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (19.10 mg, 0.304 mmol) 및 4A° MS (5 조각)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 2종의 이성질체: 실시예 50 (20 mg) 및 실시예 49 (6 mg)를 수득하였다.
실시예 49:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.94 (dd, J=10.6, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 4H), 1.86 - 1.57 (m, 6H).
Rt: 1.93분 (방법 C).
MS: 495.2 (M + H)+.
실시예 50:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 5H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (br. s., 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.58 (t, J=13.4 Hz, 2H), 1.30 - 1.14 (m, 2H).
Rt: 1.84분 (방법 C).
MS: 495.2 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 50과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 51
Figure 112019052413616-pct00070
4-(2-(4-아미노-1-페닐시클로헥실)에톡시)-5-클로로-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.92 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.04 (br. s., 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.85 - 1.50 (m, 6H).
Rt: 2.51분 (방법 C).
MS: 511.2 (M + H)+.
실시예 52
Figure 112019052413616-pct00071
2,5-디플루오로-4-(2-(4-(메틸아미노)-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체). 메탄올 (304 μl) 중 메탄아민 (122 μl, 0.122 mmol) (THF 중 1M) 및 2,5-디플루오로-4-(2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (30 mg, 0.061 mmol)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 (4.60 mg, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 실시예 52 (7 mg)를 단일 이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 3H), 2.93 (br. s., 1H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 4H).
Rt: 2.44분 (방법 C).
MS: 509.1 (M + H)+.
실시예 53
Figure 112019052413616-pct00072
4-(2-(4-(시클로프로필아미노)-1-페닐시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체). 에탄올 (304 μl) 중 시클로프로판아민 (8.42 μl, 0.122 mmol) (THF 중 1M) 및 2,5-디플루오로-4-(2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (30 mg, 0.061 mmol)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 (4.60 mg, 0.122 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 실시예 53 (4 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 3.75 (br. s., 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.11 (br. s., 1H), 2.66 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m, 4H), 1.95 (br. s., 2H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 0.73 (d, J=9.5 Hz, 4H).
Rt: 1.54분 (방법 B).
MS: 535.0 (M + H)+.
실시예 54 및 실시예 55
Figure 112019052413616-pct00073
4-(2-(4-아미노-1-페닐시클로헥실)에톡시)-5-클로로-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 이성질체. 단계 A: 2-(2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온: THF (4002 μl) 중 2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올 (210 mg, 0.800 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (141 mg, 0.961 mmol) 및 Ph3P (252 mg, 0.961 mmol)의 용액에 DEAD (152 μl, 0.961 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 선파이어 C18 칼럼 상에서 역상 정제용 HPLC (10 μM, 50x300 mm)에 의해 30분에 걸쳐 50-100% B (A: 95% 물/5% 아세토니트릴/10 nM 아세트산암모늄, B: 5% 물/95% 아세토니트릴/10 mM 아세트산암모늄)로 용리시켜 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이는 여전히 약간의 DEAD를 함유하였다. 이 생성물을 실리카 겔 (0.50 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-(2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (325 mg, 0.830 mmol, 104 % 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 4H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.31 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 4H).
단계 B: 2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄아민: 내지 메탄올/THF (1:1) (4151 μl) 중 2-(2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (325 mg, 0.830 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (604 μl, 12.45 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 첨가 후 2시간에 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드에 DCM을 뿌렸다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 유성 물질을 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다. 단계 C: 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드: DMF 5535 μl 중 2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄아민 (217 mg, 0.830 mmol), 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (402 mg, 0.872 mmol) 및 탄산세슘 (298 mg, 0.913 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (2 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (71 mg, 0.101 mmol, 12.18 % 수율)를 수득하였다.
MS: 700.3 (M - H)+.
단계 D: 5-클로로-2-플루오로-4-((2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드: 아세톤 (2022 μl) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((2-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (71 mg, 0.101 mmol) 및 HCl (404 μl, 0.404 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 5-클로로-2-플루오로-4-((2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.098 mmol, 97 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다. 단계 E: 4-(2-(4-아미노-1-페닐시클로헥실)에톡시)-5-클로로-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: 메탄올 (656 μl) 중 5-클로로-2-플루오로-4-((2-(4-옥소-1-페닐시클로헥실)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.098 mmol), 아세트산암모늄 (76 mg, 0.984 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (12.37 mg, 0.197 mmol) 및 4A MS의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석한 다음, 여과하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 8-40% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 실시예 55 (8 mg) 및 실시예 54 (3 mg)를 수득하였다.
실시예 54:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.74 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 4H).
Rt: 2.68분 (방법 C).
MS: 509.2 (M + H)+.
실시예 55:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.27 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.77 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.51 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.22 (d, J=12.8 Hz, 2H).
2.56분 (방법 C).
MS: 509.2 (M + H)+.
실시예 56 및 실시예 57
Figure 112019052413616-pct00074
4-(2-((1s,4s)-4-아미노-1-메틸시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 이성질체. 단계 A: 디에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실리덴)말로네이트: THF (1 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (480 mg, 2.251 mmol)의 빙냉 용액에 DCM 중 1.0 M TiCl4 (5.63 mL, 5.63 mmol), 디에틸 말로네이트 (721 mg, 4.50 mmol) 및 피리딘 (1.456 mL, 18.01 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 12g, 헥산-50%EtOAc)에 의해 정제하여 디에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실리덴)말로네이트 (480 mg, 60 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 4H), 3.81 - 3.60 (m, 1H), 2.99 (d, J=14.3 Hz, 2H), 2.20 (ddd, J=14.1, 12.2, 4.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.44 (9H, s), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 6H).
단계 B: 디에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)말로네이트: THF (4 mL) 중 아이오딘화구리 (I) (190 mg, 0.999 mmol)의 현탁액에 THF 중 3.0 M MeMgBr (0.999 mL, 3.00 mmol)을 -50℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 -50℃로 다시 냉각시키고, THF 1 mL 중 디에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실리덴)말로네이트 (355 mg, 0.999 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 디에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)말로네이트 (350 mg, 0.942 mmol, 94 % 수율)을 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. 단계 C: 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)말론산: THF (4 mL) 중 디에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)말로네이트 (350 mg, 0.942 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH (226 mg, 9.42 mmol)의 용액을 첨가하고, MeOH 1 mL의 용액을 첨가하여 균질 용액을 제조하였다. 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)말론산 (236 mg, 79 % 수율)을 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 단계 D: 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)아세트산: DMF (4 mL) 중 조 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)말론산 (236 mg, 0.748 mmol)의 용액을 100℃ 오일 조에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)아세트산 (203 mg,100 % 수율)을 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 단계 E: tert-부틸 (4-(2-히드록시에틸)-4-메틸시클로헥실)카르바메이트: THF (1.5 mL) 중 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥실)아세트산 (100 mg, 0.369 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.065 mL, 0.590 mmol)을 첨가한 다음, 얼음-염 조 중에서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.063 mL, 0.479 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 THF 0.5 mL 및 물 0.2 mL 중 NaBH4 (34.9 mg, 0.921 mmol)의 용액에 10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 4g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(2-히드록시에틸)-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (65 mg, 69 % 수율)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 조 물질로서 사용하였다. 단계 F: tert-부틸 (4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)-4-메틸시클로헥실)카르바메이트: THF (0.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-히드록시에틸)-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (25 mg, 0.097 mmol), N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-히드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (51.7 mg, 0.117 mmol) 및 Ph3P (38.2 mg, 0.146 mmol)의 용액에 DEAD (0.023 mL, 0.146 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 4g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (50 mg, 0.073 mmol, 75 % 수율)를 수득하였다.
MS: 683.30 (M+H)+.
단계 G: 4-(2-(4-아미노-1-메틸시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 DCM (0.113 mL, 1.465 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DCM을 제거하고, 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 4-(2-(4-아미노-1-메틸시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 2종의 이성질체를 수득하였다:
실시예 56:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.95 (br. s., 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.43 (m, 4H), 1.27 - 1.09 (m, 2H).
MS: 432.9 (M + H)+.
실시예 57:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.45 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.9 (br s, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.31 (d, J=13.9 Hz, 2H).
MS: 432.9 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 49와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 58 및 실시예 59
4-(2-(4-아미노-1-(4-클로로페닐)시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 이성질체.
실시예 58:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 5H), 6.93 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.87 (2H, m), 1.70 - 1.46 (m, 5H).
MS: 528.9 (M + H)+.
실시예 59:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 6.99 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (br. s., 1H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 1.84 - 1.53 (m, 6H).
MS: 528.9 (M + H)+.
실시예 60
Figure 112019052413616-pct00075
4-(2-(4-아미노시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드. 단계 A: 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실리덴)아세테이트: THF (20 mL) 중 NaH (0.518 g, 12.94 mmol)의 현탁액을 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (2.78 g, 12.38 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (2.4 g, 11.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, THF 용액을 가만히 따랐다. 잔류물을 물 50 mL 중에 용해시키고, 수성 층을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 40g, 헥산-35% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실리덴)아세테이트 (2.8 g, 9.88 mmol, 88 % 수율)를 수득하였다.
MS: 184.15 (M - Boc + H)+.
단계 B: 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세테이트: 메탄올 (10 mL) 중 10% Pd/C (200 mg, 0.188 mmol) 및 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실리덴)아세테이트 (1.0 g, 3.53 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세테이트 (1.00 g, 100 % 수율)를 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. 단계 C: tert-부틸 (4-(2-히드록시에틸)시클로헥실)카르바메이트: THF (5 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세테이트 (340 mg, 1.19 mmol)의 용액에 THF 중 2.0 M LAH (0.596 mL, 1.191 mmol)를 N2 하에 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 가온되도록 하였다. 에테르 30 mL를 첨가하고, 이어서 Na2SO4.10H2O를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 12g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(2-히드록시에틸)시클로헥실)카르바메이트 (260 mg, 90 % 수율)를 2종의 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. 단계 D: N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-히드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: DMSO (5.61 ml) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 2.245 mmol) 및 2-(메틸술포닐)에탄올 (0.419 ml, 4.49 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.630 g, 5.61 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (6.73 ml, 6.73 mmol)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-히드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.68 g, 1.533 mmol, 68.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.54 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=10.3, 6.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
단계 E: tert-부틸 (4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)시클로헥실)카르바메이트: THF (1 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-히드록시에틸)시클로헥실)카르바메이트 (40 mg, 0.164 mmol), N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-히드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (87 mg, 0.197 mmol) 및 n-Bu3Ph (49.9 mg, 0.247 mmol)의 용액에 디아미드 (42.5 mg, 0.247 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 예비혼합된 THF 0.5 mL 중 n-Bu3Ph (49.9 mg, 0.247 mmol) 및 디아미드 (42.5 mg, 0.247 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 4g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)시클로헥실)카르바메이트 (95 mg, 86 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.53 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 6.36 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.75 (d, J=7.2 Hz, 6H), 3.53 - 3.24 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 3H).
MS: 669.20 (M+H)+.
단계 F: 4-(2-(4-아미노시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)에틸)시클로헥실)카르바메이트 (95 mg, 0.142 mmol)의 용액에 TFA (0.219 mL, 2.84 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-(4-아미노시클로헥실)에톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (39.6 mg, 66.6 % 수율)를 수득하였다.
MS: 419.05 (M+H)+.
실시예 61 및 실시예 62
Figure 112019052413616-pct00076
4-((4-아미노-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 이성질체. 단계 A: 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트. pTSA (50 mg)의 존재 하에 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (10 g, 58.8 mmol) 및 벤젠 (196 ml) 중 에틸렌 글리코 (16.38 ml, 294 mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩으로 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (12.2 g, 56.9 mmol, 97 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 4.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
단계 B: 에틸 8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트. 빙조에 들은 THF (78 ml) 중 디이소프로필아민 (5.16 ml, 36.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.6 M, 21.88 ml, 35.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (5 g, 23.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (3.69 ml, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 15분의 기간에 걸쳐 가온하였다. 실온에서 10분 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물 100 mg을 실리카 겔 (0.50 mm 두께) 상에서 정제용 TLC에 의해 20% 에틸 아세테이트/헥산로 용리시켜 에틸 8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (6.8 g, 19.06 mmol, 82 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.86 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 7H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 C: (8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올: 내지 에테르 (52.1 ml) 중 에틸 8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.86 g, 5.21 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.198 g, 5.21 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LiAlH4 (100 mg)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (1 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 (8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (1.6 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J=10.3, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 4H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 4H).
단계 D: 실온에서 4-((8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: THF (15.88 ml) 중 (8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (1 g, 3.18 mmol)의 용액에 LHMDS (4.13 ml, 4.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.840 g, 4.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-((8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.7 g, 71%)를 수득하였다. 단계 E: 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: 아세톤 (45.1 ml) 중 4-((8-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.67 g, 2.256 mmol)의 용액에 HCl (9.02 ml, 9.02 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 아세톤을 제거하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.9 g, 73% 수율)를 수득하였다.
MS: 546.1 (M + H)+.
단계 F: 4-((4-아미노-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드: 메탄올 (916 μl) 중 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.183 mmol), 아세트산암모늄 (141 mg, 1.832 mmol), 4A MS (4 조각), 수소화붕소나트륨 (26.5 mg, 0.421 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 30분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 실시예 61 (4 mg) 및 실시예 62 (18 mg)를 수득하였다.
실시예 61:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=10.6, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.05 (br. s., 1H), 2.81 (s, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H).
Rt: 1.53분 (방법 A).
MS: 546.9 (M + H)+.
실시예 62:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (br. s., 1H), 2.68 (s, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 4H).
1.73분 (방법 A).
MS: 546.9 (M + H)+.
실시예 63
Figure 112019052413616-pct00077
4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-(메틸아미노)시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체). 메탄올 (641 μl) 중 o4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (70 mg, 0.128 mmol), 메탄아민 (256 μl, 0.256 mmol) (THF 중 1M) 및 소듐 보로히드라이드 (9.70 mg, 0.256 mmol)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 (9.70 mg, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 30분에 걸쳐 35-75% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 실시예 63 (7 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.17 (dd, J=11.6, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.01 (br. s., 1H), 2.81 (s, 2H), 2.61 (3H, s), 1.92 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.51 (m, 4H), 1.36 (t, J=11.9 Hz, 2H).
Rt: 1.49분 (방법 A).
MS: 560.9 (M + H)+.
실시예 64
Figure 112019052413616-pct00078
4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (단일 이성질체). 실온에서 메탄올 (302 μl) 중 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (33 mg, 0.060 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (6.86 mg, 0.181 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 30분에 걸쳐 35-85% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 과정에 의해 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (3 mg)의 2종의 이성질체를 단일 이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (dd, J=11.0, 6.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (br. s., 1H), 3.40 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.64 (br. s., 2H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 2H).
Rt: 1.73분 (방법 A).
MS: 548.1 (M + H)+.
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 65
Figure 112019052413616-pct00079
5-클로로-2-플루오로-4-((옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.72 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 3H), 1.70 (ddd, J=19.6, 12.7, 7.3 Hz, 1H), 1.52 (dd, J=12.8, 6.6 Hz, 1H).
MS: 417.0 (M + H)+.
실시예 66
Figure 112019052413616-pct00080
4-([3,4'-비피페리딘]-1-일)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 2H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 0.99 (m, 5H).
MS: 459.0 (M + H)+.
실시예 67
Figure 112019052413616-pct00081
5-클로로-2-플루오로-4-(옥타히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 3H), 3.18 (dd, J=12.3, 4.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.87 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.90 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.69 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J=11.0 Hz, 1H).
MS: 431.1 (M + H)+.
실시예 68
Figure 112019052413616-pct00082
5-클로로-2-플루오로-4-(((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.54 (br. s., 1H), 3.86 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H).
MS: 449.0 (M + H)+.
실시예 69
Figure 112019052413616-pct00083
5-클로로-2-플루오로-4-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
Rt: 1.56분 (방법 A); 1.59분 (방법 B).
MS: 406.0 (M+H)+.
실시예 70
Figure 112019052413616-pct00084
5-클로로-2-플루오로-4-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
MS: 1.22분 (방법 A) 및 1.22분 (방법 B).
392.0 (M+H)+.
실시예 71
Figure 112019052413616-pct00085
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.31 (br. s., 1H), 3.82 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.50 (2H, m), 1.66 - 1.45 (m, 5H), 1.17 (dd, J=11.6, 3.9 Hz, 2H).
MS: 420.0 (M + H)+.
실시예 72
Figure 112019052413616-pct00086
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.31 (br. s., 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.19 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.50 (2H, m), 1.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.11 (m, 6H).
MS: 420.0 (M + H)+.
실시예 73
Figure 112019052413616-pct00087
5-클로로-4-((2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.12 (br. s., 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 4H), 2.06 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 5H).
MS: 468.0 (M + H)+.
실시예 74
Figure 112019052413616-pct00088
5-클로로-2-플루오로-4-(((3-히드록시시클로헥실)메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.35 (br. s., 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.87 - 0.70 (m, 2H).
MS: 420.0 (M + H)+.
실시예 75
Figure 112019052413616-pct00089
5-클로로-2-플루오로-4-((2-(1-히드록시피페리딘-2-일)에틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
MS: 1.35분 (방법 A); 1.04분 (방법 B).
435.0 (M + H)+.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되어야 한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023030255846-pct00090

    여기서
    A는 N(R4)(R5)이고;
    R1은 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되고;
    R2는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
    R3은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
    R4는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기를 갖는 [1-4.1-4.0-2]가교 비시클릭아민이고;
    R5는 수소 또는 알킬이거나;
    또는 NR4R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 0-1개의 NR6R7의 치환기 및 또한 0-5개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되거나;
    또는 NR4R5는 함께 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기를 갖는 [1-4.1-4.0-2]가교 비시클릭디아민이고;
    R6은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R7은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나;
    또는 NR6R7은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 0-5개의 할로, 히드록실, 알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬 치환기로 치환되거나;
    또는 NR6R7은 함께 옥사아자스피로데카닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 티아졸릴 또는 티아디아졸릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2 및 R3은 할로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    5-클로로-2-플루오로-4-((옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-([3,4'-비피페리딘]-1-일)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-(옥타히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
    5-클로로-2-플루오로-4-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 치료 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하기 위한 제약 조성물.
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