CN111848599A - 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 - Google Patents

一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途，属于医药及其制备和应用的技术领域。本发明含氧五元杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

Description

一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一类含氧五元杂环化合物、合成 方法、药物组合物及用途。
背景技术
SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个二个SH2结构域 (N-SH2和C-SH2)，一个具有催化活性的PTP结构域及富含脯氨酸基团及酪氨酸磷酸化尾巴组成。SHP2作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因 子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因 子的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT 通路、JNK通路、NF-B通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关 键的作用。SHP2编码基因发生突变被认作是人类多种疾病的驱动力，例如在努南 (NOONAN)综合征中有40-50％的患者发生了PTPN11的突变；在青少年粒单核细胞白血 病(JMML)和急性髓细胞白血病(AML)中PTPN11的突变率分别达到35％和6.6％。在白 血病中，SHP2突变类型主要是E76K、D61Y、E139D、Q506P等，其中E76K这个突变类型 是最常见的，也是与白血病最为密切的。因此，突变型SHP2是潜在的抗肿瘤靶点。
近年来，SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2变构抑制剂SHP099 之后，出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂，具体结构如下所示：
Figure BDA0002471095120000011
其中TNO155、RMC-4630以及JAB-3068等抑制剂处于临床研究。遗憾的是，现有的SHP2 抑制剂都不是突变型SHP2抑制剂，不能满足临床药物开发的需求。因此，迫切需要发现更 多结构新颖、选择性高的抑制剂，为研究突变型SHP2在白血病信号通路中的生物功能提供 工具化合物，为白血病治疗提供药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服突变型SHP2抑制剂的稀缺性问题，提供一类含氧五 元杂环全新骨架类型的突变型SHP2抑制剂、其中间体、合成方法、药物组合物及用途。该 类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，尤其对E76K突变型SHP2具有高度 选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑 制活性，可以为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段，具有广阔的药物开发前景。
本发明主要通过以下技术方案解决上述技术问题。
[化合物]
本发明提供了一种通式I所示的一类含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002471095120000021
每个X1，X2，X3，X4分别独立地选自N，CR1，CR2，CR3，其中每个R1，R2，R3分别 独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C1-6烷基、取代烯基、取代环丙基、 NH2、COOH、NHR4、COR5、NCO、NCS、
Figure BDA0002471095120000022
Figure BDA0002471095120000023
Figure BDA0002471095120000024
其中取代芳环、 取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、 -NH2、CF3、炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄 氨基或者取代苯胺基，R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基， 氯甲基，2-苯基-环丙基。
当X1为N，X2为CR1，X3为N，X4为CR2时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为 II：
Figure BDA0002471095120000031
其中，每个R1，R2分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C1-6烷基、 取代烯基、取代环丙基、
Figure BDA0002471095120000032
Figure BDA0002471095120000033
Figure BDA0002471095120000034
其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、 炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基。
优选地，
当R1为Ary A,R2为Ary C时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为III：
Figure BDA0002471095120000035
其中Ary A和Ary C分别独立选取
Figure BDA0002471095120000036
Figure BDA0002471095120000037
Figure BDA0002471095120000041
最优选地，一类含氧五元杂环化合物的具体结构为：
Figure BDA0002471095120000042
Figure BDA0002471095120000051
Figure BDA0002471095120000061
Figure BDA0002471095120000071
当X1为CR1，X2为N，X3为N，X4为CR2时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为 IV：
Figure BDA0002471095120000072
每个R1，R2分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C1-6烷基、取代 烯基、取代环丙基、
Figure BDA0002471095120000073
Figure BDA0002471095120000081
Figure BDA0002471095120000082
其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、 炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基。
优选地，
当R1为Ary C,R2为Ary A时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为V：
Figure BDA0002471095120000083
其中Ary A和Ary C分别独立选取
Figure BDA0002471095120000084
Figure BDA0002471095120000085
Figure BDA0002471095120000091
最优选地，上述通式V所示的化合物具体为：
Figure BDA0002471095120000092
Figure BDA0002471095120000101
当X1为N，X2为CR1，X3为CR2，X4为N时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为 VI：
Figure BDA0002471095120000111
每个R1，R2分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C1-6烷基、取代 烯基、取代环丙基、
Figure BDA0002471095120000112
Figure BDA0002471095120000113
Figure BDA0002471095120000114
其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、 炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基。
优选地，
当R1为Ary C,R2为Ary A时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为VII：
Figure BDA0002471095120000115
其中Ary A和Ary C分别独立选
Figure BDA0002471095120000116
Figure BDA0002471095120000117
Figure BDA0002471095120000121
最优选地，一类含氧五元杂环化合物VII具体为：
Figure BDA0002471095120000122
Figure BDA0002471095120000131
当X1为N，X2为CR1，X3为CR3，X4为CR2时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式 为VIII：
Figure BDA0002471095120000132
每个R1，R2，R3分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、取代烯基、 取代环丙基、NH2、COOH、NHR4、COR5，NCO，NCS，其中取代芳环、取代杂芳环、取代 烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、 炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代 苯胺基，R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯 基-环丙基；或者每个R1，R2，R3分别独立地选自
Figure BDA0002471095120000133
Figure BDA0002471095120000134
优选地，
当R1为Ary C,R2为Ary A时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为IX：
Figure BDA0002471095120000141
其中Ary A和Ary C分别独立选取Et、
Figure BDA0002471095120000142
Figure BDA0002471095120000143
R3分别独立地选自NH2、COOH、NCO、NCS、NHR4、COR5，其中R4为取代或未取代 的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基。
最优选地，一类含氧五元杂环化合物IX具体为：
Figure BDA0002471095120000144
Figure BDA0002471095120000151
Figure BDA0002471095120000161
所述药学上可接受的盐包括：可药用的酸加成盐，如：无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、 偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲 苯磺酸和酒石酸的盐；可药用碱的盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例 如镁盐和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或 乙二胺的盐。
[合成方法]
本发明还提供了一种所述通式I化合物的合成方法，所述方法通过以下反应方案来实施： 合成方案1：
Figure BDA0002471095120000171
试剂和条件:a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐，酸，二甲基亚砜
化合物1、盐酸羟胺、碳酸钾的混合物在溶剂中回流，反应完全后，抽滤，滤液浓缩得 白色固体化合物2直接投下一步。加热化合物2、化合物3以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(EDC)的二甲基亚砜溶液，监测反应完全后，加碱调节pH成中性，萃取，干燥，浓缩，得化合物III。
其中Ary A和Ary C分别独立选取
Figure BDA0002471095120000172
Figure BDA0002471095120000173
合成方案2：
Figure BDA0002471095120000181
试剂和条件：a)三乙胺,N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；b)三氯氧磷(POCl3)
将化合物4、化合物5和三乙胺在溶剂中常温反应，检测反应完全后，加入碱溶液调节 pH值到8，萃取、干燥、浓缩，柱层析分离，得到产物6。冰浴下，将POCl3滴加到化合物 6中，混合均匀后，氮气保护下回流反应过夜，反应完全后，加碱中和，萃取多、干燥、浓 缩、柱层析分离，得到化合物V。
其中Ary A和Ary C分别独立选取Et、
Figure BDA0002471095120000182
Figure BDA0002471095120000183
Figure BDA0002471095120000191
合成方案3：
Figure BDA0002471095120000192
试剂和条件：a)三甲基硅炔，双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，碘化亚铜(CuI)， 70℃，4h；b)异丙胺，乙腈；c)三乙胺，双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，碘化亚铜 (CuI)；d)二氯化钯，二甲亚砜(DMSO)，140℃，2h；e)盐酸羟胺，吡啶，100℃，24h； f)琥珀酸酐，180℃，10min
三甲基硅炔、溴化物7、Pd(PPh3)2Cl2和CuI的二异丙胺溶液在油浴锅中回流反应4h，反 应完全后抽滤，滤液加入乙酸乙酯和盐酸，收集有机相，干燥，浓缩得化合物8。化合物8 和异丙胺的乙腈溶液在常温下反应过夜，反应完全后抽滤，滤液加入乙酸乙酯和盐酸，萃取， 收集有机相，干燥，浓缩，得化合物9。将化合物9和化合物10溶于三乙胺中搅拌均匀后， 加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI，N2保护后置于常温下反应过夜，反应完全后抽滤，滤液加入乙酸 乙酯和盐酸，萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物11。化合物11和二氯化钯 的二甲亚砜溶液，在氮气保护下，140°反应2h，反应完全后抽滤，加入乙酸乙酯和饱和食盐 水进行萃取，收集有机相，干燥，浓缩，柱层析分离，得到化合物12。将化合物12和盐酸羟胺的吡啶溶液回流反应24h，反应完全后，依次向反应液中加入冰水，加入1mol/L盐酸，抽滤，沉淀物干燥得化合物13。将化合物13和琥珀酸酐置于油浴锅中回流搅拌反应10min，反应完全后，向反应液中加入水中，固体析出，抽滤，得化合物VII。
其中Ary A和Ary C分别独立选
Figure BDA0002471095120000193
Figure BDA0002471095120000194
Figure BDA0002471095120000201
合成方案4：
Figure BDA0002471095120000202
试剂和条件:a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)N-氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲 酰胺，常温；c)3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯，NaOH，甲醇；d)乙醇，NaOH溶液，90℃；e)三乙胺，二苯基膦叠氮化物，1,4-二氧六环，叔丁醇。f)酸，N,N’- 羰基二咪唑，二氯甲烷；g)胺，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷。
化合物14、盐酸羟胺、碳酸钾的混合物在溶剂中回流，反应完全后，抽滤，滤液浓缩得 白色固体化合物15直接投下一步，化合物15及N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的N,N-二甲基甲酰胺溶液常温反应过夜，监测反应完全后，萃取，干燥，浓缩，得化合物16直接投下一步。 氢氧化钠饱和溶液加入到化合物16及化合物17的甲醇溶液中调pH至10，常温反应，监测 反应完全后，萃取，干燥，浓缩，纯化得化合物18。化合物18经过NaOH水解得到化合物 19。化合物19、三乙胺和二苯基膦叠氮化物溶于1，4-二氧六环室温反应1小时，加入叔丁 醇，90℃加热继续反应1小时，萃取、干燥、浓缩、纯化得化合物20。化合物19和20分别 和相应的酸碱偶联，得到酰胺化合物21和22。
除特殊说明外，以上反应中所用试剂为本领域的常规试剂。例如，以上反应可以在如下 溶剂中进行：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、 水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺或N,N-二甲 氨基吡啶(DMAP)等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-20℃至室温或加 热温度从45℃至180℃。反应时间根据具体反应物而定。所用缩合剂为本领域中常规的缩合 剂，所用碱为本领域中常规的无机碱和有机碱，所用酯化试剂和还原试剂为本领域的常规酯 化试剂和还原剂。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方 法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR或者质谱来检 测证明。
[用途]
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病的 药物中的用途。
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中的 用途。
在所述用途中，通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为包括E76K突变在内的 SHP2获得性突变体、野生型SHP2、SHP1、TCPTP以及PTP1B抑制剂。
[药物和药物组合物]
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的所述通式I所示的化合物 或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的辅料。其中，所述药物组合物用于预防和 治疗癌症、代谢与免疫疾病。
本发明还提供了一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病或者神经性疾病 的药物，所述药物包含如权利要求6中定义的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐， 和药用辅料。
所述辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣 材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性 剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助 滤剂以及释放阻滞剂。
所述药物或者药物组合物还可以包括载体，所述载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。
所述药物的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、控释注射剂、脂质体注射剂、混悬剂、 植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
有效效果：
本发明含氧五元杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合 物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗 癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。
附图说明
图1为含氧五元杂环化合物ZCT457对不同突变型SHP2的抑制活性示意图。
图2为含氧五元杂环化合物ZCT457与SHP099对过转SHP2E76K的TF-1细胞株抑制活性 示意图。
图3为含氧五元杂环化合物ZCT457-1对不同类型SHP2的抑制活性和对过转SHP2E76K的TF-1细胞株抑制活性示意图。
图4为含氧五元杂环化合物YLJ405对不同类型SHP2抑制活性示意图。
具体实施方式
本申请涉及的烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、环戊基、正丁基或环丁基等。
本申请涉及的取代芳环基包括：卤素取代芳环基、CN基取代芳环基、OH基取代芳环基、 NH2基取代芳环基，N3取代芳环基、NO2取代芳环基、C1-6烷氧基取代芳环基、取C1-6烷基取代芳环基、C5-18杂环基或C5-18碳环基取代芳环基。
本申请涉及的未取代或取代杂芳环基包括：5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元 杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环或8元杂环，其中每个环系含有1、2、3或4个杂原 子，所述杂原子选自N、O或S，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分 别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、羰基、＝O、氧代、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基。
本申请涉及的取代烯基包括：C2-C6直链或支链烯基。
本申请涉及的取代环烷基包括：3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别-OH、-NH2、羰基、＝O、氧代、取代 或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基。
本申请涉及的烷氧基烷基包括：甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基或异丙氧基乙基、
本申请涉及的-CH2NHRa包括：C1-10烷胺甲基或者芳环取代胺甲基或者取代苯胺甲基， 呋喃基胺甲基，取代呋喃基胺甲基，取代或者未取代的四氢呋喃基胺甲基，噻吩基胺甲基， 氯甲基胺甲基，2-苯基-环丙基胺甲基。
本申请涉及的NHR4、COR5包括：C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基，呋喃基 羰基，取代呋喃基羰基，取代或者未取代的四氢呋喃基羰基，噻吩基羰基，氯甲基羰基，2- 苯基-环丙基羰基。
本申请涉及的合成过程具备包括如下步骤：
反应操作1：
Figure BDA0002471095120000231
试剂和条件：a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐，酸，二甲基亚砜。
将盐酸羟胺(2eq)和碳酸钾(1.5eq)溶于乙醇溶液中搅拌均匀。化合物1(1eq)溶于乙醇溶液中缓慢加入到反应液中。氮气保护后回流反应过夜。监测反应完全后，抽滤，滤液浓缩得白色固体化合物2直接投下一步。将化合物2(1eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1eq)(EDC)溶于二甲基亚砜中，氮气保护常温搅拌30min，将化合物3(1eq)加入反应液中，继续常温搅拌18h，反应液中加入KOH(1eq)继续常温搅拌4h。监 测反应完全后，向反应液中加入适量水，抽滤得产物III。
反应操作2：
Figure BDA0002471095120000232
试剂和条件:a)三乙胺,N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；b)三氯氧磷(POCl3)
将化合物4(1.0eq)、化合物5(1.1eq)和三乙胺(1.1eq)在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中常温反应，检测反应完全后，加入碱溶液调节pH值到8，萃取、干燥、浓缩，柱层 析分离，得到产物6。冰浴下，将三氯氧磷(POCl3)滴加到化合物6中，混合均匀后，氮气保 护下回流反应过夜，反应完全后，加碱中和，萃取多次、干燥、浓缩、柱层析分离，得到V。
反应操作3：
Figure BDA0002471095120000241
试剂和条件：a)三甲基硅炔，双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，碘化亚铜(CuI)，70℃， 4h；b)异丙胺，乙腈；c)三乙胺，双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，碘化亚铜(CuI)； d)二氯化钯，二甲亚砜(DMSO)，140℃，2h；e)盐酸羟胺，吡啶，100℃，24h；f)琥珀酸 酐，180℃，10min
三甲基硅炔(1.2eq)、溴化物7(1.0eq)、Pd(PPh3)2Cl2(0.03eq)和CuI(0.03eq)的二异丙 胺溶液在油浴锅中70℃回流反应4h，反应完全后抽滤，滤液加入乙酸乙酯和盐酸，收集有机 相，干燥，浓缩，柱层析分离，得化合物8。化合物8(1.0eq)和异丙胺(2.0eq)的乙腈溶 液在常温下反应过夜，反应完全后抽滤，滤液加入乙酸乙酯和盐酸，萃取，收集有机相，干 燥，浓缩，得化合物9。将化合物9(1.2eq)和化合物10(1.0eq)溶于三乙胺中搅拌均匀后，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.03eq)和CuI(0.03eq)，N2保护后置于常温下反应过夜，反应完全后 抽滤，滤液加入乙酸乙酯和盐酸，萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离 得化合物11。化合物11(10.0eq)和二氯化钯(1.0eq)的二甲亚砜溶液，在氮气保护下，140℃ 反应2h，反应完全后抽滤，加入乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，收集有机相，干燥，浓缩， 得到化合物12。将化合物12(1.0eq)和盐酸羟胺(8.0eq)的吡啶溶液100℃回流反应24h， 反应完全后，依次向反应液中加入冰水，加入1mol/L盐酸，抽滤，沉淀物干燥得化合物13。 将化合物13(1.0eq)和琥珀酸酐(5.0eq)置于油浴锅中180℃回流搅拌反应10min，反应完 全后，向反应液中加入水中，固体析出，抽滤，用甲醇重结晶得化合物VII。
反应操作4：
Figure BDA0002471095120000251
试剂和条件:a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)N-氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺， 常温；c)3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯，NaOH，甲醇；d)乙醇，NaOH 溶液，90℃；e)三乙胺，二苯基膦叠氮化物，1,4-二氧六环，叔丁醇。f)酸，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷；g)胺，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷。
将盐酸羟胺(2eq)和碳酸钾(1.5eq)溶于乙醇溶液中搅拌均匀。化合物14(1eq)溶于 乙醇溶液中缓慢加入到反应液中。氮气保护后回流反应过夜。监测反应完全后，抽滤，滤液 浓缩得白色固体化合物15直接投下一步。将化合物15(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中冰浴 下缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(1eq)。常温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，加入适量乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层干燥得化合物16，不做后处理直接投下一步。冰浴下将化合物17(2eq)的甲醇溶液滴加到化合物16(1eq)的甲醇溶液中，继续常温搅拌，加入饱和 NaOH溶液，维持反应液Ph为10，继续搅拌反应2h后，TLC监测反应完全。抽滤，取滤饼 层析柱纯得化合物18。化合物18经过LiOH水解，得到化合物19。化合物19与胺偶联，得 到化合物22。化合物19、三乙胺和二苯基膦叠氮化物溶于1，4-二氧六环，室温反应1小时， 加入叔丁醇，90℃继续反应1小时，萃取、干燥、浓缩、纯化得化合物20；化合物20、酸 以及N,N’-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液常温反应过夜，萃取、干燥、浓缩，得到化合物21。
下述制备例中，1H-NMR谱采用Bruker AVⅢ-400MHz型核磁共振仪测定；质谱采用Waters Micromass Platform LCZ Mass Spectrometer型质谱仪测定；试剂主要由上海化学试剂公司提 供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX －Ⅱ)，由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1含氧五元杂环化合物的合成
重要中间体的制备：
Figure BDA0002471095120000261
试剂和条件:a)乙腈,120℃；b)铁粉，氯化铵，乙醇和水90℃；c)草酸二乙酯，150℃。
冰浴条件下，将2-丙胺(3.54g，0.06mol)缓慢滴加到4-氟-3-硝基苯甲腈(5g，0.03mol) 的乙腈(40mL)溶液中，搅拌5min后置于120℃油浴锅中回流反应1.5h，监测反应完全后， 加入二氯甲烷(200mL)和盐酸(200mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩得化合物I-1(6.17g，产率100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H), 8.35(s,1H),7.59(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),3.88(m,1H),1.37(d,J＝6.4 Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.For C10H12N3O2[M+H]+206,found 206.
将含有化合物I-1(6g，0.03mol)和NH4Cl(6.42g，0.12mol)的乙醇和水(2:1，60mL)溶液置于90℃油浴锅中回流反应30min后加入铁粉(6.72g，0.12mol)，继续回流搅拌反应2h， 监测反应完全后，热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤2次，滤液冷却后，饱和NaHCO3水溶液调碱， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物I-2(4.81g，收率94％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.91(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),5.08 (d,J＝7.4Hz,1H),4.99(s,2H),3.65(m,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.For C10H14N3[M+H]+176.1,found 176.0.
将化合物I-2(1g，5.71mmol)与草酸二乙酯(4mL，28.55mmol)混合均匀，氮气保护后置于145℃油浴锅中回流反应过夜，监测反应完全后，加入乙醇稀释，有大量固体析出，抽滤，干燥得灰白色固体产物I-3(997mg，收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17 (s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),5.01(s,1H),1.50(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.For C12H12N3O2[M+H]+230.1,found230.2.
用类似的方法合成以下中间体：
中间体MS数据
Figure BDA0002471095120000262
Figure BDA0002471095120000271
以下化合物均为商品化化合物：
Figure BDA0002471095120000281
试剂和条件:a)N,N’-羰基二咪唑,二氯甲烷；b)氢氧化钠，甲醇，70℃；
将2-呋喃甲酸(2g，0.018mol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(3.2g，0.02mol) 进行活化，监测完全活化后，加入3-氨基苯甲酸甲酯(2.72g，0.018mol)置于常温下反应过 夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L) 洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物I-4(3.8g，收率81.5％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.43(t,J＝1.9Hz,1H),8.04(m,1H),7.96(m,1H),7.69 (m,1H),7.50(m,1H),7.38(mz,1H),6.72(m,,1H),3.87(s,3H).
将化合物I-4(2g，8.2mmol)溶于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(1.3g，32.4mmol)置于常温下反应过夜，监测反应完全后。用盐酸(1mol/L)中和至PH为2，析出大量固体后抽滤，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体I-5(1.8g，收率95.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.38(t,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.96(d,J＝1.5 Hz,1H),7.67(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),6.72(dd,J ＝3.5,1.7Hz,1H).
用同样的方法合成下列酸：
Figure BDA0002471095120000282
Figure BDA0002471095120000291
下述酸为商品化原料：
Figure BDA0002471095120000292
试剂和条件：a)2-丙胺,乙腈,120℃；b)铁粉，氯化铵，乙醇，水，90℃；c)草酸二 乙酯，145℃；d)氢氧化钠，甲醇；
冰浴条件下，将2-丙胺(3.54g，0.06mol)缓慢滴加到4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(5.97g， 0.03mol)的乙腈(40mL)溶液中，搅拌5min后置于120℃油浴锅中回流反应1.5h，监测反 应完全后，加入二氯甲烷(200mL)和盐酸(200mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I-6(6.72g，收率94.1％)。MS(ESI):m/z calcd.For C11H15N2O4[M+H]+ 239.1,found 239.1.
将含有化合物I-6(4.76g，0.02mol)和氯化铵(4.28g，0.08mol)的乙醇和水(2:1，40mL) 溶液置于90℃油浴锅中回流反应30min后加入铁粉(4.48g，0.08mol)，继续回流搅拌反应2h， 监测反应完全后，热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤2次，滤液冷却后，饱和碳酸氢钠水溶液调碱， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物I-7(3.5g，收率84.1％)。MS(ESI):m/z calcd. For C11H17N2O2[M+H]+209.1,found 209.1.
将化合物I-7(1.19g，5.71mmol)与草酸二乙酯(4mL，28.55mmol)混合均匀，氮气保护后置于145℃油浴锅中回流反应过夜，监测反应完全后，加入乙醇稀释，有大量固体析出，抽滤，干燥得灰白色固体产物I-8(1.0g，收率66.8％)。MS(ESI):m/z calcd.For C13H14N2O4[M+H]+263.1,found 263.1[M+H]+.
将化合物I-6(2g，8.4mmol)溶于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(1.34g，33.6mmol) 置于常温下反应过夜，监测反应完全后。用盐酸(1mol/L)中和至PH为2，析出大量固体后 抽滤，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物I-9(1.7g，收率90.3％)。MS(ESI): m/z calcd.For C10H13N2O4[M+H]+225.1,found 225.1[M+H]+.
将化合物I-8(2g，7.6mmol)溶于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(1.22g，30.4mmol) 置于常温下反应过夜，监测反应完全后。用盐酸(1mol/L)中和至PH为2，析出大量固体后 抽滤，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物I-10(1.8g，收率95.1％)。MS(ESI):m/z calcd.For C12H13N2O4[M+H]+249.1,found 249.1[M+H]+.
用类似方法合成下列原料：
Figure BDA0002471095120000301
Figure BDA0002471095120000311
Figure BDA0002471095120000312
试剂和条件:a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)，(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸二甲基亚砜，氢氧化钾。
将盐酸羟胺(606mg，8.78mmol)和碳酸钾(753mg，5.45mmol)溶于乙醇(20mL)中 搅拌均匀。化合物I-11(1g，4.36mmol)溶于乙醇(10mL)中缓慢加入到反应液中。氮气 保护后回流反应过夜。监测反应完全后，抽滤，滤液浓缩得白色固体化合物I-12直接投下一 步。.
将化合物I-12(50mg，0.23mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg， 0.25mmol)溶于二甲基亚砜(1ml)中，氮气保护常温搅拌30min，将(E)-3-(呋喃-2-基) 丙烯酸(31.4mg，0.23mmol)加入反应液中，继续常温搅拌18h，反应液中加入KOH(12.7mg， 0.23mmol)继续常温搅拌4h。监测反应完全后，向反应液中加入适量水，抽滤得产物YLJ364 (15mg，收率20.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H), 7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),6.96(t,J＝16.2Hz,1H), 6.73(d,J＝3.5Hz,1H),6.54(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.15(s,1H),1.69(d,J＝7.0Hz,6H).
用类似方法合成得到下列各含氧五元杂环化合物，结果如表1所示。
表1不同含氧五元杂环化合物的表征数据
Figure BDA0002471095120000313
Figure BDA0002471095120000321
Figure BDA0002471095120000331
Figure BDA0002471095120000341
Figure BDA0002471095120000351
Figure BDA0002471095120000361
Figure BDA0002471095120000371
Figure BDA0002471095120000381
Figure BDA0002471095120000391
Figure BDA0002471095120000401
Figure BDA0002471095120000411
Figure BDA0002471095120000421
Figure BDA0002471095120000431
Figure BDA0002471095120000441
实施例2含氧五元杂环化合物的合成
Figure BDA0002471095120000442
试剂和条件:a)N,N’-羰基二咪唑,二氯甲烷；b)水合肼，甲醇；
将2-呋喃甲酸(2g，0.018mol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(3.2g，0.02mol) 进行活化，监测完全活化后，加入3-氨基苯甲酸甲酯(2.72g，0.018mol)置于常温下反应过 夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L) 洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物II-1(3.8g，收率81.5％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.43(t,J＝1.9Hz,1H),8.04(m,1H),7.96(m,1H),7.69(dt, J＝7.9,1.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),6.72(dd,J＝3.5,1.7 Hz,1H),3.87(s,3H).
将化合物II-1(500mg，1.93mmol)在室温下溶于10ml甲醇中，向搅拌下的溶液中滴加水合肼(193mg，3.86mmol，85％v/v)，并将混合物加热回流过夜。检测反应完成后， 将反应液冷却，并通过过滤收集所得沉淀，用水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)依次洗涤，并 真空干燥。得到化合物II-2(251mg，53.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H), 9.74(s,1H),8.19(t,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.52 (d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),6.71(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.50(s,2H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照该方案中的制备方法：
Figure BDA0002471095120000451
Figure BDA0002471095120000452
试剂和条件:a)水合肼，甲醇，70℃；
将4-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，3.01mmol)在室温下溶于10ml甲醇中，向搅拌下的溶液中滴加水合肼(354mg，6.02mmol，85％v/v)，并将混合物加热回流过夜。检测反应 完成后，将反应液冷却，并通过过滤收集所得沉淀，用10ml水和10ml乙酸乙酯依次洗涤， 并真空干燥。得到化合物II-3(326mg，收率65.2％)。MS(ESI):m/z calcd.For C8H10N2O2 [M+H]+167.1,found 167.1[M+H]+.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照该方案中类似的方法合成以 下中间体：
Figure BDA0002471095120000461
Figure BDA0002471095120000471
Figure BDA0002471095120000472
试剂和条件：a)2-丙胺,乙腈,120℃；b)铁粉，氯化铵，乙醇，水，90℃；c)草酸二 乙酯，145℃；d)水合肼，甲醇，70℃；
冰浴条件下，将2-丙胺(3.54g，0.06mol)缓慢滴加到4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(5.97g， 0.03mol)的乙腈(40mL)溶液中，搅拌5min后置于120℃油浴锅中回流反应1.5h，监测反 应完全后，加入二氯甲烷(200mL)和盐酸(200mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物II-4(6.72g，收率94.1％)。MS(ESI):m/z calcd.For C11H15N2O4 [M+H]+239.1,found 239.1.
将含有化合物II-4(4.76g，0.02mol)和氯化铵(4.28g，0.08mol)的乙醇和水(2:1，40 mL)溶液置于90℃油浴锅中回流反应30min后加入铁粉(4.48g，0.08mol)，继续回流搅拌反 应2h，监测反应完全后，热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤2次，滤液冷却后，饱和碳酸氢钠水溶液调碱，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物II-5(3.5g，收率84.1％)。MS(ESI): m/z calcd.For C11H17N2O2[M+H]+209.1,found 209.1.
将化合物II-5(1.19g，5.71mmol)与草酸二乙酯(4mL，28.55mmol)混合均匀，氮气保护后置于145℃油浴锅中回流反应过夜，监测反应完全后，加入乙醇稀释，有大量固体析出，抽滤，干燥得灰白色固体产物II-6(1.0g，收率66.8％)。MS(ESI):m/z calcd.ForC13H15N2O4 [M+H]+263.1,found 263.1.
将化合物II-4(500mg，2.10mmol)在室温下溶于10ml甲醇中，向搅拌下的溶液中滴加水合肼(354mg，4.20mmol，85％v/v)，并将混合物加热回流过夜。检测反应完成后， 将反应液冷却，并通过过滤收集所得沉淀，用10ml水和10ml乙酸乙酯依次洗涤，并真空干 燥。得到化合物II-7(346mg，收率69.2％)。MS(ESI):m/z calcd.For C10H15N4O3[M+H]+239.1,found 239.1.
将化合物II-6(500mg，1.90mmol)在室温下溶于10ml甲醇中，向搅拌下的溶液中滴加水合肼(354mg，3.80mmol，85％v/v)，并将混合物加热回流过夜。检测反应完成后， 将反应液冷却，并通过过滤收集所得沉淀，用10ml水和10ml乙酸乙酯依次洗涤，并真空干 燥。得到化合物II-8(363mg，收率72.6％)。MS(ESI):m/z calcd.For C12H19N4O3[M+H]+263.1,found 263.1.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照该方案中类似的方法合成以 下中间体：
Figure BDA0002471095120000481
Figure BDA0002471095120000491
Figure BDA0002471095120000492
试剂和条件:a)三乙胺,N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；b)三氯氧磷(POCl3),80℃；
将化合物II-9(200mg，0.816mmol)和三乙胺(90mg，0.898mmol)溶于3ml的N,N- 二甲基乙酰胺(DMA)中搅拌均匀。后将化合物II-10(156mg，0.898mmol)溶于N,N-二甲基 乙酰胺(DMA)(2ml)中缓慢加入到反应液中，室温下反应过夜。检测反应完全后，加入饱 和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取多次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙 酸乙酯：石油醚＝1:8～乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离到产物II-11(160mg，收率47.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),10.64(s,1H),10.39(s,1H),8.72(m,1H),8.36(m,1H),8.29(t,J＝1.9Hz,1H),7.99(m,1H),7.96(m,1H),7.79(m,1H),7.65(m,1H),7.50(m,1H), 7.39(m,1H),6.72(m,1H).MS(ESI):m/z calcd.For C19H14FN4O6[M+H]+413.1,found413.1
将化合物II-11(50mg，0.121mmol)放入反应瓶内，在冰浴下滴加三氯氧磷(POCl3)(3 mL)，混合均匀后，氮气保护后置于80℃油浴锅中回流反应过夜。监测反应完全后，将反应液滴加到冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取多次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5～乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离到产物DD-394 (18mg，收率37.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.78(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),8.62(t,J＝1.9Hz,1H),8.56–8.50(m,1H),8.09–8.03(m,1H),8.00–7.96(m,1H),7.95–7.82(m,2H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝3.4Hz,1H),6.75(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H).MS (ESI):m/z calcd.For C19H12FN4O5[M+H]+395.1,found 395.1
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物采用上述类似方法合成得到。具体表征 结果见表2。
表2不同含氧五元杂环化合物的表征数据结果
Figure BDA0002471095120000501
Figure BDA0002471095120000511
Figure BDA0002471095120000521
Figure BDA0002471095120000531
Figure BDA0002471095120000541
Figure BDA0002471095120000551
实施例3含氧五元杂环化合物的合成
重要中间体的制备：
Figure BDA0002471095120000561
冰浴条件下，将异丙胺(2.69g，45.56mol)缓慢滴加到2-氟-5-溴硝基苯(5g，22.73mol) 的乙腈(40mL)溶液中，搅拌5min后置于120℃油浴锅中回流反应1.5h，监测反应完全后， 加入二氯甲烷(200mL)和盐酸(200mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩得化合物III-1(5.26g，产率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.3Hz,1H),3.93(dq,J＝ 13.1,6.5Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.For C9H12BrN2O2[M+H]+259.0, found 259.0
将含有化合物III-1(5g，0.02mol)和NH4Cl(4.28g，0.08mol)的乙醇和水(2:1，60mL) 溶液置于90℃油浴锅中回流反应30min后加入铁粉(4.48g，0.08mol)，继续回流搅拌反应2h， 监测反应完全后，热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤2次，滤液冷却后，饱和NaHCO3水溶液调碱， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物III-2(2.28g，收率50％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.79 (s,3H),3.48(q,J＝6.3Hz,1H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H).MS(ESI):m/zcalcd.For C9H14BrN2 [M+H]+229.0,found 229.0.
将化合物III-2(2g，8.77mmol)与草酸二乙酯(20mL，0.14mol)混合均匀，氮气保护后置于145℃油浴锅中回流反应过夜，监测反应完全后，加入乙醇稀释，有大量固体析出，抽滤，干燥得灰白色固体化合物III-3(1.87g，收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),4.97(s,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H). MS(ESI):m/z calcd.For C11H12BrN2O2[M+H]+283.0,found 283.0.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照中间体III-3的制备方法：
Figure BDA0002471095120000562
Figure BDA0002471095120000571
Figure BDA0002471095120000572
将2-呋喃甲酸(2g，0.018mol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(CDI)(3.2g， 0.02mol)进行活化，监测完全活化后，加入3-溴苯胺(3.1g，0.018mol)置于常温下反应过 夜，监测反应完全后，用石油醚打浆，乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物III-4(3.6g，收率 76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.08(m,1H),7.96(m,1H),7.75(m,1H), 7.37(m,1H),7.30(m,1H),6.72(m,1H).MS(ESI):m/z calcd.For C11H9BrNO2[M+H]+265.9, found 265.9.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照中间体III-4的制备方法：
Figure BDA0002471095120000573
Figure BDA0002471095120000581
下列为商品化的溴化物：
Figure BDA0002471095120000582
试剂和条件：a)三甲基硅炔，双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，碘化亚铜(CuI)， 70℃，4h；b)异丙胺，乙腈；c)三乙胺，双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，碘化亚铜(CuI)；d)二氯化钯，二甲亚砜(DMSO)，140℃，2h；e)盐酸羟胺，吡啶，100℃，24h； f)琥珀酸酐，180℃，10min；
常温下，将三甲基硅炔(625.6mg，6.38mmol)缓慢滴加到化合物III-5(1.5g，5.32mmol) 的二异丙胺(15mL)溶液中，加入Pd(PPh3)2Cl2(119.3mg，0.17mmol)和CuI(32.4mg，0.17mmol)， N2保护后置于70℃油浴锅中回流反应4h，监测反应完全后，抽滤；滤液加入乙酸乙酯(100mL) 和盐酸(100mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(分离比为石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得化合物III-6(814.3mg，产率51％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.13(p,J＝ 8.5Hz,1H),1.59(d,J＝8.6Hz,6H),0.05(s,9H).MS(ESI):m/zcalcd.For C16H21N2O2Si[M+H]+ 301.1,found 301.1.
将含有化合物III-6(800mg，2.67mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入异丙胺(315.6mg， 5.34mmol)置于常温下反应过夜，监测反应完全后，抽滤，滤液真空干燥后，加入乙酸乙酯 (100mL)和盐酸(100mL，1mol/L)萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合 物III-7(500mg，收率82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),4.80(p,J＝8.6Hz,1H),3.96(s,1H),1.47(d,J＝8.6Hz,6H).MS(ESI): m/z calcd.For C13H13N2O2[M+H]+229.1,found 229.3.
将化合物III-7(500mg，2.2mmol)和化合物III-8(2g，1.8mmol)溶于三乙胺(5mL)中搅拌均匀。加入Pd(PPh3)2Cl2(42.1mg,0.06mol)和CuI(11.4mg,0.06mmol)，N2保护后置于常温下反应过夜，监测反应完全后，抽滤，滤液加入乙酸乙酯(50mL)和盐酸(50mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩,柱层析(分离比为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得化合物III-9(371mg，产率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.09(dt,J＝9.4,2.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(dd,J＝9.4, 2.5Hz,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,1H),7.40–7.33(m,3H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),6.71(t,J＝9.4 Hz,1H),4.96-4.76(m 1H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.ForC24H20N3O4[M+H]+ 414.1,found 414.2.
在化合物III-9(350mg，0.85mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入二氯化钯(15.1mg， 0.085mmol)搅拌混合均匀，氮气保护下置于140℃油浴锅中反应2h。监测反应完全后，抽 滤，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行萃取，收集有机相用无水硫酸钠干 燥，浓缩得化合物III-10(283.7mg，收率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H), 8.04(dt,J＝9.1,2.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),7.91–7.81(m,2H),7.82 –7.77(m,2H),7.60–7.49(m,2H),7.29(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),6.71(t,J＝9.4Hz,1H), 4.96-4.76(m,1H),1.50(d,J＝8.6Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.For C24H20N3O6[M+H]+446.1, found 446.1.
将化合物III-10(250mg，0.56mmol)和盐酸羟胺(319.7mg，4.6mmol)加入吡啶(3mL) 中混合均匀，置于100℃油浴锅中回流搅拌反应24h，监测反应完全后，向反应液中加入冰水 10g，加入1mol/L盐酸进行中和，抽滤除去沉淀物。将沉淀物进行干燥得化合物III-11。将 化合物III-11(100mg，0.21mmol)和琥珀酸酐(105.7mg，1.05mmol)置于180℃油浴锅中 回流搅拌反应10min，监测反应完全后，将反应液加入水(10mL)中，有固体析出，抽滤，将滤渣洗涤干燥，用甲醇重结晶得化合物WJ457(50.9mg，53％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.43(s,1H),8.10(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.96(s,1H),7.68-7.64 (m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.47(s,1H),7.34-7.36(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.74-6.72(m,1H), 5.40-5.32(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd.For C24H20N5O5[M+H]+458.1, found 458.1.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照上述制备III-12的方法，得 到不同含氧五元杂环化合物，结果如表3所示。
表3不同含氧五元杂环化合物的表征数据结果
Figure BDA0002471095120000601
Figure BDA0002471095120000611
Figure BDA0002471095120000621
实施例4含氧五元杂环化合物的合成
主要原料合成
Figure BDA0002471095120000631
试剂和条件:a)甲胺，乙腈,120℃；b)铁粉，氯化铵，乙醇和水90℃；c)草酸二乙酯，150℃。
冰浴条件下，将甲胺(1.86g，0.06mol)缓慢滴加到3-氟-4-硝基苯甲醛(5.07g，0.03mol) 的乙腈(40mL)溶液中，搅拌5min后置于120℃油浴锅中回流反应1.5h，监测反应完全后， 加入二氯甲烷(200mL)和盐酸(200mL，1mol/L)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩得化合物IV-2(5.4g，产率100％)。
将含有化合物IV-2(5.4g，0.03mol)和NH4Cl(6.42g，0.12mol)的乙醇和水(2:1，60mL) 溶液置于90℃油浴锅中回流反应30min后加入铁粉(6.72g，0.12mol)，继续回流搅拌反应2h， 监测反应完全后，热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤2次，滤液冷却后，饱和NaHCO3水溶液调碱， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物IV-3(4.23g，收率94％)。
将化合物IV-3(856mg，5.71mmol)与草酸二乙酯(4mL，28.55mmol)混合均匀，氮 气保护后置于145℃油浴锅中回流反应过夜，监测反应完全后，加入乙醇稀释，有大量固体 析出，抽滤，干燥得灰白色固体产物IV-4(885mg，收率76％)。MS(ESI):m/z calcd.ForC10H9N2O3[M+H]+205.0,found 205.1.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照IV-4的制备方法：
Figure BDA0002471095120000632
Figure BDA0002471095120000641
Figure BDA0002471095120000642
试剂和条件：a)锌粉、NH4Cl、甲醇、水和四氢呋喃；b)2-呋喃甲酸、N,N’-羰基二咪唑、二氯甲烷。
将含有化合物IV-5(60mg，0.254mmol)、锌粉(83.12mg，1.27mmol)、NH4Cl(136mg，2.54mmol)的甲醇、水和四氢呋喃(1:1:1，6mL)溶液置于80℃油浴锅中回流搅拌反应2h， 监测反应完全后，加水溶解NH4Cl，抽滤，滤渣用水洗涤2次，将滤渣用二氯甲烷和甲醇的 混合溶剂溶解，抽滤除去锌粉，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1～二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得化合物IV-6(43.6mg，收率83％)。MS(ESI):m/z calcd.ForC11H12NO3[M+H]+208.1,found 208.3.
将2-呋喃甲酸(2g，0.018mol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(3.2g，0.02mol) 进行活化，监测完全活化后，加入化合物IV-6(3.72g，0.018mol)置于常温下反应过夜，监 测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L) 洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体产物IV-7(4.39g，收率81.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.33(t,J＝2.0Hz,1H),8.07(m,1H),7.97(d,J＝1.8 Hz,1H),7.72(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),6.73(m,1H),4.16(m,2H),4.12(t,J＝7.1Hz, 2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd.For C16H16NO5[M+H]+302.1,found 302.3.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照IV-7的制备方法：
Figure BDA0002471095120000643
Figure BDA0002471095120000651
Figure BDA0002471095120000652
试剂和条件：a)盐酸羟胺，碳酸钾，乙醇，90℃；b)N-氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，常温；c)3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯，NaOH，甲醇；d)乙 醇，NaOH溶液，90℃；e)三乙胺，二苯基膦叠氮化物，1,4-二氧六环，叔丁醇。f)丙炔胺， N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷；g)2-呋喃甲酸，N,N’-羰基二咪唑，二氯甲烷。
将盐酸羟胺(77.2mg，1.11mmol)和碳酸钾(307.1mg，2.22mmol)溶于乙醇(8mL)中搅拌均匀。化合物IV-8(200mg，1.11mmol)溶于乙醇(2mL)中缓慢加入到反应液中。氮 气保护后回流4h。监测反应完全后，抽滤，滤液浓缩得黄色固体化合物IV-9直接投下一步。
将化合物IV-9(216.7mg，1.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中冰浴下缓慢加入 N-氯代丁二酰亚胺(149mg，1.11mmol)。常温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，加入适量乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层干燥得化合物IV-10，不做后处理直接投下一步。
冰浴下将3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(668.8mg，2.22mmol)的 甲醇溶液(6ml)滴加到化合物IV-10(252.2mg，1.11mmol)的甲醇溶液(3ml)中，继续常温搅拌，加入饱和NaOH溶液，维持反应液Ph为10，继续搅拌反应2h后，TLC监测反应完 全。抽滤，取滤饼层析柱纯得化合物YLJ476(80mg，三步产率15.15％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,2H),8.33(s,1H),7.98(t,J＝1.2Hz,2H),7.89(dd, J＝9.0,2.2Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.40–7.36(m,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),6.74(m,1H),4.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.03(d,J＝4.9Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).将化合物YLJ476 (20mg，0.04mmol)溶于乙醇(1ml)中，加入NaOH溶液(1M,0.6mL),50℃搅拌1h，TLC监测反应完全，除去溶剂，加入HCl(1M,5mL)抽滤，滤饼干燥得化合物YLJ448(13mg， 产率：67.6％)。MS(ESI):m/z calcd.For C22H17N4O7[M+H]+449.1,found 449.3.
将化合物YLJ448(40mg，0.089mmol)溶于1，4-二氧六环(1mL)中，并加入三乙胺(0.178mmol)处理，二苯基膦叠氮化物(21.1uL，8.82mmol)。混合物是在室温下搅拌1 小时，然后加入叔丁醇(1mL)，在90℃加热1小时。冷却至室温下，混合物中加入乙酸 乙酯和水。有机部分经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过层析柱纯化得到化合物YLJ419
(17.4mg，收率41.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H), 8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(m, 2H),7.38(d,J＝3.4Hz,1H),7.17(m,1H),6.76–6.73(m,1H),4.60(s,2H),3.03(d,J＝5.0Hz, 3H).MS(ESI):m/z calcd.For C21H18N5O5[M+H]+420.1,found420.2.
将化合物YLJ448(448mg，1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(321mg， 0.0011mol)进行活化，监测完全活化后，加入丙炔胺(55mg，0.018mol)置于常温下反应过 夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用盐酸(1mol/L) 洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体化合物YLJ-458-1(79.2)1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.21(s,2H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),7.54(m,2H),7.02–6.91(m, 2H),6.60(s,1H),6.09(s,1H),4.26(s,2H),3.10(s,3H),2.24(s,1H).MS(ESI):m/z calcd.For C25H20N5O6[M+H]+486.1,found 486.1[M+H]+.
将2-呋喃甲酸(11.2mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用N,N’-羰基二咪唑(32.1mg， 0.11mmol)进行活化，监测完全活化后，加入化合物YLJ419(41.9mg，0.1mmol)置于常温 下反应过夜，监测反应完全后，加入大量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再用 盐酸(1mol/L)洗涤3次，并真空干燥后乙酸乙酯重结晶后得白色固体化合物YLJ513-1(11 mg,21％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.48(s,1H),8.53-8.48(m,2H), 8.06-7.91(m,4H),7.71-7.69(m,2H),7.36-7.15(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.73-6.69(m,3H),2.7 (d,J＝6.0Hz,3H)；MS(ESI):m/z calcd.For C26H20N5O7[M+H]+514.1,found 514.2.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照上述化合物IV-13中的制备 方法，得到不同含氧五元杂环化合物，结果如表4所示。
表4不同含氧五元杂环化合物的表征数据结果
Figure BDA0002471095120000671
Figure BDA0002471095120000681
Figure BDA0002471095120000691
Figure BDA0002471095120000701
Figure BDA0002471095120000711
Figure BDA0002471095120000721
Figure BDA0002471095120000731
Figure BDA0002471095120000741
Figure BDA0002471095120000751
实验例5：含氧五元杂环化合物抑制SHP2活性测试
1)材料：
蛋白：SHP2全长(Met1-Arg 593)，将PTPN11基因克隆到含有N-末端6×His标签的pET-15b质粒中(Cat.No.69661-3)，通过大肠杆菌(BL21)表达系统表达得到His标签融合蛋白并借助AKTA avant25蛋白纯化系统进行分离和纯化。参考文献Nature,2016,535(7610):148-152.
2)过程:采用快速荧光定量检测法，在384孔黑色微孔微孔板(OptiPlate-384Black Opaque，Perkin Elmer)中检测酶活性。底物DiFMUP经SHP2水解得到DiFMU并产生荧光。 反应溶液体系为：60mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(HEPES),pH 7.2,75 mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,0.05％Tween-20,5mM dithiothreitol(DTT)，SHP2蛋白(终 浓度为0.5nM)与多肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV- (dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide，终浓度为5μM)在25℃条件下共孵育60min，加入小分 子与酶共孵育20min,后加入底物DiFMUP(终浓度25μM)起始反应，反应体系终体积为50μL，DMSO[1％(v/v)]通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)分别检测激发/发射波长340/450nM通道，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为SHP099。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如50μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现 出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通 过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用 的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration–response model)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下， 每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误 差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以SHP099为参照(IC50＝74.1±2.5nM)。所有数据 都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实验例6：含氧五元杂环化合物抑制SHP2 E76K活性测试
一、化合物抑制SHP2 E76K活性测试
1：材料：
蛋白：SHP2 E76K全长(Met1-Arg 593)，使用分子克隆技术将SHP2氨基酸序列的第76位由Glu替换为Lys并克隆到含有N-末端6×His标签的pET15质粒中，通过大肠杆菌(BL21) 表达系统表达得到His标签融合蛋白并借助AKTAavant25蛋白纯化系统进行分离和纯化。
参考文献:Nature,2016,535(7610):148-152.
2)过程:采用快速荧光定量检测法，在384孔黑色微孔微孔板(OptiPlate-384Black Opaque，Perkin Elmer)中检测酶活性。底物DiFMUP经SHP2水解得到DiFMU并产生荧光。 反应溶液体系为：60mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(HEPES),pH 7.2,75 mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,0.05％Tween-20,5mM dithiothreitol(DTT)，SHP2 E76K 蛋白(终浓度为0.3nM)加入小分子与其共孵育20min,后加入底物DiFMUP(终浓度25μM) 起始反应，反应体系终体积为50μL，DMSO[1％(v/v)]通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer) 分别检测激发/发射波长340/450nM通道，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物 为SHP099。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如50μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现 出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通 过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用 的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration–response model)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下， 每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误 差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以SHP099为参照(IC50＝4.98±0.26μM)。所有数据 都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实验例7：化合物抑制PTP结构域SHP2活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物 OMFP，在384黑底孔板中观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM 的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM 激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合 物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做 IC50测试。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
实验例8：化合物抑制野生型SHP1活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物 OMFP，观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室 温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发 射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率(％inhibition)大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试
实验例9：化合物抑制PTP结构域PTP1B活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物 OMFP，在384黑底孔板中观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM 的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM 激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合 物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做 IC50测试。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
实验例10：化合物抑制PTP结构域TCPTP活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；底物，pNPP。过程:采用紫外底物pNPP， 观察不同化合物对活性片断的活性抑制，以初步评价化合物的作用效果。TCPTP水解底物 pNPP的磷酯键得到的产物在405nM处有很强的光吸收。首先选取单点浓度50μM，2mL的化合物与88mL底物pNPP，直接加入10mL的PTP1B。因此可以直接监测405nM处光吸收 的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个 浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。
实验例11：化合物抑制SHP2 E76K细胞活性测试
1)材料：
细胞株：TF-1SHP2 E76K
试剂：
Figure BDA0002471095120000783
Luminescent Cell Viability Assay Reagent细胞培养基：1640完全培 养基，96孔白底板；参考文献:Journal of Biological Chemistry,2007,282(50):36463-36473.
2)过程：在96孔板中接种细胞密度1000个/孔，化合物在96孔尖底板中进行梯度稀释， 化合物浓度范围由20μM到0.027μM,后将化合物加入到96孔板中与细胞共培养，在CO2细 胞培养箱中培养5天(37℃，5％CO2)。第5天时，在96孔板中加入30μL
Figure BDA0002471095120000782
Reagent，震荡后室温孵育10min。通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)检测荧光读值。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到， 计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型 (four-parameter concentration–response model)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将 拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在 结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。
所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实施例5-11所得测试结果见表5。
表5：含氧五元杂环化合物的生物活性数据
Figure BDA0002471095120000781
Figure BDA0002471095120000791
Figure BDA0002471095120000801
Figure BDA0002471095120000811
Figure BDA0002471095120000821
Figure BDA0002471095120000831
Figure BDA0002471095120000841
其中，A代表IC50小于等于5μM，B代表5μM<IC50<20μM，C代表20μM<IC50< 50μM，E代表IC50>50μM，“-”代表活性未测。
表6：SHP099与ZCT457对不同突变型SHP2的IC50值
Figure BDA0002471095120000842
图1为化合物ZCT457对不同突变型SHP2的抑制活性示意图。分子水平测试结果表明 (图1、表6)，ZCT-457对多种SHP2突变体均表现出较好抑制活性，对SHP2E76K和SHP2E76G的抑制活性优于其他突变体，表现出对SHP2突变体的选择性。
图2为ZCT457与SHP099对过转SHP2E76K的TF-1细胞株抑制活性示意图。根据图2 可知，ZCT457对过转SHP2E76K的TF-1细胞株表现出较优的抑制活性IC50＝0.45μM，而SHP099 在过转SHP2E76K的TF-1细胞株没有表现抑制活性。实验结果表明ZCT457在细胞水平表现 出对SHP2E76K显著的抑制活性，并表现出较优的选择性。
图3为ZCT457-1对不同类型SHP2的抑制活性(左)及对过转SHP2E76K的TF-1细胞株抑制活性示意图(右)。图4为YLJ405对不同类型SHP2抑制活性示意图。
表7 ZCT-457-1和YLJ-405对不同类型SHP2的IC50值
SHP2<sup>E76K</sup> SHP2<sup>PTP</sup> SHP2<sup>WT</sup>
ZCT457-1 1.54 4.86 12.01
YLJ405 2.58 9.64 20.65
分子水平测试结果表明(图3-4、表7)，ZCT457-1和YLJ405对SHP2E76K表现出较优的活性和选择性。ZCT457-1对过转SHP2E76K的TF-1细胞株表现出较优的抑制活性(IC50＝0.48 μM)。
综合上述实验结果，相较于SHP099等变构抑制剂表现出SHP2突变引起的耐药问题， 含氧五元杂环类化合物对SHP2突变型表现出较好的选择性。分子水平，在2P-IRS-1孵育下， 该系列化合物对SHP2E76K具有较优的抑制活性。细胞水平，在构建的TF-1工程细胞株中也 表现出对SHP2E76K较好的选择性。提示含氧五元杂环化合物可以作为工具化合物研究蛋白酪 氨酸磷酸酶SHP2突变型在癌症相关的细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和 治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

Claims (10)

1.通式I所示的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002471095110000011
其中，X1，X2，X3，X4分别独立地选自N，CR1，CR2，CR3；其中R1，R2，R3分别独立地选自取代芳环基、未取代或取代杂芳环基、取代烯基、取代环烷基、取代杂环基、烷氧基烷基、-CH2NHRa、NH2、COOH、NHR4、COR5、NCO、NCS，其中Ra为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基；取代芳环基、取代杂芳环基、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基，R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基；或者取代芳环基为
Figure FDA0002471095110000012
Figure FDA0002471095110000013
2.根据权利要求1所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，所述含氧五元杂环化合物的结构包括式II、式IV、式VI和VIII所示结构：
Figure FDA0002471095110000014
其中，R1，R2，R3分别依据权利要求1中的定义。
3.根据权利要求2所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当含氧五元杂环化合物的结构为式II所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
Figure FDA0002471095110000021
4.根据权利要求2所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当含氧五元杂环化合物的结构为式IV所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
Figure FDA0002471095110000022
Figure FDA0002471095110000031
5.根据权利要求2所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当含氧五元杂环化合物的结构为式VI所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
Figure FDA0002471095110000032
Figure FDA0002471095110000041
6.根据权利要求2所述的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当含氧五元杂环化合物的结构为式VIII所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
Figure FDA0002471095110000042
Figure FDA0002471095110000051
R3选自NH2、COOH、NCO、NCS、NHR4、COR5，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基。
7.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中应用。
Figure FDA0002471095110000052
X1，X2，X3，X4分别独立地选自N，CR1，CR2，CR3，其中每个R1，R2，R3分别独立地选自烷基、未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、取代烯基、取代环烷基、取代杂环基、烷氧基烷基、-CH2NHRa、NH2、COOH、NHR4、COR5、NCO、NCS、
Figure FDA0002471095110000053
Figure FDA0002471095110000054
Figure FDA0002471095110000055
其中其中Ra为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基；取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、CF3、炔基、C1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R4为取代或未取代的C1-6烷基，R5为C1-6烷氧基或者C1-10烷胺基或者芳环取代苄氨基或者取代苯胺基，R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基。
8.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的药物中的应用；所述通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐如权利要求7中的定义。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求7中定义的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的辅料。
10.一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病或者神经性疾病的药物，所述药物包含如权利要求7中定义的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
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