CN108349955A - 作为可溶环氧化物酶抑制剂的金刚烷基脲的类似物 - Google Patents

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Abstract

式I的N‑(2‑氧杂金刚烷‑1‑基)脲，其中R3是H、C1‑C3烷基、环己基或苯基；R是‑[CH2]n‑Y；n是0‑15；在‑[CH2]n中，0‑n/3个亚甲基基团任选地被非相邻的氧原子替换；和Y是3‑或4‑取代的苯基、3‑或4‑取代的环己基、N‑取代的哌啶‑4‑基、N‑取代的哌啶‑3‑基、二或三氟取代的苯基、4‑氯‑3‑三氟甲基苯基、3‑氯‑4‑三氟甲基苯基、4‑氟‑3‑三氟甲基苯基或3‑氟‑4‑三氟甲基苯基；具有类似于它们的N‑(金刚烷‑1‑基)脲类似物的环氧化物酶(sEH)抑制活性。因此，化合物I被用作API，用于治疗sEH介导的疾病。另外，一般地，化合物(I)具有较高水溶解度和较低熔点，这使得它们从药物动力学和配制的观点看更具有前景。

Description

作为可溶环氧化物酶抑制剂的金刚烷基脲的类似物
本发明涉及用于人和兽医学的药品领域，特别涉及可溶环氧化物酶(sEH)抑制剂以及它们的治疗适应症。
背景技术
总计超过100篇专利公开已经描述了基于不同化学结构的多类sEH抑制剂，诸如酰胺、硫代酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰腙和查耳酮氧化物(参见如H.C.Shen,"Solubleepoxide hydrolase inhibitors：a patent review",Expert.Opin.Ther.Patents 2010,vol.20,pp.941-956，具有149篇参考文献的综述)。sEH抑制已经与各种有益生物作用相关联，其可以被理解为用于高血压、动脉粥样硬化、肺疾病、肾疾病、中风、疼痛、神经病性疼痛、炎症、胰腺炎、免疫性紊乱、眼疾病、癌症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、先兆子痫、神经性厌食症、抑郁、勃起机能障碍、创伤愈合、NSAID-诱发的溃疡、气肿(emphysema)、瘙痒病和帕金森症的治疗处理(参见如H.C.Shen and B.D.Hammock,"Discovery of inhibitors ofsoluble epoxide hydrolase：A target with multiple potential therapeuticindications",J.Med.Chem.2012,vol.55,pp.1789-1808，具有117篇参考文献的综述)。
尽管许多报道的sEH抑制性化合物具有高的抑制活性，但迄今为止还没有sEH抑制剂进入市场，这说明研发sEH抑制剂作为人活性药物成分(API)的难度。一些研发限制是：缺乏选择性、化学和代谢不稳定性以及不适当的物理性质，尤其是低水溶解性。因此，需要研发具有可接受的抑制活性的新的sEH抑制性化合物，克服这些限制中的一些。
发明内容
发明人已经发现，通过同时进行三个选择：(i)以脲作为核心化学官能团；(ii)以任选3-取代的金刚烷-1-基基团作为脲的N-取代基之一；和(iii)以氧原子替换金刚烷-1-基部分的2-亚甲基二价自由基，获得了新的sEH抑制剂，其与其他金刚烷基类似物相比，具有相似的活性、提高的水溶解度和更低的熔点。
已经报道了许多通式I'的N-(金刚烷-1-基)脲为sEH抑制剂。实际上，它们中的所有都在金刚烷-1-基部分的3-位上未被取代，即在它们的式I'中，它们具有R3＝H。
在下面的五篇专利文件中(本文中称为Pat-Doc 1至Pat-Doc 5)公开了绝大多数的具有sEH抑制剂活性的具体报道的3-未取代的N-(金刚烷-1-基)脲：
Pat-Doc 1：US 20050164951A1；"Inhibitors for the soluble epoxidehydrolase"；University of California；117pp.；Chemical Abstracts ServiceAccession Number(CAS AN)＝2005:672863。该文件具体公开了式I'包含的大约130种sEH抑制剂。
Pat-Doc 2：WO 2006045119A2；"Improved inhibitors for the solubleepoxide hydrolase"；University of California；179pp.；CAS AN＝2006:386356。该文件具体公开了Pat-Doc 1中没有公开的式I'包含的大约110种sEH抑制剂。
Pat-Doc 3：WO 2007106525A1；"Piperidinyl,indolyl,pirinidyl,morpholinyland benzimidazolyl urea derivatives as inhibitors of soluble epoxidehydrolase for the treatment of hypertension,inflammations and otherdiseases"；University of California&Arete Therapeutics；116pp.；CAS AN＝2007:1061416。该文件具体公开了Pat-Doc 1和Pat-Doc 2中都没有公开的式I'包含的48种sEH抑制剂。
Pat-Doc 4：WO 2008040000A2；"Soluble epoxide hydrolase inhibitors"；Arete Therapeutics；73pp.；CAS AN＝2008:411908。该文件具体公开了在任意其他Pat-Doc文件中没有公开的式I'包含的12种sEH抑制剂。
Pat-Doc 5：WO 2008051875A2；"Soluble epoxide hydrolase inhibitors"；Arete Therapeutics；58pp.；CAS AN＝2008:529196。该文件具体公开了在任意其他Pat-Doc文件中没有公开的式I'包含的6种sEH抑制剂。
虽然已经具体公开了数百种具有R3＝H的通式I'的N-(金刚烷-1-基)脲作为sEH抑制剂，但是在前述五篇Pat-Doc文件中的它们中许多，仅少数处于制药研发。在后者中，以下三个被发明人认为是特别相关的，并且出于说明性比较目的，发明人已经合成并测试了这三个N-(金刚烷-1-基)脲的类似物N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲。
本发明的一个方面涉及提供式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R3是选自以下的自由基：H、C1-C3烷基、环己基和苯基；
R是自由基-[CH2]n-Y，其中n是0和15之间的整数，并且在-[CH2]n-二价自由基中，0和n/3之间的整数个亚甲基基团任选地被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；
Y是选自以下的自由基：苯基；取代的苯基；环己基；取代的环己基；哌啶基；取代的哌啶基；来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；和来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；
条件是I不是1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲。
化合物1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲不被看作本发明的一部分，是因为其制备已经在专利US 3,539,626(公开于1970，具有1965的优先权)中提到，其中公开了一些取代的脲和硫脲，称它们具有抗菌活性(虽然没有提供实验数据)。值得注意的是，在该文件中制备的超过二十种具体的化合物中，这是具有2-氧杂金刚烷-1-基部分的唯一一个，所有其他的化合物具有金刚烷-1-基部分。
在具体实施方式中，Y是选自以下的自由基：
二取代或三取代的苯基自由基，其中相同或不同的两个或三个取代基独立地选自F、Cl、SF5、CF3、OH、OCF3、C1-C3烷基和(C1-C3)-OCO；
来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；
来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；和
具有下面四个通式之一的自由基，其中跨越苯基和环己基环的3位和4位的键表示在自由基环的3位中或4位中取代；
其中m是0和15之间的整数，并且在-[CH2]m-二价自由基中，0和m/3之间的整数个亚甲基基团任选地被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；
X是选自以下的自由基：
H、F、Cl、SF5、CF3、OCF3、OH、CN、COOH、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)CO、(C1-C3烷基)SO2；
苯基、苯氧基、苯甲酰基、单取代的苯基、单取代的苯甲酰基和单取代的苯氧基，其中取代基选自F、Cl、CHO、COCH3、COOH和H2NSO2；
(C1-C15直链烷基)O、(C4-C15直链烷基)CO、(C1-C15直链烷基)OCO、(C1-C15直链烷基)NHCO、(C1-C15直链烷基)CONH、(C4-C15直链烷基)SO2、(C1-C15直链烷基)NHSO2、(C1-C15直链烷基)SO2NH；
(C3-C6碳环基)O、(C3-C6碳环基)CO、(C3-C6碳环基)OCO、(C3-C6碳环基)NHCO、(C3-C6碳环基)CONH、(C3-C6碳环基)SO2、(C3-C6碳环基)NHSO2、(C3-C6碳环基)SO2NH；
(5/6-元-N/O-杂环基)O、(5/6-元-N/O-杂环基)CO、(5/6-元-N/O-杂环基)OCO、(5/6-元-N/O-杂环基)NHCO、(5/6-元-N/O-杂环基)CONH、(5/6-元-N/O-杂环基)SO2、(5/6-元-N/O-杂环基)NHSO2和(5/6-元-N/O-杂环基)SO2NH；其中5/6-元-N/O-杂环基是来自5-或6-元杂环的C-或N-自由基，杂环是芳香的或非芳香的，杂环在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；和其中5/6-元-N/O-杂环基自由基任选地被独立地选自F、Cl、CF3、C1-C3烷基和(C1-C3烷基)NH的相同或不同的一个或两个取代基取代。
在具体实施方式中，Y是选自以下的自由基：
二氟和三氟取代的苯基自由基；
4-氯-3-三氟甲基苯基；
3-氯-4-三氟甲基苯基；
4-氟-3-三氟甲基苯基；
3-氟-4-三氟甲基苯基；和
具有上述四式的自由基，其中X是选自以下的自由基：H、F、Cl、CF3、OCF3、OH、CN、COOH、(C1-C15直链烷基)O、(C1-C15直链烷基)CO、(C1-C15直链烷基)OCO、苯基、苯氧基、单取代的苯基和单取代的苯氧基，其中取代基是COOH、Cl或H2NSO2；(C1-C15直链烷基)NHCO、(C1-C15直链烷基)CONH、(C1-C15直链烷基)SO2、(C1-C15直链烷基)NHSO2、(C1-C15直链烷基)SO2NH；(5/6-元-N/O-杂环基)O、(5/6-元-N/O-杂环基)CO、(5/6-元-N/O-杂环基)OCO、(5/6-元-N/O-杂环基)-NHCO、(5/6-元-N/O-杂环基)CONH；(5/6-元-N/O-杂环基)SO2、(5/6-元-N/O-杂环基)NHSO2和(5/6-元-N/O-杂环基)SO2NH；其中5/6-元-N/O-杂环基现在表示来自任意5-或6-元杂环的C-自由基或N-自由基，杂环是芳香的或非芳香的，并且杂环在环中具有或者一个N原子，或者两个N原子，或者同时一个N原子和一个O原子。
在具体实施方式中，化合物I具有0和3之间的整数n，并因此仅有一个亚甲基基团任选地被氧原子替换。在另一具体实施方式中，n是0，并因此R＝Y。
在具体实施方式中，化合物I具有下式的Y。
在其他具体实施方式中，化合物I具有下式的Y。
在其他具体实施方式中，化合物I具有下式的Y。
更具体的实施方式是其中Y具有三个前述通式的那些，其中整数m为0和3之间；并且最具体是其中m＝0的那些。
在前述化合物的具体实施方式中，X是选自以下的自由基：H、F、Cl、CF3、OCF3、OH、CN、COOH、(C1-C5直链烷基)O、(C1-C5直链烷基)CO、(C1-C5直链烷基)OCO、(C1-C5直链烷基)NHCO、(C1-C5直链烷基)CONH、(C1-C5直链烷基)SO2、(C1-C5直链烷基)NHSO2、(C1-C5直链烷基)SO2NH、2-吡啶基、3-吡啶基(pyridynyl)、4-吡啶基、4-吗啉基、苯基、苯氧基、单取代的苯基和单取代的苯氧基，在后两者情况中它们的取代通过选自COOH、Cl和H2NSO2的自由基完成。甚至更具体的是下面的具体化合物：
1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-乙酰哌啶-4-基)脲；和
反式-1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-[4-(4-羧苯氧基)环己基]脲。
具体的实施方式还是式I的那些化合物，其中Y是三氟取代的苯基自由基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基或3-氟-4-三氟甲基苯基。甚至更具体的是下面具体的化合物：
1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-环己基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-苯基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲。
本发明的其他方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和适量的药学上可接受的赋形剂。在本发明的上下文中药学涉及人医学和兽医学两者。
根据所附说明性实施例的结果并通过类比现有技术的式I'的化合物，发明者已经得出结论，式I的化合物是sEH抑制剂。因此，本发明的其他方面涉及式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗sEH介导的疾病。在具体实施方式中，sEH介导的疾病是高血压、动脉粥样硬化、肺疾病、肾疾病、中风、疼痛、神经病性疼痛、炎症、胰腺炎、免疫性紊乱、眼疾病、癌症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、先兆子痫、神经性厌食症、抑郁、勃起机能障碍、创伤愈合、NSAID-诱发的溃疡、气肿、瘙痒病和帕金森症。换句话说，本发明涉及通过施用药物组合物治疗遭受sEH介导的疾病的人患者的方法，药物组合物包括式I的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。治疗前述具体的sEH介导的疾病的方法是本发明的具体实施方式。并且前述药物组合物也形成本发明的一部分。
由于式I的化合物从没有被公开用于动物治疗，包括人治疗，所以本发明的一个方面涉及式I的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其用作活性药物成分。
根据本发明的其他方面，提供了由式II的胺制备式I的化合物的两种可选方法，其如所附方案中所示。
根据第一可选方案，在惰性溶剂中并在碱存在的情况下式II的胺与式OCN-R的异氰酸酯反应，胺优选地为盐形式诸如盐酸盐，惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)，碱诸如三乙胺。根据第二可选方案，在第一步骤(a)中，式II的胺——优先地，盐的形式——通过与(NH2→NCO)转化试剂诸如三光气反应并且在惰性溶剂诸如DCM中被转化为式IV的异氰酸酯。在第二步骤(b)中，式R-NH2的胺与式IV的异氰酸酯反应，类似于第一可选方案之一的化学变换。
作为第三可选方案，在方案中未显示，一些具有给定取代基R的化合物I可以由具有取代基R'的化合物I获得，R'是前体或R-保护的基团。在实施例中，这由通过钯催化氢化具有R'＝苄基哌啶-4-基的化合物I制备具有R＝哌啶-4-基的化合物I来说明。
式II的胺是市售的或者从本领域内所公开的原材料可获得的(参见如M.D.Duqueet al.,"Synthesis and pharmacological evaluation of(2-oxaadamantan-1-yl)amines"；Bioorg.Med.Chem.2009,vol.17,pp.3198-3206)。式OCN-R的异氰酸酯和式R-NH2的胺是市售的或是如本领域内所公开的可获得的，如前述文件Pat-Doc 1和Pat-Doc 2。
表1的IC50说明了本发明的N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲的sEH抑制活性类似于本领域内公开作为sEH抑制剂的它们的类似物N-(金刚烷-1-基)脲。事实上，化合物Ia至Ig的IC50值低于22nM，其表示对于目标可接受的活性。因此，在2-氧杂金刚烷基部分的3位中引入R3自由基(由化合物Ib至Ie图解)不涉及活性降低。值得注意的是，化合物Ia的IC50值为2.58nM，其显著地低于其母体金刚烷基类似物之一(7.74nM，Std 1)。
表1中化合物Ia的溶解度(S)的实验值高于化合物Std 1的S。一般地，本发明的N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲的水溶解度类似或高于本领域内公开作为sEH抑制剂的它们的类似物N-(金刚烷-1-基)脲，这是根据它们的logP的计算值，在相同表格中显示为clogP。表1中的结果说明化合物Ia至Ie的熔点基本上低于本领域内公开作为sEH抑制剂的它们的类似物N-(金刚烷-1-基)脲。由于已知在水中难溶且具有由高熔点所指示的稳定晶体结构的N-(金刚烷-1-基)脲难以配制(参见如S.H.Hwang et al.,"Orally bioavailable potentsEH inhibitors"；J.Med.Chem.2007,vol.50,pp.3825-3840)，所以根据药物动力学和配制两者的观点，本发明的N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲的理化性质都是良好的。该事实，连同它们可接受的sEH抑制活性，使得本发明的N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲成为用于治疗sEH介导的疾病的有前景的API。
实施例24和表2的体外结果显示，化合物Ia和Ig以类似于用作比较标准的化合物的方式表现了由棕榈酸诱发的内质网(ER)应力降低。由于已经建议ER应力涉及胰岛素抵抗性、炎症、神经病性疼痛、代谢综合征和相关障碍的表现，所以式I的sEH抑制剂显著降低ER应力、它们是无细胞毒性的和它们可以穿过细胞膜的事实也有助于得出结论：本发明的N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲是用于治疗sEH介导的疾病的有前景的API。
根据实施例25和表3中对应的结果，发明人已经发现，本发明的选择的化合物在胰腺大鼠细胞(AR42j)中呈现适当的sEH抑制活性值，这使得它们成为用于治疗如胰腺炎的有前景的API。
根据实施例26和表3中对应的结果，发明人已经发现，本发明的选择的化合物在人肝细胞中呈现相对低的细胞毒性值，这使得它们具有用于人治疗的前景。
根据实施例27和表3中对应的结果，发明人已经发现，本发明的选择的化合物可能能够跨越血脑屏障，这使得它们具有用于治疗CNS疾病或障碍的前景。
通过选择的细胞色素P450环氧合酶(epoxygenase)环氧化花生四烯酸产生环氧二十碳三烯-5,8,11-酸(epoxyeicosatrienoic acid(EET))。这些EET在啮齿动物和人中显示了抗炎、抗高血压、镇痛、血管生成和抗动脉粥样硬化的效果。sEH将EET转化为它们对应的二羟基二十碳三烯-5,8,11-酸(dihydroxyeicosatrienoic acid(DHET))，由此减少、消除或改变了EET的生物作用。在P450酶中，已知CYP2C19和CYP1A2具有从AA至EET的最高形成速率(参见A.A.El-Sherbeni et al."Repurposing resveratrol and fluconazole tomodulate human cytrochrome P450-mediated arachidonic acid metabolites",Molecular Pharmaceutics 2016,vol.13,pp.1278-1288)。由于该原因，任何新的sEH抑制剂的高度期望的方面是在CYP2C19和CYP1A2前面的选择性。测试了本发明的一些选择的化合物(Ia、Ig、If、Io、Is、Iu、Iv和Ix)在1μM的人细胞色素P450酶CYP1A2和CYP2C19下的它们的抑制，并且所有都展现了非常弱的抑制(≤6％)。
遍及说明书和权利要求书，词语“包括”以及该词语的变型非旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，词语“包括”包含“由...组成”的情况。本发明的额外的目的、优点和特征对于本领域技术人员在研究说明书后将变得清楚，或者可以通过实施本发明而了解。以下实施例以说明的方式提供，并且它们非旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的具体和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
分析方法
-利用MFB 595010M Gallenkamp熔点装置在开放毛细管内测定熔点。
-使用衰减全反射(ATR)技术在Perkin-Elmer Spectrum RX I分光光度计上运行红外(IR)光谱。吸收值表达为波数(cm-1)；仅给出显著的吸收带。
-在配备有Agilent 122-5532DB-5MS 1b(30m×0.25mm)毛细管柱的惰性AgilentTechnologies 5975气相色谱中进行气相色谱法/质谱法(GC/MS)分析，固定相为苯基甲基硅(5％联苯-95％二甲基聚硅氧烷)，使用以下条件：起始温度为50℃(1min)，以10℃/min的梯度升至300℃，和源中温度(temperature in the source)为250℃，溶剂延迟(SD)为4min以及压力为7.35psi。使用直接插入探针(direct insertion proble(DIP))技术。使用电子碰撞(70eV)或化学电离(CH4)技术。仅给出显著的离子：除了具有较高m/e值的离子以外，具有较高相对比的那些。
利用Carlo Erba model 1106分析仪在Mycroanalysis Service of the IIQAB上(CSIC,Barcelona,Spain)进行元素分析。
-在硅胶C.C(35-70目，SDS，ref 2000027)上执行柱色谱法。利用具有硅胶60F254(Sigma-Aldrich，ref 60805)的铝支撑的薄片执行薄层色谱法，并利用UV光，1％的KMnO4和/或碘的水溶液可视化斑点。
-分析级溶剂被用于结晶，而在反应、萃取和柱色谱法中使用纯的合成溶剂。
-经历药理学评估的所有新化合物的分析样品拥有纯度≥95％，如通过它们的元素分析所证明。
实施例1a：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲，Ia
氮气气氛下，在装备有搅拌棒的圆底烧瓶中，将1.2eq.的盐酸(2-氧杂金刚烷-1-基)胺添加至anh.二氯甲烷(DCM)(～110mM)。向该悬浮液中加入1.0eq.的2,3,4-三氟苯基异氰酸酯，随后加入7eq.的三乙胺(TEA)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后在真空下移除溶剂并通过粗产物的柱色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，己烷/乙酸乙酯混合物)，并且真空蒸发合适的级分得到白色固体的脲Ia(163mg，94％产率)，mp 196-198℃。IR(ATR)：3300-2800(3293，3232，3127，2933，2857)，1702，1640，1621，1563，1509，1489，1471，1446，1373，1349，1340，1317，1294，1257，1239，1227，1200，1165，1117，1099，1080，1020，996，976，963，932，912，884，840，805，788，757，683，653cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：179(11)，172(18)，149(97)，148(100)，146(36)，121(12)，120(10)，118(13)，111(11)，95(17)，94(26)，93(11)，79(20)，68(18)。分析计算的C16H17F3N2O2·0.05戊烷：C 59.15，H 5.37，F 17.28，N 8.49。发现：C 59.00，H 5.60，F 17.22，N 8.57。
实施例1b：制备1-(3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲，Ib
在与实施例1a之一类似的方法中使用(3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，以93％产率获得标题化合物。Mp 195-197℃。IR(ATR)：3300-2800(3270，3227，3128，2976，2927，2856)，1701，1641，1622，1564，1509，1492，1471，1373，1341，1322，1301，1286，1256，1228，1213，1200，1171，1136，1106，1090，1072，1034，1006，991，972，959，921，899，885，804，788，755，682，670，652cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：172(13)，150(14)，149(100)，148(80)，147(25)，109(10)，108(14)，107(11)，95(10)，93(25)。分析计算的C17H19F3N2O2·0.05H2O：C 59.84，H5.64，F 16.70，N 8.21。发现：C 59.91，H 5.90，F 16.52，N 8.22。
实施例Ic：制备1-(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲，Ic
在与实施例1a之一类似的方法中使用(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，以96％产率获得标题化合物。Mp 165-166℃。IR(ATR)：3300-2800(3288，3238，3128，2970，2927，2850)，1702，1641，1622，1563，1509，1471，1371，1341，1322，1301，1254，1227，1209，1172，1091，1010，996，965，939，921，896，803，788，755，669，653cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：354(M·+，5)，148(14)，146(100)，94(10)，93(10)。分析计算的C18H21F3N2O2·0.01EtOAc：C 60.99，H5.98，F 16.04，N 7.89。发现：C 60.97，H6.06，F 16.23，N 7.84。
实施例Id：制备1-(3-环己基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲，Id
在与实施例1a之一类似的方法中使用(3-环己基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，以94％产率获得标题化合物。Mp 193-195℃。IR(ATR)：3300-2800(3309，3227，3107，2925，2855)，1681，1622，1537，1513，1470，1326，1300，1256，1234，1211，1084，1061，1014，994，975，892，853，825，809，763，702，678，655cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：408(M·+，5)，178(37)，176(21)，172(19)，152(23)，148(11)，147(100)，135(16)，120(10)，110(12)，95(13)，94(19)，93(12)，83(15)，81(11)，67(11)，55(16)。分析计算的C22H27F3N2O2·0.60MeOH：C 63.47，H 6.88，N6.55。发现：C 63.44，H 7.17，N 6.63。
实施例Ie：制备1-(3-苯基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲，Ie
在与实施例1a之一类似的方法中使用(3-苯基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，以70％产率获得标题化合物。Mp 150-152℃。IR(ATR)：3300-2800(3312，3238，3118，2922，2856)，1697，1621，1555，1514，1470，1324，1262，1235，1208，1179，1094，1079，1017，993，976，945，897，803，751，696，669，653cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：402(M·+，13)，255(19)，229(13)，212(14)，184(15)，172(25)，171(15)，170(14)，155(22)，147(100)，146(11)，145(15)，143(10)，142(27)，129(16)，128(10)，120(16)，119(10)，118(26)，115(10)，110(17)，105(26)，91(17)，77(23)，57(12)。分析计算的C22H21F3N2O3·1.0H2O：C 62.85，H 5.51，N 6.66。发现：C62.79，H 5.45，N 6.69。
实施例2：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-乙酰哌啶-4-基)脲，If
步骤(a)：在装配有搅拌棒、低温温度计和气体入口的三颈圆底烧瓶中，将三光气(392mg，1.32mmol)一次添加至DCM(35mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)中盐酸(2-氧杂金刚烷-1-基)胺(500mg，2.63mmol)的溶液中。在4℃下剧烈搅拌双相混合物持续30分钟。之后，分离相并且利用盐水(20mL)洗涤有机层，在anh.Na2SO4上干燥并过滤。在真空下蒸发提供(2-氧杂金刚烷-1-基)异氰酸酯(408mg，86％产率)，其被用于下一步骤，而没有进一步纯化。IR(ATR)：2235(NCO带)cm-1。
步骤(b)：在无水条件下，将anh.DCM(20mL)中(2-氧杂金刚烷-1-基)异氰酸酯(323mg，1.80mmol)的溶液添加至anh.DCM(10mL)中1-乙酰基-4-氨基哌啶(308mg，2.16mmol)的溶液，随后加入TEA(0.50mL，3.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后在真空下浓缩溶液以给出橙色胶(720mg)。通过柱色谱法(SiO2，DCM/甲醇混合物)纯化给出白色固体的标题化合物If(300mg，52％产率)。利用戊烷洗涤获得分析样品，mp 172-173℃。IR(ATR)：3322，2920，2850，2153，2000，1637，1549，1428，1369，1313，1264，1234，1192，1139，1090，1046，995，959，879，816，773，731cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：321(M·+，34)，197(32)，179(34)，169(14)，155(11)，154(100)，153(18)，143(12)，138(13)，137(33)，136(32)，127(10)，126(15)，125(51)，124(14)，122(21)，111(17)，110(13)，99(12)，96(41)，95(18)，94(45)，93(11)，85(10)，84(19)，83(37)，82(54)，81(10)，79(22)，70(12)，69(10)，68(13)，67(20)，57(23)，56(32)，55(15)。分析计算的C17H27N3O3·0.2H2O：C 62.82，H 8.50，N12.93。发现：C 62.70，H 8.59，N 12.74。
实施例3：制备反式-1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-[4-(4-羧苯氧基)环己基]脲，Ig
在氮气下，将anh.DCM(25mL)中(2-氧杂金刚烷-1-基)异氰酸酯(400mg，2.23mmol)的溶液添加至anh.DCM(12mL)中反式盐酸-4-(4-氨基环己氧基)苯甲酸(728mg，2.68mmol)的溶液，随后加入TEA(1.24mL，8.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入水(50mL)并分离相。然后进一步利用水(2x 50mL)萃取有机层并利用5N HCl溶液调节合并的水相的pH至pH～2，然后利用DCM(3x 50mL)萃取。在anh.Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到白色固体的Ig(220mg，24％产率)。利用甲醇/二乙醚结晶得到分析样品，mp 255-275℃。IR(ATR)：3364，3267，3198，3061，2922，2559，2348，2187，2068，2011，1977，1672，1601，1552，1443，1369，1347，1320，1231，1196，1172，1110，1091，1049，1027，989，959，863，828，774，698，640cm-1。MS(DIP)，m/e(％)：179(27)，153(13)，139(11)，138(100)，124(11)，122(29)，121(39)，111(21)，108(10)，98(99)，96(30)，95(14)，94(45)，93(13)，82(18)，81(97)，80(12)，79(41)，77(11)，69(13)，67(19)，65(15)，57(11)，56(42)，55(16)，53(12)。分析计算的C23H30N2O5·0.1H2O：C 66.36，H 7.31，N 6.73。发现：C 66.13，H7.32，N 6.64。
实施例4：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-苄基哌啶-4-基)脲，Ih
向DCM(10mL)中2-氧杂金刚烷-1-基异氰酸酯(1.25g，6.97mmol)的溶液添加1-苄基哌啶-4-胺(1.60g，8.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下蒸发溶剂以给出黄色胶(3.06g)。柱色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)给出浅黄色固体的Ih(2.54g，82％产率)。Mp 153-154℃。IR(ATR)：694，745，768，989，110，1194，1225，1319，1372，1441，1484，1540，1664，1918，1959，2918cm-1。精确质量计算[C22H31N3O2+H]+：370.2489。发现：370.2488。
实施例5：制备1-(1-(4-乙酰基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲，Ii
向DCM(5ml)中2-氧杂金刚烷-1-基异氰酸酯(188mg，1.05mmol)的溶液，加入1-(4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮(230mg，1.05mmol，根据WO2007016496中报道的过程制备)和三乙胺(0.15mL，1.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下蒸发溶剂以给出橙色固体(410mg)。柱色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)给出白色固体的Ii(183mg，45％产率)，mp 190-191℃。IR(ATR)：674，723，770，819，866，915，953，974，995，1111，1134，1194，1222，1279，1315，1330，1475，1537，1597，1653，1992，2160，2341，2930cm-1。分析计算的C23H31N3O3·0.25H2O：C 68.72％，H 7.90％，N 10.45％。发现：C 68.66％，H7.78％，N10.21％。
实施例6：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3(苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-基)脲，Ij
利用苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-胺(115mg，0.76mmol)处理DCM中2-氧杂金刚烷-1-基异氰酸酯(150mg，0.84mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下蒸发溶剂以给出浅棕橙色固体(299mg)。通过从热EtOAc结晶获得淡橙色固体的Ij(175mg，70％产率)，mp 199℃。IR(ATR)：760，206，818，822，880，964，999，1062，1088，1132，1179，1194，1246，1288，1320，1350，1372，1405，1453，1471，1537，1572，1661，1681，1928，1940，2069，2129，2188，2263，2421，2471，2560，2848，2918，3111，3121，3260，3338，3533，3642，3776，3880cm-1。分析计算的C16H18N4O2S·0.1C4H8O：C58.07％，H 5.59％，N 16.52％，S 9.45％。发现：C 58.20％，H 5.46％，N 16.54％，S 9.19％。
实施例7：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)脲，Ik
在氩气下将2-氨基-1,3-苯并噻唑(114mg，0.76mmol)溶解在anh.THF(7mL)中并在丙酮浴中在干冰上冷却至-78℃。然后，在20分钟内逐滴加入己烷(0.31mL，0.76mmol)中2.5M n-丁基锂。之后，从丙酮浴中的干冰移出反应混合物并利用冰浴升温(tempered)至0℃。同时，在氩气下将2-氧杂金刚烷-1-基异氰酸酯(150mg，0.84mmol)溶解在anh.THF(4mL)中并连续添加至反应混合物。在室温下搅拌混合物过夜。添加甲醇(3mL)以淬灭任何未反应的n-丁基锂。过滤形成的沉淀并利用冰冷THF洗涤以提供白色固体的Ik(151mg，42％产率)，mp 240℃(dec)。IR(ATR)：731，757，788，822，866，884，920，964，995，1046，1093，1119，1191，1248，1274，1323，1341，1377，1452，1514，1537，1597，1718，1904，1992，2036，2134，2201，2852，2894，2930，3064，3255，3322cm-1。精确质量计算[C17H19N3O2S+H]+：330.1271。发现：330.1272。
实施例8：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(异唑-3-基)脲，Il
在氩气下将3-氨基异唑(103mg，1.22mmol)溶解在anh.THF(13mL)中并在丙酮浴中在干冰上冷却至-78℃。然后，在20分钟内逐滴加入己烷(0.20mL，1.22mmol)中2.5M n-丁基锂。之后，从丙酮浴中的干冰移出反应混合物并利用冰浴升温(tempered)至0℃。同时，在氩气下将2-氧杂金刚烷-1-基异氰酸酯(258mg，1.34mmol)溶解在anh.THF(6mL)中并连续添加至反应混合物。在室温下搅拌混合物过夜。添加甲醇(4.5mL)以淬灭任何未反应的n-丁基锂。在真空下蒸发有机溶剂以给出橙色胶(371mg)。柱色谱法(己烷/乙酸乙酯混合物)给出白色固体的Il(90mg，22％产率)，mp 193℃。IR(ATR)：768，788，824，888，929，959，965，987，1014，1050，1075，1093，1116，1196，1260，1288，1324，1377，1395，1444，1475，1566，1598，1672，1685，1920，2005，2051，2158，2215，2323，2369，2851，2923，3082，3179，3287cm-1。分析计算的C13H17N3O3：C 59.30％，H 6.51％，N 15.96％。发现：C 59.46％，H 6.70％，N14.31％。
实施例9：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1,3,5-三嗪-2-基)脲，Im
在氩气下将2-氨基-1,3,5-三嗪(245mg，2.55mmol)溶解在anh.THF(20mL)中并在丙酮浴中在干冰上冷却至-78℃。然后，在20分钟内逐滴加入己烷(1.05mL，2.55mmol)中2.5Mn-丁基锂。之后，从丙酮浴中的干冰移出反应混合物并利用冰浴升温(tempered)至0℃。同时，在氩气下将2-氧杂金刚烷-1-基异氰酸酯(539mg，2.80mmol)溶解在anh.THF(8mL)中并连续添加至反应混合物。在室温下搅拌混合物过夜。添加甲醇(9mL)以淬灭任何未反应的n-丁基锂。过滤在橙色溶液中形成的白色沉淀并利用冰冷却的THF洗涤以得到白色固体的Im(340mg，35％产率)，mp 157-158℃。IR(ATR)：700，783，824，887，965，997，1080，1117，1186，1194，1270，1320，1343，1372，1395，1402，1480，1482，1502，1590，1625，1700，2000，2055，2170，2260，2345，2546，2847，2922，3233，3383，3498cm-1。精确质量计算[C13H17N5O2+H]+：276.1455。发现：276.1454。
实施例10：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲，In
向甲醇(20mL)中1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-苄基哌啶-4-基)脲(2.40g，6.50mmol)的溶液添加钯碳10％wt.(300mg)和HCl 37％(1mL)。使反应混合物氢化5天。过滤钯碳并在真空下蒸发溶剂。将粗产物溶解在DCM中并利用2N NaOH溶液(2x 30mL)洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下干燥有机物给出白色固体的In(1.28g，70％产率)。通过从热DCM结晶获得分析样品(825mg)，精确质量计算[C15H25N3O2+H]+：280.2020。发现：280.2022。
实施例11：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)脲，Io
向DCM(10mL)中1-(氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲(250mg，0.895mmol)的溶液添加三乙胺(0.15mL，1.07mmol)。利用冰浴(0℃)将混合物冷却并逐滴添加丙烷-2-磺酰氯(127mg，0.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并通过添加HCl溶液37％(2mL)淬灭。收集有机相并利用EtOAc(4x 30mL)萃取水相。在anh.Na2SO4上干燥合并的有机相并过滤。蒸发有机物给出油，然后将其溶解在DCM(20mL)并利用2N NaOH溶液(3x 20mL)洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出白色固体的Io(88mg，26％产率)。通过从热DCM结晶获得白色固体的分析样品(60mg)，mp 190-191℃。IR(ATR)：618，729，842，884，935，961，1010，1041，1093，1116，1132，1196，1243，1269，1292，1320，1374，1444，1547，1635，2930，3333cm-1。分析计算的C18H31N3O4S·0.3CH2Cl2·0.2C6H14：C 54.69％，H8.01％，N 9.81％。发现：C 54.72％，H 7.91％，N 9.86％。
实施例12：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌啶-4-基)脲，Ip
向EtOAc(10mL)中1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲(150mg，0.53mmol)的溶液添加四氢-2H-吡喃-4-羧酸(70mg，0.53mmol)、HOBt(109mg，0.80mmol)、EDC(125mg，0.80mmol)和三乙胺(0.15mL，1.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。向得到的悬浮液添加水(15mL)并分离两相。利用饱和水性NaHCO3溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤有机相。利用DCM(3x 30mL)萃取合并的水相。在anh.Na2SO4上干燥合并的有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出无色晶体的Ip(190mg，90％产率)，mp 150-152℃。IR(ATR)：641，770，878，990，1085，1121，1194，1240，1318，1367，1442，1550，1633，2010，2067，2341，2919cm-1。分析计算的C21H33N304·0.8H2O：C 62.14％，H 8.59％，N 10.35％。发现：C 62.20％，H 8.55％，N10.38％。
实施例13：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(环丙烷羰基)-哌啶-4-基)脲，Iq
向DCM(10mL)中1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲(300mg，1.07mmol)的溶液添加环丙烷羰基氯(112mg，1.07mmol)和三乙胺(0.18mL，1.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并通过添加水性HCl 37％溶液(3mL)淬灭。收集有机相并利用EtOAc(4x10mL)萃取水相。利用NaOH 2N(2x 30mL)洗涤合并的有机相，在上anh.Na2SO4干燥并过滤。在真空下蒸发有机物给出黄色油的Iq(382mg，48％产率)。通过从热EtOAc结晶获得白色固体的分析样品(180mg)。Mp 197-198℃。IR(ATR)：612，729，816，876，922，961，992，1085，1132，1191，1219，1266，1310，1369，1447，1555，1604，1640，2925，3307cm-1。分析计算的C19H29N3O3·0.9H2O：C 62.75％，H 8.54％，N 11.55％。发现：C 63.10％，H 8.57％N11.15％。
实施例14：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-烟酰基哌啶-4-基)脲，Ir
向EtOAc(10mL)中1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲(150mg，0.53mmol)的溶液添加烟酸(66mg，0.53mmol)、HOBt(109mg，0.805mmol)、EDC(125mg，0.80mmol)和三乙胺(0.15mL，1.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。向得到的悬浮液添加水(15mL)并分离两相。利用饱和水性NaHCO3溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤有机相。利用1NNaOH溶液(30mL)碱化并利用DCM(3x 30mL)萃取合并的水相。在anh.Na2SO4上干燥合并的有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出白色固体(140mg)。柱色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)给出纯的白色固体的Ir(63mg，32％产率)，mp 187-188℃。IR(ATR)：618，711，736，767，824，990，1114，1132，1194，1219，1245，1269，1318，1367，1436，1483，1537，1622，1666，2051，2144，2217，2919cm-1。精确质量计算[C21H28N4O3+H]+：385.2234。发现：385.2238。
实施例15：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)脲，Is
向EtOAc(10mL)中1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲(120mg，0.43mmol)的溶液添加2-氟苯甲酸(61mg，0.43mmol)、HOBt(87mg，0.64mmol)、EDC(100mg，0.64mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。向得到的悬浮液添加水(15mL)和DCM(20mL)并分离两相。利用饱和水性NaHCO3溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤有机相，在anh.Na2SO4上干燥并过滤。在真空下蒸发有机物给出白色固体Is(131mg，77％产率)。通过从热EtOAc结晶获得白色固体的分析样品(111mg)。Mp 193-194℃。IR(ATR)：630，785，925，987，1010，1093，1121，1191，1243，1318，1372，1447，1462，1491，1555，1615，1684，1974，2351，2925，3338cm-1。分析计算的C22H28FN3O3：C 65.82％，H 7.03％，N 10.47％。发现：C 65.88％，H 7.25％，N 10.36％。
实施例16：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(4-氯-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)脲It；和1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(4-甲基-6-(甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)脲，Itt
向DCM(4mL)中2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(130mg，0.78mmol)的溶液添加1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(哌啶-4-基)脲(220mg，0.78mmol)和DIPEA(305mg，2.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在下一步骤中使用黄色溶液，而没有进一步纯化。
将盐酸甲胺(160mg，2.36mmol)和DIPEA(407mg，3.15mmol)添加至在前述步骤中获得的DCM中1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-(4-氯-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)脲的溶液。在40℃下搅拌反应混合物4小时。在真空下蒸发溶剂以给出黄色胶(830mg)。柱色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)给出白色固体的Itt(54mg，9％产率)和灰色固体的It(27mg，8％产率)。
Itt：Mp 203-204℃。IR(ATR)：653，803，880，993，1085，1118，1189，1235，1317，1366，1442，1532，1644，1943，2143，2337，2843，2920cm-1。精确质量计算[C20H31N7O2+H]+：402.2612。发现：402.2608。
It：Mp 196-197℃.IR(ATR)：708，762，845，907，964，992，1075，1116，1168，1194，1219，1243，1271，1315，1364，1444，1485，1527，1578，1671，1953，1974，1994，2180，2335，2852，2914cm-1。精确质量计算[C19H27ClN6O2+H]+：407.1957。发现：407.1952。
实施例17：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3-氯-5-三氟甲氧基)苯基)脲，Iu
1.利用三光气(140mg，0.47mmol)处理甲苯(3mL)中3-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺(200mg，0.94mmol)的溶液。立即添加三乙胺(0.13mL，0.94mmol)并在70℃下搅拌反应混合物2小时。之后，添加戊烷(0.5mL)并形成白色沉淀。过滤混合物并在室温下真空蒸发戊烷以给出甲苯溶液中异氰酸酯，其在下一步骤中使用，而没有进一步纯化。
2.向来自上一步骤的3-(三氟甲氧基)-5-氯苯基异氰酸酯溶液添加DCM(5mL)、盐酸2-氧杂金刚烷-1-胺(161mg，0.85mmol)和三乙胺(0.24mL，1.71mmol)。在室温下搅拌悬浮液过夜。在真空下蒸发混合物以给出残留物，然后将其溶解在DCM(20mL)中并利用2NHCl溶液洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出橙色固体的Iu(284mg，89％总产率)。通过从热DCM结晶获得白色固体的分析样品(100mg)，mp177-178℃。IR(ATR)：672，747，935，964，995，1093，1116，1152，1191，1212，1248，1416，1465，1550，1599，1664，2930，3302cm-1。分析计算的C17H18ClF3N2O3：C 52.25％，H 4.64％，N 7.17％。发现：C 52.05％，H 4.8％，N 7.02％。
实施例18：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，Iv
向DCM中4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(191mg，0.84mmol)的溶液添加盐酸2-氧杂金刚烷-1-胺(145mg，0.76mmol)和三乙胺(0.21mL，1.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下蒸发混合物以给出固体，然后将其溶解在EtOAc(20mL)中并利用2NHCl溶液(10mL)洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出白色固体的Iv(238mg，83％产率)。通过从热EtOAc结晶获得分析样品(127mg)，mp 196℃。IR(ATR)：661，721，765，785，824，835，881，930，961，987，1028，1093，1114，1134，1170，1191，1209，1253，1289，1297，1323，1374，1416，1485，1550，1586，1607，1671，2118，2144，2217，2351，2847，2925，3054，3100，3235，3286cm-1。分析计算的C17H18ClF3N2O2：C 54.48％，H 4.84％，N7.47％。发现：C 54.57％，H 4.84％，N7.64％。
实施例19：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)脲，Ix
1.利用三光气(125mg，0.42mmol)处理甲苯(3.6mL)中3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(185mg，0.84mmol)的溶液。立即添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)并在70℃下搅拌反应混合物2小时。之后，添加戊烷(0.5mL)并形成白色沉淀。过滤混合物并在室温下真空蒸发戊烷以给出甲苯溶液中异氰酸酯，其在下一步骤中使用，而没有进一步纯化。
2.向3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基异氰酸酯的溶液添加DCM(5mL)、盐酸2-氧杂金刚烷-1-胺(145mg，0.76mmol)和三乙胺(0.21mL，1.52mmol)。在室温下搅拌悬浮液过夜。在真空下蒸发混合物以给出固体，然后将其溶解在DCM(20mL)中并利用水性2N HCl溶液洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出浅黄色固体的Ix(237mg，71％总产率)。通过从热EtOAc结晶获得白色固体的分析样品(75mg)，mp 203℃。IR(ATR)：649，685，734，785，824，835，863，946，959，990，1093，1114，1199，1250，1256，1292，1318，1369，1431，1478，1537，1591，1671，1966，2041，2930，3080，3224，3286cm-1。精确质量计算[C16H19F5N2O2S+H]+：399.1160。发现：399.1172。
实施例20：制备4-(3-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲基)-2-羟基苯甲酸甲酯，Iy
1.利用三光气(124mg，0.42mmol)处理甲苯(3.6mL)中4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(140mg，0.84mmol)的溶液。立即添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)并在70℃下搅拌反应混合物2小时。之后，添加戊烷(0.5mL)并形成白色沉淀。过滤混合物并在室温下真空蒸发戊烷以提供甲苯溶液中异氰酸酯，其在下一步骤中使用，而没有进一步纯化。
2.向2-羟基-4-异氰酸根合苯甲酸甲酯的溶液添加DCM(5mL)、盐酸2-氧杂金刚烷-1-胺(145mg，0.76mmol)和三乙胺(0.21mL，1.52mmol)。在室温下搅拌橙色溶液过夜。在真空下蒸发混合物以给出固体，然后将其溶解在DCM(20mL)中并利用水性2N HCl溶液洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出240mg的黄色固体。柱色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)给出米色固体的Iy(47mg，16％总产率)，mp 202℃。IR(ATR)：700，711，760，780，827，837，868，886，928，956，992，1008，1033，1095，1106，1157，1194，1222，1219，1253，1294，1315，1333，1346，1369，1405，1439，1540，1599，1628，1671,1976，2082，2211，2273，2366，2852，2925，3116，3245cm-1。分析计算的C18H22N2O5·0.5H2O：C 60.83％，H6.52％，N 7.88％。发现：C60.87％，H 6.51％，N 7.58％。
实施例21：制备1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(4-氯-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)脲，Iz
1.利用三光气(199mg，0.67mmol)处理甲苯(4mL)中4-氯-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(340mg，1.34mmol)的溶液。立即添加三乙胺(0.82mL，1.34mmol)并在70℃下搅拌反应混合物2小时。之后，添加戊烷(1mL)并形成白色沉淀。过滤混合物并在室温下真空蒸发戊烷以给出甲苯溶液中异氰酸酯，其在下一步骤中使用，而没有进一步纯化。
2.向4-氯-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基异氰酸酯的溶液添加DCM(5mL)、盐酸2-氧杂金刚烷-1-胺(285mg，1.50mmol)和三乙胺(0.38mL，2.74mmol)。在室温下搅拌悬浮液过夜。在真空下蒸发混合物以给出固体，然后将其溶解在DCM(40mL)中并利用水性2N HCl溶液洗涤。在anh.Na2SO4上干燥有机相并过滤。在真空下蒸发有机物给出493mg的棕色固体。柱色谱法(己烷/乙酸乙酯混合物)给出淡橙色固体的Iz(116mg，20％总产率)，mp217-218℃。IR(ATR)：646，672，700，742，757，783，814，827，853，899，935，964，995，1008，1033，1067，1093，1116，1132，1147，1194，1250，1294，1310，1354，1374，1442，1480，1535，1553，1589，1602，1659，1958，1976，2005，2015，2093，2196，2852，2919，3095，3317cm-1。精确质量计算[C16H18ClF5N2O2S-H]-：431.0625。发现：431.0629。
实施例22：体外测定sEH抑制活性
下面的荧光试验被用来测定sEH抑制活性(IC50)，其中底物和比较对照化合物(“标准物”)指示如下。
底物：3-(苯基-环氧乙烷基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基酯(PHOME；来自Cayman Chemical，项目编号10009134；CAS 1028430-42-3)；参阅N.M.Wolf et al.,Anal.Biochem.2006,vol.355,pp.71-80。
标准物1(Std 1)：1-(金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲。标准物2(Std 2)：1-(金刚烷-2-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲(参阅E.J.North et al.,Bioorg.Med.Chem.2013,vol.21,pp.2587-2599)。
溶液：
-试验缓冲液：包含0.1mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)的Bis/Tris HCl 25mM pH7.0。
-DMSO中200μM的PHOME。
-利用试验缓冲液稀释的重组的人sEH的溶液(Cayman Chemical，项目编号10011669)。
-以合适浓度溶解在DMSO中的抑制剂。
方案：在黑色96-孔板(Greiner Bio-One，项目编号655900)中，以90μL填充背景孔和以85μL的试验缓冲液填充阳性对照和抑制剂孔。向背景孔和阳性对照孔添加5μL的DMSO，然后在抑制剂孔中添加5μL的抑制剂溶液。向阳性对照孔和抑制剂孔添加5μL的hsEH溶液并混合若干时间。根据所需最终体积利用试验缓冲液制备PHOME的溶液的1/21稀释，然后每个孔添加105μL。小心晃动板10秒钟并在室温下培育5分钟。利用激发波长：337nm，和发射波长：460nm读取荧光的表现(FLUOStar OPTIMA酶标仪(microplate reader)，BMG)。荧光的强度被用于分析和计算IC50值。通过由曲线的线性区域中至少三个数据点的回归分析获得结果。IC50值是最少三个单独的重复的平均值。给出结果为均值±标准误差(参阅表1)。
实施例23：测定水溶解度
在384孔透明板(Greiner 781101)中，利用5％DMSO：95％PBS缓冲液将试验的化合物的储液(10-2M)稀释至降低的摩尔浓度，从200μM至1.02nM。之后，在37℃下培育它们并在NEPHELOstar Plus(BMG LABTECH)中，在2h和4h后读取溶解度S(表1)。调整结果为分段回归以获得化合物可溶的最大浓度。
表1：与选择的标准物相比，选择的化合物(I)的sEH抑制活性、clogP、溶解度和熔点
实施例24：改善内质网(ER)应力，由涉及的基因的表达减少说明
细胞培养：在37℃下在5％CO2的潮湿气氛中，将Huh-7细胞保持在补充有10％热失活的胎牛血清、1％的青霉素/链霉素(10.000单位/mL的青霉素和10.000μg/mL的链霉素)和1％的两性霉素B(250μg/mL)的高葡萄糖(25mM)Dulbecco’s改性Eagle’s培养基中。
细胞处理：在处理之前，将Huh-7细胞血清饥饿过夜。通过缀合棕榈酸与2％无脂肪酸BSA制备含脂质培养基，如先前所描述(参阅L.Salvado et al.,"Oleate preventssaturated-fatty-acid-induced ER stress,inflammation,and insulin resistance inskeletal muscle cells through an AMPK-dependent mechanism",Diabetologia 2013,vol.56,pp.1372-1382)。对于RNA提取，利用抑制剂(最终浓度1μM)预处理细胞1小时，然后利用棕榈酸(最终浓度0.5mM)和抑制剂(最终浓度1μM)处理。对于每个条件，执行至少3个重复。随后进行48小时的培育，如下所描述提取RNA。
实时PCR：根据制造商说明，通过TRIsure(Bioline)收集肝细胞中总RNA。将提取的RNA溶解在无RNA酶的水中并使用NanoDrop 2000c分光光度计(Thermo Scientific)定量总RNA的浓度。由0.5μg总RNA合成第一链cDNA(Life Technologies)。Primer ExpressSoftware(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)被用于设计利用SYBR Green I检查的引物(在X.Palomer et al.,"PPARβ/δattenuates palmitate-induced endoplasmicreticulum stress and induces autophagic markers in human cardíac cells",Int.J.Cardiolo.2014,vol.174,pp.110-118中描述了引物)。PCR反应包含10ng的逆转录的RNA，2X IQTMSYBRGreen Supermix(BioRad，Barcelona，SPAIN)和900nmol/L浓度的每个引物。评估每个引物集合的光学引物扩增效率并进行解离方案以确保单个PCR产物。在MiniOpticonTMReal-Time PCR系统(BioRad)上进行PCR试验。热循环条件如下：在95℃下活化Taq DNA聚合酶10min，然后进行40个循环的扩增：在95℃持续15秒和在60℃持续1min。根据实时PCR的阈值循环(Ct)值估算特异性mRNA的相对水平，经由式2ΔΔCt(ΔCt＝感兴趣的基因Ct-GAPDH Ct)通过持家基因(GAPDH)的阈值循环值调节实时PCR的阈值循环(Ct)值。参阅表2，其中CT：对照，PAL：棕榈酸。***，P<0.001vs对照；#，P<0.05vs棕榈酸；##，P<0.01vs棕榈酸；###，P<0.001vs棕榈酸。
表2.在施用选择的化合物之后ATF3、CHOP和BiP mRNA的水平
实施例25：体外测定AR42j细胞中sEH抑制活性
下面的基于荧光细胞的试验被用来测定sEH抑制活性(IC50)，利用细胞试剂盒(基于细胞的试验sEH抑制剂)(Cayman.Ref.600090)。
CBA-缓冲液(10X)：基于细胞的sEH试验缓冲液60mL(项目编号600091)。
CBA毛地黄皂苷溶液：250μL(项目编号600092)。
CBA sEH底物：100μL DMSO中Epoxy-Fluor7(项目编号600095)。
CBA标准物：100μL的100μM CBA 6-甲氧基-2-萘醛(naphtalaldehyde)(项目编号600094)。
CBA sEH阳性对照：10μL的1mg/mL重组人sEH(项目编号600093)。
CBA sEH抑制剂：50μL的DMSO中10mM AUDA(项目编号600096)。
溶液制备：
-试验缓冲液1x：向90mL的蒸馏水添加10mL的CBA-缓冲液(10X)。
-溶胞缓冲液：向10mL的缓冲液试验1x添加50μL的CBA毛地黄皂苷溶液。
-底物溶液：利用10mL的试验缓冲液1x稀释10μL的CBA sEH底物。
-标准物：利用试验缓冲液1x从0直到2μM的7个浓度的CBA 6-甲氧基-2-萘醛的制备。
-sEH阳性对照：制备另一储液A(1μg/ml：1μL CBA sEH阳性对照+1mL试验缓冲液1x)。由已经制备的储液A，制备250μL的sEH(10ng/mL)：2.5μL sEH储液A+250μL试验缓冲液1x)。
-sEH抑制剂AUDA：利用500ml试验缓冲液1x稀释10μL CBA sEH抑制剂。
-以合适浓度溶解在DMSO中的抑制剂。
方案：将96孔板中(2x104)-(5x104)个细胞/孔的密度的细胞接种在具有或不具有待测试化合物的100μL培养基中。在37℃下在CO2培养箱中培育细胞48小时。吸出培养基并向每个孔添加200μL的试验缓冲液1x。以800rmp离心板持续5分钟。吸出上清液并向每个孔添加100μL的溶胞缓冲液。在室温下在定轨振荡器上轻轻振荡30分钟进行培育。在4℃下以3000rpm离心板持续20分钟。将90μL的上清液转移至96-孔固体板(Well SolidPlate)(黑色)。向合适的孔添加10μL试验缓冲液1x或10μL的AUDA溶液。对于阳性对照孔，向两个孔添加100μL的10ng/mL sEH阳性对照。向黑色板的对应孔添加200μL的6-甲氧基-2-萘醛标准物。除了标准物以外，向每个孔添加100μL的sEH底物溶液。在37℃下培育板30分钟。利用激发波长：337nm和发射波长：460nm读取每个孔的荧光的表现(模量微量培养板9300-002，Turner Biosystems)。荧光强度被用于分析和计算抑制百分比，在表格中显示为最小三个重复的平均值。给出结果为均值±标准误差(参阅表3)。
实施例26：测定THLE-2细胞中细胞毒性
使用无限增殖化的人肝细胞系THLE-2(ATCC CRL-2706)测试试验的化合物的细胞毒效应。在包含除了额外的EGF和G418以外的全部补充物试剂盒的BEGM培养基(Clonetics#CC-4175)中培养细胞。通过添加0.7μg/mL磷酸乙醇胺、0.5ng/mL表皮生长因子、抗生素(青霉素和链霉素)和10％胎牛血清(FBS)完成培养基。
将细胞以10,000个细胞/孔的密度平铺在96-孔黑色微量培养板并在37℃(5％CO2，95％湿度)下培育24h以使得细胞贴壁并形成单层。以浓度曲线方式将测试化合物溶解在100％DMSO中，然后利用包含10％DMSO的细胞培养基稀释。在200μL的最终体积中测试化合物(1％DMSO)的最终浓度范围从0-100μM。将微量培养板保持在37℃(5％CO2，95％湿度)，持续3天。此后，暴露至测试化合物72h，如制造商(Perkin-Elmer)所描述，通过使用ATP1StepKit测量细胞三磷酸腺苷(ATP)的浓度测定每个孔中细胞的生存力。在通常过程中，将50μL的细胞试剂添加至每个测试板的所有孔中，随后在定轨振荡器室温培育10min。通过使用Envision plate Reader(PerkinElmer)读取化学发光测定ATP浓度。测定每个孔的相对于非药物处理的对照的存活细胞百分比并且计算LC50值为暴露72h后预计杀死50％的细胞的浓度，最小两个单独重复的平均值。给出结果为均值±标准误差(参阅表3)。
实施例27：平行人造膜渗透试验-血脑屏障
为了评估不同化合物的脑渗入，根据L.Di et al.,"High throughputartificial membranepermeability assay for blood-brain barrier",Eur.J.Med.Chem.2003,vol.38.pp.223-232所描述的方法，使用血脑屏障(PAMPA-BBB)的平行人造膜渗透试验。测定测试化合物通过猪脑膜的脂质提取物的体外通透性(Pe)。使用PBS：EtOH(70：30)的混合物测试试验的化合物。通过比较实验通透性与参考书目提供的商业药物的报道值进行试验验证，和使用平行人造膜渗透试验评估十四个商业药物的实验通透性和报道通透性之间的线性相关(y＝1.537x-0.967；R2＝0.9382)。根据该方程并考虑由Di等人对BBB渗透建立的限制，建立通透性的范围，如下。高BBB渗透的化合物(CNS+)：Pe(10-6cm s-1)>5.181；低BBB渗透的化合物(CNS-)：Pe(10-6cm s-1)<2.107；和不确定BBB渗透的化合物(CNS+/-)：5.181>Pe(10-6cm s-1)>2.107。来自试验的化合物的通透性结果是三个单独的重复的平均值，并且也给出了CNS中预测性渗入。在表3中显示了定性结果(n.d.＝未测定)。
表3.细胞培养中sEH抑制活性、细胞毒性和CNS预测
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Claims (20)

1.式I的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R3是选自H、C1-C3烷基、环己基和苯基的自由基；
R是自由基-[CH2]n-Y，其中n是0和15之间的整数，并且在-[CH2]n-二价自由基中，0和n/3之间的整数个亚甲基基团被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；
Y是选自以下的自由基：苯基；取代的苯基；环己基；取代的环己基；哌啶基；取代的哌啶基；来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；和来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；
条件是I不是1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是选自以下的自由基：
二-和三-取代的苯基自由基，其中相同或不同的两个或三个取代基独立地选自F、Cl、SF5、CF3、OH、OCF3、C1-C3烷基和(C1-C3)-OCO；
来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；
来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；和
具有下面四个通式之一的自由基，其中跨越苯基和环己基环的3位和4位的键表示在自由基环中3位和4位的取代；
其中m是0和15之间的整数，并且在-[CH2]m-二价自由基中，0和m/3之间的整数个亚甲基基团任选地被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；和
X是选自以下的自由基：
H、F、Cl、SF5、CF3、OCF3、OH、CN、COOH、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)CO、(C1-C3烷基)SO2；苯基、苯甲酰基、苯氧基、单取代的苯基、单取代的苯甲酰基和单取代的苯氧基，其中取代基选自F、Cl、CHO、COCH3、COOH和H2NSO2；
(C1-C15直链烷基)O、(C4-C15直链烷基)CO、(C1-C15直链烷基)OCO、(C1-C15直链烷基)NHCO、(C1-C15直链烷基)CONH、(C4-C15直链烷基)SO2、(C1-C15直链烷基)NHSO2、(C1-C15直链烷基)SO2NH；
(C3-C6碳环基)O、(C3-C6碳环基)CO、(C3-C6碳环基)OCO、(C3-C6碳环基)NHCO、(C3-C6碳环基)CONH、(C3-C6碳环基)SO2、(C3-C6碳环基)NHSO2、(C3-C6碳环基)SO2NH；
(5/6-元-N/O-杂环基)O、(5/6-元-N/O-杂环基)CO、(5/6-元-N/O-杂环基)OCO、(5/6-元-N/O-杂环基)NHCO、(5/6-元-N/O-杂环基)CONH、(5/6-元-N/O-杂环基)SO2、(5/6-元-N/O-杂环基)NHSO2和(5/6-元-N/O-杂环基)SO2NH；其中5/6-元-N/O-杂环基是来自5-或6-元杂环的C-或N-自由基，杂环是芳香的或非芳香的，杂环在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；其中5/6-元-N/O-杂环基自由基任选地被独立地选自F、Cl、CF3、C1-C3烷基和(C1-C3烷基)NH的相同或不同的一个或两个取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是选自以下的自由基：
二和三氟取代的苯基自由基；
4-氯-3-三氟甲基苯基；
3-氯-4-三氟甲基苯基；
4-氟-3-三氟甲基苯基；
3-氟-4-三氟甲基苯基；和
具有权利要求2中所限定的四个通式的自由基，其中X是选自以下的自由基：
H、F、Cl、CF3、OCF3、OH、CN、COOH；
苯基、苯氧基、单取代的苯基和单取代的苯氧基，其中所述取代基是COOH、Cl或H2SO2；(C1-C15直链烷基)O、(C1-C15直链烷基)CO、(C1-C15直链烷基)OCO、(C1-C15直链烷基)NHCO、(C1-C15直链烷基)CONH、(C1-C15直链烷基)SO2、(C1-C15直链烷基)NHSO2、(C1-C15直链烷基)SO2NH；
(5/6-元-N/O-杂环基)O、(5/6-元-N/O-杂环基)CO、(5/6-元-N/O-杂环基)OCO、(5/6-元-N/O-杂环基)NHCO、(5/6-元-N/O-杂环基)CONH；
(5/6-元-N/O-杂环基)SO2、(5/6-元-N/O-杂环基)NHSO2和(5/6-元-N/O-杂环基)SO2NH；其中5/6-元-N/O-杂环基是来自任意5-或6-元杂环的C-自由基或N-自由基，杂环是芳香的或非芳香的，并且杂环在环中具有或者一个N原子，或者两个N原子，或者同时一个N原子和一个O原子。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中在自由基R中，整数n在0和3之间，并因此仅有一个亚甲基基团任选地被氧原子替换。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中在自由基R中，整数n是0，并因此R＝Y。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中Y是具有下式的自由基：
7.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中Y是具有下式的自由基：
8.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中Y是具有下式的自由基；
9.根据权利要求2-8中任一项所述的化合物，其中整数m在0和3之间，并因此仅有一个亚甲基基团任选地被氧原子替换。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的化合物，其中整数m是0。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的化合物，其中X是选自以下的自由基：H、F、Cl、CF3、OCF3、OH、CN、COOH、(C1-C5直链烷基)O、(C1-C5直链烷基)CO、(C1-C5直链烷基)OCO、(C1-C5直链烷基)NHCO、(C1-C5直链烷基)CONH、(C1-C5直链烷基)SO2、(C1-C5直链烷基)NHSO2、(C1-C5直链烷基)SO2NH、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吗啉基、苯基、苯氧基、单取代的苯基和单取代的苯氧基，在后两者情况中它们的取代通过选自COOH、Cl和H2NSO2的自由基完成。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y选自：
三氟取代的苯基自由基；
4-氯-3-三氟甲基苯基；
3-氯-4-三氟甲基苯基；
4-氟-3-三氟甲基苯基；和
3-氟-4-三氟甲基苯基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是H。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其选自：
1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-环己基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(3-苯基-2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)脲；
1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(1-乙酰哌啶-4-基)脲；和
反式-1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-[4-(4-羧苯氧基)环己基]脲。
15.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-14中任一项所限定的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和适量的药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求1-14中任一项所限定的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其用作活性药物成分。
17.权利要求1-14中任一项所限定的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗动物中可溶环氧化物酶介导的疾病，所述动物包括人。
18.根据权利要求17使用的化合物，其中所述可溶环氧化物酶介导的疾病选自高血压、动脉粥样硬化、肺疾病、肾疾病、中风、疼痛、神经病性疼痛、炎症、胰腺炎、免疫性紊乱、眼疾病、癌症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、先兆子痫、神经性厌食症、抑郁、勃起机能障碍、创伤愈合、NSAID-诱发的溃疡、气肿、瘙痒病和帕金森症。
19.治疗遭受可溶环氧化物酶介导的疾病的动物的方法，所述动物包括人，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1-14中任一项所限定的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，连同适量的药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述可溶环氧化物酶介导的疾病选自高血压、动脉粥样硬化、肺疾病、肾疾病、中风、疼痛、神经病性疼痛、炎症、胰腺炎、免疫性紊乱、眼疾病、癌症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、先兆子痫、神经性厌食症、抑郁、勃起机能障碍、创伤愈合、NSAID-诱发的溃疡、气肿、瘙痒病和帕金森症。
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