CN101516838A - 可溶性环氧化物水解酶抑制剂 - Google Patents

可溶性环氧化物水解酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明揭示抑制可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase，sEH)的砜化合物和组合物，制备所述化合物和组合物的方法，和用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法适用于治疗各种sEH介导的疾病，包括高血压疾病、心血管疾病、发炎性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。

Description

可溶性环氧化物水解酶抑制剂
相关申请案
本申请案主张2006年9月28日申请的美国临时申请案第60/848,107号的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物化学的领域。本发明提供抑制可溶性环氧化物水解酶(solubleepoxide hydrolase，sEH)的砜化合物，含有所述化合物的医药组合物，制备所述化合物和调配物的方法，和用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法适用于治疗各种sEH介导的疾病，包括高血压疾病、心血管疾病、发炎性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。
背景技术
花生四烯酸酯级联反应是普遍存在的脂质信号转导级联反应，其中花生四烯酸对各种细胞外和/或细胞内信号作出反应而从质膜脂质储备中释放。接着所释放的花生四烯酸可用以充当各种氧化酶的底物，所述氧化酶使花生四烯酸转化为在炎症中起重要作用的信号脂质。干扰产生脂质的路径仍然是用于许多治疗众多发炎性病症的市售药物的重要策略。举例来说，非类固醇消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)通过抑制环加氧酶(COX1和COX2)来干扰花生四烯酸向前列腺素的转化。诸如SINGULAIRTM的新哮喘药物通过抑制脂肪加氧酶(lipoxygenase，LOX)来干扰花生四烯酸向白三烯的转化。
某些细胞色素P450依赖性酶使花生四烯酸转化为一系列称为环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid，EET)的环氧化物衍生物。这些EET尤其普遍存在于内皮细胞(构成动脉和血管床的细胞)、肾和肺中。与前列腺素和白三烯路径的许多终产物相比，EET具有各种消炎和抗高血压性质且已知是有效血管扩张剂和血管渗透性的介体。
虽然EET具有有效活体内作用，但EET的环氧化物部分被称为可溶性环氧化物水解酶(sEH)的酶迅速水解为活性较小的二羟基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoicacid，DHET)形式。已发现sEH的抑制显著降低高血压动物的血压(参见例如，余(Yu)等人，循环研究(Circ.Res.)87：992-8(2000)和希那尔(Sinal)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275：40504-10(2000))，以减少前发炎性氧化氮(NO)、细胞因子和脂质介体的产生，且通过增强活体内脂氧素(lipoxin)A4产生来促进炎症消退(参见施梅尔策(Schmelzer)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat′l Acad.Sci.USA)102(28)：9772-7(2005))。
已发现多种小分子化合物抑制sEH和提高EET含量(莫里斯奥(Morisseau)等人，药理学与毒理学年评(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)45：311-33(2005))。能够抑制sEH和其使EET失活的更有效化合物的可用性将非常需要用于治疗各种由炎症和高血压引起或另外由sEH介导的病症。
发明内容
本发明涉及化合物和其医药组合物，其制备，和其用于治疗由可溶性环氧化物水解酶(sEH)介导的疾病的用途。根据本发明的一方面，提供具有式(I)的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003401600071
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；
Y选自由C6-10环烷基、经取代的C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代的C6-10杂环烷基和以下基团组成的群组
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基氨基、(羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代的磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
条件是当R5为卤基且R6为卤烷基时，则R2不为烷基或卤烷基；
条件是当Y为苯基时，则R2不为苯基；且
条件是当R5和R7都为羧基酯时，则R2不为烷基。
在另一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003401600081
其中：
Q为O或S；
Y选自由4-CF3-苯基、C6-10环烷基和任选地经一到三个选自由C1-6烷基、卤基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基和卤基组成的群组的取代基取代的C6-10环烷基组成的群组；
各R1独立地选自由C1-6烷基、氰基、卤基和卤(C1-6)烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2选自由苯基、C1-6烷基或经杂环烷基取代的C1-6烷基组成的群组。
根据本发明的另一方面，提供一种在治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病时抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投与包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(III)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物：
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；
Y选自由C6-10环烷基、经取代的C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代的C6-10杂环烷基和以下基团组成的群组
Figure A20078003401600091
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基氨基、(羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代的磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组。
本发明的这些和其它实施例进一步描述于以下正文中。
具体实施方式
定义
如本文中所使用，除非另有指示，否则以下定义应适用。
“顺-环氧二十碳三烯酸”(“EET”)是由细胞色素P450环氧化酶合成的生物介体。
“环氧化物水解酶”(“EH”；EC 3.3.2.3)是将水添加到称为环氧化物的3元环状醚中的α/β水解酶折叠家族中的酶。
“可溶性环氧化物水解酶”(“sEH”)是一种在内皮、平滑肌和其它细胞类型中使EET转化为称为二羟基二十碳三烯酸(“DHET”)的二羟基衍生物的酶。鼠类sEH的克隆和序列阐述于格兰特(Grant)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268(23)：17628-17633(1993)中。人类sEH序列的克隆、序列和登录号阐述于比瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学文献(Arch.Biochem.Biophys.)305(1)：197-201(1993)中。人类sEH的氨基酸序列也如美国专利第5,445,956号的SEQ ID NO：2所述；编码人类sEH的核酸序列如所述专利的SEQ ID NO：1的核苷酸42-1703所述。基因的进化和命名论述于比瑟姆(Beetham)等人，DNA细胞生物学(DNA Cell Biol.)14(1)：61-71(1995)中。可溶性环氧化物水解酶表示在啮齿动物与人类之间有超过90％同源性的单一高度保守基因产物(阿兰德(Arand)等人，欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett.)，338：251-256(1994))。
“慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)”或“COPD”也有时称为“慢性阻塞性气管疾病”、“慢性阻塞性肺病”和“慢性气管疾病”。COPD通常定义为一种特征为最大呼气流量降低和肺强制排空缓慢的病症。COPD应视为包含两种相关病状，肺气肿和慢性支气管炎。COPD可由全科医生使用此项技术认可的技术来诊断，诸如患者的用力肺活量(“FVC”)，其是可在最大吸气后用力排出的最大空气体积。在全科医生的办公室中，FVC通常通过对肺活量计最大呼气6秒来粗略估计。COPD、肺气肿和慢性支气管炎的定义、诊断和治疗为此项技术所熟知且例如由韩(Honig)和应格朗(Ingram)，哈里森内科医学原理(Harrison′s Principles of Internal Medicine)，(法茨(Fauci)等人编)，第14版，1998，麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill)，纽约(New York)，第1451-1460页(下文称为“哈里森内科医学原理(Harrison′s Principles of InternalMedicine)”)详细地论述。顾名思义，“阻塞性肺病”是指阻塞性疾病，其与限制性疾病相反。这些疾病尤其包括COPD、支气管哮喘和小气管疾病。
“肺气肿”是一种特征为末端细支气管远端的气腔持久性破坏性扩大而无明显纤维化的肺病。
“慢性支气管炎”是一种特征为持续一个月的大多数天、三个月、一年、两年等的慢性支气管分泌的肺病。
“小气管疾病”是指气流阻塞仅仅或主要归因于涉及小气管的疾病。这些疾病定义为直径小于2mm的气管且对应于小软骨支气管、末端细支气管和呼吸细支气管。小气管疾病(SAD)表示由增加气管阻力的发炎性和纤维变性变化引起的内腔阻塞。所述阻塞可为暂时或持久性的。
“间质性肺病(interstitial lung diseases，ILD)”是涉及肺泡壁、肺泡周围组织和相连支撑结构的限制性肺病。如美国肺脏协会(American Lung Association)的网站上所论述，肺的肺泡之间的组织是间质组织，且这是受疾病中的纤维化所影响的组织。患有所述限制性肺病的人由于肺组织僵硬而难以吸气，但与患有阻塞性肺病的人相比，没有呼气困难。间质性肺病的定义、诊断和治疗为此项技术所熟知且例如由哈·依·雷诺(Reynolds，H.Y.)，哈里森内科医学原理(Harrison′s Principles of Internal Medicine)，见上，第1460-1466页详细地论述。雷诺(Reynolds)指出，虽然ILD具有多种引发事件，但肺组织的免疫病理学反应受到限制且因此ILD具有常见特点。
“特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)”或“IPF”被视为原型ILD。尽管其为特发性的，即不知道病因，但雷诺(见上)指出所述术语是指明确定义的临床实体。
“支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage)”或“BAL”是容许从下呼吸道移除和检查细胞且在人类中用作肺病症(诸如IPF)的诊断程序的测试。在人类患者中，其通常在支气管镜检期间执行。
“糖尿病性神经病变”是指由糖尿病引起的急性和慢性周边神经功能障碍。
“糖尿病性肾病”是指由糖尿病引起的肾病。
“烷基”是指具有1到10个碳原子且优选1到6个碳原子的单价饱和脂族烃基。这个术语包括(例如)直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2到6个碳原子且优选2到4个碳原子并具有至少1个且优选1到2个乙烯基(＞C＝C＜)不饱和位点的直链或支链烃基。所述基团例如由乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基举例。这个术语中包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
“炔基”是指具有2到6个碳原子且优选2到3个碳原子并具有至少1个且优选1到2个炔系(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“经取代的烷基”是指具有1到5个、优选1到3个或更优选1到2个选自由下列基团组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“经取代的烯基”是指具有1到3个选自由下列基团组成的群组的取代基且优选1到2个取代基的烯基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义且条件是任何羟基或硫醇取代不连接于乙烯基(不饱和)碳原子。
“经取代的炔基”是指具有1到3个选自由下列基团组成的群组的取代基且优选1到2个取代基的炔基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义且条件是任何羟基或硫醇取代不连接于炔系碳原子。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基和正戊氧基。
“经取代的烷氧基”是指基团-O-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和经取代的杂环-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)经取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)经取代的环烷基、-NRC(O)环烯基、-NRC(O)经取代的环烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)经取代的杂环，其中R为氢或烷基且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代的氨基”是指基团-NR′R″，其中R′和R″独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-经取代的杂环，且其中R′和R″任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，条件是R′和R″都不为氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。当R′为氢且R″为烷基时，经取代的氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R′和R″为烷基时，经取代的氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及经单取代的氨基时，其意思是R′或R″为氢而非都为氢。当提及经二取代的氨基时，其意思是R′和R″都不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NR10R11，其中R为氢或烷基且R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫羰基氨基”是指基团-NRC(S)NR10R11，其中R为氢或烷基且R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR-SO2NR10R11，其中R为氢或烷基且R10和R11独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“甲脒基”是指基团-C(＝NR12)NR10R11，其中R10、R11和R12独立地选自由下列基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环且其中R10和R11任选地与其所键结的氮连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有6到14个碳原子、单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的单价芳族碳环基团，所述稠环可能是或可能不是芳族(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点位于芳族碳原子上。优选芳基包括苯基和萘基。
“经取代的芳基”是指经1到5个、优选1到3个或更优选1到2个选自由下列基团组成的群组的取代基取代的芳基：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，包括(例如)苯氧基和萘氧基。
“经取代的芳氧基”是指基团-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“经取代的芳硫基”是指基团-S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。
“羧基(carboxy/carboxyl)”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-经取代的烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-经取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-经取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-经取代的芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-经取代的环烷基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-经取代的环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-经取代的杂芳基、-NR-C(O)O-杂环和-NR-C(O)O-经取代的杂环，其中R为烷基或氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有3到10个碳原子、单个或多个环的环状烷基，包括稠环、桥环和螺环系统。所述环中的一或多者可为芳基、杂芳基或杂环，条件是连接点是通过非芳族、非杂环碳环连接。合适的环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。环烷基的其它实例包括双环[2，2，2]辛基、降冰片基和螺基团，诸如螺[4.5]癸-8-基：
Figure A20078003401600171
“环烯基”是指具有3到10个碳原子、单个或多个环且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和且优选1到2个＞C＝C＜环不饱和位点的非芳族环状烷基。
“经取代的环烷基”及“经取代的环烯基”是指具有1到5个或优选1到3个选自由下列基团组成的群组的取代基的环烷基或环烯基：氧代、硫酮、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代的环烷氧基”是指-O-(经取代的环烷基)。
“环烷硫基”是指-S-环烷基。
“经取代的环烷硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。
“环烯氧基”是指-O-环烯基。
“经取代的环烯氧基”是指-O-(经取代的环烯基)。
“环烯硫基”是指-S-环烯基。
“经取代的环烯硫基”是指-S-(经取代的环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代的胍基”是指-NR13C(＝NR13)N(R13)2，其中各R13独立地选自由氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环组成的群组，且常见胍基氮原子所连接的两个R13基团与其所键结的氮任选地连接在一起形成杂环或经取代的杂环基团，条件是至少一个R13不为氢且其中所述取代基如本文所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且优选地是氟或氯。
“卤烷基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文所定义。
“卤烷氧基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文所定义。
“卤烷硫基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷硫基，其中烷硫基和卤基如本文所定义。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指具有1到10个碳原子和环中1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳族基团。所述杂芳基可具有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠环可能或可能不是芳族且/或含有杂原子，条件是连接点是通过芳族杂芳基的原子连接。在一实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代的杂芳基”是指经1到5个、优选1到3个或更优选1到2个选自由对于经取代的芳基所定义的相同取代基群组组成的群组的取代基取代的杂芳基。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-(经取代的杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代的杂芳硫基”是指基团-S-(经取代的杂芳基)。
“杂环(heterocycle/heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到10个环碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和(而非芳族)基团。杂环包含单个环或多个稠环，包括稠环、桥环和螺环系统。在稠环系统中，一或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是通过非芳族环连接。在一实施例中，杂环基团的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“经取代的杂环”或“经取代的杂环烷基”或“经取代的杂环基”是指经1到5个或优选1到3个如对于经取代的环烷基所定义的相同取代基取代的杂环基。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代的杂环氧基”是指基团-O-(经取代的杂环基)。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代的杂环硫基”是指基团-S-(经取代的杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、
Figure A20078003401600201
啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、异噻唑、啡嗪、异噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯啶和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环系统”是指具有两个环共有的单个环碳原子的双环系统。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。经取代的磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-的基团。术语“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基。术语“卤烷基磺酰基”是指-SO2-卤烷基，其中卤烷基如本文所定义。术语“(经取代的磺酰基)氨基”是指-NH(经取代的磺酰基)，其中经取代的磺酰基如本文所定义。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代的环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代的杂芳基、-OSO2-杂环和-OSO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和经取代的杂环-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫羰基”是指二价基团-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。
“硫酮”指的是原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“经取代的烷硫基”是指基团-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。
“立体异构体”是指一或多个立体异构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体；或含有连接于环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐衍生自此项技术中熟知的各种有机和无机平衡离子，且包括(仅举例来说)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；且当分子含有碱性官能团时为有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。
患者的疾病的“治疗(treating/treatment)”是指：(1)防止易患疾病或尚未显示疾病症状的患者产生疾病；(2)抑制疾病或使其发展停滞；或(3)改善疾病或使其消退。
除非另外指示，否则本文未明确定义的取代基的命名通过命名官能团的末端部分，接着朝向连接点的相邻官能团来得到。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解在上文所定义的所有经取代的基团中，通过定义自身具有其它取代基的取代基所得到的聚合物(例如，具有经取代的芳基作为取代基的经取代的芳基，所述取代基自身经经取代的芳基取代，所述经取代的芳基进一步经经取代的芳基取代等)不希望包括在本文中。在所述情况下，所述取代的最大数目为三个。举例来说，经取代的芳基连续经两个其它经取代的芳基取代限于-经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
类似地，应了解以上定义不希望包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基团取代的甲基)。所述不允许的取代模式为熟练技术人员所熟知。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003401600221
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；
Y选自由C6-10环烷基、经取代的C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代的C6-10杂环烷基和以下基团组成的群组
Figure A20078003401600222
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基氨基、(羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代的磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
条件是当R5为卤基且R6为卤烷基时，则R2不为烷基或卤烷基；
条件是当Y为苯基时，则R2不为苯基；且
条件是当R5和R7都为羧基酯时，则R2不为烷基。
在另一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003401600231
其中：
Q为O或S；
Y选自由4-CF3-苯基、C6-10环烷基和任选地经一到三个选自由C1-6烷基、卤基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基和卤基组成的群组的取代基取代的C6-10环烷基组成的群组；
各R1独立地选自由C1-6烷基、氰基、卤基和卤(C1-6)烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2选自由苯基、C1-6烷基或经杂环烷基取代的C1-6烷基组成的群组。
在一些实施例中，YNHC(＝Q)NH-与-SO2NR2呈间位且为式(Ia)化合物：
Figure A20078003401600232
其中Y、Q、n、R1和R2如前文对于式(I)所定义。
在一些实施例中，YNHC(＝Q)NH-与-SO2NR2呈对位且为式(Ib)化合物：
其中Y、Q、n、R1和R2如前文对于式(I)所定义。
在一些实施例中，Y为C6-10环烷基或经取代的C6-10环烷基。在一些态样中，Y选自由下列基团组成的群组：
Figure A20078003401600234
在一些实施例中，Y为金刚烷-1-基且为式(Ic)或(Id)化合物：
Figure A20078003401600241
其中Q、n、R1和R2如前文对于式(I)所定义。
在其它实施例中，Y为双环[2.2.2]辛-1-基。
在一些实施例中，Y为螺[4.5]癸-8-基：
Figure A20078003401600242
在一些实施例中，Y为C6-10杂环烷基。在一些方面，Y为具有以下结构的
Figure A20078003401600243
啶-1-基：
Figure A20078003401600244
在一些实施例中，Y为：
Figure A20078003401600245
其中R4、R5、R6、R7和R8如前文所定义。
在一些实施例中，R4和R8为氢。
在一些实施例中，R4和R8中的一者为氟且R4和R8中的另一者为氢。在一些方面，R4和R8中的一者为氟，R4和R8中的另一者为氢，R5、R6和R7中的一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组，且R5、R6和R7中的其余者为氢。
在一些实施例中，R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面，R5、R6和R7中的至少一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在其它方面，R5、R6和R7中的至少一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面，R5、R6和R7中的一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组，且R5、R6和R7中的其余者为氢。
在一些实施例中，R6选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。在一些方面，R4、R5、R7和R8为氢。
在一实施例中，Y为4-CF3-苯基。
在其它实施例中，提供一种具有式(Ie)或(If)的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003401600251
其中Q、n、R1和R2如前文对于式(I)所定义且R6’选自由卤基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面，R6’选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些实施例中，R6’选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。
在式(I)、(Ia)-(If)和(II)的化合物的一些实施例中，Q为O。
在其它实施例中，n为0。
在一些实施例中，n为1且R1为卤基。在一些方面，R1为氟。
在一些实施例中，R2为烷基。在一些方面，R2为C1-6烷基。在其它方面，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为经杂环烷基取代的烷基。一方面，R2为经吗啉基或哌嗪基取代的C1-6烷基。
在一些实施例中，R2为经羧基取代的烷基。
在一些实施例中，R2为经卤基取代的苯基。
在一些实施例中，R2为杂芳基或经取代的杂芳基。
在一些实施例中，R2为含氮杂芳基。在一些实施例中，所述含氮杂芳基选自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑和异噁唑组成的群组。
在一些实施例中，杂芳基经1-4个独立地选自由卤基、烷基、烷氧基、卤烷基和卤烷氧基组成的群组的取代基取代。
在本发明的化合物或组合物的一些方面且依据本文所述的条件，提供一种选自表1的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐。
表1.
Figure A20078003401600261
Figure A20078003401600271
在一实施例中，提供一种包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)、(Ia)-(If)或(II)中的任一者的化合物的医药组合物，其用于治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病。
在另一实施例中，提供一种在治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病时抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投与包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(III)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物：
Figure A20078003401600272
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；
Y选自由C6-10环烷基、经取代的C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代的C6-10杂环烷基和以下基团组成的群组
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基氨基、(羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代的磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组。
在其它实施例中，提供一种在治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病时抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投与包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)、(Ia)-(If)或(II)中的任一者的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物。
在所述方法的一些方面，所述化合物为表1中的化合物1-10中的任一者。
以前已显示可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)的抑制剂可降低高血压(参见例如，美国专利第6,351,506号)。所述抑制剂可适用于控制患有不当高血压的人的血压，所述人包括那些罹患糖尿病的人。
在优选实施例中，向需要治疗以下疾病的个体投与本发明的化合物：高血压，特别是肾、肝或肺高血压；炎症，特别是肾炎症、肝炎症、血管炎症和肺炎症；成人呼吸窘迫综合症；糖尿病性并发症；晚期肾病；雷诺综合症(Raynaud syndrome)；和关节炎。
治疗ARDS和SIRS的方法
成人呼吸窘迫综合症(adult respiratory distress syndrome，ARDS)是一种肺病，其具有50％的死亡率且由创伤患者和严重烧伤受害者所见的各种病状引起的肺损伤所致。小瑞·哈·应格朗(Ingram，R.H.Jr.)，″成人呼吸窘迫综合症(Adult Respiratory DistressSyndrome)，″哈里森内科医学原理(Harrison′s Principals of Internal Medicine)，13，第1240页，第1995页。可能例外的是糖皮质激素，尚不存在已知有效预防或改善与在ARDS早期发展期间出现的急性炎症相关的组织损伤(诸如微血管损伤)的治疗剂。
部分通过肺泡水肿的发展所定义的ARDS表示由直接和间接肺损伤引起的肺病的临床症状。虽然先前研究已详述各种似乎无关的病原体，但造成ARDS的病理生理学的初始事件并未充分了解。ARDS起初被视为单一器官衰竭，但现在认为是多系统器官衰竭综合症(multisystem organ failure syndrome，MOFS)的组分。发炎反应的药理学干预或预防目前被视为比改良的人工肺辅助技术更有希望的控制疾病过程的方法。参见例如，邓宁(Demling)，医学年评(Annu.Rev.Med.)，46，第193-203页，1995。
涉及急性炎症的另一种疾病(或另一组疾病)是系统性发炎反应综合症(systematicinflammatory response syndrome)或SIRS，其是最近由一组研究者创建用来描述由例如败血症、胰腺炎、多发性创伤(诸如脑损伤)和组织损伤(诸如肌肉组织划破)、脑手术、出血性休克和免疫介导的器官损伤引起的相关病状的名称(美国医学协会期刊(JAMA)，268(24)：3452-3455(1992))。
ARDS疾病可在各种患有严重烧伤或败血症的患者中看到。败血症又是SIRS症状之一。在ARDS中，存在伴有高嗜中性白细胞数目的急性炎症反应，所述嗜中性白细胞迁移到间质组织和肺泡中。如果这情况发展下去，那么炎症、水肿、细胞增殖增加且最终结果是萃取氧的能力减弱。因此，ARDS是各种疾病和创伤的常见并发症。唯一的治疗是辅助治疗。估计每年有150,000个病例且死亡率在10％到90％的范围内。
并不了解ARDS的准确病因。然而，已假设嗜中性白细胞的过度活化导致通过磷脂酶A2活性释放高含量的亚油酸。亚油酸又通过嗜中性白细胞细胞色素P-450环氧化酶和/或活性氧突增而酶促转化为9，10-环氧-12-十八烯酸酯。这种脂质环氧化物或白细胞毒素以高含量见于烧伤皮肤和烧伤患者的血清和支气管灌洗中。此外，当注入大鼠、小鼠、狗和其它哺乳动物体内时，其引起ARDS。并不了解作用机制。然而，通过可溶性环氧化物水解酶的作用所产生的白细胞毒素二醇似乎是线粒体内膜渗透性转变(mitochondrial inner membrane permeability transition，MPT)的特异性诱导物。这导致细胞死亡的通过白细胞毒素二醇的诱导、细胞色素c的诊断性释放、核凝聚、DNA梯状条带和CPP32活化都受环孢素A抑制，环孢素A对于MPT诱导的细胞死亡具诊断性。对于线粒体和细胞含量的作用与这作用机制一致，从而表明本发明的抑制剂可治疗性地与阻断MPT的化合物一起使用。
因此，在一实施例中，提供一种治疗ARDS的方法。在另一实施例中，提供一种治疗SIRS的方法。
抑制肾恶化(肾病)的进展和降低血压的方法：
在本发明的另一方面，本发明的化合物可降低肾损伤，和尤其由糖尿病引起的肾损伤，如通过白蛋白尿来测量。本发明的化合物可降低由糖尿病引起(甚至未患有高血压的个体)的肾恶化(肾病)。治疗性投药的条件如上文所述。
顺-环氧二十碳三烯酸(“EET”)可与本发明的化合物结合使用以进一步降低肾损伤。已知作为花生四烯酸的环氧化物的EET是血压的效应因子、炎症的调节因子和血管渗透性的调节因子。环氧化物被sEH水解减弱这种活性。sEH的抑制升高EET的含量，因为EET水解为DHET的速率降低。在不希望受理论束缚的情况下，相信升高EET的含量干扰由微脉管系统变化和糖尿病性高血糖症的其它病理性作用导致的肾细胞的损伤。因此，相信升高肾中的EET含量防止肾从微量白蛋白尿症发展成晚期肾病。
EET为此项技术所熟知。适用于本发明的方法的EET包括14，15-EET、8，9-EET和11，12-EET，且优选为5，6EET。
优选地，EET以更稳定的甲酯形式进行投与。熟练技术人员将认识到EET是区位异构体，诸如8S，9R-EET和14R，15S-EET。8，9-EET、11，12-EET和14R，15S-EET可购自(例如)西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目录号分别为E5516、E5641和E5766，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，Mo))。
由内皮细胞产生的EET具有抗高血压性质且EET中的11，12-EET和14，15-EET可能是内皮细胞源性超极化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF)。另外，诸如11，12-EET的EET具有前纤维蛋白溶解作用、消炎作用且抑制平滑肌细胞增殖和迁移。在本发明的内容中，相信这些有利的性质在肾和心血管疾病状态期间保护脉管系统和器官。
sEH活性的抑制可通过增加EET的含量来实现。这容许EET与本发明的方法中一或多种用于减少肾病的sEH抑制剂结合使用。其进一步容许EET与一或多种用于降低高血压或炎症或两者的sEH抑制剂结合使用。因此，可制备EET的药物，其可与一或多种sEH抑制剂结合投与，或含有一或多种sEH抑制剂的药物可任选地含有一或多种EET。
EET可与sEH抑制剂同时投与，或在投与sEH抑制剂之后投与。应了解类似于所有药物，抑制剂具有由其被身体代谢或从身体排泄的速率定义的半衰期，且抑制剂将具有在投药后其将以足以有效的量存在的一段时期。如果在投与抑制剂后投与EET，那么因此，需要在抑制剂将以有效延缓EET水解的量存在的期间投与EET。通常，将在投与sEH抑制剂的48小时内投与EET。优选地，在投与抑制剂的24小时内且甚至更优选在12小时内投与EET。更希望的是，在投与抑制剂的10、8、6、4、2小时、1小时或半小时内投与EET。最优选地，EET与抑制剂同时投与。
在优选实施例中，EET、本发明的化合物或两者提供于容许其随时间释放以提供较长持续作用时间的物质中。缓慢释放包衣为药物技术所熟知；特定缓慢释放包衣的选择对于本发明的实践并不是关键的。
EET在酸性条件下易发生降解。因此，如果EET欲经口投与，那么需要防止其在胃中降解。适宜地，可对于用于经口投与的EET加包衣以容许其通过胃的酸性环境进入肠碱性环境。所述包衣为此项技术所熟知。举例来说，包有所谓“肠溶衣”的阿司匹林(aspirin)普遍可购得。所述肠溶衣可用于在通过胃期间保护EET。示范性包衣阐述于实例中。
虽然已认识到EET的抗高血压作用，但尚未投与EET来治疗高血压，因为认为内源性sEH会以对于EET来说太快以至于没有任何有效作用的速度水解EET。令人惊讶的是，在构成本发明的研究过程中发现，外源性投与sEH的抑制剂成功地充分抑制sEH，EET的含量可通过投与外源性EET而进一步升高。这些发现构成上述关于抑制肾病的发展和进展的sEH抑制剂与EET的共投与的基础。这是加强治疗的重要改良。虽然预期内源性EET的含量随由sEH抑制剂的作用引起的sEH活性的抑制而升高且因此导致症状或病理学的至少一些改善，但可能并不是在所有情况下都足以完全抑制肾损伤的进展或抑制到所希望的程度。当疾病或其它因素已使EET的内源性浓度低于健康个体中正常存在的那些浓度时，这尤其正确。因此，预期外源性EET与sEH抑制剂结合投与是有益的且加强sEH抑制剂降低糖尿病性肾病的进展的作用。
本发明可用于任何和所有形式的糖尿病，只要这些糖尿病与肾或肾功能的进行性损伤相关。糖尿病的慢性高血糖症与多种器官(尤其眼睛、肾、神经、心脏和血管)的长期损伤、功能障碍和衰竭相关。糖尿病的长期并发症包括伴有可能视力损失的视网膜病；导致肾衰竭的肾病；伴有足溃疡、截肢和夏科氏关节(Charcot joints)危险的周围神经病。
另外，患有代谢综合症的人处于发展成2型糖尿病的高危险中，且因此处于比糖尿病性肾病的平均危险更高的危险中。因此，需要监测所述个体的微量白蛋白尿症，且投与sEH抑制剂和任选一或多种EET作为干预以降低肾病的发展。执业医生可等到发现微量白蛋白尿症后开始所述干预。因为可诊断患有代谢综合症而无130/85或更高血压的人，所以具有130/85或更高血压的人和具有低于130/85的血压的人都可受益于sEH抑制剂和任选一或多种EET的投与以减缓其肾损伤的进展。在一些优选实施例中，所述人具有代谢综合症和低于130/85的血压。
血脂异常或脂质代谢病症是心脏病的另一危险因素。所述病症包括LDL胆固醇的含量增加、HDL胆固醇的含量降低和甘油三酯的含量增加。血清胆固醇且尤其LDL胆固醇的含量增加会导致心脏病的危险增加。肾也会因所述高含量而受到损伤。人们认为甘油三酯的高含量会导致肾损伤。具体来说，超过200mg/dL的胆固醇含量且尤其超过225mg/dL的含量将表明应投与sEH抑制剂和任选EET。类似地，大于215mg/dL且尤其250mg/dL或更高的甘油三酯含量将指示需要投与sEH抑制剂和任选EET。投与本发明的化合物和EET或投与本发明的化合物而不投与EET可减少向患者投与斯达汀(statin)类药物(HMG-COA还原酶抑制剂)的需要，或减少所需斯达汀类的量。在一些实施例中，本发明的方法、用途和组合物的候选者具有超过215mg/dL的甘油三酯含量及低于130/85的血压。在一些实施例中，候选者具有超过250mg/dL的甘油三酯含量和低于130/85的血压。在一些实施例中，本发明的方法、用途和组合物的候选者具有超过200mg/dL的胆固醇含量及低于130/85的血压。在一些实施例中，候选者具有超过225mg/dL的胆固醇含量和低于130/85的血压。
抑制血管平滑肌细胞的增殖的方法：
在其它实施例中，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物抑制血管平滑肌(vascularsmooth muscle，VSM)细胞的增殖而无显著细胞毒性(例如对VSM细胞具特异性)。因为VSM细胞增殖是动脉粥样硬化病理生理学中的不可分割过程，所以这些化合物适合于减缓或抑制动脉粥样硬化。这些化合物适用于处于动脉粥样硬化危险中的个体，诸如患有糖尿病的个体和那些已具有心脏病发作或测试结果显示到心脏的血液循环减少的个体。治疗性投药的条件如上文所述。
本发明的方法尤其适用于已进行经皮干预(诸如血管成形术以重新打开变窄的动脉)的患者以便减少或减缓重新打开的通道因再狭窄而变窄。在一些优选实施例中，所述动脉是冠状动脉。本发明的化合物可以聚合物包衣形式置于血管内支架上以提供受控定位释放以减少再狭窄。用于可植入医疗装置(诸如血管内支架)的聚合物组合物和将药剂嵌入用于受控释放的聚合物中的方法为此项技术所熟知且例如教示于美国专利第6,335,029号、第6,322,847号、第6,299,604号、第6,290,722号、第6,287,285号和第5,637,113号中。在优选实施例中，包衣经一段时间、优选经数天、数周或数月释放抑制剂。所选的特定聚合物或其它包衣并不是本发明的关键部分。
本发明的方法适用于减缓或抑制天然和合成血管移植物的狭窄或再狭窄。如上文结合血管内支架所述，希望合成血管移植物包含随时间释放本发明的化合物以减缓或抑制VSM增殖和移植物的随后狭窄的物质。血液透析移植物是一特定优选实施例。
除这些用途外，本发明的方法可用于减缓或抑制具有心脏病发作或测试结果指示其处于心脏病发作危险中的人的血管的狭窄或再狭窄。
诸如通过血管成形术或用组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(tissue plasminogenactivator，tPA)治疗来移除血块也会导致再灌注损伤，其中对乏氧细胞的血液和氧再供应引起氧化损伤且触发发炎事件。在一些实施例中，提供投与本发明的化合物和组合物以治疗再灌注损伤的方法。在一些所述实施例中，在血管成形术或投与tPA之前或之后投与所述化合物和组合物。
在一组优选实施例中，投与本发明的化合物以减少不患有高血压的人的VSM细胞的增殖。在另一组实施例中，本发明的化合物用于减少正在治疗高血压、但使用不是sEH抑制剂的药剂治疗的人的VSM细胞的增殖。
本发明的化合物可用于干扰展现不当细胞周期调节的细胞的增殖。在一组重要实施例中，所述细胞是癌症的细胞。所述细胞的增殖可通过使细胞与本发明的化合物接触来减缓或抑制。对本发明的特定化合物是否可减缓或抑制任何特定类型的癌症的细胞的增殖的确定可使用此项技术中的常规测定来确定。
除使用本发明的化合物外，可通过添加EET来升高EET的含量。与EET和本发明的化合物两者接触的VSM细胞展现比暴露于单独EET或者单独本发明的化合物的细胞更慢的增殖。因此，需要时，本发明的化合物对VSM细胞的减缓或抑制可通过添加EET以及本发明的化合物来增强。举例来说，在血管内支架或血管移植物的情况下，这可适宜地通过将EET以及本发明的化合物嵌入包衣中以致在血管内支架或移植物处于适当位置后释放两者来实现。
抑制阻塞性肺病、间质性肺病或哮喘的进展的方法：
慢性阻塞性肺病或COPD包含两种病状，肺气肿和慢性支气管炎，其涉及由空气污染、长期暴露于化学物和烟草烟雾中对肺所引起的损伤。肺气肿作为疾病与肺的肺泡的损伤有关，其导致肺泡之间的间隙损失和随后可用于气体交换的整个表面积减少。慢性支气管炎与细支气管的刺激有关，其导致产生粘蛋白，和随后粘蛋白阻塞通向肺泡的气管。虽然患有肺气肿的人未必患有慢性支气管炎或反之亦然，但患有病状之一的人通常也患有另一种病状，以及其它肺病症。
由COPD、肺气肿、慢性支气管炎和其它阻塞性肺病症引起的肺损伤中的一些可通过投与称为可溶性环氧化物水解酶或“sEH”的酶的抑制剂来抑制或逆转。sEH抑制剂的作用可通过同时投与EET来增加。所述作用相对于单独投与两种药剂至少是增加的，且实际上可能是增效的。
本文所报道的研究显示EET可与sEH抑制剂结合使用以减少烟草烟雾或牵引术、职业性或环境刺激对肺的损伤。这些发现指示sEH抑制剂与EET的共投与可用于抑制或减缓引起肺刺激的COPD、肺气肿、慢性支气管炎或其它慢性阻塞性肺病的发展或进展。
COPD的动物模型和患有COPD的人类具有高含量的免疫调节淋巴细胞和嗜中性白细胞。嗜中性白细胞释放引起组织损伤的剂且如果不加以调节将会随时间具有破坏作用。在不希望受理论束缚的情况下，相信降低嗜中性白细胞的含量降低导致诸如COPD、肺气肿和慢性支气管炎的阻塞性肺病的组织损伤。在COPD的动物模型中向大鼠sEH投与抑制剂导致肺中所见的嗜中性白细胞的数目减少。除sEH抑制剂外投与EET也降低嗜中性白细胞含量。在sEH抑制剂和EET存在下嗜中性白细胞含量的降低大于在单独sEH抑制剂存在下的降低。
虽然预期内源性EET的含量随由sEH抑制剂的作用引起的sEH活性的抑制而升高且因此导致症状或病理学的至少一些改善，但可能并不是在所有情况下都足以抑制COPD或其它肺病的进展。当疾病或其它因素已使EET的内源性浓度低于健康个体中正常存在的那些浓度时，这尤其正确。因此，预期外源性EET与sEH抑制剂结合投与加强sEH抑制剂抑制或降低COPD或其它肺病的进展的作用。
除抑制或降低慢性阻塞性气管病状的进展外，本发明还提供降低慢性限制性气管疾病的严重性或进展的新方法。虽然阻塞性气管疾病倾向于由肺实质和尤其肺泡的损伤引起，但限制性疾病倾向于由过量胶原蛋白沉积于实质中而引起。这些限制性疾病通常称为“间质性肺病”或“ILD”，且包括诸如特发性肺纤维化的病状。本发明的方法、组合物和用途适用于降低ILD(诸如特发性肺纤维化)的严重性或进展。巨噬细胞在刺激间质细胞、尤其纤维母细胞以使胶原蛋白沉积中起重要作用。在不希望受理论束缚的情况下，相信嗜中性白细胞与活化巨噬细胞有关，且本文所报道的研究中所发现的嗜中性白细胞含量的降低证明本发明的方法和用途也将适用于降低ILD的严重性和进展。
在一些优选实施例中，ILD是特发性肺纤维化。在其它优选实施例中，ILD是与职业性或环境暴露相关的疾病。所述ILD的例子是石棉沉着病、硅肺病、煤矿工人尘肺(coalworker′s pneumoconiosis)和铍肺病。此外，相信职业性暴露于多种无机粉尘和有机粉尘的任一者中与粘液分泌过多和呼吸道疾病相关，包括水泥粉尘、焦炉逸散物、云母、岩石粉尘、棉尘和谷物粉尘(关于与这些病状相关的职业性粉尘的更完整列表，参见斯佩泽(Speizer)，“环境肺病(Environmental Lung Diseases)，”哈里森内科医学原理(Harrison′sPrinciples of Internal Medicine)，见下，第1429-1436页的表254-1)。在其它实施例中，ILD是肺的肉状瘤病。ILD也可由医学治疗(尤其对乳腺癌的医学治疗)中的放射引起，和由诸如类风湿性关节炎和系统性硬化症的结缔组织或胶原病引起。相信本发明的方法、用途和组合物可适用于这些间质性肺病的每一者。
在另一组实施例中，本发明用于降低哮喘的严重性或进展。哮喘通常导致粘蛋白分泌过多，从而导致部分气管阻塞。另外，气管的刺激导致释放导致气管阻塞的介体。虽然在哮喘中补充到肺的淋巴细胞和其它免疫调节细胞可能不同于那些由于COPD或ILD所补充的细胞，但预期本发明将减少诸如嗜中性白细胞和嗜曙红细胞的免疫调节细胞的流入，并改善阻塞的程度。因此，预期sEH抑制剂的投与和sEH抑制剂与EET的组合投与将适用于减少由哮喘引起的气管阻塞。
在这些疾病和病状的每一者中，相信至少一些肺损伤是归因于由渗入肺中的嗜中性白细胞释放的药剂。因此，气管中嗜中性白细胞的存在表示持续因疾病或病状的损伤，但嗜中性白细胞的数目降低表示损伤或疾病进展降低。因此，在药剂存在下气管中嗜中性白细胞的数目的降低是所述药剂降低由疾病或病状引起的损伤且减缓疾病或病状的进一步发展的标志。肺中所存在的嗜中性白细胞的数目可通过例如支气管肺泡灌洗来测定。
用以降低中风损伤的预防性和治疗性方法：
已显示可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)的抑制剂和与sEH的抑制剂结合投与的EET降低因中风的脑损伤。根据这些结果，我们预期在缺血性中风之前服用sEH的抑制剂将减少脑损伤的面积并将可能降低随后的损伤程度。减少的损伤面积也应与从中风作用较快恢复相关。
虽然不同亚型的中风的病理生理学不同，但其都引起脑损伤。出血性中风不同于缺血性中风，因为损伤基本上归因于血管破裂后血液积聚在颅骨中的有限空间内而引起的组织压缩，而在缺血性中风中，损伤基本上归因于对血管被血块阻塞的下游的组织的供氧损失。缺血性中风分为血栓性中风，其中血块阻塞脑血管；和栓塞性中风，其中形成于身体其它地方的血块由血流携带且阻塞那里的血管。在出血性中风和缺血性中风中，损伤都归因于脑细胞的死亡。根据我们的研究中所观察到的结果，我们将预期在所有类型的中风和所有亚型中脑损伤至少降低一些。
许多因素与中风危险的增加相关。给定构成本发明的研究的结果，向具有以下病状或危险因素的人投与sEH抑制剂将减少因中风损伤的脑面积：高血压、吸烟、糖尿病、颈动脉疾病、周边动脉疾病、心房颤动、暂时性缺血性发作(transient ischemic attack，TIA)、血液病症(诸如高红细胞计数和镰状细胞病)、高血液胆固醇、肥胖、女性每天一杯以上或男性每天两杯以上的饮酒、吸食可卡因、中风家族史、曾患中风或心脏病发作或上了年纪。关于上了年纪，中风危险每10年会增加。因此，当个体达到60、70或80岁时，投与sEH抑制剂具有日益较大的可能益处。如下一部分所述，EET与一或多种sEH抑制剂的组合投与可有益于进一步降低脑损伤。
在一些优选用途和方法中，向吸烟、患有颈动脉疾病、患有周边动脉疾病、患有心房颤动、具有一或多次暂时性缺血性发作(TIA)、患有血液病症(诸如高红细胞计数)或镰状细胞病、具有高血液胆固醇(是肥胖)、饮酒超过每天一杯(女性)或每天两杯(男性)、吸食可卡因、具有中风家族史、曾患中风或心脏病发作且不患有高血压或糖尿病、或是60、70或80岁或更老且不患有高血压或糖尿病的人投与sEH抑制剂和任选EET。
已显示如果在中风后不久的数小时内投与诸如组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)的血块溶剂，那么可降低因缺血性中风的损伤程度。举例来说，tPA经FDA批准用于中风后的最初3小时内。因此，至少一些因中风的脑损伤并不是瞬时的，而是经一段时间或在中风后的一段时间后发生。预期如果在中风发生后6小时内、更优选在中风发生后5、4、3或2小时内投与，那么投与sEH抑制剂和EET(任选地)也可降低脑损伤，其中各连续较短时间间隔为更优选的。甚至更优选地，在中风后2小时或更短时间或甚至1小时或更短时间投与抑制剂，以使脑损伤的降低最大。熟练技术人员完全知道如何诊断患者是否患有中风。所述判定通常在医院急救室中按照标准鉴别诊断方案和成像程序来进行。
在些优选用途和方法中，在最近6小时内向以下患有中风的人投与sEH抑制剂和任选EET：吸烟、患有颈动脉疾病、患有周边动脉疾病、患有心房颤动、具有一或多次暂时性缺血性发作(TIA)、患有血液病症(诸如高红细胞计数)或镰状细胞病、具有高血液胆固醇(是肥胖)、饮酒超过每天一杯(女性)或每天两杯(男性)、吸食可卡因、具有中风家族史、曾患中风或心脏病发作且不患有高血压或糖尿病、或是60、70或80岁或更老且不患有高血压或糖尿病。
组合疗法
如上所述，在一些情况下，本发明的化合物将与其它治疗剂组合使用以产生所需作用。其它药剂的选择将在很大程度上视所需目标疗法而定(参见例如，尼·特纳(Turner，N.)等人，药物研究进展(Prog.Drug Res.)(1998)51：33-94；斯·哈夫纳(Haffner，S.)糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21：160-178；和瑞·德弗罗佐(DeFronzo，R.)等人，(编)，糖尿病评论(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。许多研究已研究与口服药剂的组合疗法的益处(参见例如，瑞·杰·马勒(Mahler，R.，J.)临床内分泌学与代谢(Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84：1165-71；英国前瞻性糖尿病研究学会：UKPDS28(United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28)，糖尿病护理(DiabetesCare)(1998)21：87-92；崔·瓦·巴丁(Bardin，C.W.)，(编)，内分泌与新陈代谢治疗新见(Current Therapy In Endocrinology And Metabolism)，第6版(摩兹比-耶图书公司(Mosby-Year Book，Inc.)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，Mo.)1997)；杰·恰森(Chiasson，J.)等人，内科学纪事(Ann.Intern.Med.)(1994)121：928-935；瑞·康尼夫(Coniff，R.)等人，临床治疗学(Clin.Ther.)(1997)19：16-26；瑞·康尼夫(Coniff，R.)等人，美国医学杂志(Am.J.Med.)(1995)98：443-451；和依·岩本(Iwamoto，Y.)等人，糖尿病医学(Diabet.Med.)(1996)13 365-370；皮·柯维特威池(Kwiterovich，P.)美国心脏病学杂志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A)：3U-17U)。组合疗法包括投与含有式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物和一或多种其它活性剂的单一药物剂量调配物，以及投与呈自身单独药物剂量调配物形式的所述化合物和各活性剂。举例来说，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物和一或多种血管收缩素受体阻断剂、血管收缩素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、利尿剂、α阻断剂、β阻断剂、中枢作用剂、血管肽酶抑制剂、肾素抑制剂、内皮素受体促效剂、晚期糖基化终产物(advanced glycation end-product，AGE)交联裂解剂、钠/钾ATP酶抑制剂、内皮素受体促效剂、内皮素受体拮抗剂、血管收缩素疫苗等；可共同以单一口服剂量组合物形式向人类个体投与，诸如锭剂或胶囊，或各药剂可以单独口服剂量调配物形式投与。当使用单独剂量调配物时，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物和一或多种其它活性剂可基本上同时(即同步)投与，或以单独错开的时间投与(即依次)。组合疗法应视为包括所有这些方案。
投药和医药组合物
一般来说，本发明的化合物将通过发挥类似效用的认可的任何投药方式以治疗有效量投与。本发明的化合物(即活性成分)的实际量将视诸多因素而定，诸如待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的效能、投药途径和形式和其它因素。所述药物可每天投与一次以上，优选每天投与一或两次。所有这些因素都在主治临床医生的技能范围内。
化合物的治疗有效量可在每天每公斤受体体重约0.05毫克到50毫克的范围内；优选为约0.1-25毫克/公斤/天、更优选为约0.5毫克/公斤/天到10毫克/公斤/天。因此，对于向70公斤的人投药来说，剂量范围将最优选为每天约35-70mg。
一般来说，本发明的化合物将通过以下途径中的任一者以医药组合物形式投与：口服、全身性(例如经皮、鼻内或通过栓剂)、非经肠(例如肌肉内、静脉内或皮下)或鞘内投药。优选投药方式是使用常规日剂量方案进行口服，所述方案可根据病痛程度来调节。组合物可采用锭剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它适当组合物的形式。另一投与本发明的化合物的优选方式是吸入。这是直接将治疗剂传递到呼吸道的有效方法(参见美国专利5,607,915)。
调配物的选择视多种因素而定，诸如药物投药模式和药物物质的生物可用性。对于通过吸入来传递，可将化合物调配为液体溶液、悬浮液、气溶胶推进剂或干粉和装载到适合于投药的分配器中。存在几种类型的药物吸入装置：雾化剂吸入器、定剂量吸入器(metered dose inhaler，MDI)和干粉吸入器(dry powder inhaler，DPI)。雾化剂装置产生高速气流，使得治疗剂(其以液体形式调配)以薄雾形式喷雾，从而运送到患者的呼吸道中。MDI通常是与压缩气体一起包装的调配物。致动后，装置通过压缩气体排出已测得量的治疗剂，由此提供投与设定量的药剂的可靠方法。DPI以自由流动粉末的形式分配治疗剂，在通过装置吸气期间所述粉末可分散于患者的吸入气流中。为了获得自由流动粉末，将治疗剂与诸如乳糖的赋形剂一起调配。将已测得量的治疗剂以胶囊形式存储且在每次致动后分配。
最近，已基于可通过增加表面积(即降低粒径)来增加生物可用性的原理开发尤其用于显示不良生物可用性的药物的医药调配物。举例来说，美国专利第4,107,288号描述一种具有尺寸范围为10nm到1,000nm的粒子的医药调配物，其中活性物质负载于交联大分子基质上。美国专利第5,145,684号描述医药调配物的制备，其中在表面调节剂存在下将药物物质粉化成纳米粒子(平均粒径为400nm)且接着分散于液体介质中以产生展现显著高生物可用性的医药调配物。
组合物包含(一般来说)本发明的化合物与至少一种医药学上可接受的赋形剂的组合。可接受的赋形剂是无毒辅助投药，且不会不利地影响化合物的治疗益处。所述赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物情况下是所属领域的技术人员通常可得到的气态赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻谷、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油类，包括那些石油、动物、植物或合成来源，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的优选液体载剂包括水、生理食盐水、右旋糖水溶液和二醇。
压缩气体可用于分散呈气溶胶形式的本发明的化合物。适合于这一目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它合适的医药赋形剂和其调配物描述于由伊·瓦·马丁(E.W.Martin)编的雷氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(麦克出版公司(MackPublishing Company)，第18版，1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域的技术人员所用的全范围内变化。通常，以重量百分比(wt％)计，调配物将含有以总调配物计约0.01-99.99wt％的化合物，其余部分是一或多种合适的医药赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的含量存在。代表性医药调配物含有如下所述的式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物。
通用合成方法
本发明的化合物可使用以下通用方法和程序由易于得到的起始物质来制备。应了解虽然给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可通过所属领域的技术人员用常规优化程序来确定。
另外，如所属领域的技术人员所显而易见，常规保护基可能对于防止某些官能团经受不当反应是必需的。适合于各种官能团的保护基以及适合于保护和去保护特定官能团的条件为此项技术所熟知。举例来说，诸多保护基描述于特·瓦·格林(T.W.Greene)和格·马·伍兹(g.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，威利公司(Wiley)，纽约(New York)，1999中，和其中所引用的参考案。
此外，本发明的化合物可含有一或多个手性中心。因此，需要时，所述化合物可以纯立体异构体形式，即以个别对映异构体或非对映异构体，或以立体异构体富集混合物形式制备或分离。除非另有指示，否则所有所述立体异构体(和富集混合物)包括在本发明的范围内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)此项技术中熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离。
用于以下反应的起始物质通常是已知化合物或可通过已知程序或其明显改良来制备。举例来说，许多起始物质可得自商业供应商，诸如奥德里奇化学公司(AldrichChemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(Bachem)(美国加利福尼亚托兰斯(Torrance，California，USA))、爱姆卡-凯米克(Emka-Chemce)或西格玛(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))。其它物质可通过标准参考教科书中所述的程序或其明显改良来制备，诸如费舍尔(Fieser)和费舍尔的有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)，第1-15卷(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，1991)，罗德(Rodd)的碳化合物化学(Chemistryof Carbon Compounds)，第1-5卷和增刊(埃塞维尔科学出版社(Elsevier SciencePublishers)，1989)、有机反应(Organic Reactions)，第1-40卷(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，1991)，马奇(March)的高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，第4版)，和拉罗克(Larock)的有机合成的万能宝典(Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版公司(VCH Publishers Inc.)，1989)。
适当时可使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法的常规技术分离和纯化本发明的多种起始物质、中间物和化合物。这些化合物的表征可使用诸如通过熔点、质谱、核磁共振和多种其它光谱分析的常规方法来执行。
流程1
Figure A20078003401600401
本发明的化合物的合成展示于流程1中，其中R1、R2、Y、Q和n如前文所定义。用适当异氰酸酯或硫代异氰酸酯Y-N＝C＝Q处理胺1.1以形成相应脲或硫脲。通常，在60℃到85℃下使用诸如DMF(二甲基甲酰胺)的极性溶剂进行脲的形成。胺1.1可通过实例1如中所示的催化氢化由相应硝基类似物制备。胺1.1也可如流程2中所示制备。
流程2
在合适的偶合条件下使硫醇2.1与R2-X反应(其中R2如前文所定义且X为诸如卤离子的离去基)以形成硫化物2.2。接着使所述硫化物与YNCQ偶合以产生2.3。用诸如间氯过苯甲酸的氧化剂氧化2.3产生式(I)化合物。这些反应的实例和详述可见于实例2-4中。
流程3
硫化物2.2也可如流程3中所示制备，其中W为NO2或NH2，X为诸如卤离子的离去基，且R1、R2和n如前文所定义。使3.1与硫醇R2SH和诸如NaH的合适碱反应产生产物硫化物。当W为NO2时，使硫化物暴露于诸如氢化条件的还原条件产生胺2.2。
提供以下实例来说明本发明的某些方面且辅助所属领域的技术人员实践本发明。不希望这些实例被视为限制本发明的范围。
实例
以下实例以及整个申请案中，以下缩写具有以下含义。如果未定义，那么术语具有其一般公认的含义。
aq.      ＝    水溶液
brs      ＝    宽单峰
℃       ＝    摄氏度
d        ＝    双重峰
DCM      ＝    二氯甲烷
DMAP     ＝    二甲基氨基吡啶
DMF      ＝    二甲基甲酰胺
DMSO     ＝    二甲亚砜
EtOAc    ＝    乙酸乙酯
g        ＝    克
LCMS     ＝    液相色谱质谱法
m        ＝    多重峰
mg       ＝    毫克
mmol     ＝    毫摩尔
MHz      ＝    兆赫
mL       ＝    毫升
m.p.   ＝    熔点
N      ＝    正常
RT     ＝    室温
s      ＝    单峰
t      ＝    三重峰
TEA    ＝    三乙胺
THF    ＝    四氢呋喃
TLC    ＝    薄层色谱法
实例1
1-(4-苯磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20078003401600421
胺1-2的合成：向硝基砜1-1(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)且在氢气氛下在室温下将所得混合物搅拌隔夜。过滤反应物质且在真空下浓缩滤液以产生呈黄色固体的胺1-2(产量：250mg)。质量：286[M+1]。
砜1的合成：在40℃下向胺1-2(150mg，0.641mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸三氟苯酯1-3(0.09mL，0.636mmol)且使所得混合物维持在60℃下隔夜。将沉淀的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤，且于丙酮中再结晶以产生呈白色固体的化合物1(128mg，37％)：m.p.167-169℃；LCMS纯度99.7％；质量：421[M+1]。1H NMR：(300MHz；DMSO-D6)8：7.65-7.86(13H，Ar CH)；9.26(2H，NH)。
实例2
1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20078003401600431
硫化物2-2的合成：在0℃下向4-甲基硫苯胺2-1(0.3mL，5.42mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯1-3(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5小时且通过使用布奇(bucci)泵移除乙醇。沉淀出呈白色固体的硫化物2-2：质量：314[M+1]。
砜2的合成：向化合物2-2于DCM(300mg，0.95mmol)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸且在室温下将所得混合物搅拌隔夜。过滤溶液且在真空下浓缩滤液以产生呈白色固体的化合物2(产量：164mg)：质量：286[M+1]；LCMS纯度99.1％；质量：359.34，[M+1]。1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)8：3.18(m，3H)；7.8-8.0(8H，Ar CH)；9.45(d，2H，J＝8Hz NH)。
实例3
1-(3-甲烷磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20078003401600432
硫化物3-2的合成：在0℃下向3-甲基硫苯胺3-1(0.3mL，5.42mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯基酯(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5小时且通过使用布奇泵移除乙醇。沉淀出呈白色固体的硫化物3-2：质量：314[M+1]。
砜2-3的合成：向化合物2-2于DCM(300mg，0.95mmol)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸且在室温下将所得混合物搅拌隔夜。过滤溶液且在真空下浓缩滤液以产生呈白色固体的化合物3(产量：164mg)：质量：359.34[M+1]；LCMS纯度99.1％；质量：473，[M+1]。1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)8：3.21(s，3H)；7.4-7.8(7H，Ar CH)；8.2(1H，Ar CH)；9.26(m，2H，NH)。
实例4
1-[3-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-3-苯基-脲
Figure A20078003401600441
将3-溴丙醇4-1(3.22g，23.2mmol)与2.36g(23.2mmol)乙酸酐和4.73g(46.6mmol)三乙胺混合于二氯甲烷中且在室温下搅拌隔夜。用1M HCl洗涤所得溶液，且移除有机层以得到3.8g(90％)呈黄色油状物的产物乙酸酯4-2。
用60％NaH(1.20g，30.0mmol)接着3.60g(19.9mmol)溴乙酸酯4-2处理3-氨基硫酚4-3(2.50g，19.9mmol)于DMF中的溶液。在室温下搅拌隔夜后，部分浓缩反应混合物且使残余物在二氯甲烷和水之间分溶。移除有机层以得到黄色油状物，对其进行SiO2色谱分析，用己烷/EtOAC洗脱以得到2.1g(47％)呈黄色油状物的4-4。
用1.09g(9.14mmol)异氰酸苯酯处理2.06g(9.14mmol)4-4于THF中的溶液，且将所得混合物搅拌隔夜。浓缩反应混合物以得到3.2g(100％)呈棕色泡沫状的4-5。
在室温下用5.11g(29.6mmol)间氯过苯甲酸处理4-5(3.40g，9.87mmol)于二氯甲烷中的溶液，且在室温下将反应混合物搅拌1小时。过滤反应混合物且用水和NaHSO3水溶液洗涤。浓缩有机层以得到3.31g(100％)砜4-6。
将粗砜4-6(3.31g，8.79mmol)溶解于MeOH中且用2.76g(19.6mmol)K2CO3处理并搅拌35分钟。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分溶，且浓缩有机层。通过SiO2色谱法，用己烷/EtOAc洗脱来纯化粗产物以得到1.82g(62％)呈黄色泡沫状的醇4-7。
将醇4-7(1.82g，5.44mmol)溶解于吡啶中且用1.36g(7.06mmol)甲苯磺酰氯和100mg DMAP处理。将所得混合物搅拌3小时，且接着浓缩以得到油状物，使其在二氯甲烷和1M HCl水溶液之间分溶。稍后分离有机物且浓缩以得到油状物，通过SiO2色谱法，用己烷/EtOAc洗脱来纯化所述油状物以得到2.02g(76％)甲苯磺酸酯4-8。
用(871mg，10mmol)吗啉和552mg(3.91mmol)K2CO3处理于10mL DMF中的甲苯磺酸酯4-8(2.0g，4.09mmol)，且将所得混合物加热到100℃历时1小时。浓缩反应混合物，且通过SiO2色谱法，用二氯甲烷接着二氯甲烷/MeOH洗脱来纯化所得残余物以得到呈淡黄色固体的4(1.25g，75％)。于EtOAc中再结晶以得到白色晶体，m.p.140-142℃。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)59.3(s，1H)，8.78(s，1H)，8.16(s，1H)，7.4-7.67(m，5H)，7.27(m，2H)，6.96(m，1H)，3.51m，4H)，3.23-2.35(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，1.6-1.75(m，2H)。
实例5
1-金刚烷-1-基-3-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-脲
Figure A20078003401600451
使用由布·拉·玛拉利(Mylari，B.L.)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2005，48，6326-6339修改的程序制备标题化合物。M.P.252-254℃；质量[M+1]＝443；LC纯度96.5％；1HNMR：(300MHz；CD3OD)8：8.19(d，1H，J＝2Hz)；7.87(d，2H，J＝2Hz)；7.55(d，2H，J＝2Hz)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.17s，3H)；2.08(m，3H)；2.05(m，6H)；1.72(m.6H)。
以下还未制备的化合物可使用类似于上述程序的程序来制备。
Figure A20078003401600461
生物学实例
实例1.小鼠和人类可溶性环氧化物水解酶的荧光测定
在如先前所报道的杆状病毒表达系统中制造重组小鼠sEH(MsEH)和人类sEH(HsEH)。格兰特(Grant)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，268：17628-17633(1993)；比瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学文献(Arch.Biochem.Biophys.)，305：197-201(1993)。通过亲和色谱法由细胞溶解物纯化所表达的蛋白质。维克斯曲姆(Wixtrom)等人，分析生物化学(Anal.Biochem.)，169：71-80(1988)。使用Pierce BCA测定，使用牛血清白蛋白作为校准标准来量化蛋白质浓度。如通过SDS-PAGE和扫描显象测密术所判断，制剂纯度至少是97％。其不含有会干扰所述测定的可检测的酯酶或谷胱甘肽转移酶活性。也用粗细胞溶解物或组织匀浆中的类似结果评估测定。
根据以下程序测定各抑制剂的IC50：
底物：
Figure A20078003401600462
碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲基(3-苯基氧
Figure A20078003401600463
-2-基)甲酯(CMNPC；皮·德·琼斯(Jones P.D.)等人；分析生物化学(Analytical Biochemistry)2005；343：第66-75页)
溶液：
Bis/Tris HCl 25mM pH 7.0，含有0.1mg/mL of BSA(缓冲液A)
于DMSO中的0.25mM CMNPC。
酶于缓冲液A中的母液(6μg/mL的小鼠sEH和5μg/mL的人类sEH)。
适当浓度的溶解于DMSO中的抑制剂。
方案：
在黑色96孔板中，用150μL缓冲液A填充所有孔。
在孔A2和A3中添加2μL DMSO，且接着在A1和A4到A12中添加2μL抑制剂溶液。
在A列中添加150μL缓冲液A，接着混合一些时间且转移150μL到B列中。重复这操作直到H列。丢弃从H列移出的150μL。
在1和2行中添加20μL缓冲液A，接着在3到12行中添加20μL酶溶液。
在30℃下将所述板在板读取器中培育5分钟。
在培养期间，通过将3.68mL缓冲液A(4×0.920mL)与266μL(2×133μL)底物溶液混合来制备底物的工作溶液。
t＝0时，将标有“Briggs 303”的多通道吸管添加到30μL工作底物溶液且开始读数([S]最后：5μM)。
每隔30秒在激发：330nm(20nm)和发射：465nm(20nm)下读数，历时10分钟。速度用于分析和计算IC50。
表2显示当用测定在所示浓度下测试时某些化合物的活性。
表2.
  化合物   浓度(nM)   抑制％
  1   50   92
  2   50   79
  3   50   88
  4   500   74
  10   2000   100
调配物实例
以下是含有本发明的化合物的代表性医药调配物。
实例1：锭剂调配物
将以下成分紧密地混合且压制成单一刻痕锭剂。
  成分   每锭剂数量，mg
  本发明的化合物  400
  玉米淀粉  50
  交联羧甲基纤维素钠  25
  乳糖  120
  硬脂酸镁  5
实例2：胶囊调配物
将以下成分紧密地混合且装载到硬壳明胶胶囊中。
  成分   每锭剂数量，mg
  本发明的化合物   200
  喷雾干燥的乳糖   148
  硬脂酸镁   2
实例3：悬浮液调配物
将以下成分混合形成用于经口投与的悬浮液(q.s.＝足量)。
 成分   量
 本发明的化合物   1.0g
 反丁烯二酸   0.5g
 氯化钠   2.0g
 对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
 对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
 粒状糖   25.0g
 山梨糖醇(70％溶液)   13.0g
 Veegum K(凡德比尔特公司(Vanderbilt Co))   1.0g
 调味剂   0.035mL
 著色剂   0.5mg
 蒸馏水   足量到100mL
实例4：可注射调配物
将以下成分混合形成可注射调配物。
  成分   每锭剂数量，mg
  本发明的化合物   0.2mg-20mg
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0mL
  HCl(1N)或NaOH(1N)   足量到合适的pH值
  水(蒸馏、无菌)   足量到20mL
实例5：栓剂调配物
总重量2.5g的栓剂是通过将本发明的化合物与
Figure A20078003401600491
H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；瑞奇斯-尼尔森公司(Riches-Nelson，Inc.)，纽约(New York))混合来制备，且具有以下组成：
Figure A20078003401600492

Claims (32)

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A2007800340160002C1
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基，和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；
Y选自由C6-10环烷基、经取代的C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代的C6-10杂环烷基和以下基团组成的群组
Figure A2007800340160002C2
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基氨基、(羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代的磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
条件是当R5为卤基且R6为卤烷基时，则R2不为烷基或卤烷基；
条件是当Y为苯基时，则R2不为苯基；且
条件是当R5和R7都为羧基酯时，则R2不为烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-与-SO2NR2呈间位。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-与-SO2NR2呈对位。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为C6-10环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y为金刚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为
Figure A2007800340160003C1
其中R4、R5、R6、R7和R8如前文所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5、R6和R7中的至少一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5、R6和R7中的一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组且R5、R6和R7中的其余者为氢。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R6为三氟甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1且R1为卤基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经杂环烷基取代的烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为苯基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经卤基取代的苯基。
17.一种式(II)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A2007800340160003C2
其中：
Q为O或S；
Y选自由4-CF3-苯基、C6-10环烷基和任选地经一到三个选自由C1-6烷基、卤基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基和卤基组成的群组的取代基取代的C6-10环烷基组成的群组；
各R1独立地选自由C1-6烷基、氰基、卤基和卤基(C1-6)烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2选自由苯基、C1-6烷基或经杂环烷基取代的C1-6烷基组成的群组。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-与-SO2NR2呈间位。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-与-SO2NR2呈对位。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中Q为O。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中Y为C6-10环烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Y为金刚烷基。。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中Y为4-CF3-苯基。
24.根据权利要求17所述的化合物，其中n为0。
25.根据权利要求17所述的化合物，其中n为1且R1为卤基。
26.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为C1-6烷基。
27.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为经杂环烷基取代的C1-6烷基。
28.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为苯基。
29.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐，其选自由下列化合物组成的群组：
1-(4-苯磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(3-甲烷磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-3-苯基-脲；
1-(3-苯磺酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-(金刚烷-1-基)-脲；
1-(3-甲烷磺酰基-苯基)-3-(金刚烷-1-基)-脲；
1-金刚烷-1-基-3-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-脲；
1-(4-苯磺酰基-苯基)-3-(金刚烷-1-基)-脲；和
1-(3-苯磺酰基-苯基)-3-(金刚烷-1-基)-脲。
30.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物，其用以治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病。
31.一种根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的药物。
32.一种在治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病时抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投与包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(III)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物：
Figure A2007800340160005C1
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基，和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；
Y选自由C6-10环烷基、经取代的C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代的C6-10杂环烷基和以下基团组成的群组
Figure A2007800340160005C2
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基氨基、(羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代的磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093320B (zh) * 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
CN108349955A (zh) * 2015-07-28 2018-07-31 巴塞罗那大学 作为可溶环氧化物酶抑制剂的金刚烷基脲的类似物
CN110898047A (zh) * 2019-12-23 2020-03-24 河北科技大学 一种眼用制剂及其制备方法和应用
CN113185451A (zh) * 2021-04-28 2021-07-30 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011295724B2 (en) 2010-09-03 2016-05-12 Forma Tm, Llc 4- { [ ( pyridin- 3 - yl -methyl) aminocarbonyl] amino} benzene - sulfone derivatives as NAMPT inhibitors for therapy of diseases such as cancer
EP3463470A1 (en) 2016-05-25 2019-04-10 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Treatment and diagnosis of non-proliferative diabetic retinopathy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB976528A (en) * 1962-06-01 1964-11-25 Ciba Ltd Treatment of synthetic products for rendering them antibacterial and antimycotic
DE2334355A1 (de) * 1973-07-06 1975-01-16 Hoechst Ag Diphenylharnstoffderivate und ihre herstellung
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JP2004517080A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
AR042628A1 (es) * 2002-12-20 2005-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5
US20050026844A1 (en) * 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093320B (zh) * 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
CN108349955A (zh) * 2015-07-28 2018-07-31 巴塞罗那大学 作为可溶环氧化物酶抑制剂的金刚烷基脲的类似物
CN110898047A (zh) * 2019-12-23 2020-03-24 河北科技大学 一种眼用制剂及其制备方法和应用
CN113185451A (zh) * 2021-04-28 2021-07-30 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2022227743A1 (zh) * 2021-04-28 2022-11-03 沈阳药科大学 一种美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
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