CN106167456A - 新型脲类蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有通式Ⅰ结构的新型脲类化合物或其药学上可接受的盐可作为新型的蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B的抑制剂；还涉及包含通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及通式Ⅰ或其药学上可接受的盐具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、2型糖尿病等症状或疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及生物医药，具体的说是一种脲类化合物及其化学全合成方法、药理活性及药学用途，该化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗2型糖尿病。
背景技术
糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病， 近年来该疾病患病率急剧上升，是继肿瘤、心血管疾病之后威胁人类健康的第三大杀手。WHO最新的数据显示，全球已确诊糖尿病患者已超过2.4亿，预计在20年内患者数目将达到3.8亿。其中II 型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型,约占糖尿病患者总人数的95%。糖尿病一般很难治愈，多数患者需终生用药，糖尿病及其并发症给个人、家庭、社会造成了沉重的负担。研究糖尿病的发生机理，发展糖尿病的诊断和治疗手段，研究开发治疗糖尿病的有效药物成为全球热切关注的重要课题。
目前用于治疗II 型糖尿病的药物主要有以下几类：(1)胰岛素分泌促进剂：如磺脲类药物格列吡嗪、格列本脲等，钾离子通道抑制剂如纳格列奈、瑞格列奈等；(2)双胍类：如二甲双胍；(3) α-糖苷抑制剂：如阿卡波糖；(4)胰岛素增敏剂：如PPARγ抑制剂，吡格列酮，罗格列酮等；(5) 基于肠促胰素的相关药物：如DPP4抑制剂捷诺维等；(6)胰岛素及胰岛素类似物；(7)胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物激动剂等。各类药物长期服用存在各种副作用，如磺酰脲类药物存在着“ 继发性失效”现象,可导致低血糖；PPARγ抑制剂可导致肝、肾毒性以及心血管事件；双胍类药物易引起乳酸性酸中毒, 尤其是心、肝、肾功能不全及老年人不易使用；胰岛素虽然有效，但要达到最好的效果，每天需注射4 次，且使用不当也可能导致低血糖；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物激动剂的缺点是必须注射, 而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。此外，II型糖尿病患者大多身体肥胖，治疗II 型糖尿病的药物中除双胍类药物外都可使患者体重增加。因此研究开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。经过努力，近年来有多个具有新作用机制的抗糖尿病药物进入临床研究或者已经批准上市。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族（Protein Tyrosine Phosphatases, PTPs）是一个在细胞内催化蛋白质中磷酸化酪氨酸去磷酸化的酶家族，而蛋白酪氨酸激酶家族（Protein TyrosineKinases,
PTKs）负责将特定蛋白质底物中的酪氨酸残基磷酸化，两者共同作用，进而动态的调节蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化水平，从而控制细胞内各类信号通路的开启与闭合，在细胞的生长、分化、代谢、凋亡等生理活动中发挥着至关重要的作用。PTP1B是第一个从人体细胞中分离鉴别的PTPs家族成员。它能够专一的水解蛋白质中磷酸化酪氨酸（pTyr）上的磷酸基团，属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（NRPTPs），是胰岛素激活的信号传导通路的负调控因子。在胰岛素激活的信号传导通路中，胰岛素（Insulin）与胰岛素受体(Insulin Receptor, IR)α链的结合，使IR自身及胰岛素受体底物(Insulin Rec eptor
Substrate, IRS)磷酸化，进而激活磷脂酰激醇3激酶（Phosphatidylinositol 3 Kinase, PI3K）通路，促进葡萄糖转运蛋白(Glucose Transporters,
GLUTs)的转录与翻译并引导葡萄糖转运蛋白(GLUTs)从细胞质向细胞膜转移，最终促进细胞对葡萄糖的吸收。在这整个信号传导过程中，PTP1B 可以把磷酸化的IR、IRS去磷酸化，中止胰岛素激活的信号通路。Goldstein 的研究发现，由胰岛素抵抗引起的II型糖尿病患者体内的胰岛素靶组织中 PTP1B 的表达大大增加[2]。 PTP1B 基因失调出乎意料地保护了喂养高能饲料的小鼠不引起肥胖，基因敲除实验发现 PTP1B基因的缺失可让高能量饲料喂养小鼠的血液中胰岛素和葡萄糖的水平降低，并伴随着其体内脂肪减少，这归结于 PTP1B 基因的缺失增强了 IR 与 IRS 对胰岛素信号的传导能力。 PTP1B 基因缺失不影响小鼠正常的生长和寿命。
综上所述，PTP1B 是一个治疗2型糖尿病的的靶点，通过抑制胰岛素敏感组织PTP1B的活性，对2型糖尿病的治疗会有显著改善，因此寻找 PTP1B 特异性的抑制剂具有广阔的应用前景。
发明内容
发明代表性化合物对PTP1B酶具有较高的亲和力和抑制剂活性，具备进一步开放为新型PTP1B抑制剂的潜力和条件，因此，本发明的目的在于提供一类具有如下通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐作为新型PTP1B酶抑制剂的用途；
本发明的另一目的是提供上述通式Ⅰ化合物的制备方法；
本发明的又一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明的再一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途；
本发明提供的PTP1B抑制剂具有如下通式Ⅰ的结构：
1、一种具有以下结构通式Ⅰ所示结构的化合物
通式Ⅰ
其中：
R1为C1~6 烷基；R2 为H，C1~6烷基，-CH2COOR；R3 为C1~6烷基；R4为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R5为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R6为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R7为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R8为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；其中R10、R11、R12、R13各为H、C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基，NRR9，OR，COOR或CONHR，其中R及 R9的定义如上所述。
本发明提供的通式I化合物，优选R2 、R4和R8各为H，该化合物的具体结构通式如下：
对于本发明的通式I化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。
本发明提供的通式I化合物，优选R2 、R4和R8各为H时，可用下述方法来制备：
包括如下Scheme 1所示的由a至j的各步有机反应，对R、R1、R3、R4、R5 、R6、R7、R8的定义如权利要求1所示，其中：
Scheme 1
反应a的条件为：溴代烷烃与化合物A 的摩尔比范围0.8:1~3:1，溶剂可为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围60~130度，反应时间5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得纯品化合物B；反应b的条件为：硝酸与化合物B摩尔比范围5:1~1:1，乙酸为溶剂，反应时间30分钟至5小时h，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物C；反应c的条件为： N-溴代丁二酰亚胺与化合物C摩尔比范围0.8:1~1.3:1），溶剂为四氯化碳或二氯甲烷，反应温度60~130度，反应时间5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物D；反应d的条件为：邻苯二甲酰亚胺钾盐与化合物D摩尔比范围为0.8:1~1.3:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围80~140度，反应时间2~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物E；反应e的条件为：水合肼与化合物E摩尔比范围为0.8:1~2.5:1，溶剂为甲醇或乙醇或其它5个碳原子内的醇类溶剂的单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围40~140度，反应时间范围2~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物F；反应f的条件为：氯甲酸苯酯与化合物F的摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，三乙胺与化合物F摩尔比范围为大于等于0.75:1，溶剂为二氯甲烷或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围为0~100度，0.5h~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G；反应g的条件为：NH2R与化合物G摩尔比范围为0.8:1~1.3:1，三乙胺与化合物G摩尔比=0.8:1~5:1），溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~130度，反应时间为5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H；或由化合物F到化合物H的反应顺序调整为：先由NH2R与氯甲酸苯酯反应，反应条件与f所示条件类似；所得产物纯化后再与化合物F反应，反应条件为与g所示条件类似；反应h的条件为：六水合氯化镍与化合物H摩尔比范围为0.9:1~2.5:7，硼氢化钠与化合物H摩尔比范围为0.9:1~3:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物I；反应i的条件为：烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物I摩尔比范围为0.9：1~1:1.5：1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物J；反应j的条件为：溴代烷烃与化合物J 的摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，氢化钠与化合物J的摩尔比范围为0.8:1~2.5:1，溶剂为四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合；溴乙酸烷酯与化合物J的摩尔比范围为0.8:1~1.5:1；反应温度为0~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物K；
也包括如下Scheme 2下列所示的由g1至g7的各步有机反应，对R1、R2的定义如权利要求1所示，其中：
Scheme 2
反应g1的条件为: 硝酸（硝酸：化合物A 摩尔比=2:1），乙酸，600C，3-6h；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-1；反应g2的条件为: 硫酸（硫酸：化合物B 摩尔比= 0.1:1），烷烃醇，800C，4-8h；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-2-13~16；反应g3的条件为: 溴代烷烃（溴代烷烃：化合物C 摩尔比=2:1），N，N – 二甲基甲酰胺，800C，过夜；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-3-13~16；反应g4的条件为: 氢氧化钾（氢氧化钾：化合物D 摩尔比=2:1），水，加热至60-800C；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-4-13~16；反应g5的条件为: 氯化亚砜（氯化亚砜：化合物E 摩尔比=2:1），N，N – 二甲基甲酰胺1滴，二氯甲烷，室温，6-8h；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-5-13~16；反应g6的条件为: NH2R ( NH2R：化合物F摩尔比=1:1)，三乙胺（三乙胺：化合物F摩尔比=1:1.1），二氯甲烷，室温，0.5h；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-6-13~16；反应g7的条件为: 六水合氯化镍（六水合氯化镍：化合物G摩尔比=12:7），硼氢化钠（硼氢化钠：化合物G摩尔比=24:7），甲醇，15min；反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G1-17~34。
本发明的通式I化合物可与任何合适的酸或合适的碱通过药学上常规成盐的方法得到其药学上可接受的盐。
本发明提供的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%，其余部分占总重量比50%以下。
本发明通式I化合物或其药学上可接受的盐具有PTP1B酶抑制活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、2型糖尿病等症状或疾病的药物。
为了阐明本发明内容且不受其局限，对本发明分成以下几个小节进行详细描述。
定义：除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“一”或“一个”指“至少一个” 或“一个或多个”本发明的PTP1B抑制剂化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物” 包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐、酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。本文所用，给予某一特定药物组合物“改善” 某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的、临时的、长时期的、短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
具体实施例
实施例1：N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5 -二乙氧基-苯基} -甲磺酰胺（化合物1）的合成
具体制备方法：反应步骤a：250ml的三口瓶中加入125ml N，N-二甲基甲酰胺，通入氮气进行溶剂除氧 ，然后加入2-甲基，1,4-对苯二酚（10g , 80.55mmol）和碳酸钾（33.5g，242.8mmol），氮气保护，加热至80℃-120℃，在逐滴加入溴乙烷（26.3g，241.7mmol），反应过夜。反应结束后，进行减压浓缩，得到褐色的固体，加入二氯甲烷进行溶解，用饱和食盐水洗涤3次，减压浓缩即可得到粗品1,4-二乙氧基-2-甲基-苯（8.8g,产率60.7%）；反应步骤b：将1,4 -二乙氧基-2-甲基-苯（8g，44.4mmol）加入250ml的茄型瓶中，加入100ml乙酸使1,4-二乙氧基-2-甲基-苯完全溶解，在逐滴加入硝酸（11.3ml，17.8mmol），室温下反应3-5h左右，反应结束后，有黄色固体析出，减压抽滤即可得到纯品1,4-二乙氧基-2- 甲基-5-硝基-苯（8.2g，产率82%）；反应步骤c：将1,4-二乙氧基-2-甲基-5-硝基-苯（7g，31.1mmol）加入250ml的茄型瓶，加入到四氯化碳，再加热至60-80℃，再加入过氧化苯甲酰（75mg，0.3mmol）10分钟后再加入N-溴代丁二酰亚胺（5.54g，31,1mmol）反应24-48 h，反应结束后进行减压浓缩得到黄色的固体，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤三次，减压浓缩得到粗品，用柱色谱法进行分离，石油醚为洗脱剂，得到纯品1 - 溴甲基-2,5-二乙氧基-4-硝基-苯（8.5g，89.9%）；反应步骤d：将1-溴甲基-2,5-二乙氧基-4-硝基-苯（8g，21.6mmol）加入250ml的茄型瓶中，加入甲醇，加热至60-80℃，再加入邻苯二甲酰亚胺钾（4.87g，26.3mmol）和四丁基溴化铵（84.7mg，0.026mmol），反应1h.反应结束后有白色固体析出，进行减压抽滤，即可得到纯品2-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-异吲哚-1,3-二酮（8.5g，87.4%）；反应步骤e：将2-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-异吲哚-1,3-二酮（8g，21.6mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，加热至50-80℃，再加入水合肼（1.93g，30.9mmol）反应4-6 h ,反应结束后进行减压浓缩，加入3mol/L的氢氧化钠溶液和二氯甲烷，得到有机相，减压浓缩即可得到纯品2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（4.7g，92.5%）；反应步骤f：将氯甲酸苯酯（1g，6.4mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入苯胺（1.1g，6.4mmol）和三乙胺（0.71g，7.0mmol），反应0.5-2 h，反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次，减压浓缩得到粗品，用乙醇进行重结晶可得到纯品（3-溴-苯基）-氨基甲酸苯酯（1.6g，产率85.6%）；反应步骤g：将2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（0.4g，1.67mmol）、（3-溴-苯基）-氨基甲酸苯酯（487mg，1.67mmol）和三乙胺（1.68g，16.7mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入二恶烷，加热至60-80℃，反应过夜，反应结束后减压浓缩得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到纯品1-（3-溴-苯基）-3-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-脲（520mg，产率71.2%）；反应步骤h：将1-（3-溴-苯基）-3-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-脲（400mg ,0.91mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化镍（371mg，1.56mmol），完全溶解后，再加入硼氢化钠（119mg，3.12mmol），室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品1-（4-氨基-2,5-二乙氧基-苄基）-3-（3-溴-苯基）-脲（300mg，80.5%）；反应步骤i：将1-（4-氨基-2,5-二乙氧基-苄基）-3-（3-溴-苯基）-脲（260mg，0.64mmol）加入加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（55.6mg，0.70mmol），进行氮气保护，加入甲基磺酰氯（73.3mg，0.64mmol），室温反应过夜，反应结束后，用10%的盐酸溶液洗涤三次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺（170mg，54.8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.78 (s,
1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s,
1H), 6.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98
(td, J = 6.9, 5.0 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 12.0, 6.8
Hz, 6H)。
实施例2 ：N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二丙氧基-苯基} -甲磺酰胺（化合物2）的合成。具体制备方法: 除了用溴丙烷代替溴乙烷之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 13.3
Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.25 – 7.11 (m, 2H), 7.11 – 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz,
4H), 2.93 (s, 3H), 1.81 – 1.62 (m, 4H), 0.98 (dt, J = 9.8, 7.4 Hz, 6H)。
实施例3：N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二丁氧基-苯基}-甲磺酰胺（化合物3）的合成。具体操作方法：除了用溴丁烷代替溴乙烷之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s,
1H), 6.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92
(dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.75 – 1.61 (m, 4H), 1.50 – 1.37 (m, 4H), 0.90 (q, J
= 7.6 Hz, 6H)。
实施例4：N-{4- [3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺（化合物4）的合成。具体操作方法：除了用硫酸二甲酯代替溴乙烷之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.77 (s,
1H), 7.80 (s, 1H), 7.24 – 7.11 (m, 2H), 7.09–7.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.51 (t, J = 5.7 Hz,
1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 2.93 (s,
3H)。
实施例5：N-{[2,5-二乙氧基-4-[（3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺（化合物5）的合成。具体操作方法：除了用苯胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.28 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 30.8 Hz, 2H),
6.72 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 4.03 – 3.88 (m, 4H), 2.93 (d, J
= 15.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz,
3H)。
实施例6：N-[2,5-二乙氧基-4-（3-对-甲苯基-脲基）-苯基]-甲磺酰胺（化合物6）的合成。具体操作方法：除了用对甲苯胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.10 (d, J = 10.8
Hz, 4H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.8
Hz, 2H), 3.99 (dq, J = 20.6, 6.9 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz,
3H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30–1.25 (m, 3H).
实施例7：N-{4-[3-（4-溴-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺（化合物7）的合成。 具体操作方法：除了用对溴苯胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (s,
1H), 7.43 – 7.31 (m, 4H), 6.94 (s,
1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 12.0,
6.8 Hz, 6H)。
实施例8：N-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（4-甲氧基-苯基）-脲基]-苯基} -甲磺酰胺（化合物8）的合成。具体操作方法：除了用对甲氧基苯胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.14 (t, J = 10.2
Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s,
1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29–1.22 (m, 3H)。
实施例9：N-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基]-苯基}-甲磺酰胺（化合物9）的合成。 具体操作方法：除了用间甲氧基苯胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.14 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9,
2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27–7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s,
1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.75 (s,
1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99
(qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.42–1.26 (m, 9H)。
实施例10：N-{4-[3-（3,4-二甲氧基-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺（化合物10）的合成。具体操作方法：除了用3,4-二甲氧基苯胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.08 (s, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.89 (s, 1H), 6.82–6.73 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.36 (s,
2H), 4.02 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 2H), 3.95 (dt, J = 16.0, 8.1 Hz,
2H), 3.81 (dd, J = 25.7, 11.7 Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.38 (t, J =
6.7 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 3H).
实施例11：N-[4-（3-苄基-脲基甲基）-2,5-二乙氧基苯基]甲磺酰胺（化合物11）的合成。具体操作方法：除了用苄胺代替间溴苯胺之外，按照与实施例1 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 7.39 ~7.12
(m, 5H), 6.85 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.23
(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J
= 5.9 Hz, 2H), 3.94 (dq, J = 10.6, 6.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (td, J
= 6.9, 3.7 Hz, 6H)。
实施例12：乙磺酸{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-酰胺（化合物12）的合成。具体操作方法：除了用乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯之外，按照与实施例1 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 17.3
Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.25 – 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9.0
Hz, 2H), 6.51 – 6.35 (m, 1H), 4.21 (d, J
= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.99 (q, J = 7.3 Hz,
2H), 1.32 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
实施例13：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（化合物13）的合成。具体制备方法：反应步骤g1（化合物G1-1的制备）：水杨酸（10g，72.5mmol）加入250ml的茄型瓶中，加入100ml乙酸，加热到60℃，逐滴加入硝酸（9.36ml，145.0mmol）反应3-6 h，反应结束后趁热加入冰水，有淡褐色固体析出，减压抽滤，即可得到粗品，用柱层析法快速分离，10:1的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到纯品2-羟基-5-硝基-苯甲酸（8.8g，66.4%）。反应步骤g2（化合物G1-2-13的制备）：将2-羟基-5-硝基-苯
甲酸（8g，43.7mmol）加入250ml茄型瓶中，加入150ml甲醇，再加热至50-80℃，再加入1ml硫酸，反应48-60 h，反应结束后趁热加入冰水，有淡黄色固体析出，减压抽滤得到粗品，，用柱层析快速分离得到纯品白色固体2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7.2g ,36.5mmol）。
反应步骤g3（化合物G1-3-13的制备）：将2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7g，35.5mmol）加入250ml茄型瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺100和溴乙烷(4.26 g, 39.1 mmol)，加热至60-80℃，反应4-8 h，反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤3次。减压浓缩得到褐色固体，用甲醇重结晶得到淡黄色固体的纯品2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7g，产率87.5%）。反应步骤g7（化合物G1-7-13的制备）:将2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（1.0g，4.4mmol）加入100ml茄型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化镍（1.82g，7.56 mmol），完全溶解后，再加入硼氢化钠（0.58g，15.1mmol），室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯（0.76 g，87.8%）。反应步骤f（化合物G1-8-1的制备）：将氯甲酸苯酯（500mg，3.2mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯（623mg，3.2mmol）和三乙胺（360 mg，3.5mmol），室温反应0.5-2 h，反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次，减压浓缩得到粗品，用乙醇进行重结晶可得到纯品2-乙氧基-5-苯氧基羰基-苯甲酸甲基酯（820mg，产率81.6%）。反应步骤g（化合物H-13的制备）：将2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（400mg，1.67mmol）、2-乙氧基-5-苯氧基羰基-苯甲酸甲基酯（525mg，1.67mmol）和三乙胺（1.68g，16.7mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入二恶烷，加热至60-80℃，反应过夜，反应结束后减压浓缩得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到纯品5-[3-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-脲基]-2 -乙氧基苯甲酸甲酯（530mg，产率69.0%）。反应步骤h（化合物I-13的制备）：将5-[3-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（460mg ,1.0 mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化镍（408mg，1.71mmol），完全溶解后，再加入硼氢化钠（130.0mg，3.43mmol），室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-[3-（4-氨基-2,5-二乙氧基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（380mg，88.4%）。反应步骤i（化合物13的制备）：将5-[3-（4-氨基-2,5-二乙氧基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（300mg，0.70mmol）加入加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（60.8mg，0.77mmol），进行氮气保护，加入甲基磺酰氯（80.2mg，0.70mmol），室温反应过夜，反应结束后，用10%的盐酸溶液洗涤三次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（190mg，53.7%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.58 (s,
1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.33 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.04 – 3.94 (m, 6H), 3.75 (s,
3H), 2.92 (s, 3H), 1.30 (dt, J = 14.5, 6.8 Hz, 9H).
实施例14：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-丙氧基-苯甲酸甲基酯（化合物14）的合成。具体操作方法：除了用溴丙烷代替溴乙烷之外，按照与实施例13相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.57 (s,
1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (t, J
= 5.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.03 – 3.94 (m, 4H), 3.90 (t, J
= 6.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.74 – 1.60 (m, 2H), 1.32 (dd, J =
12.7, 6.6 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
实施例15：2-丁氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-苯甲酸甲基酯（化合物15）的合成。具体操作方法：除了用溴丁烷代替溴乙烷之外，按照与实施例13 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.57 (s,
1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (t, J
= 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J = 19.3,
9.7, 5.9 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.73 – 1.54 (m, 2H), 1.48 – 1.37 (m, 2H), 1.32 (dd, J
= 12.8, 6.7 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例16：2-苄氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-苯甲酸甲基酯（化合物16）的合成。具体操作方法：除了用苄溴代替溴乙烷之外，按照与实施例13 相同的操作方法制备。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.66 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.38 (t, J
= 7.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H),
6.77 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.05 – 3.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (d,
J = 10.6 Hz, 3H), 1.40 – 1.32 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例17：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（化合物17）的合成（反应路线如下）。反应步骤g4（化合物G1-4-17的制备）：将（化合
G1-3-13）2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（6g，26.7mmol）加入250ml茄形瓶中，再加入150ml 水，加热至60-80℃，再加入氢氧化钾（3g，53.6mmol），反应4-6h，反应结束后再加入盐酸调节PH < 3，有白的晶体析出，减压抽滤即可得到纯品2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸（5.5g，97.7%）；反应步骤g5（化合物G1-5-17的制备）：将2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸（5.5g，26.1mmol）加入250ml的茄型瓶中，加入150ml二氯甲烷，再加入氯化亚砜（6.2g，52.1mmol），再加入1滴DMF，室温反应6-8 h，反应结束后，进行减压浓缩，多次二氯甲烷进行减压浓缩，得到2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（5.9g，98.6%）；反应步骤g6（化合物G1-6-17的制备）：将2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2.18mmol）加入100ml茄型瓶中，加入二氯甲烷完全溶解，再加入甲胺（67.5mg，2.18mmol），再加入三乙胺（242mg，2.40mmol），室温反应0.5-2 h，反应结束用10%的盐酸溶液洗涤三次，减压浓缩得到粗品，用柱层析法快速分离，用二氯甲烷洗脱，得到纯品2-乙氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺（430mg，88.1%）；反应步骤g7（化合物G1-17的制备）：将2-乙氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺（400mg，1.79mmol）加入100ml茄型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化镍（729mg，3.06mmol），完全溶解后，再加入硼氢化钠（233mg，6.14 mmol），反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-氨基-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（330mg，95.4%）；反应步骤f（化合物G1-9-1的制备）：将氯甲酸苯酯（189mg，1.43 mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入5-氨基-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（320mg，1.43mmol）和三乙胺（159mg，1.57mmol），室温反应0.5-2 h，反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次，减压浓缩得到粗品，用乙醇进行重结晶可得到纯品（4-乙氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基）-氨基甲酸苯酯（450mg，产率86.9%）；反应步骤g（化合物H-17的制备）：将2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（300mg，1.25mmol）、（4-乙氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基）-氨基甲酸苯酯（393mg，1.25mmol）和三乙胺（1.26g，12.5mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入二恶烷，加热至60-80℃，反应过夜，反应结束后减压浓缩得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到纯品5-[3-（2,5-二乙氧基-4-硝基- 苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（475mg，产率82.6%）；反应步骤h（化合物I-17的制备）：将5-[3-（2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（460mg ,1.0 mmol）加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化镍（408mg，1.71mmol），完全溶解后，再加入硼氢化钠（130.0mg，3.43mmol），室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5 - [3 - （4 - 氨基-2,5-二乙氧基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（360mg，83.7%）；反应步骤i（化合物17的制备）：将5-[3-（4-氨基-2,5-二乙氧基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（300mg，0.70mmol）加入加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（60.8mg，0.77mmol），进行氮气保护，加入甲基磺酰氯（80.2mg，0.70mmol），室温反应过夜，反应结束后，用10%的盐酸溶液洗涤三次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-[3-（2,5-二乙氧基-4 -甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺（170mg，47.9%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (d,
J = 4.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.00
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.21
(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.8, 2.8 Hz, 4H),
2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 1.33 (dt, J = 10.1, 6.8 Hz, 9H)。
实施例18：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（化合物18）的合成。具体操作方法：除了用乙胺胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54
(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.9, 2.8 Hz, 4H),
3.27 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.38 – 1.28 (m, 9H), 1.11 (t, J
= 7.2 Hz, 3H)。
实施例19：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2- 乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺（化合物19）的合成。具体操作方法：除了用丙胺胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54
(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.87 (s, 1H), 6.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.9, 2.8 Hz, 4H),
3.23 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.51 (dd, J =
14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.40 – 1.28 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例20：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-异丙基-苯甲酰胺. （化合物20）的合成。具体操作方法：除了用异丙胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54
(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 4.09–4.06 (m, 2H), 3.98 (m,
4H), 2.93 (s, 3H), 1.40–1.28 (m, 9H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例21：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-苯基-苯甲酰胺（化合物21）的合成。具体操作方法：除了用苯胺代替甲胺之外，按照与实施例17相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.84 (s,
1H), 8.61 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 3H), 7.55 (dd, J =
8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz,
2H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J
= 5.6 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.7, 2.4
Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.45–1.25 (m, 9H)。
实施例22：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-对甲苯基-苯甲酰胺（化合物22）的合成。具体操作方法：除了用对甲苯胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.61 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 14.5,
5.5 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J
= 5.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.8, 3.4
Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.41–1.31 (m, 9H)。
实施例23： N-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺（化合物23）的合成。具体操作方法：除了用对溴苯胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.83 (s,
1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.49 (m, 2H), 7.35 – 7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (qd, J
= 6.8, 2.7 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.47–1.21 (m, 9H)。
实施例24：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（化合物24）的合成。具体操作方法：除了用对甲氧基苯胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.80 (s,
1H), 8.58 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz,
2H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
6.92 (dd, J = 19.5, 10.6 Hz, 4H), 6.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22
(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.17 – 4.04 (m, 3H), 3.99 (qd, J =
6.8, 3.3 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.42 – 1.29 (m, 9H)。
实施例25：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（3-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（化合物25）的合成。具体操作方法：除了用间甲氧基苯胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9,
2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32
(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12
(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H),
2.93 (s, 3H), 1.42–1.26 (m, 9H)。
实施例26：5-[3-（2,5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基）-脲基]-N-（3,4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺（化合物26）的合成。具体操作方法：除了用3,4-二甲氧基苯胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9,
2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz,
1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 3.99 (qd, J = 6.8, 2.8 Hz, 4H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 6H),
2.93 (s, 3H), 1.44–1.25 (m, 9H)。
实施例27：3-{5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲基酯（化合物27）的合成。具体操作方法：除了用3-氨基-苯甲酸甲基酯代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.79 (s,
1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 2H), 7.59 – 7.42 (m, 2H), 7.07 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (qd, J
= 6.9, 3.5 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.35 (dt, J = 20.0, 6.8
Hz, 9H)。
实施例28：N-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺（化合物28）的合成。具体操作方法：除了用苄胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz,
1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 4H), 7.28 – 7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.49
(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (q, J
= 6.9 Hz, 2H), 3.98 (qd, J = 6.8, 2.5 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.36 – 1.24 (m, 9H)。
实施例29：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（3-甲氧基-苄基）-苯甲酰胺（化合物29）的合成。具体操作方法：除了用间甲氧基苄胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, J
= 14.8 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 3H),
6.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (d, J
= 5.7 Hz, 2H), 4.10 – 3.93 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.40–1.21 (m, 9H)。
实施例30：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（4-甲氧基苄基）-苯甲酰胺（化合物30）的合成。具体操作方法：除了用对甲氧基苄胺代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.80 (s, 1H), 8.59–8.48 (m, 2H), 7.70 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 17.8, 10.4 Hz,
4H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (d,
J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (q, J =
6.9 Hz, 2H), 3.99 (qd, J = 6.8, 2.4 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (s, 3H),
1.38–1.23 (m, 9H)。
实施例31：N-（2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-（吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲基}-苯基）-甲磺酰胺（化合物31）的合成。具体操作方法：除了用吡咯烷代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.81 (s, 1H), 8.44 (s,
1H), 7.31–7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J
= 5.7 Hz, 2H), 4.06 – 3.92 (m, 6H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.1
Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.81 (qd, J = 13.3, 6.8 Hz, 4H), 1.36–1.21 (m, 9H)。
实施例32：N-（2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-（吗啉-4-羰基）-苯基]-脲基}-苯基）-甲磺酰胺（化合物32）的合成。具体操作方法：除了用吗啡啉代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (s,
1H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 6.93 (d, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J
= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 6.7 Hz, 6H), 3.65 – 3.44 (m, 6H), 3.10 (d, J
= 22.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.36 – 1.24 (m, 9H)。
实施例33：5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（6-甲基-吡啶-2-基）-苯甲酰胺（化合物33）的合成。具体操作方法：除了用2-氨基-6-甲基吡啶代替甲胺之外，按照与实施例17 相同的操作。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.81 (s,
1H), 8.62 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 – 7.60 (m, 2H), 7.15 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 7.05 – 6.93 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.31 – 4.17 (m, 4H), 3.99 (dd, J
= 6.8, 2.9 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.36 (d, J = 32.4 Hz, 3H), 1.48 (t, J
= 6.8 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 6H)。
PTP酶活性抑制实验。PTP1B催化pNPP 生成 pNP，可以在405 nm波长检测pNP的量，从而计算出PTP1B的酶催化活性。将待测化合物溶解于二甲亚砜（DMSO），并以1.0 µL/孔的体积加至96孔测定板中。PTP1B酶催化反应体系为100 µL，包含15 nM的重组PTP1B蛋白、2 mM的pNPP、1 mM的二硫苏糖醇（DTT）及1 mM的EEDTA（pH 6.5）。37 oC孵育30分钟后，加入2.5 M的NaOH终止酶催化反应。用酶标仪在405 nm波长处检测水解产物pNP的量。为了评价化合物的交叉反应，用同样的操作步骤测定了化合物对TCPTP的酶活性抑制效应。
表1：测试化合物抑制PTP1B的活性数据和抑制率
葡萄糖吸收实验：2-NBDG是一种荧光标记的葡萄糖类似物。用2-NBDG来检测葡萄糖在L6肌管内的摄入量。L6肌管在96孔的荧光实验板上生长并分化如前面所述。分化之后L6肌管用温热的磷酸盐缓冲液来冲洗一次，37℃下在无血清的细胞培养基上培养3小时，然后37℃下在Krebringer磷酸缓冲液(128 mM NaCl, 4.7 mM KCl,
1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgSO4, 10 mM NaPO4, pH7.4)中用10 nM的胰岛素作用10分钟。开始时，向每个孔中加入80 µM的2-NBDG。30分钟后，除去上清液。；实验板用磷酸盐缓冲液清洗，然后带有荧光的样品在485nm的激发波长和535nm的发射波长区来检测。为了排除假阳性的干扰，在2-NBDG不存在的情况下对药物作用的细胞进行检测并作为参照。相对荧光强度减去参照的获得的数据做为今后数据分析的依据。
由图1可知，化合物1显著增加胰岛素刺激的L6细胞葡萄糖摄取能力。
由图2可知，化合物13在2.5 μM及10 μM 浓度时显著增加胰岛素刺激的L6细胞葡萄糖摄取能力。
由图3可知，化合物26显著增加胰岛素刺激的L6细胞葡萄糖摄取能力。
以上图表表明：通式Ⅰ的化合物抑制了磷酸酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的活性，因此十分适用于降低血糖水平，具有良好的开发治疗2型糖尿病药物的临床应用前景。
附图说明：图1是化合物1的葡萄糖吸收柱状图；图2是化合物13的葡萄糖吸收柱状图；图3是化合物26的葡萄糖吸收柱状图。
Claims (9)
1.一种具有如下结构式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐作为新型的PTP1B抑制剂及其在治疗或预防糖尿病、控制血糖等药物研究及开发方面的用途：
Ⅰ
其中：
R1为C1~6 烷基；R2
为H，C1~6烷基，-CH2COOR；R3 为C1~6烷基；R4为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R5为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R6为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R7为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R8为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；
其中R10、R11、R12、R13各为H、C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基，NRR9，OR，COOR或CONHR，其中R及 R9的定义如上所述。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是优选R2
、R4和R8各为H，该化合物的具体结构通式如下：
其中：
R1为C1~3的烷基；R3 为C1~4烷基；R5为H，C1~6烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R6为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R7为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；
其中R10、R11、R12、R13各为H、C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基，NRR9，OR，COOR或CONHR，其中R及 R9的定义如上所述。
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征是，所属化合物为：N-{4 - [3 -（3 -溴-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺、N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基] -2,5-二丙氧基-苯基} -甲磺酰胺、N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基] -2,5-二丁氧基-苯基} -甲磺酰胺、N-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺、N-{4-[3-（3-溴- 苯基）-脲基]-2,5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺、N-{[2,5-二乙氧基-4-[（3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺、N-[2,5-二乙氧基-4-（3-对-甲苯基-脲基）-苯基]-甲磺酰胺、N-{4-[3-（4-溴-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺、N-{[2,5-二乙氧基-4- [3-（4-甲氧基-苯基）-脲基]-苯基} -甲磺酰胺、N-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基]-苯基}-甲磺酰胺、N-{4-[3- （3,4-二甲氧基-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺、N-[4-（3-苄基-脲基甲基）-2,5-二乙氧基苯基]甲磺酰胺、乙磺酸{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-酰胺、5- [3- （2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-丙氧基-苯甲酸甲基酯、2-丁氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基） -脲基]-苯甲酸甲基酯、2-苄氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-苯甲酸甲基酯、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-甲基-苯甲酰胺、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺、5- [3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-异丙基-苯甲酰胺、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-苯基- 苯甲酰胺、5- [3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-对甲苯基-苯甲酰胺、N-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺、5- [3-（2,5 -二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺、5- [3-（2,5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基）-脲基]-N-（3,4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺、3-{5-[3 -（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲基酯、N-苄基-5 -[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（3-甲氧基-苄基）-苯甲酰胺、5- [3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N-（4-甲氧基苄基）-苯甲酰胺、N-（2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-（吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲基}-苯基）-甲磺酰胺、N-（2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-（吗啉-4-羰基）-苯基]-脲基}-苯基）-甲磺酰胺、5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2- 乙氧基-N-（6-甲基-吡啶-2-基）-苯甲酰胺。
4.根据权利要求1至3所述的化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。
5.根据权利要求1至2 所述的化合物制备方法，包括如下Scheme 1所示的由a至j的各步有机反应，对R、R1、R3、R4、R5 、R6、R7、R8的定义如权利要求1所示，其中：
反应a的条件为：溴代烷烃与化合物A 的摩尔比范围0.8:1~3:1，溶剂可为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围60~130度，反应时间5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得纯品化合物B；
反应b的条件为：硝酸与化合物B摩尔比范围5:1~1:1，乙酸为溶剂，反应时间30分钟至5小时h，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物C；
反应c的条件为： N-溴代丁二酰亚胺与化合物C摩尔比范围0.8:1~1.3:1），溶剂为四氯化碳或二氯甲烷，反应温度60~130度，反应时间5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物D；
反应d的条件为：邻苯二甲酰亚胺钾盐与化合物D摩尔比范围为0.8:1~1.3:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围80~140度，反应时间2~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物E；
反应e的条件为：水合肼与化合物E摩尔比范围为0.8:1~2.5:1，溶剂为甲醇或乙醇或其它5个碳原子内的醇类溶剂的单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围40~140度，反应时间范围2~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物F；
反应f的条件为：氯甲酸苯酯与化合物F的摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，三乙胺与化合物F摩尔比范围为大于等于0.75:1，溶剂为二氯甲烷或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围为0~100度，0.5h~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G；
反应g的条件为：NH2R与化合物G摩尔比范围为0.8:1~1.3:1，三乙胺与化合物G摩尔比=0.8:1~5:1），溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~130度，反应时间为5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H；
或由化合物F到化合物H的反应顺序调整为：先由NH2R与氯甲酸苯酯反应，反应条件与f所示条件类似；所得产物纯化后再与化合物F反应，反应条件为与g所示条件类似；
反应h的条件为：六水合氯化镍与化合物H摩尔比范围为0.9:1~2.5:7，硼氢化钠与化合物H摩尔比范围为0.9:1~3:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物I；
反应i的条件为： 烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物I摩尔比范围为0.9：1~1:1.5：1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物J；
反应j的条件为：溴代烷烃与化合物J 的摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，氢化钠与化合物J的摩尔比范围为0.8:1~2.5:1，溶剂为四氢呋喃或乙醚或N,N – 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或1,4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合；溴乙酸烷酯与化合物J的摩尔比范围为0.8:1~1.5:1；反应温度为0~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物K。
6.Scheme
1
一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的要求组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%。
9.权利要求1至3中任一项所述的化合物作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途。
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Citations (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092576A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents |
| WO2003032989A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors |
| CN101516361A (zh) * | 2006-09-28 | 2009-08-26 | 亚瑞特医疗公司 | 可溶性环氧化物水解酶抑制剂 |
| CN105820088A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820073A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820083A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820089A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-（4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820074A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-[4-（3-苄基-脲基甲基）-2,5-二乙氧基苯基]甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820081A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-丙基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820069A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丁氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820066A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于3-甲氧基-苄基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820086A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820067A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[（3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820070A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二甲氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、新中间体、制备方法及用途 |
| CN105820085A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种乙磺酸{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820075A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{4-[3-（3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820092A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于取代脲基的取代苯甲酸甲基酯新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820114A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于6-甲基-吡啶-2-基的取代苯甲酰胺新化合物、制备及用途 |
| CN105820082A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-异丙基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820087A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-对甲苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820139A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于3-（吡咯烷-1-羰基）-苯基的取代甲磺酰胺新化合物、制备及用途 |
| CN105820093A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820077A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种2-丁氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820094A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于4-甲氧基-苄基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820080A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-乙基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820076A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-[2,5-二乙氧基-4-（3-对-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820072A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（4-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820071A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{4-[3-（4-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820079A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-甲基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820090A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-（3-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820084A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-丙氧基-苯甲酸甲基酯新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820091A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于3，4-二甲氧基苯基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820140A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于3-（吗啉-4-羰基）-苯基的取代甲磺酰胺新化合物、制备及用途 |
| CN105820068A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820078A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种2-苄氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及用途 |
| CN105837476A (zh) * | 2015-01-12 | 2016-08-10 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
-
2015
- 2015-05-20 CN CN201510258825.8A patent/CN106167456A/zh active Pending
Patent Citations (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092576A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents |
| WO2003032989A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors |
| CN101516361A (zh) * | 2006-09-28 | 2009-08-26 | 亚瑞特医疗公司 | 可溶性环氧化物水解酶抑制剂 |
| CN105820088A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820073A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820083A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
| CN105820089A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-（4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
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