CN114573575A - 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 - Google Patents

一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114573575A
CN114573575A CN202210252001.XA CN202210252001A CN114573575A CN 114573575 A CN114573575 A CN 114573575A CN 202210252001 A CN202210252001 A CN 202210252001A CN 114573575 A CN114573575 A CN 114573575A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
oxygen
compound
membered heterocyclic
heterocyclic compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210252001.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN114573575B (zh
Inventor
王文龙
吴婧
李佳
周宇波
冯勃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Jiangnan University
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Jiangnan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Jiangnan University filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN202210252001.XA priority Critical patent/CN114573575B/zh
Publication of CN114573575A publication Critical patent/CN114573575A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114573575B publication Critical patent/CN114573575B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途，属于医药及其制备和应用的技术领域。本发明含氧五元杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

Description

一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
本发明为申请号为202010348669.5、申请日为2020年4月28日、发明名称为“一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途”的分案。
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途。
背景技术
SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个二个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个具有催化活性的PTP结构域及富含脯氨酸基团及酪氨酸磷酸化尾巴组成。SHP2作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因子的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF-B通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关键的作用。SHP2编码基因发生突变被认作是人类多种疾病的驱动力，例如在努南(NOONAN)综合征中有40-50％的患者发生了PTPN11的突变；在青少年粒单核细胞白血病(JMML)和急性髓细胞白血病(AML)中PTPN11的突变率分别达到35％和6.6％。在白血病中，SHP2突变类型主要是E76K、D61Y、E139D、Q506P等，其中E76K这个突变类型是最常见的，也是与白血病最为密切的。因此，突变型SHP2是潜在的抗肿瘤靶点。
近年来，SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2变构抑制剂SHP099之后，出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂，具体结构如下所示：
Figure BDA0003547301630000011
其中TNO155、RMC-4630以及JAB-3068等抑制剂处于临床研究。遗憾的是，现有的SHP2抑制剂都不是突变型SHP2抑制剂，不能满足临床药物开发的需求。因此，迫切需要发现更多结构新颖、选择性高的抑制剂，为研究突变型SHP2在白血病信号通路中的生物功能提供工具化合物，为白血病治疗提供药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服突变型SHP2抑制剂的稀缺性问题，提供一类含氧五元杂环全新骨架类型的突变型SHP2抑制剂、其中间体、合成方法、药物组合物及用途。该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，尤其对E76K突变型SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，可以为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段，具有广阔的药物开发前景。
本发明主要通过以下技术方案解决上述技术问题。
[化合物]
本发明提供了一种通式VIII所示的一类含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003547301630000021
每个R1，R2，R3分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基、NH2、COOH、NHR4、COR5，NCO，NCS，其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基，R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基；或者每个R1，R2，R3分别独立地选自
Figure BDA0003547301630000022
Figure BDA0003547301630000023
优选地，
当R1为Ary C,R2为Ary A时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为IX：
Figure BDA0003547301630000024
其中Ary A和Ary C分别独立选取Et、
Figure BDA0003547301630000031
Figure BDA0003547301630000032
R3分别独立地选自NH2、COOH、NCO、NCS、NHR4、COR5，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基。
最优选地，一类含氧五元杂环化合物IX具体为：
Figure BDA0003547301630000033
Figure BDA0003547301630000041
Figure BDA0003547301630000051
在本发明的一种实施方式中，所述药学上可接受的盐包括：可药用的酸加成盐，如：无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐；可药用碱的盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
[合成方法]
本发明还提供了一种所述通式I化合物的合成方法，所述方法通过以下反应方案来实施：
Figure BDA0003547301630000061
试剂和条件:a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)N-氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，常温；c)3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯，NaOH，甲醇；d)乙醇，NaOH溶液，90℃；e)三乙胺，二苯基膦叠氮化物，1,4-二氧六环，叔丁醇。f)酸，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷；g)胺，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷。
化合物14、盐酸羟胺、碳酸钾的混合物在溶剂中回流，反应完全后，抽滤，滤液浓缩得白色固体化合物15直接投下一步，化合物15及N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的N,N-二甲基甲酰胺溶液常温反应过夜，监测反应完全后，萃取，干燥，浓缩，得化合物16直接投下一步。氢氧化钠饱和溶液加入到化合物16及化合物17的甲醇溶液中调pH至10，常温反应，监测反应完全后，萃取，干燥，浓缩，纯化得化合物18。化合物18经过NaOH水解得到化合物19。化合物19、三乙胺和二苯基膦叠氮化物溶于1，4-二氧六环室温反应1小时，加入叔丁醇，90℃加热继续反应1小时，萃取、干燥、浓缩、纯化得化合物20。化合物19和20分别和相应的酸碱偶联，得到酰胺化合物21和22。
除特殊说明外，以上反应中所用试剂为本领域的常规试剂。例如，以上反应可以在如下溶剂中进行：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺或N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-20℃至室温或加热温度从45℃至180℃。反应时间根据具体反应物而定。所用缩合剂为本领域中常规的缩合剂，所用碱为本领域中常规的无机碱和有机碱，所用酯化试剂和还原试剂为本领域的常规酯化试剂和还原剂。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR或者质谱来检测证明。
[用途]
通式VIII所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病的药物中的用途。
通式IVIII所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中的用途。
在所述用途中，通式VIII所示的化合物或其药学上可接受的盐作为包括E76K突变在内的SHP2获得性突变体、野生型SHP2、SHP1、TCPTP以及PTP1B抑制剂。
[药物和药物组合物]
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的所述通式VIII所示的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的辅料。其中，所述药物组合物用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病。
本发明还提供了一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病或者神经性疾病的药物，所述药物包含如通式VIII所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
所述辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
所述药物或者药物组合物还可以包括载体，所述载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。
所述药物的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、控释注射剂、脂质体注射剂、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
有效效果：
本发明含氧五元杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。
具体实施方式
本申请涉及的烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、环戊基、正丁基或环丁基等。
本申请涉及的取代芳环基包括：卤素取代芳环基、CN基取代芳环基、OH基取代芳环基、NH2基取代芳环基，N3取代芳环基、NO2取代芳环基、C1-6烷氧基取代芳环基、取C1-6烷基取代芳环基、C5-18杂环基或C5-18碳环基取代芳环基。
本申请涉及的未取代或取代杂芳环基包括：5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环或8元杂环，其中每个环系含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自N、O或S，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、羰基、＝O、氧代、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基。
本申请涉及的取代烯基包括：C2-C6直链或支链烯基。
本申请涉及的取代环烷基包括：3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别-OH、-NH2、羰基、＝O、氧代、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基。
本申请涉及的烷氧基烷基包括：甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基或异丙氧基乙基、
本申请涉及的-CH2NHRa包括：C1-10烷胺甲基或者芳环取代胺甲基或者取代苯胺甲基，呋喃基胺甲基，取代呋喃基胺甲基，取代或者未取代的四氢呋喃基胺甲基，噻吩基胺甲基，氯甲基胺甲基，2-苯基-环丙基胺甲基。
本申请涉及的NHR4、COR5包括：C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基，呋喃基羰基，取代呋喃基羰基，取代或者未取代的四氢呋喃基羰基，噻吩基羰基，氯甲基羰基，2-苯基-环丙基羰基。
本申请涉及的合成过程具备包括如下步骤：
反应操作：
Figure BDA0003547301630000091
试剂和条件:a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)N-氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，常温；c)3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯，NaOH，甲醇；d)乙醇，NaOH溶液，90℃；e)三乙胺，二苯基膦叠氮化物，1,4-二氧六环，叔丁醇。f)酸，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷；g)胺，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷。
将盐酸羟胺(2eq)和碳酸钾(1.5eq)溶于乙醇溶液中搅拌均匀。化合物14(1eq)溶于乙醇溶液中缓慢加入到反应液中。氮气保护后回流反应过夜。监测反应完全后，抽滤，滤液浓缩得白色固体化合物15直接投下一步。将化合物15(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中冰浴下缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(1eq)。常温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，加入适量乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层干燥得化合物16，不做后处理直接投下一步。冰浴下将化合物17(2eq)的甲醇溶液滴加到化合物16(1eq)的甲醇溶液中，继续常温搅拌，加入饱和NaOH溶液，维持反应液Ph为10，继续搅拌反应2h后，TLC监测反应完全。抽滤，取滤饼层析柱纯得化合物18。化合物18经过LiOH水解，得到化合物19。化合物19与胺偶联，得到化合物22。化合物19、三乙胺和二苯基膦叠氮化物溶于1，4-二氧六环，室温反应1小时，加入叔丁醇，90℃继续反应1小时，萃取、干燥、浓缩、纯化得化合物20；化合物20、酸以及N,N’-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液常温反应过夜，萃取、干燥、浓缩，得到化合物21。
下述制备例中，1H-NMR谱采用Bruker AVⅢ-400MHz型核磁共振仪测定；质谱采用Waters Micromass Platform LCZ Mass Spectrometer型质谱仪测定；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX－Ⅱ)，由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1含氧五元杂环化合物的合成
主要原料合成
Figure BDA0003547301630000101
试剂和条件:a)甲胺，乙腈,120℃；b)铁粉，氯化铵，乙醇和水90℃；c)草酸二乙酯，150℃。
冰浴条件下，将甲胺(1.86g，0.06mol)缓慢滴加到3-氟-4-硝基苯甲醛(5.07g，0.03mol)的乙腈(40mL)溶液中，搅拌5min后置于120℃油浴锅中回流反应1.5h，监测反应完全后，加入二氯甲烷(200mL)和盐酸(200mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物IV-2(5.4g，产率100％)。
将含有化合物IV-2(5.4g，0.03mol)和NH4Cl(6.42g，0.12mol)的乙醇和水(2:1，60mL)溶液置于90℃油浴锅中回流反应30min后加入铁粉(6.72g，0.12mol)，继续回流搅拌反应2h，监测反应完全后，热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤2次，滤液冷却后，饱和NaHCO3水溶液调碱，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物IV-3(4.23g，收率94％)。
将化合物IV-3(856mg，5.71mmol)与草酸二乙酯(4mL，28.55mmol)混合均匀，氮气保护后置于145℃油浴锅中回流反应过夜，监测反应完全后，加入乙醇稀释，有大量固体析出，抽滤，干燥得灰白色固体产物IV-4(885mg，收率76％)。MS(ESI):m/z calcd.ForC10H9N2O3[M+H]+205.0,found 205.1.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照IV-4的制备方法：
Figure BDA0003547301630000102
Figure BDA0003547301630000111
Figure BDA0003547301630000112
试剂和条件：a)锌粉、NH4Cl、甲醇、水和四氢呋喃；b)2-呋喃甲酸、N,N’-羰基二咪唑、二氯甲烷。
将含有化合物IV-5(60mg，0.254mmol)、锌粉(83.12mg，1.27mmol)、NH4Cl(136mg，2.54mmol)的甲醇、水和四氢呋喃(1:1:1，6 mL)溶液置于80℃油浴锅中回流搅拌反应2h，监测反应完全后，加水溶解NH4Cl，抽滤，滤渣用水洗涤2次，将滤渣用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂溶解，抽滤除去锌粉，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1～二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得化合物IV-6(43.6mg，收率83％)。MS(ESI):m/z calcd.ForC11H12NO3[M+H]+208.1,found 208.3.
将2-呋喃甲酸(2g，0.018mol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(3.2g，0.02mol)进行活化，监测完全活化后，加入化合物IV-6(3.72g，0.018mol)置于常温下反应过夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L)洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物IV-7(4.39g，收率81.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.33(t,J＝2.0Hz,1H),8.07(m,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),6.73(m,1H),4.16(m,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd.For C16H16NO5[M+H]+302.1,found 302.3.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照IV-7的制备方法：
Figure BDA0003547301630000121
Figure BDA0003547301630000122
试剂和条件：a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)N-氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，常温；c)3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯，NaOH，甲醇；d)乙醇，NaOH溶液，90℃；e)三乙胺，二苯基膦叠氮化物，1,4-二氧六环，叔丁醇。f)丙炔胺，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷；g)2-呋喃甲酸，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷。
将盐酸羟胺(77.2mg，1.11mmol)和碳酸钾(307.1mg，2.22mmol)溶于乙醇(8mL)中搅拌均匀。化合物IV-8(200mg，1.11mmol)溶于乙醇(2mL)中缓慢加入到反应液中。氮气保护后回流4h。监测反应完全后，抽滤，滤液浓缩得黄色固体化合物IV-9直接投下一步。
将化合物IV-9(216.7mg，1.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中冰浴下缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(149mg，1.11mmol)。常温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，加入适量乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层干燥得化合物IV-10，不做后处理直接投下一步。
冰浴下将3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(668.8mg，2.22mmol)的甲醇溶液(6ml)滴加到化合物IV-10(252.2mg，1.11mmol)的甲醇溶液(3ml)中，继续常温搅拌，加入饱和NaOH溶液，维持反应液Ph为10，继续搅拌反应2h后，TLC监测反应完全。抽滤，取滤饼层析柱纯得化合物YLJ476(80mg，三步产率15.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,2H),8.33(s,1H),7.98(t,J＝1.2Hz,2H),7.89(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.40–7.36(m,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),6.74(m,1H),4.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.03(d,J＝4.9Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).将化合物YLJ476(20mg，0.04mmol)溶于乙醇(1ml)中，加入NaOH溶液(1M,0.6mL),50℃搅拌1h，TLC监测反应完全，除去溶剂，加入HCl(1M,5mL)抽滤，滤饼干燥得化合物YLJ448(13mg，产率：67.6％)。MS(ESI):m/z calcd.For C22H17N4O7[M+H]+449.1,found 449.3.
将化合物YLJ448(40mg，0.089mmol)溶于1，4-二氧六环(1mL)中，并加入三乙胺(0.178mmol)处理，二苯基膦叠氮化物(21.1uL，8.82mmol)。混合物是在室温下搅拌1小时，然后加入叔丁醇(1mL)，在90℃加热1小时。冷却至室温下，混合物中加入乙酸乙酯和水。有机部分经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过层析柱纯化得到化合物YLJ419(17.4mg，收率41.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(m,2H),7.38(d,J＝3.4Hz,1H),7.17(m,1H),6.76–6.73(m,1H),4.60(s,2H),3.03(d,J＝5.0Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd.For C21H18N5O5[M+H]+420.1,found 420.2.
将化合物YLJ448(448mg，1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(321mg，0.0011mol)进行活化，监测完全活化后，加入丙炔胺(55mg，0.018mol)置于常温下反应过夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L)洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体化合物YLJ-458-1(产率79.2％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.21(s,2H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),7.54(m,2H),7.02–6.91(m,2H),6.60(s,1H),6.09(s,1H),4.26(s,2H),3.10(s,3H),2.24(s,1H).MS(ESI):m/z calcd.For C25H20N5O6[M+H]+486.1,found 486.1[M+H]+.
将2-呋喃甲酸(11.2mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(32.1mg，0.11mmol)进行活化，监测完全活化后，加入化合物YLJ419(41.9mg，0.1mmol)置于常温下反应过夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L)洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体化合物YLJ513-1(11mg,21％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.48(s,1H),8.53-8.48(m,2H),8.06-7.91(m,4H),7.71-7.69(m,2H),7.36-7.15(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.73-6.69(m,3H),2.7(d,J＝6.0Hz,3H)；MS(ESI):m/z calcd.For C26H20N5O7[M+H]+514.1,found 514.2.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照上述化合物IV-13中的制备方法，得到不同含氧五元杂环化合物，结果如表1所示。
表1不同含氧五元杂环化合物的表征数据结果
Figure BDA0003547301630000141
Figure BDA0003547301630000151
Figure BDA0003547301630000161
Figure BDA0003547301630000171
Figure BDA0003547301630000181
Figure BDA0003547301630000191
Figure BDA0003547301630000201
Figure BDA0003547301630000211
实施例2：含氧五元杂环化合物抑制SHP2活性测试
1)材料：
蛋白：SHP2全长(Met1-Arg 593)，将PTPN11基因克隆到含有N-末端6×His标签的pET-15b质粒中(Cat.No.69661-3)，通过大肠杆菌(BL21)表达系统表达得到His标签融合蛋白并借助AKTA avant25蛋白纯化系统进行分离和纯化。参考文献Nature,2016,535(7610):148-152.
2)过程:采用快速荧光定量检测法，在384孔黑色微孔微孔板(OptiPlate-384Black Opaque，Perkin Elmer)中检测酶活性。底物DiFMUP经SHP2水解得到DiFMU并产生荧光。反应溶液体系为：60mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(HEPES),pH 7.2,75mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,0.05％Tween-20,5mM dithiothreitol(DTT)，SHP2蛋白(终浓度为0.5nM)与多肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide，终浓度为5μM)在25℃条件下共孵育60min，加入小分子与酶共孵育20min,后加入底物DiFMUP(终浓度25μM)起始反应，反应体系终体积为50μL，DMSO[1％(v/v)]通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)分别检测激发/发射波长340/450nM通道，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为SHP099。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如50μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration–responsemodel)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以SHP099为参照(IC50＝74.1±2.5nM)。所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实施例3：含氧五元杂环化合物抑制SHP2 E76K活性测试
一、化合物抑制SHP2 E76K活性测试
1：材料：
蛋白：SHP2 E76K全长(Met1-Arg 593)，使用分子克隆技术将SHP2氨基酸序列的第76位由Glu替换为Lys并克隆到含有N-末端6×His标签的pET15质粒中，通过大肠杆菌(BL21)表达系统表达得到His标签融合蛋白并借助AKTA avant25蛋白纯化系统进行分离和纯化。
参考文献:Nature,2016,535(7610):148-152.
2)过程:采用快速荧光定量检测法，在384孔黑色微孔微孔板(OptiPlate-384Black Opaque，Perkin Elmer)中检测酶活性。底物DiFMUP经SHP2水解得到DiFMU并产生荧光。反应溶液体系为：60mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(HEPES),pH 7.2,75mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,0.05％Tween-20,5mM dithiothreitol(DTT)，SHP2 E76K蛋白(终浓度为0.3nM)加入小分子与其共孵育20min,后加入底物DiFMUP(终浓度25μM)起始反应，反应体系终体积为50μL，DMSO[1％(v/v)]通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)分别检测激发/发射波长340/450nM通道，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为SHP099。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如50μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration–responsemodel)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以SHP099为参照(IC50＝4.98±0.26μM)。所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实施例4：化合物抑制PTP结构域SHP2活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物OMFP，在384黑底孔板中观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
实施例5：化合物抑制野生型SHP1活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物OMFP，观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率(％inhibition)大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试
实施例6：化合物抑制PTP结构域PTP1B活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物OMFP，在384黑底孔板中观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
实施例7：化合物抑制PTP结构域TCPTP活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；底物，pNPP。过程:采用紫外底物pNPP，观察不同化合物对活性片断的活性抑制，以初步评价化合物的作用效果。TCPTP水解底物pNPP的磷酯键得到的产物在405nM处有很强的光吸收。首先选取单点浓度50μM，2mL的化合物与88mL底物pNPP，直接加入10mL的PTP1B。因此可以直接监测405nM处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。
实施例8：化合物抑制SHP2 E76K细胞活性测试
1)材料：
细胞株：TF-1SHP2 E76K
试剂：CellTiter-
Figure BDA0003547301630000242
Luminescent Cell Viability Assay Reagent细胞培养基：1640完全培养基，96孔白底板；参考文献:Journal of Biological Chemistry,2007,282(50):36463-36473.
2)过程：在96孔板中接种细胞密度1000个/孔，化合物在96孔尖底板中进行梯度稀释，化合物浓度范围由20μM到0.027μM,后将化合物加入到96孔板中与细胞共培养，在CO2细胞培养箱中培养5天(37℃，5％CO2)。第5天时，在96孔板中加入30μL CellTiter-
Figure BDA0003547301630000243
Reagent，震荡后室温孵育10min。通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)检测荧光读值。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration–response model)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(StandardError,SE)表示。
所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实施例2-8所得测试结果见表2。
表2：含氧五元杂环化合物的生物活性数据
Figure BDA0003547301630000241
Figure BDA0003547301630000251
其中，A代表IC50小于等于5μM，B代表5μM<IC50<20μM，C代表20μM<IC50<50μM，D代表IC50在50μM左右，E代表IC50>50μM，“-”代表活性未测。
本发明含氧五元杂环化合物可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2突变型在癌症相关的细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

Claims (6)

1.通式VIII所示的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003547301620000011
其中，R1，R2，R3分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基、NH2、COOH、NHR4、COR5，NCO，NCS，其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基、-NHCOR6的单取代或者二取代；R4为取代或未取代的C1-6烷基；R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基；R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基；或者R1，R2，R3分别独立地选自
Figure FDA0003547301620000012
Figure FDA0003547301620000013
2.根据权利要求1所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当含氧五元杂环化合物的结构为式VIII所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
Figure FDA0003547301620000014
Figure FDA0003547301620000021
R3选自NH2、COOH、NCO、NCS、NHR4、COR5，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基。
3.权利要求1所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中应用。
4.权利要求1所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的药物中的应用。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的辅料。
6.一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病或者神经性疾病的药物，所述药物包含权利要求1所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
CN202210252001.XA 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 Active CN114573575B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210252001.XA CN114573575B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210252001.XA CN114573575B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN202010348669.5A CN111848599B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010348669.5A Division CN111848599B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114573575A true CN114573575A (zh) 2022-06-03
CN114573575B CN114573575B (zh) 2023-08-04

Family

ID=72984888

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210252001.XA Active CN114573575B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN202210251563.2A Active CN114605401B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN202210251993.4A Active CN114516867B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN202010348669.5A Active CN111848599B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210251563.2A Active CN114605401B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN202210251993.4A Active CN114516867B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN202010348669.5A Active CN111848599B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (4) CN114573575B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
WO2021055621A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
CN114591262B (zh) * 2020-12-04 2023-10-03 浙江省化工研究院有限公司 一种含噁二唑取代基的间苯氨基酰胺类化合物、其制备方法及应用
US20240226106A1 (en) * 2021-03-17 2024-07-11 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN114920759B (zh) * 2022-05-18 2024-09-10 江南大学 杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN115974807B (zh) * 2023-01-18 2024-05-31 中国药科大学 2-苯基-5-联苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN116332908B (zh) * 2023-03-21 2024-07-02 杭州医学院 一种shp2变构抑制剂及其制备方法和应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
CN117624094B (zh) * 2023-12-15 2024-06-14 太原科技大学 一种聚呋喃二甲酸乙二醇酯用生物基成核剂的制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104788410A (zh) * 2014-01-22 2015-07-22 中国科学院上海药物研究所 一类苯环-芳香环串联化合物、其制备方法和医药用途
CN106344552A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 齐鲁工业大学 新型磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂的用途
CN109988120A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 成都海创药业有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110156656A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 上海迪诺医药科技有限公司 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019020252A2 (pt) * 2017-03-31 2020-04-22 Perenna Pharmaceuticals Inc compostos úteis como inibidores de alcat 1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104788410A (zh) * 2014-01-22 2015-07-22 中国科学院上海药物研究所 一类苯环-芳香环串联化合物、其制备方法和医药用途
CN106344552A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 齐鲁工业大学 新型磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂的用途
CN109988120A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 成都海创药业有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110156656A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 上海迪诺医药科技有限公司 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114516867B (zh) 2023-09-15
CN111848599A (zh) 2020-10-30
CN114605401A (zh) 2022-06-10
CN111848599B (zh) 2022-04-12
CN114573575B (zh) 2023-08-04
CN114516867A (zh) 2022-05-20
CN114605401B (zh) 2023-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114573575A (zh) 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN110650957B (zh) 5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基化合物
US5919786A (en) N,N-disubstituted amic acid derivatives
EP2542539B1 (en) Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5583694B2 (ja) Ｃｂ２受容体を調節するピロリジン化合物
CN101163684B (zh) 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物
CN114920759B (zh) 杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途
JP7511557B2 (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途
CN110099900B (zh) 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
NO323952B1 (no) Substituerte indoler for modulering av NFκB-aktivitet, fremgangsmate for fremstilling, legemiddel omfattende disse, deres anvendelse og en fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel.
KR20090094026A (ko) Ｆｇｆｒ 억제제로서의 아실아미노피라졸
CA2965512C (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror.gamma.t
MX2008013308A (es) Nuevos derivados de arilaminopiridina heteroaril-sustituidos como inhibidores de mek.
JPWO2016021629A1 (ja) ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
WO2007017728A2 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2002114768A (ja) ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
JP2014513071A (ja) ウィント経路遮断薬
AU2005211809B2 (en) Compounds and compositions as LXR modulators
CN114685520B (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用
KR102526281B1 (ko) 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도
FR2965262A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN107903208B (zh) 一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法及应用
CN114262305A (zh) 取代炔基的噻唑酮啉基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN114478403B (zh) 一种含芳香胍基类化合物及其制备方法与应用
CN116621859A (zh) 三并环类kat6抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant