CN106344552A - 新型磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有通式Ⅰ结构的新型磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法；还涉及包含通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及通式Ⅰ所包含化合物或其药学上可接受的盐具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、2型糖尿病等症状或疾病的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体描述了一类新型蛋白络氨酸酯酶1B抑制剂化合物分子的制备方法及其在糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病和肥胖症治疗中的用途。
背景技术
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患者的主要表现为高血糖。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。糖尿病按照发病机制的不同，可分为两类：胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病NIDDM）。I 型糖尿病的发病率相对较低，常发生于儿童和青少年中，约占糖尿病患者总人数的5%，病因是由于胰岛β-细胞受到外界环境刺激发生自身免疫性破坏，导致人体自身不能合成和分泌胰岛素。Ⅱ型糖尿病患病机制比较复杂，其共同病理特征是胰岛素分泌相对缺乏和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指胰岛素受体与胰岛素之间的作用以及作用后的信号传导发生异常，正常剂量的胰岛素产生低于正常水平的生物学效应。Ⅱ型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型，约占糖尿病患者总人数的95%。目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类、瑞格列奈)、胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类) 和α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine
Phosphatase1B，PTP1B）是蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPs）的一种，在胰岛素信号传导链中起负向调节作用，阻碍细胞中糖原的合成，使血液中血糖浓度升高，最终导致糖尿病。因此，PTP1B可能成为研制糖尿病药物的靶酶，以上理论已经得到了基因实验和动物实验的支持。PTP1B及其抑制剂有望为治疗Ⅱ型糖尿病提供一个新的靶点。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族（Protein Tyrosine Phosphatases, PTPs）是一个在细胞内催化蛋白质中磷酸化酪氨酸去磷酸化的酶家族，而蛋白酪氨酸激酶家族（Protein TyrosineKinases,
PTKs）负责将特定蛋白质底物中的酪氨酸残基磷酸化，两者共同作用，进而动态的调节蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化水平，从而控制细胞内各类信号通路的开启与闭合，在细胞的生长、分化、代谢、凋亡等生理活动中发挥着至关重要的作用。PTP1B是第一个从人体细胞中分离鉴别的PTPs家族成员。它能够专一的水解蛋白质中磷酸化酪氨酸（pTyr）上的磷酸基团，属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（NRPTPs），是胰岛素激活的信号传导通路的负调控因子。
蛋白酪氨酸磷酸化是一种重要的调节信号转导的翻译后修饰方式。在体内酪氨酸的磷酸化是可逆的动态过程，其磷酸化和去磷酸化分别由蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases,
PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine
phosphatases, PTPs)来调节。PTP1B对上述胰岛素信号传导通路中胰岛素受体的激酶活性和胰岛素受体底物的磷酸化水平的负调节过程起着关键的作用，通过对胰岛素受体的脱磷酸化作用使胰岛素受体失活，从而对胰岛素的敏感性降低，产生胰岛素抵抗。此外PTP1B 在体内的过量表达，还会造成瘦素受体不能对瘦素应答而引起肥胖症。Goldstein 的研究发现，由胰岛素抵抗引起的Ⅱ型糖尿病患者体内的胰岛素靶组织中PTP1B的表达大大增加。PTP1B基因失调出乎意料地保护了喂养高能饲料的小鼠不引起肥胖，基因敲除实验发现 PTP1B基因的缺失可让高能量饲料喂养小鼠的血液中胰岛素和葡萄糖的水平降低，并伴随着其体内脂肪减少，这归结于 PTP1B 基因的缺失增强了IR与IRS对胰岛素信号的传导能力。 PTP1B 基因缺失不影响小鼠正常的生长和寿命。
针对上述PTP1B在糖尿病发生中的作用，近年来研究发现了一系列PTP1B抑制剂，但大多数高活性PTP1B抑制剂，因化合物含质子酸片段本身容易电离、细胞渗透性和生物利用度很不理想，且这些抑制剂大多对其它PTPs尤其是对T-细胞蛋白酪氨酸磷酸酯酶TC-PTP的选择性很差，因而难以成为有治疗前景的抑制剂进行深入的研究。寻求高活性、高选择性同时具有良好类药性的小分子PTP1B抑制剂成为口服抗糖尿病药物所面临的巨大挑战。
基于以上等结论，PTP1B是目前得到最充分证实的治疗糖尿病和肥胖相关疾病的非常重要的新药物靶点。PTP1B 作为一个具有吸引力的药物靶标而引起了学术界和世界各大制药公司的高度重视，投入了大量人力物力，寻找治疗糖尿病和肥胖症等代谢疾病的PTP1B抑制剂类药物。PTP1B抑制剂的研究成为目前寻找Ⅱ型糖尿病治疗药物研究最引人注目的热点之一。
发明内容
发明代表性化合物对PTP1B酶具有较高的亲和力和抑制剂活性，具备进一步开放为新型PTP1B抑制剂的潜力和条件，因此，本发明的目的在于提供一类具有如下通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐；本发明的另一目的是提供上述通式Ⅰ化合物的制备方法；
本发明的又一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；本发明的再一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途； 本发明提供的PTP1B抑制剂具有如下通式Ⅰ的结构：
通式Ⅰ
其中，n=0-4；X为C、O、N; R1为C1~6 烷基；R2为H，C1~6烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R6、R7、R8取代的环烷基等；R3为H，C1~6烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R6、R7、R8取代的环烷基等；R4为SO2R，SOR，COR，其中R为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基等；R5为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R6、R7、R8取代的环烷基等；其中R6、R7、R8各为H，C1~6的直链烷基，C3~6的支链烷基，环烷基，卤素，COOR9，CONHR9，OR9，SR，N(R9)2，NO2，CN，CF3，其中R9为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，取代苄基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基等。
对于本发明的通式 I 化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。
本发明提供的通式I 化合物，可用下述方法来制备：包括如下Scheme 1所示的由a至m的各步有机反应，对R、R1、R3、R5 的定义如权利要求1所示，其中：
Scheme 1
反应步骤a的条件为：NBS与对硝基甲苯摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，BPO与对硝基甲苯摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物5，收率范围50%~95%；反应步骤b的条件为：邻苯二甲酰亚胺钾与化合物5摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，四丁基溴化铵与化合物5摩尔比范围为0.01:1~0.1:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚、N，N–二甲基甲酰胺等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为1~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物6，收率范围50%~95%；反应步骤c的条件为：水合肼与化合物6摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物7，收率范围50%~95%；反应步骤d的条件为：甲基磺酰氯与化合物7摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物7的摩尔比为0.8:1~5:1，溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间6~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物8，收率范围50%~90%；反应步骤e的条件为：α-溴代芳香烃与化合物8摩尔比范围为0.8:1~2:1，碳酸钾与化合物8摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物9，收率范围50%~95%；反应步骤f的条件为：六水合氯化镍与化合物9摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，硼氢化钠与化合物9摩尔比范围为0.9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物10，收率范围50%~95%；反应步骤g的条件为：（i）苯酚与硫酸二甲酯摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，苯酚与氢氧化钾摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~25℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物11a，收率范围50%~95%；（ii）溴代烷烃与苯酚摩尔比范围为0.8:1~2:1，碳酸钾与苯酚摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物11b-d，收率范围50%~95%；反应步骤h的条件为：化合物11与氯磺酸的体积比范围为0.9:1~5:1，溶剂为二氯甲烷、或甲醇或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~25℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物12，收率范围50%~95%；反应步骤i的条件为：对甲基苯胺与化合物烷基磺酰氯的摩尔比范围为1:1~1:2，吡啶与化合物烷基磺酰氯的摩尔比为0.8:1~5:1，溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间6~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物14，收率范围50%~90；反应步骤j的条件为：化合物14与溴乙酸甲酯的摩尔比范围为1:1~1:2，钠氢与化合物14的摩尔比范围为0.9:1~2:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为6~18小时。反应结束后经萃取、结晶、柱层析等等进行纯化得化合物15，收率范围50%~90%；反应步骤k的条件为：NBS与化合物15摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，AIBN与化合物15摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物16，收率范围50%~95%；反应步骤l的条件为：芳香基磺酰氯与化合物10摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物10摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，DMAP与化合物10的摩尔比为0.01:1~0.5:1溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物13，收率范围50%~95%；反应步骤m的条件为：化合物16与化合物13摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，碳酸钾与化合物13摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物17，收率范围50%~95%；
也包括如下 Scheme 2 下列所示的由a-e的各步有机反应，对R、R3、R4、的定义如权利要求1所示，其中：
Scheme 2
Scheme 2反应步骤的条件a-e分别与 Scheme 1中d，e，f，l，m的条件类似，最终获得化合物22；
也包括如下 Scheme 3下列所示的由a-e的各步有机反应，对R3、R的定义如权利要求1所示，其中：
Scheme 3
Scheme 3反应步骤的条件a-d分别与 Scheme 1中l，m，f，l的条件类似，最终获得化合物26。
本发明的通式Ⅰ化合物可与任何合适的酸或合适的碱通过药学上常规成盐的方法得到其药学上可接受的盐。
本发明提供的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%，其余部分占总重量比50%以下。
本发明通式I化合物或其药学上可接受的盐具有PTP1B 酶抑制活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、Ⅱ型糖尿病等症状或疾病的药物。
为了阐明本发明内容且不受其局限，对本发明分成以下几个小节进行详细描述。
定义：除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“一”或“一个”指“至少一个” 或“一个或多个”本发明的 PTP1B 抑制剂化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然通式I并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R 和S 立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物” 包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐、酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。本文所用，给予某一特定药物组合物“改善” 某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的、临时的、长时期的、短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明
具体实施方式
制备实施例化合物合成路线：
实施例1：[[4 - [[苯磺酰[4- [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P1）的合成 具体制备方法：反应步骤a：将起始原料对硝基甲苯 (15 g, 110 mmol) 置于250mL三口圆底烧瓶中，加入四氯化碳 (100 mL) 溶解并且搅拌加热，待温度升至约75℃时，分批加入NBS (19.58 g，110 mmol），继续搅拌7小时，TLC跟踪实验进程待反应完全。反应完成后过滤，四氯化碳 (100 mL) 洗涤固体，滤液减压蒸馏后，用乙酸乙酯溶解，并用饱和食盐水（2×100 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得固体用乙醇重结晶后析出淡黄色针状固体，过滤并干燥至恒重得1 - 溴甲基-4 - 硝基苯15.68g，收率：66%；反应步骤 b：将上述所得化合物1 - 溴甲基-4 - 硝基苯 (10 g, 46.3 mmol) 置于 (100 mL) 三口圆底烧瓶中，加入适量的DMF (30 mL) 溶解并搅拌加热回流，然后加入四丁基溴化铵 (50 mg，0.16 mmol)，待温度升至100℃左右后加入邻苯二甲酰亚胺钾 (11.11 g, 60 mmol)，反应约4小时，TLC检测反应完全后，猝灭反应并冷却至室温，将反应产物倒入冰水中，析出白色固体，滤饼用冰水洗涤，将所得固体烘至恒重得粗品，柱层析分离的纯品2 -（4 - 硝基苄基）异吲哚-1，3 - 二酮9.80 g，收率：：75%；反应步骤 c：将上述所得化合物2 -（4 - 硝基苄基）异吲哚-1，3 - 二酮 (9.82 g, 34.8 mmol) 置于 (100 mL) 三口圆底烧瓶中，加入甲醇 (50 mL) 溶解并搅拌加热，温度控制在60-65oC，N2保护下加入溶于甲醇 (3mL) 的N2H4·H2O (6.7 mL)，用注射器通过橡胶塞注入到反应溶液。TLC检测反应，反应完成后过滤，将所得滤液溶剂蒸干，CH2Cl2溶解并用1 N NaOH溶液 (50 mL) 洗涤，合并有机相用无水Na2SO4干燥蒸干溶剂得粗品。柱层析分离得纯品4 - 硝基苄基胺3.96 g，收率：75%；反应步骤 d：将上述所得化合物4 - 硝基苄基胺 (3.96 g, 26 mmol) 置于 (50 mL) 圆底烧瓶中，加入DCM（25 mL）溶解并搅拌，然后向反应液中加入吡啶(2.3 mL，29 mmol)，5 min之后在冰浴情况下加入甲基磺酰氯(2.25 mL, 29 mmol)，TLC检测反应，反应一小时结束，将反应物用CH2Cl2 (100
mL) 稀释后用盐酸(2×50 mL) 洗涤，合并有机相，并用饱和食盐水 (3×100mL) 洗涤，分离出有机相后用无水Na2SO4干燥蒸干溶剂得粗品。乙醇重结晶后得纯品N -（4 - 硝基苄基）甲磺酰胺4.80 g，收率：80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 8.22 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30
(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)。反应步骤 e：将上述所得化合物 N -（4 - 硝基苄基）甲磺酰胺 (500 mg, 2.17 mmol) 置于三口烧瓶中，加入DMF溶解，然后加入K2CO3 (600
mg, 4.34 mmol)， 15分钟后滴入苄溴 (0.31 mL, 2.61 mmol)，室温下搅拌，TLC检测反应，约5h反应结束，将反应液过滤并用乙酸乙酯 (2 × 70 mL) 洗涤，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体。然后将所得粗产品用乙醇重结晶，析出淡黄色固体过滤得纯品N -（3 - 氯苄基）-N-（4 - 硝基苄基）甲磺酰胺523 mg，收率：75%；反应步骤 f：将上述所得化合物N -（3 - 氯苄基）-N-（4 - 硝基苄基）甲磺酰胺 (481 mg, 1.5 mmol) 置于 (50 mL) 圆底烧瓶中，加入甲醇(25 mL) 溶解，置于冰水浴中搅拌，向溶液中加入NiCl2 6H2O (618 mg,
2.6 mmol) 继续搅拌，15分钟后分批加入NaBH4 (197 mg，5.2 mmol)，撤去冰浴室温下反应，TLC检测反应，30 min后反应结束，加压蒸馏除去溶剂甲醇，向残渣加入10%的盐酸后，加入28%的氨水调到碱性并用乙酸乙酯 (2×80 mL) 萃取。有机相用饱和食盐水 (3×50 mL) 洗涤，并用无水NaSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品。然后将所得粗品柱层析 (石油醚/乙酸乙酯 3：1) 得到产品N -（4 - 氨基苄基）-N-（3 - 氯苄基）甲磺酰胺399 mg， 收率：92%；反应步骤 i：将4-甲基苯胺(4.28 g, 40 mmol)溶于二氯甲烷，在氮气保护下向混合溶液中加入吡啶 (3.54 mL, 44 mmol)并搅拌，5分钟后向混合溶液中注射甲基磺酰氯 (3.41 mL, 44 mmol)，并保持温度在10℃以下并搅拌过夜。TLC检测反应完全，向反应液中加入6mol/L的NaOH溶液和适量的水 (150 mL)，分离出水相，并用适量二氯甲烷 (2×50 mL) 洗涤，分出水相后，水相冷却至0℃下后滴加盐酸调节到ph=2，析出透明晶体，减压抽滤并干燥得透明固体，重结晶得到纯品N-4-甲基苯基甲基磺酰胺 4.68 g， 收率：57%；反应步骤 g：将上述所得磺酰胺类化合物 (4.26 g, 23 mmol) 溶于无水DMF (20 mL)中，在冰浴并且氮气保护下加入NaH (722 mg, 30 mmol)，并搅拌，30分钟后注射进入溴乙酸甲酯 (3 mL，32.4 mmol)，室温下搅拌过夜。TLC检测反应完全，向溶液中加入水 (150 mL)，并用乙酸乙酯b(2×80 mL) 进行萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(3×50 mL) 洗涤，减压蒸馏出去溶剂，柱层析 (石油醚：乙酸乙酯，15:1) 分离产物得白色固体（甲磺酰基 - 4 - 甲苯基氨基）乙酸甲酯5.22 g，收率：88%；反应步骤 k：将上述所得化合物（甲磺酰基 - 4 - 甲苯基氨基）乙酸甲酯
(5.22 g, 20.3 mmol) 溶于干燥的四氯化碳 (50 mL) 中，对反应物通氮气除去反应液中的氧气和水，然后76℃加热回流并搅拌，在氮气保护下加入适量的AIBN。然后分批加入NBS (3.98 g，22.4 mmol)，继续搅拌7小时，TLC跟踪实验进程待反应完全。反应完成后过滤，四氯化碳 (50 mL) 洗涤固体，滤液减压蒸馏后，用乙酸乙酯溶解，并用饱和食盐水（2×100 mL）洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。柱层析 (石油醚：乙酸乙酯，15:1) 分离后并用丙酮重结晶，过滤后得白色固体[（4 - 溴甲基苯基）甲磺酰胺基]乙酸甲酯4.77 g，收率：70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,)
δ 7.52 – 7.38 (m, 4H), 4.70 (s,
2H), 4.54 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.14 – 3.05 (m, 3H)。反应步骤 l：将上述所得化合物N -（4 - 氨基苄基）-N-（3 - 氯苄基）甲磺酰胺(203 mg, 0.7 mmol)置于圆底烧瓶中，加入适量的DCM (10 mL)溶解，移液枪移入吡啶(73 μL, 0.90 mmol)，并加入少量的DMAP，在氮气保护下注射进入溶于DCM的苯磺酰氯 (145 mg, 0.76 mmol)。室温下搅拌过夜，TLC检测反应，反应结束后，加入DCM稀释并向反应液中加入稀盐酸（2×50 mL）洗涤有机相，并用DCM萃取，合并有机相，将有机相用无水Na2SO4干燥，然后加压蒸馏除去溶剂得到粗品。将粗品柱层析 (石油醚/乙酸乙酯；2:1) 得到产品N-[4 –[（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]苯磺酰胺196 mg，收率：63%；反应步骤 m： 将上述所得化合物N-[4 –[（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]苯磺酰胺 (178 mg, 0.40 mmol) 溶于DMF (12 mL)中，然后向反应液中加入碳酸钾 (276 mg, 2.0 mmol) 和少量的碘化钾，室温搅拌，15分钟后氮气保护下注射进入溶于DMF的合成路线1中所得化合物16 (155 mg, 0.46 mmol)，继续搅拌5小时，TLC检测反应，反应结束后，将反应液过滤并用乙酸乙酯 (2 × 70 mL) 洗涤，合并有机相后再用饱和NaCl洗涤三次，并用无水NaSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体。将所得粗品柱层析（石油醚/乙酸乙酯；2:1）分离，并用乙醇重结晶，得到白色粉末[[4 - [[苯磺酰[4- [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯152 mg，收率：54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.67 – 6.95 (m, 18H), 4.73 (s,
2H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (s, 3H),
2.76 (s, 3H). Anal. (C32H35N3O8S3):
Analysis Calcd for N, 6.13; C, 56.04; S, 14.03; H, 5.14. Found: N, 5.969; C,
55.95; S, 14.54; H, 4.736。
实施例2. [[4-[[[4 - [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]-（4-甲氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P2）的合成 R6为甲基；反应步骤 g：将起始原料溶于对苯酚 (3 g, 32 mmol) 置于100mL圆底烧瓶中，加入甲醇溶解，然后加入KOH (2.69 g, 48 mmol) 并搅拌，氮气保护并在0℃下加入硫酸二甲酯 (6.06 g, 48 mmol) 继续搅拌，然后升至室温反应。反应5小时，TLC检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，向反应液中加入乙酸乙酯 (80 mL)，并用饱和食盐水 (3×100 mL) 洗涤有机相，有机相用无水NaSO4干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，所得产品苯甲醚1.94 g收率：56%。反应步骤 h：上述所得化合物苯甲醚 (1.84 g, 17 mmol) 置于100mL圆底烧瓶中，加入DCM溶解，在-5℃下滴加入氯磺酸 (2.97 g, 25.5 mmol) 并搅拌，反应结束后，先后用Na2CO3，NaHCO3，饱和食盐水洗涤，并柱层析纯化得到化合物4 - 甲氧基苯磺酰氯2.11 g，收率：60%；然后具体制备方法参照实施例1, 仅将反应步骤l中的苯磺酰氯由对甲氧基苯磺酰氯代替。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.49 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.36 – 7.05 (m, 13H), 7.01 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.23 (d, J = 14.8 Hz,
4H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). Anal. (C33H37N3O9S3):
Analysis Calcd for N, 5.87; C, 55.37; S, 13.34; H, 5.21. Found: N, 5.865; C,
55.08; S, 13.33; H, 4.829.
实施例3. [[4-[[[4-[（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基] -（4-乙氧基苯磺酰基氨基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P3）的合成 R6为乙基；反应步骤2a（化合物2B的制备）：将起始原料溶于对苯酚 (1.88 g, 20 mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入DMF溶解，然后加入K2CO3 (4.14
g，30 mmol) 在70℃下加热并搅拌，30min后加入溴乙烷 (2.3 mL, 30 mmol) 继续搅拌，然后升至室温反应。反应3小时，TLC检测反应完全后，冷却至室温，将反应液过滤并用乙酸乙酯 (2 × 70 mL) 洗涤，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂柱层析得纯品苯乙醚1.72g：70 %；然后具体制备方法参照实施例1, 仅将反应步骤l中的苯磺酰氯由对乙氧基苯磺酰氯代替。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.54 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.40 – 7.29 (m, 7H), 7.26 – 7.13 (m, 4H), 7.01 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (s, 2H),
4.29 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.12 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.76 (s, 3H),
3.07 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Anal. (C34H39N3O9S3):
Analysis Calcd for N, 5.76; C, 55.95; S, 13.18; H, 5.39. Found: N, 5.662; C,
55.93; S, 13.70; H, 4.81。
实施例4：[[4 – [[[4 - [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基] -（4-丙氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P4）的合成 具体制备方法参照实施例3，仅分别将反应步骤g，l中的溴乙烷由溴丙烷代替，4 - 乙氧基苯磺酰氯由4 - 丙氧基苯磺酰氯代替参与反应。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.48 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.35 – 6.99 (m, 15H), 4.74 (s,
2H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 6.4
Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.82 – 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, J
= 7.6 Hz, 3H). Anal. (C35H41N3O9S3):
Analysis Calcd for N, 5.65; C, 56.51; S, 12.93; H, 5.56. Found: N, 5.807; C,
56.60; S, 13.82; H, 5.466。
实施例5：[（4 - [[[4 - [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]-（4-丁氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P5）的合成 具体制备方法参照实施例3，仅将反应步骤l中的4 -乙氧基苯磺酰氯由4 -丁氧基苯磺酰氯代替参与反应。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.48 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.40 – 6.95 (m, 15H), 4.74 (s,
2H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (d, J = 14.0Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.59 (s, 3H),
3.04 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.8Hz, 2H), 0.95
(s, 3H). Anal. (C36H43N3O9S3):
Analysis Calcd for N, 5.54; C, 57.05; S, 12.69; H, 5.72. Found: N, 5.548; C,
56.84; S, 13.03; H, 5.60。
实施例6：[[[4 - [[[4 - [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]苄磺酰胺氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P6）的合成 具体制备方法参照实施例1，仅将反应步骤l中的苯磺酰氯由苄磺酰氯代替来参与反应。 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 – 7.31 (m, 7H), 7.25 – 7.11 (m, 11H), 4.80 (s,
2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.60 (s, 3H),
3.04 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). Anal. (C33H37N3O8S3):
Analysis Calcd for N, 6.00; C, 56.63; S, 13.74; H, 5.33. Found: N, 5.879; C,
56.59; S, 14.52; H, 4.919。
实施例7：[[4-[[（4-[[（4-甲基苄基）甲磺酰胺基]甲基]苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P7）的合成 具体制备方法参照实施例6，仅将反应步骤e中的苄溴由对甲基苄溴来代替来参与反应。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.48 – 7.29 (m, 7H), 7.28 – 6.98 (m, 10H), 4.80 (s,
2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.88
(s, 3H), 2.23 (s, 3H). Anal. (C34H39N3O8S3):
Analysis Calcd for N, 5.89; C, 57.20; S, 13.47; H, 5.51. Found: N, 6.225; C,
57.13; S, 13.31; H, 5.621。
实施例8：[[4-[[（4-[[（3-氯苄基）甲磺酰胺基]甲基]苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P8）的合成 具体制备方法参照实施例6，仅分别将反应步骤e和m中的苄溴由间氯苄溴代替，（（4-溴甲基苯基）甲磺酰胺基）乙酸甲酯由（（4-溴甲基苯基）乙氨基）乙酸甲酯来代替来参与反应。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.56 – 6.97 (m, 17H), 4.78 (s,
2H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.29 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.58 (s,
3H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz,
3H). Anal. (C34H38ClN3O8S3):
Analysis Calcd for N, 5.62; C, 54.57; H, 5.12. Found: N, 5.64; C, 54.43; H,
4.604。
实施例9：[[4-[[[4-（苄基甲磺酰胺基）苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P9）的合成 具体制备方法参照实施例1中反应步骤d，e，f, m仅将d中的4-硝基苄胺由4-硝基苯胺作为起始原料参与反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.06 (m, 18H), 4.82 (s,
2H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 – 3.71 (m, 3H), 3.07 (s,
3H), 2.94 (s, 3H). Anal. (C32H35N3O8S3): Analysis Calcd for N, 6.13; C, 56.04;
S, 14.03; H, 5.14. Found: N, 6.29; C, 56.02; S, 14.03; H, 4.869。
实施例10：[[4 - [[[4- [（3-氯苄基）甲磺酰氨基]苯基]-苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P10）的合成 具体制备方法参照实施例9，将合成路线b中参与反应的苄溴由对甲基苄溴代替来参与反应。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.45 – 7.11 (m, 17H), 4.81 (d, J
= 10.8 Hz, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.13 – 2.99 (m, 6H). Anal. (C32H34ClN3O8S3):
Analysis Calcd for N, 5.83; C, 53.36; S, 13.36; H, 4.76. Found: N, 5.724; C,
53.08; S, 13.62; H, 4.409。
实施例11：[[4-[[4-（4-乙氧基苯磺酰胺基）苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]乙磺酰胺基]乙酸甲酯（P11）的合成 具体制备方法参照实施例6中的反应步骤l, m, f, l。 将原料和参与反应中间体分别换为对硝基苯胺，苄磺酰氯，[（4-溴甲基苯基）乙氨基]乙酸甲酯，对乙氧基苯磺酰氯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 10.27 (s, 1H), 7.65 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.42 – 7.28 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70
(s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.16 (m, 2H),
1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Anal. (C33H37N3O9S3):
Analysis Calcd for N, 5.87; C, 55.37; S, 13.44; H, 5.21. Found: N, 5.681; C,
55.12; S, 13.91; H, 4.774。
实施例12：[[4-[[4-（苄磺酰胺基）苯基] （4-乙氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]乙磺酰胺基]乙酸甲酯（P12）的合成 具体制备方法参照实施例11中的反应步骤a-d。将反应步骤a，d参与反应中间体分别换为对丁氧基磺酰氯和苄磺酰氯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 9.90 (s, 1H), 7.66 – 6.89 (m, 17H), 4.73 (s,
2H), 4.41 (d, J =3.2Hz, 4H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s,
3H), 3.03 (s, 3H), 1.84 – 1.63 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.06 – 0.83 (m, 3H).Anal. (C35H41N3O9S3):
Analysis Calcd for N, 5.65; C, 56.51; S, 12.93; H, 5.56. Found: N, 5.71; C,
55.88; S, 13.68; H, 4.683。
实验实施例13：磺酰胺类化合物的活性 PTP酶活性抑制实验：PTP1B酶活性抑制实验参考先前的方法，并作适当的修改。PTP1B催化pNPP 生成 pNP，可以在405 nm波长检测pNP的量，从而计算出PTP1B的酶催化活性。将待测化合物溶解于二甲亚砜（DMSO），并以1.0 µL/孔的体积加至96孔测定板中。PTP1B酶催化反应体系为100 µL，包含15 nM的重组PTP1B蛋白、2 mM的pNPP、1 mM的二硫苏糖醇（DTT）及1 mM的EEDTA（pH 6.5）。37oC孵育30分钟后，加入2.5 M的NaOH终止酶催化反应。用酶标仪在405 nm波长处检测水解产物pNP的量。为了评价化合物的交叉反应，用同样的操作步骤测定了化合物对TCPTP的酶活性抑制效应。所得数据详见下表。
表1目标化合物抑制PTP1B的酶活性测试数据
表2 化合物P2，P3，P9，P11对其他PTPs的抑制作用
葡萄糖摄取实验：2-NBDG是带荧光基团的葡萄糖类似物。按照先前报道的方法，用2-NBDG测定L6肌管细胞葡萄糖摄取。将L6成肌细胞种于96孔荧光细胞板，诱导分化成肌管细胞。用预热的PBS洗涤L6肌管细胞，加入无血清的DMEM，在37 ℃孵育3小时，随后加入含10 nM胰岛素的克雷布氏林格磷酸盐缓冲液（128 mM NaCl， 4.7 mM KCl， 1.25 mM CaCl2， 1.25 mM MgSO4， 10 mM NaPO4， pH7.4）刺激10分钟。每孔加入80 µM 2-NBDG ，启动L6肌管细胞对葡萄糖的摄取。30分钟后，弃上清，用PBS洗涤L6，将细胞板放入荧光读板机中，设置激发波长485 nm、发射波长535 nm，读取细胞荧光强度。为排除假阳性，将未加2-NBDG的细胞荧光作为背景扣除，用于实验数据分析。
通过在分子水平上的筛选，发现上述化合物表现出对PTP1B具有较好的活性和选择性，由图1可知，化合物P3显著增加胰岛素刺激的L6 细胞葡萄糖摄取能力，为进一步研究治疗型糖尿病和肥胖症的创新药物提供了有价值的信息。
附图说明：由图1是目标化合物P3葡萄糖吸收试验柱状图。
Claims (8)
1.一种具有如下结构式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐脂、前药或溶剂合物，及其作为新型的PTP1B抑制剂及其在治疗或预防糖尿病、控制血糖等药物研究及开发方面的用途：
通式Ⅰ
其中，n=0-4；X为C、O、N; R1为C1~6 烷基；R2为H，C1~6烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R6、R7、R8取代的环烷基等；R3为H，C1~6烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R6、R7、R8取代的环烷基等；R4为SO2R，SOR，COR，其中R为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基等；R5为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，任选被R6、R7、R8取代的苄基，芳基，任选被R6、R7、R8取代的芳基，杂芳基，任选被R6、R7、R8取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R6、R7、R8取代的环烷基等；其中R6、R7、R8各为H，C1~6的直链烷基，C3~6的支链烷基，环烷基，卤素，COOR9，CONHR9，OR9，SR，N(R9)2，NO2，CN，CF3，其中R9为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，取代苄基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基等。
2.根据权利要求书1所述的磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、脂、前药或溶剂合物，其特征是，所属化合物可为： [[4-[[苯磺酰[4- [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4-[（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]-（4-甲氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4-[（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基] -（4-乙氧基苯磺酰基氨基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4 – [[[4 - [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基] -（4-丙氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[（4- [[[4- [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]-（4-丁氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[[4 -
[[[4 - [（苄基甲磺酰胺基）甲基]苯基]苄磺酰胺氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[（4-[[（4-甲基苄基）甲磺酰胺基]甲基]苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[（4-[[（3-氯苄基）甲磺酰胺基]甲基]苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4-（苄基甲磺酰胺基）苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4- [（3-氯苄基）甲磺酰氨基]苯基]-苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[4-（4-乙氧基苯磺酰胺基）苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]乙磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[4-（苄磺酰胺基）苯基] -（4-乙氧基苯磺酰胺基）]甲基]苯基]乙磺酰胺基]乙酸甲酯。
3.根据权利要求1至2所述的化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。
4.根据权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下Scheme 1, Scheme 2,
Scheme 3 所示的各步有机反应，对R、R1-R9的定义如权利要求1 所示，
Scheme 1
Scheme 2
Scheme 3
其中Scheme 1：反应步骤a的条件为：NBS与对硝基甲苯摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，BPO与对硝基甲苯摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物5，收率范围50%~95%；反应步骤b的条件为：邻苯二甲酰亚胺钾与化合物5摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，四丁基溴化铵与化合物5摩尔比范围为0.01:1~0.1:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚、N，N–二甲基甲酰胺等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为1~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物6，收率范围50%~95%；反应步骤c的条件为：水合肼与化合物6摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物7，收率范围50%~95%；反应步骤d的条件为：甲基磺酰氯与化合物7摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物7的摩尔比为0.8:1~5:1，溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间6~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物8，收率范围50%~90%；反应步骤e的条件为：α-溴代芳香烃与化合物8摩尔比范围为0.8:1~2:1，碳酸钾与化合物8摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物9，收率范围50%~95%；反应步骤f的条件为：六水合氯化镍与化合物9摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，硼氢化钠与化合物9摩尔比范围为0.9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物10，收率范围50%~95%； 反应步骤g的条件为：（i）苯酚与硫酸二甲酯摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，苯酚与氢氧化钾摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~25℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物11a，收率范围50%~95%；（ii）溴代烷烃与苯酚摩尔比范围为0.8:1~2:1，碳酸钾与苯酚摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物11b-d，收率范围50%~95%；反应步骤h的条件为：化合物11与氯磺酸的体积比范围为0.9:1~5:1，溶剂为二氯甲烷、或甲醇或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~25℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物12，收率范围50%~95%；反应步骤i的条件为：对甲基苯胺与化合物烷基磺酰氯的摩尔比范围为1:1~1:2，吡啶与化合物烷基磺酰氯的摩尔比为0.8:1~5:1，溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间6~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物14，收率范围50%~90%；反应步骤j的条件为：化合物14与溴乙酸甲酯的摩尔比范围为1:1~1:2，钠氢与化合物14的摩尔比范围为0.9:1~2:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为6~18小时；反应结束后经萃取、结晶、柱层析等等进行纯化得化合物15，收率范围50%~90%；反应步骤k的条件为：NBS与化合物15摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，AIBN与化合物15摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物16，收率范围50%~95%；反应步骤l的条件为：芳香基磺酰氯与化合物10摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物10摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，DMAP与化合物10的摩尔比为0.01:1~0.5:1溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物13，收率范围50%~95%；反应步骤m的条件为：化合物16与化合物13摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，碳酸钾与化合物13摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物17，收率范围50%~95%；其中Scheme 2：反应步骤的条件a-e 分别与 Scheme 1中d，e，f，l，m的条件类似，最终获得化合物22；其中Scheme 3：反应步骤的条件a-d 分别与 Scheme 1中l，m，f，l的条件类似，最终获得化合物26。
5.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的要求组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%。
8.权利要求1至2中任一项所述的化合物作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途。
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