JP2017516800A - 新規な化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）モジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体γ(retinoid-related orphan receptor gamma)（ＲＯＲγ）モジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核受容体スーパーファミリーに属す転写因子である(Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355)。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなり、それぞれ別の遺伝子（それぞれＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣ）によりコードされている。ＲＯＲは、大部分の核受容体に共有されている４つの主要なドメイン：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、およびリガンド結合ドメインを含む。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端Ａ／Ｂドメインのみが異なる数種のアイソフォームを生じる。ＲＯＲγでは２つのアイソフォーム：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られる）が同定されている。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔの両方を表して使用される用語である。

ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現し、ＲＯＲγｔはもっぱら免疫系の細胞で発現する。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定されている。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７およびその他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis)（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎(collagen-induced arthritis)（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫疾患モデルで重要な機能を持つことが示されている。加えて、Ｔｈ１７細胞またはそれらの産物は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病および喘息を含む様々なヒト炎症性および自己免疫性障害の病理に関連することも示されている(Jetten (2009) Nucl.Recept.Signal.7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol.9:641-649; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776)。多発性硬化症および関節リウマチを含む慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する免疫寛容の破綻および標的組織へ浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発達から起こる。研究によれば、Ｔｈ１７細胞は組織特異的自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動因子の１つであることが示されている(Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol.7:182-189)。Ｔｈ１７細胞は疾患過程で活性化され、他の炎症性細胞種、特に好中球の動員を担い、標的組織における病理に介在するという証拠がある(Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517)。

ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の病原性応答に重要な役割を果たす(Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133)。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、極めて少ないＴｈ１７細胞を示す。加えて、ＲＯＲγｔ欠損は、ＥＡＥの改善をもたらした。自己免疫疾患または炎症性疾患の病因(pathogensis)におけるＲＯＲγｔの役割のさらなる裏づけは、以下の参照文献：Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol.16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol.183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol.8:183-192; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776に見出すことができる。

ＲＯＲγが疾患の病因が果たす役割を考えれば、ＲＯＲγ活性を調節する化合物を製造することが望ましく、このような化合物をＲＯＲγにより媒介される疾患の処置において使用することができる。

本発明は、新規なＲＯＲγモジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_７は以下に定義される）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩を対象とする。

別の面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。このような疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬および強直性脊椎炎などの自己免疫疾患または炎症性疾患が挙げられる。さらに別の面では、本発明は、このような疾患を処置する方法を対象とする。

発明の具体的説明

用語および定義
「アルキル」とは、特定された数の員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分岐型であってもよい。代表的な分岐型アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分岐を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。

「シクロアルキル」とは、特定された数の員原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、パーセンテージとして表される、一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体に対する過剰率である。結果として、両鏡像異性体がラセミ混合物中に等量で存在すれば、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方の鏡像異性体が生成物の９５％を占めるように富化されたならば、鏡像体過剰率は９０％となる（富化された鏡像異性体量９５％−他の鏡像異性体量５％）。

「鏡像異性体的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上の生成物を意味する。

「半減期」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに必要な時間を意味する。

「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

「ヘテロアリール」とは、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する環が含まれる。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル(tetrazinyl)、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。

「ヘテロシクロアルキル」とは、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和環を意味する。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、４〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個の員原子を有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、オキセタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、およびオキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。

「員原子」は、鎖または環を形成する原子または原子群を意味する。鎖および環内に２個以上の員原子が存在する場合、環員原子は、鎖または環内の隣接する員原子に共有結合されている。鎖または環上で置換基を構成する原子は、その鎖または環の員原子ではない。

「置換されていてもよい(optionally substituted)」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が非置換型であってもよく、またはその基が定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。

「ＲＯＲγ」とは、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含め、ＲＯＲＣ遺伝子によりコードされている総てのアイソフォームを意味する。

「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接的または間接的に阻害する化学化合物を意味する。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。

「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用またはその他の問題または合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。

ある基に関して「置換」とは、その基内の員原子と結合されている１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換」という用語には、そのような置換が置換原子および置換基の許容価数に従い、また、その置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるものなどの変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離を耐えるに十分堅牢(robust)であるもの）を生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含んでもよいと述べられている場合には、その基内の１以上の（適当であれば）員原子は置換されていてもよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換が許容原子価に従う限り２個以上の置換基で置換されていてもよい。

化合物
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

［式中、
Ｒ１は、下記であり：
−ｉ）ａ）１もしくは２個のＦまたはｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル、またはｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３で置換された５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、で置換されたメチル、
−ＣＦ_３または−ＳＯ_２ＣＨ_３で置換されたＣ２−Ｃ３アルキル、
−１または２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリールであって、Ｃ１−Ｃ３、アルキル、ハロ、ＣＮおよびメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、または
−ＣＮで置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
−１個のＮ原子を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルはメチルで置換されていてもよい、
−ＮＲａＲｂであって、前記ＲａはＨまたはメチルであり、かつ、前記Ｒｂは、ｉ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルで置換されたメチル、ｉｉ）メチルで置換されていてもよいＣ４−Ｃ５シクロアルキル、およびｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、ＮＲａＲｂ、および
−ＯＲｃであって、前記Ｒｃは、ｉ）Ｃ４−Ｃ５シクロアルキル；またはｉｉ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルで置換されたメチルである、ＯＲｃ］。

一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、１または２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは１または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されている、式Ｉの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、メチルで置換されたピリジニルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ジメチルで置換されたピリジニルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルである、式Ｉの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ２がメチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ３がハロである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ３がＣｌである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ３がＣＮである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ４がＨである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ５がメチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ６がＨである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ７が、１個のＮ原子を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がピロリジニルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がピペリジニルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がＯＲｃであり、ここで、Ｒｃはシクロペンチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がＮＨＲｂであり、かつ、Ｒｂが、シクロプロピルで置換されたメチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。一実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がＮＨＲｂであり、かつ、Ｒｂがシクロペンチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、１または２個のメチルで置換されたピリジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ７がＮＨＲｂであり、ここで、Ｒｂはｉ）シクロペンチルまたはｉｉ）シクロプロピルで置換されたメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、メチルで置換されたピリジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ７がピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ７がｉ）ピロリジニルまたはｉｉ）ＮＨＲｂであり、ここで、Ｒｂは、シクロプロピルで置換されたメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

さらに別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、メチルで置換されたピリジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ７がＯＲｃであり、ここで、Ｒｃはシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記から選択される。
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（５，６−ジメチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ１）、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２４）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２５）、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２９）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３０）、
（Ｓ）−シクロペンチル ４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｅ４４）。

式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物を含み得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されない場合には、その構造は総ての個々の立体異性体および総てのその混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。

１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割可能である。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体または他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下などの、キラル環境でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記も分離手順の１つにより別の化学実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によるか、またはある鏡像異性体が他へ不斉変換により変換することによって合成することもできる。

式Ｉの化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、および総てのその混合物を包含することが意図される。同様に、また、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合であれ一形態が優勢に存在する場合であれ、総ての互変異性形が式Ｉに含まれる。

特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含み得る。特定の他の実施態様では、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含み得る。よって、当業者ならば、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、そのような塩は分子により大きな安定性または溶解度を与え、それにより投与形への処方を容易にし得るので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の使用も対象とする。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒理学的作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製された化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と個別に反応させることによって作製され得る。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが挙げられる。

塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩(malonates succinates)、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩(tartrates mandelates)、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。

酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基を反応させることによって作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を伴って製造でき、これにはアルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容可能な有機塩基、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製される塩が含まれる。

薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる面をなすと見なされるべきである。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製に有用であり得る。

塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫ_ａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。同様に、酸性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫ_ａを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。

本明細書で使用される場合、「本発明の化合物（複数）」という用語は、式Ｉとの薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。また、「本発明の化合物（単数）」という用語も本明細書に見られるが、これも式Ｉとその薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子と結合されている利用可能な各水素原子は、重水素原子で独立に置換され得る。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態をどのようにして合成するかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の作製に採用してもよく、またはそれらは重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を使用する従来の技術を用いて合成することもできる。

本発明の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は結晶形または非結晶形で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形の本発明の化合物に関して、当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。

当業者ならば、その種々の溶媒和物を含む、結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形性(polymorphism)（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形(polymorphs)」として知られる。本発明は、このような総ての多形を含む。多形は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形を生じ得る。加えて、ある多形は、特定の条件下で別の多形へ自発的に変換する場合がある。

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用可能である。従って、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と少なくとも１つの他の治療上有効な薬剤の使用を含んでなる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療上有効な薬剤は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別に投与してもよく、別に投与する場合には、これは同時または任意の順序で逐次に行ってもよい。

さらなる面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１以上の他の治療上有効な薬剤および場合により薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる組合せ製品が提供される。

好適な他の治療薬としては、限定されるものではないが、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）グルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤、例えば、ベリムマブ、およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣剤を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のための他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗剤；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗剤；（７）ＰＤＥ４阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤；（９）ａ１−およびａ２−アドレノセプター作動剤；（１０）抗コリン作動剤；（１１）β−アドレノセプター作動剤；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣剤；（１３）グルココルチコステロイド；（１４）Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤などのキナーゼ阻害剤；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞標的生物剤；（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節剤；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブまたはシルクマブ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキヌマブ、ＩＬ−２３阻害剤グセルクマブ、および抗ＩＬ１７抗体などのインターロイキン阻害剤；（１８）抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体；（１９）ペンブロリズマブおよびニボルマブを含む抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ならびにイピリムマブを含む抗ＣＴＬＡ４抗体などのチェックポイント遮断剤および他の免疫療法；（２０）ＧＳＫ５２５７６２などのＢＥＴ阻害剤；および（２１）フルオロウラシル、ベバシズマブ、塩酸イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、オキサリプラチン、ロイコボリンカルシウム、パニツムマブ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリバーセプト、トラスツズマブ、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、トシル酸ソラフェニブ、パクリタキセル、エベロリムス、塩酸エルロチニブ、塩酸ゲムシタビン、マイトマイシンＣ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ラパチニブ、オファツムマブ、トポテカン、塩酸ドキソルビシン、およびイブルチニブなどの他の腫瘍剤が挙げられる。

化合物の製造
式Ｉの化合物は、従来の有機合成を用いて製造され得る。好適な合成経路は、下記の一般反応スキームで後述する。

当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、置換基をその反応条件に安定な好適な保護基で保護し得ることを認識するであろう。保護基は一連の反応の適した時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの場合、置換基は使用する反応条件下で反応性となるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の望ましい置換基となる別の置換基に変換する。

スキーム１

［例示的条件：ａ）ＢＨ_３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃−ＲＴ；ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＨＯＡｃ、ＤＣＭ、３；ｄ）Ｐｄ、Ｈ_２、エタノール、ＲＴ；ｅ）Ｒ_１ＣＯ_２Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｇ）アミン、トリホスゲン、ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡまたはアルコール、ＴＥＡ、ＴＨＦ、カルボノクロリデート］。

スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するための一般反応スキームを表し、Ｒ１〜Ｒ７は上記で定義された通りである。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。

安息香酸１をＢＨ_３・ＴＨＦにより還元してベンジルアルコール２を得た。アルコール２をＰＣＣにより酸化して対応するアルデヒドを得た後、３で還元的アミノ化を行ってニトロ化合物４を得た。Ｈ_２の存在下、ニトロ化合物でＰｄを還元してアミンを得、これを種々の酸と反応させてアミド５を得た。ＴＦＡ処理により５のＢｏｃ保護を行い、得られたアミンを種々のアミンまたはアルコールと反応させて最終的な式Ｉの化合物を得た。

スキーム２

［例示的条件：ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アミン、トリホスゲン、ＴＨＦ、０℃またはアルコール、ＴＥＡ、ＴＨＦ、カルボノクロリデート、ＲＴ；ｃ）ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、エタノール、ＲＴ；ｄ）Ｒ_１ＣＯ_２Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、５０℃］。

スキーム２は、式Ｉの化合物を製造するための別の反応スキームを表し、Ｒ１〜Ｒ７は上記で定義された通りである。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。

ニトロ化合物１上の保護をＴＦＡにより除去してニトロアミン２を得、これを次に種々のアミンまたはアルコールと反応させると対応する尿素またはカルボン酸塩３を得ることができた。このニトロ基を脱水塩化スズ（ＩＩ）によりアミンへ還元して重要中間体４を得、これを次に種々の酸と縮合させて最終的な式Ｉの化合物を得た。

略号
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ 石油エーテル
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＧ 保護基
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

クロマトグラフィー
そうではないことが述べられない限り、クロマトグラフィーは総てシリカカラムを用いて行った。

ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ １．８ｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／アセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ ３．５ｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）

ＨＰＬＣ条件：
１）機器：
ＰＨＧ０１６
Ｇｉｌｓｏｎ ２８１
Ｗａｔｅｒｓ
２）カラム：
Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ
Ｂｏｓｔｏｎ、ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ、１００Ａ
Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ、ＰＲＣ−ＯＤＳ、２０×２５０ｍｍ、１５μｍ
３）移動相：
酸性条件：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
塩基性条件：０．０１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する水／アセトニトリル

以下の手順では、各出発材料の後に、中間体の参照を一般に示す。これは単に熟練の化学者を補助するために示すものである。出発材料は必ずしも参照されているバッチから製造されたものでなくてもよい。

記載１
５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１）

メタノール（２０ｍＬ）中、５，６−ジクロロニコチン酸（５ｇ）と二塩化硫黄（３．１０ｇ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₇H₅Cl₂NO₂理論値205; 実測値206 [M+H]⁺。

記載２
５，６−ジメチルニコチン酸メチル（Ｄ２）

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３４２ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２７２ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．４４４ｇ）、メチルボロン酸（０．２９１ｇ）および５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１、１ｇ）の混合物を一晩１１０℃に加熱した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０％から５０％で溶出）により精製し、標題化合物（１ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₁NO₂理論値165; 実測値166 [M+H]⁺。

記載３
５，６−ジメチルニコチン酸（Ｄ３）

メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１２１ｍｇ）と５，６−ジメチルニコチン酸メチル（Ｄ２、５００ｍｇ）の混合物を２時間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨ値をＨＣｌ溶液（７Ｍ）で５に調整した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₉NO₂理論値151; 実測値152 [M+H]⁺。

記載４
５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ４）

丸底フラスコ中、２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２１．６ｇ）と（Ｅ）−３−アミノブト−２−エンニトリル（８．２０ｇ）の混合物を１５０℃で２時間撹拌し、一晩静置した。この混合物を濾過し、沈澱を氷冷メタノールで洗浄し、標題化合物（５ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₀N₂O₃理論値206; 実測値207 [M+H]⁺。

記載５
２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ５）

丸底フラスコにて、アンドホスホリルトリクロリド（２２３００ｍｇ）(andphosphoryl trichloride (22300 mg))中、５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ４、３０００ｍｇ）の混合物を９０℃で５時間撹拌し、一晩静置した。溶液を真空で濃縮した。残渣を氷に注いだ。得られた混合物を濾過して標題化合物（３ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₁₀H₉ClN₂O₂理論値224; 実測値225 [M+H]⁺。

記載６
５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ６）

２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ５、１．５ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）およびパラジウム（炭素上１０％、０．０７１ｇ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（６．３２ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過した。この溶液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０％で溶出）により精製し、標題化合物（１ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₀N₂O₂理論値190; 実測値191 [M+H]⁺。

記載７
５−シアノ−６−メチルニコチン酸（Ｄ７）

５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ６、１ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（２．１０３ｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液のｐＨを塩酸で４に調整した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H)。MS (ESI): C₈H₆N₂O₂理論値162; 実測値163 [M+H]⁺。

記載８
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（Ｄ８）

メタノール（５０ｍＬ）中、Ｒｈ／Ｃ（１ｇ）と２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．２ｇ）の混合物をＨ_２雰囲気（５バール）下、５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.73 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.72-1.32 (m, 7H), 1.19-0.91 (m, 2H)。

記載９
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（Ｄ９）

メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、水酸化カリウム（３２６ｍｇ）と２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（Ｄ８、５００ｍｇ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸性化してｐＨ値を１に調整した後、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₄O₃理論値158; 実測値159 [M+H]⁺。

記載１０
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（Ｄ１０）

０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（９７０ｍｇ）の混合物に、Ｎ_２下、ボラン−硫化メチル複合体（１．３５４ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃ＨＣｌ溶液で急冷した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。残渣を真空で濃縮し、標題化合物（６５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (brs, 1 H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 3H)。

記載１１
４−メチルベンゼンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル（Ｄ１１）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（Ｄ１０、６５０ｍｇ）およびＴＥＡ（１０７７ｍｇ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２１８ｍｇ）の溶液を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０％から３０％で溶出）により精製し、標題化合物（７６０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 2H). MS (ESI): C₁₂H₁₄F₂O₃S理論値276; 実測値299 [M+Na]⁺。

記載１２
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトニトリル（Ｄ１２）

ＤＭＦ（６ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル（Ｄ１１、７２０ｍｇ）とシアノカリウム（１７０ｍｇ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空で濃縮して標題化合物（３１０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.89-2.78 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 2H)。

記載１３
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）酢酸（Ｄ１３）

水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトニトリル（Ｄ１２、３００ｍｇ）とＮａＯＨ（１８３０ｍｇ）の混合物を１００℃で３６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えてｐＨ値を約２に調整した。得られた水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.21 (brs, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 5H)。

記載１４
６−エチルニコチン酸メチル（Ｄ１４）

ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）中、６−クロロニコチン酸メチル（５．５ｇ）とアセチルアセトン酸第二鉄（０．５ｇ）の混合物に、０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ）を滴下した。添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷／水（３００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥＡ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５％で溶出）により精製し、標題化合物（２．７ｇ）を透明な油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₁NO₂理論値162; 実測値163 [M+H]⁺。

記載１５
６−エチルニコチン酸（Ｄ１５）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−エチルニコチン酸メチル（Ｄ１４、２．７ｇ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１．５ｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた水相をＨＣｌ溶液（１Ｍ）により酸性化してｐＨ値を３に調整した。この混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI): C₉H₁₁NO₂理論値151; 実測値152 [M+H]⁺。

記載１６
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸メチル （Ｄ１６）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５ｇ）と１滴のＤＭＦの混合物に、室温で塩化オキサリル（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。得られた塩化アシルを再びＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、濃縮し、標題化合物（６ｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C₇H₄Cl₂FNO₂理論値223; 実測値224 [M+H]⁺。

記載１７
２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１７）

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（Ｄ１６、６ｇ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３．３６ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９．９９ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．５４８ｇ）の混合物を２０時間、１１０℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出）により精製し、標題化合物（３．５ｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C₈H₇ClFNO₂理論値203; 実測値204 [M+H]⁺。

記載１８
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１８）

ＥＡ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１７、４．２ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）および酢酸ナトリウム（６．７７ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製し、標題化合物（３．５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈FNO₂理論値169; 実測値170 [M+H]⁺。

記載１９
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１９）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１８、２．３ｇ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．７０７ｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを３に調整した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、標題化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.83 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。MS (ESI): C₇H₆FNO₂理論値155; 実測値156 [M+H]⁺。

記載２０
５−メトキシ−６−メチルニコチン酸（Ｄ２０）

ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（４００ｍｇ）とナトリウムメタノレート（３８３ｍｇ）の混合物に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。室温まで冷却した後、この混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ値を約３に調整した。水層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₉NO₃理論値167; 実測値168 [M+H]⁺。

記載２１
３−メチルシクロブタンカルボン酸（Ｄ２１）

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１ｇ）とＰｄ／Ｃ（０．１９ｇ）の混合物を、室温、Ｈ_２バルーン下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（７６０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₆H₁₀O₂理論値114; 実測値 質量得られず。

記載２２
（３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２）

ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中、３−メチルシクロブタンカルボン酸（Ｄ２１、７００ｍｇ）、ＴＥＡ（１８６２ｍｇ）およびアジ化ジフェニルホスフィニル（２２３７ｍｇ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。得られた混合物をさらにＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₁₀H₁₉NO₂理論値185; 実測値 質量得られず。

記載２３
３−メチルシクロブタンアミン，塩酸塩（Ｄ２３）

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２、３１０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．８３７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C₅H₁₁N理論値85; 実測値質量得られず(found no mass)。

記載２４
（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．６３２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ）、ＴＥＡ（７１１ｍｇ）およびシクロプロピルメタンアミン（５００ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（５５０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.07-3.00 (m, 2H), 1.60 (brs, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H)。

記載２５
（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４、８０ｍｇ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（５６．１ｍｇ）を加えた。３０分後にヨードメタン（３３２ｍｇ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）をゆっくり加えて反応物を急冷した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。

記載２６
１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミン，塩酸塩（Ｄ２６）

メタノール（１０ｍＬ）中、（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５、８０ｍｇ）と濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、標題化合物（５１ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): 5.51 (s, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.45-0.4 (m, 2H)。

記載２７
（シクロブチルメチル）カルバミン酸ベンジル（Ｄ２７）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、シクロブチルメタンアミン（１５０ｍｇ）とＴＥＡ（０．２４６ｍＬ）の溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（３０１ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５で溶出）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₁₃H₁₇NO₂理論値219; 実測値220 [M+H]⁺。

記載２８
（シクロブチルメチル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（Ｄ２８）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（シクロブチルメチル）カルバミン酸ベンジル（Ｄ２７、３００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、３２８ｍｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、上記混合物にヨードメタン（０．２５７ｍＬ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（０．１ｍＬ）で急冷し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５で溶出）により精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₁₄H₁₉NO₂理論値233; 実測値234 [M+H]⁺。

記載２９
１−シクロブチル−Ｎ−メチルメタンアミン（Ｄ２９）

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、（シクロブチルメチル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（Ｄ２８、２２０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物に室温で２時間Ｈ_２を通気した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ）を無色の油状物として得た。

記載３０
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３０）

５−フルオロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ）を氷冷濃硫酸（９８％、８０ｍＬ）に少量ずつ加えた。この混合物を０℃で、総ての固体が溶けるまで撹拌した。硝酸（６５％、６ｍＬ）とＨ_２ＳＯ_４（９８％、１２ｍＬ）の混合物を少量ずつ加えた。この混合物をゆっくり室温まで温め、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を氷（５００ｍＬ）に注いだ。固体を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＥＡ（２００ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（１１ｇ）を褐色固体として得た。MS (ESI): C₈H₆FNO₄理論値199; 実測値198 [M-H]^-。

記載３１
（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ３１）

５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３０、１１ｇ）とＢＨ_３．ＴＨＦ（１Ｍ、７２ｍＬ）の混合物を２時間８０℃に加熱した。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり加えて反応物を急冷した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈FNO₃理論値185; 実測値 質量得られず。

記載３２
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ３２）

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ３１、９ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（１４ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０で溶出）により精製し、標題化合物（５ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₆FNO₃理論値185; 実測値 質量得られず。

記載３３
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３３）

２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５ｇ）を０℃で濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＮＢＳ（６．２ｇ）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、４０℃に温めた。４０℃で３時間撹拌した後、この混合物を氷／水に注いだ。白色固体沈澱を濾過し、乾燥させ、標題化合物（７ｇ）を灰白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₆BrNO₄理論値259; 実測値 質量得られず。

記載３４
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３４）

濃Ｈ_２ＳＯ_４（３００ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル安息香酸（５０ｇ）の溶液に、０℃で、硝酸（６５％、１．９２ｇ）と濃硫酸（５０ｍＬ）の混合物を少量ずつ加えた。この混合物を６時間撹拌した後、氷（１ｋｇ）に注いだ。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。濾過後、固体を回収し、ＥＡ（３００ｍＬ）に再溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＥＡおよびＰＥ（２：１、５０ｍＬ）で２回洗浄し、標題化合物（３９ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₆ClNO₄理論値215; 実測値216 [M+H]⁺。

記載３５
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５）

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３４、３２．３ｇ）、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４３．６ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（５７．０ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、水に注いだ。得られた混合物を濾過した。固体をＥＡに溶かし、ブラインで３回洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（４７ｇ）を淡橙色固体として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₄ClN₃O₅理論値397; 実測値342 [M-tBu+H+H]⁺。

記載３６
４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６）

Ｄ３６は、Ｄ３５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₁₈H₂₄BrN₃O₅理論値441; 実測値464 [M+Na]⁺。

記載３７
４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３７）

４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６、３．８ｇ）を０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＮａＢＨ_４（１．６２５ｇ）を氷浴下で徐々に加えた。次に、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（５．４４ｍＬ）を注意深く滴下した。この混合物を０℃で２時間、そして、室温で一晩撹拌した。メタノールを加えて反応物を急冷した。溶媒を除去した後、残渣をＥＡ（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（４．２８ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆BrN₃O₄理論値427; 実測値428 [M+H]⁺。

記載３８
４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３８）

ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ３２、１０ｇ）および２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０３ｇ）の溶液に、酢酸（３．２８ｇ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。氷浴中でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２３．１５ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で急冷した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（２２．１７ｇ）を得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆FN₃O₄理論値367; 実測値368 [M+H]⁺。

記載３９
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９）

０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５、３０ｇ）の溶液に、１０分でＢＨ_３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５１ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌し、真空で濃縮し、標題化合物（２８ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆ClN₃O₄理論値383; 実測値384 [M+H]⁺。

記載４０
４−（５−シアノ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０）

密閉試験管にて、４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３７、１．２８ｇ）、ジシアノ亜鉛（０．５０５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７６ｇ）の混合物をマイクロ波中、１５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）に注いだ後、濾過した。濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０％から３０％で溶出）により精製し、標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₁₉H₂₆N₄O₄理論値374; 実測値397 [M+Na]⁺。

記載４１
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１）

窒素雰囲気下、５０℃で撹拌したメタノール（２００ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９、３０ｇ）およびニッケル（４．５９ｇ）の溶液に、ヒドラジン（８０％、１２．２６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、標題化合物（２７ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₈ClN₃O₂理論値353; 実測値354 [M+H]⁺。

記載４２
４−（３−アミノ−５−シアノ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２）

エタノール（１０ｍＬ）中、４−（５−シアノ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０、１０１０ｍｇ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２５８７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物のｐＨ値を重炭酸ナトリウム溶液で約８に調整した。白色沈澱をセライトで濾過した。濾液を濃縮した後、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を真空で濃縮し、標題化合物（６３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₉H₂₈N₄O₂理論値344; 実測値345 [M+H]⁺。

記載４３
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン，２塩酸塩（Ｄ４３）

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３８、４ｇ）の溶液に、塩化水素／ＭｅＯＨ（２７．２ｍＬ）を加えた。この混合物を脱気し、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、標題化合物（３．１ｇ）を得た。MS (ESI): C₁₃H₁₈FN₃O₂理論値267; 実測値268 [M+H]⁺。

記載４４
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ４４）

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９、１．５１３８ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０４ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝９に中和した。次に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）を加えてｐＨ値を１１に調整した。水相 を分離し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（１．１７ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₃H₁₈ClN₃O₂理論値283; 実測値284 [M+H]⁺。

記載４５
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロペンチル（Ｄ４５）

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ４４、４８９ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４２６ｍＬ）の溶液に、シクロペンチルカルボノクロリデート（３４０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かした後、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。この橙色の層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（５３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₉H₂₆ClN₃O₄理論値395; 実測値396 [M+H]⁺。

記載４６
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ４６）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ４４、８００ｍｇ）、ＴＥＡ（１．９６５ｍＬ）およびトリホスゲン（６６９ｍｇ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、シクロプロピルメタンアミン（２０１ｍｇ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０から１：２で溶出）により精製し、標題化合物（７８０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₅ClN₄O₃理論値380; 実測値381 [M+H]⁺。

記載４７〜５１
記載４７〜５１は、Ｄ４６に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

Ｄ４７： ４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロプロピルメチル
Ｄ４８： （Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
Ｄ４９： （Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
Ｄ５０： （Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン
Ｄ５１： （Ｓ）−（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン

記載５２
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロペンチル（Ｄ５２）

エタノール（１０ｍＬ）中、化合物４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロペンチル（Ｄ４５、５３０ｍｇ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２８４ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物のｐＨ値を重炭酸ナトリウム水溶液で約８に調整した。白色沈澱をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し(wasshed)、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（４１８ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₉H₂₈ClN₃O₂理論値365; 実測値366 [M+H]⁺。

記載５３
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロプロピルメチル（Ｄ５３）

Ｄ５３は、Ｄ５２に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₁₈H₂₆ClN₃O₂理論値351; 実測値352 [M+H]⁺。

記載５４
（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４）

メタノール（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ４６、７８０ｍｇ）の溶液に、飽和塩化アンモニウム（１０９５ｍｇ溶液および鉄（９１５ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（６７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₇ClN₄O理論値350; 実測値351 [M+H]⁺。

記載５５〜５８
記載５５〜５８は、記載５４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。

Ｄ５５： （Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
Ｄ５６： （Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
Ｄ５７： （Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン
Ｄ５８： （Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン

記載５９
３−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５９）

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＥＤＣ（８２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４３．６ｍｇ）、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（６５．３ｍｇ）および（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４、１００ｍｇ）の混合物を２５℃で２日間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０％から１００％で溶出）により精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₂₉H₄₄ClN₅O₄理論値561; 実測値562 [M+H]⁺。

記載６０
２−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６０）

Ｄ６０は、溶媒／塩基としてＤＣＭ／ＤＩＰＥＡを用い、Ｄ５９に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₂₉H₄₄ClN₅O₄理論値561; 実測値562 [M+H]⁺。

記載６１
（２Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド，２塩酸塩（Ｄ６１）

３−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５９、１２０ｍｇ）とＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）の混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₅O₂理論値461; 実測値462 [M+H]⁺。

記載６２
（２Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド，２塩酸塩（Ｄ６２）

メタノール（１０ｍＬ）中、２−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６０、５０ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１８０ｍｇ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₅O₂理論値461; 実測値462 [M+H]⁺。

記載６３
４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６３）

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１、９１３ｍｇ）、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１９、４００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５０ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、標題化合物（１．２ｇ）を赤色油状物として得た。MS (ESI): C₂₅H₃₂ClFN₄O₃理論値490; 実測値491 [M+H]⁺。

記載６４
４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６４）

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸，塩酸塩（４５０ｍｇ）の混合物に、塩化オキサリル（１ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、この溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１、１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出）により精製し、標題化合物（１ｇ）を紫色の油状物として得た。MS (ESI): C₂₅H₃₃ClN₄O₃理論値472; 実測値473 [M+H]⁺。

記載６５〜６６
記載６５〜６６は、記載６４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

Ｄ６５： ４−（５−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ６６： ４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル

記載６７
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド，２トリフルオロ酢酸塩（Ｄ６７）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６３、１．２ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８８３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、標題化合物（９００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₂₇ClN4O₂理論値390; 実測値391 [M+H]⁺。

記載６８
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド，２塩酸塩（Ｄ６８）

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６５、８０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．１１２ｍＬ）を加えた。６０℃で４時間撹拌した後、この混合物を真空で濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₂₇ClN4O₂理論値402; 実測値403 [M+H]⁺。

記載６９
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，２塩酸塩（Ｄ６９）

ＤＣＭ（６ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６４、１．０ｇ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．０５７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮し、標題化合物（１．０７ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₀H₂₅ClN₄O理論値372; 実測値373 [M+H]⁺。

記載７０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，２塩酸塩（Ｄ７０）

エタノール（２０ｍＬ）中、ＨＣｌ溶液（イソプロパノール中５Ｍ、１．２９４ｍＬ）に、４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６６、３００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥＡ中で摩砕し、標題化合物（２８０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₂₅N₅O理論値363; 実測値364 [M+H]⁺。

実施例１
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（５，６−ジメチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ１）

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、５，６−ジメチルニコチン酸（Ｄ３、５１．７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７３．７ｍｇ）の混合物に、（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４、１００ｍｇ）を加えた。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19 (brs, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H). MS (ESI): C₂₆H₃₄ClN₅O₂理論値483; 実測値484 [M+H]⁺。

実施例２〜１９
実施例２〜１９は、実施例１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

Ｅ２： ４−（５−クロロ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロペンチル
Ｅ３： ４−（５−クロロ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−シクロプロピルメチル
Ｅ４： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ５： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｅ６： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド
Ｅ７： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
Ｅ８： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
Ｅ９： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１０およびＥ１１： Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
Ｅ１２： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド
Ｅ１３： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−エチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｅ１４： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
Ｅ１５： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
Ｅ１６： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド
Ｅ１７： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｅ１８： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
Ｅ１９： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド

実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２０）

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｄ５６、９７ｍｇ）、２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）酢酸（Ｄ１３、４０ｍｇ）、ＥＤＣ（７７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ）の混合物を１６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５０％から１００％で溶出）および分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.45 (brs, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 11H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.67-1.57 (m, 6H), 1.28-1.24 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -77.13, -84.44, -96.75。MS (ESI): C₂₅H₃₅ClF₂N₄O₂理論値496; 実測値497 [M+H]⁺。

実施例２１
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（６−エチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２１）

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−エチルニコチン酸（Ｄ１５、４３．１ｍｇ）、（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４、１００ｍｇ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６５．５ｍｇ）の混合物を２５℃で２日間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 (brs, 1H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H)。MS (ESI): C₂₆H₃₄ClN₅O₂理論値483; 実測値484 [M+H]⁺。

実施例２２
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（５−クロロニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２２）

５−クロロニコチン酸（２２．４５ｍｇ）と二塩化硫黄（１ｍＬ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４、５０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.07 (s, 1H), 8.74 (brs, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.93 (brs, 1H), 3.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.90 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。MS (ESI): C₂₄H₂₉Cl₂N₅O₂理論値489; 実測値490 [M+H]⁺。

実施例２３
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２３）

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１９、４４．２ｍｇ）の混合物に塩化オキサリル（１０９ｍｇ）および２滴のＤＭＦを加えた。この反応物を０℃で５時間撹拌した。その後、この混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、これを０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４、１００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２４ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 2H), 0.19-0.17 (m, 2H)。MS (ESI): C₂₅H₃₁ClFN₅O₂ 理論値487; 実測値488 [M+H]⁺。

実施例２４
（Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２４）

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｄ５４、８０ｍｇ）の溶液に、塩化３−シアノベンゾイル（３７．８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ）を加えた。４時間撹拌した後、混合物を濃縮して黄色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.32 (brs, 1H), 9.38 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 6.78 (brs, 1H), 4.47 (brs, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.31 (brs, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (brs, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 2H), 0.23-0.16 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376MHz, DMSO-d₆): -74.3。MS (ESI): C₂₆H₃₀ClN₅O₂理論値479; 実測値480 [M+H]⁺。

実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２５）

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｄ５５、１６０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１６７ｍｇ）の溶液に、塩化３−シアノベンゾイル（１５１ｍｇ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.36 (brs, 5H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.87 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₀ClN₅O₂理論値479; 実測値480 [M+H]⁺。

実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ２６）

実施例２６は、実施例２５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.01 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 (brs, 4H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.32-2.29 (m, 4H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₂FN₅O₂理論値453; 実測値454 [M+H]⁺。

実施例２７
（２Ｓ）−４−（３−（２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）アセトアミド）−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２７）

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．０３０ｍＬ）および（２Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド，２塩酸塩（Ｄ６１、１００ｍｇ）の溶液に、０℃で、塩化アセチル（１６．９９ｍｇ）を加えた。この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.55-7.53 (m, 2H), 4.52-4.42 (m, 3H), 4.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83-3.35 (m, 5.5H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 3.5H), 2.80-2.52 (m, 3H), 2.30-2.13 (m, 4H), 2.06 (d, 3H), 1.86-1.65 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.21-0.18 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -77.28。MS (ESI): C₂₆H₃₈ClN₅O₃理論値503; 実測値504 [M+H]⁺。

実施例２８
（２Ｓ）−４−（３−（２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトアミド）−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２８）

実施例２８は、実施例２７に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 4H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.65-3.38 (m, 4.5H), 3.28-3.21 (m, 1.5H), 3.09-2.96 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.13-1.92 (m, 7H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.23-0.19 (m, 2H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈ClN₅O₃理論値503; 実測値504 [M+H]⁺。

実施例２９
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２９）

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，２塩酸塩（Ｄ６９、１００ｍｇ）、トリホスゲン（３９．８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８１ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。次に、上記混合物にシクロペンタンアミン（２２．８３ｍｇ）を加えた。この混合物をさらに２時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５０％から１００％で溶出）および分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (brs, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₄ClN₅O₂理論値483; 実測値484 [M+H]⁺。

実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３０）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，２塩酸塩（Ｄ６９、１５０ｍｇ）、ＴＥＡ（０．２８０ｍＬ）およびトリホスゲン（９５ｍｇ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ピペリジン（３４．３ｍｇ）を加えた後、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.34-3.21 (m, 6H), 2.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₄ClN₅O₂理論値483; 実測値484 [M+H]⁺。

実施例３１〜４３
実施例３１〜４３は、実施例３０に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

Ｅ３１： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ３２： （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ３３： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ３４： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ３５： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ３６： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ３７： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ３８： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ３９： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ４０： （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ４１： （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｅ４２： （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド
Ｅ４３： （Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

実施例４４
（Ｓ）−シクロペンチル ４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｅ４４）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，２塩酸塩（Ｄ７０、４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０１４ｍＬ）の溶液に、シクロペンチルカルボノクロリデート（２９．７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡに希釈し、水で３回洗浄した。有機層(The oragnic layer)をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（４ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.11 (brs, 1H), 8.49 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.87 (brs, 2H), 7.67 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.69-3.86 (m, 3.5H), 2.91-2.32 (m, 7.5H), 2.11-1.51 (m, 9H), 1.32 (d, J = 6.60 Hz, 5H)。MS (ESI): C₂₇H₃₃N₅O₃,理論値475; 実測値476 [M+H]⁺。

生物学的データ
上述のように、式Ｉの化合物はＲＯＲγモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置に有用である。式Ｉの化合物の生物活性は、ＲＯＲγモジュレーターとしての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。

二重蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
このアッセイは、核受容体がリガンド依存的様式で補因子（転写因子）と相互作用するという知見に基づく。ＲＯＲγは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に、コアクチベーターと相互作用するＡＦ２ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。これらの相互作用部位は、コアクチベーターＳＲＣ１（２）配列内のＬＸＸＬＬモチーフにマッピングされている。ＬＸＸＬＬモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。

このアッセイでは、リガンド結合を間接的に評価するために、リガンドにより媒介されるコアクチベーターペプチドの、精製された細菌により発現されたＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）との相互作用を測定する。ＲＯＲγは、リガンドの不在下で、コアクチベーターＳＲＣ１（２）との規定レベルの相互作用を有し、従って、ＲＯＲγ／ＳＲＣ１（２）相互作用を阻害または増強するリガンドを見つけることができる。

材料
ＲＯＲγ−ＬＢＤ細菌発現プラスミドの作製
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）を大腸菌(E.coli)株ＢＬ２１（ＤＥ３）でアミノ末端ポリヒスチジンタグ付き融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするＤＮＡを修飾ｐＥＴ２１ａ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＨＨＨＨＨＨＬＶＰＲＧＳ）はインフレームでヒトＲＯＲγ配列の残基２６３〜５１８と融合された。

タンパク質精製
およそ５０ｇの大腸菌細胞ペレットを３００ｍＬの溶解バッファー（３０ｍＭイミダゾール ｐＨ７．０および１５０ｍＭ ＮａＣｌ）に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解させ、細胞残渣を４℃、２０，０００ｇで３０分間の遠心分離により除去した。清澄な上清を０．４５μＭセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化した溶解液を、ＰｒｏＢｏｎｄニッケルキレートレジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を充填し、３０ｍＭイミダゾール ｐＨ７．０および１５０ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化したカラム（ＸＫ−２６）にロードした。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを３０から５００ｍＭイミダゾール ｐＨ７．０の勾配で展開した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有するカラム画分をプールし、５ｍｌの容量まで濃縮した。濃縮タンパク質を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．２および２００ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラムにロードした。目的のＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有する画分を一緒にプールした。

タンパク質ビオチン化
精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに、ＰＢＳ［１００ｍＭリン酸Ｎａ、ｐＨ８および１５０ｍＭ ＮａＣｌ］に対して徹底透析［少なくとも２０倍容量を３回交換（＞８０００倍）］により、バッファー交換を行った。ＲＯＲγ−ＬＢＤの濃度は、ＰＢＳ中およそ３０ｕＭであった。５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を最少容量のＰＢＳ中で加えた。この溶液を周囲の室温で６０分間、随時穏やかに混合しながらインキュベートした。修飾ＲＯＲγ−ＬＢＤを、各少なくとも２０倍の容量で２回のバッファー交換（５ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡおよび２％スクロースを含有するＴＢＳ ｐＨ８．０）で透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤに対して、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにするために質量分析を行った。一般に、およそ９５％のタンパク質が少なくとも１つの部位のビオチン化を有し、全体のビオチン化程度は１〜５の範囲の多重部位の正規分布に従った。コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターＳＲＣ１（２）のアミノ酸６７６〜７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）に相当するビオチン化ペプチドも同様の方法を用いて作製した。

アッセイ
ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドの作製： ビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液は、１００ｕＭ保存溶液からの適当量のビオチン化ＳＲＣ１（２）を、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液に加えて終濃度１０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。

ＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤの作製： ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、適当量のＡＰＣ標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に加えて終濃度２０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。

等容量の上記ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドおよびＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを穏やかに一緒に混合し、２０ｎＭ ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１０ｎＭ ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Strepavidin)、２０ｎＭ ＳＲＣ１（２）および５ｎＭユウロピウム−ストレプトアビジンとした。この反応混合物を５分間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４スタッカーユニットを用い、１ウェル当たり２５ｕｌの反応混合物を、１ウェル当たり１００％ＤＭＳＯ中１ｕｌの試験化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに加えた。これらのプレートを１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘにてＥＵ／ＡＰＣ用のＬａｎｃｅモードで読み取った。

Ｊｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイ
ＲＯＲγは、ＩＬ１７プロモーターのＣＮＳ（保存された非コード配列）エンハンサーエレメントと結合することが知られている。このアッセイでは、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを有するヒトＩＬ１７プロモーターを含むルシフェラーゼリポーター構築物を用いてＲＯＲγ活性を間接的に評価する。化合物によるＲＯＲγ活性の阻害は、リポーター構築物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞のルシフェラーゼ活性の低下をもたらす。

材料
Ｊｕｒｋａｔ細胞株
ルシフェラーゼリポータープラスミドについては、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを含有する３ＫｂヒトＩＬ１７プロモーターを、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ｐＧＬ４−Ｌｕｃ２／ｈｙｇｒｏリポータープラスミドにＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片（１．１Ｋｂ）およびＫｐｎＩ−ＸｈｏＩ（１．９Ｋｂ）断片として連続的にクローニングした。１．１Ｋｂ断片では、ＰＣＲを用いて、次のようなプライマー：フォワードプライマー、５’−ＣＴＣＧＡＧＴＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＧＧＡＡ−３’（ＸｈｏＩ部位に下線）およびリバースプライマー、５’−ＡＡＧＣＴＴＧＧＡＴＧＧＡＴＧＡＧＴＴＴＧＴＧＣＣＴ−３’（ＨｉｎｄＩＩＩ部位に下線）を用い、２９３Ｔ細胞のゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７近位プロモーター領域を増幅した。１．１ｋｂ ＤＮＡバンドを切り出し、精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ Ｓｉｍｐｌｅベクター（Ｔａｋａｒａ）に挿入した。ＤＮＡシーケンシングの確認の後、１．１ｋｂ ＤＮＡをＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化し、ｐＧＬ４．３１［ｌｕｃ２Ｐ／ＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＸｈｏＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位に挿入し、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃリポーター構築物を作出した。１．９Ｋｂ断片では、ＰＣＲを用いて、次のようなプライマー：フォワードプライマー、５’−ＧＧＴＡＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＴＡＴＣＣＴＧＡＧＴ−３’（ＫｐｎＩ部位に下線）およびリバースプライマー、５’−ＣＴＣＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＴＧＣＴＧＡＧＡＧＡＴＧＧ−３’（ＸｈｏＩ部位に下線）を用い、ゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７プロモーター領域を増幅した。得られた１．９ｋｂ ＤＮＡバンドを切り出し、ゲル精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ Ｓｉｍｐｌｅベクター（Ｔａｋａｒａ）にクローニングした。ＤＮＡシーケンシング分析によれば、３つの点突然変異が存在したが、それらにＲＯＲγ結合に影響を及ぼしたものは無かったことが明らかになった。１．９ｋｂ ＤＮＡ断片を、ＫｐｎＩおよびＸｈｏＩでの二重消化により遊離させ、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃに挿入し、ルシフェラーゼリポータープラスミド「ｐＩＬ１７−３ｋｂ−ＣＮＳ−ｌｕｃ」を作出した。ＲＯＲγｔを過剰発現させるため、公開されている配列ＮＭ＿００１００１５２３と同一のヒトＲＯＲγｔの全長ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１のＫｐｎＩ−ＮｏｔＩクローニング部位にクローニングし、ＲＯＲγｔ過剰発現プラスミド「ＣＤＮＡ３．１ＤｈＲＯＲγ４９−８」を作出した。

ルシフェラーゼリポータープラスミドおよびＲＯＲγｔ過剰発現プラスミドをＪｕｒｋａｔ細胞株にトランスフェクトし、安定なクローンを同定した。安定なクローンを、８００ｕｇ／ｍｌジェネティシンおよび４００ｕｇ／ｍｌハイグロメシン(hygromecin)を含むＲＰＭＩ（１６４０）中、１０％透析済みＦＢＳで増殖させた。

アッセイ
化合物をＤＭＳＯ中に３種類の濃度、１０ｍＭ、４００ｕＭおよび１６ｕＭで溶かし、３８４ウェルアッセイプレートにそれぞれ４０ｎｌ、１２．５ｎｌ、５ｎｌ分注した。容量は、純粋なＤＭＳＯで最終４０ｎｌの均一な容量となるように調整した。上記のＪｕｒｋａｔ細胞を計数し、遠心分離した。増殖培地を廃棄し、細胞をアッセイ媒体（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ）に１Ｅ−６／ｍｌで再懸濁させた。細胞をアッセイプレート中の各化合物に加えた。細胞は非処理とするか、またはＣＤ３マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で、５００，０００細胞当たり１ｕｌのビーズとして処理した。細胞を一晩培養し、ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を行った。データはＶｉｅｗＬｕｘ（ルシフェラーゼグライナー３８４設定）により収集した。

Ｔｈ１７細胞分化アッセイ
ＥＬＩＳＡ
ＣＤ４＋Ｔ細胞単離ＩＩキットを製造者の説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）に従って用い、マウスＣＤ４＋細胞を精製した。９６ウェルプレートを抗ｍＣＤ３抗体でプレコーティングした。非コーティングウェルを対照として使用した。ＣＤ４＋細胞をＲＰＭＩ １６４０完全培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートに加えた。次に、サイトカインカクテルおよび化合物をこれらのウェルに加えた。アッセイに使用した抗体およびサイトカイン（総てＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから）は、以下：抗ｍＣＤ３；抗ｍＣＤ２８；抗ｍＩＦＮγ；抗ｍＩＬ４；ｍＩＬ−６；ｍＩＬ−２３；ｍＩＬ−１β；ｈＴＧＦ−β１から選択した。培養物を３７℃で３日間インキュベートし、ＥＬＩＳＡのために上清を回収した。ＩＬ−１７のＥＬＩＳＡは、製造者の説明書（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に従って行った。これらの結果を、Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて非線形回帰で分析し、ｐＩＣ５０を求めた。

細胞内染色
上記のＴｈ１７分化培養物を５日間維持し、細胞を、製造者の説明書（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従い、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γ細胞内染色により分析した。

アッセイデータ
下記のデータは、試験が２回以上実施された場合には多重検定結果の平均ｐＩＣ５０値を表す。以下に示すデータは、試験の実施者が用いた特定の条件および手順によって妥当な変動を持ち得ると理解される。

実施例１１、１３、１７、２０、２８および４４以外の総ての例示化合物を上記の二重ＦＲＥＴアッセイで試験した。総ての供試化合物が５〜８の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。

実施例２〜１６、１８〜２０、２２、２５、２６〜２８、３０〜３３、３５、３６、３８、４２および４３以外の総ての例示化合物を上記のＪｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイで試験した。総ての供試化合物が６〜９の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。

実施例３、６、８〜１３、１６〜１９、２６〜２８、３２、３３および３８〜４０以外の総ての例示化合物を上記のＴｈ１７細胞分化アッセイで試験した。総ての供試化合物が６〜９の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。

ＥＡＥ試験
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症の動物モデルである。試験化合物のＥＡＥを改善する能力はＥＡＥ試験で測定することができる。Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）系統の野生型マウスを病原体不在条件下で維持する。ＥＡＥは、０日目の１００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の静注およびＰＢＳ中ＭＯＧ_{３５−５５}ペプチド（３００μｇ／マウス）と、５ｍｇ／ｍｌの加熱殺菌結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する等容量の完全フロイントアジュバントから構成されるエマルションによる皮下免疫、その後、２日目の上述のような１００ｎｇの百日咳毒素のさらなる静注によって誘導する(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)。ＥＡＥの処置については、各化合物またはビヒクルＰＢＳを０日目から、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量で、１日２回経口で与える。ＥＡＥ採点システム(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)：０、疾患の明らかな徴候が無い；１、尾の引きずりまたは後肢弱化、ただし両方ではない；２、尾の引きずり(limp tail)および不全対麻痺（１本または２本の後肢の弱化、不完全麻痺）；３、対麻痺（２本の後肢の完全な麻痺）；４、前肢の弱化または麻痺を伴う対麻痺；および５、瀕死状態または死亡、を用いて毎日、疾患の重篤度に関してマウスを採点した。臨床スコアデータは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表すことができる。

Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ経皮試験
ｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮試験は、乾癬の局所用処方物中の化合物に関して得られる経皮浸透のレベルを予測することを目的とする。このアッセイは化合物の固有の効力と合わせて、化合物が標的と結合できる成功見込み(likelihood)を予測するために使用される。固有の効力に対する経皮浸透の比が大きいほど、固有の効力に対する局部的皮膚濃度の比が大きくなり、従って、局所用処方物において化合物が標的と結合する機会が増える。

化合物は、ｐＨ＝６で改変型水性クリームとして製造することができる。

本試験は、デルマトームで採皮した３名の皮膚ドナーに由来する腹部ヒト皮膚で、２ｃｍ２フランツ型拡散セルを用いて行うことができる。受容液はリン酸緩衝生理食塩水(Phospate Buffer Saline)中０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム中のウシ血清アルブミン（４％ｗ／ｖ）からなり、皮膚表面で３２℃とするために３７℃に加熱することができる。クリーム処方物をドナー側に１０ｍｇ用量、すなわち、５ｍｇ／ｃｍ^２で塗布することができる。以下の時点：ｔ＝０、３、６、９および２４時間にサンプルを採取することができる。次に、レシーバーサンプルは、アセトニトリルによるタンパク質沈澱に基づく方法とその後のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を用いてアッセイすることができる。ｃｍ^２当たりに２４時間でレシーバーコンパートメントに浸透してきた個々のＡＰＩ（複数の組成）を用いて経皮フラックス（ｎｇ／ｃｍ^２／時）を決定することができる。

イミキモド誘発皮膚炎症
イミキモドは、特定のＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７）を強く活性化し、免疫系のＩＬ２３Ｒ／ＲＯＲγ／ＩＬ１７軸(axis)を必要とする皮膚の刺激／炎症を誘発する免疫調節薬である(van der Fits et al, (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray et al, (2013) Nature Immunol; Jun;14(6):584-92)。イミキモド誘発皮膚炎症モデルは、マウスにおいて、Ｔｈ１７により駆動される炎症を軽減するＲＯＲγ阻害剤の能力を評価するために使用することができる。耳のみの皮膚炎症モデルでは（耳の厚さをデジタル工業用ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ ＰＫ−０５０５）で測定する）、８〜１２週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスはＴａｃｏｎｉｃ（Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＹ）から入手可能であり、連続最大４日間、およそ１１：００に両耳に配分した１日局所用量１０ｍｇの市販イミキモドクリーム（５％）（Ａｌｄａｒａ；Ｍｅｄｉｃｉｓ）を与えた。あるいは、連続３日間、およそ１１：００に７２ｍｇのアルダラをマウスの両耳と剃毛／脱毛した背の皮膚に配分し、ＲＯＲγ依存的遺伝子発現（Ｑｉａｚｏｌとその後の、ＲＮｅａｓｙプロトコール（Ｑｉａｇｅｎ、ジャーマンタウン、ＭＤ）；Ｂ２Ｍ（Ｍｍ００４３７７６２＿ｍ１）、ＩＬ−１７Ａ（Ｍｍ００４３９６１９＿ｍ１）、ＩＬ−１７Ｆ（Ｍｍ００５２１４２３＿ｍ１）、またはＩＬ−２２（Ｍｍ００４４４２４１＿ｍ１）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、ウォルサム、ＭＡ）のＴａｑｍａｎプローブ／プライマーセットを用いた精製を用いて両耳から単離されたＲＮＡ）およびｅｘ ｖｉｖｏ刺激（抗ＣＤ３（２ｕｇ／ｍｌ、クローンｅＢｉｏ５００Ａ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、ＣＡ）、抗ＣＤ２８（１ｕｇ／ｍｌ、クローン３７．５１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンノゼ、ＣＡ）、組換えマウスＩＬ−１β（２０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）、および組換えマウスＩＬ−２３（２０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）全血からのＩＬ−１７Ａタンパク質発現（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ロックヴィル、ＭＤ）を検討する。これらのモデルにおける皮膚炎症の処置については、各化合物またはビヒクル（水中メチルセルロース、１％ｗ／ｖ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ＭＯ）を、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量でおよそ０８：００および１６：００に強制経口投与により投与する。

ヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞培養およびサイトカイン分析
ヒト生体サンプルは、ＡｌｌＣｅｌｌ，ＬＬＣおよび／またはＳｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから購入可能な低温保存ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞である。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３抗体（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした組織培養プレートにて、１０％ＨＩ−ＦＢＳ、５５μＭ ２−メルカプトエタノールおよび可溶性抗ＣＤ２８（３μｇ／ｍＬ）を含有するイスコブの改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中、ＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−６（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＴＧＦβ（０．５ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−２１（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−２３（１０ｎｇ／ｍＬ）、抗ＩＦＮγ（１０μｇ／ｍＬ）および抗ＩＬ−４（１０μｇ／ｍＬ）を含むＴｈ１７スキューイングカクテルの存在下で５日間培養することにより、Ｔｈ１７サブタイプに分化させる。Ｔｈ１７分極に及ぼす化合物の効果を検討するために、総てのＴｈ１７分極カクテル成分（上記）を添加したＩＭＤＭ中、新しく解凍したＣＤ４＋細胞を、すでに連続希釈化合物を含有する抗ＣＤ３コーティング丸底９６ウェルプレートに直接、低細胞密度（２０，０００細胞／ウェル）で播種する。細胞を静止状態で(undisturbed)３７℃にて５日間インキュベートする。培養後すぐに、上清を、それぞれＭＳＤ電気化学発光サイトカインアッセイ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）およびＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅアッセイ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により、ＩＬ−１７Ａタンパク質およびＩＬ−２２タンパク質の分泌に関して分析する。化合物処理は３反復で行い得る。

使用方法
式（Ｉ）の化合物はＲＯＲγのモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患、特に、自己免疫疾患または炎症性疾患の処置において有用であり得る。本発明の炎症性疾患または自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群(Sjorgen's syndrome)、視神経炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myasthenia Gavis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病(Gaves’ disease)およびアレルギーが挙げられる。よって、別の面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する方法を対象とする。

さらなる面において、本発明はまた、治療(therapy)に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。

さらなる面において、本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物も提供する。

さらなる面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらなる面において、本発明は、強直性脊椎炎の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらなる面において、本発明は、必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置の方法を対象とする。

なおさらなる面において、本発明は、必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、多発性硬化症の処置の方法を対象とする。

なおさらなる面において、本発明は、必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、強直性脊椎炎の処置の方法を対象とする。

さらなる面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

さらなる面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

さらなる面において、本発明は、強直性脊椎炎の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

本明細書で使用される場合、ある病態に関して「処置する」とは、（１）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的徴候を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態に至るもしくは原因となる生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の１以上の生物学的徴候に干渉すること、（３）その病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的徴候の進行を緩徐化することを意味する。

上記で示したように、ある病態の「処置」は、その病態の予防を含む。当業者には、「予防」は絶対的な用語ではないと認識されるであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入によるものである。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口を介した吸入であれ鼻道を介した吸入であれ、ヒト肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への適用ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。

本発明の化合物は、１回で、または所与の期間、様々な時間間隔で複数回の用量が投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者により決定され得る吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性によって異なる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画が実施される期間を含め、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される個体の齢および体調、処置される個体の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの、当業者の知識および専門技術の範囲内の因子によって異なる。さらに当業者には、好適な投与計画は、個体が変更を必要とすれば、その投与計画に対する個体の応答を考慮してまたは経時的に調節を必要とすることも理解されるであろう。

典型的な１日用量は、選択された特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な１日用量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。局所投与の典型的な１日用量は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ（重量パーセント）、好ましくは約０．０１％〜約１％ｗ／ｗの範囲である。

加えて、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、個体への投与時にｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与により、当業者は、以下：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の誘導の改変；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の作用期間の改変；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の溶解度の改変；および（ｅ）副作用または化合物を用いた場合に遭遇する他の難点の克服または克服、の１以上を行うことができる。プロドラッグを作製するために使用される典型的な機能的誘導体には、ｉｎ ｖｉｖｏで化学的または酵素的に切断される化合物の修飾が含まれる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの作製を含むこのような修飾は当業者に周知である。

組成物
本発明の化合物は、必ずというわけではないが通常、個体への投与前に医薬組成物へと処方される。よって、別の面において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、次に、粉末またはシロップなどとともに個体に与えることができるバルク形態で作製および包装され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する単位投与形で作製および包装されてもよい。単位投与形で作製される場合、本発明の医薬組成物は一般に０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。

本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物をさらに含んでなってもよい。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、個体に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるよう、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするに十分高い純度でなければならない。

本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤(excipient)または賦形剤(excipients)は一般に、所望の投与経路によって個体に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）ドライパウダー、エアゾール、懸濁液、および溶液などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択することもできる。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一の投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への、本発明の１または複数の化合物の運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、コンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択することができる。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どの程度の賦形剤が処方物中に存在するかおよび他のどんな成分が処方物中に存在するかによって、別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。

当業者は、本発明で使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することを可能とする当技術分野の知識および技能を持っている。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの資料がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

１つの面において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの経口固体投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

Claims (20)

1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、下記であり：
   −ｉ）ａ）１もしくは２個のＦまたはｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル、またはｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３で置換された５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、で置換されたメチル、
   −ＣＦ_３または−ＳＯ_２ＣＨ_３で置換されたＣ２−Ｃ３アルキル、
   −１または２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリールであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＮおよびメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、または
   −ＣＮで置換されたフェニル、
   Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
   Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
   Ｒ４は、Ｈであり、
   Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
   Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
   Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
   −１個のＮ原子を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであって、メチルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
   −ＮＲａＲｂであって、前記ＲａはＨまたはメチルであり、かつ、前記Ｒｂは、ｉ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルで置換されたメチル、ｉｉ）メチルで置換されていてもよいＣ４−Ｃ５シクロアルキル、およびｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、ＮＲａＲｂ、および
   −ＯＲｃであって、前記Ｒｃは、ｉ）Ｃ４−Ｃ５シクロアルキル、またはｉｉ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルで置換されたメチルである、ＯＲｃ］。
2. Ｒ１が１または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
3. Ｒ１がメチルで置換されたピリジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
4. Ｒ１がジメチルで置換されたピリジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
5. Ｒ１がＣＮで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
6. Ｒ２がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
7. Ｒ３がＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
8. Ｒ３がＣＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
9. Ｒ４がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
10. Ｒ５がメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
11. Ｒ６がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
12. Ｒ７がピロリジニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
13. Ｒ７がピペリジニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
14. Ｒ７がＯＲｃであり、ここで、Ｒｃはシクロペンチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
15. Ｒ７がＮＨＲｂであり、ここで、Ｒｂはシクロプロピルで置換されたメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
16. Ｒ７がＮＨＲｂであり、ここで、Ｒｂはシクロペンチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
17. 下記から選択される、請求項１に記載の化合物または塩：
    （Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（５，６−ジメチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ１）、
    （Ｓ）−４−（５−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２４）、
    （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２５）、
    （Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ２９）、
    （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３０）、
    （Ｓ）−シクロペンチル ４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｅ４４）。
18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
19. 多発性硬化症の処置に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
20. 強直性脊椎炎の処置に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。