JPWO2016021629A1 - TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 - Google Patents

TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2016021629A1
JPWO2016021629A1 JP2016540258A JP2016540258A JPWO2016021629A1 JP WO2016021629 A1 JPWO2016021629 A1 JP WO2016021629A1 JP 2016540258 A JP2016540258 A JP 2016540258A JP 2016540258 A JP2016540258 A JP 2016540258A JP WO2016021629 A1 JPWO2016021629 A1 JP WO2016021629A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
aromatic heterocyclic
aromatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016540258A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6618120B2 (ja
Inventor
顕 行正
顕 行正
伊織 小園
伊織 小園
中村 健一郎
健一郎 中村
透 堀口
透 堀口
一也 鹿野
一也 鹿野
崇嗣 井上
崇嗣 井上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of JPWO2016021629A1 publication Critical patent/JPWO2016021629A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6618120B2 publication Critical patent/JP6618120B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
    • C07D231/40Acylated on said nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式(I):(式中、−L−は−C(=X)−等、−Z−は−NR5−等、−ZA−は−NR5A−等、−W−は、−C(R8R9)n−、−WA−は、−C(R3R4)m−、Bは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基等、Yは単結合等、環Cは置換若しくは非置換の芳香族複素環等、R2は水素原子等)で示される化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明は、TrkAの阻害活性を有し、TrkAに起因する疾患の治療および/または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
Tropomyosin receptor kinase(Trk)ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経栄養因子(ニューロトロフィン;NT)と総称される液性因子の受容体として機能する。Trkファミリーとしては、神経成長因子(NGF)の高親和性受容体であるTrkA、脳由来栄養因子(BDNF)およびNT−4/5の高親和性受容体であるTrkB、ならびにNT−3の高親和性受容体であるTrkCの3つのサブタイプが知られており、生体内で様々な機能を発揮することが知られている。TrkAは、主に末梢神経や脳の神経細胞に発現し生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っていることが知られており、その遺伝的変異は無痛無汗症となることが知られている(特許文献1および2、非特許文献1−3)。NGFによって末梢神経のTrkAが活性化されると、痛覚過敏が惹起されることが知られている(非特許文献4−6)。抗NGF抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、あるいはTrk阻害剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛の様々な痛みにNGF−TrkAシグナル、またはNT−Trkシグナルが関与していることが報告されている(特許文献1および2、非特許文献7および8)。
また、Trkは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、TrkAのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Trk阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている(特許文献1および2、非特許文献9−12)。また、TrkAは、肥満細胞、好酸球、T細胞やB細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、NGF−TrkAシグナル、またはNT−Trkシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている(特許文献1および2)。加えて、NGF−TrkAシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている(特許文献1)。また、NT−Trkシグナルは、シェーグレン症候群(特許文献1)、子宮内膜症(特許文献1)への関与が報告されている。また、TrkAはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている(特許文献1)。そのため、TrkAのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
TrkA阻害作用を有する化合物が特許文献1−15および非特許文献6、13−14に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
特許文献16−19および非特許文献15−16には、疼痛治療に有用なシクロヘキサンを有する化合物が開示されているが、TrkA阻害活性については示唆されていない。
国際公開第2014/078325号明細書 国際公開第2013/161919号明細書 国際公開第2012/158413号明細書 国際公開第2014/078454号明細書 国際公開第2014/078417号明細書 国際公開第2014/078408号明細書 国際公開第2014/078378号明細書 国際公開第2014/078372号明細書 国際公開第2014/078331号明細書 国際公開第2014/078328号明細書 国際公開第2014/078323号明細書 国際公開第2014/078322号明細書 国際公開第2014/053967号明細書 国際公開第2014/053965号明細書 国際公開第2014/053968号明細書 国際公開第99/16431号明細書 欧州特許公開第372466号明細書 米国特許4906655号明細書 米国特許4855316号明細書
Clinical Science、第110巻、175-191頁、2006年 Nature Reviews Neuroscience、第4巻、299-309頁、2003年 Clinical Genetics、第82巻、341-350頁、2012年 Anesthesiology、第115巻、189-204頁、2011年 Journal of Neurochemistry、第124巻、276-289頁、2013年 Expert Opinion on Therapeutic Patents、第24巻、731-744頁、2014年 Bone、第48巻、389-398頁、2011年 Molecular Pain、第6巻、87頁、2010年 Dermato-Endocrinology、第3巻、32-36頁、2011年 Leukemia、第21巻、2171-2180頁、2007年 Cancer Research、第62巻、986-989頁、2002年 Nature Medicine、第19巻、1469-1472頁、2013年 Journal of Medicinal Chemistry、第57巻、5800-5816頁、2014年 Expert Opinion on Therapeutic Patents、第19巻、305-319頁、2009年 Journal of Medicinal Chemistry、第33巻、第1号, 286-291頁、 1990年 Journal of Medicinal Chemistry、第32巻、第7号、1620-1626頁、1989年
本発明は、TrkA阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明は、TrkA阻害活性を有し、TrkAに起因する疾患の治療および/または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
本発明は、以下の項目1A)〜42A)に関する。
1A)一般式(I):
Figure 2016021629

(式中、−L−は、−C(=X)−または−SO−であり;
=Xは、=O、=S、=NR10または=CR1112であり;
−Z−は、−NR−、−O−または−CR−であり;
−Z−は、−NR5A−または−CR6A7A−であり;
−W−は、−C(R)n−であり;
−W−は、−C(R)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR−、−N(O)(R1A)−、−N1B1C−または−CR1D1E−であり;
−Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはRは、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはRは、1つのRと一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRから選択される置換基で置換されており;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
、R6A、RおよびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはRおよびRは一緒になってオキソを形成してもよく;
10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
12は、水素原子またはシアノである;
ただし、
(1)−Y−B基と−Z−L−Z−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合であり、−L−が−C(=O)であり、−Z−が−NH−であり、−Z−が−NH−であり、−A−が−NR−であり、Rが、以下に示される基:
Figure 2016021629

である場合は、
Bは、ハロゲン、−CF、−OCF、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH、−CF、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
(2)−A−が−NR−であり、−W−が−C(R)−であり、−W−が−C(R)−である場合は、
環Cは
Figure 2016021629

ではなく;
(3)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
(4)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
(5)−A−が−NR−であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
Figure 2016021629

Figure 2016021629

を除く)またはその製薬上許容される塩。
2A)−L−が−C(=X)−であり、
=Xが=Oまたは=Sであり、
Yが単結合であり、
1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1A)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3A)m=1であり、n=1である、上記項目1Aまたは2A)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4A)−A−が−N(O)(R1A)−または−CR1D1E−である、上記項目1A)〜3A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5A)−A−が−NR−であり、Rがハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1A)〜4A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6A)Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1A)〜5A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7A)m=2であり、n=が0である、上記項目1A〜6A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8A)m=1であり、n=が0である、上記項目1A〜7A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9A)−A−が−NR−である、上記項目1A)〜8A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10A)−Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NH−である、上記項目1A)〜9A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11A)−Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1A)〜10A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12A)RおよびR5Aが水素原子である、上記項目1A〜11A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13A)−Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−CR6A7A−である、上記項目1A)〜12A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14A)R、R6AおよびR7Aが水素原子である、上記項目1A〜13A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15A)−Z−が−CR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1A)〜14A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16A)R、RおよびR5Aが水素原子である、上記項目1A〜15A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17A)−Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1A)〜16A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18A)R5Aが水素原子である、上記項目1A)〜17A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19A)RおよびRが水素原子、またはRおよびRが一緒になってオキソを形成する、上記項目1A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20A)RおよびRが水素原子である、上記項目1A)〜19A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21A)環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1A)〜20A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22A)環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目1A)〜21A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23A)環Cが、式:
Figure 2016021629

(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基である、上記項目1A〜22A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
24A)R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜23A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
25A)Rが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜24A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
26A)R1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜25A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27A)R1Eが水素原子である、上記項目1A〜26A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
28A)Rが水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜27A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
29A)一般式(I’):
Figure 2016021629

(式中、X、環C、RおよびR5Aは、上記項目1A)と同義であり;
Yは、単結合であり;
およびBは、
(a)Rが、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
(b)Rが、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1A)〜28A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
30A)一般式(I’’):
Figure 2016021629

(式中、X、環C、R、R5A、RおよびRは、上記項目1A)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Dは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Eは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、
1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
1F1GおよびR1Hは、上記項目1A)と同義である、上記項目1A)〜29A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
31A)一般式(I’’’):
Figure 2016021629

(式中、X、環C、R、R、RおよびR5Aは、上記項目1A)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、上記項目1A)〜30A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
32A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
33A)TrkA阻害作用を有する上記項目32A)記載の医薬組成物。
34A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、TrkAの関与する疾患の治療または予防方法。
35A)TrkAの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
36A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
37A)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目36A)記載の医薬組成物。
38A)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目37A)記載の医薬組成物。
39A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
40A)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目39A)記載の医薬組成物。
41A)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目39A)または40A)記載の医薬組成物。
42A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目1)〜31)に関する。
1) 一般式(I):
Figure 2016021629

(式中、−L−は、−C(=X)−または−SO−であり;
=Xは、=O、=S、=NR10または=CR1112であり;
−Z−は、−NR−、−O−または−CR−であり;
−Z−は、−NR5A−または−CR6A7A−であり;
−W−は、−C(R)n−であり;
−W−は、−C(R)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR−、−N(O)(R1A)−、−N1B1C−または−CR1D1E−であり;
−Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはRは、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはRは、1つのRと一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRから選択される置換基で置換されており;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
、R6A、RおよびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはRおよびRは一緒になってオキソを形成してもよく;
10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換または非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
12は、水素原子またはシアノである;
ただし、
(1)−Y−B基と−Z−L−Z−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合であり、−L−が−C(=O)であり、−Z−が−NH−であり、−Z−が−NH−であり、−A−が−NR−であり、Rが、以下に示される基:
Figure 2016021629

である場合は、
Bは、ハロゲン、−CF、−OCF、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH、−CF、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
(2)−A−が−NR−であり、−W−が−C(R)−であり、−W−が−C(R)−である場合は、
環Cは
Figure 2016021629

ではなく;
(3)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
(4)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
(5)−A−が−NR−であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
Figure 2016021629

を除く)またはその製薬上許容される塩。
2)−L−が−C(=X)−であり、
=Xが=Oまたは=Sであり、
Yが単結合であり、
1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3)m=1であり、n=1である、上記項目1)または2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4)−A−が−N(O)(R1A)−または−CR1D1E−である、上記項目1)〜3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5)−A−が−NR−であり、Rがハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1)〜4)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6)Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1)〜5)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7)m=2であり、n=が0である、上記項目1)〜6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8)m=1であり、n=が0である、上記項目1)〜7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9)−A−が−NR−である、上記項目1)〜8)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10)−Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NH−である、上記項目1)〜9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11)−Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1)〜10)のいずれかにのいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12)RおよびR5Aが水素原子である、上記項目1)〜11)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13)−Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−CR6A7A−である、上記項目1)〜12)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14)R、R6AおよびR7Aが水素原子である、上記項目1)〜13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15)−Z−が−CR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1)〜14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16)R、RおよびR5Aが水素原子である、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17)−Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1)〜16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18)R5Aが水素原子である、上記項目1)〜17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19)RおよびRが水素原子、またはRおよびRが一緒になってオキソを形成する、上記項目1)〜18)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20)RおよびRが水素原子である、上記項目1)〜19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21)環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1)〜20)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22)環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目1)〜21)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23)Rが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜22)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
24)R1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜23)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
25)R1Eが水素原子である、上記項目1)〜24)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
26)Rが水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜25)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27)一般式(I’):
Figure 2016021629

(式中、X、環C、RおよびR5Aは、上記項目1)と同義であり;
Yは、単結合であり;
およびBは、
(a)Rが、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
(b)Rが、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
28)一般式(I’’):
Figure 2016021629

(式中、X、環C、R、R5A、RおよびRは、上記項目1)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Dは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Eは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
1F1GおよびR1Hは、上記項目1)と同義である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
29)一般式(I’’’):
Figure 2016021629

(式中、X、環C、R、R、RおよびR5Aは、上記項目1)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
30)上記項目1)〜29)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
31)TrkA阻害作用を有する上記項目30)記載の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目1’)〜28’)に関する。
1’)一般式(I):
Figure 2016021629

(式中、−L−は、−C(=X)−または−SO−であり;
=Xは、=O、=S、=NR10または=CR1112であり;
−Z−は、−NR−、−O−または−CR−であり;
−Z−は、−NR5A−または−CR6A7A−であり;
−W−は、−C(R)n−であり;
−W−は、−C(R)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR−、−N(O)(R1A)−、−N1B1C−または−CR1D1E−であり;
−Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはRは、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはRは、1つのRと一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRから選択される置換基で置換されており;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
、R6A、RおよびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはRおよびRは一緒になってオキソを形成してもよく;
10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
12は、水素原子またはシアノである;
ただし、
(1)−Y−B基と−Z−L−Z−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−C(R)−であり、−W−が−C(R)−であり、−Y−が単結合であり、−A−が−NR−であり、Rが、
(i)非置換アルキル、
(ii)アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、スルファニル、モノフルオロ、ジフルオロ、トリフルオロ、テトラフルオロ、ペンタフルオロ、シアノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、ジアルキルオキシ、アルキルオキシトリフルオロ、ヒドロキシトリフルオロ、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、で置換されたアルキル、
(iii)置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、
(iv)置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または
(v)水素原子である場合は、
Bは、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH、−CF、−OCF、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルまたはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH、−CF、−OCF、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルまたはシアノで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
(2)−A−が−NR−であり、−W−が−C(R)−であり、−W−が−C(R)−である場合は、
環Cは
Figure 2016021629

ではなく;
(3)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
(4)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
(5)−A−が−NR−であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
Figure 2016021629

を除く)またはその製薬上許容される塩。
2’)−L−が−C(=X)−であり、
=Xが=Oまたは=Sであり、
Yが単結合であり、
1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3’)m=1であり、n=1である、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4’)−A−が−N(O)(R1A)−または−CR1D1E−である、上記項目1’)〜3’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5’)−A−が−NR−であり、Rがハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシで置換されたアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1’)〜4’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6’)Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1’)〜5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7’)m=2であり、n=が0である、上記項目1’)〜6’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8’)m=1であり、n=が0である、上記項目1’)〜7’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9’)−A−が−NR−である、上記項目1’)〜8’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10’)−Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NH−である、上記項目1’)〜9’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11’)−Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1’)〜10’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12’)RおよびR5Aが水素原子である、上記項目1’)〜11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13’)−Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−CR6A7A−である、上記項目1’)〜12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14’)R、R6AおよびR7Aが水素原子である、上記項目1’)〜13’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15’)−Z−が−CR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1’)〜14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16’)R、RおよびR5Aが水素原子である、上記項目1’)〜15’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17’)−Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、上記項目1’)〜16’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18’)R5Aが水素原子である、上記項目1’)〜17’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19’)RおよびRが水素原子、またはRおよびRが一緒になってオキソを形成する、上記項目1’)〜18’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20’)RおよびRが水素原子である、上記項目1’)〜19’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21’)環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1’)〜20’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22’)環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目1’)〜21’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23’)Rが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜22’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
24’)R1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜23’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
25’)R1Eが水素原子である、上記項目1’)〜24’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
26’)Rが水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜25’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27’)上記項目1’)〜26’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
28’)TrkA阻害作用を有する上記項目27’)記載の医薬組成物。
本発明は、TrkA依存性疾患の治療および/または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたTrkAのキナーゼ活性阻害作用を示す。したがって、本発明の医薬組成物は、変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、免疫疾患、内臓疾患、感染症などの治療剤および/または予防剤として使用しうる。
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、hERG阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および/または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニル、n−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6、さらに好ましくは炭素数2〜4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する、炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数2〜6、さらに好ましくは炭素数2〜4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「アルキレン」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分枝状の2価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。2環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure 2016021629

単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。2環以上の非芳香族炭素環は、単環または2環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure 2016021629

単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
1DおよびR1Eが一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 2016021629
が−Y−Bと一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 2016021629
「芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環式基を意味する。2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ピロロピリジル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、以下の基が包含される。
Figure 2016021629

(式中、Rは水素原子、CH,CHCFを表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が2つの環に結合している場合は、該2つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。)
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環を意味する。
2環以上の芳香族複素環は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、「非芳香族炭素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure 2016021629

単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環を意味する。
2環以上の非芳香族複素環は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure 2016021629

非架橋の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、4〜8員がより好ましく、さらに好ましくは5員または6員である。
架橋した非芳香族複素環としては、6〜10員が好ましく、より好ましくは8員または9員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
1DおよびR1Eが一緒になって形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 2016021629

(ここで、Rとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。)
が−Y−Bと一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 2016021629

(ここで、Rとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。)
「ヒドロキシアルキル」とは、1以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1,2−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオキシ、2−ヘプテニルオキシ、2−オクテニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、2−ヘプチニルオキシ、2−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」とは、1以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,2−ジブロモエチル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、N,N−ジイソプロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、N,N−ジイソプロピルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、n−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、n−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、n−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」3個がケイ素原子に結合している基を意味する。3個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
「芳香族炭素環アルキル」とは、1以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキル」とは、1以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキル」とは、1以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキル」とは、1以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、1以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、1以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、1以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、1以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、1以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、1以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、1以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure 2016021629


等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、1以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、1以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、1以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、1以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、1以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure 2016021629

等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「アシル」とは、「ホルミル」、「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」および「非芳香族複素環カルボニル」を包含する。
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」、および「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の2個の水素原子が置換されている基を意味する。
Figure 2016021629
上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
が1つのRと一緒になって形成する(C2−C4)架橋は、以下の構造を含む。
Figure 2016021629
における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲノエチルオキシ;
カルボキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、)若しくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルスルホニル;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、
アルキルオキシ;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
シアノ;
アルキルオキシカルボニル;
アルキルカルボニル;
アルキルチオ;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の芳香族炭素環式基:
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環式基)若しくは非置換の芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、アルキル、アルキルオキシ)若しくは非置換のカルバモイル;
置換(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、アミジノ)若しくは非置換のアミノ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
例えば、Rにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、アルキルオキシカルボニル)若しくは非置換のアミノ、
アルキルオキシおよびシアノ、
アルキルオキシおよびハロゲン、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環式基)若しくは非置換の芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよびヒドロキシ、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル)若しくは非置換の非芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、アルキル、アルキルオキシ)若しくは非置換のカルバモイル、
アルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、
アルキルオキシおよびアルキルチオ、
芳香族複素環式基およびヒドロキシ、
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル;
が挙げられる。
における「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」の置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
における「置換若しくは非置換のアシル」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、オキソが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、アルキルが挙げられる。
における「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
における「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、アルキルオキシが挙げられる。
1Aにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、アルキルオキシが挙げられる。
1BおよびR1Cにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
1DおよびR1Eにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Bにおける「置換若しくは非置換のフェニル」の置換基としては、
アルキルオキシカルボニル;
カルボキシ;
ヒドロキシ;
アシル;
置換(置換基としては、アルキル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基)若しくは非置換のカルバモイル;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ、アルキルオキシカルボニル)若しくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ)若しくは非置換の芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、芳香族炭素環式基)若しくは非置換のアルケニル;
置換(置換基としては、アルキル)若しくは非置換のアミノ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Bにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換(置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ)若しくは非置換のアルキル、置換(置換基としてはハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノが挙げられる。
Bにおける「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Bにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、シアノ、非芳香族複素環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換(置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Cにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の置換基としては、
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換のアルキル;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル)若しくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ヒドロキシ)若しくは非置換のアルキルオキシ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
における「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
およびRにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
一般式(I)中、
−L−としては、−C(=X)が挙げられる。
=Xとしては、=Oが挙げられる。
−Z−としては、−NR−、−CH−または−O−が挙げられる。
としては、水素原子が挙げられる。
−Z−としては、−NR5A−または−CH−が挙げられる。
5Aとしては、水素原子が挙げられる。
−W−としては、不存在、−CH−または−CH−CH−が挙げられる。
−W−としては、−CH−または−CH−CH−が挙げられる。
−A−としては、−NR−、−N(O)(R1A)−または−CR1D1E−が挙げられる。
としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。
1Aとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
1Eとしては、水素原子が挙げられる。
1DおよびR1Eが一緒になって形成する、=CR1F1Gが挙げられる。
としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
例えば、以下の実施形態が挙げられる。
一般式(I’−A):
Figure 2016021629

(式中、Yは単結合である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、R、Bおよび環Cの具体例を示す。式(I’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
およびBとしては、
(a)Rが、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
(b)Rが、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、A−1とする)
およびBとしては、
は、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;または、
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキルであり、
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、A−2とする)
およびBとしては、
は、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキルであり、
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、A−3とする)
およびBとしては、
は、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、A−4とする)
およびBとしては、
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bは、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、または置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニルが挙げられる。(以下、A−5とする)
およびBとしては、
は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bは、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、A−6とする)
環Cとしては、式:
Figure 2016021629

(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基が挙げられる。(以下、B−1とする)
環Cとしては、式:
Figure 2016021629

(式中、R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる。(以下、B−2とする)
例えば、以下の実施形態が挙げられる。
一般式(I’’−A):
Figure 2016021629

(式中、Yは単結合である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、R1D、R1E、R、R、Bおよび環Cの具体例を示す。式(I’’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、C−1とする)
1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシが挙げられる。(以下、C−2とする)
1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、C−3とする)
1Eとしては、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、D−1とする)
1Eとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、D−2とする)
1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1Gを形成し、R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。(以下、D−3とする)
としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、E−1とする)
としては、水素原子が挙げられる。(以下、E−2とする)
としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、F−1とする)
としては、水素原子が挙げられる。(以下、F−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、G−1とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、G−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、G−3とする)
環Cとしては、式:
Figure 2016021629

(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基が挙げられる。(以下、H−1とする)
環Cとしては、式:
Figure 2016021629

(式中、R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる。(以下、H−2とする)
例えば、以下の実施形態が挙げられる。
一般式(I’’’−A):
Figure 2016021629

(式中、Yは単結合である)で示される示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、R、R、R、Bおよび環Cの具体例を示す。式(I’’’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
としては、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、J−1とする)
としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、J−2とする)
としては、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。(以下、K−1とする)
としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、K−2とする)
としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、K−3とする)
としては、ヒドロキシおよびアルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、K−4とする)
としては、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。(以下、L−1とする)
としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、L−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、M−1とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、M−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、M−3とする)
環Cとしては、式:
Figure 2016021629

(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基が挙げられる。(以下、N−1とする)
環Cとしては、式:
Figure 2016021629

(式中、R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる。(以下、N−2とする)
式(I)で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
式(I)で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式(I)で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式(I)で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
式(I)で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式(I)で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds (Part A),Chapter 6 (1987年)”を参照することができる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式(I)で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式(I)で示される化合物と、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)、共結晶および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式(I)で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式(I)で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
本発明の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式(I)で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式(I)で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、CHCOO−、CCOO−、tert−BuCOO−、C1531COO−、PhCOO−、(m−NaOOCPh)COO−、NaOOCCHCHCOO−、CHCH(NH)COO−、CHN(CHCOO−、CHSO−、CHCHSO−、CFSO−、CHFSO−、CFCHSO−、p−CHO−PhSO−、PhSO−、p−CHPhSO−が挙げられる。
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
下記の工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons(以下、文献Aとする)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義である)
(A法)
塩基存在下、化合物(A−1)と化合物(A−2)を反応させることで、化合物(I−A)を得ることができる。
化合物(A−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
例えば、化合物(A−1)は、Tetrahedron、2006、62、pp.6882−6892に記載のアジド体を還元することにより合成することができる。
化合物(A−2)は、WO2012158413に記載の方法により合成することができる。化合物(A−1)に対して、1〜1.5モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(A−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THFトルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義である)
(B法)
触媒および塩基存在下、化合物(B−1)と化合物(A−2)を反応させることで、化合物(I−B)を得ることができる。
化合物(B−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(A−2)は、上記(A法)に従い合成することができる。化合物(B−1)に対して、1〜1.5モル当量用いることができる。
触媒としては、DMAP等が挙げられ、化合物(B−1)に対して、0.1〜1モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(B−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5〜60時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義である)
(C法)
縮合剤および塩基存在下、化合物(C−1)と化合物(A−1)を反応させることで、化合物(I−C)を得ることができる。
化合物(C−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(A−1)は、上記(A法)に従い合成することができる。化合物(C−1)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
縮合剤としては、HATU、COMU、EDC等が挙げられ、化合物(C−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(C−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−10〜50℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義である)
(D法)
上記(C法)と同様にして、化合物(I−D)を得ることができる。
化合物(D−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(D−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義である)
(E法)
本菌株の菌学的性状は以下のとおりであった。
SB−134726株の形態的性質、培養的性質、生理学的性質、炭素源利用能、菌体成分および16S rRNA遺伝子配列による分類学的解析を行った。解析は「放線菌の分類と同定」(放線菌の分類と同定、日本放線菌学会編、日本学会事務センター刊、2001年)に記載された方法に従った。
(I)形態的性質
SB−134726株をイースト・麦芽寒天培地(ISP−2)で28℃、14日間培養して光学顕微鏡で観察した。基底菌糸は直径0.2〜0.3μmでよく発達していた。不規則に分岐するが、分断はしなかった。気生菌糸は直径0.2〜0.3μmで単純分岐した。先端は断裂して胞子鎖を形成した。胞子鎖は不規則にカーブしていた。個々の胞子は円筒形であった。大きさは0.3−0.8 x 0.8−2.0μmであった。非運動性であった。胞子嚢や菌核は認められなかった。
(II)培養的性質
SB−134726株の各種寒天平板上で、28℃で14日間培養した後の生育状態を下表に示した。本菌株は、使用したすべての培地で無色の気菌糸を伴って生育した。胞子形成に伴って灰色を呈するようになった。
詳しい色の表示はJIS標準色票(日本規格協会)に従い、括弧内にコード(マンセル値)を記した。
Figure 2016021629

(III)生理学的性質
(1)生育温度範囲:イースト・麦芽寒天培地(ISP−2)上で、15〜38℃の範囲で生育した。生育至適温度は32℃付近であった。40℃では生育しなかった。
(2)ゼラチンの液化:陽性
(3)デンプンの加水分解:陽性
(4)脱脂乳のペプトン化・凝固:陰性
(5)耐塩性:5%NaCl加イースト・麦芽寒天培地では生育した。7%では生育障害を受けた。
(6)メラニンの生成:陰性
(IV)炭素源利用能
(1)利用する糖:D-グルコース、L-アラビノース、D-キシロース、D-リボース
(2)利用しない糖:D-フルクトース、m−イノシトール、D-マンニトール、D-ラフィノース、L-ラムノース、サッカロース
(V)菌体成分分析
細胞壁の主要なジアミノピメリン酸はLL型であった。主要メナキノンは、MK−9(H)およびMK−9(H10)で、合わせて約90%を占めた。マイナー成分として、MK−7(H10)も認められた。
これらの形態的性質と菌体成分分析から、SB−134726株はストレプトマイセス(Streptomyces )属に属する細菌である事が強く示唆された。
(VI)16S rRNA遺伝子解析
SB−134726株の16S rRNA遺伝子の部分塩基配列(960bp)を解読した。データベース検索を行った結果、Streptomyces bikiniensis (Ess amA-1) との相同性が99%と最も高かった。ストレプトマイセス(Streptomyces)属のクラスターに含まれた。
以上のことから、SB−134726株はストレプトマイセス属に所属する菌株と考えられた。本菌株をストレプトマイセス・エスピー SB−134726(Streptomyces sp. SB−134726)と呼称することとした。
なお、本菌株は、平成26年12月10日付けで受領番号NITE BP−01897として独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに国際寄託されている。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義であり、Leaは脱離基(ハロゲン、トシラート、メシラート等)である)
(F法)
(工程1)
塩基存在下、化合物(F−1)と化合物(F−2)を反応させることで、化合物(F−3)を得ることができる。
化合物(F−1)は、上記(A法)〜(D法)に従い合成することができる。
化合物(F−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物(F−1)に対して、0.8〜1.2モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられ、化合物(F−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
化合物(F−3)と化合物(F−4)を反応させることで、化合物(1−F)を得ることができる。
化合物(F−4)は、化合物(F−3)に対して、1.0〜1.5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure 2016021629
(式中、各記号は上記と同義であり、R’はC1−C4アルキルである)
(G法)
(工程1)
化合物(G−1)と化合物(G−3)との1,3−双極子付加環化反応により、化合物(G−4)を得ることができる。
化合物(G−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(G−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(G−3)は、化合物(G−2)を酸で処理することにより合成できる。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物(G−2)に対して、0.1〜0.5モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0〜60℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
上記工程1で得られた化合物(G−4)のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物(G−5)を得ることができる。例えば、上記文献A等に記載の方法を用いることができる。
(工程3)
上記工程2で得られた化合物(G−5)のカルボキシル基をCurtius転位により、アミノ基へ変換する工程である。
Curtius転位に用いる試薬としては、DPPA等が挙げられ、化合物(G−5)に対して、1〜5モル当量用いることができる。 反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、2−(トリメチルシリル)エタノール、t−BuOH、ベンジルアルコール等を用いることができる。
反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
上記アルコールは、化合物(G−5)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
得られたカルバメート体は、上記文献A等に記載の方法に従って脱保護を行い、化合物(G−6)を得ることができる。
(工程4)
上記工程3で得られた化合物(G−6)から、上記(A法)または(C法)に従い、化合物(I−G)を得ることができる。
Figure 2016021629

(式中、各記号は上記と同義であり、R’はC1−C4アルキルである)
(H法)
(工程1)
触媒およびリガンド存在下、化合物(H−1)と化合物(H−2)との1,3−双極子付加環化反応により、化合物(H−3)を得ることができる。
化合物(H−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(H−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。
触媒としては、酢酸銅、過塩素酸銅等が挙げられ、化合物(H−1)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
リガンドとしては、BINAP等が挙げられ、化合物(H−1)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
反応温度は、−30℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、メタノール、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
上記工程1で得られた化合物(H−3)から、上記G法に従い、化合物(I−H)を得ることができる。
上記一般合成法により、得られた一般式(I)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
本発明に係る化合物は、TrkA阻害作用を有するため、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤及び/又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、TrkA阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)高いTrkA受容体選択性を有している。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および/または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、12歳または15歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後27日未満、出生後28日〜23か月、2歳〜11歳または12歳〜16歳若しくは18歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、65歳以上の患者に投与するのが好ましい。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、疼痛治療剤、抗炎症剤、抗がん剤等(以下、併用薬剤と称する)と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
疼痛治療剤としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、ケトプロフェン、セレコキシブ)、神経障害治療剤(例、プレガバリン)、抗うつ剤(例、デュロキセチン、アミトリプチリン)、オピオイド受容体作動剤(例、モルヒネ、トラマドール)、局所麻酔剤(例、リドカイン)、ケタミン、アセタミノフェン等が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤(例、プレドニゾロン)、抗ヒスタミン剤(例、ロラタジン)等が挙げられる。
抗がん剤としては、例えば、分子標的剤(例、ラパチニブ、リツキシマブ)、アルキル化剤(例、シクロホスファミド)、代謝拮抗剤(例、メトトレキサート)、アルカロイド剤(例、パクリタキセル)、プラチナ剤(例、オキサリプラチン)、ホルモン剤(例、タモキシフェン、リュープロレリン)等が挙げられる。
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ms:メタンスルホニル
Ph:フェニル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TMS:トリメチルシリル
t−Bu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
NMP:N−メチルピロリドン
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェ−ト
THF:テトラヒドロフラン
各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、DMSO−d、CDClを用いて測定した。また、NMRデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
表中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
(測定条件1)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件2)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件3)(島津社製UHPLC)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液
[B]はアセトニトリル
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件4)(Waters社製UPLC)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液
[B]はアセトニトリル
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
なお、明細書中、MS(m/z)との記載は、質量分析で観測された値を示す。
化合物(I−11)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物2の合成
既知の方法(Tetrahedron、2006、62、pp.6882−6892)で合成できる化合物1(1.61g、6.07mmol)をテトラヒドロフラン(16mL)-水(1.6mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.91g、7.29mmol)を加えて、室温で30分間撹拌した後、60℃にて15時間撹拌した。1mol/L塩酸および水を加えた後、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和重層水で塩基性にして、生じた固体をろ取することにより化合物2(962mg、収率66.5%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.70、MS(m/z)=239.00

工程2 化合物(I−11)の合成
化合物2(300mg、1.26mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.262mL、1.89mmol)、既知の方法(WO2012158413)で合成できる化合物X(564mg、1.51mmol)を加えて、室温で90分間撹拌した。水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルークロロホルムに懸濁し、ろ取することにより化合物(I−11)(racemate、330mg、収率50.6%)を得た。

1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.97 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 11H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
化合物(I−30)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物4の合成
窒素雰囲気下、 (E)−1,2−ジフルオロ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼン (88mg、0.48mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、フッ化銀(193mg、1.52mmol)を加えた。この懸濁液に、化合物3(合成法はJ. Org. Chem. 1998, 63, 760−768.に記載)(133 mg、0.46mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下し、室温で15.5時間撹拌した。
反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物4(12mg、収率7.9%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-1.45 (m, 2H), 1.74 (m, 1H) ,2.08 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.43(d, J = 4.8Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 10.4, 7.2, 2.0Hz, 1H),7.14 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H)

工程2 化合物5の合成
窒素雰囲気下、化合物4(16mg、0.045mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、濃塩酸(0.095mL、1.1mmol)、亜鉛(59mg、0.90mmol)を加え、室温で強く1.5時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物5(6.1mg、収率43%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.33 (m, 2H), 1.63 (m, 1H),1.91 (ddd, J = 16.0, 5.6, 4.4Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.6Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2Hz, 1H)

工程3 化合物6の合成
窒素雰囲気下、化合物5(6.1mg、0.019mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、DIEA(0.017mL、0.097mmol)、化合物X(8.7mg、0.023mmol)、を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物6(7.5mg、収率65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.37 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.39-3.54 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.20 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)

工程4(I−30)の合成
化合物6(7.5mg、0.013mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、2mol/L塩酸水溶液(0.0076mL、0.015mmol)、水酸化パラジウム(10mg、0.071mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で5.5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(1.5mL)に溶解し、DIEA(0.027mL、0.16mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.024mL、0.26mmol)を加え、70℃で1日撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製した後、逆相HPLC(水−アセトニトリル)で精製し、化合物(I−30)(racemate、3.2mg、収率44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.34 (m, 2H), 1.50 (m, 1H),1.72-1.85 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.94 (t, J = 9.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
化合物(I−29)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物8の合成
封緘中、化合物7(149mg、1.00mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、2−((トリメチルシリル)メチル)アリルアセテート(298mg、1.60mmol)、亜リン酸トリイソプロピル(69μL、0.30mmol)、酢酸パラジウム(23mg、0.10mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。
放冷後、析出した個体をろ過除去し、ろ液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して公知の化合物8(110mg、収率54%)を得た。

工程2 化合物(I−29)の合成
氷冷下、化合物8(68mg、0.335mmоl)をエタノール(1mL)に溶解し、濃塩酸(0.7mL)および亜鉛(438mg、6.69mmоl)を加えた後、室温で30分撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液に2mоl/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで、化合物9を粗精製物として得た。

得られた粗精製物9(0.335mmоl)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(93μL、0.67mmоl)および化合物X(125mg、0.335mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物(I−29)(racemate、58mg、収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 7.2, 16.4 Hz, 1H), 2.88 (1H, m), 3.01 (dd, J = 7.8, 16.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.91(s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.17-7.36 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
化合物(I−36)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物(I−36)の合成
窒素雰囲気下、化合物(I−29)(30mg、0.066mmоl)をメタノール(1mL)に溶解し、水酸化パラジウム(93mg、0.133mmоl、20%wt)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物(I−36)(trans、7.5mg、収率25%)をジアステレオ異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 1.2H), 1.06 (s, 1.8H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.92 (s, 1.8H), 1.95 (s, 1.2H), 2.10-2.30 (m, 1.4H), 2.38-2.48 (m, 0.6H), 2.68-2.83 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 5.67-5.85 (m, 1H), 7.14-7.39 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
化合物(I−19)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物11の合成
化合物10(829mg、5.05mmоl)を酢酸(10mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(894mg、11.61mmоl)およびニトロメタン(1mL、18.68mmоl)を加え、100℃で終夜撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物11(510mg、収率49%)を得た。
LC/MS(メソッド3):1.99min、MS(m/z)=208

工程2 化合物(I−19)の合成
氷冷下、化合物11(89mg、0.43mmоl)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、2‐メトキシ‐N‐メトキシメチル‐N‐((トリメチルシリル)メチル)エタン‐1‐アミン(合成法はWO2012158413に記載)(150mg、0.73mmоl)およびTFA(3.3μL、0.0043mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより化合物12を粗精製物として得た。

氷冷下、化合物12(0.43mmоl)をメタノール(4mL)に溶解し、濃塩酸(0.9mL)および亜鉛(562mg、8.6mmоl)を加え、室温で30分撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液に2mоl/L水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより化合物13を粗精製物として得た。

化合物13(0.1mmоl)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(28μL、0.2mmоl)および化合物X(45mg、0.12mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−19)(racemate、16.9mg、収率7.1%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (s, 3H), 2.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.10 (1H, m), 3.27 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.82-7.94 (m, 3H).
化合物(I−1)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物15の合成
窒素雰囲気化、化合物14(500mg、2.70mmol)にヨウ化銅(51.4mg、0.27mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を加え、氷冷した。そこに0.5mol/Lの3,4−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド(8.1mL、4.05mmol)を滴下した。氷冷化3時間撹拌した後、酢酸エチルを加え希塩酸で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物15(615mg、収率76%)を黄色油状物質として得た。

工程2 化合物16の合成
化合物15(216mg、0.722mmol)に化合物X(296mg、0.794mmol)を加え、テトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解させた。そこにDIEA(315μL、1.80mmol)、DMAP(17.6mg、0.144mmol)を加え、室温で二日間静置した。更に化合物X(242mg、0.649mmol)を加え、60℃で9時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、水で1回、希塩酸で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物16(140mg、収率34%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.96-3.83 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.78-7.17 (m, 3H), 7.33-7.50 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).

工程3 化合物17の合成
化合物16(135mg、0.233mmol)に4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(1.35mL)を加え室温で3時間撹拌した。減圧留去後、エーテルで固化させ化合物17(121mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.98 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.16-5.28 (m, 1H), 6.95-7.27 (m, 1H), 7.32-7.58 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.28-9.70 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).

工程4 化合物(I−1)の合成
化合物4(50.0mg、0.097mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、メトキシエチルブロマイド(16.2mg、0.117mmol)とDIEA(40.7μL,0.233mmol)を加え、室温で17時間、続いて65℃で16時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物化合物(I−1)(racemate、28.8mg、収率55%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.57-3.41 (m, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.31-7.53 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
化合物(I−6)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物18の合成
窒素雰囲気化、化合物15(250mg、0.835mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。氷冷化、メシルクロライド(78μL,1.00mmol)、トリエチルアミン(174μL,1.25mmol)を加え、室温まで昇温させた。2時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物18(273mg、収率87%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.54-3.73 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 5.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 17.9, 8.6 Hz, 1H).

工程2 化合物19の合成
化合物18(270mg、0.715mmol)をDMSO(2.7mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(69.8mg、1.07mmol)を加え、80℃で6時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物19(205mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.54-3.87 (m, 4H), 4.21 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H).

工程3 化合物20の合成
化合物19(200mg、0.617mmol)をメタノール(4mL)に溶解させ、パラジウム炭素(60mg)を加え、水素雰囲気化2時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して化合物20(171mg、収率93%)を租生成物として得た。

工程4 化合物21の合成
化合物20(170mg、0.570mmol)に、化合物X(213mg、0.570mmol)を加え、テトラヒドロフラン(1.7mL)に溶解させた。そこにトリエチルアミン(95μL、0.684mmol)を加え、室温で終夜静置した。その反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、水で1回、希塩酸で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、化合物21(311mg、収率95%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.90 (s, 3H), 2.87-3.05 (m, 1H), 3.41-3.57 (m, 2H), 3.64-3.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.49-4.66 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.62-6.78 (m, 1H), 6.82-7.02 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).

工程4 化合物22の合成
化合物21(299mg、0.518mmol)を出発物質とし、実施例6工程3と同様の操作で化合物22(268mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.79 (s, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.60-4.69 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 7H), 7.71 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.46 (brs, 2H).

工程5 化合物(I−6)の合成
化合物22(50.9mg、0.099mmol)を出発物質とし、実施例6工程4と同様の操作で化合物化合物(I−6)(racemate、23.5mg、収率44%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (s, 3H), 2.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
化合物(I−18)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物24の合成
化合物23(2.00g、17.8mmol)にニトロメタン(6.53g、107mmol)、ピペリジン(0.177mL、1.78mmol)、塩化第二鉄(289mg、1.78mmol)、トルエン(20mL)を加え4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、化合物24(2.77g)を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.42 (m, 5H), 1.62-1.95 (m, 5H), 2.20-2.31 (m, 1H), 6.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 13.5, 7.2 Hz, 1H).

工程2 化合物25の合成
化合物24(1.00g、6.44mmol)にジクロロメタン(10mL)とTFA(124μL、1.61mmol)を加え、氷冷化、N−ベンジル−1−メトキシ−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.61g、6.77mmol)を滴下した。室温で19時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。その残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、化合物25(1.23g、収率66%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.07 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 20.5, 11.1 Hz, 1H), 1.60-1.83 (m, 5H), 2.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H).

工程3 化合物26の合成
化合物25(1.15g、3.99mmol)をアセトニトリル(23mL)に溶解し、塩化スズ2水和物(6.30g、27.9mmol)を加え終夜で加熱還流した。放冷後、2mol/L水酸化ナトリウム溶液(28mL)を加え、酢酸エチルで二回抽出し、飽和食塩水で一回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し租生成物として化合物26(1.09g)を得た。

工程4 化合物(I−18)の合成
化合物26(150mg、0.580mmol)を出発物質とし、実施例6工程4と同様の操作で化合物(I−18)(racemate、207mg、収率66%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.90 (m, 2H), 1.03-1.26 (m, 4H), 1.33-1.88 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H,), 3.23-3.58 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.25 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
化合物(I−9)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物27の合成
化合鬱(I−18)(175mg、0.325mmol)をメタノール(3.5mL)に溶解させ、2mol/L塩酸メタノール溶液(195μL、0.391mmol)と水酸化パラジウム(52.5mg)を加えた。水素雰囲気化12時間撹拌し、反応溶液をセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、租生成物として化合物27(148mg、収率94%)を得た。

工程2 化合物(I−9)の合成
化合物27(134mg、0.277mmol)を出発物質とし、実施例6工程4と同様の操作で化合物(I−9)(racemate、33.9mg、収率24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.94 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 4H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62-1.70 (m, overlapped with H2O signal, 4H), 1.75 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 2.38-2.59 (m, 2H), 2.62-2.89 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.11-3.47 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (brs, 1H,), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
化合物(I−14)の合成
Figure 2016021629

化合物28(11mg、0.05mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解し、化合物X(19mg、0.05mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、Genevacで濃縮した。残差をDMSO(1mL)に溶解し、逆相HPLC(塩基性移動相)にて精製し、化合物(I−14)(19.8mg、収率79%)をジアステレオ異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-1.80 (m,9H), 2.07-2.24 (m, 4H), 2.36 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 0.15H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 0.85H), 5.91 (s, 0.15H), 5.95 (s, 0.85H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1.7H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
化合物(I−8)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物30の合成
窒素雰囲気下、臭化銅(II)(229mg、1.03mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸tert−ブチル(0.142mL、1.18mmol)を加え、5分間撹拌した。既知の方法(WO2012158413)で合成できる化合物29(200mg、0.79mmol)を少しずつ加え、室温で1時間撹拌した。
反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物30(130mg、収率<52%)を不純物を含む状態で得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.99,MS(m/z)=317.15

工程2 化合物31の合成
工程1で得た化合物30(120mg、0.378mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(21.8mg、0.038mmol)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル―1‘−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(26.9mg、0.038mmol)、0.5mol/Lの(2−tert−ブトキシ―2−オキソエチル)亜鉛クロリドのジエチルエーテル溶液(3.41mL、1.70mmol)を加え室温で20時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物31(54mg、収率41%)を得た。
LC/MS(メソッド3)RT=2.10,MS(m/z)=353.05

工程3 化合物(I−8)の合成
化合物31(54mg、0.153mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(1mL、12.98mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣にジクロロメタン(2mL)を加え、続けて、氷冷下、HATU(70mg、0.184mmol)、既知の方法(WO2012158413)で合成できる化合物32(60.5mg、0.184mmol)とトリエチルアミン(0.212mL、1.53mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物化合物(I−8)(41mg、収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 3H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (br m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
化合物(I−44)の合成
Figure 2016021629
工程1 化合物34の合成
窒素雰囲気下、フタロイルジクロリド(0.086mL、0.60mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に化合物33(150mg、0.572mmol)とトリエチルアミン(0.277mL、2.00mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を氷冷下で滴下し、室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、4mol/L塩酸のジオキサン溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.476mL、3.43mmol)と2,2,2,−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.099mL、0.686mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。EDC塩酸塩(110mg、0.572mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物34(107mg、収率<50%)を、不純物を含む状態で得た。
LC/MS(メソッド3)RT=2.45,MS(m/z)=375.00

工程2 化合物35の合成
工程1で得た化合物b−2(50mg、0.134mmol)を酢酸エチル(1.5mL)に溶解し、10%過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(1.43mL、0.668mmol)と二酸化ルテニウム水和物(1.0mg)を加え、室温で4時間撹拌した。2−プロパノール(0.041mL、0.534mmol)を加え、室温でさらに10分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物35(46mg)を異性体である2−オキソ体との混合物として得た。
LC/MS(メソッド3)RT=2.06,MS(m/z)=389.00、RT=2.15,MS(m/z)=389.00

工程3 化合物(I−44)の合成
工程2で得られた化合物35(46mg)をエタノール(0.75mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(7.2μL、0.148mmol)を加え、室温で49時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にテトラヒドロフラン(2mL)、トリエチルアミン(0.033mL、0.237mmol)及び化合物X(66.3mg、0.178mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した後、さらに逆相HPLC精製により化合物(I−44)(racemate、12.5mg、収率20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78-4.01 (m, 6H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.07-7.10 (br m, 2H), 7.26-7.43 (m, 8H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
化合物(I−26)の合成
Figure 2016021629
工程1 化合物37の合成
WO2012/158413 Prepariation D(p81)を参考に合成することにより化合物37(4.42g、収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34-4.35 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 7.17 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H , 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H).

工程2 化合物38の合成
化合物37(4.42g、13.4mmol)にトルエン(33mL)、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(4.12mL、16.10mmol)、TFA(0.103mL、1.34mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物38(3.86g、収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38-5.41 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 16H), 7.38-7.39 (m, 3H).

工程3 化合物39の合成
化合物38(14.6g、31.6mmol)にメタノール(146mL)、サマリウム(III) トリフルオロメタンスルフォネート(1.89g、3.16mmol)を加え、60度で10分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物39(9.13g、収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-0.89 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.56 (s, 5H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 4H), 6.96-7.12 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 4H).

工程4 化合物40の合成
化合物39(5.95g、18.0mmol)にメタノール(60mL)及びテトラヒドロフラン(60mL)、水酸化ナトリウム(2mol/L水溶液、26.9mL、53.9mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。塩酸(2mol/L水溶液)を用いて溶液のpHを4にした後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物40(5.0g、収率88%)を得た。
LC/MS(メソッド2) RT=1.36、MS(m/z)=318.00

工程5 化合物41の合成
化合物40(4.39g、13.8mmol)にトルエン(43.9mL)、DPPA(4.16mL、19.4mmol)、トリエチルアミン(4.79mL、34.6mmol)を加え、90度で5時間撹拌した。その後、反応液にベンジルアルコール(2.88mL、27.7mmol)を加え、90度で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物41(2.76g、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.47 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.07-5.09 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.28-7.42 (m, 7H).

工程6 化合物42の合成
化合物41(2.62g、6.20mmol)にTFA(26mL)を加え、90度で5時間撹拌した。トルエン(10mL)を加え、共沸により溶媒を減圧留去する操作を2度行った。その後、塩酸(4mol/Lジオキサン溶液、6.20mL、24.8mmol)を加え溶媒を減圧留去することにより化合物42(2.75g)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.78、MS(m/z)=289.00

工程7 化合物43の合成
化合物42(2.24g、6.20mmol)にテトラヒドロフラン(22.4mL)、化合物X(2.43g、6.51mmol)、DIEA(4.33mL、24.8mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物43(4.76g、収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 2.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.11 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.91-7.08 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).

工程8 化合物44の合成
化合物43(3.34g、5.88mmol)にメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)、水酸化パラジウム(1.03g、3.67mmol)、 塩酸(2mol/L水溶液、3.53mL、7.06mmol)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去することにより化合物44(3.01g、収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (s, 3H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 4.09-4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.15-9.32 (br m, 2H).

工程9 化合物(I−26)の合成
化合物9(20mg、0.039mmol)にジクロロメタン(200μL)、2−メトキシアセチルクロライド(4.46mg、0.041mmol)、DIEA(27.2μL、0.156mmol)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLC(塩基性)で精製することにより化合物(I−26)(18.1mg、収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.44-3.46 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 5H), 4.38-4.41 (br m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 6.23-6.26 (br m, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
化合物(I−31)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物(I−31)の合成
化合物44(120mg、0.233mmol)にDMF(1.2mL)、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カーバーメート(54.9mg、0.245mmol)、ヨウ化ナトリウム(7.00mg、0.047mmol)、DIEA(163μL、0.934mmol)を加え、70度で7時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物(I−31)(94.3mg、収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.44 (br m, 1H), 2.53-2.55 (br m, 3H), 2.87 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 6.86-6.89 (br m, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
化合物(I−42)の合成
Figure 2016021629


工程1 化合物45の合成
化合物(I−31)(88mg、0.142mmol)にジクロロメタン(600μL)、TFA(260μL、3.37mmol)を加え、氷冷下で3時間撹拌した。トルエン(1mL)を加え、共沸により溶媒を減圧留去する操作を2度行うことにより化合物45(183.3mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.98-3.09 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 1H), 6.86-6.89 (br m, 1H), 7.07-7.09 (br m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H).

工程2 化合物(I−42)の合成
化合物45(25mg、0.033mmol)にDMF(250μL)、メタンスルホニルクロライド(2.84μL、0.037mmol)、DIEA(23.3μL、0.134mmol)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLC(塩基性)で精製することにより化合物(I−42)(11.7mg、収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 2.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.65-2.67 (m, 3H), 2.86-2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 4H), 3.10-3.18 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.34 (br m, 1H), 4.74-4.76 (br m, 1H), 4.97-4.99 (br m, 1H), 5.84-5.86 (br m, 1H), 6.87-6.90 (br m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
化合物(I−3)の合成
Figure 2016021629

[種母培養]
5g/Lグルコース、1.5g/LパインデックスTK―16(松谷化学工業)、10g/L酵母エキス、0.6g/Lリン酸水素2カリウム、0.3g/Lリン酸2水素カリウム、0.1g/L硫酸マグネシウム・7水和物、0.1g/L塩化カルシウム・2水和物、0.05g/L塩化ナトリウム、1ml/L金属混合液(0.01%ホウ酸、0.5%硫酸鉄・7水和物、0.005%ヨウ素カリウム、0.2%塩化コバルト・2水和物、0.02%硫酸銅・5水和物、0.2%塩化マンガン・4水和物、0.4%硫酸亜鉛・7水和物、0.1%硫酸)を含む水溶液を作製し,オートクレーブしたものを種母培地とした。100mlの種母培地が入った500ml広口三角フラスコに、2g/L酵母エキス、10g/Lスターチ、15g/L寒天を含む寒天培地で生育させた放線菌を植菌した。180rpmの回転しんとう機で28℃、4日間培養し、種母とした。
[生育菌体反応]
種母培地と同組成の培地を変換用培地とした。40mlの変換用培地が入った500ml広口三角フラスコ9本それぞれに、0.36g/mlの化合物46(WO2012158413に合成法は記載)のDMSO溶液12.5μlを添加した。種母2mlを植菌し、180rpmの回転しんとう機で28℃、3日間変換培養した。遠心した上清を逆相UPLCで分析することで変換率を計算した。3日後、化合物(I−3)を変換率80%で生成した。

[抽出・精製]
360mlの培養液を遠心し上清と菌体に分離した。上清には200mlの酢酸エチルを添加し分液した。同作業を3回実施した。酢酸エチル層をまとめ留去後500μlDMSO溶液とした。Develosil社製ODS−HG−5カラム(20x150mm)を用いて、アセトニトリル(含0.05%TFA)30−50%グラジエント条件にて分取した。目的の化合物(I−3)を含む画分をまとめ凍結乾燥を行った結果、27mgを得た(収率75%,純度99%)。

1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (br, s, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02-4.29 (m, 2H), 4.56-4.76 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H,), 7.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
化合物(I−15)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物48の合成
窒素雰囲気下、化合物47(1.58 g、7.04mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(366mg、9.15mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。さらに3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(1g、7.04mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物48(1.74g、収率117%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 17.3, 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=2.14,MS(m/z)=212.95.

工程2 化合物49の合成
化合物48(555mg、2.62mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(913mg、4.45mmol)およびTFA(0.020ml、0.262mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し化合物49の粗製物(940mg、収率114%)を得た。

工程3 化合物50の合成
窒素雰囲気下、化合物49の粗製物(940mg)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(99mg、 2.62mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加えしばらく撹拌後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7に調整した。得られた溶液をイオン交換樹脂(ISOLUTE(登録商標) SCX−2、20 % トリエチルアミン―メタノール溶液で溶出)で精製し化合物50(450mg、収率63%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.78、MS(m/z)=272.45.

工程4 化合物51の合成
窒素雰囲気下、化合物50(410mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.251ml、1.813mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.130ml、1.662mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物51の粗製物(528mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.87,MS(m/z)=350.35.

工程5 化合物52の合成
化合物51(528mg、1.51mmol)をDMSO(8ml)に溶解し、氷冷下、シアン化ナトリウム(592mg、12.1mmol)を加え、80度で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物粗製物52(424mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.84,MS(m/z)=281.00.

工程6 化合物53の合成
化合物52(424mg、1.51mmol)をメタノール(8ml)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6ml、12mmol)を加え、100度で14時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加えてpH7に調整した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(DIAION(登録商標) HP20,アセトニトリル―水系)で精製し化合物53(370mg、収率82%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 2.06 (dd, J = 15.7, 9.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.17-3.20 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 12.6, 6.6, 4.7 Hz, 2H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=0.82,MS(m/z)=300.00.

工程7 化合物(I−15)の合成
化合物53(119mg、0.398mmol)にテトラヒドロフラン(4mL)、1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾル]−5−アミン(111mg、0.437mmol)、トリエチルアミン(0.110ml、0.795mmol)、HATU(181mg、0.477mmol)を加え、80度で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル―水系)により精製し、化合物(I−15)(racemate、8.5mg、収率4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 2.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47-2.59 (m, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.78 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
化合物(I−16)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物55の合成
化合物54(555mg、2.62mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(913mg、4.45mmol)およびTFA(0.020ml、0.262mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系、次いで酢酸エチル―メタノール系)により精製して化合物55(110mg、収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H).

工程2 化合物56の合成
化合物55(110mg、0.377mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(1ml)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、2.0mmol)を加え8時間加熱還流した。2mol/L塩酸水溶液を加えpH7に調整し, 反応液を減圧留去し得られた水溶液を逆相クロマトグラフィー(HP−20,アセトニトリル―水系)で精製し化合物56(52mg、収率52%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.49 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.65-3.74 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
LC/MS(メソッド1)RT=0.71,MS(m/z)=264.50

工程3 化合物57の合成
化合物56(51mg、0.194mmol)にトルエン(2ml)、DPPA(0.058ml、0.271mmol)、トリエチルアミン(0.040ml、0.291mmol)を加え、100度で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL、4.0mmol)を加え3時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加えpH7に調整し,下層水層をイオン交換樹脂(Varian bond elut scx,20 % トリエチルアミン−メタノール溶液で溶出)で精製し化合物57(50mg、収率110%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.34 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 2.59 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 3H), 2.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.02-3.17 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H).
LC/MS(メソッド1) RT=0.49,MS(m/z)=235.10.

工程4 化合物(I−16)の合成
窒素雰囲気下、化合物57(50mg、0.123mmol)およ化合物X(80mg、0.123mmol)をDMF(1ml)に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.056ml、0.32mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物(I−16)(racemate、60mg、収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.47-2.66 (m, 3H), 2.78-2.86 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.61 (br s, 1H), 5.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
化合物(I−25)の合成
Figure 2016021629
工程1 化合物(I−25)の合成
化合物44(20mg、0.039mmol)にDMF(0.2mL)、ヨウ化メチル(6.63mg、0.047mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.17mg、0.0078mmol)、DIEA(27.2uL、0.156mmol)を加え、45度で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLC(塩基性)で精製することにより化合物(I−25)(14.4mg、収率72%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 6H), 4.54-4.72 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
化合物(I−47)の合成
Figure 2016021629
Figure 2016021629

工程1 化合物46の合成
窒素雰囲気下、メチル2−アミノアセテート塩酸塩(4.86g、38.7mmol)、硫酸マグネシウム(6.35g、52.8mmol)、トリエチルアミン(5.37ml、38.7mmol)をジクロロメタン(250ml)に加え、室温で1時間撹拌した。 さらに、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3.87ml、35.2mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、得られた溶液を分液ロートで水洗した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物46(7.27g、収率97%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.48,MS(m/z)=213.95.

工程2 化合物47の合成
化合物46(6.77g、52.9mmol) にメタノール(63ml)、酢酸銅(0.180g、1.468mmol)、(S)−BINAP(1.006g、1.615mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらにアクリル酸tert−ブチル(7.74ml、52.9mmol)、(E)−メチル2−((3,4−ジフルオロベンジ)アミノ)アセテート(6.26g、29.4mmol)、DIEA(0.511ml、2.94mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物47(5.1g、収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 2.33 (ddd, 1H, J = 5.2, 8.4, 13.6 Hz), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.45 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.8, 12.8 Hz), 2.73 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.16-7.18 (br m, 1H), 7.35 (ddd, J = 11.5, 7.7, 2.2 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1)RT=1.58,MS(m/z)=342.50.

工程3 化合物48の合成
窒素雰囲気下、化合物47(440mg、1.29mmol)のジクロロメタン(2.2ml)溶液にTFA(2ml、26mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物48粗製物(368mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=0.69,MS(m/z)=286.30.

工程4 化合物49の合成
窒素雰囲気下、化合物48粗製物(4.33g、15.2mmol)のテトラヒドロフラン(43ml)溶液にトリエチルアミン(6.31ml、45.5mmol)ついで二炭酸ジ−tert−ブチル(4.58ml、19.73mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物49(3.44g、収率59%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.92,MS(m/z)=286.00.

工程5 化合物50の合成
化合物49(3.16g、8.2mmol)に、トルエン(35ml)中、DPPA(2.47ml、11.48mmol)、トリエチルアミン(1.71ml、12.3mmol)を加えて、100度で2時間撹拌した。反応液に2−(トリメチルシリル)エタノール(5.13ml、41.0mmol)を加え70度で5時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、析出した固体を濾別した。濾液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物50(1.42g、収率35%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=2.68,MS(m/z)=401.10.

工程6 化合物51の合成
化合物50(1.05g、2.10mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、TBAFのテトラヒドロフラン溶液(1mol/L)(4.19ml、4.19mmol)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し化合物51(0.747g、2.097mmol、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.20,MS(m/z)=257.30.

工程7 化合物52の合成
窒素雰囲気下、化合物51(256 mg、0.718mmol)および化合物XをDMF(1ml)に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.056ml、0.32mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物52(240mg、収率53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(s, 5H), 1.38(s, 4H), 2.07-2.15(br m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.06-4.17(m, 1H), 4.18-4.27(m, 0H), 4.30-4.40(m, 0H), 4.56(br s, 0H), 4.73(br s, 0H), 5.13(br s, 1H), 6.62-6.76(br m, 1H), 7.07(dd, J = 18.2, 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.38-7.54(m, 5H), 7.74(s, 1H), 7.84(s, 1H).
LC/MS(メソッド1)RT=2.04,MS(m/z)=636.25.
LC/MS(メソッド1)RT=2.04,MS(m/z)=636.25.

工程8 化合物(I−47)の合成
窒素雰囲気下、化合物52(9.5mg、0.015mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液にTFA(0.5ml、26mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加えた。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を濃縮して化合物(I−47)(racemate、8mg、収率100%)を得た。
1H-NMR(MeOD)δ: 2.01-2.10(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.25-2.36(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.95-3.99(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.02(dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.10(q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60(br s, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.38-7.50(m, 6H), 7.85(s, 1H), 7.97(s, 1H).
化合物(I−2)の合成
Figure 2016021629

工程1 化合物54の合成
化合物53(100mg、0.320mmol)を原料として、実施例7の工程4と同様の操作を行うことにより化合物54(152mg、収率80.0%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=2.01、MS(m/z)=592.25

工程2 化合物(I−2)の合成
化合物54(128mg、0.216mmol)に4mol/L塩酸−ジオキサン溶液(1.50mL)およびメタノール(0.5mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水、飽和重層水を加え、生じた固体をろ取することにより化合物(I−2)(58mg、54.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51-6.68 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性(LC/MSデータ)を以下の表に示す。
以下の表において、化学構造式に「HCl」とある場合は、該化合物が「HCl塩」を形成していることを意味する。複数の「HCl」が記載されている場合は、複数の「HCl塩」を形成していることを意味する。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「racemate」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物である。「racemate2」と記載されている化合物は、−Z−L−Z−(環C)基に対する相対立体配置が完全には特定されていない結合を含むラセミ体化合物を意味する。「trans」と記載されている化合物は、−Z−L−ZA−(環C)基と−Y−B基との相対配置がトランスであり、それ以外の立体配置が不明である化合物である。記載のない化合物は、−Z−L−Z−(環C)基および−Y−B基が結合している炭素の絶対配置が表記通りの化合物である。
また、不斉炭素およびN−オキシドを形成する結合において、立体情報が不明であるものについては、実線で示す。
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
上記と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
Figure 2016021629

Figure 2016021629

Figure 2016021629

Figure 2016021629

Figure 2016021629

Figure 2016021629

Figure 2016021629
試験例1 細胞増殖阻害活性(TF−1アッセイ)
ヒト赤白血病細胞株であるTF−1細胞(ATCC Number:CRL−2003)にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子(TrkA、TrkB、TrkC、p75)を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、NGFへの阻害活性評価にはTrkAおよびp75を導入したTF−1細胞、BDNFへの阻害活性評価にはTrkBおよびp75を導入したTF−1細胞、NT−3に対する評価にはTrkCおよびp75を導入したTF−1細胞を使用する。白色の96ウェル平底プレートに20%DMSOを含むRPMI−1640培地に調製した被験物質(最終濃度20μmol/L〜1nmol/L)を1μL添加した後、TF−1細胞を13%の胎児ウシ血清を含むRPMI−1640培地に懸濁し、1ウェルあたり1000個(75μL)の細胞を播種し、室温にて15分間前処理する。その後ヒトNGF(最終濃度2ng/mL)、またはヒトBDNF(最終濃度1ng/mL)、またはヒトNT−3(最終濃度2ng/mL)を25μL添加する。3日後にCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)のCellTiter−Glo試薬を各ウェルに100μL添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるTF−1細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性0%発光量、神経栄養因子無添加で3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性100%発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
抑制率(%)=(1−(被験物質添加時の発光量−阻害活性100%発光量)/(阻害活性0%発光量−阻害活性100%発光量))×100
化合物濃度20μmol/Lから3倍希釈系列1nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値(nmol/L)を算出する。
試験例1−2 細胞増殖阻害活性(TF−1アッセイ)
ヒト赤白血病細胞株であるTF−1細胞(ATCC Number:CRL−2003)にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子(TrkA、TrkB、TrkC、p75)を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、NGFへの阻害活性評価にはTrkAおよびp75を導入したTF−1細胞、BDNFへの阻害活性評価にはTrkBおよびp75を導入したTF−1細胞、NT−3に対する評価にはTrkCおよびp75を導入したTF−1細胞を使用する。白色の384ウェル平底プレートに200nLDMSOに調製した被験物質(最終濃度20μmol/L〜1nmol/L)を添加する。各TF−1細胞と各リガンドを10%の胎児ウシ血清を含むRPMI−1640培地に、1ウェルあたりTrkAおよびp75発現細胞およびTrkCおよびp75発現細胞は400個、TrkBおよびp75発現細胞は800個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトNGFは最終濃度4ng/mL、ヒトBDNFおよびヒトNT−3は最終濃度8ng/mLとなるように調整し、40μLを各ウェルに添加する。3日後にCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)のCellTiter−Glo試薬を各ウェルに20μL添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるTF−1細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性0%発光量、神経栄養因子無添加で3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性100%発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
抑制率(%)=(1−(被験物質添加時の発光量−阻害活性100%発光量)/(阻害活性0%発光量−阻害活性100%発光量))×100
化合物濃度20μmol/Lから3倍希釈系列1nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値(nmol/L)を算出する。
試験例2 ヒ卜TrkA阻害活性の測定
384ウェルプレー卜に、200nLのDMSOに溶解した被験物質(最終濃度200μM〜0.1nM)を添加した。そこにアッセイバッファー[100 mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピぺラジンエタンスルホン酸(HEPES)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20および1 mmol/L ジチオスレイ卜ール]にて希釈したTrkA (TrkA、PV3144、ライフテクノロジーズ社、最終濃度2.5nM)5μLを添加し、室温で15分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質(FL−Peptide 27、760424、パーキンエルマー社、最終濃度1.5μM)、ATP(最終濃度500μM)を添加して、全量10 μLにて、室温で90分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー[100 mmol/L HEPES、40 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20、1 mmol/L ジチオスレイ卜ール、および0.16 vol % Coating Reagent 3]を10 μL添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置(LabChip EZ Reader II、Caliper Life Sciences社)を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式1に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるDMSOを添加したウェルを陰性対照とし、TrkA未添加のウェルを陽性対照として、以下の式2により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。
(式1) 変換率(%)=(リン酸化基質蛍光強度/(リン酸化基質蛍光強度+未リン酸化基質蛍光強度))x100
(式2) リン酸化阻害率(%)=(1−(被検物質添加時の変換率−陽性対照の変換率)/(陰性対照の変換率−陽性対象の変換率))x100
被検物質濃度2μmol/Lから3倍希釈系列0.1nmol/Lまでの10点、または200μmol/Lから3倍希釈系列10nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値( nmol/L ) を算出した。
(結果)
本発明化合物のTrkA阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、IC50値は、0nM以上100nM未満を「A」、100nM以上1000nM未満を「B」、1000nM以上を「C」とする。
本発明化合物のうち、化合物I−1のIC50値は83nMであり、化合物I−3のIC50値は65nMであり、化合物I−8のIC50値は26nMであり、化合物I−15のIC50値は143nMであり、化合物I−16のIC50値は121nMであり、化合物I−22のIC50値は35nMであり、化合物I−44のIC50値は700nMであり、化合物I−71のIC50値は300nMであり、化合物I−84は0.72nMであり、化合物I−86は1.1nMであり、化合物I−87は1.8nMであり、化合物I−91は7.8nMであり、化合物I−93は21nMであり、化合物I−94は22nMであり、化合物I−96は29nMであり、化合物I−100は34nMであり、化合物I−102は43nMであり、化合物I−106は79nMであり、化合物I−109は95nMであり、化合物I−114は120nMであり、化合物I−129は440nMであり、化合物I−130は460nMであり、化合物I−132は480nMであり、化合物I−141は1100nMであり、化合物I−142は1300nMであり、化合物I−146は1800nMであり、化合物I−157は3300nMであり、化合物I−161は4200nMであり、化合物I−168は7000nMであった。
Figure 2016021629
Figure 2016021629
試験例2−2 ヒ卜TrkA阻害活性の測定
384ウェルプレー卜に、0.4μLのDMSOに溶解した被験物質(最終濃度200μM〜0.1nM)を添加した。そこにアッセイバッファー[100 mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピぺラジンエタンスルホン酸(HEPES)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20および1 mmol/L ジチオスレイ卜ール]にて希釈したTrkA (TrkA、PV3144、ライフテクノロジーズ社、最終濃度1nM)7.5μLを添加し、室温で15分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質(FL−Peptide 27、760424、パーキンエルマー社、最終濃度1.5μM)、ATP(最終濃度500μM)を添加して、全量15 μLにて、37度で120分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー[100 mmol/L HEPES、40 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20、1 mmol/L ジチオスレイ卜ール、および0.16 vol % Coating Reagent 3]を15 μL添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置(LabChip EZ Reader II、Caliper Life Sciences社)を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式1に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるDMSOを添加したウェルを陰性対照とし、TrkA未添加のウェルを陽性対照として、以下の式2により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。
(式1) 変換率(%)=(リン酸化基質蛍光強度/(リン酸化基質蛍光強度+未リン酸化基質蛍光強度))x100
(式2) リン酸化阻害率(%)=(1−(被検物質添加時の変換率−陽性対照の変換率)/(陰性対照の変換率−陽性対象の変換率))x100
被検物質濃度2μmol/Lから3倍希釈系列0.1nmol/Lまでの10点、または200μmol/Lから3倍希釈系列10nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値( nmol/L ) を算出した。
(結果)
本発明化合物のTrkA阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、IC50値は、0nM以上100nM未満を「A」、100nM以上1000nM未満を「B」、1000nM以上を「C」とする。
本発明化合物のうち、化合物I−1のIC50値は120nMであり、化合物I−3のIC50値は50nMであり、化合物I−8のIC50値は71nMであり、化合物I−16のIC50値は410nMであり、化合物I−22のIC50値は170nMであり、化合物I−84は1.5nMであり、化合物I−86は1.8nMであり、化合物I−87は5.4nMであり、化合物I−91は37nMであり、化合物I−94は210nMであり、化合物I−96は160nMであり、化合物I−102は21nMであり、化合物I−109は220nMであり、化合物I−184は47nMであり、I−185は1500nMであり、I−190は1.3nMであり、I−202は0.71nMであり、I−209は10nMであり、I−218は270nMであり、I−225は120nMであり、I−239は76nMであり、I−241は0.9nMであり、I−248は18nMであり、I−252は3.6nMであり、I−254は0.73nMであり、I−255は1.1nMであり、I−256は8.2nMであり、I−262は4.8nMであり、I−267は24nMであり、I−269は1.3nMであり、I−270は0.67nMであった。
Figure 2016021629
Figure 2016021629
Figure 2016021629
試験例3 hERG試験
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持し、−50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10 mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(Falster Patch;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度5mol/Lでの阻害率を示す。
化合物I−29:21.2%
化合物I−3:20.4%
化合物I−262:20.1%
化合物I−255:10.2%
化合物I−084:10.0%
化合物I−214:20.2%
化合物I−221:13.2%
化合物I−026:3.3%
試験例4 CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S−メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mg タンパク質/mL;本発明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始する。37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を添加することで反応を停止する。3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタあるいはLC/MS/MSで定量し、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量する。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出する。
試験例5 CYP3A4(MDZ)MBI試験
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1−水酸化ミダゾラム をLC/MS/MSで定量する。
本発明化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出する。Preincubataion 0minのIC/Preincubataion 30minのICをShifted IC値とし,Shifted ICが1.5以上であればPositive、Shifted ICが1.0以下であればNegativeとする。
試験例6 BA試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
試験例7 クリアランス評価試験
実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:可溶化して投与する。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて全身クリアランス(CLtot)を算出する。
試験例8 Fluctuation Ames Test
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は7.70mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。7.70mLのMicro F緩衝液(KHPO:3.5g/L、KHPO:1g/L、(NHSO:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO・7H0:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.42mL菌液に対しExposure培地130mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
試験例9 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris−HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
化合物I−180:90%
試験例9−2 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris−HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSまたは固相抽出(SPE)/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
(結果)
化合物I−96:90%
化合物I−107:92%
化合物I−136:104%
試験例10 粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
試験例11 溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2 μLをJP−2液(下記参照)198μLに添加する。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度(C)を測定する。
JP−2液組成:
A:0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液200mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液約200mLを加えpH6.8に調整後、水600mLを加える。
B:リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとする。
C:リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1: 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例2: カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例3: 顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例4: 口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例5: ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例6: 注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例7: 点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
製剤例8: 吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例9: 軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例10: 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
本発明の化合物は、TrkA阻害活性を有し、TrkAに起因する疾患、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、免疫疾患、内臓疾患、感染症などに対して有用である。

Claims (35)

  1. 一般式(I):
    Figure 2016021629

    (式中、−L−は、−C(=X)−または−SO−であり;
    =Xは、=O、=S、=NR10または=CR1112であり;
    −Z−は、−NR−、−O−または−CR−であり;
    −Z−は、−NR5A−または−CR6A7A−であり;
    −W−は、−C(R)n−であり;
    −W−は、−C(R)m−であり;
    nは、0、1または2であり;
    mは、1または2であり;
    m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
    −A−は、−NR−、−N(O)(R1A)−、−N1B1C−または−CR1D1E−であり;
    −Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
    Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
    環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
    は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
    1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
    1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
    は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはRは、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
    は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
    は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはRは、1つのRと一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRから選択される置換基で置換されており;
    は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
    は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
    およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
    、R6A、RおよびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
    は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
    は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはRおよびRは一緒になってオキソを形成してもよく;
    10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
    11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
    12は、水素原子またはシアノである;
    ただし、
    (1)−Y−B基と−Z−L−Z−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合であり、−L−が−C(=O)であり、−Z−が−NH−であり、−Z−が−NH−であり、−A−が−NR−であり、Rが、以下に示される基:
    Figure 2016021629

    である場合は、
    Bは、ハロゲン、−CF、−OCF、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH、−CF、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
    (2)−A−が−NR−であり、−W−が−C(R)−であり、−W−が−C(R)−である場合は、
    環Cは
    Figure 2016021629

    ではなく;
    (3)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
    (4)−A−が−CR1D1E−であり、−W−が−C(R−であり、−W−が−C(R)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
    (5)−A−が−NR−であり、−W−が−CH−であり、−W−が−CH−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
    Figure 2016021629

    Figure 2016021629

    を除く)またはその製薬上許容される塩。
  2. −L−が−C(=X)−であり、
    =Xが=Oまたは=Sであり、
    Yが単結合であり、
    1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
    Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. m=1であり、n=1である、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. −A−が−N(O)(R1A)−または−CR1D1E−である、請求項2または3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. −A−が−NR−であり、Rがハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
    カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
    置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
    置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
    置換若しくは非置換のアシル;
    置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項2または3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、請求項2〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. m=2であり、n=が0である、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. m=1であり、n=が0である、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. −A−が−NR−である、請求項7または8記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. −Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NH−である、請求項5または6記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. −Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、請求項7〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. およびR5Aが水素原子である、請求項11記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. −Z−が−NR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−CR6A7A−である、請求項2〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 、R6AおよびR7Aが水素原子である、請求項13記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. −Z−が−CR−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、請求項2〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 、RおよびR5Aが水素原子である、請求項15記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. −Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−Z−が−NR5A−である、請求項2〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 5Aが水素原子である、請求項17記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  19. およびRが水素原子、またはRおよびRが一緒になってオキソを形成する、請求項2〜6および9〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  20. およびRが水素原子である、請求項2〜19のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  21. 環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、請求項2〜20のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  22. 環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、請求項21記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  23. 環Cが、式:
    Figure 2016021629

    (式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基である、請求項22記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  24. 13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項23記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  25. が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項6〜9および11〜24のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  26. 1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、請求項4記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  27. 1Eが水素原子である、請求項4記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  28. が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項2〜27のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  29. 一般式(I’):
    Figure 2016021629

    (式中、X、環C、RおよびR5Aは、請求項1と同義であり;
    Yは、単結合であり;
    およびBは、
    (a)Rが、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
    カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
    置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
    置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
    置換若しくは非置換のアシル;
    置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
    Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
    (b)Rが、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  30. 一般式(I’’):
    Figure 2016021629

    (式中、X、環C、R、R5A、RおよびRは、請求項1と同義であり;
    Yは、単結合であり;
    Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    1Dは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
    1Eは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、
    1DおよびR1Eは一緒になって=CR1F1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
    1F1GおよびR1Hは、請求項1と同義である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  31. 一般式(I’’’):
    Figure 2016021629

    (式中、X、環C、R、R、RおよびR5Aは、請求項1と同義であり;
    Yは、単結合であり;
    Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
    は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  32. 請求項1〜31のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  33. TrkA阻害作用を有する請求項32記載の医薬組成物。
  34. 請求項1〜31のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、TrkAの関与する疾患の治療または予防方法。
  35. TrkAの関与する疾患を治療または予防するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
JP2016540258A 2014-08-06 2015-08-05 TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 Active JP6618120B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014160655 2014-08-06
JP2014160655 2014-08-06
JP2014263731 2014-12-26
JP2014263731 2014-12-26
JP2015109262 2015-05-29
JP2015109262 2015-05-29
PCT/JP2015/072209 WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2015-08-05 TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2016021629A1 true JPWO2016021629A1 (ja) 2017-05-18
JP6618120B2 JP6618120B2 (ja) 2019-12-11

Family

ID=55263890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016540258A Active JP6618120B2 (ja) 2014-08-06 2015-08-05 TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体

Country Status (3)

Country Link
US (2) US10160727B2 (ja)
JP (1) JP6618120B2 (ja)
WO (1) WO2016021629A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10160727B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
CN112707893B (zh) * 2015-03-30 2023-10-31 特殊治疗有限公司 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
JP6812059B2 (ja) * 2015-07-07 2021-01-13 塩野義製薬株式会社 TrkA阻害活性を有する複素環誘導体
WO2017135399A1 (ja) * 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
TW201815762A (zh) * 2016-09-21 2018-05-01 德商歌林達有限公司 經尿素及苯基取代之6員環狀胺或內醯胺
WO2018079759A1 (ja) * 2016-10-31 2018-05-03 塩野義製薬株式会社 TrkA阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
JP2019026646A (ja) * 2017-08-03 2019-02-21 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物
WO2019065954A1 (ja) 2017-09-29 2019-04-04 田辺三菱製薬株式会社 光学活性ピロリジン化合物及びその製造方法
JP7083436B2 (ja) * 2018-07-12 2022-06-13 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 ピロリジニル尿素誘導体とTrkA関連疾患への使用
WO2020083377A1 (zh) * 2018-10-26 2020-04-30 南京明德新药研发有限公司 吡咯烷基脲衍生物及其应用
WO2020107189A1 (en) * 2018-11-27 2020-06-04 Legion Pharma Co. Ltd Pyrrolidine compounds for the treatment of malaria
JP7115295B2 (ja) * 2018-12-25 2022-08-09 Jnc株式会社 (メタ)アクリレート化合物、重合体、レジスト材料及び(メタ)アクリレート化合物の製造方法
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
US11691965B2 (en) 2020-01-10 2023-07-04 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing pyrrolidinyl urea derivative
EP4089086A4 (en) 2020-01-10 2023-07-05 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. CRYSTAL FORM OF PYRROLIDINYLUREA DERIVATIVE AND ITS USE
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113045546A (zh) * 2021-03-25 2021-06-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种吡咯替尼杂质、其制备方法及用途
WO2022268520A1 (de) * 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002532427A (ja) * 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのn−ウレイドアルキルピペリジン
JP2007500758A (ja) * 2003-06-12 2007-01-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのn−ウレイドアルキル−ピペリジン
JP2007505080A (ja) * 2003-09-15 2007-03-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 炎症性およびアレルギー性疾患の処置における、ccr−3受容体アンタゴニストとして使用するための1,3−二置換アゼチジン誘導体
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
WO2012174199A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
WO2014052563A2 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
JP2014514360A (ja) * 2011-05-13 2014-06-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Trkaキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855316A (en) 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
MXPA00002969A (es) 1997-09-26 2002-06-21 Nortran Pharmaceuticals Inc Mezclas de enantiomeros de aminociclohexilamidas para producir analgesia simultanea con anestesia local o antiarritmia.
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP2842955B1 (en) 2012-04-26 2016-10-05 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
EP2903989A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
US20150250785A1 (en) 2012-10-04 2015-09-10 Pfizer Limited Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors
WO2014053968A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
AU2013344886B2 (en) 2012-11-13 2017-06-29 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
DK2922844T3 (en) 2012-11-13 2018-03-05 Array Biopharma Inc N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014129431A1 (ja) 2013-02-19 2014-08-28 小野薬品工業株式会社 Trk阻害化合物
WO2015039334A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015159175A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015175788A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Array Biopharma Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
US10160727B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
EP3247692B1 (en) 2015-01-23 2022-09-07 GVK Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
JP6812059B2 (ja) 2015-07-07 2021-01-13 塩野義製薬株式会社 TrkA阻害活性を有する複素環誘導体
WO2017135399A1 (ja) 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002532427A (ja) * 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのn−ウレイドアルキルピペリジン
JP2007500758A (ja) * 2003-06-12 2007-01-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのn−ウレイドアルキル−ピペリジン
JP2007505080A (ja) * 2003-09-15 2007-03-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 炎症性およびアレルギー性疾患の処置における、ccr−3受容体アンタゴニストとして使用するための1,3−二置換アゼチジン誘導体
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
JP2014514360A (ja) * 2011-05-13 2014-06-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Trkaキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物
WO2012174199A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
WO2014052563A2 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AVOTINS, F.: "2,2-Dimethyl-3-[N'-alkyl(aryl)ureido]-1-[[N'-alkyl(aryl)ureido]methyl]cyclobutanes", LATVIJAS KIMIJAS ZURNALS, vol. (6), JPN6015036897, 1991, pages 715 - 720, ISSN: 0004064898 *
FILE REGISTRY ON STN, RN 410069-68-0, ENTERED STN: 02 MAY 2002, JPN7015002522, ISSN: 0004064899 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10160727B2 (en) 2018-12-25
US20190062282A1 (en) 2019-02-28
US20170240512A1 (en) 2017-08-24
WO2016021629A1 (ja) 2016-02-11
US10532985B2 (en) 2020-01-14
JP6618120B2 (ja) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6618120B2 (ja) TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
JP6812059B2 (ja) TrkA阻害活性を有する複素環誘導体
JP6898043B2 (ja) TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
JP6281952B2 (ja) Hiv複製阻害剤
JP7060298B1 (ja) Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体
JP7015092B2 (ja) ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
JP2018162273A (ja) 6員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2018079759A1 (ja) TrkA阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
WO2013146754A1 (ja) Trpv4阻害活性を有する芳香族複素5員環誘導体
JP6579549B2 (ja) Hiv複製阻害作用を有する3環性複素環誘導体
WO2016159082A1 (ja) 9員縮合環誘導体
WO2017069224A1 (ja) Mgat2阻害活性を有するスピロ環誘導体
JP7068743B2 (ja) Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物
JP7311944B2 (ja) 二環性含窒素複素環誘導体を含有する医薬組成物
WO2018074390A1 (ja) 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2015199206A1 (ja) Trpv4阻害活性を有する6員環誘導体
WO2018074565A1 (ja) 含窒素6員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2019182806A (ja) 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JPWO2016098793A1 (ja) 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体
WO2021117759A1 (ja) 含窒素芳香族複素環式基を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2019026646A (ja) 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物
JP6692113B2 (ja) 6員複素環誘導体を含有する医薬組成物
JP2019189573A (ja) 縮合複素環および縮合炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物
JP2019127467A (ja) ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物を含有する医薬組成物
WO2023106310A1 (ja) Glp-1受容体アゴニスト活性を有する芳香族複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180608

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180608

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190829

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20191015

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20191107

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6618120

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150