KR20180134998A - 아실 술폰아미드 NaV1.7 억제제 - Google Patents

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구앙린 루오
링 첸
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Abstract

본 개시내용은 NaV1.7을 억제하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법을 포함한다.

Description

아실 술폰아미드 NaV1.7 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 4월 20일에 제출된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/325,375에 대한 우선권을 주장하고, 이는 그 전문이 참고로 포함된다.
전압-게이팅 나트륨 (NaV) 채널은 신경 세포를 비롯한 대부분의 흥분성 세포에서 활동 전위의 상승을 담당한다 [Hille, B. Ion channels of excitable membranes. (2001), 3rd ed, Sinauer Associates, Sunderland, MA]. NaV 채널은 막 탈분극에 반응하여 개방되고, 활동 전위의 상승의 기초가 되는 내향 전류를 생성한다. 일반적으로, NaV 채널은 탈분극에 반응하여 신속하게 (msec 내에) 개방되고, 이어서 불활성화로 불리는 과정에 의해 아주 신속하게 폐쇄된다. 따라서, 이들 채널은 그의 점유가 막 전압에 의해 통제되는 여러 상이한 입체형태 또는 '상태'로 존재할 수 있다.
NaV 채널은 이온 전도 및 게이팅을 담당하는 세공-형성 알파 서브유닛으로 이루어진다 [Catterall, WA, J. Physiol. 590(11): 2577-2599, (2012)]. 이들 큰 단일 폴리펩티드 (>250 kDa)는, 각각 6개의 막횡단 (transmembrane) 절편 (S1-S6)을 갖는 4종의 기능적 도메인 (DI-DIV)으로 조직된다. 각 도메인은 추가로 절편 S1-S4으로 이루어진 전압-센서 도메인 (VSD) 및 절편 S5-S6으로 이루어진 세공 도메인으로 분할될 수 있다. 알파 서브유닛 뿐만 아니라, NaV 채널은 단일 막횡단 절편 및 큰 세포외 이뮤노글로빈-유사 영역을 갖는 회합된 베타 서브유닛을 갖는다. 베타 서브유닛은 알파 서브유닛의 발현, 게이팅 및 국재화를 조절하고, 세포외 매트릭스 및 세포내 세포골격과 상호작용한다 [Isom, LL, Neuroscientist, 7(1):42-54, (2001)].
9종의 포유동물 NaV 알파 서브유닛 유전자가 존재한다. 확립된 명명법에 기초하여, 이들은 NaV1.1- NaV1.9로 지칭된다 [Goldin, AL et al., Neuron 28(2): 365-368, (2000)]. 개별적 NaV1 패밀리 구성원은 1차 서열 및 상동성 뿐만 아니라, 특이적 게이팅 특성, 국재화 및 약리학을 특징으로 한다 [Catterall, WA, Goldin AL 및 SG Waxman, Pharmacol. Rev. 57(4):397-409, (2005)]. 예를 들어, NaV1.5는 심장에서 거의 독점적으로 발현되고, 신경독소 테트로도톡신 (TTX)에 약하게 감수성이다. 대조적으로, NaV1.7은 대부분 말초 감각 뉴런에서 발현되고, TTX-감수성이다. 또한, NaV 채널 (NaV2/NaG)의 제2 서브-패밀리도 존재한다 [Wantanabe, E et al., J. Neurosci., 20(20):7743-7751, (2000)].
주로 돌연변이유발 연구에 기초를 토대로, NaV 채널에 대한 약물 작용의 여러 부위가 알려져 있다. 예를 들어, 국부 마취제 분자 결합은 DI, DIII 및 DIV의 S6 절편 상의 특이적 잔기들에 매핑되었다 [Ragsdale, DS et al. Science 265(5179):1724-1728, (1994); Ragsdale DS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(17):9270-9275; Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 276(1):20-27, (2001); Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 277(38):35393-35401, (2002)]. NaV 채널 상의 6종의 신경독소 수용체 부위 (부위 1-6)가 확인되었다 (문헌 [Catterall, WA et al., Toxicon 49(2):124-141, (2007)]에서 검토됨). 부위 1은 세공-차단제 테트로도톡신 및 삭시톡신과 결합하며, 모든 4종의 도메인의 세공 루프의 잔기에 의해 형성된다 [Noda, M et al., FEBS Lett. 259(1):213-216, (1989); Terlau, H et al., FEBS Lett. 293(1-2):93-96, (1991)]. 부위 2는 베라트리딘 및 바트라코톡신과 같은 지용성 독소와 결합하며, D1 및 DIV 내의 S6 잔기에 매핑한다 [Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 271(19):11261-11267, (1996); Kimura, T et al. FEBS Lett. 465:18-22, (2000)]. 알파 전갈 독소는 DIV의 S3-S4 루프를 포함하는 부위 3에 결합한다 [Rogers, JC et al., J. Biol. Chem. 271: 15950-15962, (1996)]. 부위 4는 베타 전갈 독소와 결합하며, DII의 S3-S4 루프를 포함한다 [Cestele, S et al., J. Biol. Chem. 282:21332-21344, (1998)]. 부위 5는 브레베톡신과 같은 소위 적조 독소가 결합하는 부위이고, D1의 S6 및 DIV의 S5를 포함한다 [Trainer, VL et al., Mol. Pharmacol. 40(6):988-994, (1991); Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 269(31):19904-19909, (1994)]. 델타-코노톡신은 DIV의 S4 내의 잔기를 포함하는 부위 6에 결합한다 [Leipold, E, et al., FEBS Lett 579(18):3881-3884, (2005)].
상당한 유전자 데이터가 인간 통증 지각에서의 NaV1.7 (SCN9A)의 역할을 시사한다. 가장 극적으로는, NaV1.7 단백질의 기능 손실을 초래하는 SCN9A에서의 드문 돌연변이가 인간에서 선천성 무통각증 (CIP)의 원인이 된다 [Cox, JJ et al., Nature 444(7121): 894-898, (2006); Goldberg, YP et al., Clin. Genet. 71(4):311-319, (2007); Ahmad, S et al., Hum. Mol. Genet. 16(17): 2114-2121, (2007)]. 이들 환자는 정상 지능을 가지고 있지만, 통증, 심지어 중대한 상처인 경우의 자극에도 무감각할 수 있다. 이들 환자에서 유일한 다른 중요한 결여는 아마 후각에서의 NaV1.7의 역할로 인한 후각결여이다. 또한, 유전자 변형 마우스에서의 연구는 통증 지각에서 NaV1.7의 주요 역할을 시사한다. 마우스의 감각 뉴런 및 교감 뉴런 둘 다에서의 Nav1.7의 결실은 기계적, 염증성 및 신경병증성 통증 반응을 소실한다 [Minett, MS et al., Nat. Commun. 3:791, (2012)]. 최근, 마우스에서의 SCN9A의 전체적 유전자 파괴는 CIP 표현형을 재현한다고 보고된 바 있다 [Gingras, J et al. PLoS One 9(9): e105895, (2014)]. 게다가, 성체 마우스의 DRG에서 NaV1.7의 유도성 결실은 신경병증성 통증을 역전시키고 [Minett, MS et al., Cell Rep. 6(2): 301-312, (2014)], 이는 인간에서 NaV1.7 채널의 약리학적 억제가 진통제일 것임을 시사한다. 이들 기능 손실 연구로부터의 유력한 증거 뿐만 아니라, 인간의 자발적 유전성 통증 증후군은 NaV1.7의 기능 획득에 연관된 바 있다. 구체적으로, 인간에서 3종의 증후군은 SCN9A에서의 돌연변이에 연관된다: 유전성 지단홍통증 (IEM) [Yang, Y et al., J. Med. Genet. 41(3): 171-174, (2004)], 발작성 극도 통증 장애 (PEPD) [Fertleman, CR et al., Neuron 52(5):767-774, (2006)] 및 소섬유 신경병증 (SFN) [Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)]. 일반적으로, IEM에 연관된 SCN9A에서의 돌연변이는 PEPD 돌연변이가 빠른 불활성화 손상을 초래하는 경우 증진된 채널 활성화를 일으킨다 ([Dib-Hajj, SD et al., Nat. Rev. Neurosci. 14(1): 49-62, (2013)]에서 검토됨). SFN에 연관된 돌연변이는 빠른 불활성화 및/또는 느린 불활성화를 변경한다 [Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)].
통증 지각에서의 NaV1.7의 중요성을 고려하면, 상기 채널의 선택적 억제제를 확인하는데 상당한 노력이 소비되어 왔다. 독에서 확인된 펩티드는 강력한 이온 채널 조절제의 흔한 공급원이다. NaV1.7의 경우, 타란툴라로부터의 펩티드 ProTx-II가 NaV1.8의 억제제로서 우선 확인되었고 [Middleton, RE et al. Biochemistry 41(50): 14734-14747, (2002)], 이후에 다른 NaV 채널에 비해 NaV1.7에 대한 대략 100배 선택적임을 발견하였다 [Schmalhofer, WA et al. Mol. Pharmacol. 74(5): 1476-1484, (2008)]. ProTx-II 결합 결정기는, 관련된 펩티드인 후웬톡신-IV이 DII VSD와 주로 상호작용한다고 생각되는 것에 반해, DII 및 DIV의 VSD에 주로 존재한다 [Xiao, Y et al., Mol. Pharmacol. 78(6): 1124-1134, (2010)]. ProTx-II의 광범위한 구조-활성 연구 결과, 피코몰 범위에서 효력을 갖는 펩티드를 수득하였다 [Park, JH et al. J. Med. Chem. 57(15): 6623-6631, (2014)]. 또 다른 타란툴라 펩티드인 GpTx-1의 구조-기반 조작 결과, 최적화된 효력 및 선택성을 갖는 펩티드를 수득하였다 [Murry, JK et al., J. Med. Chem. 58(5): 2299-2314, (2015)].
NaV1.7의 소분자량 억제제를 확인하기 위한 노력은 광범위하다. 수많은 NaV1.7 차단제가 문헌에서 보고되었지만 (문헌 [de Lera Ruiz, M 및 RL Kraus, J. Med. Chem. 58(18) 7093-7118, (2015)]에서 검토됨), 대부분은 다른 NaV 하위유형에 대해 충분한 선택성을 갖지 않는다. 하위유형 선택성을 갖는 아릴술폰아미드 부류의 발견에 의해 중요한 진보가 나타났다 [McCormack, K et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(29): E2724-E2732, (2013)]. 상시 시리즈 중 일부 구성원은 NaV1.7에 대해 고도로 선택성인 분자를 포함한다. DIV의 VSD 내의 3개의 잔기는 1종의 이러한 분자인 PF-04856264에 의해 강력한 억제를 부여하는 것으로 확인되었다. 결합된 관련 아릴술폰아미드에 의해 박테리아 NaV 채널 NavAb 상에 그래프팅된 NaV1.7 DIV VSD의 부분으로 이루어진 키메라 채널의 최근 공-결정 구조는 상기 부류의 분자와 NaV1.7 DIV VSD 사이의 주요 상호작용의 일부를 규정한다 [Ahuja S, et al., Science 350(6267): aac5464, (2015)]. 이들 연구는 경구 진통제로 사용하는데 적합한 특성을 갖는, 고도로 강력하고 선택적인 NaV1.7의 선택적 억제제를 발견할 가능성을 시사한다.
본 개시내용은 NaV1.7을 억제하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00001
여기서
X는 CH이고 Y는 NR4이거나;
또는 X는 NR5이고 Y는 N이거나;
또는 X는 N이고 Y는 NR5이고;
R1은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, NR6R7, 또는 Ar1이고;
R2은 수소 또는 할로이고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 할로알콕시, 및 NHCO2R8로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R4은 수소 또는 알킬이고;
R5은 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR6R7은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
R8은 알킬이고;
Ar1은 페닐 또는 티에닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 X는 CH이고, Y는 NR4인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X는 NR5이고, Y는 N인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X는 N이고, Y는 NR5인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R3은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 할로알콕시, 및 NHCO2R8로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R3은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 할로알콕시, 및 NHCO2R8로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물을 대하여, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 Ar1을 비롯한 가변 치환기의 임의의 예의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 예의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 그에 따라, 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 고리 중 1개 또는 둘 다가 방향족인 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우, 결합은 관련 기술분야의 실무자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에서 부착될 수 있다. 치환기 및 결합 패턴의 조합은 관련 기술분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 오직 안정한 화합물을 생성하는 것이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그에 따라 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여, 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체를 제조 및 분리하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
자동화 전기생리학: 이온 웍스 바라쿠다 파퓰레이션 패치 클램프 (PPC). PPC 측정은 이온웍스 바라쿠다(IonWorks Barracuda) 기기 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 캘리포니아주 유니온 시티)를 사용하고, 웰당 64개의 개구를 갖는 패치플레이트(PatchPlate)™ PPC 기판 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션)를 또한 사용하여 수행하였다. 각 웰로부터의 64개의 기록으로부터 전류의 평균을 내는 능력은 NaV1.7 매개 이온 전류의 측정에서 데이터 일관성 및 기록 성공률을 향상시켰다. 계산된 누설 전류를 획득된 각 샘플 지점에 대한 전체 세포 NaV1.7 전류로부터 디지털방식으로 차감하였다.
NaV1.7 채널을 그의 불활성화 상태로 바이어싱시키도록 설계된 전압 클램프 프로토콜에 의해 하기와 같이 NaV1.7 전류를 유도하였다. -60 mV의 유지 전위로부터 세포를 간략하게 1.25초 동안 -100mV로 과분극시키고, 이어서 20초 동안 -20 mV로 상승시켜 채널을 불활성화시켰다. 이후, 300 ms 동안 -100mv로의 상대적으로 간략한 과분극을 수행하고, 이어서 -20mV로 20 msec 시험 펄스를 수행하여 NaV1.7 전류를 유도하고, 이를 모든 시험 화합물의 약리학을 측정하는데 사용하였다. 화합물-전 판독과 화합물-후 판독 사이에 화합물을 600초 동안 인큐베이션하였다. 사용된 외부 기록 용액 (mM)은 NaOH에 의해 pH 7.4로 조정된 137 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 1.8 CaCl2, 10 Hepes, 10 글루코스이고, 사용된 내부 용액 (mM)은 KOH에 의해 pH 7.2로 조정된 100 K- 글루코네이트, 40KCl, 3.2 MgCl2, 5 EGTA, 10 HEPES이었다. 동일한 용액을 사용하여 하기 전압 클램프 프로토콜에 의해 NaV1.5 전류를 기록하였다. NaV1.5 채널을 그의 불활성화 상태로 바이어싱시키도록 설계된 전압 클램프 프로토콜에 의해 하기와 같이 NaV1.5 전류를 유도하였다. -40 mV의 유지 전위로부터 세포를 간략하게 300 ms 동안 -100mV로 과분극시키고, 이어서 20초 동안 -10mV로 상승시켜 채널을 불활성화시켰다. 이후, 30 ms 동안 -100mv로의 상대적으로 간결한 과분극을 수행하고, 이어서 -10mV로 20 msec 시험 펄스를 수행하여 NaV1.5 전류를 유도하고, 이를 모든 시험 화합물의 약리학을 측정하는데 사용하였다.
NaV1.7 및 NaV1.5 채널을 발현하는 HEK 293 세포를 사용하였다 (에센 바이오사이언스(Essen Biosciences), 미시간주 앤 아버). 세포는 T-175 플라스크내에 배양하고, 1:3 내지 1:6 시딩 밀도 희석률로 2 내지 3일마다 계대배양하였다. 세포를 플라스크에서 70% 내지 90% 전면생장률로 성장시키고, 플레이팅 후 1 내지 3일에 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 꺼내었다. 성장 배지를 배양 플라스크로부터 흡인하였다. 세포를 PBS 10 ml (카탈로그 번호 : 14190144, 깁코(Gibco))로 서서히 세정하여 잔류 매질를 제거하였다. 다음에, 총 2 mL의 TrypLE (깁코) 용액을 첨가하고, 세포를 함유하는 플라스크를 실온에서 3분 동안 정치시키고, 이 후, 세포는 시각적으로 둥글어지게 되고, 고체 표면에 대해 수회 가볍게 두드려서 플라스크의 하부로부터 용이하게 제거하였다. 총 8 mL의 배지를 플라스크에 첨가하여 TrypLE를 불활성화시키고, 혼합물을 4분 동안 910 rpm에서 원심분리하였다. 세포 상청액을 가만히 따르고, 세포 펠릿을 5-6 mL의 외부 용액에 재현탁시키고, 이어서 10 ml 피펫을 사용하여 완만한 연화처리를 수행하고, 15 ml 원추형 튜브로 옮기고, 바로 IW 바라쿠다 기기에 가져왔다. 세포 현탁액은 ml 당 ~2 내지 3백만 개의 세포의 최종 농도를 갖고; 이는 웰당 첨가된 10,000개의 세포에 상응한다.
최대 막 전류를 IW 바라쿠다 소프트웨어로 분석하고, 추가의 분석을 위해 엑셀로 내보냈다. 농도 반응 곡선 피팅은 BMS 사내 소프트웨어로 수행하였다. IC50 값은 화합물 농도에 대해 플롯팅된 평균 퍼센트 억제 데이터에 대해 힐 방정식을 피팅하여 수득하였다. 모든 시험 화합물에 대한 농도-반응 곡선을 4-파라미터 방정식에 피팅하였다: 대조군의 % = 100 (1 + ([약물]/IC50)p)-1 (여기서 IC50은 전류를 50% 억제하는데 요구되는 약물의 농도이고, p는 힐 기울기임). 결과는 표 1에 보고된다 (NaV1.7 Barra IC50 (nM) 및 NaV1.5 Barra IC50 (nM)).
리간드 결합 검정 (LBA): hNaV1.7 결합 친화도를 hNaV1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터의 정제된 막을 사용하여 여과 결합 검정에 의해 결정하였다. 10개의 적층 세포 배양 플라스크 (대략 1010개의 세포)로부터의 HEK293 세포를 해리하고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 막을 제조하기 위해, 동결 세포 펠릿을 녹이고, 6 ml 저장성 용해 완충제 (50 mM HEPES, 0.1% 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일)에 현탁시켰다. 1 ml의 재현탁된 세포를 용해 완충제의 추가의 6 ml에 첨가하고, 유리 균질화기 중에서 30 스트로크의 밀착 막자로 균질화하였다. 균질물을 4℃에서 10분 동안 1000 x g로 원심분리하고, 생성된 상청액을 추가로 4℃에서 60분 동안 38,500 x g로 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 결합 완충제 (50 mM HEPES, 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, pH 7.4) 중에 재현탁시키고, 25 게이지 바늘에 의해 바늘 균질화시켰다. 단백질 농도는 BCA 단백질 검정으로 결정하였다. 정제된 막은 분취하고, 에틸 알콜 드라이아이스조에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 방사성표지된 리간드의 변위를 측정하기 위해, 정제된 hNaV1.7 HEK 세포 막 50 μg을 진탕기 상에 실온에서 24시간 동안 96 웰 플레이트 내에서 시험 화합물 (8개의 농도, 이중으로) 및 0.5 nM [3H] 표지된 방사성리간드와 함께 인큐베이션하였다. 총 결합 반응 부피는 250 μl이고, 이는 200 μl 정제된 hNaV1.7 HEK 세포 막, 25 μl 시험 화합물 및 25 μl 방사성리간드로 이루어진다. 비-특이적 결합은 20 μM의 참조 hNaV1.7 억제제에 의해 정하였다. 결합 반응을 0.5% 폴리에틸렌아민 내에 미리침지된 GF/B 필터를 통한 여과에 의해 종결하였다. 필터를 각 4℃에서 2 ml 세척 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 4℃에서의 pH 7.4)로 5회 세척하였다. 필터에 포획된 결합 방사능은 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. % 억제로 표현된 특이적 결합은 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 피팅하여 결합 IC50 값을 결정하였다. 결과는 표 1에 보고된다 (NaV1.7 LBA IC50 (nM)).
표 1.
Figure pct00002
Figure pct00003
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 NaV1.7을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"치료상 유효한"은 통증 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 의미있는 환자 이익을 제공하는데 요구되는 작용제의 양을 의미한다.
"환자"는 통증을 앓고, 이 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "치료요법", "요법" 및 관련 용어는 이 분야에서 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 의미있는 환자 이익을 제공하는데 필요되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 클래스의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
화학적 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시양태 섹션에서의 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 가변기 넘버링은 청구범위 또는 본 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이고, 이와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 오직 본 발명의 화합물 중 일부를 제조하는 방법을 예시하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.
화학식 6의 화합물은 반응식 I에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 인돌 1을 NBS로 처리하여 인돌 2를 수득할 수 있다. 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 또는 DCM 중에서 2 중의 아미노 기를 알킬 할라이드로 알킬화하여 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 3의 화합물 중의 에스테르는 용매 예컨대 THF, MeOH, 물, 및 그의 조합 중에서 LiOH와 함께 가수분해되어 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 술폰아미드 형성은 DMAP의 존재 하에 용매 예컨대 DCM 중에서 산을 시약 예컨대 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드로 처리한 다음, 염기 예컨대 TEA의 존재 하에 알킬술폰아미드를 첨가하여, 화학식 5의 화합물을 형성함으로써 수행할 수 있다. 브로마이드는 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여, 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응을 사용함으로써 다른 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 이는, 염기 예컨대 탄산나트륨 및 촉매 예컨대 PdCl2(dppf) 또는 Pd2(dba)3의 존재 하에 20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 톨루엔 및 1,4-디옥산 중에서 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 보론산과의 5의 반응을 포함하여 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00004
화학식 11의 화합물은 반응식 II에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 인돌 1을 시약 예컨대 NIS, NBS, NCS 또는 I2로 할로겐화하여 인돌 7을 수득할 수 있다. 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 또는 DCM 중에서 인돌을 알킬 할라이드로 알킬화하여 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다. 브로마이드는 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여, 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응을 사용함으로써 다른 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 이는, 염기 예컨대 탄산나트륨 및 촉매 예컨대 PdCl2(dppf) 또는 Pd2(dba)3의 존재 하에 20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 톨루엔 및 1,4-디옥산 중에서 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 보론산과의 8의 반응을 포함하여 화학식 9의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 9의 화합물 중의 에스테르는 용매 예컨대 THF, MeOH, 물 및 그의 조합 중에서 LiOH와 함께 가수분해되어 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다. 술폰아미드 형성은 DMAP의 존재 하에 용매 예컨대 DCM 중에서 산을 시약 예컨대 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드로 처리한 다음, 염기 예컨대 TEA의 존재 하에 알킬술폰아미드를 첨가하여, 화학식 11의 화합물을 형성함으로써 수행할 수 있다.
반응식 II:
Figure pct00005
화학식 16의 화합물은 반응식 III에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 또는 DCM 중에서 인다졸 12를 알킬 할라이드로 알킬화하여 1-메틸 및 2-메틸 인다졸의 혼합물로서 화학식 13의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 분리될 수 있다. 13의 할라이드는 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여, 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응을 사용하여 다른 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 이는, 염기 예컨대 탄산나트륨 및 촉매 예컨대 PdCl2(dppf) 또는 Pd2(dba)3의 존재 하에 20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 톨루엔 및 1,4-디옥산 중에서 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 보론산과의 13의 반응을 포함하여 화학식 14의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 14의 화합물 중의 에스테르는 용매 예컨대 THF, MeOH, 물 및 그의 조합 중에서 LiOH와 함께 가수분해되어 화학식 15의 화합물을 수득할 수 있다. 술폰아미드 형성은 DMAP의 존재 하에 용매 예컨대 DCM 중에서 산을 시약 예컨대 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드로 처리한 다음, 염기 예컨대 TEA의 존재 하에 알킬술폰아미드를 첨가하여 화학식 16의 화합물을 형성함으로써 수행할 수 있다.
반응식 III:
Figure pct00006
화학식 24의 화합물은 반응식 IV에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 17은 질산 및 황산의 혼합물의 존재 하에 가열함으로써 니트로화되어 화학식 18의 화합물을 수득할 수 있다. MeOH 및 황산에 의해 에스테르화하여 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다. 용매 예컨대 DMF 중에서 N,N-디메틸메탄아민과의 축합은 화학식 20의 화합물을 수득한다. 수소의 존재 하에 니트로 기를 PD/C로 환원하고 고리화하여 화학식 21의 화합물을 형성할 수 있다. KOH의 존재 하에 시약 예컨대 I-2에 의해 인돌 21을 할로겐화하여 인돌 22를 수득할 수 있다. 에스테르는 용매 예컨대 THF, MeOH, 물 및 그의 조합 중에서 LiOH와 함께 가수분해되어 화학식 23의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 24의 화합물은 반응식 II에 기재된 방법을 사용하여 화학식 23의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 IV:
Figure pct00007
특히 이어지는 예시적인 반응식 및 실시예에 포함되는, 본 출원에 사용된 약어는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 사용된 약어 중 일부는 다음과 같다: THF: 테트라히드로푸란; MeOH: 메탄올; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DCM: 디클로로메탄; Me: 메틸; Ph: 페닐; EtOH: 에탄올; TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민; Ac: 아세틸; dppf: 1,1'- 비스( 디페닐포스파닐) 페로센; DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘; RT 또는 rt 또는 r.t.: 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); tR: 체류 시간; NBS: N-브로모숙신이미드; min: 분; h: 시간; MeCN 또는 ACN: 아세토니트릴; EtOAc: 에틸 아세테이트; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DMSO: 디메틸술폭시드; LCMS 또는 LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법, NMR: 핵 자기 공명, TLC: 박층 크로마토그래피, UV: 자외선.
분석용 LC/MS 방법:
LC/MS 방법 A:
칼럼 : 페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 5 % MeOH: 95% 물 : 10mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% MeOH : 5% 물 : 10mM 아세트산암모늄; 유량: 1 mL/분; B = 0%를 출발하여; 최종 B = 100%; 시간 = 2분 구배; 실행 시간: 3분.
LC/MS 방법 B:
칼럼 : 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 10 % MeOH: 90% 물 : 0.1%TFA; 용매 B = 90% MeOH : 10% 물 : 0.1%TFA; 유량: 1 mL/분; B = 0%를 출발하여; 최종 B = 100%; 시간 = 2분 구배; 실행 시간: 3분.
LC/MS 방법 C:
칼럼 : 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 5 % MeOH: 95% 물 : 10mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% MeOH는 : 5% 물 : 10mM 아세트산암모늄; 유량: 0.8 mL/분; B = 0%를 출발하여; 최종 B = 100%; 시간 = 4분 구배; 실행 시간: 5분.
LC/MS 방법 D:
칼럼 : 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BECH C18, 2.1x50 mm, 1.7 um 입자; 용매 A = 5 % MeCN: 95% 물: 0.1% 트리플루오로아세트산; 용매 B = 95% MeCN : 5% 물 : 0.1% 트리플루오로아세트산; 유량: 1.0 mL/분; B = 0%를 출발하여; 최종 B = 100%; 시간 = 3분 구배; 실행 시간: 3.75분. 온도 : 50℃; 220 nm에서의 자외선
중간체 A: 메틸 3-브로모-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00008
-60℃에서 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 (5.1 g, 29.1 mmol)의 DMF (60 mL) 용액에 NBS (5.70 g, 32.0 mmol)의 DMF 용액 (40 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 이를 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 (1L)에 붓고, 형성된 침전물을 진공 여과를 통해 수집하였다. 고체를 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 NaCl로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 254.1 [(M+H)+, 계산치 C10H9Br1N1O2, 253.9];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.63분.
중간체 B: 메틸 3-아이오도-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00009
DMF (30 mL) 중 KOH (1.79 g, 31.9 mmol) 및 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 (2.31 g, 13.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (7 mL) 중 아이오딘 (3.34 g, 13.17 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반을 18시간 동안 계속하고, 혼합물을 400 mL 빙수에 부었다. 형성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 물질을 냉장고에 저장하고 필요한 경우 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 - 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 300.0 [(M-H)+, 계산치 C10H7I1N1O2, 300.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.71분.
중간체 C: 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00010
탄산칼륨 (1.681 g, 12.16 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL) 중 메틸 3-브로모-1H-인돌-6-카르복실레이트 (1.0299 g, 4.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.304 mL, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서, 이를 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 25%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.978 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 268.0 [(M-H)+, 계산치 C11H11Br1N1O2, 268.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.80분.
중간체 D: 메틸 3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00011
중간체 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물 (3.61 g, 91% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 - 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 300.0 [(M-H)+, 계산치 C10H7I1N1O2, 300.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.71분.
중간체 E: 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00012
THF (4 mL), 물 (1.5 mL), 및 MeOH (1.5 mL) 중 LiOH (0.172 g, 7.20 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트 (0.965 g, 3.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 1N HCl (6 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 백색 고체 (0.837 g, 92% 수율)로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 252.0 [(M-H)+, 계산치 C10H7Br1N1O2, 251.9];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.17분.
중간체 F: 3-브로모-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00013
2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드 (1.010 g, 3.95 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (0.837 g, 3.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메탄술폰아미드 (0.940 g, 9.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, TEA (1.377 mL, 9.88 mmol)를 천천히 첨가하였다. 열 발생이 이 첨가 과정 동안 관찰되었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 및 1N HCl (3 mL) 하에 제거하고, 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 백색 현탁액이 형성되었다. 고체를 여과하고, 버렸다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.02 g, 93% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 329.2 [(M-H)+, 계산치 C11H10Br1N2O3S1, 328.9];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.21분.
실시예 1
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00014
반응식 I에 따라 제조하였다:
Figure pct00015
디옥산 (0.5 mL) 중 탄산나트륨 (0.181 mL, 0.361 mmol), PdCl2(dppf) (3.30 mg, 4.51 μmol), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (0.017 g, 0.090 mmol) 및 3-브로모-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드, 중간체 F (0.0299 g, 0.090 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 10-50% B에서 20분 동안에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 표제 생성물 (7 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 397.1 [(M+H)+, 계산치 C18H16F3N2O3S1, 397.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.16분.
실시예 2
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00016
파트 A: 5-브로모-3-클로로-2-이소부톡시피리딘
DMSO (5 mL) 중 탄산세슘 (1.124 g, 3.45 mmol), 5-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘 (0.2420 g, 1.150 mmol) 및 2-메틸프로판-1-올 (0.256 g, 3.45 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 추출물을 디에틸 에테르로 3회로 희석하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0 - 10%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.222 g, 73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.14 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 210.0 [(M-이소부틸)+, 계산치 C5H3Br1Cl1N1O1, 210.9];
LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.58분.
Figure pct00017
파트 B: 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
압력 바이알 중 1,4-디옥산 (7.5 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.065 g, 0.056 mmol) 및 메틸 3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트 (0.5921 g, 1.879 mmol)을 진공/N2 충전에 3회 적용하였다. TEA (2.62 mL, 18.79 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.409 mL, 2.82 mmol)을 반응 혼합물 (버블링이 관찰됨)에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 거의 모든 출발 물질 이 소모되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (1.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다 (피나콜보란의 분해로부터 관찰된 기체 발생을 차단함). 5-브로모-3-클로로-2-이소부톡시피리딘 (0.497 g, 1.879 mmol) 및 탄산세슘 (1.53 g, 4.70 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 25% 내지 40%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.36 g, 51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 317.2 [(M+H-이소부틸)+, 계산치 C16H14Cl1N2O3, 317.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.29분.
Figure pct00018
파트 C: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산
THF (8 mL), 물 (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 LiOH (0.1002 g, 4.18 mmol) 및 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트 (0.6776 g, 1.817 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 1N HCl (4.5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 물질을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (0.582 g, 89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M-H)+, 계산치 C19H18Cl1N2O3, 357.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.69분.
Figure pct00019
파트 D: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드 (0.259 g, 1.015 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H -인돌-6-카르복실산 (0.3035 g, 0.846 mmol) 및 DMAP (5.17 mg, 0.042 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메탄술폰아미드 (0.241 g, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, TEA (0.354 mL, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 1N HCl (1.5 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 메탄올 0에서 5% 내지 10%로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 물질을 추가의 정제용 LC/MS에 의해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 10-50% B에서 20분 동안에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 표제 생성물 (13.0 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.09 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 458.1 [(M+Na)+, 계산치 C20H22Cl1N3O4S1Na1, 458.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.66분.
실시예 3
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00020
중간체 F 및 (2,3-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4.7 mg, 15% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.35 - 3.34 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -138.59 (s, 1F), -141.82 (s, 1F);
LCMS (ESI) m/e 363.2 [(M-H)+, 계산치 C17H13F2N2O3S1, 363.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.32분.
실시예 4
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00021
중간체 F 및 (4-트리플루오로메톡시페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2.2 mg, 5% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 - 3.32 (m, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -56.76 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 411.2 [(M-H)+, 계산치 C18H14F3N2O4S1, 411.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.43분.
실시예 5
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-페닐-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00022
중간체 F 및 3-페닐보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 5.6 mg, 17% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 327.3 [(M-H)+, 계산치 C17H15N2O3S1, 327.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.27분.
실시예 6
3-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00023
중간체 F 및 (2-메톡시피리딘-3)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 6.2 mg, 15% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.11 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) 3.94 (s, 3H), 3.35 (br. s., 3H);
LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M+H)+, 계산치 C17H18N3O4S1, 360.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.45분.
실시예 7
3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00024
중간체 F 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4.1 mg, 8% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.05 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -127.44 (s, 1F);
LCMS (ESI) m/e 348.1 [(M+H)+, 계산치 C16H15F1N3O3S1, 348.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.16분.
실시예 8
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00025
중간체 F 및 피리딘-3-보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 8.4 mg, 38% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 330.1 [(M+H)+, 계산치 C16H16N3O3S1, 330.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.93분.
실시예 9
3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00026
중간체 F 및 (2-에톡시피리미딘-5-일)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 13.6 mg, 34% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 계산치 C17H19N4O4S1, 375.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.40분.
실시예 10
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(p-톨릴)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00027
중간체 F 및 p-톨릴보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4.9 mg, 13% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (br. s., 3H), 2.35 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 343.1 [(M+H)+, 계산치 C18H19N2O3S1, 343.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.87분.
실시예 11
3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00028
중간체 F 및 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 8.4 mg, 15% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -60.97 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 431.0 [(M+H)+, 계산치 C18H15Cl1F3N2O3S1, 431.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.10분.
실시예 12
3-(4-이소부틸페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00029
중간체 F 및 (4-이소부틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7.7 mg, 20% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 385.1 [(M+H)+, 계산치 C21H25N2O3S1, 385.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.28분.
실시예 13
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00030
중간체 F 및 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 8.4 mg, 16% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -61.09 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 397.0 [(M+H)+, 계산치 C18H16F3N2O3S1, 397.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.91분.
실시예 14
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00031
중간체 F 및 (4-에틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3.8 mg, 11% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 357.1 [(M+H)+, 계산치 C19H21N2O3S1, 357.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.95분.
실시예 15
1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(m-톨릴)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00032
중간체 F 및 m-톨릴보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 6.0 mg, 17% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 2.39 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 343.0 [(M+H)+, 계산치 C18H19N2O3S1, 343.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.86분.
실시예 16
3-(3-이소프로필페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00033
중간체 F 및 (3-이소프로필페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 9.0 mg, 19% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M+H)+, 계산치 C20H23N2O3S1, 371.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.05분.
실시예 17
3-(3-에틸페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00034
중간체 F 및 (3-에틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4.5 mg, 13% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 357.0 [(M+H)+, 계산치 C19H20N2O3S1, 357.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.97분.
실시예 18
N-(시클로프로필술포닐)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00035
반응식 II에 따라 제조하였다:
Figure pct00036
파트 A: 메틸 1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트.
압력 바이알 내에서 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.012 g, 10.12 μmol) 및 메틸 3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트 (화합물 D, 0.1063 g, 0.337 mmol)를 진공/N2 충전에 3회 적용하였다. TEA (0.470 mL, 3.37 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.073 mL, 0.506 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (1.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다 (피나콜보란의 분해로부터 관찰된 기체 발생을 차단함). 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.047 mL, 0.337 mmol) 및 탄산세슘 (0.275 g, 0.843 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 25% 내지 40%로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물은 UV (254 nm) 하에 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 중 Rf~ 0.3을 갖는 밝은 청색 반점이 있는 백색 고체였다. 67.0 mg, 60% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H);
19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -62.31 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 334.2 [(M+H)+, 계산치 C18H15F3N1O2, 334.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.03분.
Figure pct00037
파트 B: 1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실산
THF (1 mL), 물 (0.2 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 LiOH (13.6 mg, 0.568 mmol) 및 메틸 1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (0.067 g, 0.201 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새. 휘발성 물질 진공 하에 제거하고, 조 잔류물에 1N HCl (0.6 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 3H), 3.94 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M+H)+, 계산치 C17H13F3N1O2, 320.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.98분.
Figure pct00038
파트 C: N-(시클로프로필술포닐)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
실시예 2의 커플링 절차를 따라 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 아실 술폰아미드를 제조하였다. 6.9 mg, 44% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 4H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.63 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 423.0 [(M+H)+, 계산치 C20H18F3N2O3S1, 423.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.13분.
실시예 19
1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00039
트리플루오로메탄술폰아미드를 사용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 동일하게 제조하였다. 9.1 mg, 61% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 3H), 7.83 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.57 (s, 3F), -76.66 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 451.0 [(M+H)+, 계산치 C18H13F6N2O3S1, 451.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.17분.
실시예 20
1-메틸-N-(티오펜-2-일술포닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00040
티오펜-2-술폰아미드를 사용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하였다. 9.5 mg, 59% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 3H), 7.85 - 7.69 (m, 4H), 7.23 - 6.96 (m, 3H), 3.93 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.60 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, 계산치 C21H16F3N2O3S2, 465.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.25분.
실시예 21
N-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00041
3,4-디플루오로벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7.7 mg, 49% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.80 - 7.68 (m, 4H), 3.95 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 495.0 [(M+H)+, 계산치 C23H16F5N2O3S1, 495.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.39분.
실시예 22
3-(4-이소부톡시페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00042
반응식 II에 따라 제조하였다:
Figure pct00043
파트 A: 1-브로모-4-이소부톡시벤젠
DIAD (1.911 mL, 9.83 mmol)를 THF (30 mL) 중 트리페닐포스핀 (2.58 g, 9.83 mmol),4-브로모페놀 (1.5457 g, 8.93 mmol) 및 2-메틸프로판-1-올 (0.795 g, 10.72 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 25%로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 용매 선단으로부터 투명한 오일 (0.810 g, 40% 수율)로서 용리하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure pct00044
파트 B: 메틸 3-(4-이소부톡시페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 18, 파트 A에서와 같이 동일한 스즈끼 반응 절차를 수행하였다. 26 mg, 31% 수율을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 338.2 [(M+H)+, 계산치 C21H24N1O3, 338.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.15분.
Figure pct00045
파트 C: 3-(4-이소부톡시페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산:
실시예 18, 파트 B에서와 같이 동일한 가수분해 반응 절차를 수행하였다. 22 mg, 88% 수율을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 324.1 [(M+H)+, 계산치 C20H22N1O3, 324.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.66분.
Figure pct00046
파트 D: 3-(4-이소부톡시페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
실시예 2, 파트 D에 기재된 바와 같이 동일한 커플링 절차를 수행하였다. 7.6 mg, 28% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br. s., 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.05 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 401.1 [(M+H)+, 계산치 C21H25F5N2O4S1, 401.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.12분.
실시예 23
3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00047
반응식 II에 따라 제조하였다:
Figure pct00048
파트 A: 5-브로모-2-이소부톡시피리딘
DMSO (5 mL) 중 탄산세슘 (1.977 g, 6.07 mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.07 g, 6.07 mmol) 및 2-메틸프로판-1-올 (0.899 g, 12.13 mmol)의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르 3회 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 10%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (1.20 g, 86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.8, 0.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.08 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 173.9 [(M-이소부틸 +H)+, 계산치 C5H5Br1N1O1, 173.9];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.01분.
Figure pct00049
파트 B: 메틸 3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 18, 파트 A에서와 같이 동일한 스즈끼 반응 절차를 수행하였다. 22.8 mg, 40% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (dd, J=2.5, 0.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, 계산치 C20H23N2O3, 339.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.06분.
Figure pct00050
파트 C: 3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산:
실시예 18, 파트 B에서와 같이 동일한 가수분해 반응 절차를 수행하였다. 18.5 mg, 85% 수율을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 325.2 [(M+H)+, 계산치 C19H21N2O3, 325.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.49분.
Figure pct00051
파트 D: 3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드:
실시예 2, 파트 D에서와 같이 동일한 커플링 반응 절차를 수행하였다. 12.3 mg, 54% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.07 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 402.1 [(M+H)+, 계산치 C20H24N3O4S1, 402.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.69분.
실시예 24
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(시클로프로필술포닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00052
실시예 2, 파트 D에 기재된 바와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 및 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 17.0 mg, 87% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.10 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 8H, 2개의 시클로프로필 양성자는 6개의 이소프로필 양성자에 의해 중첩함);
LCMS (ESI) m/e 462.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25Cl1N3O4S1, 462.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.88분.
실시예 25
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(N,N-디메틸술파모일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00053
실시예 2, 파트 D에 기재된 바와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 및 디메틸술팜산의 술파미드를 사용하여 제조하였다. 14.0 mg, 78% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.10 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H)
LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, 계산치 C21H26Cl1N4O4S1, 465.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.35분.
실시예 26
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(피페리딘-1-일술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00054
실시예 2, 파트 D에 기재된 바와 같이, 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 및 피페리딘-1-술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 13.5 mg, 65% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (m, 4H, 물 피크 하), 2.10 (dt, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.58 (br. s., 4H), 1.50 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 505.0 [(M+H)+, 계산치 C24H30Cl1N4O4S1, 505.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.51분.
실시예 27
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소부틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00055
파트 A: 메틸 3-브로모-1-이소부틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
탄산칼륨 (0.973 g, 7.04 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL) 중 메틸 3-브로모-1H-인돌-6-카르복실레이트 (0.5960 g, 2.346 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1-아이오도-2-메틸프로판 (0.324 mL, 2.81 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서, 이를 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, NaCl (포화)로 1회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 25%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.319 g, 44% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.20 (dt, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 309.2 [(M+H)+, 계산치 C14H17Br1N1O2, 309.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.06분.
Figure pct00056
파트 B: 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 18, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 0.047 g, 23% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.28 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, 계산치 C23H28Cl1N2O3, 415.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.15분.
Figure pct00057
파트 C: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-인돌-6-카르복실산:
실시예 18, 파트 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 0.045 g, 99% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.28 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 401.1 [(M+H)+, 계산치 C22H26Cl1N2O3, 401.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.92분.
Figure pct00058
파트 D: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소부틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드:
실시예 2, 파트 D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 0.012 g, 96% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 478.0 [(M+H)+, 계산치 C23H29Cl1N3O4S1, 478.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.48분.
실시예 28
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(시클로프로필술포닐)-1-이소부틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00059
실시예 2, 파트 D에 기재된 바와 같이 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 0.015 g, 17% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 4.18 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, J=6.4 Hz, 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 504.1 [(M+H)+, 계산치 C25H31Cl1N3O4S1, 504.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.19분.
실시예 29
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소프로필-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00060
파트 A: 메틸 3-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 27, 파트 A에 기재된 바와 같이 2-아이오도프로판을 사용하여 제조하였다. 0.342 g, 46% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.78 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 296.1 [(M+H)+, 계산치 C13H15Br1N1O2, 296.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.98분.
Figure pct00061
파트 B: 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 2, 파트 B에서와 같이 제조하였다. 0.059 g, 13% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 401.2 [(M+H)+, 계산치 C22H26Cl1N2O3, 401.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.35분.
Figure pct00062
파트 C: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산:
실시예 18, 파트 B에서와 같이 제조하였다. 0.054 g, 73% 수율, 77% 순도를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 331.1 [(M-이소부틸+H)+, 계산치 C17H16Cl1N2O3, 331.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.84분.
Figure pct00063
파트 D: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-이소프로필-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
실시예 2, 파트 D에서와 같이 메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 9.7 mg, 45% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.12 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 464.0 [(M+H)+, 계산치 C22H27Cl1N3O4S1, 464.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.56분.
실시예 30
3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00064
파트 A: 메틸 3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 2, 파트 B에서와 같이 1-브로모-4-(디플루오로메틸)벤젠을 사용하여 제조하였다. 0.073 g, 63% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.71 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H);
19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -109.86 (s, 2F);
LCMS는 이온화를 제공하지 않았다;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.98분.
Figure pct00065
파트 B: 3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산:
실시예 18, 파트 B에서와 같이 제조하였다. 0.062 g, 90% 수율을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 302.0 [(M+H)+, 계산치 C17H14F2N1O2, 302.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.39분.
Figure pct00066
파트 C: 3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
실시예 2, 파트 D에서와 같이 메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 6.1 mg, 39% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (br. s., 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -108.62 (s, 2F);
LCMS (ESI) m/e 379.0 [(M+H)+, 계산치 C18H17F2N2O3S1, 379.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.71분.
실시예 31
N-(시클로프로필술포닐)-3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00067
실시예 30에서와 같이 시클로프로판술폰아미드 및 실시예 30으로부터의 중간체 산을 사용하여 제조하였다. 10.5 mg, 75% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 4H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -108.64 (s, 2F);
LCMS (ESI) m/e 405.0 [(M+H)+, 계산치 C20H19F2N2O3S1, 405.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.83분.
실시예 32
3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-N-(N,N-디메틸술파모일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00068
실시예 30에서와 같이 디메틸술팜산의 술폰아미드 및 실시예 30으로부터의 중간체 산을 사용하여 제조하였다. 10.2 mg, 67% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.92 (s, 6H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -108.65 (s, 2F);
LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, 계산치 C19H20F2N3O3S1, 408.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.89분.
실시예 33
3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-N-(N,N-디메틸술파모일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00069
실시예 18에서와 같이 디메틸술팜산의 술폰아미드 및 실시예 18, 파트 B로부터의 중간체 산을 사요하여 제조하였다. 9.8 mg, 74% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.92 (s, 6H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -61.25 (s, 3F);
LCMS (ESI) m/e 426.0 [(M+H)+, 계산치 C19H19F3N3O3S1, 426.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.09분.
실시예 34
3-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00070
Figure pct00071
파트 A: 5-브로모-3-클로로-2-(시클로프로필메톡시)피리딘:
실시예 23에서와 같이 제조하였다. 4.1 g, 90% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.43 - 0.37 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 261.8 [(M+H)+, 계산치 C9H10Br1Cl1N1O1, 262.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.07분.
Figure pct00072
파트 B: 메틸 3-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트:
실시예 2 파트 B에서와 같이 제조하였다. 0.159 g, 36% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.29 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 계산치 C20H20Cl1N2O3, 371.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.13분.
Figure pct00073
파트 C: 3-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산:
실시예 18, 파트 B에서와 같이 제조하였다. 0.151 g, 99% 수율을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 357.1 [(M+H)+, 계산치 C19H18Cl1N2O3, 357.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.27분.
Figure pct00074
파트 D: 3-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
실시예 2, 파트 D에서와 같이 메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 20.7 mg, 75% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.63 - 0.57 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 434.0 [(M+H)+, 계산치 C20H21Cl1N3O4S1, 434.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.26분.
실시예 35
3-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(시클로프로필술포닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00075
실시예 18에서와 같이 제조하였다. 13.4 mg, 60% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.40 (q, J=4.8 Hz, 2H) 주: 1H는 DMSO 피크 하에 가려짐;
LCMS (ESI) m/e 460.0 [(M+H)+, 계산치 C22H23Cl1N3O4S1, 460.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.30분.
실시예 36
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(에틸술포닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00076
실시예 2에서와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 및 에탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 7.6 mg, 46% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.12 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 450.0 [(M+H)+, 계산치 C21H25Cl1N3O4S1, 450.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.37분.
실시예 37
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(이소프로필술포닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00077
실시예 2에서와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 및 프로판-2-술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 13.7 mg, 85% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 464.0 [(M+H)+, 계산치 C22H27Cl1N3O4S1, 464.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.99분.
실시예 38
N-(tert-부틸술포닐)-3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00078
실시예 2에서와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 및 2-메틸프로판-2-술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 11.9 mg, 70% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.12 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 478.0 [(M+H)+, 계산치 C23H29Cl1N3O4S1, 478.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.46분.
실시예 39
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
Figure pct00079
파트 A: 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 3-브로모-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실레이트:
수소화나트륨 (0.152 g, 3.79 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (0.6451 g, 2.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.237 mL, 3.79 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서, 이를 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 초과로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 N1-메틸 및 N2-메틸 인다졸의 혼합물로서 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 25%로 용리시키면서 정제하였다. N1-메틸 및 N2-메틸 인다졸 이성질체를 NOE 실험에 의해 측정하였다.
N1 메틸: 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트 0.228 g, 34% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 269.0 [(M+H)+, 계산치 C10H10Br1N2O2, 269.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.74분.
N2 메틸: 메틸 3-브로모-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실레이트 0.121 g, 18% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.98 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 268.9 [(M+H)+, 계산치 C10H10Br1N2O2, 269.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.62분.
Figure pct00080
파트 B: 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3a,7a-디히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트:
1,4-디옥산 (0.7 mL) 중 탄산나트륨 (0.086 mL, 0.172 mmol), PdCl2(dppf) (5.23 mg, 7.15 μmol), 3-클로로-2-이소부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.045 g, 0.143 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (0.0385 g, 0.143 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 50%로 용리시키면서 정제하여 일부 나머지 출발 물질과 합한 목적 생성물 (0.036 g, 55% 순도, 생성물의 37% 수율)을 수득하였다. 이 혼합물을 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, 계산치 C19H21Cl1N3O3, 374.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.32분.
Figure pct00081
파트 C: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3a,7a-디히드로-1H-인다졸-6-카르복실산:
THF (1.5 mL), 물 (0.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 LiOH (24.0 mg, 1.002 mmol) 및 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (0.0364 g, 0.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 불완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 계속해서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 1N HCl (2.2 mL)을 잔류물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체 (33.5 mg, 51% 순도, 49% 수율)로서 수득하였다. 이 혼합물을 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 358.1 [(M-H)+, 계산치 C18H17Cl1N3O3, 358.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.54분.
Figure pct00082
파트 D: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드:
실시예 2에서와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3a,7a-디히드로-1H-인다졸-6-카르복실산 및 메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 6.9 mg, 15% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 4.25 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 437.0 [(M+H)+, 계산치 C19H22Cl1N4O4S1, 437.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.79분.
실시예 40
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-2-메틸-N-(메틸술포닐)-2H-인다졸-6-카르복스아미드
Figure pct00083
Figure pct00084
파트 A: 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실레이트:
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 탄산나트륨 (0.044 mL, 0.088 mmol), PdCl2(dppf) (2.68 mg, 3.66 μmol), 3-클로로-2-이소부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.023 g, 0.073 mmol) 및 실시예 39, 파트 A에서 수득한 메틸 3-브로모-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (0.0197 g, 0.073 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 50%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.017 g, 62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.22 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, 계산치 C19H21Cl1N3O3, 374.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.15분.
Figure pct00085
파트 B: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실산:
실시예 39, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물 16 mg, 99% 수율을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M-H)+, 계산치 C18H19Cl1N3O3, 360.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.47분.
파트 C: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-2-메틸-N-(메틸술포닐)-2H-인다졸-6-카르복스아미드
Figure pct00086
실시예 39, 파트 D에 기재된 바와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실산 및 메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 4.2 mg, 45% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 4.27 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.15 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 437.0 [(M+H)+, 계산치 C19H22Cl1N4O4S1, 437.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.08분.
실시예 41
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(시클로프로필술포닐)-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복스아미드
Figure pct00087
실시예 40에 기재된 바와 같이 중간체 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-카르복실산 및 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 제조하였다. 8.6 mg, 55% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 4.28 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.12 (dt, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (dt, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 8H);
LCMS (ESI) m/e 463.0 [(M+H)+, 계산치 C21H24Cl1N4O4S1, 463.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.19분.
반응식 IV에 의해 제조된 화합물에 사용된 중간체:
중간체 G: 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조산
Figure pct00088
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 진한 황산 (40 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조산 (4 g, 26.0 mmol)을 0℃에서 용해시켰다 (완전히 용해됨). 12 N H2SO4 (1.69 mL, 31.1 mmol) 및 70% 질산 (2.485 mL, 38.9 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 과량의 빙수를 첨가하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적 생성물 (5.20 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 200.4 [(M+H)+, 계산치 C8H7FNO4, 200.04];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 0.72분.
중간체 H: 메틸 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조에이트
Figure pct00089
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (40 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조산 (5.18 g, 26 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. H2SO4 (7.07 mL, 130 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 65℃로 밤새 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 얼음 및 물로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉수로 수회 세정한 다음, 밤새 공기-건조시켜 목적 생성물 (5.12 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 212.1 [(M-H)-, 계산치 C9H7FNO4, 212.04];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.59분.
중간체 I: 메틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-플루오로-5-니트로벤조에이트
Figure pct00090
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조에이트 (2.57 g, 12.06 mmol)를 무색 용액으로 수득하였다. 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.937 mL, 14.47 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 2개의 피크를 나타내었다. 추가 1시간 동안의 가열 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 목적 생성물 (2.77 g, 86%)을 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 적색 고체로서 수득하였다. 물질을 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 269.0 [(M+H)+, 계산치 C12H14FN2O4, 269.09];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.56 및 1.68분.
중간체 J: 메틸 5-플루오로-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00091
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 메틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (2.77 g, 10.33 mmol)를 첨가하여 적색 용액을 수득하였다. Pd/C (0.110 g, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 배기 및 H2로 재충전한 후, 혼합물을 수소 (풍선) 하에 2시간 동안 교반하였다 (암적색이 퇴색함). 배기 및 질소로 재충전한 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 합한 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 최대 50% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.40 g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 192.1 [(M-H)-, 계산치 C10H9FNO2, 192.05];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.41분.
중간체 K: 메틸 5-플루오로-3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00092
DMF (10 mL) 중 KOH (0.651 g, 11.60 mmol) 및 메틸 5-플루오로-1H-인돌-6-카르복실레이트 (0.896 g, 4.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 아이오딘 (1.177 g, 4.64 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 주요 피크임을 나타냈다 (LCMS (ESI) m/e 318.0.1 [(M-H)-, 계산치 C10H6FINO2, 317.94]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.67분). 이어서, MeI (0.348 mL, 5.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 (M + H = 334.0, tR = 1.79분, 방법 A)을 나타냈다. 과량의 물을 첨가하고, 고체를 여과하고, 추가로 물로 세정하였다. 고체를 추가로 밤새 건조시켜 목적 생성물 (1.32 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -121.09;
LCMS (ESI) m/e 334.0 [(M+H)+, 계산치 C11H10FINO2, 333.97];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.79분.
중간체 L: 메틸 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00093
아이오다이드로부터의 보로네이트의 형성을 포함하는 이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.20 (헵트, J = 6.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -121.23;
LCMS (ESI) m/e 391.0 [(M+H)+, 계산치 C20H21ClFIN2O3, 391.12];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.19분.
중간체 M: 메틸 5-플루오로-3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00094
아이오다이드로부터의 보로네이트의 형성을 포함하는 이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.15 (헵트, J = 6.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -121.69;
LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M+H)+, 계산치 C20H22F1N2O3, 357.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.18분.
중간체 N: 메틸 5-플루오로-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00095
아이오다이드로부터의 보로네이트의 형성을 포함하는 이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.35, -121.02;
LCMS (ESI) m/e 351.9 [(M+H)+, 계산치 C18H14F4NO3, 352.10];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.08분.
중간체 O: 메틸 3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
Figure pct00096
아이오다이드로부터의 보로네이트의 형성을 포함하는 이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.35, -121.02;
LCMS (ESI) m/e 334.2 [(M+H)+, 계산치 C18H15F3N1O2, 334.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.94분.
중간체 P: 3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00097
이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M-H)+, 계산치 C19H19Cl1F1N2O3, 375.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.56분.
중간체 Q: 5-플루오로-3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00098
이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
LCMS (ESI) m/e 343.1 [(M+H)+, 계산치 C19H20F1N2O3, 343.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.44분.
중간체 R: 5-플루오로-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00099
이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
LCMS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)+, 계산치 C17H12F4N1O2, 338.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.46분.
중간체 S: 3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00100
이전에 기재된 절차에 따라 화합물을 제조하였다.
LCMS (ESI) m/e 319.2 [(M+H)+, 계산치 C17H13F3N1O2, 319.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.36분.
실시예 42
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00101
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 P로부터 제조하였다. 10.7 mg, 74% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -123.94;
LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M-H)+, 계산치 C20H20Cl1F1N3O4S1, 452.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.60분.
실시예 43
3-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)-N-(시클로프로필술포닐)-5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00102
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 P로부터 제조하였다. 8.8 mg, 59% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -124.04;
LCMS (ESI) m/e 478.2 [(M-H)+, 계산치 C22H22Cl1F1N3O4S1, 478.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.67분.
실시예 44
5-플루오로-3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00103
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 Q로부터 제조하였다. 7.9 mg, 49% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.06 (dp, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -124.53;
LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M-H)+, 계산치 C20H21F1N3O4S1, 418.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.47분.
실시예 45
N-(시클로프로필술포닐)-5-플루오로-3-(6-이소부톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00104
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 Q로부터 제조하였다. 7.9 mg, 57% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 2.07 (dp, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -124.27;
LCMS (ESI) m/e 444.2 [(M-H)+, 계산치 C22H23F1N3O4S1, 444.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.54분.
실시예 46
5-플루오로-1-메틸-N-(메틸술포닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00105
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 R로부터 제조하였다. 8.0 mg, 55% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -60.64, -123.71;
LCMS (ESI) m/e 413.1 [(M-H)+, 계산치 C18H13F4N2O3S1, 413.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.46분.
실시예 47
N-(시클로프로필술포닐)-5-플루오로-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00106
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 R로부터 제조하였다. 6.3 mg, 44% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 17.8, 7.0 Hz, 3H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 12.9, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 4H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -60.66, -123.65;
LCMS (ESI) m/e 439.1 [(M-H)+, 계산치 C20H15F4N2O3S1, 439.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.53분.
실시예 48
3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1-메틸-N-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00107
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 S로부터 제조하였다. 4.4 mg, 32% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 3H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -108.71, -124.14;
LCMS (ESI) m/e 395.1 [(M-H)+, 계산치 C18H14F3N2O3S1, 395.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.37분.
실시예 49
N-(시클로프로필술포닐)-3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00108
실시예 2, 파트 D에 기재된 중간체 S로부터 제조하였다. 6.1 mg, 47% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 4H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -108.70, -123.94;
LCMS (ESI) m/e 421.2 [(M-H)+, 계산치 C20H16F3N2O3S1, 421.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.44분.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되어야 한다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00109

    여기서
    X는 CH이고 Y는 NR4이거나;
    또는 X는 NR5이고 Y는 N이거나;
    또는 X는 N이고 Y는 NR5이고;
    R1은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, NR6R7, 또는 Ar1이고;
    R2은 수소 또는 할로이고;
    R3은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 할로알콕시, 및 NHCO2R8로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    R4은 수소 또는 알킬이고;
    R5은 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 수소 또는 알킬이거나;
    또는 NR6R7은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
    R8은 알킬이고;
    Ar1은 페닐 또는 티에닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 CH이고, Y는 NR4인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 NR5이고, Y는 N인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 NR5인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 할로알콕시, 및 NHCO2R8로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 할로알콕시, 및 NHCO2R8로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ar1은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법.
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