CN113185451A - 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。本发明提供的美金刚脲类衍生物，具有典型的脲结构作为sEH的一级药效团，分子对接显示美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，特别是当R1和R2均为甲基(即3,5‑二甲基取代)时，可以增强范德华作用力。因此，本发明提供的美金刚脲类衍生物对人源sEH(HsEH)的抑制活性高，能够作为sEH抑制剂用于制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。

Description

美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
疼痛感是通过感觉传入神经元的专门子集(伤害感受器)的作用介导的，伤害感受器通过多种机制对热、机械和化学刺激响应而被激活。研究表明离子通道调节包括瞬态受体电位(Transient receptor potential,TRP)通道、G蛋白偶联受体(GPCR)活化和细胞膜的改变，这些都显示了脂质介质在伤害感受器中信号传导的机制(Nature,2001,413(6852):203-210)。
研究显示环氧合酶和脂氧合酶代谢产物前列腺素和白三烯可以导致疼痛和炎症，在此基础上证明了脂质介质在疼痛信号传导中的作用。特定长链多不饱和脂肪酸(PUFA)经细胞色素P450酶(CYP450)代谢形成环氧化物代谢产物，即环氧脂肪酸(EpFA)。研究者们已经发现这些代谢物在几种类型的疼痛病理学(如急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛或顽固性疼痛)中介导镇痛作用。
花生四烯酸(ARA)是一种含20碳原子的PUFA，含有四个不饱和双键，可被CYP450酶代谢为四个双键中的任何一个或几个的环氧代谢物(EETs)，包括5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET以及14,15-EET。包括EETs在内的EpFA通过多种直接和间接机制来限制疼痛和炎症，包括核受体激动、限制内质网应激和阻断线粒体功能障碍。在动物炎性疼痛和糖尿病神经性疼痛模型中，可溶性环氧化物水解酶的小分子抑制剂显示出强的镇痛作用(Neurotherapeutics,2020,17,900–916)。EETs在体内极易被可溶性环氧化物水解酶(sEH)代谢而导致失活，且EETs代谢物二羟基代谢物DHETs具有致炎作用，可溶性环氧化物水解酶的小分子抑制剂可以在体内稳定EpFA，因此，通过抑制sEH活性，增加体内EETs的量，成为治疗EETs相关疾病的新方法。
EpFA通过多种机制发挥镇痛作用，如减轻内质网(ER)应激、预防或逆转内皮细胞功能障碍(ECD)以及稳定线粒体功能(Cell Physiol Biochem,2015,36,474-486)。EpFA可以调节由活性氧引起的细胞应激，并将ER应激反应转移到维持体内稳态，而不是激活炎症途径，导致细胞衰老和细胞死亡。EpFA可以减少ER应激反应并限制活性氧(ROS)，间接维持线粒体功能稳定。EpFA还可以直接阻断线粒体功能障碍的作用。抑制sEH活性可以稳定EpFA，也可以限制一些促炎作用的二醇代谢物产生。因此，EpFA在所有这些过程中均介导有益作用，将ER应激反应转变为体内平衡并减轻疼痛。
有大量证据表明EpFA在伤害感受中的作用包括阻断炎症性疼痛和神经性疼痛，因此sEH抑制剂和EpFA的模拟物在缓解人类疼痛方面具有巨大潜力。
目前临床使用的镇痛药主要包括阿片类镇痛药、非甾体抗炎药等，这二者均有一定的副作用，如传统的阿片类镇痛药作用比较强，但同时也有很强的成瘾性和呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘和排尿困难等副作用；非甾体抗炎药分为非选择性非甾体抗炎药和选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，虽也具有较好的镇痛作用，但非选择性非甾体抗炎药存在较严重的胃肠道刺激，容易导致胃溃疡，对凝血和造血系统往往存在不良反应，选择性COX-2抑制剂虽然没有胃肠道刺激性的不良反应，但容易引起前列环素和血栓烷的失衡，从而导致心血管疾病。
鉴于sEH抑制剂和EpFA在炎症和疼痛发生、发展过程中的重要性以及对心、肾、大脑等多种器官的保护作用，其中抑制sEH活性可以提高和稳定体内EpFA的含量，如EETs，从而发挥镇痛、抗炎以及对多种器官的保护作用。因此，研发新型高效的sEH抑制剂对疼痛的治疗十分迫切和必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的美金刚脲类衍生物对人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为sEH抑制剂用于制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种美金刚脲类衍生物，具有式A、式B、式C或式D所示结构：
Figure BDA0003044684260000011
其中，R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基、烷氧基或杂环基；
R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
R4选自-OH、-NH2、羟胺基、烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基胺基、醇胺基、苯胺基、萘胺基或杂环基；
X选自-NH2、
Figure BDA0003044684260000021
Y选自-H、
Figure BDA0003044684260000022
R5选自烷基或杂环基；
Z和M独立地选自-O-、-NH-或-S-；
Q选自
Figure BDA0003044684260000023
优选地，所述R1和R2选自的卤素基团独立地为-F、-Cl或-Br，烷基独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基或叔丁基，烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。
优选地，所述R3选自的卤素基团为-F、-Cl或-Br；烷基为未取代或取代的C1～C6烷基；烷氧基为未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
优选地，所述R4选自的烷氧基为未取代或取代的C1～C6烷氧基；烷基胺基为未取代或取代的C1～C6烷基胺基；烷氧基胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基胺基；苯胺基为未取代或取代的苯胺基；萘胺基为未取代或取代的萘胺基；杂环基为未取代或取代的5～10元杂环基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
优选地，所述R5选自的烷基为链烷基或环烷基；
所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6链烷基，所述取代的C1～C6链烷基中取代基选自-OH、-NH2或C1～C6烷基；
所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基中取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基；
所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基中取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
优选地，所述美金刚脲类衍生物包括1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺、N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺、N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-3-甲酰胺、1-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]乙酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丙酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丁酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-2-甲基丁酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]环丙烷甲酰胺、2-氨基-N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基丁酰胺、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲、1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]脲、1-[4-(4-丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲、1-{4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基]苯基}-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-戊基哌嗪-1-羰基)苯基]脲、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-[(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]甲磺酰胺、(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、(R)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺或(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物的制备方法，
(1)制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，
(1-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物I和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；
将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；
将所述化合物c和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物d；
将所述化合物d和化合物III进行第一胺解反应，得到化合物e；当化合物e中R6为-H时，所述化合物e为R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e、氯化亚砜和乙醇混合，进行酯化反应，得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
或者，当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e和化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
或者，当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e在氯化亚砜存在条件下进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体和化合物IV进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
当化合物e中R6为C1～C6的烷基时，将所述化合物e经水解反应后，再与化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第五酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
(1-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(1-1)制备化合物c；
当Z为-O-或-S-时，将所述化合物c和化合物V进行第六酰化反应，得到第一中间体化合物；将所述第一中间体化合物和化合物III进行第一亲核取代反应，得到化合物e；
当Z为-NH-时，将所述化合物c、N-Boc-硫脲、NaH和三氟乙酸酐混合，进行第二胺解反应，得到第二中间体化合物；将所述第二中间体化合物、化合物III和HgCl2混合，进行脱硫羰基反应，得到第三中间体化合物；将所述第三中间体化合物在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物e；
基于所述化合物e，按照步骤(1-1)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物I、化合物II和化合物III的结构式依次为
Figure BDA0003044684260000031
所述化合物IV为：NH3、R7-NH2、R7-OH、R7-O-NH2或
Figure BDA0003044684260000032
其中，R7为取代或未取代的C1～C6的烷基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6的烷基；
所述化合物V为固体光气或硫光气；
所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d以及化合物e的结构式如下：
Figure BDA0003044684260000033
其中，化合物I、化合物b、化合物c、化合物d和化合物e的结构式中R6选自-H或C1～C6的烷基；
(2)制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，
(2-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物VI和化合物a进行第七酰化反应，得到化合物f；
将所述化合物f进行第二还原反应，得到化合物g；
将所述化合物g和化合物II进行第八酰化反应，得到化合物h；
将所述化合物h和化合物III进行第三胺解反应，得到化合物i；
将所述化合物i在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到X为-NH2的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物j；
将所述化合物j和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第九酰化反应，得到X为
Figure BDA0003044684260000041
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物j和化合物VIII进行第十酰化反应，得到X为
Figure BDA0003044684260000042
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
(2-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(2-1)制备化合物g；
将化合第四物g和化合物V进行第十一酰化反应，得到第四中间体化合物；
将所述第四中间体化合物和化合物III进行第二亲核取代反应，得到化合物h；
基于所述化合物h，按照步骤(2-1)制备得到具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物VI的结构式为：
Figure BDA0003044684260000043
所述化合物VII的结构式为：
Figure BDA0003044684260000044
所述化合物VIII的结构式为：
Figure BDA0003044684260000045
所述化合物f、化合物g、化合物h、化合物i以及化合物j的结构式如下：
Figure BDA0003044684260000046
(3)制备具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，
(3-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物IX和化合物a进行第十二酰化反应，得到化合物k；
将所述化合物k进行第三还原反应，得到化合物l；
将所述化合物l和化合物II进行第十三酰化反应，得到化合物m；
将所述化合物m和化合物III进行第四胺解反应，得到化合物n；
将所述化合物n在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到Y为-H的具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物o；
将所述化合物o和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第十四酰化反应，得到Y为
Figure BDA0003044684260000047
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物o和化合物VIII进行第十五酰化反应，得到Y为
Figure BDA0003044684260000051
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物；
(3-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(3-1)制备化合物l；
将化合物l和化合物V进行第十六酰化反应，得到第五中间体化合物；
将所述第五中间体化合物和化合物III进行第三亲核取代反应，得到化合物n；
基于所述化合物n，按照步骤(3-1)制备得到具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物IX的结构式为：
Figure BDA0003044684260000052
所述化合物k、化合物l、化合物m、化合物m以及化合物o的结构式如下：
Figure BDA0003044684260000053
(4)制备具有式D所示结构的美金刚脲类衍生物，
基于化合物
Figure BDA0003044684260000054
按照步骤(3)制备得到具有式D所示结构的美金刚脲类衍生物。
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。
优选地，所述可溶性环氧化物酶介导的疾病包括炎症性疾病、疼痛、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾炎、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病或肺动脉高压疾病。
本发明提供了一种美金刚脲类衍生物，本发明提供的美金刚脲类衍生物，具有典型的脲结构作为sEH的一级药效团，美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，分子对接显示美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，特别是当R1和R2均为甲基(即3,5-二甲基取代)时，可以增强范德华作用力。因此，本发明提供的美金刚脲类衍生物对人源性HsEH的抑制活性高，能够作为sEH抑制剂用于制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
附图说明
图1为本发明中当R3为除卤素基团以外的基团时，具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图2为本发明中当R3为卤素基团时，具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图3为本发明中当R3为除卤素基团以外的基团时，具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图4为本发明中当R3为卤素基团时，具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图5为本发明中当R3为除卤素基团以外的基团时，具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图6为本发明中当R3为卤素基团时，具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种美金刚脲类衍生物，具有式A、式B、式C或式D所示结构：
Figure BDA0003044684260000055
其中，R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基、烷氧基或杂环基；
R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
R4选自-OH、-NH2、羟胺基、烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基胺基、醇胺基、苯胺基、萘胺基或杂环基；
X选自-NH2、
Figure BDA0003044684260000061
Y选自-H、
Figure BDA0003044684260000062
R5选自烷基或杂环基；
Z和M独立地选自-O-、-NH-或-S-；
Q选自
Figure BDA0003044684260000063
在本发明中，进一步地，所述R1和R2选自的卤素基团独立地为-F、-Cl或-Br，烷基独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基或叔丁基，烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。在本发明中，更进一步地，所述R1和R2为甲基。
在本发明中，进一步地，所述R3选自的卤素基团为-F、-Cl或-Br；烷基为未取代或取代的C1～C6烷基；烷氧基为未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。在本发明中，更进一步地，所述R3为-H、-F或-Cl。
在本发明中，进一步地，所述R4选自的烷氧基为未取代或取代的C1～C6烷氧基；烷基胺基为未取代或取代的C1～C6烷基胺基；烷氧基胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基胺基；苯胺基为未取代或取代的苯胺基；萘胺基为未取代或取代的萘胺基；杂环基为未取代或取代的5～10元杂环基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。在本发明中，更进一步地，所述R4为-OH、-NH2、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、
Figure BDA0003044684260000064
-NHOCH3或-NHOH。
在本发明中，进一步地，所述R5选自的烷基为链烷基或环烷基；所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6链烷基，所述取代的C1～C6链烷基中取代基选自-OH、-NH2或C1～C6烷基；所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基中取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基；所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基中取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。在本发明中，更进一步地，所述R5为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、环丙基或-CH(NH2)CH(CH3)2。
在本发明中，当式B所示结构的美金刚脲类衍生物中X在哌啶环的3位取代时，所述美金刚脲类衍生物为手性化合物，具体结构如式E或式F所示：
Figure BDA0003044684260000065
在本发明中，进一步地，所述美金刚脲类衍生物包括1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(GL-B404)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(GL-B405)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(GL-B406)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(GL-B407)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(GL-B408)、N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(GL-B409)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(GL-B410)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(GL-B411)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(GL-B412)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B413)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(GL-B414)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺(GL-B415)、N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B416)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-3-甲酰胺(GL-B417)、1-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B418)、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(GL-B419)、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(GL-B420)、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丙酰胺(GL-B421)、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丁酰胺(GL-B422)、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-2-甲基丁酰胺(GL-B423)、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]环丙烷甲酰胺(GL-B424)、2-氨基-N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基丁酰胺(GL-B425)、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]脲(GL-B426)、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲(GL-B427)、1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B428)、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]脲(GL-B429)、1-[4-(4-丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B430)、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲(GL-B431)、1-{4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基]苯基}-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B432)、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-戊基哌嗪-1-羰基)苯基]脲(GL-B433)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B434)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B435)、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(GL-B436)、(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B437)、N-[(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]甲磺酰胺(GL-B438)、(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(S-GL-B413)、(R)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(R-GL-B413)、1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺(GL-B439)(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺(GL-B440)或(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(GL-B441)，结构式具体如下所示：
Figure BDA0003044684260000071
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物的制备方法，本发明根据美金刚脲类衍生物的具体结构针对性选择制备方法，下面分别进行具体说明。
第一种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图1所示，具体的，(1-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物I和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；
将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；
将所述化合物c和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物d；
将所述化合物d和化合物III进行第一胺解反应，得到化合物e；当化合物e中R6为-H时，所述化合物e为R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e、氯化亚砜和乙醇混合，进行酯化反应，得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
或者，当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e和化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
或者，当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e在氯化亚砜存在条件下进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体和化合物IV进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
当化合物e中R6为C1～C6的烷基时，将所述化合物e经水解反应后，再与化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第五酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物I、化合物II和化合物III的结构式依次为
Figure BDA0003044684260000081
所述化合物IV为：NH3、R7-NH2、R7-OH、R7-O-NH2或
Figure BDA0003044684260000082
其中，R7为取代或未取代的C1～C6的烷基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6的烷基；
所述化合物V为固体光气或硫光气；
所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d以及化合物e的结构式如下：
Figure BDA0003044684260000083
其中，化合物I、化合物b、化合物c、化合物d和化合物e的结构式中R6选自-H或C1～C6的烷基。
本发明将化合物I和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b。在本发明中，所述化合物I和化合物a的摩尔比优选为(1.8～2.2)：1，更优选为2：1。在本发明中，当R6为-H时，所述第一酰化反应优选在碳酸钾、四氢呋喃和水存在条件下进行；当R6为C1～C6的烷基时，所述第一酰化反应优选在三乙胺和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第一酰化反应的温度优选为-40～10℃，更优选为-25℃，时间优选为10～50min，更优选为30min。所述第一酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去溶剂，加入水，在冰浴条件下用盐酸调节体系pH值至7，加入乙酸乙酯，用盐酸继续调节体系pH值至1，之后抽滤，滤饼依次用水和乙酸乙酯淋洗，干燥后得到化合物b。
得到化合物b后，本发明将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c。在本发明中，所述第一还原反应所用还原剂优选为氢气，所用催化剂优选为Pd-C；所述第一还原反应优选在无水乙醇存在条件下进行。在本发明中，所述第一还原反应的温度优选为25～70℃，更优选为60℃，时间优选为10～15h，更优选为12h。第一还原反应后，本发明优选待反应液冷却至室温后，抽滤，滤液经减压浓缩，将所得剩余物与乙酸乙酯混合后打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到化合物c。
得到化合物c后，本发明将所述化合物c和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物d。在本发明中，所述化合物c和化合物II的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.2～1.7)。在本发明中，所述第二酰化反应优选在碳酸钾和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第二酰化反应优选在冰浴条件下进行，所述第二酰化反应的时间优选为10～50min，更优选为30min。所述第二酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去溶剂，加入水，冰浴条件下用盐酸调节体系pH值至7，加入乙酸乙酯，用盐酸继续调节体系pH值至1，之后抽滤，将所得滤饼依次用乙酸乙酯和水淋洗，干燥后得白色固体，将所述白色固体用乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到化合物d。
得到化合物d后，本发明将所述化合物d和化合物III进行第一胺解反应，得到化合物e。在本发明中，所述化合物d和化合物III的摩尔比优选为1：(0.8～1.3)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第一胺解反应优选在三乙胺和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第一胺解反应优选在体系回流条件下进行，所述第一胺解反应的时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第一胺解反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，减压浓缩以除去溶剂，加入水，冰浴条件下用盐酸调节体系pH值至1，乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙腈煮沸，体系中出现白色颗粒固体，冷却至室温后抽滤，滤饼用乙腈淋洗，干燥后得到化合物e。在本发明中，当化合物e中R6为-H时，所述化合物e为R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，当化合物a为对硝基苯甲酰氯、化合物I为4-哌啶甲酸、化合物II为氯甲酸苯酯、化合物III为美金刚时，经第一胺解反应所得化合物e即为化合物GL-B404；当化合物a为对硝基苯甲酰氯、化合物I为3-哌啶甲酸、化合物II为氯甲酸苯酯、化合物III为美金刚时，经第一胺解反应所得化合物e即为化合物GL-B411。
当化合物e中R6为-H时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e、氯化亚砜和乙醇混合，进行酯化反应，得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物e、氯化亚砜和乙醇的用量比优选为(0.5～0.8)mmol：(2～3)mmol：(15～25)mL，更优选为0.66mmol：2.65mmol：20mL；所述酯化反应优选在体系回流条件下进行，所述酯化反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述酯化反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经饱和碳酸钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将所得体系抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，当化合物e为化合物GL-B404时，按照上述方法经经酯化反应后得到化合物GL-B405；当化合物e为化合物GL-B411时，按照上述方法经经酯化反应后得到化合物GL-B412。
或者，当化合物e中R6为-H时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e和化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物e和化合物IV的摩尔比优选为1：(1.8～2.2)，更优选为1：2。在本发明中，所述化合物e、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比优选为1：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)，更优选为1：1.5：1.5。在本发明中，所述第三酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第三酰化反应的温度优选为25～35℃，更优选为30℃；时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第三酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比优选为10:1)萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％氢氧化钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，当化合物e为化合物GL-B404时，按照上述方法经第三酰化反应后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，具体可以为化合物GL-B407、GL-B408、GL-B409或GL-B410；当化合物e为化合物GL-B405时，按照上述方法经第三酰化反应后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，具体可以为化合物GL-B414、GL-B415、GL-B416或GL-B417。
或者，当化合物e中R6为-H时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e在氯化亚砜存在条件下进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体和化合物IV进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述氯代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第一氯代反应优选在体系回流条件下进行，所述第一氯代反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第一氯代反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，备用。在本发明中，所述酰氯中间体和化合物IV的摩尔比优选为1：(1.0～1.5)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第四酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行；所述第四酰化反应的温度优选为-10～40℃，更优选为0℃，时间优选为1～6h，更优选为1h。所述第四酰化反应后，本发明优选将所得体系减压浓缩以除去溶剂，加入水，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比优选为10:1)萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％氢氧化钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，当化合物e为化合物GL-B404时，按照上述方法经第四酰化反应后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，具体可以为化合物GL-B406；当化合物e为化合物GL-B405时，按照上述方法经第四酰化反应后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，具体可以为化合物GL-B413(外消旋体)。在本发明中，化合物S-GL-B413和R-GL-B413优选参照化合物GL-B413(外消旋体)的方法制备，仅将制备化合物GL-B413(外消旋体)的原料改为相应单一构型的原料即可，具体见本发明实施例。
当化合物e中R6为C1～C6的烷基时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e经水解反应后，再与化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第五酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述水解反应优选在氢氧化钠溶液和乙醇存在条件下进行，所述水解反应的温度优选为25～70℃，时间优选为30min～6h。在本发明中，所述第五酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行；所述第五酰化反应温度优选为0～40℃，时间优选为1～8h。所述第五酰化反应后，本发明优选将所得体系加入水，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比优选为10:1)萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％氢氧化钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
在本发明中，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图2所示，具体的，(1-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(1-1)制备化合物c；
当Z为-O-或-S-时，将所述化合物c和化合物V进行第六酰化反应，得到第一中间体化合物；将所述第一中间体化合物和化合物III进行第一亲核取代反应，得到化合物e；
当Z为-NH-时，将所述化合物c、N-Boc-硫脲、NaH和三氟乙酸酐混合，进行第二胺解反应，得到第二中间体化合物；将所述第二中间体化合物、化合物III和HgCl2混合，进行脱硫羰基反应，得到第三中间体化合物；将所述第三中间体化合物在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物e；
基于所述化合物e，按照步骤(1-1)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
本发明按照步骤(1-1)制备化合物c。具体的，本发明优选将化合物a、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和氯化亚砜混合后，在60～70℃条件下反应50～70min后，将所得反应液进行减压浓缩，将剩余物溶解于四氢呋喃中，得到酰氯的四氢呋喃溶液；之后将所述酰氯的四氢呋喃溶液、化合物I、三乙胺和四氢呋喃混合后进行第一酰化反应，得到化合物b。在本发明中，所述第一酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第一酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经1mol/L的HCl洗涤、饱和碳酸钠溶液洗涤、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，所得剩余物直接进行下一步反应。
得到化合物b后，本发明将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c。在本发明中，所述第一还原反应所用还原剂优选为铁粉，所述第一还原反应优选在氯化铵、乙醇和水存在条件下进行。在本发明中，所述第一还原反应的温度优选为70～90℃，更优选为80℃，时间优选为40～60min，更优选为50min。所述第一还原反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干；向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，所得剩余物直接进行下一步反应。
当Z为-O-或-S-时，得到化合c后，本发明将所述化合物c和化合物V进行第六酰化反应，得到第一中间体化合物；将所述第一中间体化合物和化合物III进行第一亲核取代反应，得到化合物e。在本发明中，所述第六酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第六酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第六酰化反应后，本发明优选将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入二氯甲烷溶解，得到中间体化合物溶液，备用。在本发明中，所述第一亲核取代反应优选在四氢呋喃(或二氯甲烷)和三乙胺存在条件下进行。在本发明中，所述第一亲核取代反应优选先在室温条件下反应1.5～2.5h，之后在体系回流条件下反应1.5～2.5h。所述第一亲核取代反后，本发明优选将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，之后依次经1mol/L的HCl洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:5(v/v))，得到化合物e。
当Z为-NH-时，得到化合c后，本发明将所述化合物c、N-Boc-硫脲、NaH和三氟乙酸酐(TFAA)混合，进行第二胺解反应，得到第二中间体化合物；将所述第二中间体化合物、化合物III和HgCl2混合，进行脱硫羰基反应，得到第三中间体化合物；将所述第三中间体化合物在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物e。在本发明中，所述第二胺解反应优选在四氢呋喃存在条件下进行；所述第二胺解反应的温度优选为0～25℃，时间优选2～24h。所述第二胺解反应后，本发明优选将所得体系冷却至0℃，缓慢加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂优选为EA:PE＝1:3(v/v))，得到第二中间体。在本发明中，所述脱硫羰基反应优选在氯化汞、三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行；所述脱硫羰基反应的温度优选为0～25℃，时间优选2～24h。所述脱硫羰基反应后，本发明优选将所得体系经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂优选为EA:PE＝1:3(v/v))，得到第三中间体。在本发明中，提供第一脱保护基反应所需酸性条件的试剂优选为三氟乙酸(TFA)；所述第一脱保护基反应优选在二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第一脱保护基反应的温度优选为0～40℃，时间优选30min～4h。所述第一脱保护基反应后，本发明优选将所得体系进行减压蒸馏，向所得剩余物中加入水和二氯甲烷，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用二氯甲烷萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂优选为EA:PE＝1:1(v/v))，得到化合物e。
得到化合物e后，本发明基于所述化合物e，按照步骤(1-1)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，具体如下：
当化合物e中R6为-H时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e、氯化亚砜和乙醇混合，进行酯化反应，得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物e、氯化亚砜和乙醇的用量比优选为(0.5～0.8)mmol：(2～3)mmol：(15～25)mL，更优选为0.66mmol：2.65mmol：20mL；所述酯化反应优选在体系回流条件下进行，所述酯化反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述酯化反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经饱和碳酸钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将所得体系抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
或者，当化合物e中R6为-H时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e和化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物e和化合物IV的摩尔比优选为1：(1.8～2.2)，更优选为1：2。在本发明中，所述化合物e、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比优选为1：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)，更优选为1：1.5：1.5。在本发明中，所述第三酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第三酰化反应的温度优选为25～35℃，更优选为30℃；时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第三酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比优选为10:1)萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％氢氧化钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
或者，当化合物e中R6为-H时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e在氯化亚砜存在条件下进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体和化合物IV进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述氯代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第一氯代反应优选在室温条件下进行，所述第一氯代反应的时间优选为20～40min，更优选为30min。所述第一氯代反应后，本发明优选将所得反应液冷减压浓缩除去溶剂，备用。在本发明中，所述酰氯中间体和化合物IV的摩尔比优选为1：(1.0～1.5)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第四酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行；所述第四酰化反应的温度优选为-10～40℃，更优选为0℃，时间优选为1～6h，更优选为2h。所述第四酰化反应后，本发明优选向所得产物体系中加入水，用二氯甲烷萃取，之后依次经1mol/L的HCl洗涤、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂优选为DCM:MeOH＝50:1(v/v))，洗脱液浓缩后，向所得残余物中加入乙醚打浆，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
当化合物e中R6为C1～C6的烷基时，得到化合物e后，本发明将所述化合物e经水解反应后，再与化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第五酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述水解反应优选在氢氧化钠溶液和乙醇存在条件下进行，所述水解反应的温度优选为25～70℃，时间优选为30min～6h。在本发明中，所述第五酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行；所述第五酰化反应温度优选为0～40℃，时间优选为1～8h。所述第五酰化反应后，本发明优选将所得体系加入水，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比优选为10:1)萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％氢氧化钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
在本发明的实施例中，当化合物a为3-氯-4-硝基苯甲酸、化合物I为哌啶-3-甲酸乙酯、化合物V为固体光气、化合物III为美金刚、化合物IV为氨气时，经上述反应所得具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物具体为化合物GL-B435。
第二种情况，制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，如图3所示，具体的，(2-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物VI和化合物a进行第七酰化反应，得到化合物f；
将所述化合物f进行第二还原反应，得到化合物g；
将所述化合物g和化合物II进行第八酰化反应，得到化合物h；
将所述化合物h和化合物III进行第三胺解反应，得到化合物i；
将所述化合物i在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到X为-NH2的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物j；
将所述化合物j和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第九酰化反应，得到X为
Figure BDA0003044684260000121
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物j和化合物VIII进行第十酰化反应，得到X为
Figure BDA0003044684260000122
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物VI和化合物VII的结构式依次为：
Figure BDA0003044684260000123
所述化合物VIII的结构式为：
Figure BDA0003044684260000124
所述化合物f、化合物g、化合物h、化合物i以及化合物j的结构式如下：
Figure BDA0003044684260000125
本发明将化合物VI和化合物a进行第七酰化反应，得到化合物f。在本发明中，所述化合物VI和化合物a的摩尔比优选为1：(0.8～1.2)，更优选为1：1。在本发明中，所述第七酰化反应优选在三乙胺和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第七酰化反应的温度优选为室温，所述第七酰化反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第七酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分溶剂，向所得剩余物中加入水，采用乙酸乙酯萃取，有机层依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物直接进行下一步反应。
得到化合物f后，本发明将所述化合物f进行第二还原反应，得到化合物g。在本发明中，所述第二还原反应所用还原剂、第二催化剂的种类、第二还原反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一还原反应所用还原剂、第一催化剂的种类、第一还原反应以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物g后，本发明将所述化合物g和化合物II进行第八酰化反应，得到化合物h。在本发明中，所述化合物g和化合物II的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(0.2～1.7)。在本发明中，所述第八酰化反应优选在碳酸钾和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第八酰化反应优选在室温条件下进行，所述第八酰化反应的时间优选为5～8h，更优选为6h。所述第八酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分溶剂，加入水，采用乙酸乙酯萃取，有机层依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到化合物h。
得到化合物h后，本发明将所述化合物h和化合物III进行第三胺解反应，得到化合物i。在本发明中，所述化合物h和化合物III的摩尔比优选为1：(0.8～1.3)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第三胺解反应优选在三乙胺和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第三胺解反应优选在体系回流条件下进行，所述第三胺解反应的时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第三胺解反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，减压浓缩以除去溶剂，加入水，采用乙酸乙酯萃取，之后依次经饱和碳酸钠洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到化合物i。
得到化合物i后，本发明将所述化合物i在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到X为-NH2的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物j。在本发明中，提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸，所述第二脱保护基反应优选在二氯甲烷条件下进行。在本发明中，所述第二脱保护基反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h。所述第二脱保护基反应后，本发明优选将所得反应液进行减压蒸馏，向所得剩余物中加入水和二氯甲烷，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×2)，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到X为-NH2的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物j。
得到化合物j后，本发明将所述化合物j和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)存在条件下进行第九酰化反应，得到X为
Figure BDA0003044684260000131
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物j和化合物VII的摩尔比优选为1：(1.5～2.5)；更优选为1：2。在本发明中，所述第九酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第九酰化反应的温度优选为20～40℃，更优选为30℃，时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第九酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，采用二氯甲烷萃取，有机层依次经1mol/L盐酸洗、5wt％NaOH水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到X为
Figure BDA0003044684260000132
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物。
得到化合物j后，本发明将所述化合物j和化合物VIII进行第十酰化反应，得到X为
Figure BDA0003044684260000133
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物j和化合物VIII的摩尔比优选为1：(1.5～2.5)；更优选为1：2。在本发明中，所述第十酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第十酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第十酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，采用二氯甲烷萃取，所得有机层依次经6mol/L盐酸洗、5wt％NaOH水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到X为
Figure BDA0003044684260000134
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物。
在本发明中，制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，如图4所示，具体的，(2-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(2-1)制备化合物g；
将化合第四物g和化合物V进行第十一酰化反应，得到第四中间体化合物；
将所述第四中间体化合物和化合物III进行第二亲核取代反应，得到化合物h；
基于所述化合物h，按照步骤(2-1)制备得到具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物。
本发明按照步骤(2-1)制备化合物g，具体的，本发明将化合物VI和化合物a进行第七酰化反应，得到化合物f。在本发明中，所述化合物VI和化合物a的配比、第七酰化反应的条件以及后处理方法优选与步骤(2-1)一致，在此不再赘述。
得到化合物f后，本发明将所述化合物f进行第二还原反应，得到化合物h。在本发明中，所述第二还原反应所用还原剂优选为铁粉，所述第二还原反应优选在氯化铵、乙醇和水存在条件下进行。在本发明中，所述第二还原反应的温度优选为70～90℃，更优选为80℃，时间优选为40～60min，更优选为50min。所述第二还原反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干；向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，所得剩余物直接进行下一步反应。
得到化合物g后，本发明将化合物g和化合物V进行第十一酰化反应，得到第四中间体化合物；将所述第四中间体化合物和化合物III进行第二亲核取代反应，得到化合物h。在本发明中，所述第十一酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第十一酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第十一酰化反应后，本发明优选将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入二氯甲烷溶解，得到第四中间体化合物溶液，备用。在本发明中，所述第二亲核取代反应优选在四氢呋喃(或二氯甲烷)和三乙胺存在条件下进行。在本发明中，所述第二亲核取代反应优选先在室温条件下反应1.5～2.5h，之后在体系回流条件下反应1.5～2.5h。所述第二亲核取代反后，本发明优选将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，之后依次经1mol/L的HCl洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:5(v/v))，得到化合物h。
得到化合物h后，本发明基于所述化合物h，按照步骤(2-1)制备得到具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，在此不再赘述。
第三种情况，制备具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，如图5所示，具体的，(3-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物IX和化合物a进行第十二酰化反应，得到化合物k；
将所述化合物k进行第三还原反应，得到化合物l；
将所述化合物l和化合物II进行第十三酰化反应，得到化合物m；
将所述化合物m和化合物III进行第四胺解反应，得到化合物n；
将所述化合物n在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到Y为-H的具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物o；
将所述化合物o和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第十四酰化反应，得到Y为
Figure BDA0003044684260000141
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物o和化合物VIII进行第十五酰化反应，得到Y为
Figure BDA0003044684260000142
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物IX的结构式为：
Figure BDA0003044684260000143
所述化合物k、化合物l、化合物m、化合物n以及化合物o的结构式如下：
Figure BDA0003044684260000144
本发明将化合物IX和化合物a进行第十二酰化反应，得到化合物k。在本发明中，所述化合物IX和化合物a的摩尔比优选为1：(0.8～1.2)，更优选为1：1。在本发明中，所述第十二酰化反应优选在三乙胺和四氢呋喃存在的条件下进行。在本发明中，所述第十二酰化反应的温度优选为室温，所述第十二酰化反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第十二酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分溶剂，向所得剩余物中加入水，采用乙酸乙酯萃取，有机层依次采用水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到化合物k。
得到化合物k后，本发明将所述化合物l进行第三还原反应，得到化合物l。在本发明中，所述第三还原反应所用还原剂优选为氢气，所用催化剂优选为Pd-C；所述第三还原反应优选在无水乙醇存在条件下进行。在本发明中，所述第三还原反应的温度优选为25～70℃，更优选为60℃，时间优选为10～15h，更优选为12h。第三还原反应后，本发明优选待反应液冷却至室温后，抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物l。
得到化合物l后，本发明将所述化合物l和化合物II进行第十三酰化反应，得到化合物m。在本发明中，所述化合物l和化合物II的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(0.2～1.7)。在本发明中，所述第十三酰化反应优选在碳酸钾和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第十三酰化反应优选在室温条件下进行，所述第十三酰化反应的时间优选为5～8h，更优选为6h。所述第十三酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分溶剂，加入水，采用乙酸乙酯萃取，有机层依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到化合物m。
得到化合物m后，本发明将所述化合物m和化合物III进行第四胺解反应，得到化合物n。在本发明中，所述化合物n和化合物III的摩尔比优选为1：(0.8～1.3)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第四胺解反应优选在三乙胺和四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第四胺解反应优选在体系回流条件下进行，所述第四胺解反应的时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第四胺解反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用四氢呋喃淋洗，干燥后得到化合物n。
得到化合物n后，本发明将所述化合物n在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到Y为-H的具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物o。在本发明中，提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸，所述第三脱保护基反应优选在二氯甲烷条件下进行。在本发明中，所述第三脱保护基反应的温度优选为室温，时间优选为3.5～4.5h，更优选为4h。所述第三脱保护基反应后，本发明优选将所得反应液进行减压蒸馏，向所得剩余物中加入水和二氯甲烷，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用二氯甲烷萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到Y为-H的具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物o。
得到化合物o后，本发明将所述化合物o和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)存在条件下进行第十四酰化反应，得到Y为
Figure BDA0003044684260000151
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物p和化合物VII的摩尔比优选为1：(1.5～2.5)；更优选为1：2。在本发明中，所述第十四酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第十四酰化反应的温度优选为20～40℃，更优选为30℃，时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第十四酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，采用二氯甲烷萃取，有机层依次经1mol/L盐酸洗、5wt％NaOH水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到Y为
Figure BDA0003044684260000152
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物。
得到化合物o后，本发明将所述化合物p和化合物VIII进行第十五酰化反应，得到Y为
Figure BDA0003044684260000153
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物p和化合物VIII的摩尔比优选为1：(1.5～2.5)；更优选为1：2。在本发明中，所述第十五酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第十五酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第十五酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，采用二氯甲烷萃取，所得有机层依次经6mol/L盐酸洗、5wt％NaOH水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醚打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到Y为
Figure BDA0003044684260000154
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物。
在本发明中，制备具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，如图6所示，具体的，(3-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(3-1)制备化合物l；
将化合物l和化合物V进行第十六酰化反应，得到第五中间体化合物；
将所述第五中间体化合物和化合物III进行第三亲核取代反应，得到化合物n；
基于所述化合物n，按照步骤(3-1)制备得到具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物。
本发明按照步骤(3-1)制备化合物l，具体的，本发明将化合物IX和化合物a进行第十二酰化反应，得到化合物k。在本发明中，所述合物IX和化合物a的配比、第十二酰化反应的条件以及后处理方法优选与步骤(3-1)一致，在此不再赘述。
得到化合物k后，本发明将所述化合物l进行第三还原反应，得到化合物l。在本发明中，所述第三还原反应所用还原剂优选为铁粉，所述第三还原反应优选在氯化铵、乙醇和水存在条件下进行。在本发明中，所述第三还原反应的温度优选为70～90℃，更优选为80℃，时间优选为40～60min，更优选为50min。所述第三还原反应后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干；向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，所得剩余物直接进行下一步反应。
得到化合物l后，本发明将化合物l和化合物V进行第十六酰化反应，得到第五中间体化合物；将所述第五中间体化合物和化合物III进行第三亲核取代反应，得到化合物l。在本发明中，所述第十六酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第十六酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第十六酰化反应后，本发明优选将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入二氯甲烷溶解，得到第五中间体化合物溶液，备用。在本发明中，所述第三亲核取代反应优选在四氢呋喃(或二氯甲烷)和三乙胺存在条件下进行。在本发明中，所述第三亲核取代反应优选先在室温条件下反应1.5～2.5h，之后在体系回流条件下反应1.5～2.5h。所述第三亲核取代反后，本发明优选将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，之后依次经1mol/L的HCl洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:5(v/v))，得到化合物n。
得到化合物n后，本发明基于所述化合物n，按照步骤(3-1)制备得到具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，在此不再赘述。
第四种情况，制备具有式D所示结构的美金刚脲类衍生物，具体的，本发明基于化合物
Figure BDA0003044684260000161
按照上述第三种情况的方法制备得到具有式D所示结构的美金刚脲类衍生物，在此不再赘述。
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。在本发明中，所述可溶性环氧化物酶介导的疾病具体包括炎症性疾病、疼痛、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾炎、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病或肺动脉高压疾病；所述炎症性疾病优选包括脓毒症、细胞因子风暴、炎症性肠病、慢性消化性溃疡或关节炎；所述疼痛优选包括炎性疼痛或神经性疼痛；所述心血管疾病优选包括高血压、中风或动脉粥样硬化；所述神经退行性疾病优选包括帕金森综合征或阿尔兹海默病。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸的合成
向三口瓶中加入4-哌啶甲酸(27.8g,0.22mol)、碳酸钾粉末(59.5g,0.43mol)、水(100mL)和四氢呋喃(THF,200mL)，冷肼降温至-25℃，逐滴加入对硝基苯甲酰氯(20.0g,0.11mol)的THF溶液(120mL)，滴加完毕后，-25℃反应30min，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压浓缩以除去THF，加入水(100mL)，在冰浴(0℃)条件下用2mol/L盐酸调节体系pH值至7，加入乙酸乙酯(100mL)，用2mol/L盐酸继续调节体系pH值至1，之后抽滤，滤饼依次用水和乙酸乙酯淋洗，干燥后得到白色固体，即为1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸，产量为25.4g，收率为84％。
实施例2 1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸的合成
向单口瓶中加入1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(20.0g,80.6mmol)、5％Pd-C(2.0g)和无水乙醇(250mL)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃搅拌反应12h，TLC监测反应完全；待反应液冷却至室温(25℃)后，抽滤，滤液经减压浓缩得浅黄色固体，加入乙酸乙酯(30mL)后打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到白色固体，即为1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸，产量为15.5g，收率为87％。
实施例3 1-{4-[(苯氧羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酸的合成
向三口瓶中加入1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(12.0g,48.4mmol)、碳酸钾粉末(20.0g,0.15mol)和干燥的THF(160mL)，冰浴条件下逐滴加入氯甲酸苯酯(9.05g,58.0mmol)的THF溶液(40mL)，滴加完毕后，冰浴条件下反应30min，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压浓缩以除去THF，加入水(100mL)，冰浴条件下用2mol/L盐酸调节体系pH值至7，加入乙酸乙酯(40mL)，用2mol/L盐酸继续调节体系pH值至1，之后抽滤，将所得滤饼依次用乙酸乙酯和水淋洗，干燥后得白色固体6.55g，将所述白色固体用乙酸乙酯打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到白色固体，即为1-{4-[(苯氧羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酸，产量为5.28g，收率为30％。
实施例4 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(GL-B404)的合成
向单口瓶中加入1-{4-[(苯氧羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酸(5.28g,14.3mmol)、美金刚(2.83g,15.8mmol)、三乙胺(2.90g,28.7mmol)和干燥的THF(50mL)，升温至回流反应8h，TLC检测反应完全；将所得反应液冷却至室温，减压浓缩以除去THF，加入水(50mL)，冰浴条件下用6mol/L盐酸调节体系pH值至1，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，之后依次经水洗(60mL×3)、饱和食盐水洗(60mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到7.13g淡黄色油状物；加入乙腈(20mL)煮沸，体系中出现白色颗粒固体，冷却至室温后抽滤，滤饼用乙腈淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B404，产量为3.89g，收率为60％，m.p.241-443℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B404)δ12.20(br,1H),8.43(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),5.96(s,1H),3.95(br,2H),3.00(br,2H),2.54(br,1H),2.09(s,1H),1.84-1.82(m,2H),1.76-1.75(m,2H),1.61-1.54(m,4H),1.53-1.44(m,2H),1.34-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B404)δ176.2,169.7,154.3,142.4,128.5,128.4,117.1,52.0,50.8,48.1,42.8,40.7,40.6,32.4,30.5,30.1,28.5.HRMS(ESI)calcd for C26H35N3O4Na[M+Na]+:476.2520,found:476.2506。
实施例5 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(GL-B405)的合成
向三口瓶中加入GL-B404(0.3g,0.66mmol)和无水乙醇(20mL)，冰浴降温至0℃，逐滴滴加氯化亚砜(0.32g,2.65mmol)，滴毕后升温至回流反应2h，TLC监测反应完全；将所得反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，之后依次经饱和碳酸钠水溶液洗(30mL×2)、水洗(30mL×2)、饱和食盐水洗(30mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到无色透明油状物，加入乙醚(10mL)打浆，体系中出现白色固体，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B405，产量为0.26g，收率为82％，m.p.227-229℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,GL-B405)δ7.73(s,1H),7.18-7.12(m,4H),5.51(br,1H),4.42(br,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(br,1H),3.09-3.03(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.14-2.13(m,1H),1.93(br,2H),1.71-1.60(m,6H),1.39-1.36(m,2H),1.32-1.28(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.19-1.11(m,4H),0.84(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,GL-B405)δ174.1,171.1,154.6,142.0,127.9,127.8,118.4,60.7,52.6,50.7,48.2,42.8,41.0,40.7,32.4,30.2,30.1,28.3,14.2.HRMS(ESI)calcd for C28H39N3O4Na[M+Na]+:5042833,found:504.2833。
实施例6 羧酸为酰化剂的第一通用操作
向单口瓶中加入GL-B404(0.40g,0.88mol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI,0.25g,1.32mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt,0.18g,1.32mmol)、三乙胺(0.45g,44.1mmol)和干燥的二氯甲烷(10mL)，30℃条件下搅拌30min后加入胺或者胺的盐酸盐(1.76mmol)，30℃条件下反应8h，TLC监测反应完全；将所得反应液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比为10:1)萃取(50mL×3)，之后依次经1mol/L盐酸洗(30mL×2)、5wt％氢氧化钠水溶液洗(30mL×2)、水洗(30mL)、饱和食盐水洗(30mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，至剩余约2mL残余物，加入乙酸乙酯(10mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到相应的目标产物。
实施例7 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(GL-B407)的合成
按照实施例6的方法操作，以甲胺盐酸盐为原料(即实施例6中胺的盐酸盐具体为甲胺盐酸盐)，得到白色固体，即为GL-B407，产量为0.27g，收率为66％，m.p.237-240℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B407)δ8.42(s,1H),7.73-7.72(m,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),5.95(s,1H),4.06(br,2H),2.90(br,2H),2.56(d,J＝4.5Hz,3H),2.38-2.33(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.76(br,2H),1.70-1.67(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.34-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B407)δ174.6,169.6,154.3,142.3,128.5,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,42.8,42.3,40.6,32.4,30.5,30.1,29.1,26.0.HRMS(ESI)calcd for C27H38N4O3Na[M+Na]+:489.2836,found:489.2828。
实施例8 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(GL-B408)的合成
按照实施例6的方法操作，以二甲胺盐酸盐为原料(即实施例6中胺的盐酸盐具体为二甲胺盐酸盐)，得到白色固体，即为GL-B408，产量为0.27g，收率为64％，m.p.128-130℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B408)δ8.42(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(s,1H),4.04(br,2H),3.03(s,3H),2.94-2.88(m,2H),2.81(s,3H),2.09(br,1H),1.76(s,2H),1.63-1.61(m,2H),1.58-1.55(m,4H),1.51-1.41(m,2H),1.35-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B408)δ173.9,169.6,154.3,142.3,128.5,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,42.8,40.6,37.8,37.1,35.5,32.4,30.6,30.1,28.8.HRMS(ESI)calcd for C28H40N4O3Na[M+Na]+:503.2993,found:503.2996。
实施例9 N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(GL-B409)的合成
按照实施例6的方法操作，以环丙胺为原料(即实施例6中胺具体为环丙胺)，得到白色固体，即为GL-B409，产量为0.30g，收率为70％，m.p.200-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B409)δ8.44(s,1H),7.83(d,J＝4.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),5.96(s,1H),4.04(br,2H),2.88(br,2H),2.64-2.57(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.09-2.08(m,1H),1.76(s,2H),1.67-1.64(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.52-1.42(m,4H),1.34-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H),0.61-0.56(m,2H),0.38-0.35(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B409)δ175.3,169.6,154.3,142.4,128.5,128.4,117.1,52.0,50.8,48.1,42.8,42.2,40.6,32.4,30.5,30.1,29.0,22.7,6.1.HRMS(ESI)calcd forC29H40N4O3Na[M+Na]+:515.2993,found:515.2987。
实施例10 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(GL-B410)的合成
按照实施例6的方法操作，以甲氧基甲胺盐酸盐为原料(即实施例6中胺的盐酸盐具体为甲氧基甲胺盐酸盐)，得到白色固体，即为GL-B410，产量为0.12g，收率为28％，m.p.237-239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B410)δ11.04(s,1H),8.45(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),5.97(s,1H),4.05(br,2H),3.57(s,3H),2.90(br,2H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.76(d,J＝2.1Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.54-1.45(m,2H),1.34-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B410)δ171.2,169.7,154.3,142.4,128.4,128.3,117.1,63.6,52.1,50.8,48.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,28.7.HRMS(ESI)calcd for C27H38N4O4Na[M+Na]+:505.2785,found:505.2778。
实施例11 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(GL-B406)的合成
向三口瓶中加入GL-B404(0.50g,1.10mmol)、DMF(4滴)和干燥的THF(20mL)，冰盐浴降温至0℃以下，逐滴加入SOCl2(0.40g,3.36mmol)的THF溶液(5mL)，滴毕后自然升温至室温反应2h，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压蒸馏以除去SOCl2，向残余物中加入干燥的THF(20mL)，冰盐浴降温至0℃以下，通入氨气，自然升温至室温反应4h，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压蒸馏以除去THF，向残余物中加入水(30mL)，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比为10:1)萃取(50mL×3)，之后依次经1mol/L盐酸洗(30mL×2)、5wt％氢氧化钠水溶液洗(30mL×2)、水洗(30mL)、饱和食盐水洗(30mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，至剩余约2mL残余物，加入乙酸乙酯(10mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B406，产量为0.15g，收率为30％，m.p.227-229℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B406)δ8.42(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),5.95(s,1H),4.04(br,2H),2.90(br,2H),2.38-2.33(m,1H),2.09(brs,1H),1.76-1.70(m,4H),1.61-1.55(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.35-1.27(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B406)δ176.3,169.6,154.3,142.3,128.6,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,42.8,42.0,40.6,32.4,30.5,30.1,29.0.HRMS(ESI)calcd for C26H36N4O3Na[M+Na]+:475.2680,found:475.2682。
实施例12 1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸的合成
按照实施例1的方法操作，不同之处仅在于将4-哌啶甲酸替换为3-哌啶甲酸，最终得到的白色固体为1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，产量为21.7g，收率为72％。
实施例13 1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸的合成
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸替换为1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，最终得到的白色固体为1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，产量为12.5g，收率为65％。
实施例14 1-{4-[(苯氧羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-3-甲酸的合成
按照实施例3的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸替换为1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，最终得到的白色固体为1-{4-[(苯氧羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-3-甲酸，产量为6.10g，收率为33％。
实施例15 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(GL-B411)的合成
向单口瓶中加入1-{4-[(苯氧羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-3-甲酸(6.10g,16.6mmol)、美金刚(3.27g,18.2mmol)、三乙胺(3.35g,33.1mmol)和干燥的THF(50mL)，升温至回流反应8h，TLC检测反应完全；将所得反应液冷却至室温，减压浓缩以除去THF，加入水(50mL)，冰浴条件下用6mol/L盐酸调节体系pH值至1，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，之后依次经水洗(60mL×3)、饱和食盐水洗(60mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到7.13g淡黄色油状物；加入乙腈(20mL)煮沸，体系中出现白色颗粒固体，冷却至室温后抽滤，滤饼用乙腈淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B411，产量为4.66g，收率为62％，m.p.180-182℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B411)δ8.42(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(s,1H),3.88(br,2H),3.06(br,2H),2.46-2.39(m,1H),2.10-2.08(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.76(d,J＝2.2Hz,2H),1.68-1.56(m,6H),1.47-1.42(m,1H),1.35-1.26(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B411)δ174.7,169.8,154.3,142.4,128.5,128.4,117.0,52.0,50.8,48.1,42.8,41.3,40.6,32.4,30.5,30.1,27.4.HRMS(ESI)calcd for C26H35N3O4Na[M+Na]+:476.2520,found:476.2512。
实施例16 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(GL-B412)的合成
向三口瓶中加入GL-B411(0.3g,0.66mmol)和无水乙醇(20mL)，冰浴降温至0℃，逐滴滴加氯化亚砜(0.32g,2.65mmol)，滴毕后升温至回流反应2h，TLC监测反应完全；将所得反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，之后依次经1wt％的NaOH水溶液洗(30mL×2)、水洗(30mL×2)、饱和食盐水洗(30mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到无色透明油状物，加入乙醚(10mL)打浆，体系中出现白色固体，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B412，产量为0.23g，收率为72％，m.p.180-183℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B412)δ8.42(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),5.95(s,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(br,2H),3.16(br,1H),3.11-3.04(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.98-1.96(m,1H),1.76(d,J＝2.4Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.49-1.40(m,1H),1.35-1.25(m,4H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B412)δ173.0,169.8,154.3,142.4,128.4,128.4,117.0,60.5,52.1,50.8,48.1,41.1,40.6,32.4,30.5,30.1,27.2,14.5.HRMS(ESI)calcd for C28H39N3O4Na[M+Na]+:504.2833,found:504.2833.
实施例17 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B413)的合成
按照实施例11的方法操作，不同之处仅在于将GL-B404替换为GL-B411，最终所得白色固体为GL-B413，产量为0.21g，收率为42％，m.p.196-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B413)δ8.42(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(br,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),5.95(s,1H),4.15(br,2H),2.89(br,2H),2.31-2.26(m,1H),2.09(br,1H),1.92-1.89(m,1H),1.76(s,2H),1.66-1.63(m,1H),1.58-1.55(m,5H),1.42-1.39(m,1H),1.35-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B413)δ175.1,169.7,154.3,142.4,128.5,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,28.2.HRMS(ESI)calcdfor C26H36N4O3Na[M+Na]+:475.2680,found:475.2682。
实施例18 羧酸为酰化剂的第二通用操作
按照实施例6的方法操作，不同之处仅在于将GL-B404替换为GL-B411，具体如下：
向单口瓶中加入GL-B411(0.40g,0.88mol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI,0.25g,1.32mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt,0.18g,1.32mmol)、三乙胺(0.45g,44.1mmol)和干燥的二氯甲烷(10mL)，30℃条件下搅拌30min后加入胺或胺的盐酸盐(1.76mmol)，30℃条件下反应8h，TLC监测反应完全；将所得反应液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比为10:1)萃取(50mL×3)，之后依次经1mol/L盐酸洗(30mL×2)、5wt％氢氧化钠水溶液洗(30mL×2)、水洗(30mL)、饱和食盐水洗(30mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，至剩余约2mL残余物，加入乙酸乙酯(10mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到相应的目标产物。
实施例19 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(GL-B414)的合成
按照实施例18的方法操作，以甲胺盐酸盐为原料(即实施例18中胺的盐酸盐具体为甲胺盐酸盐)，得到白色固体，即为GL-B414，产量为0.19g，收率为46％，m.p.210-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B414)δ8.42(s,1H),7.80(br,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),5.95(s,1H),4.17(br,1H),3.78(br,1H),2.89(br,2H),2.55-2.54(m,3H),2.30-2.25(m,1H),2.09-2.08(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.76(d,J＝1.6Hz,2H),1.65-1.55(m,6H),1.42-1.39(m,1H),1.35-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B414)δ173.3,169.7,154.3,142.4,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,28.1,25.9.HRMS(ESI)calcd for C27H38N4O3Na[M+Na]+:489.2836,found:489.2831。
实施例20 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺(GL-B415)的合成
按照实施例18的方法操作，以二甲胺盐酸盐为原料(即实施例18中胺的盐酸盐具体为二甲胺盐酸盐)，得到白色固体，即为GL-B415，产量为0.19g，收率为45％，m.p.137-139℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B415)δ8.42(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),5.96(s,1H),4.30(br,1H),3.71(br,1H),2.97-2.78(m,8H),2.09(s,1H),1.86-1.83(m,1H),1.76(s,2H),1.86-1.83(m,1H),1.76(s,2H),1.64-1.47(m,6H),1.40(s,2H),1.34-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B415)δ171.5,168.7,153.2,141.2,127.3,116.0,50.9,49.6,47.0,41.7,39.5,35.9,34.2,31.3,29.5,29.0,26.7,25.7.HRMS(ESI)calcd for C28H40N4O3Na[M+Na]+:503.2993,found:503.3005。
实施例21 N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B416)的合成
按照实施例18的方法操作，以环丙胺为原料(即实施例18中胺具体为环丙胺)，得到白色固体，即为GL-B416，产量为0.10g，收率为23％，m.p.200-202℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B416)δ8.42(s,1H),7.92(br,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),5.95(s,1H),4.09(br,2H),2.90(br,2H),2.58(br,1H),2.22-2.19(m,1H),2.09(br,1H),1.84-1.81(m,1H),1.76(s,2H),1.64-1.55(m,6H),1.40-1.34(m,1H),1.34-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H),0.58(d,J＝5.1Hz,2H),0.36(br,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B416)δ174.1,169.7,154.3,142.4,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,28.1,22.6.HRMS(ESI)calcd for C29H40N4O3Na[M+Na]+:515.2993,found:515.2992。
实施例22 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-3-甲酰胺(GL-B417)的合成
按照实施例18的方法操作，以甲氧基甲胺盐酸盐为原料(即实施例18中胺的盐酸盐具体为甲氧基甲胺盐酸盐)，得到白色固体，即为GL-B417，产量为0.28g，收率为65％，m.p.130-132℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B417)δ8.43(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(s 1H),4.13(br,2H),2.92(br,2H),2.17-2.09(m,2H),1.83-1.81(m,1H),1.76(d,J＝2.0Hz,2H),1.68-1.61(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.40-1.37(m,1H),1.35-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B417)δ169.9,169.7,154.3,142.4,128.5,128.3,117.1,63.7,52.1,50.8,48.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,27.8.HRMS(ESI)calcd for C27H38N4O4Na[M+Na]+:505.2785,found:505.2791。
实施例23[1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向三口瓶中加入4-叔丁氧羰基氨基哌啶(5.4g,27.0mmol)、三乙胺(8.2g,80.9mmol)和THF(50mL)，冰盐浴降温至0℃以下，逐滴加入对硝基苯甲酰氯(5.0g,27.0mmol)的THF溶液(50mL)，滴加完毕后，在室温条件下反应2h，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分THF，加入水(60mL)，采用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，之后依次经水洗(60mL×2)、饱和食盐水洗(60mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到黄色粘稠油状物9.4g，未经纯化，直接进行下一步反应(收率按照100％计算)。
实施例24[1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向250mL单口瓶中加入[1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(9.4g,27.0mmol)、5％Pd-C(0.94g)和无水乙醇(100mL)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃搅拌反应12h，TLC监测反应完全；待反应液冷却至室温后，抽滤，滤液经减压浓缩得浅黄色固体，加入乙醚(30mL)后打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为[1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，产量为4.87g，两步收率(即实施例23和实施例24中两个反应步骤的总收率)为56％。
实施例25 苯基(4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基}苯基)氨基甲酸酯的合成
向三口瓶中加入[1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4.5g,14.1mmol)、碳酸钾粉末(5.84g,42.3mmol)和干燥的THF(30mL)，冰盐浴降温至0℃以下，逐滴加入氯甲酸苯酯(3.74g,24.0mmol)的THF溶液(10mL)，滴加完毕后，在室温条件下反应6h，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分THF，加入水(60mL)，采用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，之后依次经水洗(60mL×2)、饱和食盐水洗(60mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到黄色油状物，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为苯基(4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基}苯基)氨基甲酸酯，产量为5.32g，收率为86％。
实施例26 叔丁基[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯的合成
向单口瓶中加入苯基(4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基}苯基)氨基甲酸酯(5.32g,12.1mmol)、美金刚(2.39g,13.3mmol)、三乙胺(2.45g,24.2mmol)和干燥的THF(50mL)，升温至回流反应8h，TLC检测反应完全；将所得反应液冷却至室温，减压浓缩以除去THF，加入水(50mL)，采用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，之后依次经饱和碳酸钠洗(60mL×2)、水洗(60mL)、饱和食盐水洗(60mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到白色固体7.23g，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为叔丁基[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯，产量为5.77g，收率为91％。
实施例27 1-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B418)的合成
向三口瓶中加入叔丁基[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯(5.77g,11.0mmol)和二氯甲烷(40mL)，冰水浴条件下逐滴加入三氟乙酸(15mL)，滴加完毕后室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全；将所得反应液进行减压蒸馏以除去大部分三氟乙酸，加入水(50mL)和DCM(100mL)，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用DCM萃取(100mL×2)，之后依次经水洗(100mL)、饱和食盐水洗(100mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到白色固体4.70g，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B418，产量为3.60g，收率为77％，m.p.148-150℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B418)δ8.61(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.10(s,1H),3.74(br,4H),2.92(br,2H),2.09(s,1H),1.84(s,1H),1.76(s,4H),1.61-1.55(m,4H),1.34-1.27(m,4H),1.24-1.11(m,2H),1.11(s,2H),0.82(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B418)δ169.6,154.4,142.5,128.5,128.3,117.1,52.0,50.8,48.4,48.1,42.8,40.6,34.5,32.4,30.5,30.1.HRMS(ESI)calcd for C25H37N4O2[M+H]+:425.2911,found:425.2909。
实施例28 酰氯为酰化剂的第一通用操作
向三口瓶中加入GL-B418(0.40g,0.94mmol)、三乙胺(0.29g,2.84mmol)和干燥的DCM(8mL)，冰盐浴降温至0℃，逐滴加入酰氯原料(1.89mmol)的DCM溶液(2mL)，滴加完毕后室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全；将所得反应液倒入水中(30mL)，采用DCM萃取(40mL×3)，合并有机层，之后依次经6mol/L盐酸洗(40mL)、5wt％NaOH水溶液洗(40mL)、水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到粗品，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到相应的目标产物。
实施例29 羧酸为酰化剂的第三通用操作
向单口瓶中加入羧酸原料(1.89mmol)、EDCI(0.54g,2.83mmol)、HOBt(0.38g,2.83mmol)、三乙胺(0.48g,4.75mmol)和干燥的二氯甲烷(10mL)，30℃条件下搅拌30min后加入GL-B418(0.40g,0.94mmol)，30℃条件下反应8h，TLC监测反应完全；将所得反应液倒入水中(30mL)，采用二氯甲烷萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L盐酸洗(40mL)、5％氢氧化钠水溶液洗(40mL)、水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到粗品，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到相应的目标产物。
实施例30 N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(GL-B419)的合成
按照实施例28的方法操作，以甲磺酰氯为原料(即实施例28中的酰氯原料具体为甲磺酰氯)，得到白色固体，即为GL-B419，产量为0.19g，收率为40％，m.p.157-159℃。1HNMR(400MHz,CDCl3,GL-B419)δ7.92(s,1H),7.17-7.10(m,4H),5.65(br,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H),4.40(br,1H),3.70(br,1H),3.50(br,1H),3.02-3.01(m,2H),2.98(s,3H),2.14(s,1H),1.97(br,2H),1.84(s,2H),1.68-1.60(m,4H),1.39-1.27(m,6H),1.19-1.12(m,2H),0.85(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,GL-B419)δ170.9,154.8,142.1,127.9,127.6,118.3,52.8,50.7,50.6,48.2,42.7,42.1,40.7,32.4,30.2.HRMS(ESI)calcd forC26H38N4O4SNa[M+Na]+:525.2506,found:525.2500。
实施例31 N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(GL-B420)的合成
按照实施例28的方法操作，以乙酰氯为原料(即实施例28中的酰氯原料具体为乙酰氯)，得到白色固体，即为GL-B420，产量为0.17g，收率为39％，m.p.244-246℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B420)δ8.57(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.05(s,1H),3.97(br,1H),3.83-3.76(m,2H),3.03(br,4H),2.09(s,1H),1.79(s,3H),1.76(br,4H),1.61-1.55(m,4H),1.34-1.24(m,6H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B420)δ169.7,168.8,154.3,142.5,128.4,128.3,117.1,52.0,50.8,48.1,46.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,23.2.HRMS(ESI)calcdforC27H38N4O4Na[M+Na]+:489.2836,found:489.2834。
实施例32 N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丙酰胺(GL-B421)的合成
按照实施例28的方法操作，以丙酰氯为原料(即实施例28中的酰氯原料具体为丙酰氯)，得到白色固体，即为GL-B421，产量为0.12g，收率为27％，m.p.230-232℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,GL-B421)δ7.96(s,1H),7.13(s,4H),6.16(d,J＝5.9Hz,1H),5.66(s,1H),4.50(br,1H),4.01-4.00(m,1H),3.74-3.73(m,1H),2.99(br,2H),2.20(q,J＝7.5Hz,2H),2.14(br,1H),1.97-1.92(m,4H),1.67-1.59(m,6H),1.39-1.28(m,6H),1.15(d,J＝7.4Hz,3H),1.12(s,2H),0.84(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,GL-B421)δ173.6,170.9,154.8,142.0,127.9,127.8,118.2,52.7,50.7,48.3,46.4,42.7,40.7,32.4,30.2,30.1,29.7,9.9.HRMS(ESI)calcd for C28H40N4O3Na[M+Na]+:503.2993,found:503.2996。
实施例33 N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丁酰胺(GL-B422)的合成
按照实施例29的方法操作，以正丁酸为原料(即实施例29中的羧酸原料具体为正丁酸)，得到白色固体，即为GL-B422，产量为0.12g，收率为26％，m.p.236-237℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,GL-B422)δ8.01(s,1H),7.17-7.10(m,4H),6.16(d,J＝6.3Hz,1H),5.69(br,1H),4.50(br,1H),4.03-4.01(m,1H),3.73(br,1H),3.00(br,2H),2.17-2.13(m,3H),1.99-1.84(m,4H),1.70-1.60(m,6H),1.39-1.28(m,4H),1.19-1.12(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.85(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,GL-B422)δ172.8,170.9,154.8,142.1,127.8,127.7,118.2,52.7,50.7,48.3,46.4,42.8,40.7,38.7,32.4,30.2,30.1,19.2,13.7.HRMS(ESI)calcdfor C29H42N4O3Na[M+Na]+:517.3149,found:517.3150。
实施例34 N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-2-甲基丁酰胺(GL-B423)的合成
按照实施例29的方法操作，以2-甲基丁酸为原料(即实施例29中的羧酸原料具体为2-甲基丁酸)，得到白色固体，即为GL-B423，产量为0.35g，收率为73％，m.p.250-252℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B423)δ8.45(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),5.97(s,1H),3.94(br,1H),3.85-3.78(m,2H),3.02(br,2H),2.16-2.09(m,2H),1.76-1.75(m,4H),1.61-1.55(m,4H),1.51-1.42(m,1H),1.34-1.25(m,7H),1.12(s,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(s,6H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B423)δ175.2,169.7,154.3,142.4,128.5,128.3,117.1,52.1,50.8,48.1,46.0,42.8,41.7,40.6,32.4,30.5,30.1,27.3,18.0,12.2.HRMS(ESI)calcdforC30H44N4O3Na[M+Na]+:531.3306,found:531.3309。
实施例35 N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]环丙烷甲酰胺(GL-B424)的合成
按照实施例29的方法操作，以环丙甲酸为原料(即实施例29中的羧酸原料具体为环丙甲酸)，得到白色固体，即为GL-B424，产量为0.34g，收率为74％，m.p.239-242℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B424)δ4.85(s,1H),0.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),4.48-3.68(m,3H),3.02(br,2H),2.09(br,1H),1.76(br,4H),1.64-1.55(m,4H),1.53-1.48(m,1H),1.34-1.24(m,6H),1.12(s,2H),0.83(s,6H),0.66-0.62(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B424)δ172.2,169.6,154.3,142.4,128.4,128.4,117.1,52.1,50.8,48.1,46.3,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,14.1,6.6.HRMS(ESI)calcd for C29H40N4O3Na[M+Na]+:515.2993,found:515.2996。
实施例36 叔丁基{1-{[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸酯的合成
按照实施例29的方法操作，以Boc-缬氨酸为原料(即实施例29中的羧酸原料具体为Boc-缬氨酸)，且后处理过程中未使用1mol/L盐酸洗涤，得到半固体粗品1g，未进行纯化，直接用于下一步反应。
实施例37 2-氨基-N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基丁酰胺(GL-B425)的合成
向三口瓶中加入叔丁基(1-((1-(4-(3-(((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(1.0g)和二氯甲烷(10mL)，冰水浴条件下逐滴加入三氟乙酸(4mL)，滴加完毕后，在室温条件下搅拌反应2h，TLC检测反应完全；将所得反应液进行减压蒸馏以除去大部分三氟乙酸，加入水(50mL)和DCM(100mL)，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用DCM萃取(100mL×2)，之后依次经水洗(100mL)、饱和食盐水洗(100mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色半固体0.4g，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体0.14g，两步收率(即实施例36和实施例37中两个反应步骤的总收率)为29％，m.p.219-222℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B425)δ8.66(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.07(s,1H),4.09-3.86(m,2H),3.85-3.84(m,1H),3.04-2.97(m,4H),2.09(br,1H),1.87-1.83(m,1H),1.76(br,4H),1.61-1.54(m,4H),1.34-1.22(m,7H),1.12(s,2H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(s,6H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B425)δ173.4,169.7,154.4,142.5,128.3,117.1,60.1,52.0,50.8,48.1,46.1,42.8,40.6,32.4,32.0,30.5,30.1,19.8,17.8.HRMS(ESI)calcdfor C30H45N5O3Na[M+Na]+:546.3415,found:546.3416。
实施例38 4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向三口瓶中加入N-Boc-哌嗪(10.1g,54.1mmol)、三乙胺(16.4g,0.16mol)和THF(80mL)，冰盐浴降温至0℃以下，逐滴加入对硝基苯甲酰氯(10.0g,54.1mmol)的THF溶液(50mL)，滴加完毕后，在室温条件下反应2h，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分THF，加入水(100mL)，采用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，之后依次采用水洗(60mL×2)、饱和食盐水洗(60mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到黄色粘稠油状物，加入乙醚(30mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产量为15.1g，收率为83％。
实施例39 4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向单口瓶中加入4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.1g,45.1mmol)、5％Pd-C(1.5g)和无水乙醇(100mL)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃搅拌反应12h，TLC监测反应完全；待反应液冷却至室温后，抽滤，滤液经减压浓缩，得到白色固体，即为4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产量为13.7g，收率为99％。
实施例40 4-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向三口瓶中加入4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.7g,44.9mmol)、碳酸钾粉末(18.6g,0.13mol)和干燥的THF(150mL)，冰盐浴条件下降温至0℃以下，逐滴加入氯甲酸苯酯(11.9g,76.3mmol)的THF溶液(40mL)，滴加完毕后，在室温条件下反应6h，TLC监测反应完全；将所得反应液进行减压浓缩以除去大部分THF，加入水(100mL)，采用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，之后依次经水洗(100mL×2)、饱和食盐水洗(100mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到黄色油状物27.6g，加入乙醚(60mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为4-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产量为16.95g，收率为89％。
实施例41 4-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向单口瓶中加入4-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.95g,39.9mmol)、美金刚(7.86g,43.8mmol)、三乙胺(8.05g,79.7mmol)和干燥的THF(100mL)，升温至回流反应8h，TLC检测反应完全；将所得反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用THF淋洗，干燥后得到白色固体，即为4-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产量为17.68g，收率为87％。
实施例42 1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]脲(GL-B426)的合成
向三口瓶中加入4-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.0g,29.4mmol)和二氯甲烷(50mL)，冰水浴条件下逐滴加入三氟乙酸(20mL)，滴加完毕后，在室温条件下搅拌反应4h，TLC检测反应完全；将所得反应液进行减压蒸馏以除去大部分三氟乙酸，加入水(80mL)和DCM(100mL)，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用DCM萃取(100mL×2)，之后依次经水洗(100mL)、饱和食盐水洗(100mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色半固体18.88g，加入乙醚(30mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为GL-B426，产量为9.60g，收率为80％，m.p.190-193℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B426)δ8.46(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),5.98(s,1H),3.41-3.36(m,3H),3.25(br,2H),2.69(br,4H),2.10-2.08(m,1H),1.76(d,J＝2.2Hz,2H),1.61-1.55(m,4H),1.35-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B426)δ169.6,154.3,142.4,128.6,128.4,117.1,52.0,50.8,48.1,46.1,42.8,40.4,32.4,30.5,30.1.HRMS(ESI)calcd for C24H34N4O2Na[M+Na]+:433.2574,found:433.2569。
实施例43 酰氯为酰化剂的第二通用操作
向三口瓶中加入GL-B426(0.40g,0.97mmol)、三乙胺(0.30g,2.92mmol)和干燥的DCM(8mL)，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加酰氯原料(1.95mmol)的DCM溶液(2mL)，滴加完毕后室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全；将所得反应液倒入水中(30mL)，采用DCM萃取(40mL×3)，合并有机层，之后依次经6mol/L盐酸洗(40mL)、5wt％NaOH水溶液洗(40mL)、水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到粗品，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到相应的目标产物；打浆不纯(纯度低于90％)的化合物经硅胶柱层析纯化得到目标产物。
实施例44 羧酸为酰化剂的第四通用操作
向单口瓶中加入羧酸原料(1.95mmol)、EDCI(0.56g,2.92mmol)、HOBt(0.40g,2.92mmol)、三乙胺(0.49g,4.87mmol)和干燥的二氯甲烷(10mL)，30℃条件下搅拌30min后加入GL-B426(0.40g,0.97mmol)，30℃条件下反应8h，TLC监测反应完全；将所得反应液倒入水中(30mL)，采用二氯甲烷萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L盐酸洗(40mL)、5％氢氧化钠水溶液洗(40mL)、水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到粗品，加入乙醚(15mL)打浆，将打浆后所得体系进行抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到相应的目标产物；打浆不纯(纯度低于90％)的化合物经硅胶柱层析纯化得到目标产物。
实施例45 1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲(GL-B427)的合成
按照实施例43的方法操作，以甲磺酰氯为原料(即实施例43中的酰氯原料具体为甲磺酰氯)，经乙醚打浆纯化得到白色固体，即为GL-B427，产量为0.42g，收率为88％，m.p.226-229℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B427)δ9.01(br,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),6.32(br,1H),3.58(br,4H),3.16-3.15(m,4H),2.90(s,3H),2.09(br,1H),1.77(br,2H),1.62-1.53(m,4H),1.34-1.24(m,4H),1.11(s,1H),0.82(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B427)δ169.8,154.5,143.3,128.8,127.3,116.9,52.0,50.8,48.2,45.9,42.8,40.6,34.6,32.4,30.6,30.1.HRMS(ESI)calcd for C25H36N4O4SNa[M+Na]+:511.2349,found:511.2355。
实施例46 1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B428)的合成
按照实施例43的方法操作，以乙酰氯为原料(即实施例43中的酰氯原料具体为乙酰氯)，经乙醚打浆纯化后再经硅胶柱层析纯化得白色固体，即为GL-B428，产量为0.23g，收率为52％，m.p.127-129℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B428)δ8.44(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(s,1H),3.47-3.46(m,8H),2.10-2.09(m,1H),2.02(s,3H),1.76(d,J＝2.1Hz,2H),1.61-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B428)δ169.8,168.9,154.3,142.6,128.8,127.9,117.1,52.1,50.8,48.1,46.1,42.8,41.3,40.6,32.4,30.5,30.1,21.7.HRMS(ESI)calcd forC26H36N4O3Na[M+Na]+:475.2680,found:475.2686。
实施例47 1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]脲(GL-B429)的合成
按照实施例43的方法操作，以丙酰氯为原料(即实施例43中的酰氯原料具体为丙酰氯)，经乙醚打浆纯化得到白色固体，即为GL-B429，产量为0.37g，收率为82％，m.p.234-235℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B429)δ8.48(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.98(s,1H),3.48(br,8H),2.33(q,J＝7.3Hz,2H),2.09(br,1H),1.76(s,2H),1.61-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B429)δ172.0,169.8,154.3,142.6,128.8,127.8,117.1,52.1,50.8,48.1,45.1,42.8,41.5,40.6,32.4,30.5,30.1,26.0,9.8.HRMS(ESI)calcd forC27H38N4O3Na[M+Na]+:489.2836,found:489.2842。
实施例48 1-[4-(4-丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B430)的合成
按照实施例44的方法操作，以正丁酸为原料(即实施例44中的羧酸原料具体为正丁酸)，经乙醚打浆纯化后再经硅胶柱层析纯化得白色固体，即为GL-B430，产量为0.33g，收率为70％，m.p.222-224℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B430)δ8.44(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(s,1H),3.49(br,8H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.10-2.08(m,1H),1.76(d,J＝2.2Hz,2H),1.61-1.56(m,4H),1.54-1.47(m,2H),1.35-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,B430)δ171.2,169.8,154.3,142.6,128.8,127.9,117.1,52.1,50.8,48.1,45.3,42.8,41.4,40.6,34.7,32.4,30.5,30.1,18.6,14.3.HRMS(ESI)calcd for C28H40N4O3Na[M+Na]+:503.2993,found:503.3006。
实施例49 1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲(GL-B431)的合成
按照实施例44的方法操作，以2-甲基丁酸为原料(即实施例44中的羧酸原料具体为2-甲基丁酸)，经乙醚打浆纯化后再经硅胶柱层析纯化得白色固体，即GL-B431，产量为0.33g，收率为69％，m.p.119-122℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B431)δ8.45(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(s,1H),3.54-3.46(m,8H),2.73-2.68(m,1H),2.09(br,1H),1.76(d,J＝1.6Hz,2H),1.62-1.58(m,4H),1.34-1.25(m,6H),1.12(s,2H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(s,6H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B431)δ174.5,169.8,154.3,142.6,128.8,127.8,117.1,52.1,50.8,48.1,45.3,42.8,40.7,38.2,32.4,30.5,30.1,27.1,17.6,12.1.HRMS(ESI)calcd for C29H42N4O3Na[M+Na]+:517.3149,found:517.3167。
实施例50 1-{4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基]苯基}-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(GL-B432)的合成
按照实施例44的方法操作，以环丙甲酸为原料(即实施例44中的羧酸原料具体为环丙甲酸)，经乙醚打浆纯化后再经硅胶柱层析纯化得白色固体，即GL-B432，产量为0.33g，收率为70％，m.p.231-234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B432)δ8.45(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(s,1H),3.72(br,2H),3.50(br,6H),2.10-2.09(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.76(d,J＝2.3Hz,2H),1.62-1.55(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H),0.76-0.70(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B432)δ171.7,169.8,154.3,142.6,128.8,127.9,117.1,52.1,50.8,48.1,45.3,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,10.8,7.6.HRMS(ESI)calcd for C28H38N4O3Na[M+Na]+:501.2836,found:501.2851。
实施例51叔丁基{1-[4-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯的合成
按照实施例44的方法操作，以Boc-缬氨酸为原料(即实施例43中的羧酸原料具体为Boc-缬氨酸)，得半固体粗品1.04g，未进行纯化，直接用于下一步反应。
实施例52 1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-戊基哌嗪-1-羰基)苯基]脲(GL-B433)的合成
向三口瓶中加入叔丁基{1-[4-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(1.04g)和二氯甲烷(8mL)，冰水浴条件下逐滴加入三氟乙酸(3mL)，滴加完毕后，在室温条件下搅拌反应2h，TLC检测反应完全；将所得反应液进行减压蒸馏以除去大部分三氟乙酸，加入水(50mL)和DCM(100mL)，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用DCM萃取(100mL×2)，之后依次经水洗(100mL)、饱和食盐水洗(100mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色半固体0.53g，经硅胶柱层析纯化得到白色固体0.29g，两步收率(即实施例51和实施例52中两个反应步骤的总收率)为58％，m.p.151-154℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,GL-B433)δ8.54(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.02(s,1H),3.57-3.37(m,9H),2.68-2.67(m,2H),2.10-2.08(m,1H),1.76(d,J＝2.3Hz,2H),1.74-1.69(m,1H),1.62-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(s,6H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,GL-B433)δ169.6,154.3,142.4,128.6,128.4,117.1,52.0,50.8,48.1,46.1,42.8,40.4,32.4,30.5,30.1.HRMS(ESI)calcdfor C29H43N5O3Na[M+Na]+:532.3258,found:532.3278。
实施例53 1-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向三口瓶中加入3-氯-4-硝基苯甲酸(1.0g,4.96mmol)、DMF(4d)和干燥的THF(15mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加SOCl2(1.77g,14.88mmol)的THF溶液(5mL)，滴毕后升温至65℃反应60min，TLC显示反应完全；将所得反应液进行减压浓缩除去残余SOCl2，加入THF(1mL)溶解，得到酰氯的THF溶液，备用。
向三口瓶中加入哌啶-3-甲酸乙酯(0.86g,5.46mmol)、三乙胺(1.50g,14.88mmol)和干燥的THF(5mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加上述酰氯的THF溶液，滴毕后移至室温反应2h，TLC显示反应完全；将所得反应液进行减压浓缩除去THF，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L的HCl洗涤(40mL×2)、饱和碳酸钠溶液洗涤(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色液体2.0g，未经纯化直接用于下一步。
实施例54 1-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向单口瓶中加入1-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(1.46g,4.29mmol)、铁粉(0.79g,14.2mmol)、氯化铵(2.30g,42.9mmol)、乙醇(15mL)和水(15mL)，升温至80℃反应50min，TLC显示反应完全；将所得反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干；向残余物中加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，之后依次经水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色油状物1.2g，未经纯化直接用于下一步。
实施例55 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向三口瓶中加入1-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(0.80g,2.58mmol)和干燥的DCM(10mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加固体光气(0.38g,1.29mmol)的DCM溶液(5mL)，然后滴加三乙胺(0.52g,5.16mmol)的DCM溶液(5mL)，控温在0℃以下，滴毕后移至室温搅拌反应2h，之后停止反应；将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入干燥的DCM(10mL)溶解，得到异氰酸酯溶液，备用。
向三口瓶中加入美金刚(0.46g,2.58mmol)、三乙胺(0.52g,5.16mmol)和干燥的DCM(10mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加上述异氰酸酯溶液，滴毕后移至室温反应2h，升温至回流状态反应2h，TLC显示反应完全；将反应液倒入水中(40mL)，用DCM萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L的HCl洗(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色油状物1.48g；之后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为EA:PE＝1:5(v/v)，得到淡黄色固体，即为1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，产量为0.93g。HRMS(ESI)calcd forC28H38ClN3O4Na[M+Na]+:538.2443,found:538.2467,540.2445。
实施例56 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸的合成
向单口瓶中加入1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(0.93g,1.80mmol)、乙醇(10mL)、水(1.2mL)和氢氧化钠(0.36g,9.00mmol)，升温至70℃反应30min，TLC显示反应完全；将反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，向残余物中加入水(40mL)，冰浴下用浓盐酸调pH值至1，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，之后依次经水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色油状物0.90g(直接用于下一步)。
实施例57 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B435)的合成
向三口瓶中加入1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(0.90g,1.85mmol)、DMF(5d)和干燥的DCM(10mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加SOCl2(0.66g,5.54mmol)的DCM溶液(5mL)，滴毕后移至室温反应30min，TLC显示反应完全；将反应液进行减压浓缩除去残余SOCl2，加入干燥的DCM(20mL)，冰盐浴降温至0℃以下，缓慢通入氨气进行反应2h，TLC显示反应完全；向所得产物体系中加入水(40mL)，用DCM萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L的HCl洗涤(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到白色固体0.8g，之后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝50:1(v/v)，洗脱液浓缩后，向所得残余物中加入乙醚(10mL)打浆，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥得到白色固体，即为GL-B435，产量为0.14g，收率为16％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.33(br,1H),7.23(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),4.26(br,1H),3.63(br,1H),2.92(br,2H),2.32-2.26(m,1H),2.10(br,1H)，1.92-1.89(m,1H),1.77(s,2H),1.66-1.55(m,6H),1.43-1.40(m,1H),1.35-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ175.0,168.2,153.7,138.5,129.8,128.4,126.7,120.6,119.8,52.3,50.7,48.0,42.8,42.4,32.4,30.5,30.1,28.1,24.8.HRMS(ESI)calcd forC26H35ClN4O3Na[M+Na]+:509.2290,found:509.2325,511.2300。
实施例58 1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例53的方法操作，不同之处仅在于将3-氯-4-硝基苯甲酸替换为3-氟-4-硝基苯甲酸，最终得到1.76g淡黄色液体。
实施例59 1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例54的方法操作，不同之处仅在于将1-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯替换为1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，最终得到淡黄色油状物1.3g。
实施例60 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例55的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯替换为1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，最终得到淡黄色得淡黄色固体0.8g。
实施例61 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸的合成
按照实施例56的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯替换为1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，最终得到0.5g白色固体。
实施例62 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B434)的合成
按照实施例57的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酸替换为1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，最终得到的白色固体即为GL-B434，产量为60mg，收率为11％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.23(s,1H),8.20(t,J＝8.3Hz,1H),7.33(br,1H),7.20(d,J＝11.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.56(s,1H),4.23(br,1H),3.65(br,1H),2.90(br,2H),2.32-2.26(m,1H),2.09(br,1H),1.92-1.89(m,1H),1.76(s,2H),1.63-1.58(m,6H),1.40-1.35(m,1H),1.34-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ175.0,168.4,153.8,151.0(d,J＝240.3Hz),130.3(d,J＝10.2Hz),128.8(d,J＝6.3Hz),123.8,119.3,114.3(d,J＝20.3),52.2,50.7,48.0,42.8,42.4,32.4,30.5,30.1,28.1,24.9.HRMS(ESI)calcd for C26H35FN4O3Na[M+Na]+:493.2585,found:493.2593。
实施例63 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸甲酯的合成
向三口瓶中加入GL-B411(1.0g,2.21mmol)和无水甲醇(20mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加氯化亚砜(0.79g,6.63mmol)，滴毕后升温至回流状态反应1h，TLC显示反应完全；将所得产物体系进行减压浓缩除去甲醇，向残余物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，之后依次经水洗(20mL×2)、饱和食盐水洗(20mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到白色固体，即为1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸甲酯，产量为0.99g，产率为96％。
实施例64 1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(GL-B436)的合成
向三口瓶中加入1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸甲酯(0.3g,0.64mmol)、甲醇(30mL)和1mol/L的NaOH水溶液(6mL)，冰浴降温至0℃以下，滴加浓度为50wt％的羟胺水溶液(6mL)，滴毕后移至室温反应1h，TLC显示反应完全；将所得产物体系进行减压浓缩除去甲醇，向残余物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，之后依次经水洗(20mL×2)、饱和食盐水洗(20mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液减压浓缩至剩余溶剂约2mL，加入乙醚(10mL)打浆，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，得到白色固体，即为GL-B436，产量为0.20g，产率为67％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.52(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),4.27(br,1H),2.90(br,2H),2.71-2.15(m,1H),2.09(s,1H),1.81-1.76(m,3H),1.70-1.61(m,2H),1.60-1.55(m,4H),1.42-1.38(m,1H),1.34-1.24(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ169.6,154.3,142.4,128.4,128.3,117.1,52.0,50.7,48.1,42.8,40.6,32.4,30.5,30.1,27.9.HRMS(ESI)calcd forC26H36N4O4Na[M+Na]+:491.2629,found:491.2664。
实施例65(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向三口瓶中加入(S)-3-甲酸乙酯(1.87g,11.9mmol)、三乙胺(3.28g,32.4mmol)和干燥的THF(20mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加对硝基苯甲酰氯(2.0g,10.8mmol)的THF溶液(10mL)，滴毕后移至室温反应1h，TLC显示反应完全；将所得产物体系进行减压浓缩除去THF，加入水(50mL)，采用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相依次经1mol/L盐酸洗(40mL×2)、饱和碳酸钠水溶液洗(40mL×2)、水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压浓缩，得到淡黄色油状物，即为(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，产量为2.95g，产率为89％。
实施例66(S)-1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向单口瓶中加入(S)-1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(2.95g,9.64mmol)、无水乙醇(20mL)和5％Pd-C(0.3g)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃反应8h，TLC显示反应完全；将所得产物体系抽滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物，即为(S)-1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，产量为2.66g，产率为100％。
实施例67(S)-1-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向三口瓶中加入(S)-1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(2.66g,9.63mmol)、碳酸钾粉末(4.15g,28.9mmol)和干燥的DCM(15mL)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(2.25g,14.4mmol)的DCM溶液(5mL)，滴毕后移至室温搅拌反应6h，TLC显示反应完全；将所得产物体系倒入水中(30mL)，采用DCM萃取(40mL×3)，有机相依次经饱和碳酸钠水溶液洗(40mL×2)、水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压浓缩，得到黄棕色油状物4.69g。未经纯化直接用于下一步。
实施例68(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
向单口瓶中加入(S)-1-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲酰基}哌啶-3-甲酸乙酯(4.69g,9.63mmol，以上步100％收率计算)、美金刚(1.90g，10.6mmol)、三乙胺(1.95g,19.3mmol)和THF(30mL)，升温至体系回流反应6h，TLC显示反应完全；将所得产物体系冷却至室温，减压浓缩除去THF，加入水(40mL)，采用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相依次经1mol/L盐酸洗(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压浓缩，得到棕黄色油状物6.3g，未经纯化直接下一步。
实施例69(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸的合成
向单口瓶中加入(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯(6.30g,15.1mmol，以上步100％收率计算)、乙醇(20mL)、水(10mL)和氢氧化钠(3.0g,75.3mmol)，升温至70℃反应1h，TLC显示反应完全；将所得产物体系冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水(40mL)，冰浴下用浓盐酸调pH至1，采用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相依次经水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压浓缩，得到棕黄色油状物5.92g，加入乙醚打浆(20mL)，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥后得到淡黄色固体2.5g，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH:AcOH＝20:1:0.05(v/v/v)，得到的白色固体即为(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，产量为1.37g。
实施例70(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(S-GL-B413)的合成
向三口瓶中加入(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(1.37g,3.02mmol)、DMF(5滴)和干燥的THF(15mL)，冰盐浴降温至0℃以下，滴加SOCl2(1.10g,9.06mmol)的THF溶液(5mL)，滴毕后移至室温反应30min，TLC显示反应完全；将所得产物体系进行减压浓缩除去残余SOCl2，加入干燥的THF(20mL)，冰盐浴降温至0℃以下，缓慢通入氨气反应2h，TLC显示反应完全；将所得产物体系进行减压浓缩除去THF，加入水(40mL)，采用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相依次经1mol/L盐酸洗(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得到白色固体，加入乙醚(15mL)打浆，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，干燥后得到白色固体，即为化合物S-GL-B413，产量为0.77g，产率为56％。
实施例71(R)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(R-GL-B413)的合成
参照化合物S-GL-B413的合成方法操作，不同之处在于采用对硝基苯甲酰氯(2.0g,10.8mmol)和(R)-3-甲酸乙酯(1.87g,11.9mmol)为原料，最终制备得到的白色固体为化合物R-GL-B413，产量为0.40g，产率为29％。
实施例72(S)-1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例58的操作方法，以3-氟-4-硝基苯甲酸和(S)-哌啶-3-甲酸乙酯为原料，最终得到棕黄色油状物2.25g。未经纯化直接用于下一步。
实施例73(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例59的操作方法，以(S)-1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯为原料，最终得棕黄色油状物1.28g，两步收率81％。
实施例74(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例60的操作方法，以(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯和美金刚为原料，最终得到的白色固体即为(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，产量为0.64g，产率为70％。
实施例75(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸的合成
按照实施例61的操作方法，以(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯为原料，最终得到的淡黄色固体即为(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸，产量为0.60g，产率为100％。
实施例76(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(GL-B437)的合成
按照实施例62的操作方法，以(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸为原料，最终得到的白色固体即为GL-B437，产量为0.30g，收率为48％；m.p.165-166℃。HRMS(ESI)calcd for C26H35FN4O3Na[M+Na]+:493.2585,found:493.2611。
实施例77 叔丁基(S)-[1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的合成
按照实施例58的操作方法，以3-氟-4-硝基苯甲酸和(S)-3-Boc-氨基哌啶为原料，最终得到1.98g棕黄色油状物。未经纯化直接用于下一步。
实施例78 叔丁基(S)-[1-(3-氟-4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的合成
按照实施例59的操作方法，以叔丁基(S)-[1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯为原料，制备得到1.78g棕黄色油状物，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为EA:PE＝1:5(v/v)，得倒无色油状物1.64g，两步收率为90％。
实施例79 叔丁基[(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的合成
按照实施例60的操作方法，以叔丁基(S)-[1-(3-氟-4-氨基苯甲酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯为原料，最终得到白色固体0.90g，产率为90％。
实施例80 1-{4-[(S)-3-氨基哌啶-1-羰基]-2-氟苯基}-3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲的合成
向三口瓶中加入叔丁基[(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯(5.77g,11.0mmol)和二氯甲烷(8mL)，冰水浴条件下滴加三氟乙酸(2mL)，滴毕后室温搅拌反应2h，TLC显示反应完全；将所得产物体系进行减压蒸馏，除去大部分三氟乙酸，加入水(30mL)和DCM(30mL)，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调pH至14，分出有机层，水层用DCM萃取(30mL×2)，合并有机层，依次经水洗(30mL)、饱和食盐水洗(30mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩，得到淡黄色固体，即为1-{4-[(S)-3-氨基哌啶-1-羰基]-2-氟苯基}-3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲，产量为0.56g，产率为77％。
实施例81 N-[(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]甲磺酰胺(GL-B438)的合成
向三口瓶中加入1-{4-[(S)-3-氨基哌啶-1-羰基]-2-氟苯基}-3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲(0.56g,1.27mmol)、三乙胺(0.38g,3.80mmol)和干燥的DCM(8mL)，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(0.22g,1.90mmol)的DCM溶液(2mL)，滴毕后移至室温反应1h；将所得产物体系倒入水中(20mL)，DCM萃取(20mL×3)，合并有机层，依次经6mol/LHCl洗(40mL)、饱和碳酸钠水溶液洗(20mL)、水洗(20mL)、饱和食盐水洗(20mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得黄色固体0.7g，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂EA:PE＝1:(1～3)(v/v)，梯度洗脱，洗脱液浓缩至5mL后加入乙醚(15mL)打浆，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥后得到白色固体(0.20g,30％)，m.p.150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.29(s,1H),8.19(t,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝11.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.04(brs,2H),3.32(brs,1H),2.91(brs,5H),2.09(brs,1H),1.95(brs,1H),1.76(s,2H),1.71-1.58(m,4H),1.47(t,J＝9.4Hz,2H),1.35-1.25(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)168.5,153.8,150.9(J＝240.2Hz),130.3(J＝10.1Hz),128.6,124.0,119.1,114.4(J＝20.4Hz),52.1,50.7,49.6,48.0,42.8,41.1,32.4,31.5,30.5,30.0,23.7.HRMS(ESI)calcd for C26H37FN4O4SNa[M+Na]+:543.2412,found:543.2441。
实施例82 1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺(GL-B439)的合成
按照化合物S-GL-B413的合成方法操作，不同之处具体是以对硝基苯磺酰氯为原料，最终得到的白色固体即为化合物GL-B439，产量为0.52g，产率为42％。m.p.147-148℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.58-7.53(m,4H),7.40(s,1H),6.90(s,1H),6.09(s,1H),3.59-3.51(m,2H),2.38-2.33(m,1H),2.16-2.05(m,3H),1.77-1.70(m,4H),1.62-1.56(m,4H),1.49-1.40(m,1H),1.35-1.25(m,4H),1.23-1.19(m,1H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.6,153.9,145.5,129.2,126.5,117.3,52.2,50.7,48.8,48.0,46.5,42.8,41.8,32.4,30.5,30.0,27.0,24.2。
实施例83(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺(GL-B440)的合成
按照化合物GL-B437的合成方法操作，不同之处具体是以3-氟-4-硝基苯磺酰氯为原料；最终得到的淡黄色固即为化合物GL-B440，产量为90mg，产率为30％。m.p.147-149℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(t,J＝8.16Hz,1H),7.56(s,1H),7.44-7.37(dd,J＝10.7,4.0Hz,2H),6.25(s,1H),5.81(s,1H),5.72(s,1H),3.65(d,J＝8.16Hz,1H),3.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.59-2.58(m,2H),2.45(t,J＝10.0Hz,1H),2.15(s,1H),2.06(d,J＝11.0Hz,1H),1.82(s,4H),1.65(s,4H),1.39-1.28(dd,J＝12.4,12.0Hz,4H),1.26-1.24(m,1H),1.15(s,2H),0.84(s,6H).ESI-MS(m/z):529.2[M+Na]+。
实施例84(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(GL-B441)的合成
按照化合物GL-B436的合成方法操作，不同之处具体是以3-氟-4-硝基苯磺酰氯和(S)-3-哌啶甲酸乙酯为原料；最终得到的白色固体即为化合物GL-B441，产量为185mg，产率为65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),8.78(s,1H),8.44(t,J＝8.48Hz,1H),7.53-7.50(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),7.45-7.42(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),6.71(s,1H),3.58-3.55(m,2H),2.27-2.09(m,4H),1.76(d,J＝2.1Hz,1H),1.72-1.70(m,2H),1.59(s,4H),1.35-1.18(m,6H),1.12(s,2H),0.84(s,6H).ESI-MS(m/z):520.9[M-H]-。
测试例1
1、抑制活性测试
检测原理：特异性底物(3-苯基-氧基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)甲酯即PHOME本身无荧光，但在sEH酶的作用下水解生成产物6-甲氧基-2-萘醛，6-甲氧基-2-萘醛能在330nm光波激发下发出波长为465nm的荧光，检测到的荧光信号强弱与对sEH酶的抑制作用强弱成反比。基于以上原理，与阳性对照组相比，计算出不同浓度样品的抑制率。根据抑制率与浓度利用SPSS 20软件计算化合物的IC50值。
2、试剂与药物的配制
25mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4，含0.1mg/mLBSA)：取12.5mL的1M Tris-HCl缓冲液，加入5mg BAS，用纯净水稀释并用盐酸调节pH值为7.4，定容至500mL。
PHOME溶液：取0.79mg PHOME溶于106μLDMSO中，得到浓度为20mM的PHOME溶液，使用时用Tris-HCl缓冲液稀释至1/3mM。
sEH溶液：sEH(5mg/mL)母液于-80℃冰箱保存，使用时用25mM Tris-HCl缓冲液稀释至4μg/mL。
待测样品粉末用DMSO溶解为20mM的溶液，-20℃冰箱保存备用，使用时用Tris-HCl缓冲液稀释至对应浓度。
3、实验分组
实验设计：溶剂组，100％活力组(A)，抑制剂组(B)，阳性对照组(C)，具体如表1所示。
表1实验分组情况
孔 缓冲液 DMSO 抑制剂 sEH 底物
溶剂组 168μL 2μL — — 30μL
100％活力组(A) 148μL 2μL — 20μL 30μL
抑制剂组(B) 148μL — 2μL 20μL 30μL
阳性对照组(C) 148μL — 2μL 20μL 30μL
4、实验步骤
(a)向96黑底微孔板中加入148μL/孔Tris-HCl缓冲液；
(b)加入待测样品溶液2μL，溶剂组和100％活力组用等体积DMSO代替，阳性对照组加入先导化合物GL-B401，结构式为
Figure BDA0003044684260000291
(c)抑制剂组共5个浓度，终浓度分别为10nM、5nM、2.5nM、1.25nM、0.625nM；
(d)加入s-EH溶液20μL(终浓度为400ng/mL)，溶剂组用等体积Tris-HCl缓冲液代替；
(e)加入PHOME底物30μL起始反应(终浓度为50μM)，于37℃恒温箱孵育10min；
(f)酶标仪检测荧光信号数据，激发波长330nm，发射波长465nm。
5、数据分析
每个样品设置三个复孔，三个复孔的均值为待测化合物的荧光值(F)，抑制率％＝[(AF-BF)/AF]×100，其中，AF为100％活力组荧光值，BF为抑制剂组荧光值。根据抑制率与浓度利用SPSS20软件计算化合物的IC50值。
化合物GL-B404～GL-B433对人源sEH(HsEH)抑制活性如表1所示。
表1 化合物GL-B404～GL-B433对人源sEH(HsEH)的抑制活性
Figure BDA0003044684260000292
由表1可知，本发明提供的化合物GL-B404～GL-B441对HsEHIC50值在0.1nM～1μM之间，具有较好的抑制作用。实验结果显示有15个化合物对sEH的抑制活性优于先导化合物GL-B401，分别为化合物GL-B412、GL-B413、GL-B415、GL-B416、GL-B417、GL-B434、GL-B435、GL-B436，GL-B437、GL-B438、GL-B439、GL-B440、GL-B441、R-GL-B413、S-GL-B413，其中化合物GL-B437和GL-B440抑制活性很强，IC50分别为0.06nM和0.08nM，显示出非常好的开发前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种美金刚脲类衍生物，其特征在于，具有式A、式B、式C或式D所示结构：
Figure FDA0003044684250000011
式A；
Figure FDA0003044684250000012
式B；
Figure FDA0003044684250000013
式C；
Figure FDA0003044684250000014
式D；
其中，R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基、烷氧基或杂环基；
R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
R4选自-OH、-NH2、羟胺基、烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基胺基、醇胺基、苯胺基、萘胺基或杂环基；
X选自-NH2、
Figure FDA0003044684250000015
Y选自-H、
Figure FDA0003044684250000016
R5选自烷基或杂环基；
Z和M独立地选自-O-、-NH-或-S-；
Q选自
Figure FDA0003044684250000017
2.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R1和R2选自的卤素基团独立地为-F、-Cl或-Br，烷基独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基或叔丁基，烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。
3.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R3选自的卤素基团为-F、-Cl或-Br；烷基为未取代或取代的C1～C6烷基；烷氧基为未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
4.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R4选自的烷氧基为未取代或取代的C1～C6烷氧基；烷基胺基为未取代或取代的C1～C6烷基胺基；烷氧基胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基胺基；苯胺基为未取代或取代的苯胺基；萘胺基为未取代或取代的萘胺基；杂环基为未取代或取代的5～10元杂环基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
5.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R5选自的烷基为链烷基或环烷基；
所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6链烷基，所述取代的C1～C6链烷基中取代基选自-OH、-NH2或C1～C6烷基；
所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基中取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基；
所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基中取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，包括1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺、N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺、N-环丙基-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-甲氧基哌啶-3-甲酰胺、1-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]乙酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丙酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]丁酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-2-甲基丁酰胺、N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]环丙烷甲酰胺、2-氨基-N-[1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基丁酰胺、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲、1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]脲、1-[4-(4-丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-{4-[4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}脲、1-{4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基]苯基}-3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲、1-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]-3-[4-(4-戊基哌嗪-1-羰基)苯基]脲、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-[(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]甲磺酰胺、(S)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、(R)-1-(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酰胺或(S)-1-[(4-{3-[(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基]脲基}-3-氟苯基)磺酰基]-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
7.权利要求1～6任一项所述美金刚脲类衍生物的制备方法，其特征在于，
(1)制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，
(1-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物I和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；
将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；
将所述化合物c和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物d；
将所述化合物d和化合物III进行第一胺解反应，得到化合物e；当化合物e中R6为-H时，所述化合物e为R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e、氯化亚砜和乙醇混合，进行酯化反应，得到R4为-OEt的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
或者，当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e和化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
或者，当化合物e中R6为-H时，将所述化合物e在氯化亚砜存在条件下进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体和化合物IV进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
当化合物e中R6为C1～C6的烷基时，将所述化合物e经水解反应后，再与化合物IV混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第五酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
(1-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(1-1)制备化合物c；
当Z为-O-或-S-时，将所述化合物c和化合物V进行第六酰化反应，得到第一中间体化合物；将所述第一中间体化合物和化合物III进行第一亲核取代反应，得到化合物e；
当Z为-NH-时，将所述化合物c、N-Boc-硫脲、NaH和三氟乙酸酐混合，进行第二胺解反应，得到第二中间体化合物；将所述第二中间体化合物、化合物III和HgCl2混合，进行脱硫羰基反应，得到第三中间体化合物；将所述第三中间体化合物在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物e；
基于所述化合物e，按照步骤(1-1)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物I、化合物II和化合物III的结构式依次为
Figure FDA0003044684250000021
所述化合物IV为：NH3、R7-NH2、R7-OH、R7-O-NH2或
Figure FDA0003044684250000031
其中，R7为取代或未取代的C1～C6的烷基；所述取代的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6的烷基；
所述化合物V为固体光气或硫光气；
所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d以及化合物e的结构式如下：
Figure FDA0003044684250000032
其中，化合物I、化合物b、化合物c、化合物d和化合物e的结构式中R6选自-H或C1～C6的烷基；
(2)制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，
(2-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物VI和化合物a进行第七酰化反应，得到化合物f；
将所述化合物f进行第二还原反应，得到化合物g；
将所述化合物g和化合物II进行第八酰化反应，得到化合物h；
将所述化合物h和化合物III进行第三胺解反应，得到化合物i；
将所述化合物i在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到X为-NH2的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物j；
将所述化合物j和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第九酰化反应，得到X为
Figure FDA0003044684250000033
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物j和化合物VIII进行第十酰化反应，得到X为
Figure FDA0003044684250000034
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
(2-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(2-1)制备化合物g；
将化合第四物g和化合物V进行第十一酰化反应，得到第四中间体化合物；
将所述第四中间体化合物和化合物III进行第二亲核取代反应，得到化合物h；
基于所述化合物h，按照步骤(2-1)制备得到具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物VI的结构式为：
Figure FDA0003044684250000035
所述化合物VII的结构式为：
Figure FDA0003044684250000036
所述化合物VIII的结构式为：
Figure FDA0003044684250000037
所述化合物f、化合物g、化合物h、化合物i以及化合物j的结构式如下：
Figure FDA0003044684250000041
(3)制备具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，
(3-1)当R3为除卤素基团以外的基团时，制备方法包括以下步骤：
将化合物IX和化合物a进行第十二酰化反应，得到化合物k；
将所述化合物k进行第三还原反应，得到化合物l；
将所述化合物l和化合物II进行第十三酰化反应，得到化合物m；
将所述化合物m和化合物III进行第四胺解反应，得到化合物n；
将所述化合物n在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到Y为-H的具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物，记为化合物o；
将所述化合物o和化合物VII混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第十四酰化反应，得到Y为
Figure FDA0003044684250000042
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物o和化合物VIII进行第十五酰化反应，得到Y为
Figure FDA0003044684250000043
的具有式C所述结构的美金刚脲类衍生物；
(3-2)当R3为卤素基团时，制备方法包括以下步骤：
按照步骤(3-1)制备化合物l；
将化合物l和化合物V进行第十六酰化反应，得到第五中间体化合物；
将所述第五中间体化合物和化合物III进行第三亲核取代反应，得到化合物n；
基于所述化合物n，按照步骤(3-1)制备得到具有式C所示结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物IX的结构式为：
Figure FDA0003044684250000044
所述化合物k、化合物l、化合物m、化合物m以及化合物o的结构式如下：
Figure FDA0003044684250000045
(4)制备具有式D所示结构的美金刚脲类衍生物，
基于化合物
Figure FDA0003044684250000046
按照步骤(3)制备得到具有式D所示结构的美金刚脲类衍生物。
8.权利要求1～6任一项所述美金刚脲类衍生物在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述可溶性环氧化物酶介导的疾病包括炎症性疾病、疼痛、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾炎、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病或肺动脉高压疾病。
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