CN101516361A - 可溶性环氧化物水解酶抑制剂 - Google Patents

可溶性环氧化物水解酶抑制剂 Download PDF

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CN101516361A CNA2007800349504A CN200780034950A CN101516361A CN 101516361 A CN101516361 A CN 101516361A CN A2007800349504 A CNA2007800349504 A CN A2007800349504A CN 200780034950 A CN200780034950 A CN 200780034950A CN 101516361 A CN101516361 A CN 101516361A
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Abstract

本发明揭示式(I)的磺酰胺化合物，其中R1－R3、Y和m如权利要求书中所定义；和抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的组合物、用于制备所述化合物和组合物的方法；以及利用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法可用于治疗多种sEH介导的疾病，包括高血压、心血管疾病、发炎性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。

Description

可溶性环氧化物水解酶抑制剂
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2006年9月28日申请的美国临时申请案第60/848,503号的优先权，所述专利是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及医药化学领域。本文提供抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的磺酰胺化合物、含有所述化合物的医药组合物、制备所述化合物和调配物的方法以及利用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法可用于治疗多种sEH介导的疾病，包括高血压、心血管疾病、发炎性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。
背景技术
花生四烯酸级联是一种普遍存在的脂质信号转导级联，其中质膜响应多种细胞外和/或细胞内信号而从质膜脂质储备释放花生四烯酸。随后所释放的花生四烯酸可用于充当多种氧化酶的底物，所述氧化酶将花生四烯酸转化成在炎症中起关键作用的信号转导脂质。破坏产生脂质的路径仍是多种用于治疗众多发炎性病症的市售药物的重要策略。举例来说，非类固醇消炎药(NSAID)通过抑制环氧合酶(COX1和COX2)来破坏花生四烯酸向前列腺素的转化。诸如顺尔宁TM(SINGULAIRTM)等新颖哮喘药物通过抑制脂肪氧化酶(LOX)破坏花生四烯酸向白三烯的转化。
某些细胞色素P450依赖性酶会将花生四烯酸转化成一系列环氧化物衍生物，称为环氧二十碳三烯酸(EET)。这些EET在内皮细胞(构成动脉和血管床的细胞)、肾和肺中特别常见。与前列腺素和白三烯路径的众多终产物相比，EET具有多种消炎和抗高血压特性，并且已知其为血管通透性的有效血管扩张剂和介体。
尽管EET在活体内具有有效作用，但EET的环氧部分会经称为可溶性环氧化物水解酶(sEH)的酶迅速水解成活性较低的二羟基二十碳三烯酸(DHET)形式。已发现，抑制sEH会明显降低高血压动物的血压(例如参看，于(Yu)等人，循环研究(Circ.Res.)87：992-8(2000)；和辛纳(Sinal)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275：40504-10(2000))、减少促炎性一氧化氮(NO)、细胞因子和脂质介体的产生，以及有助于通过增加活体内脂氧素A4的产量使炎症消散(参看施梅尔泽(Schmelzer)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat′l Acad.Sci.USA)102(28)：9772-7(2005))。
已发现，多种小分子化合物可抑制sEH且增高EET含量(莫里斯奥(Morisseau)等人，药理学与毒物学的年度回顾(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)45：311-33(2005))。治疗多种由发炎和高血压引起或另外由sEH介导的病症将特别需要利用能够抑制sEH和其使EET失活的的较为有效的化合物。
发明内容
本发明涉及用于治疗由可溶性环氧化物水解酶(sEH)介导的疾病的化合物和其医药组合物、其制备和其用途。根据本发明一方面，提供具有式(I)的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000081
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：氢；酰基；烷基；杂芳基；经取代杂芳基；苯基；经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；和经1到3个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯组成的群组的取代基取代的苯基；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基取代；
Y选自由以下组成的群组：C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078003495000082
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基；
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的对位并且R2和R3为氢时，Y不为苯基、4-CF3-苯基或金刚烷-1-基；
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位并且R2和R3为氢时，Y不为苯基或金刚烷-1-基；且
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位并且R2和R3都为烷基时，Y不为3-氰基苯基、3-EtO(O)C-苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯苯基、3-CF3O-苯基、3-CF3-苯基或3-叔丁基苯基。
在另一实施例中，提供一种式(II)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000091
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由C1-6烷基、氰基、卤基和卤基(C1-6)烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：C1-6酰基、C1-6烷基、经杂环烷基或羧基取代的C1-6烷基和经卤基取代的苯基；
R3选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选额外1个独立地选自由O、S和N组成的群组的环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经C1-6烷基或卤基(C1-6)烷基取代；且
Y选自由以下组成的群组：4-CF3-苯基、4-(C1-6烷基)磺酰基苯基、C6-10环烷基，和任选经1到3个选自由C1-6烷基、卤基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、卤基(C1-6烷氧基)和卤基组成的群组的取代基取代的C6-10环烷基。
根据本发明另一方面，提供一种抑制可溶性环氧化物水解酶以治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含对患者投与医药组合物，所述医药组合物包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(III)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000101
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：氢；酰基；烷基；杂芳基；经取代杂芳基；苯基；经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；和经1到3个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯组成的群组的取代基取代的苯基；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基取代；且
Y选自由以下组成的群组：C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基，和
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基。
本发明的这些和其它实施例将于下文中进一步描述。
具体实施方式
定义
除非另作指示，否则如本文所使用的以下定义应适用。
“顺-环氧二十碳三烯酸”(“EET”)为由细胞色素P450表氧化酶合成的生物介体。
“环氧化物水解酶”(“EH”；EC 3.3.2.3)为α/β水解酶折叠家族中的酶，其将水添加到称为环氧化物的3元环醚中。
“可溶性环氧化物水解酶”(“sEH”)为内皮细胞、平滑肌细胞和其它细胞类型中将EET转化为称为二羟基二十碳三烯酸(“DHET”)的二羟基衍生物的酶。鼠科sEH的克隆和序列陈述于格兰特(Grant)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268(23)：17628-17633(1993)中。人类sEH序列的克隆、序列和登录号陈述于比瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学研究(Arch.Biochem.Biophys.)305(1)：197-201(1993)中。人类sEH的氨基酸序列也如美国专利第5,445,956号中SEQ ID NO：2所述；编码人类sEH的核酸序列如所述专利中SEQ ID NO：1的核苷酸42-1703所述。基因的进化和命名论述于比瑟姆(Beetham)等人，DNA与细胞生物学(DNA Cell Biol.)14(1)：61-71(1995)中。可溶性环氧化物水解酶代表啮齿动物与人类之间具有超过90％同源性的单一高度保守的基因产物(艾兰德(Arand)等人，欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett.)，338：251-256(1994))。
“慢性阻塞性肺病”或“COPD”有时也称为“慢性阻塞性气道疾病”、“慢性阻塞性肺疾病”和“慢性气道疾病”。COPD一般定义为以肺部最大呼气流速降低和缓慢用力排空为特征的病症。认为COPD涵盖两种相关病状：肺气肿和慢性支气管炎。普通医师可使用诸如患者的用力肺活量(“FVC”)、最大吸气后可用力排出的空气体积等所属领域的公认技术来诊断COPD。在普通医师的办公室中，FVC通常为通过肺活量计达约6秒的最大呼气。COPD、肺气肿和慢性支气管炎的定义、诊断和治疗为所属领域技术人员众所周知，且详细论述于例如霍尼格(Honig)和英格雷姆(Ingram)，哈里森内科学(Harrison′s Principles of Internal Medicine)，(弗西(Fauci)等人编)，第14版，1998，纽约麦克劳希尔公司(McGraw-Hill，New York)，第1451-1460页(下文中称为“哈里森内科学”)。如名称所暗示，“阻塞性肺病”和“阻塞性肺疾病”是指与限制性疾病相对的阻塞性疾病。这些疾病尤其包括COPD、支气管哮喘和小气道疾病。
“肺气肿”是一种以终末细支气管远端气道持久破坏性扩张且无明显纤维化为特征的肺病。
“慢性支气管炎”为以持续一个月大部分时间、三个月、一年、两年等的慢性支气管分泌为特征的肺病。
“小气道疾病”是指气流阻塞仅仅或主要归因于累及小气道的疾病。这些小气道定义为小于2mm直径的气道且对应于小支气管软骨、终末细支气管和呼吸细支气管。小气道疾病(SAD)表示由发炎和增加气道阻力的纤维病变(fibrotic change)引起的内腔阻塞。所述阻塞可为暂时的或持久的。
“间质性肺疾病(ILD)”为涉及肺泡壁、周围组织和邻近支撑结构的限制性肺疾病。如美国肺科协会(American Lung Association)网站上所论述，肺部气囊之间的组织为间质组织，且其为受所述疾病纤维化影响的组织。患有所述限制性肺疾病的人因肺组织变硬而难以呼吸，而与患有阻塞性肺疾病的人相比却不难呼出。间质性肺疾病的定义、诊断和治疗为所属领域技术人员众所周知，且详细论述于例如雷诺兹H.Y.(Reynolds，H.Y.)，哈里森内科学(Harrison′s Principles of Internal Medicine)，同上文，第1460-1466页中。雷诺兹指出，尽管ILD具有多种引发事件，但肺组织的免疫病理反应有限，且因此ILD具有共有特征。
“特发性肺纤维化”或“IPF”被视为ILD的原型。尽管其因病因尚属未知而为特发性的，但雷诺兹(同上文)指出所述术语是指良好定义的临床实体。
“支气管肺泡灌洗”或“BAL”为允许取出并检查下呼吸道细胞的测试且其可用作人类的诸如IPF等肺病症的诊断程序。在人类患者中，BAL通常是在支气管镜检期间执行。
“糖尿病性神经病”是指由糖尿病引起的急性和慢性周围神经功能失常。
“糖尿病性肾病”是指由糖尿病引起的肾病。
“烷基”是指具有1到10个碳原子且优选1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。所述术语例如包括直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2到6个碳原子且优选2到4个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个乙烯系(＞C＝C＜)不饱和位点的直链或支链烃基。所述基团例如为乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。此术语内包括顺式和反式异构物或这些异构物的混合物。
“炔基”是指具有2到6个碳原子且优选2到3个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“经取代烷基”是指具有1到5个、优选1到3个或更优选1到2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定义。
“经取代烯基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定义，条件是任何羟基或硫醇取代都不应连接于乙烯系(不饱和)碳原子。
“经取代炔基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定义，条件是任何羟基或硫醇取代都不应连接于炔属碳原子。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基于本文中定义。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基于本文中定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)、杂环-C(O)-和经取代杂环-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)经取代烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)经取代环烷基、-NRC(O)环烯基、-NRC(O)经取代环烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)经取代杂环，其中R为氢或烷基且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
“酰氧基”指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NR′R″，其中R′和R″独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2经取代烷基、-SO2烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2环烷基、-SO2经取代环烷基、-SO2环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2杂环和-SO2-经取代杂环，且其中R′和R″任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，条件是R′和R″都不为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。当R′为氢且R″为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R′和R″都为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意味着R′或R″为氢而非两者都为氢。当提及双取代氨基时，意味着R′和R″都不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NR10R11，其中R为氢或烷基，且R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基氨基”是指基团-NRC(S)NR10R11，其中R为氢或烷基，且R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR-SO2NR10R11，其中R为氢或烷基，且R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR12)NR10R11，其中R10、R11和R12独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有单一环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的具有6到14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述稠环可为芳烃或可不为芳烃(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点为芳香族碳原子。芳基优选包括苯基和萘基。
“经取代芳基”是指经1到5个、优选1到3个或更优选1到2个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，其例如包括苯氧基和萘氧基。
“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中定义。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。
“羧基”指-COOH或其盐。
“羧酸酯”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
“(羧酸酯)氨基”指基团-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-经取代烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-经取代烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-经取代炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-经取代芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-经取代环烷基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-经取代环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-经取代杂芳基、-NR-C(O)O-杂环基和-NR-C(O)O-经取代杂环基，其中R为烷基或氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
“(羧酸酯)氧基”指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单一环或多个环(包括稠环、桥环和螺环系统)的具3到10个碳原子的环状烷基。所述环中一个或多个可为芳基、杂芳基或杂环基，条件是连接点是经由非芳香族、非杂环碳环。适当环烷基的实例例如包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。环烷基的其它实例包括双环[2，2，2，]辛基、降冰片基，和螺基，诸如螺[4.5]癸-8-基：
“环烯基”是指具有单一环或多个环且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和且优选1到2个＞C＝C＜环不饱和位点的具3到10个碳原子的非芳香族环状烷基。
“经取代环烷基”和“经取代环烯基”是指具有1到5个或优选1到3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：氧代基、硫酮、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定义。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“经取代环烷基氧基”是指-O-(经取代环烷基)。
“环烷基硫基”是指-S-环烷基。
“经取代环烷基硫基”是指-S-(经取代环烷基)。
“环烯基氧基”是指-O-环烯基。
“经取代环烯基氧基”是指-O-(经取代环烯基)。
“环烯基硫基”是指-S-环烯基。
“经取代环烯基硫基”是指-S-(经取代环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代胍基”是指-NR13C(＝NR13)N(R13)2，其中各R13独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且连接到同一胍基氮原子的两个R13基团任选与其所结合的氮联结在一起形成杂环基或经取代杂环基，条件是至少一个R13不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且优选为氟或氯。
“卤烷基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文中所定义。
“卤烷氧基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文中所定义。
“卤烷硫基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷硫基，其中烷硫基和卤基如本文中所定义。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指环内具有1到10个碳原子和1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团。所述杂芳基可具有单一环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠环可为芳香族和/或含有杂原子或可不为芳香族和/或含有杂原子，条件是连接点是经由芳香族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代杂芳基”是指经1到5个、优选1到3个或更优选1到2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由与关于经取代芳基所定义相同的取代基群组组成的群组。
“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代杂芳基氧基”是指-O-(经取代杂芳基)。
“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代杂芳基硫基”是指-S-(经取代杂芳基)。
“杂环”或“杂环的”或者“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到10个环碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和但非芳香族的基团。杂环涵盖单一环或多个稠环(包括稠环、桥环和螺环系统)。在稠环系统中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是经由非芳香族环。在一个实施例中，杂环基的氮和/或硫原子任选经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“经取代杂环”或“经取代杂环烷基”或“经取代杂环基”是指经1到5个或优选1到3个与关于经取代环烷基所定义相同的取代基取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指-O-杂环基。
“经取代杂环基氧基”是指-O-(经取代杂环基)。
“杂环基硫基”是指-S-杂环基。
“经取代杂环基硫基”是指-S-(经取代杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、1，1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环系统”是指两个环共有单一环碳原子的双环系统。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代杂环，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-等基团。术语“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基。术语“卤烷基磺酰基”是指-SO2-卤烷基，其中卤烷基于本文中定义。术语“(经取代磺酰基)氨基”是指-NH(经取代磺酰基)，其中经取代磺酰基如本文中所定义。
“磺酰基氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代杂芳基、-OSO2-杂环、-OSO2-经取代杂环，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和经取代杂环-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫羰基”是指二价基团-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中定义。
“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中定义。
“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的交替形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环-NH-部分和环＝N-部分连接的环原子的杂芳基(诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)的互变异构体形式。
“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐是由所属领域众所周知的多种有机和无机反离子得到，且包括(仅借助实例)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；并且当所述分子含有碱性官能团时，所述盐为有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。
“治疗”患者的疾病或患者疾病的“治疗”是指(1)预防易患疾病或尚未展现疾病症状的患者发生所述疾病；(2)抑制疾病或使其发展停滞；或(3)改善疾病或使疾病退化。
除非另作指示，否则通过命名官能团的末端部分，随后向着连接点命名相邻官能团，来进行本文中未明确定义的取代基的命名。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，在上文所定义的所有经取代基团中，本文不打算包括通过定义本身又具有取代基的取代基而获得的聚合物(例如，经取代芳基具有经取代芳基作为取代基，而所述作为取代基者本身由经取代芳基取代，所述经取代芳基进一步经经取代芳基取代等)。在所述情形下，所述取代基的最大数目为3。举例来说，具有两个其它经取代芳基的经取代芳基的一系列取代限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解，上述定义不打算包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不允许的取代模式为所属领域技术人员众所周知。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000231
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：氢；酰基；烷基；杂芳基；经取代杂芳基；苯基；经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；和经1到3个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯组成的群组的取代基取代的苯基；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基取代；
Y选自由以下组成的群组：C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078003495000241
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基；
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的对位并且R2和R3为氢时，Y不为苯基、4-CF3-苯基或金刚烷-1-基；
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位并且R2和R3为氢时，Y不为苯基或金刚烷-1-基；且
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位并且R2和R3都为烷基时，Y不为3-氰基苯基、3-EtO(O)C-苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯苯基、3-CF3O-苯基、3-CF3-苯基或3-叔丁基苯基。
在另一实施例中，提供一种式(II)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000242
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由C1-6烷基、氰基、卤基和卤基(C1-6)烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：C1-6酰基、C1-6烷基、经杂环烷基或羧基取代的C1-6烷基和经卤基取代的苯基；
R3选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选额外1个独立地选自由O、S和N组成的群组的环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经C1-6烷基或卤基(C1-6)烷基取代；且
Y选自由以下组成的群组：4-CF3-苯基、4-(C1-6烷基)磺酰基苯基、C6-10环烷基，和任选经1到3个选自由C1-6烷基、卤基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、卤基(C1-6烷氧基)和卤基组成的群组的取代基取代的C6-10环烷基。
在一些实施例中，YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位且为式(Ia)化合物：
Figure A20078003495000251
其中Y、Q、n、R1、R2和R3如先前关于式(I)所定义。
在一些实施例中，YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的对位且为式(Ib)化合物：
Figure A20078003495000252
其中Y、Q、n、R1、R2和R3如先前关于式(I)所定义。
在一些实施例中，Y为C6-10环烷基或经取代C6-10环烷基。在一些方面中，Y选自由以下组成的群组：
Figure A20078003495000253
在一些实施例中，Y为金刚烷-1-基且为式(Ic)或(Id)化合物：
Figure A20078003495000261
其中Q、n、R1、R2和R3如先前关于式(I)所定义。
在其它实施例中，Y为双环[2.2.2]辛-1-基。
在一些实施例中，Y为螺[4.5]癸-8-基：
Figure A20078003495000262
在一些实施例中，Y为C6-10杂环烷基。在一些方面中，Y为具有以下结构的奎宁环-1-基：
Figure A20078003495000263
在一些实施例中，Y为
Figure A20078003495000264
其中R4、R5、R6、R7和R8于前文中定义。
在一些实施例中，R4和R8都为氢。
在一些实施例中，R4和R8中的一个为氟且R4和R8中另一个为氢。在一些方面中，R4和R8中的一个为氟，R4和R8中另一个为氢，R5、R6和R7中的一个选自由以下组成的群组：卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基，且R5、R6和R7中剩余部分为氢。
在一些实施例中，R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。在一些方面中，R5、R6和R7中至少一个选自由以下组成的群组：卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。在其它方面中，R5、R6和R7中至少一个选自由以下组成的群组：卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。在一些实施例中，R5、R6和R7中的一个选自由以下组成的群组：卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。
在一些实施例中，R6选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。在一些方面中，R4、R5、R7和R8都为氢。
在一个实施例中，Y为4-CF3-苯基。
在其它实施例中，提供一种具有式(Ie)或(If)的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000271
其中Q、n、R1、R2和R3如先前关于式(I)所定义，且R6’选自由以下组成的群组：卤基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。在一些方面中，R6’选自由以下组成的群组：卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。在其它方面中，R6’选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。
在式(I)、(Ia)-(If)和(II)化合物的一些实施例中，Q为O。
在其它实施例中，n为0。
在一些实施例中，n为1且R1为卤基。在一些方面中，R1为氟。
在一些实施例中，R2为烷基或酰基。在一些方面中，R2为C1-6烷基或C1-6酰基。在其它方面中，R2为甲基。在其它方面中，R2为-C(O)CH3。
在一些实施例中，R2为经羧基取代的烷基。一方面，R2为经羧基取代的C1-6烷基。
在一些实施例中，R2为经卤基取代的苯基。
在一些实施例中，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基取代。一方面，所述环任选经C1-6烷基或卤基(C1-6)烷基取代。
在一些实施例中，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成选自由哌啶基、哌嗪基、N-吗啉基和N-硫代吗啉基组成的群组的杂环烷基环。一方面，所述环任选经C1-6烷基或卤基(C1-6)烷基取代。
在一些实施例中，由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由以下组成的群组：N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基。
在一个实施例中，R3为氢。
在本发明化合物或组合物的一些方面中且以本文所述的条件为依据，提供一种选自表1的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐。
表1
Figure A20078003495000281
Figure A20078003495000291
Figure A20078003495000301
Figure A20078003495000311
在一个实施例中，提供选自由以下组成的群组的立体异构体或其医药学上可接受的盐：
4-[3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]苯磺酰胺；
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；
N-甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；
3-金刚烷-1-基-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-脲；
3-金刚烷-1-基-1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-脲；
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯基磺酰基)乙酰胺；
N-(3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯基磺酰基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺；
N-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺；
4-(4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；
4-(3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；
4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}-丁酸；
4-{3-[3-(4-(三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}丁酸；
N-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；
1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；和
N-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺。
在一个实施例中，提供一种用于抑制可溶性环氧化物水解酶以治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)、(Ia)-(If)或(II)中任一式的化合物。
在另一实施例中，提供一种抑制可溶性环氧化物水解酶以治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含对患者投与医药组合物，所述医药组合物包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(III)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078003495000321
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：氢；酰基；烷基；杂芳基；经取代杂芳基；苯基；经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；和经1到3个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯组成的群组的取代基取代的苯基；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基取代；且
Y选自由以下组成的群组：C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基，和
Figure A20078003495000331
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基。
在其它实施例中，提供一种抑制可溶性环氧化物水解酶以治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含对患者投与医药组合物，所述医药组合物包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)、(Ia)-(If)或(II)中任一式的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐。
在所述方法的一些方面中，所述化合物为表1中化合物1-28中的任一个。
先前已证实，可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)抑制剂可降低高血压(例如参看美国专利第6,351,506号)。所述抑制剂可用于控制具有异常高血压的人(包括患有糖尿病的人)的血压。
在优选实施例中，对需要治疗高血压、尤其肾、肝或肺动脉高血压；发炎、尤其肾炎、肝炎、血管炎和肺炎；成人呼吸窘迫综合症；糖尿病并发症；末期肾病；雷诺综合症(Raynaud syndrome)；和关节炎的个体投与本发明的化合物。
治疗ARDS和SIRS的方法
成人呼吸窘迫综合症(ARDS)是一种死亡率达50％且由外伤患者和严重烧伤者中所见多种病状引起的肺部损害导致的肺病。英格拉姆R.H.Jr.(Ingram，R.H.Jr.)，“成人呼吸窘迫综合症(Adult Respiratory Distress Syndrome)，”哈里森内科学(Harrison′sPrincipals of Internal Medicine)，13，第1240页，1995。除糖皮质激素存在可能性外，尚无已知有效预防或改善与在ARDS早期发展期间出现的急性发炎有关的组织损伤(诸如微血管损害)的治疗剂。
ARDS(其部分由肺泡水肿发展定义)代表由直接和间接肺部损伤引起的肺病的临床表现。尽管先前的研究已详细说明多种似乎不相关的病因因素，但成为ARDS病理学基础的引发事件尚未完全了解。ARDS最初被视为单器官衰竭，但现认为其为多系统器官衰竭综合症(MOFS)的组成部分。现将药理干预或预防发炎反应视为比改进通气支持技术更有前景的控制疾病过程的方法。例如参看戴姆陵(Demling)，医学年评(Annu.Rev.Med.)，46，第193-203页，1995。
涉及急性发炎的另一疾病(或疾病组)为全身炎性反应综合症或SIRS，其为当前研究人员团队所提出的描述例如由脓毒病、胰腺炎、多发伤(诸如脑损伤，和组织损伤，诸如肌肉组织划破)、脑手术、失血性休克和免疫介导的器官损伤引起的相关病状的名称(美国医学会杂志(JAMA)，268(24)：3452-3455(1992))。
ARDS疾病可见于多位严重烧伤或患有脓毒病的患者中。脓毒病又为SIRS的症状之一。在ARDS中，存在与迁移到间质组织和肺泡中的多个嗜中性粒细胞的急性发炎反应。如果其进展，那么会出现发炎、水肿、细胞增殖的增加，且最终引起提取氧的能力的减弱。因此，ARDS为多种疾病和外伤中的常见并发症。唯一治疗方法为支持性治疗。预计每年出现150,000例病例且死亡率在10％到90％的范围内。
ARDS的确切原因尚未知。然而，据猜测，嗜中性粒细胞的过度活化会导致经由磷脂酶A2活性而以高水平释放亚油酸。亚油酸又经嗜中性粒细胞细胞色素P-450表氧化酶和/或一阵活性氧酶促转化成9，10-环氧基-12-十八碳烯酸酯。在烧伤的皮肤以及烧伤患者的血清和支气管灌洗中发现较高含量的所述脂质环氧化物或白细胞毒素。此外，当注射到大鼠、小鼠、狗和其它哺乳动物中时，其会引起ARDS。作用机制尚未知。然而，由可溶性环氧化物水解酶的作用产生的白细胞毒素二醇似乎为线粒体内膜通透性转换(mitochondrial inner membrane permeability transition，MPT)的特定诱导剂。所述白细胞二醇进行的诱导、细胞色素c的诊断性释放、核浓缩、DNA梯状电泳和引起细胞死亡的CPP32活化都受到环孢霉素A(cyclosporin A)的抑制，所述环孢霉素A为MPT诱导的细胞死亡的诊断剂。在线粒体和细胞层面上的作用与所述作用机制相符，表明本发明的抑制剂可与阻断MPT的化合物治疗性使用。
因此，在一个实施例中，提供一种治疗ARDS的方法。在另一实施例中，提供一种治疗SIRS的方法。
抑制肾功能退化(肾病)进展和降低血压的方法：
在本发明另一方面中，如通过白蛋白尿所测量，本发明的化合物可减少对肾的损害且尤其由糖尿病引起的对肾的损害。本发明的化合物可降低甚至不具有高血压的个体的由糖尿病引起的肾功能退化(肾病)。治疗性投药的条件如上文所述。
顺-环氧二十碳三烯酸(“EET”)可与本发明的化合物组合用于进一步减少肾损害。已知EET(其为花生四烯酸的环氧化物)为血压的效应物、发炎的调控剂和血管通透性的调节剂。sEH进行的对所述环氧化物的水解将消除此活性。抑制sEH会因EET水解成DHET的速率降低而使EET的含量升高。不希望受理论束缚，据悉，增加EET的含量会干预因糖尿病性高血糖的微血管改变和其它病理作用引起的对肾细胞的损害。因此，相信肾中EET含量的增加会防止肾由微量白蛋白尿进展到末期肾病。
所属领域中众所周知EET。适用于本发明方法中的EET包括(按优选次序)14，15-EET、8，9-EET和11，12-EET，以及5，6EET。优选将EET以较为稳定的甲酯的形式投与。所属领域技术人员将认识到EET为区位异构体，诸如8S，9R-和14R，15S-EET。8，9-EET、11，12-EET和14R，15S-EET为例如由西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目录号分别为E5516、E5641和E5766；西格玛-阿尔德里奇公司，密苏里州圣路易斯(St.Louis，Mo))市售。
由内皮产生的EET具有抗高血压特性且EET(11，12-EET和14，15-EET)可为内皮源性超极化因子(EDHF)。此外，诸如11，12-EET等EET具有促纤溶作用(profibrinolyticeffect)、消炎作用并且抑制平滑肌细胞增殖和迁移。在本发明上下文中，相信这些有利特性可在肾病和心血管疾病状态期间保护血管系统和器官。
sEH活性的抑制可受EET含量增加的影响。这允许在本发明方法中将EET与一种或多种sEH抑制剂组合用于减少肾病。其另外允许将EET与一种或多种sEH抑制剂组合用于降低高血压或发炎或二者。因此，可制造出可与一种或多种sEH抑制剂组合投与的EET药剂，或含有一种或多种sEH抑制剂的药剂可任选含有一种或多种EET。
EET可与sEH抑制剂同时投与，或在投与sEH抑制剂后投与。应了解，与所有药物类似，抑制剂具有由其在体内代谢或从体内排出的速率所定义的半衰期，且所述抑制剂将在投与后具有一段其将以足以有效的量存在的时间。如果在投与抑制剂后投与EET，那么需要在所述抑制剂将以有效延缓EET水解的量存在的时间期间投与所述EET。通常，所述EET将在投与sEH抑制剂的48小时内投与。优选在所述抑制剂投与的24小时内且甚至更优选在12小时内投与所述EET。按合意性增加的次序，在投与抑制剂后10、8、6、4、2小时、1小时或半小时内投与所述EET。最优选将所述EET与抑制剂同时投与。
在优选实施例中，将EET、本发明的化合物或二者提供于一种材料中，所述材料允许将其随时间释放从而提供较长的持续作用时间。医药技术领域众所周知缓释包衣，特定缓释包衣的选择对于本发明的实践并不重要。
EET在酸性条件下降解。因此，如果将EET经口投与，那么需要防止其在胃中降解。便利地，可包覆经口投与的EET以使其能通过胃部的酸性环境进入肠的碱性环境中。所属领域众所周知所述包衣。举例来说，经所谓的“肠衣”包覆的阿司匹林(aspirin)在市面上广泛有售。所述肠衣可用于在通过胃期间保护EET。例示性包衣陈述于实例中。
尽管已认可EET的抗血压作用，但由于认为内源sEH会过快水解EET而使其无法具有任何有用作用，故尚未投与EET来治疗高血压。意外地是，在成为本发明的基础的研究的过程中发现，外源投与sEH抑制剂可成功地有效抑制sEH，以致能通过投与外源EET进一步增大EET的含量。这些发现为上述关于抑制肾病的发展和进展共投与sEH抑制剂和EET的基础。这是加强治疗的一个重要改进。尽管预期内源EET的含量随着sEH抑制剂作用所引起的sEH活性的抑制而增加，且因此引起症状或病理学的至少某种改进，但尚不足以在所有情况下完全抑制肾损害的进展或抑制肾损害的进展到达预期程度。这在所述疾病或其它因素已将内源EET浓度降低到健康个体中通常存在的浓度以下时特别明显。因此，预期将外源EET与sEH抑制剂组合投与将有益且加强sEH抑制剂减慢糖尿病性肾病的进展的作用。
本发明可用于糖尿病的任何和所有形式达到将其与进展性肾或肾功能损害关联的程度。糖尿病的长期高血糖与各种器官、尤其眼、肾、神经、心脏和血管的长期损害、功能失常和衰竭有关。糖尿病的长期并发症包括伴随潜在视力损失的视网膜病；引起肾衰竭的肾病；伴随足溃疡、截肢和夏科氏关节(Charcot joint)风险的周围神经病。
此外，患代谢综合症者具有进展到2型糖尿病的高风险，且因此风险高于糖尿病性肾病的平均风险。因此，需要监测所述个体的微量白蛋白尿，并投与sEH抑制剂和任选一种或多种EET作为干预以减慢肾病的发展。医师可等待直到见到微量白蛋白尿，随后开始所述干预。由于可诊断人患有代谢综合症但不具有130/85或更高的血压，故血压为130/85或更高的人和血压低于130/85的人都能从投与sEH抑制剂和任选一种或多种EET获益，从而减缓对其肾的损害的进展。在一些优选实施例中，所述人患有代谢综合症且血压低于130/85。
血脂异常或脂质代谢病症为心脏病的另一风险因子。所述病症包括LDL胆固醇含量增加、HDL胆固醇含量降低和甘油三酯含量增加。血清胆固醇且尤其LDL胆固醇含量增加与心脏病风险增加相关。肾也会受所述高含量损害。据悉，高甘油三酯含量与肾损害相关。具体来说，胆固醇含量高于200mg/dL且尤其含量高于225mg/dL将表明应投与sEH抑制剂与任选EET。类似地，甘油三酯含量超过215mg/dL且尤其250mg/dL或更高将指示需要投与sEH抑制剂与任选EET。在存在或不存在EET的情况下投与本发明的化合物可降低对患者投与他汀类(statin)药物(HMG-COA还原酶抑制剂)的需求，或降低所需他汀类的量。在一些实施例中，适于本发明的方法、用途和组合物的候选者具有超过215mg/dL的甘油三酯含量和低于130/85的血压。在一些实施例中，所述候选者具有高于250mg/dL的甘油三酯含量和低于130/85的血压。在一些实施例中，适于本发明的方法、用途和组合物的候选者具有超过200mg/dL的胆固醇含量和低于130/85的血压。在一些实施例中，所述候选者具有高于225mg/dL的胆固醇含量和低于130/85的血压。
抑制血管平滑肌细胞增殖的方法：
在其它实施例中，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)化合物可抑制血管平滑肌(VSM)细胞增殖，而无显著细胞毒性(例如，对VSM细胞的特异性)。由于VSM细胞增殖为动脉粥样硬化病理生理学中的完整过程，故这些化合物适于减缓或抑制动脉粥样硬化。这些化合物可用于有动脉粥样硬化风险的个体，诸如患有糖尿病的个体和已心脏病发作或测试结果表明心脏的血液循环减少的个体。治疗性投药的条件如上文所述。
本发明的方法尤其适用于已经历透皮干预(诸如行血管成形术以再打开变窄的动脉、减少或减缓由再狭窄引起的再打开的通道的变窄)的患者。在一些优选实施例中，动脉为冠状动脉。可将本发明的化合物放于支架上的聚合涂料中以提供受控局部释放，从而减少再狭窄。用于可植入医药装置(诸如支架)的聚合物组合物以及将药剂埋入聚合物中以供受控释放的方法为所属领域中所知，且例如教示于美国专利第6,335,029号、第6,322,847号、第6,299,604号、第6,290,722号、第6,287,285号和第5,637,113号中。在优选实施例中，所述涂料将在一段时间、优选在数天、数周或数月时间内释放抑制剂。所选特定聚合物或其它涂料并非本发明的重要部分。
本发明的方法可用于减缓或抑制天然和合成血管移植物狭窄或再狭窄。如上文联系支架所述，合成血管移植物合意地包含随时间释放本发明的化合物以减缓或抑制VSM增殖以及随之发生的所述移植物的狭窄的材料。血液透析移植物为尤其优选的实施例。
除这些用途外，本发明的方法还可用于减缓或抑制已心脏病发作或测试结果表明其具有心脏病发作风险的人的血管的狭窄或再狭窄。
诸如通过血管成形术或利用组织型纤溶酶原活化剂(tPA)治疗来去除凝块也可引起再灌注损伤，其中将血液和氧再供应到缺氧细胞会引起氧化损害且触发发炎事件。在一些实施例中，提供投与本发明的化合物和组合物以治疗再灌注损伤的方法。在一些此类实施例中，将在血管成形术或投与tPA之前或之后投与所述化合物和组合物。
在一组优选实施例中，将本发明的化合物投与不具有高血压的人以减少VSM细胞增殖。在另一组实施例中，将本发明的化合物用于减少正经历高血压治疗但利用不为sEH抑制剂的药剂的人的VSM细胞增殖。
本发明的化合物可用于干预展现不当细胞周期调控的细胞的增殖。在一组重要实施例中，所述细胞为癌细胞。通过使所述细胞与本发明的化合物接触可减缓或抑制所述细胞的增殖。可使用所属领域中的常规分析确定本发明的特定化合物是否能减缓或抑制任何特定类型癌细胞的增殖。
除使用本发明的化合物外，可通过添加EET增加EET含量。与EET和本发明的化合物接触的VSM细胞展现比暴露于单独EET或单独本发明的化合物的细胞慢的增殖。因此，需要时，可通过添加EET以及本发明的化合物来增强本发明化合物对VSM细胞的减缓或抑制作用。举例来说，在支架或血管移植物的情况下，这可便利地通过将EET以及本发明的化合物埋入涂料中以致在所述支架或移植物到达适当位置后将二者释放来实现。
抑制阻塞性肺病、间质性肺疾病或哮喘的方法：
慢性阻塞性肺病或COPD涵盖两种与空气污染、长期暴露于化学物质和抽烟引起的肺损害有关的病状：肺气肿和慢性支气管炎。作为一种疾病，肺气肿与肺泡损害有关，其导致肺泡之间间隔的丧失且随之引起可供气体交换的整个表面积的减少。慢性支气管炎涉及细支气管的刺激，引起产生过量粘蛋白且随之由粘蛋白阻断通向肺泡的气道。尽管患肺气肿者未必患有慢性支气管炎或慢性支气管炎患者未必患有肺气肿，但患有所述病状中任一种者通常也患有另一种病症以及其它肺部病症。
通过投与称为可溶性环氧化物水解酶或“sEH”的酶的抑制剂可抑制或逆转因COPD、肺气肿、慢性支气管炎和其它阻塞性肺病症引起的对肺部的某种损害。sEH抑制剂的作用也可通过投与EET增加。所述作用至少超过单独投与两种药剂的作用的加和，且事实上可为协同性的。
本文所报导的研究表明，EET可与sEH抑制剂组合用于减少抽烟或牵引(extension)或者职业或环境刺激物所引起的肺损害。这些发现指示，共投与sEH抑制剂和EET可用于抑制或减缓COPD、肺气肿、慢性支气管炎或引起肺部刺激的其它慢性阻塞性肺疾病的发展或进展。
COPD的动物模型和患有COPD的人都具有增高的免疫调节淋巴细胞和嗜中性粒细胞含量。嗜中性粒细胞会释放引起组织损害的作用物且如果不加调控，其将随时间引起破坏性作用。不希望受理论束缚，据悉，嗜中性粒细胞含量的降低会减少引起诸如COPD、肺气肿和慢性支气管炎等阻塞性肺疾病的组织损害。对COPD动物模型中的大鼠投与sEH抑制剂引起肺中所见嗜中性粒细胞数量的减少。除sEH抑制剂外，投与EET也会降低嗜中性粒细胞含量。嗜中性粒细胞含量在存在sEH抑制剂和EET的情况下的降低高于在存在单独sEH抑制剂的情况下的降低。
尽管预期内源EET的含量随着sEH抑制剂作用所引起的sEH活性的抑制而增加，且因此引起症状或病理学的至少某种改进，但尚不足以在所有情况下抑制COPD或其它肺病的进展。这在所述疾病或其它因素已将内源EET浓度降低到健康个体中通常存在的浓度以下时特别明显。因此，预期投与外源EET与sEH抑制剂将加强sEH抑制剂抑制或减慢COPD或其它肺病的进展的作用。
除抑制或减慢慢性阻塞性气道病状的进展外，本发明还提供降低慢性限制性气道疾病的严重程度或减慢其进展的新途径。阻塞性气道疾病倾向于由肺实质且尤其肺泡的破坏引起，而限制性疾病倾向于由所述实质中过量胶原蛋白沉积引起。这些限制性疾病通常称为“间质性肺疾病”或“ILD”，且包括诸如特发性肺纤维化等病状。本发明的方法、组合物和用途都适用于降低ILD(诸如特发性肺纤维化)的严重程度或减慢其进展。巨噬细胞在刺激间质细胞、尤其成纤维细胞产生胶原蛋白方面起到明显作用。不希望受理论束缚，据悉，嗜中性粒细胞涉及活化巨噬细胞并且本文所报导的研究中所发现的嗜中性粒细胞含量的降低表明，本发明的方法和用途也可适用于降低ILD的严重程度和减慢其进展。
在一些优选实施例中，ILD为特发性肺纤维化。在其它优选实施例中，ILD为与职业或环境暴露有关的疾病。所述ILD的实例为石棉肺、硅肺病、煤工尘肺和铍中毒。另外，据悉，职业性暴露于多种无机粉尘和有机粉尘中任一种与粘液高分泌和呼吸疾病有关，包括水泥粉尘、焦炉逸散物、云母、岩粉、棉尘和谷尘(关于与这些病状有关的职业粉尘的较为完整清单，参看斯佩泽(Speizer)，“环境肺疾病(Environmental LungDiseases)，”哈里森内科学(Harrison′s Principles of Internal Medicine)，见下文，第1429-1436页表254-1)。在其它实施例中，ILD为肺结节病。ILD也可由医药治疗中的辐射(尤其针对乳癌)和结缔组织或胶原蛋白疾病(诸如类风湿性关节炎和系统性硬化)引起。据悉，本发明的方法、用途和组合物可用于这些间质性肺疾病中每一种。
在另一组实施例中，本发明用于降低哮喘的严重程度或减慢其进展。哮喘通常导致粘蛋白高分泌，从而引起部分气道阻塞。此外，刺激气道会引起导致气道阻塞的介体的释放。尽管募集于哮喘的肺部的淋巴细胞和其它免疫调节细胞可能不同于因COPD或ILD而募集的细胞，但预期本发明会减少诸如嗜中性粒细胞和嗜曙红细胞等免疫调节细胞的流入，且改善阻塞程度。因此，预期投与sEH抑制剂以及投与sEH抑制剂与EET的组合都将有益于减少因哮喘所致的气道阻塞。
在各所述疾病和病状中，据悉至少某种对肺部的损害是由渗入肺中的嗜中性粒细胞所释放的作用物引起。因此，气道中嗜中性粒细胞的存在为所述疾病或病状的持续损害的指示，而嗜中性粒细胞数量的减少为损害减少或疾病进展减慢的指示。因此，在存在作用物的情况下气道中嗜中性粒细胞数量的减少为所述作用物减少因所述疾病或病状引起的损害且减缓疾病或病状的进一步发展的标记。肺中存在的嗜中性粒细胞的数量可例如通过支气管肺泡灌洗测定。
减少中风损害的预防和治疗方法：
已证实，可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)抑制剂以及与sEH抑制剂组合投与的EET可减少由中风引起的脑损害。根据这些结果，预期在缺血性中风之前服用sEH抑制剂将减少脑损害面积并且可能降低由此引起的损伤程度。损害面积的减少也应与中风影响的较快恢复有关。
尽管不同中风亚型的病理生理学不同，但其都引起脑损害。出血性脑中风与缺血性中风的不同之处在于，所述损害在很大程度上是由在血管破裂后血液堆积于头骨内的狭窄空间中时压缩组织引起，而在缺血性中风中，损害在很大程度上是由凝块堵塞血管使得组织下游氧供应损失引起。缺血性中风分为血栓性中风，其中凝块阻断脑中的血管；和栓塞性中风，其中在体内别处形成的凝块经由血流载运且阻断此处的血管。在出血性中风和缺血性中风中，损害都是由脑细胞死亡引起。根据研究中观察到的结果，可预期所有类型中风和所有亚型中的脑损害至少部分减少。
多种因素与中风风险的增加有关。鉴于成为本发明的基础的研究结果，对患有以下病状或具有以下风险因子中任一个或多个的人投与sEH抑制剂将减少中风所损害的脑面积：高血压、烟草使用、糖尿病、颈动脉疾病、周围动脉疾病、心房纤维颤动、短暂性脑缺血发作(TIA)、诸如高血红细胞计数和镰状细胞疾病等血液病症、高血胆固醇、肥胖症、女性每天饮用超过1次和男性每天超过2次的酒精使用、可卡因(cocaine)滥用、中风家族史、先前中风或心脏病发作，或衰老。对于衰老，中风的风险每10年增加。因此，当个体达到60、70或80岁时，投与sEH抑制剂具有日益增大的潜在益处。如下一部分中所述，投与EET与一种或多种sEH抑制剂的组合可有益于进一步减少脑损害。
在一些优选用途和方法中，将sEH抑制剂和任选EET投与抽烟、患有颈动脉疾病、患有周围动脉疾病、患有心房纤维颤动、经历一次或多次短暂性脑缺血发作(TIA)、患有诸如高血红细胞计数或镰状细胞疾病等血液病症、具有高血胆固醇、肥胖、女性每天饮酒超过1次或男性每天饮酒超过2次、可卡因滥用、具有中风家族史、先前曾中风或心脏病发作但未患高血压或糖尿病，或者60、70或80岁或更老但未患高血压或糖尿病的人。
已证实，如果在中风后数小时内立即投与诸如组织型纤溶酶原活化剂(tPA)等溶栓剂，那么其将降低由缺血性中风所引起的损害的程度。举例来说，美国食品药品管理局(FDA)批准将tPA用于中风后前3个小时。因此，中风引起的至少某种脑损害不是瞬时发生的，而是中风后一段时间内或一段时间后出现。预期sEH抑制剂任选与EET的投与如果是在中风发生后6小时内、更优选在中风发生后5、4、3或2小时内(其中更优选各连续较短的时间间隔)投与，则也可降低脑损害。甚至更优选在中风后2小时或更短或者甚至1小时或更短时间投与所述抑制剂来使脑损害减到最小。所属领域技术人员完全了解如何诊断患者是否患有中风。所述判定通常在医院急诊室中遵循标准鉴别诊断方案和影像程序进行。
在一些优选用途和方法中，将sEH抑制剂和任选EET投与在过去6小时内中风的人，所述人员抽烟、患有颈动脉疾病、患有周围动脉疾病、患有心房纤维颤动、经历一次或多次短暂性脑缺血发作(TIA)、患有诸如高血红细胞计数或镰状细胞疾病等血液病症、具有高血胆固醇、肥胖、女性每天饮酒超过1次或男性每天饮酒超过2次、可卡因滥用、具有中风家族史、先前曾中风或心脏病发作但未患高血压或糖尿病，或者60、70或80岁或更老但未患高血压或糖尿病。
组合疗法
如上文所述，在一些情况下，本发明的化合物可与其它治疗剂组合使用以产生所需作用。其它药剂的选择在很大程度上将视所需靶点疗法而定(例如参看，特纳(Turner)等人，药物研究进展(Prog.Drug Res.)51：33-94；哈夫纳S.(Haffner，S.)糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21：160-178；和德弗罗佐R.(DeFronzo，R.)等人(编)，糖尿病评论(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。多项研究已调查与经口药剂的组合疗法的益处(例如参看，马勒R.(Mahler，R.)，临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84：1165-71；英国前瞻性糖尿病研究组：UKPDS 28(United KingdomProspective Diabetes Study Group：UKPDS 28)，糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21：87-92；巴丁C.W.(Bardin，C.W.)(编)，内分泌学与代谢的当前里疗法(Current TherapyIn EndocrinologyAnd Metabolism)，第6版(莫斯比年图书公司(Mosby-Year Book，Inc.)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，Mo.)1997)；齐亚森J.(Chiasson，J.)等人，内科医学年刊(Ann.Intern.Med.)(1994)121：928-935；康尼夫R.(Coniff，R.)等人，临床治疗学(Clin.Ther.)(1997)19：16-26；康尼夫R.(Coniff，R.)等人，美国医学杂志(Am.J.Med.)(1995)98：443-451；和岩本Y.(Iwamoto，Y.)等人，糖尿病药物(Diabet.Med.)(1996)13365-370；科瓦特诺维奇P.(Kwiterovich，P.)美国心脏病杂志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A)：3U-17U)。组合疗法包括投与单一医药剂量调配物，其含有式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物和一种或多种其它活性剂；以及将所述化合物和各活性剂以其自身单独医药剂量调配物形式投与。举例来说，可将式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物和一种或多种血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、利尿剂、α阻断剂、β阻断剂、中枢作用剂、血管肽酶抑制剂、肾素抑制剂、内皮素受体激动剂、AGE(晚期糖基化终产物)交联裂解剂、钠/钾腺苷三磷酸酶抑制剂、内皮素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、血管紧张素疫苗等与单一经口剂量组合物(诸如片剂或胶囊)一起投与人类个体，或各药剂可以单独经口剂量调配物形式投与。当使用单独剂量调配物时，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)化合物和一种或多种其它活性剂可在基本上同一时间(即，同时)或单独错开的时间(即，依次)投与。应了解，组合疗法包括所有这些方案。
投药和医药组合物
一般来说，本发明的化合物将借助于投与起类似作用的药剂的任何接受的模式以治疗有效量投与。本发明化合物(即，活性成分)的实际量将视多种因素而定，诸如待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、所使用化合物的效力、投药途径和形式和其它因素。所述药物可每天投与超过1次、优选每天1次或2次。所有这些因素都在主治临床医生的技能内。
所述化合物的治疗有效量可在每天每公斤接受者的体重约0.05到50毫克、优选约0.1-25毫克/公斤/天、更优选约0.5到10毫克/公斤/天的范围内。因此，对于对70公斤的人投药来说，剂量范围将最优选为每天约35-70毫克。
一般来说，本发明的化合物将借助以下途径中的一种以医药组合物形式投与：经口、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)、不经肠(例如，肌肉内、静脉内或皮下)或鞘内投药。投药的优选方式为使用可根据严重程度加以调整的常规每日剂量方案口服。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物形式。投与本发明化合物的另一优选方式为吸入。这是将治疗剂直接递送到呼吸道的有效方法(参看美国专利5,607,915)。
调配物的选择视诸如药物投与模式和药物物质的生物可用性等各种因素而定。对于经由吸入递送，可将所述化合物调配为液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉的形式并装载于适当分配器中以供投药。存在若干类型医药吸入装置-喷雾器吸入器、定剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速气流，其使治疗剂(其调配为液体形式)以薄雾形式喷射而被带入患者的呼吸道。MDI通常为封装有压缩气体的调配物。致动后，所述装置通过压缩气体排出经过测量的量的治疗剂，从而提供投与定量药剂的可靠方法。DPI分配呈易流动粉末形式的治疗剂，所述粉末可通过所述装置分散于患者呼吸过程的吸气气流中。为获得易流动粉末，将所述治疗剂以诸如乳糖等赋形剂进行调配。将经过测量的量的治疗剂以胶囊形式存储并利用每次致动加以分配。
近来，基于可通过增加表面积(即降低粒度)来增加生物可用性的原理，已开发出尤其用于展示出不良生物可用性的药物的医药调配物。举例来说，美国专利第4,107,288号描述颗粒尺寸在10nm到1,000nm范围内的医药调配物，其中活性材料支撑于大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述医药调配物的制造，其中在存在表面修饰剂的情况下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)且随后将其分散于液体介质中以得到显示显著高生物可用性的医药调配物。
一般来说，组合物可由本发明化合物与至少一种医药学上可接受的赋形剂的组合构成。可接受的赋形剂无毒、有助于投药并对所述化合物的治疗益处无不利影响。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体，或对于气雾剂组合物来说，可为所属领域技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，所述油包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别适于可注射溶液的优选液体载剂包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类。
可使用压缩气体分散气雾剂形式的本发明化合物。适于所述目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适当的医药赋形剂和其调配物描述于雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)，E.W.马丁(E.W.Martin)编(麦克出版公司(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域技术人员所使用的全范围内变化。通常，所述调配物将含有以重量百分比(wt％)计占总调配物约0.01-99.99wt％的所述化合物，余量为一种或多种适当的医药赋形剂。所述化合物优选以约1-80wt％的含量存在。下文将描述含有式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)化合物的代表性医药调配物。
通用合成方法
可使用以下通用方法和程序由易于获得的原料制备本发明的化合物。应了解，当给定典型或优选工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它工艺操作条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。
另外，如所属领域技术人员显而易见，常规保护基可为防止某些官能团遭受不合需要的反应所必需。此项技术中众所周知用于各种官能团的适当保护基以及用于对特定官能团进行保护和去保护的适当条件。举例来说，多种保护基已描述于T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，威立出版公司(Wiley)，纽约(New York)，1999和其中所引用的参考文献中。
此外，本发明的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，视需要，所述化合物可经制备或分离成为纯立体异构体，即个别对映异构体或非对映异构体，或为立体异构体富集的混合物。除非另作说明，否则所有所述立体异构体(和立体异构体富集的混合物)都包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或立体异构体富集的混合物)可例如使用此项技术中众所周知的光学活性原料或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可例如使用手性柱色谱法、手性拆分剂等方法进行分离。
用于以下反应的原料为通常已知的化合物或其可通过已知程序或对已知程序的明显修改来制备。举例来说，多种原料可购自诸如阿尔德里奇化学公司(Aldrich ChemicalCo.)(美国威斯康辛州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(Bachem)(美国加州托兰斯(Torrance，California，USA))、艾卡-奇姆斯公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))的贸易供应商。其它原料可通过描述于诸如以下的标准参考文献文本中的程序或对所述程序的明显修改来制备：费舍尔(Fieser)和费舍尔(Fieser)的有机合成的试剂(Reagents for OrganicSynthesis)，第1-15卷(约翰威立国际出版公司(John Wiley and Sons)，1991)；诺德(Rodd)的碳化合物化学(Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增补本(爱思唯尔科技出版公司(Elsevier Science Publishers)，1989)；有机化学(Organic Reactions)，第1-40卷(约翰威立国际出版公司(John Wiley and Sons)，1991)；马奇(March)的高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)(约翰威立国际出版公司(John Wiley and Sons)，第4版)；和拉罗克(Larock)的综合有机官能团转换(Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版公司(VCH Publishers Inc.)，1989)。
适当时可使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法等常规技术分离和纯化各种原料、中间物和本发明的化合物。这些化合物的表征可使用常规方法诸如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它光谱分析执行。
方案1
Figure A20078003495000451
本发明化合物的合成展示于方案1中，其中R1、R2、R3、Y、Q和n如先前所定义。用适当异氰酸酯或硫代异氰酸酯Y-N＝C＝Q处理胺1.1，形成相应脲或硫脲。通常，脲的形成是使用诸如DMF(二甲基甲酰胺)等极性溶剂在60到85℃下进行。此偶合反应的实例展示于下文实例1-10中。
方案2
Figure A20078003495000452
可如方案2中所示制备胺偶合搭配物1.1。使磺酰氯2.1与胺NR2R3反应，形成磺酰胺2.2。在适当还原条件下还原2.2中的硝基，所述氢化得到胺1.1。2.1转化成1.1的细节可例如见于实例4-10中。
提供以下实例以说明本发明的某些方面且帮助所属领域技术人员实践本发明。这些实例不应视为对本发明范围的限制。
实例
下文以及本申请案全文的实例中，以下缩写具有以下含义。如果未加定义，否则所述术语具有其通常所接受的含义。
aq. ＝ 水溶液
brs ＝ 宽单重峰
d   ＝ 双重峰
DCM   ＝  二氯甲烷
DMAP  ＝  二甲基氨基吡啶
DMF   ＝  二甲基甲酰胺
DMSO  ＝  二甲基亚砜
EtOAc ＝  乙酸乙酯
g     ＝  克
LCMS  ＝  液相色谱质谱
m     ＝  多重峰
MHz   ＝  兆赫兹
mL    ＝  毫升
m.p.  ＝  熔点
N     ＝  当量
RT    ＝  室温
s     ＝  单重峰
t     ＝  三重峰
TEA   ＝  三乙胺
TLC   ＝  薄层色谱
实例1
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺(1)
Figure A20078003495000461
在室温下，将异氰酸金刚烷酯(0.07mL，0.745mmol)添加到4-氨基苯磺酰胺(150mg，0.850mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中且保持过夜。将沉淀固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，49％)；熔点270-275℃；LC/MS纯度99.7％；质量：350[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：1.60-2.20(m，15H CH2)；7.23-7.65(4H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例2
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺(2)
Figure A20078003495000471
向3-硝基苯磺酰胺(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)且在室温下在氢气氛下搅拌过夜。将溶液过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的3-氨基苯磺酰胺(产量250mg)；质量：172[M+1]。
在室温下，向3-氨基苯磺酰胺(150mg，0.872mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸金刚烷酯(0.12mL，0.855mmol)且保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤且在丙酮中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(180mg，45％)；熔点158-162℃；LC/MS纯度99.4％；质量：360[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：1.60-2.19(15H，金刚烷基CH2)；7.20-7.45(4H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例3
3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(4)
Figure A20078003495000472
向4-硝基苯磺酰胺(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)且在室温下在氢气氛下搅拌过夜。将溶液过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的3-氨基苯磺酰胺(产量250mg)。质量：172[M+1]。
在40℃下，向3-氨基苯磺酰胺(150mg，0.872mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.12mL，0.855mmol)且在60℃下保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤且在丙酮中再结晶得到呈浅灰色物质的标题化合物(106mg，30％)；熔点235-237℃；LC/MS纯度98.9％；质量：360[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：7.36-7.75(8H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例4
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(15)
Figure A20078003495000481
0℃下，向1-异丙基哌嗪(0.3mL，5.42mmol)于二氯甲烷(DCM，15mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5分钟且在0℃下添加4-硝基磺酰氯(0.5g，4.5mmol)，并使其加温到室温历时3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用DCM萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的1-异丙基-4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪(0.3g)；质量：314[M+1]。
向1-异丙基-4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)且在室温下在氢气氛下搅拌过夜。TLC监测反应。将反应物质过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的1-异丙基-4-(4-氨基苯磺酰胺)哌嗪(产量200mg)；质量：284[M+1]。
在40℃下，向1-异丙基-4-(4-氨基苯磺酰胺)哌嗪(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60℃下保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的标题化合物15(170mg，60.2％)；熔点208-212℃；LC/MS纯度97.8％；质量：471，[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：0.89-0.91(m，6H，2×CH3)；2.59-2.62(m，1H，CH)；2.39-2.57(m，4H，2×CH2)；2.67-2.87(m，4H，CH2)7.63-7.75(8H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例5
1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(16)
Figure A20078003495000491
0℃下，向1-异丙基哌嗪5-2(0.3mL，5.42mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5分钟且在0℃下添加3-硝基磺酰氯5-1(0.5g，4.5mmol)，并使其加温到室温历时3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的化合物5-3(产量0.3g)；质量：314[M+1]。
向4-硝基苯磺酰胺5-3(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)并在室温下在氢气球压力下将反应混合物搅拌过夜，直到TLC表明原料不存在。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物5-4(产量200mg)；质量：286[M+1]。
40℃下，向化合物5-4(120mg，0.524mmol)的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)。使反应物缓慢加温到60℃且在此温度下搅拌过夜，直到TLC表明原料不存在。将沉淀析出的固体过滤并用石油醚和戊烷洗涤。在丙酮中将固体再结晶得到呈白色固体状的化合物16(10mg，35.2％)；熔点117-122℃；LCMS纯度93.1％；质量：471，[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：0.89-0.91(m，6H，2×CH3)；2.59-2.62(m，1H，CH)；2.39-2.57(m，4H，2×CH2)；2.67-2.87(m，4H，CH2)7.63-7.75(8H，ArCH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例6
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(8)
Figure A20078003495000501
0℃下，向2-氨基乙基吗啉6-2(0.3mL，5.42mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5分钟且在0℃下添加3-硝基磺酰氯5-1(0.5g，4.5mmol)，并使其加温到室温历时3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的化合物6-3(产量0.3g)；质量：315[M+1]。
向3-硝基苯磺酰胺6-3(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)，且随后在室温下在氢气球压力下将反应混合物搅拌过夜，直到TLC表明原料不存在。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物6-4(产量200mg)；质量：286[M+1]。
在40℃下，向化合物6-4(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且随后加温到60℃，并在此温度下搅拌过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤，且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的化合物8(143mg，60.2％)；熔点62-65℃；LCMS纯度97.1％；质量：473，[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：3.2-4.2(m，13H，6×CH2)；7.63-7.75(8H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例7
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(7)
Figure A20078003495000511
0℃下，向2-氨基乙基吗啉6-2(0.3mL，5.42mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5分钟且在0℃下添加4-硝基磺酰氯7-1(0.5g，4.5mmol)，并使其加温到室温历时3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的化合物7-2(产量0.3g)；质量：315[M+1]。
向4-硝基苯磺酰胺7-2(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)，且随后在室温下在氢气球压力下将反应混合物搅拌过夜，直到TLC表明原料不存在。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物7-3(产量200mg)；质量：286[M+1]。
在40℃下，向化合物7-3(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60℃下保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤，且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的化合物7(143mg，60.2％)；熔点62-65℃；LCMS纯度97.1％；质量：473，[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：3.2-4.2(m，13H，6×CH2)；7.63-7.75(8H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例8
4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}-丁酸(23)
Figure A20078003495000521
0℃下，向4-氨基丁酸8-1(1g，9.692mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(1.2mL，10.34mmol)且在室温下将混合物搅拌5小时。化合物8-2以白色固体形式沉淀析出，将其滤出(产量0.8g)。质量：314[M+1]。
0℃下，向4-氨基丁酸酯8-2(0.8g，5.42mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。5分钟后，分批添加4-硝基磺酰氯(0.5g，4.5mmol)且随后将反应物质缓慢加温到室温，并在室温下保持3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的化合物8-3(产量0.6g)；质量：314[M+1]。
向4-硝基苯磺酰胺8-3(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(100mg)，且随后在室温下在氢气球压力下将反应混合物搅拌过夜，直到TLC表明原料不存在。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物8-4(产量200mg)；质量：286[M+1]。
在40℃下，向化合物8-4(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60℃下保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的化合物8-5(170mg，60.2％)；熔点208-212℃；LCMS纯度97.8％；质量：471[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：0.89-0.91(m，6H，2×CH3)；2.59-2.62(m，1H，CH)；2.39-2.57(m，4H，2×CH2)；2.67-2.87(m，4H，CH2)7.63-7.75(8H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
在0℃下，向化合物8-5(150mg，0.524mmol)于甲醇、THF(15mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水溶液(0.07mL，0.524mmol)且在室温下将反应混合物保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤，且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的化合物23(103mg，60.2％)；熔点172-175℃；LCMS纯度95.9％；质量：446，[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：1.69-1.91(m，2H，1x CH2)；2.19-2.42(m，2H，1CH2)；2.39-2.97(m，2H，1×CH2)；7.63-7.75(8H，Ar CH)；9.26(brs，2H，NH)。
实例9
N-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(25)
Figure A20078003495000531
0℃下，向4-氯苯胺9-1(0.3g，5.42mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5分钟且在0℃下添加4-硝基磺酰氯7-1(0.5g，4.5mmol)，并使其加温到室温历时3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用DCM萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的化合物9-2(产量0.3g)；质量：314[M+1]。
向4-硝基苯磺酰胺9-2(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Fe粉(600mg)且使用HCl将反应混合物酸化(pH～2)并回流过夜。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物9-3(产量200mg)；质量：286[M+1]。
在40℃下，向化合物9-3(150mg，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60℃下将反应混合物保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤，且在丙酮中再结晶得到呈浅褐色固体状的化合物25(30mg，60.2％)；熔点252-257℃；LCMS纯度97.2％；质量：432[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：7.63-7.75(8H，Ar CH)；9.26(2H，NH)。
实例10
N-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(26)
Figure A20078003495000541
0℃下，向4-氯苯胺9-1(0.3g，5.42mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，5.34mmol)。将混合物搅拌5分钟且在0℃下添加3-硝基磺酰氯5-1(0.5g，4.5mmol)，并使其加温到室温历时3小时。在真空下浓缩反应混合物以去除DCM，并将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体。用石油醚和戊烷洗涤固体，得到呈黄色固体状的化合物10-1(产量0.34g)；质量：314[M+1]。
向3-硝基苯磺酰胺10-1(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Fe粉(600mg)且使用HCl将反应混合物酸化(pH～2)并回流过夜。将反应物质过滤并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物10-2(产量200mg)；质量：286[M+1]。
在40℃下，向化合物10-2(150mg ，0.524mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-三氟苯酯(0.07mL，0.524mmol)且在60℃下将反应混合物保持过夜。将沉淀析出的固体过滤，用石油醚和戊烷洗涤，且在丙酮中再结晶得到呈白色固体状的化合物26(110mg，60.2％)；熔点196-198℃；LCMS纯度98.8％；质量：470[M+1]；1HNMR：(300MHz；DMSO-D6)δ：7.25-7.96(8H，Ar CH)；9.26(2H，NH)。
实例11
N-甲基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺(12)
Figure A20078003495000542
灰白色固体；熔点238-240℃；质量[M+1]＝374；LC纯度99％；1HNMR：(400MHz；DMSO-D6)δ：9.23(s，1H)；7.67(m，8H)；7.25(m，1H)；2.40(m，3H)。
实例12
N-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰基)乙酰胺(20)
浅褐色固体；熔点115-121℃；质量[M+1]＝402；LC纯度94.5％；1HNMR：(400MHz；DMSO-D6)δ：12.1(s，1H)；9.27(s，1H)；9.22(s，1H)；8.23(s，1H)；7.65(m，5H)；，7.55(m，2H)；1.93(s，3H)。
实例13
1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(27)
Figure A20078003495000552
灰白色固体；熔点270-274℃；质量[M+1]＝430；LC纯度99％；1HNMR：(400MHz；DMSO-D6)δ：9.38(s，1H)；9.28(s，1H)；7.70(m，8H)；3.63(m，4H)；2.85(m，4H)。
实例14
1-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(28)
Figure A20078003495000553
灰白色固体；熔点227-229℃；质量[M+1]＝430；LC纯度99％；1HNMR：(400MHz；DMSO-D6)δ：9.28(s，1H)；9.22(s，1H)；8.05(s，1H)；7.68(m，4H)；7.60(m，2H)；7.37(m，1H)；3.65(m，4H)；2/90(m，4H)。
可使用与上述程序类似的程序制备以下尚未制备的化合物。
Figure A20078003495000554
Figure A20078003495000561
Figure A20078003495000571
生物实例
实例1.小鼠和人类可溶性环氧化物水解酶的荧光分析
在如先前所报导的杆状病毒表达系统中产生重组小鼠sEH(MsEH)和人类sEH(HsEH)。格兰特(Grant)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，268：17628-17633(1993)；比瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学研究(Arch.Biochem.Biophys.)，305：197-201(1993)。通过亲和色谱从细胞溶解产物中纯化出所表达的蛋白质。维斯托姆(Wixtrom)等人，分析生物化学(Anal.Biochem.)，169：71-80(1988)。使用牛血清白蛋白作为校准标准品，使用皮尔斯BCA分析(Pierce BCA assay)测定蛋白质浓度。如通过SDS-PAGE和扫描密度计所判断，所述制剂为至少97％纯。其不含会干扰所述分析的可检测出的酯酶或谷胱甘肽转移酶活性。也在粗细胞溶解产物或组织匀浆中评价所述分析而具有类似结果。
根据以下程序测定各抑制剂的IC50：
底物：
Figure A20078003495000572
碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲酯(3-苯基环氧乙-2-基)甲酯(CMNPC；琼斯P.D.(JonesP.D.)等人；分析生物化学(Analytical Biochemistry)2005；343：第66-75页)。
溶液：
含有0.1mg/mL BSA的Bis/Tris HCl 25mM(pH 7.0)(缓冲液A)
DMSO中的0.25mM CMNPC。
于缓冲液A中酶母液(6μg/mL的小鼠sEH和5μg/mL的人类sEH)。
溶解于DMSO中的适当浓度的抑制剂。
方案：
在黑色96孔培养板中，用150μL缓冲液A填装所有孔。
将2μL DMSO添加到孔A2和A3中，且随后将2μL抑制剂溶液添加到A1和A4到A12中。
将150μL缓冲液A添加到第A行中，随后混合一段时间且将150μL转移到第B行中。重复此操作直到第H行。将从第H行中取出的150μL丢弃。
将20μL缓冲液A添加到第1列和第2列中，随后将20μL酶溶液添加到第3到12列中。
在30℃下，将所述培养板在酶标仪(plate reader)中培养5分钟。
在培养过程中，通过将3.68mL缓冲液A(4×0.920mL)与266μL(2×133μL)底物溶液混合来制备底物工作溶液。
t＝0时，利用标有“Briggs 303”的多通道移液管添加30μL底物工作溶液，且开始读数([S]最终：5μM)。
在激发波长(ex)：330nm(20nm)和发射波长(em)：465nm(20nm)下每30秒读数持续10分钟。使用速度分析和计算IC50。
表2展示当用所述分析测试时50、500或5000nM的某些化合物的活性。
表2
  化合物   浓度(nM)   抑制％
  1   500   92
  2   500   94
  4   50   75
  7   50   91
  8   50   94
  12   50   85
  15   50   90
  16   50   92
  20   5000   85
  23   50   80
  25   50   99
  26   50   99
  27   50   95
  28   50   93
调配物实例
以下为含有本发明的化合物的代表性医药调配物。
实例1：片剂调配物
将以下成分充分混合且压为单刻痕片剂。
  成分   每片的数量，mg
  本发明的化合物   400
  玉米淀粉   50
  交联羧甲基纤维素钠   25
  乳糖   120
  硬脂酸镁   5
实例2：胶囊调配物
将以下成分充分混合且将其装载于硬壳明胶胶囊中。
  成分   每片的数量，mg
  本发明的化合物   200
  乳糖，经喷雾干燥   148
  硬脂酸镁   2
实例3：悬浮液调配物
混合以下成分以形成经口投与的悬浮液(q.s.＝足量)。
  成份   量
  本发明的化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.0g
  山梨糖醇(70％溶液)   13.0g
  维格姆K(Veegum K)(范德堡公司(Vanderbilt Co))   1.0g
  调味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   补足到100mL
实例4：可注射调配物
混合以下成分以形成可注射调配物。
  成分   每片的数量，mg
  本发明的化合物   0.2mg-20mg
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0mL
  HCl(1N)或NaOH(1N)   补足到适当pH值
  水(蒸馏、无菌)   补足到20mL
实例5：栓剂调配物
通过混合本发明的化合物与维特普索
Figure A20078003495000601
H-15(Witepsol
Figure A20078003495000602
H-15)(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；锐奇-尼尔森公司(Riches-Nelson，Inc.)，纽约(New York))来制备总重量为2.5g的栓剂，且其具有以下组成：
Figure A20078003495000603

Claims (33)

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A2007800349500002C1
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：氢；酰基；烷基；杂芳基；经取代杂芳基；苯基；经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；和经1到3个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯组成的群组的取代基取代的苯基；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基取代；且
Y选自由以下组成的群组：C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基，和
Figure A2007800349500002C2
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基；
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的对位并且R2和R3为氢时，Y不为苯基、4-CF3-苯基或金刚烷-1-基；
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位并且R2和R3为氢时，Y不为苯基或金刚烷-1-基；且
条件是：当YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位并且R2和R3都为烷基时，Y不为3-氰基苯基、3-EtO(O)C-苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯苯基、3-CF3O-苯基、3-CF3-苯基或3-叔丁基苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的对位。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为C6-10环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y为金刚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为
Figure A2007800349500003C1
其中R4、R5、R6、R7和R8于前文中定义。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5、R6和R7中至少有一个选自由以下组成的群组：卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1且R1为卤基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为烷基或酰基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经羧基取代的烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经卤基取代的苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。
16.一种式(II)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A2007800349500003C2
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由C1-6烷基、氰基、卤基和卤基(C1-6)烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：C1-6酰基、C1-6烷基、经杂环烷基或羧基取代的C1-6烷基和经卤基取代的苯基；
R3选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选额外1个独立地选自由O、S和N组成的群组的环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经C1-6烷基或卤基(C1-6)烷基取代；且
Y选自由以下组成的群组：4-(C1-6烷基)磺酰基苯基、4-CF3-苯基、C6-10环烷基，和任选经1到3个选自由C1-6烷基、卤基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、卤基(C1-6烷氧基)和卤基组成的群组的取代基取代的C6-10环烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的间位。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中YNHC(＝Q)NH-在-SO2NR2R3的对位。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中Q为O。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中Y为C6-10环烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Y为金刚烷基。
22.根据权利要求16所述的化合物，其中Y为4-CF3-苯基。
23.根据权利要求16所述的化合物，其中n为0。
24.根据权利要求16所述的化合物，其中n为1且R1为卤基。
25.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为C1-6烷基或C1-6酰基。
26.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为经羧基取代的C1-6烷基。
27.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为经卤基取代的苯基。
28.根据权利要求16所述的化合物，其中R2和R3与其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经C1-6烷基或卤基(C1-6)烷基取代。
29.根据权利要求16所述的化合物，其中R3为氢。
30.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：
4-[3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]苯磺酰胺；
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-甲基-苯磺酰胺；
N-甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯磺酰胺；
3-金刚烷-1-基-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-脲；
3-金刚烷-1-基-1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-脲；
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯基磺酰基)乙酰胺；
N-(3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯基磺酰基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺；
N-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)乙酰胺；
4-(4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；
4-(3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯磺酰胺基)丁酸；
4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}-丁酸；
4-{3-[3-(4-(三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰氨基}丁酸；
N-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；
1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；和
N-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺。
31.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病。
32.一种根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的药物。
33.一种抑制可溶性环氧化物水解酶以治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含对患者投与医药组合物，所述医药组合物包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(III)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A2007800349500006C1
其中：
Q为O或S；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；
R2选自由以下组成的群组：氢；酰基；烷基；杂芳基；经取代杂芳基；苯基；经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；和经1到3个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧酸酯组成的群组的取代基取代的苯基；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成具有4到5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环任选经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基取代；且
Y选自由以下组成的群组：C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基，和
Figure A2007800349500006C2
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基。
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