CN101163684B - 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供一种抑制EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶两者的化合物,提供下述通式(I)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,式中、Rx为[化2]:(式中、R1为氢原子、可以被取代的烷基等,Z为-O-、-N(R10)-等,R10为氢原子、烷基等,R2为氢原子、可以被取代的烷基等,R18为氢原子、可以被取代的烷基等,R19为可以被取代的烷基等,W1为可以被取代的非芳香族含氮杂环基,R17为氢原子、可以被取代的烷基等)所示的基团;R3和R4各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基等;X为-O-、-S-或-N(R12)-等;R12为氢原子、烷基等;A为可以具有取代基的苯基等)。
Figure B2006800136753A00011

Description

具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及抑制EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶两者的化合物以及含有它们作为有效成分的药物组合物。
背景技术
酪氨酸激酶为将蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化的酶,已知在细胞的分化、增殖或细胞内信息传导体系中起着重要的作用。已知特别是HER2(也称为ErbB2或NEu)和EGF受体等生长因子受体酪氨酸激酶(下文称为受体酪氨酸激酶)与癌的形成密切相关、在人癌中受体酪氨酸激酶活性亢进(非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。进一步地,发现这些受体酪氨酸激酶在脑、肺、胃、肠、胰腺、头颈部、食道、膀胱、肾脏、前列腺、卵巢、乳房、子宫、甲状腺等中的肿瘤中过量表达(非专利文献4和专利文献1)。因此认为酪氨酸激酶抑制剂作为可以适应于多种癌的副作用小的抗癌剂是有用的。作为酪氨酸激酶抑制剂,已知有专利文献2、专利文献3、专利文献4、专利文献5、专利文献6、专利文献7等中记载的化合物。
此外,已知由于EGF受体和HER2的共表达进一步加速了仅由于EGF受体所导致的癌变(非专利文献5)。进一步地有报告称,在乳腺癌、口腔癌、肺癌等中若存在EGF受体和HER2的共表达则引起预后不良(非专利文献6)。作为抑制EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶两者的药物,已知有专利文献8等中记载的化合物。
专利文献9和专利文献10中记载了在喹唑啉衍生物的4位上具有肟型取代基的抗癌剂。
[专利文献1]日本特开平5-208911号公报
[专利文献2]国际公开第92/20642号小册子
[专利文献3]欧洲专利申请公开第92305703.8号说明书
[专利文献4]欧洲专利申请公开第0566266号说明书
[专利文献5]欧洲专利申请公开第0602851号说明书
[专利文献6]欧洲专利申请公开第0520722号说明书
[专利文献7]国际公开第98/02434号小册子
[专利文献8]国际公开第02/066445号小册子
[专利文献9]国际公开第2004/069145号小册子
[专利文献10]国际公开第2004/105765号小册子
[非专利文献1]Cancer Res.、1991年、第51卷、p.4430-4435
[非专利文献2]Cancer Res.、1992年、第52卷、p.3636-3641
[非专利文献3]Cancer Chemother.Pharmacol.、1993年、第32卷、p.1-19
[非专利文献4]Expert.Opin.Invest.Drugs、1994年、第3卷、第6号、p.577-595
[非专利文献5]Cell、1987年、第58卷、p.287-292
[非专利文献6]Clin.Cancer Res.、1999年、第5卷、p.4164-4174
发明内容
EGF受体和HER2的双重抑制剂与仅作用于单独的激酶的化合物相比,由于适应疾病更广,通过双重抑制的协同作用得到更强的治疗效果,所以更优异。因此,需求抑制EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶两者的化合物。
因此,本发明人进行精心研究,结果发现,在6位上具有某种取代基的喹唑啉衍生物具有优异的EGF受体和HER2的双重抑制作用。
即,本发明
(1)涉及下述通式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,
[化1]
Figure S2006800136753D00021
式中,Rx为式:
[化2]
Figure S2006800136753D00031
所示的基团,(式中,R1为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的芳基或可以被取代的非芳香族含氮杂环基,
Z为-O-、-N(R10)-、或其中可以存在-O-或-N(R11)-的亚烷基,R10和R11各自独立地为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基,
R2为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,
R19为可以被取代的烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的非芳香族杂环基,
R18为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的炔基,
W1为可以被取代的非芳香族含氮杂环基或可以被取代的杂芳基,
R17为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的非芳香族含氮杂环基);
R3和R4各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、卤原子、羟基、巯基或可以被取代的氨基);
X为-O-、-S-、-N(R12)-或其中可以存在-O-、-S-或-N(R13)-的亚烷基,R12和R13各自独立地为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基;以及
A为式:
[化3]
Figure S2006800136753D00041
Figure S2006800136753D00042
所示的基团,(式中,R5为氢原子、卤原子、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、可以被取代的炔氧基或式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为-O-、-S-、-SO2-或其中可以存在-O-、-S-或-N(R9)-的亚烷基,R8为可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,R9为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基),
R6和R7各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、可以被取代的炔氧基、卤原子、羟基、巯基、氰基或可以被取代的氨基,
R20为可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基或式:
[化4]
Figure S2006800136753D00044
所示的基团(式中,R5、R6和R7的意思与上述相同),
Q为N或CH2)。
更具体地说,涉及下述(2)~(20)。
(2)如(1)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,Rx为式:
[化5]
Figure S2006800136753D00051
Figure S2006800136753D00052
所示的基团(式中,R1、R2、R18、R19、Z和W1的意思与(1)相同)。
(3)如(1)或(2)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R1为可以被选自取代基组A(取代基组A:羟基、杂芳基、羧基、可以被取代的氨基、可以被取代的非芳香族含氮杂环基、可以被取代的氨基羰基或可以被取代的非芳香族含氮杂环羰基)的取代基取代的烷基,或可以被选自取代基组B(取代基组B:烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氧代基、氨基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基烷基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基和氨基羰基烷基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基。
(4)如(1)~(3)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R1为被可以用选自取代基组C(取代基组C:烷基、烯基、炔基、可以被取代的芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、卤代烷基、可以被1个或2个烷基取代的氨基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可以被卤原子或烷氧基取代的烷基羰基、烷氧基羰基、可以被取代的环烷基、羧基烷基、可以被取代的氨基羰基烷基、可以被取代的氨基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、烷基磺酰基(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷硫基(羟基)烷基、环烷基烷基、氰基烷基、可以被取代的氨基烷基羰基、可以被取代的杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷氧基烷基、可以被取代的非芳香族杂环基、可以被取代的非芳香族杂环烷基)的取代基取代的氨基取代的烷基;被可以用选自取代基组D(取代基组D:卤原子、芳基、羟基、氧代基、可以被取代的氨基羰基、烷氧基羰基、可以被选自取代基组H(取代基组H:可以被取代的氨基羰基、氰基、烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基、羧基、烷氧基羰基和羟基)的取代基取代的烷基、烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基磺酰基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、非芳香族含氮杂环基和非芳香族杂环羰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基,或可以被选自取代基组B的取代基取代的非芳香族含氮杂环基。
(5)如(1)~(4)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,Z为-O-。
(6)如(1)或(2)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R19为可以被选自取代基组A的取代基取代的烷基;可以被选自取代基组I(取代基组I:烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和氨基羰基烷基)的取代基取代的芳基;或可以被选自取代基组I的取代基取代的杂芳基。
(7)如(1)、(2)或(6)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R19为被可以用选自取代基组C的取代基取代的氨基取代的烷基、或被可以用选自取代基组D的取代基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基。
(8)如(1)或(2)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,W1为以可以被选自取代基组J(取代基组J:烷基、氰基烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基和氰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基表示的基团,或以可以被选自取代基组J的取代基取代的杂芳基表示的基团。
(9)如(1)~(8)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R2为氢原子、可以被卤原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤原子或苯基。
(10)如(1)~(9)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R2为C2-C4炔基。
(11)如(1)~(10)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R3和R4中的一方为氢原子,另一方为氢原子、可以被取代的烷氧基或可以被取代的烯氧基。
(12)如(1)~(11)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,X为-NH-。
(13)如(1)~(12)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化6]
Figure S2006800136753D00071
所示的基团(式中,R5为氢原子或卤原子,R6为卤原子或炔基,R7为氢原子)。
(14)如(1)~(12)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化7]
Figure S2006800136753D00072
所示的基团(式中,R5为可以被选自取代基组E(取代基组E:羧基、烷氧基羰基、环烷基和可以被取代的氨基羰基)的取代基取代的烷氧基,
可以被选自取代基组E的取代基取代的烯氧基,或可以被选自取代基组E的取代基取代的炔氧基;R6为可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基或卤原子;R7为氢原子)。
(15)如(1)~(12)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化8]
Figure S2006800136753D00073
所示的基团(式中,R5为式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为其中可以存在-O-的亚烷基,R8为可以被选自取代基组F(取代基组F:卤原子、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基和可以被取代的氨基)的取代基取代的苯基,可以被选自取代基组F的取代基取代的吡啶基,可以被选自取代基组F的取代基取代的呋喃基,可以被选自取代基组F的取代基取代的噻吩基,可以被选自取代基组F的取代基取代的噻唑基,或可以被选自取代基组F的取代基取代的
Figure 2006800136753_1
唑基),R6为可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基或卤原子,R7为氢原子)。
(16)如(1)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,RX为式:
[化9]
Figure S2006800136753D00081
所示的基团(式中,R1为被可以用烷基、羟基烷基、烷基羰基氨基烷基或非芳香族杂环取代的氨基取代的烷基,被可以用烷基、羟基烷基或烷基羰基氨基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基,或被羟基烷基取代的非芳香族含氮杂环基;R2为C2~C4炔基),
R3和R4都为氢原子,
X为-NH-,以及
A为式:
[化10]
Figure S2006800136753D00082
所示的基团(式中,R5为式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为其中可以存在-O-的C1~C3亚烷基,R8为可以被卤原子取代的苯基或可以被卤原子取代的吡啶基),R6为卤原子,R7为氢原子。
(17)一种药物组合物,含有(1)~(16)任意一项所述的化合物作为有效成分。
(18)一种抗癌剂,含有(1)~(16)任意一项所述的化合物作为有效成分。
(19)一种癌的预防和/或治疗方法,其特征在于,给子(1)~(16)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
(20)(1)~(16)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物在制备癌的预防和/或治疗剂中的应用。
此外,本发明包含下述发明作为其它的方式。
(I)涉及下述通式(I)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,
[化11]
Figure S2006800136753D00091
[式中,Rx为式:
[化12]
Figure S2006800136753D00092
Figure S2006800136753D00093
所示的基团
(式中,R1为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的非芳香族含氮杂环基,
Z为-O-、-N(R10)-或其中可以存在-O-或-N(R11)-的亚烷基,R10和R11各自独立地为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基,
R2为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,
R19为可以被取代的烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的非芳香族杂环基,
R18为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的炔基,
W1为可以被取代的非芳香族含氮杂环基或可以被取代的杂芳基,
R17为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的非芳香族含氮杂环基);
R3和R4各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、卤原子、羟基、巯基或可以被取代的氨基;
X为-O-、-S-、-N(R12)-或其中可以存在-O-、-S-或-N(R13)-的亚烷基,R12和R13各自独立地为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基;以及
A为式:
[化13]
Figure S2006800136753D00101
所示的基团,
(式中,R5为氢原子、卤原子、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、可以被取代的炔氧基或式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为-O-、-S-或其中可以存在-N(R9)-的亚烷基,R8为可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,R9为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基),
R6和R7各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、可以被取代的炔氧基、卤原子、羟基、巯基或可以被取代的氨基,
R20为可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基或式:
[化14]
Figure S2006800136753D00111
所示的基团(式中,R5、R6和R7的意思与上述相同),
Q为N或CH2]。
更具体地说,涉及下述(II)~(XV)。
(II)如(I)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,Rx为式:
[化15]
Figure S2006800136753D00113
所示的基团(式中,R1、R2、R18、R19、Z和W1的意思与(I)相同)。
(III)如(I)或(II)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R1为可以被选自取代基组A’(取代基组A’:羟基、可以被取代的氨基、可以被取代的非芳香族含氮杂环基、可以被取代的氨基羰基或可以被取代的非芳香族含氮杂环羰基)的取代基取代的烷基,或可以被选自取代基组B’(取代基组B’:烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和氨基羰基烷基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基。
(IV)如(I)~(III)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R1为被可以用选自取代基组C’(取代基组C’:烷基、炔基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、可以被卤原子取代的烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、可以被取代的氨基羰基烷基、可以被取代的氨基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基烷基和可以被取代的氨基烷基羰基)的取代基取代的氨基取代的烷基,或被可以用选自取代基组D’(取代基组D’:羟基、氧代基、可以被取代的氨基羰基、烷氧基羰基、可以被选自取代基组H’(取代基组H’:可以被取代的氨基羰基、氰基、烷氧基和羟基)的取代基取代的烷基、烷基氨基羰基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基磺酰基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、烷基羰基氨基和非芳香族杂环羰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基。
(V)如(I)或(II)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R19为可以被选自取代基组A’的取代基取代的烷基,可以被选自取代基组I’(取代基组I’:烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和氨基羰基烷基)的取代基取代的芳基,或可以被选自取代基组I’的取代基取代的杂芳基。
(VI)如(I)、(II)或(V)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R19为被可以用选自取代基组C’的取代基取代的氨基取代的烷基、或被可以用选自取代基组D’的取代基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基。
(VII)如(I)或(II)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,W1为以可以被选自取代基组J’(取代基组J’:烷基、氰基烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、和氰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基表示的基团,或以可以被选自取代基组J’的取代基取代的杂芳基表示的基团。
(VIII)如(I)~(VII)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R2为氢原子、可以被卤原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤原子或苯基。
(IX)如(I)~(VIII)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R3和R4中的一方为氢原子,另一方为氢原子、可以被取代的烷氧基或可以被取代的烯氧基。
(X)如(I)~(IX)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,X为-NH-。
(XI)如(I)~(IX)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化16]
Figure S2006800136753D00131
所示的基团(式中,R5为氢原子或卤原子,R6为卤原子或炔基,以及R7为氢原子)。
(XII)如(I)~(IX)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化17]
Figure S2006800136753D00132
所示的基团[式中,R5为可以被选自取代基组E’(取代基组E’:羧基、烷氧基羰基、环烷基和可以被取代的氨基羰基)的取代基取代的烷氧基,可以被选自取代基组E’的取代基取代的烯氧基,或可以被选自取代基组E’的取代基取代的炔氧基;R6为可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基或卤原子;以及R7为氢原子]。
(XIII)如(I)~(IX)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化18]
Figure S2006800136753D00141
所示的基团[式中,R5为式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为其中可以存在-O-的亚烷基,R8为可以被选自取代基组F’(取代基组F’:卤原子、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基和可以被取代的氨基)的取代基取代的苯基,可以被选自取代基组F’的取代基取代的吡啶基,可以被选自取代基组F’的取代基取代的呋喃基,可以被选自取代基组F’的取代基取代的噻吩基,可以被选自取代基组F’的取代基取代的噻唑基,或可以被选自取代基组F’的取代基取代的
Figure 2006800136753_2
唑基),R6为可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基或卤原子,以及R7为氢原子]。
(XIV)一种药物组合物,含有(I)~(XIII)任意一项所述的化合物作为有效成分。
(XV)一种抗癌剂,含有(I)~(XIII)任意一项所述的化合物作为有效成分。
(XVI)一种癌的预防和/或治疗方法,其特征在于,给予(I)~(XIII)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
(XVII)(I)~(XIII)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物在制备癌的预防和/或治疗剂中的应用。
作为本发明的进一步的其它的方式,包含下述发明。
(i)下述通式(I’)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,
[化19]
Figure S2006800136753D00142
[式中,R1为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的非芳香族含氮杂环基,
Z为-O-、-N(R10)-或其中可以存在-O-或-N(R11)-的亚烷基,R10和R11各自独立地为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基,
R2为氢原子、可以被取代的烷基、烯基、炔基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,
此外,-C(R2)=N-Z-R1所示的基团为式:
[化20]
Figure S2006800136753D00151
所示的基团(式中,R17为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基或可以被取代的非芳香族含氮杂环基),
R3和R4各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、卤原子、羟基、巯基或可以被取代的氨基,
X为-O-、-S-、-N(R12)-或其中可以存在-O-、-S-或-N(R13)-的亚烷基,R12和R13各自独立地为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基;以及
A为式:
[化21]
Figure S2006800136753D00152
所示的基团(式中,R5为氢原子、卤原子、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、可以被取代的炔氧基或式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为-O-、-S-或其中可以存在-N(R9)-的亚烷基,R8为可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,R9为氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基或芳烷氧基羰基),
R6和R7各自独立地为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烯氧基、可以被取代的炔氧基、卤原子、羟基、巯基或可以被取代的氨基)。
(ii)如(i)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R1为可以被选自取代基组A”(取代基组A”:可以被取代的氨基和可以被取代的非芳香族含氮杂环基)的取代基取代的烷基,或可以被选自取代基组B”(取代基组B”:烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基和氰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基。
(iii)如(i)或(ii)所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R1为被可以用选自取代基组C”(取代基组C”:烷基、烷基磺酰基烷基、可以被卤原子取代的烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、可以被取代的氨基羰基烷基、可以被取代的氨基羰基氧基烷基、烷基氧基烷基和可以被取代的氨基烷基羰基)的取代基取代的氨基取代的烷基,或被可以用选自取代基组D”(取代基组D”:氧代基、可以被取代的氨基羰基、烷氧基羰基、可以被氰基或烷氧基取代的烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、烯基羰基和烷基磺酰基烷基羰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基。
(iv)如(i)~(iii)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,R3和R4中的一方为氢原子,另一方为氢原子、可以被取代的烷氧基或可以被取代的烯氧基。
(v)如(i)~(iv)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,X为-NH-。
(vi)如(i)~(v)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化22]
Figure S2006800136753D00171
所示的基团(式中,R5为氢原子或卤原子,R6为卤原子或炔基,以及R7为氢原子)。
(vii)如(i)~(vi)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化23]
所示的基团[式中,R5为可以被选自取代基组E’(取代基组E”:羧基、烷氧基羰基和可以被取代的氨基羰基)的取代基取代的烷氧基,可以被选自取代基组E”的取代基取代的烯氧基,或可以被选自取代基组E”的取代基取代的炔氧基;R6为可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基或卤原子,以及R7为氢原子]。
(viii)如(i)~(vii)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物,其中,A为式:
[化24]
Figure S2006800136753D00173
所示的基团[式中,R5为式:-Y-R8所示的基团(式中,Y为其中可以存在-O-的亚烷基,R8为可以被选自取代基组F”(取代基组F”:卤原子、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基和可以被取代的氨基)的取代基取代的苯基,可以被选自取代基组F”的取代基取代的吡啶基,可以被选自取代基组F”的取代基取代的呋喃基,可以被选自取代基组F”的取代基取代的噻吩基,可以被选自取代基组F”的取代基取代的噻唑基,或可以被选自取代基组F”的取代基取代的
Figure 2006800136753_3
唑基],R6为可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基或卤原子,以及R7为氢原子]。
(ix)一种药物组合物,含有(i)~(viii)任意一项所述的化合物作为有效成分。
(x)一种抗癌剂,含有(i)~(viii)任意一项所述的化合物作为有效成分。
(xi)一种癌的预防和/或治疗方法,其特征在于,给予(i)~(viii)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
(xii)(i)~(viii)任意一项所述的化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物在制备癌的预防和/或治疗剂中的应用。
本说明书中,“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子和溴原子。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“烷基”包含碳原子数为1~10的直链或支链的一价烃基,可以举出例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选为C1~C10烷基。进一步优选为C1~C6烷基。最优选为C1~C4烷基。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“卤代烷基”术语包含被上述“卤原子”取代1~8个部位、优选1~5个部位的上述“烷基”。可以举出例如,三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。优选为被上述“卤原子”取代1~5个部位的C1~C6烷基。特别优选为被上述“卤原子”取代1~3个部位的C1~C3烷基。最优选为三氟甲基。
本说明书中,作为“烷基磺酰基”,可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。优选为C1~C6烷基磺酰基。特别优选为C1~C3烷基磺酰基。
本说明书中,作为“烷基磺酰基烷基”,可以举出甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基丙基等。优选为C1~C6烷基磺酰基C1~C6烷基。特别优选为C1~C3烷基磺酰基C1~C4烷基。
本说明书中,作为“烷氧基”,可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。优选为C1~C6烷氧基。特别优选为C1~C3烷氧基。
本说明书中,作为“烷氧基烷基”,可以举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等。优选为C1~C6烷氧基C1~C6烷基。特别优选为C1~C3烷氧基C1~C4烷基。
本说明书中,作为“烷氧基羰基”,可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。优选为C1~C6烷氧基羰基。特别优选为C1~C3烷氧基羰基。
本说明书中,作为“烷基羰基”,可以举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基等。优选为C1~C6烷基羰基。特别优选为C1~C3烷基羰基。
本说明书中,作为“卤代烷氧基”,可以举出三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基等。优选为卤代C1~C6烷氧基。特别优选为卤代C1~C3烷氧基。最优选为三氟甲氧基。
本说明书中,作为“氨基羰基烷基”,可以举出氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基羰基丁基等。优选为氨基羰基C1~C6烷基。特别优选为氨基羰基C1~C3烷基。
本说明书中,作为“氨基羰基烷氧基”,可以举出氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基、氨基羰基丙氧基、氨基羰基丁氧基等。优选为氨基羰基C1~C6烷氧基。特别优选为氨基羰基C1~C3烷氧基。
本说明书中,作为“羟基烷基”,可以举出羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基等。优选为羟基C1~C6烷基。特别优选为羟基C1~C3烷基。
本说明书中,作为“烷硫基”,可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。优选为C1~C6烷硫基。特别优选为C1~C3烷硫基。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“亚烷基”包含碳原子数为1~4的直链或支链的二价烃基。可以举出例如,亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。优选为C1~C3亚烷基。特别优选为C1~C2亚烷基。
作为Z中的“其中可以存在-O-或-N(R11)-的亚烷基”,包含-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-N(R11)-、-N(R11)-CH2-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-N(R11)-、-N(R11)-(CH2)2-等。特别优选为-O-CH2-、-N(R11)-CH2-、-O-(CH2)2-、-N(R11)-(CH2)2-等。
作为X中的“其中可以存在-O-、-S-或-N(R12)-的亚烷基”,包含-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-N(R12)-、-N(R12)-CH2-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-、-S-(CH2)2-、-(CH2)2-N(R12)-、  -N(R12)-(CH2)2-等。
作为Y中的“其中可以存在-O-、-S-或-N(R9)-的亚烷基”,包含-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-N(R9)-、-N(R9)-CH2-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-、-S-(CH2)2-、-(CH2)2-N(R9)-、-N(R9)-(CH2)2-、-O-CH(CH3)-等。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“环烷基”包含碳原子数为3~8个的环烷基。可以举出例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。优选为C5~C6环烷基。
本说明书中,“烯基”包含碳原子数为2~8的具有1个或2个以上双键的直链或支链的一价烃基。可以在链内具有三键。可以举出例如,乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、各种丁烯基异构体等。优选为C2~C6烯基。进一步优选为C2~C4烯基。
本说明书中,作为“烯氧基”,可以举出乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、各种丁烯氧基。优选为C2~C6烯氧基。特别优选为C2~C4烯氧基。
本说明书中,作为“烯氧基羰基”,可以举出乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、各种丁烯氧基羰基。优选为C2~C6烯氧基羰基。特别优选为C2~C4烯氧基羰基。
本说明书中,“炔基”包含碳原子数为2~8的具有1个或2个以上三键的直链或支链的一价烃基。可以举出例如,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、各种戊炔基异构体等。优选为C2~C6炔基。进一步优选为C2~C4炔基。
本说明书中,作为“炔氧基”,可以举出乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基等。优选为C2~C6炔氧基。特别优选为C2~C4炔氧基。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“芳基”包含单环状或稠环状芳香族烃。可以举出例如,苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。优选为苯基、1-萘基、2-萘基。特别优选为苯基。
本说明书中,“芳烷基”包含在上述“烷基”上取代1个或2个以上上述“芳基”而形成的基团,它们可以在所有可能的位置上取代。可以举出例如,苄基、苯基乙基(例如,2-苯基乙基等)、苯基丙基(例如,3-苯基丙基等)、萘基甲基(例如,1-萘基甲基、2-萘基甲基等)、蒽基甲基(例如,9-蒽基甲基等)等。优选为苄基、苯基乙基。
本说明书中,作为“芳烷氧基”,可以举出苄氧基、苯基乙氧基(例如,2-苯基乙氧基等)、苯基丙氧基(例如,3-苯基丙氧基等)、萘基甲氧基(例如,1-萘基甲基、2-萘基甲基氧基等)、蒽基甲氧基(例如,9-蒽基甲氧基等)等。优选为苄氧基、苯基乙氧基。
本说明书中,作为“芳烷氧基羰基”,可以举出苄氧基羰基、苯基乙氧基羰基(例如,2-苯基乙氧基羰基等)、苯基丙氧基羰基(例如,3-苯基丙氧基羰基等)、萘基甲氧基羰基(例如,1-萘基甲基、2-萘基甲基氧基羰基等)、蒽基甲氧基羰基(例如,9-蒽基甲氧基羰基等)等。优选为苄氧基羰基、苯基乙氧基羰基。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“非芳香族杂环基”术语包含在环内含有至少1个任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族的5~7元环或由在其上稠合另外的至少1个“非芳香族杂环基”或“杂芳基”而成的环衍生的基团。可以举出例如,吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如,3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如,2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如,咪唑啉基)、吡唑烷基(例如,1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如,吡唑啉基)、哌啶基(例如,哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如,1-哌嗪基、2-哌嗪基)、二氢吲哚基(例如,1-二氢吲哚基)、异二氢吲哚基(例如,异二氢吲哚基)、吗啉基(例如,吗啉代基、2-吗啉基、3-吗啉基)、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢噻吩基、十氢异喹啉基、吖庚英基、
Figure 2006800136753_4
庚英基、二氢
Figure 2006800136753_5
庚英基、四氢庚英基、
Figure 2006800136753_7
庚烷基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2]吡啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡嗪基[2.1-b][1,3]
Figure 2006800136753_8
嗪-8-基等。
作为R19中的“非芳香族杂环基”,优选为吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如,哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如,1-哌嗪基)、吗啉基(例如,吗啉代基、3-吗啉基)、四氢呋喃基。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“非芳香族含氮杂环基”术语包括在1个环内含有至少1个氮原子、进一步可以在环内含有至少1个任意选自氧原子和硫原子的原子的非芳香族的4~7元环或由它们至少2个稠合而成的环衍生的基团。可以举出例如,氮杂环丁基(例如,1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基)、吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如,3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如,2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如,咪唑啉基)、吡唑烷基(例如,1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如,吡唑啉基)、哌啶基(例如,哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如,1-哌嗪基、2-哌嗪基)、二氢吲哚基(例如,1-二氢吲哚基)、异二氢吲哚基(例如,异二氢吲哚基)、吗啉基(例如,吗啉代基、2-吗啉基、3-吗啉基)、1,4-噻嗪基(例如,1,4-噻嗪-1-基、1,4-噻嗪-2-基)、硫代吗啉基(例如,1-硫代吗啉基、2-硫代吗啉基)、十氢异喹啉基(例如,2-十氢异喹啉基)、吖庚英基(例如,1-吖庚英基)、二吖庚英基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2]吡啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡嗪基[2.1-b][1,3]
Figure 2006800136753_9
嗪-8-基等。
作为R1和R17中的“非芳香族含氮杂环基”,优选为氮杂环丁基(例如,1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基)、吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如,哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)。
作为W1中的“非芳香族含氮杂环基”,优选为氮杂环丁基(例如,1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基)、吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如,哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如,1-哌嗪基)、吗啉基(例如,吗啉代基、3-吗啉基)。
作为取代基组A中的“非芳香族含氮杂环基”,优选为吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如,哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如,1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉基(例如,吗啉代基、2-吗啉基、3-吗啉基)、硫代吗啉基(例如,1-硫代吗啉基、2-硫代吗啉基)、十氢异喹啉基(例如,2-十氢异喹啉基)、吖庚英基(例如,1-吖庚英基)、二吖庚英基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2]吡啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡嗪基[2.1-b][1,3]
Figure 2006800136753_10
嗪-8-基。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“杂芳基”包含在环内含有至少1个任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的5~6元的芳香环基。其可以与上述“环烷基”、上述“芳基”、上述“非芳香族杂环基”或其它的杂芳基在所有可能的位置上稠合。杂芳基为单环和稠合环的任意一种时,可以在所有可能的位置上键合。可以举出例如,吡咯基(例如,1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如,2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如,2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如,2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如,1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如,3-异噻唑基)、异
Figure 2006800136753_11
唑基(例如,3-异
Figure 2006800136753_12
唑基)、
Figure 2006800136753_13
唑基(例如,2-唑基)、噻唑基(例如,2-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(例如,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如,2-吡嗪基)、嘧啶基(例如,2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如,3-哒嗪基)、三唑基、四唑基(例如,1H-四唑基)、
Figure 2006800136753_15
二唑基(例如,1,3,4-
Figure 2006800136753_16
二唑基)、噻二唑基(例如,1,3,4-噻二唑基)、中氮茚基(例如,2-中氮茚基、6-中氮茚基)、异吲哚基(例如,2-异吲哚基)、吲哚基(例如,1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如,3-吲唑基)、嘌呤基(例如,8-嘌呤基)、喹嗪基(例如,2-喹嗪基)、异喹啉基(例如,3-异喹啉基)、喹啉基(例如,2-喹啉基、5-喹啉基)、二氮杂萘基(例如,1-二氮杂萘基)、萘啶基(例如,2-萘啶基)、quinolanyl(例如,2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如,2-喹唑啉基)、噌啉基(例如,3-噌啉基)、蝶啶基(例如,2-蝶啶基)、咔唑基(例如,2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如,2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如,1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如,1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如,2-苯并咪唑基)、苯并异
Figure 2006800136753_17
唑基(例如,3-苯并异
Figure 2006800136753_18
唑基)、苯并
Figure 2006800136753_19
唑基(例如,2-苯并
Figure 2006800136753_20
唑基)、苯并
Figure 2006800136753_21
二唑基(例如,4-苯并
Figure 2006800136753_22
二唑基)、苯并异噻唑基(例如,3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如,2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如,3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如,2-苯并噻吩基)、4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑基、4H-色烯并[4,3-d]噻唑基(4H-chromeno[4,3-d]thiazolyl)、4H-硫代色烯并[4,3-d]噻唑基(4H-thiochromeno[4,3-d]thiazolyl)、4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、5,6-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环基等。
作为R2中的“杂芳基”,优选为吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、
Figure 2006800136753_23
唑基、噻二唑基、二唑基、三唑基等。进一步优选为吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等。
作为R8中的“杂芳基”,优选为吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、
Figure 2006800136753_25
唑基、噻二唑基、二唑基、三唑基等。进一步优选为吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等。
作为R19中的“杂芳基”,优选为吡啶基、呋喃基、噻吩基等。
作为W1中的“杂芳基”,优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。
本说明书中,“杂芳基烷基”包括在上述“烷基”的任意位置上取代1个或至少2个上述“杂芳基”而形成的基团,它们可以在所有可能的位置上取代。可以举出例如,噻吩基甲基(例如,2-噻吩基甲基)、噻吩基乙基(例如,2-(噻吩-2-基)乙基)、呋喃基甲基(例如,2-呋喃基甲基)、呋喃基乙基(例如,2-(呋喃-2-基)乙基)、吡咯基甲基(例如,2-吡咯基甲基)、吡咯基乙基(例如,2-(吡咯-2-基)乙基)、咪唑基甲基(例如,2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基)、咪唑基乙基(例如,2-(咪唑-2-基)乙基)、吡唑基甲基(例如,3-吡唑基甲基)、吡唑基乙基(例如,2-(吡唑-3-基)乙基)、噻唑基甲基(例如,2-噻唑基甲基)、噻唑基乙基(例如,2-(噻唑-2-基)乙基)、异噻唑基甲基(例如,3-异噻唑基甲基)、异
Figure 2006800136753_27
唑基甲基(例如,3-异
Figure 2006800136753_28
唑基甲基)、
Figure 2006800136753_29
唑基甲基(例如,2-唑基甲基)、
Figure 2006800136753_31
唑基乙基(例如,2-(
Figure 2006800136753_32
唑-2-基)乙基)、吡啶基甲基(例如,2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基(例如,2-吡啶基乙基)等。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“酰基”术语包括烷基部分为上述“烷基”的烷基羰基、卤代烷基部分为上述“卤代烷基”的卤代烷基羰基、烯基部位为上述“烯基”的烯基羰基、芳烷基部位为上述“芳烷基”的芳烷基羰基或芳基部分为上述“芳基”的芳基羰基。可以举出例如,乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟甲基羰基、乙烯基羰基、苯基乙酰基、苯甲酰基等。“烷基”、“烯基”和“芳基”可以被后述的各种取代基取代。
作为R10和R11中的“酰基”,优选为乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基等。
作为R12和R13中的“酰基”,优选为乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基等。
作为R9中的“酰基”,优选为乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基等。
本说明书中,作为“酰氧基”,可以举出乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基等。
本说明书中,单独或与其它的术语组合使用的“可以被取代的氨基”术语包括可以被下述基团在1或2个部位上取代的氨基,所述基团为:可以被选自取代基组A的取代基取代的上述“烷基”、上述“卤代烷基”、上述“烯基”、上述“炔基”、上述“烷基磺酰基”、上述“烷基磺酰基烷基”、上述“烷氧基羰基”、上述“氨基羰基氧基烷基”、上述“烷氧基”;可以被选自取代基组A的取代基取代的上述“烷氧基烷基”;可以被选自取代基组A的取代基取代的上述“环烷基”;可以被选自取代基组G的取代基取代的上述“芳基”、上述“芳烷基”、上述“杂芳基”、上述“杂芳基烷基”、上述“酰基”;可以被选自取代基组G的取代基取代的上述“氨基羰基烷基”;或可以被选自取代基组G的取代基取代的上述“氨基烷基羰基”、烯氧基部分为上述“烯氧基”的“烯氧基羰基”、芳烷氧基部位为上述“芳烷氧基”的“芳烷氧基羰基”(取代基组G:烷基、烯基和芳烷基)。可以举出例如,氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二异丙基氨基、苄基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基羰基、苯甲酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。
作为R3和R4中的“可以被取代的氨基”的取代基,优选为烷基、酰基等。
作为R6和R7中的“可以被取代的氨基”的取代基,优选为烷基等。
作为取代基组A中的“可以被取代的氨基”和“可以被取代的氨基羰基”的取代基,优选为烷基、烯基、炔基、可以被选自取代基组I的取代基取代的芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、卤代烷基、可以被1个或2个烷基取代的氨基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可以被卤原子或烷氧基取代的烷基羰基、烷氧基羰基、可以被选自取代基组I的取代基取代的环烷基、羧基烷基、可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基羰基烷基、可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、烷基磺酰基(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷硫基(羟基)烷基、环烷基烷基、氰基烷基、可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基烷基羰基、可以被选自取代基组G的取代基取代的杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷氧基烷基、可以被选自取代基组I的取代基取代的非芳香族杂环基、可以被选自取代基组I的取代基取代的非芳香族杂环烷基等。
本说明书中,作为“可以被取代的氨基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。特别优选为烷基。
作为取代基组B中的“可以被取代的氨基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。
作为取代基组D中的“可以被取代的氨基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。
作为取代基组E中的“可以被取代的氨基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。
作为取代基组H中的“可以被取代的氨基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。
本说明书中,作为“可以被取代的氨基羰基烷基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。特别优选为烷基。
作为取代基组C中的“可以被取代的氨基羰基烷基”中的取代基,优选为烷基烯基、芳烷基等。
本说明书中,作为“可以被取代的氨基羰基氧基烷基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。特别优选为烷基。
作为取代基组C中的“可以被取代的氨基羰基氧基烷基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。
本说明书中,作为“可以被取代的氨基烷基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。特别优选为烷基。
作为取代基组C中的“可以被取代的氨基烷基羰基”中的取代基,优选为烷基、烯基、芳烷基等。
本说明书中,“可以被取代的脲基”术语包含可以被上述“烷基”、上述“环烷基”、上述“芳基”、上述“芳烷基”、上述“杂芳基”、上述“杂芳基烷基”、上述“酰基”、氰基烷基或烷氧基烷基在1个或2个以上部位取代的脲基。
本说明书中,“可以被取代的胍基”术语包括可以被上述“烷基”、上述“环烷基”、上述“芳基”、上述“芳烷基”、上述“杂芳基”、上述“杂芳基烷基”、上述“酰基”、氰基、氰基烷基或烷氧基烷基在1个或2个以上部位取代的胍基。
本说明书中,作为“可以被取代的烷基”  中的取代基,可以举出,可以被取代的氨基、可以被取代的非芳香族含氮杂环基、可以被取代的非芳香族含氮杂环羰基、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、环烷基、烯基、杂芳基、杂芳氧基、羟基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酰氧基、可以被取代的氨基羰基、氨基羰基烷氧基、酰基、酰氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、可以被取代的胍基、偶氮基、可以被取代的脲基等。它们可以在所有可能的位置上取代至少1个位置。
作为R1、R17和R19中的“可以被取代的烷基”的取代基,优选为选自取代基组A的取代基、烷氧基、氰基、卤原子、杂芳基等。特别优选为可以被选自取代基组C的取代基取代的氨基、可以被选自取代基组D的取代基取代的非芳香族含氮杂环基。
作为R2中的“可以被取代的烷基”的取代基,优选为选自取代基组A的取代基、烷氧基、烷基羰基和卤原子。特别优选为羟基、烷氧基和卤原子。
作为R3和R4中的“可以被取代的烷基”的取代基,优选为烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、氰基等。
作为R6和R7中的“可以被取代的烷基”的取代基,优选为烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、氰基、羟基等。
作为R18中的“可以被取代的烷基”的取代基,优选为羟基、烷氧基、卤原子、氰基等。
作为R20中的“可以被取代的烷基”的取代基,优选为羟基、烷氧基、卤原子、氰基等。
本说明书中,作为“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”中的取代基,可以举出,可以被取代的氨基、可以被取代的非芳香族含氮杂环基、环烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、可以被取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷基磺酰基、胍基、偶氮基、可以被取代的脲基等。它们可以在所有可能的位置上取代至少1个位置。
作为R1和R17中的“可以被取代的烯基”的取代基,优选为选自取代基组A的取代基。特别优选为可以被选自取代基组C的取代基取代的氨基、可以被选自取代基组D的取代基取代的非芳香族含氮杂环基。
作为R2中的“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”的取代基,优选为选自取代基组A的取代基、环烷基、烷氧基和卤原子。特别优选为羟基、环烷基、烷氧基和卤原子。
作为R3和R4中的“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”的取代基,优选为烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、可以被氰基等取代的烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、可以被氰基等取代的烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基等。
作为R6和R7中的“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”的取代基,优选为烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、可以被氰基等取代的烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、可以被氰基等取代的烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基等。
作为R18中的“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”的取代基,优选为羟基、烷氧基、卤原子、氰基等。
作为R20中的“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”的取代基,优选为羟基、烷氧基、卤原子、氰基等。
本说明书中,作为“可以被取代的环烷基”中的取代基,可以举出,烷氧基羰基、可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基羰基、氰基、可以被选自取代基组M(取代基组M:氰基、羟基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和烷氧基)的取代基取代的烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基羰基、环烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基(例如,苯氧基)、芳烷基、芳烷氧基(例如,苄氧基)、非芳香族含氮杂环基、烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基、氧代基、胍基、偶氮基、可以被取代的脲基等。
作为取代基组C中的“可以被取代的环烷基”的取代基,优选为在取代基组I中举出的取代基。
本说明书中,作为“可以被取代的烷氧基”、“可以被取代的烯氧基”和“可以被取代的炔氧基”中的取代基,可以举出,环烷基、烯基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、可以被取代的氨基、可以被取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、可以被取代的非芳香族杂环基、芳氧基、芳烷氧基、烷基磺酰基、胍基、偶氮基、可以被取代的脲基等。它们可以在所有可能的位置上取代至少1个位置。优选为卤原子等。
作为R3和R4中的“可以被取代的烷氧基”和“可以被取代的烯氧基”的取代基,优选为烷氧基、可以被取代的氨基、可以被选自取代基组D的取代基取代的非芳香族杂环基、氰基等。
作为R5中的“可以被取代的烷氧基”、“可以被取代的烯氧基”和“可以被取代的炔氧基”的取代基,优选为选自取代基组E的取代基。
作为R6和R7中的“可以被取代的烷氧基”、“可以被取代的烯氧基”和“可以被取代的炔氧基”的取代基,优选为烷氧基、氰基、烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基等。
本说明书中,作为“可以被取代的非芳香族杂环基”中的取代基,可以举出,烷氧基羰基;可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基羰基;氰基;可以被选自取代基组M(取代基组M:氰基、羟基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和烷氧基)的取代基取代的烷基;烷基磺酰基;烷基磺酰基烷基羰基;环烷基;羟基;烷氧基;巯基;烷硫基;卤原子;硝基;羧基;卤代烷基;卤代烷氧基;酰基;酰氧基;芳基;芳氧基(例如,苯氧基);芳烷基;芳烷氧基(例如,苄氧基);非芳香族含氮杂环基;烷基羰基氨基;氨基羰基氧基;氨基;氧代基;胍基;偶氮基;可以被取代的脲基等。
本说明书中,作为“可以被取代的非芳香族含氮杂环基”中的取代基,可以举出,烷氧基羰基;可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基羰基;氰基;可以被选自取代基组M的取代基取代的烷基,取代基组M:氰基、羟基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和烷氧基;烷基磺酰基;烷基磺酰基烷基羰基;环烷基;羟基;烷氧基;巯基;烷硫基;卤原子;硝基;羧基;卤代烷基;卤代烷氧基;酰基;酰氧基;芳基;芳氧基(例如,苯氧基);芳烷基;芳烷氧基(例如,苄氧基);非芳香族含氮杂环基;烷基羰基氨基;氨基羰基氧基;可以被取代的氨基;氧代基;胍基;偶氮基;可以被取代的脲基等。
作为R1和R17中的“可以被取代的非芳香族含氮杂环基”的取代基,优选为烷基、烷氧基羰基、可以被选自取代基组G的取代基取代的氨基羰基、氰基、氧代基、氨基、羧基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基磺酰基烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基等。特别优选为在取代基组B中举出的取代基。
作为W1中的“可以被取代的非芳香族含氮杂环基”的取代基,优选为烷基、烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氰基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基磺酰基烷基羰基等。特别优选为在取代基组J中举出的取代基。
作为取代基组A中的“可以被取代的非芳香族含氮杂环基”和“可以被取代的非芳香族含氮杂环羰基”的取代基,优选为选自取代基组D的取代基。
本说明书中,作为“可以被取代的芳基”、“可以被取代的苯基”、“可以被取代的杂芳基”、“可以被取代的吡啶基”、“可以被取代的呋喃基”、“可以被取代的噻吩基”、“可以被取代的噻唑基”、“可以被取代的
Figure 2006800136753_33
唑基”、“可以被取代的非芳香族杂环基”、“可以被取代的非芳香族杂环烷基”、“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳烷基”和“可以被取代的杂芳基烷基”中的取代基,可以举出,可以被取代的烷基(作为取代基,有卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基等)、环烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、可以被取代的氨基、可以被取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、可以被取代的芳基(作为取代基,有卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基等)、可以被取代的杂芳基(作为取代基,有卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基等)、可以被取代的非芳香族杂环基(作为取代基,有卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基等)、可以被取代的芳烷基(作为取代基,有卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基等)、烷基磺酰基、胍基、偶氮基、-N=N-(可以被取代的苯基)或可以被取代的脲基等。它们可以在所有可能的位置上取代至少1个位置。
作为R1中的“可以被取代的芳基”的取代基,优选为在取代基组I中举出的取代基。
作为R2中的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的杂芳基”的取代基,优选为可以被羟基或可以被取代的氨基取代的烷基、可以被取代的氨基、卤原子等。特别优选为可以被羟基或可以被取代的氨基取代的烷基。
作为R8中的“可以被取代的芳基”、“可以被取代的杂芳基”和“可以被取代的非芳香族杂环基”的取代基,优选为烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氰基、卤原子、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基等。特别优选为在取代基组F中举出的取代基。
作为R19中的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的杂芳基”的取代基,优选为烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和氨基羰基烷基等。特别优选为在取代基组I中举出的取代基。
作为W1中的“可以被取代的杂芳基”的取代基,优选为烷基、羟基、烷氧基等。特别优选为在取代基组J中举出的取代基。
作为取代基组C中的“可以被取代的芳基”、“可以被取代的杂芳基”、“可以被取代的非芳香族杂环基”和“可以被取代的非芳香族杂环烷基”的取代基,优选为在取代基组I中举出的取代基。
本说明书中,“抗癌剂”和“癌的治疗剂”包含脑肿瘤(例如,神经成胶质细胞瘤)、泌尿器官癌(例如,膀胱癌、肾脏癌)、生殖器官癌(例如,前列腺癌、卵巢癌、子宫癌)、淋巴类肿瘤、消化器官癌(例如,胃癌、大肠癌)、咽喉癌、肺癌(例如,肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌的治疗剂。特别优选用作乳腺癌、脑肿瘤、膀胱癌、肾脏癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、大肠癌和头颈部癌的治疗剂。
本发明包括对于有必要治疗或预防癌的哺乳动物,治疗或预防癌的方法,该方法包括向上述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。优选治疗的癌从脑肿瘤(例如,神经成胶质细胞瘤)、泌尿器官癌(例如,膀胱癌、肾脏癌)、生殖器官癌(例如,前列腺癌、卵巢癌、子宫癌)、淋巴类肿瘤、消化器官癌(例如,胃癌)、咽喉癌、肺癌(例如,肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胰腺癌、乳腺癌、大肠癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌中选择。更优选为乳腺癌、脑肿瘤、膀胱癌、肾脏癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、大肠癌和头颈部癌。
本发明的化合物由于具有优异的EGF受体和HER2的抑制作用,安全性也较高(减轻CYP抑制作用),作为药品、特别是癌的治疗剂是有用的。
具体实施方式
本发明化合物(I)可以通过下述A法~E法中的任意一种方法合成。此外,喹唑啉衍生物的合成方法由于在WO96/09294号、WO98/02434等中有记载,也可以根据它们合成。化合物具有对各反应有影响的基团时,可以用适当的保护基团保护,然后在适当的阶段脱保护。此外,各步骤的原料、试剂、中间体和反应产物可以形成盐时,也包括该盐。
(A法)
[化25]
Figure S2006800136753D00331
(式中,Hal1和Hal2各自独立地为卤原子;R1、R5、R6和R7的意思与上述(1)相同)
(第1步骤)
为通过使可以根据WO96/09294号等中记载的方法合成或可以以市售品的形式获得的起始原料(S.M.)与可以根据WO98/02434等中记载的方法合成或可以以市售品的形式获得的化合物(ii)反应,合成化合物(iii)的步骤。
通过在四氢呋喃、乙腈等溶剂中,使起始原料(S.M.)与化合物(ii)在20℃~加热回流下、优选60℃~加热回流下反应,可以得到化合物(iii)。
(第2步骤)
为通过在钯催化剂的存在下将一氧化碳插入化合物(iii)中,得到化合物(iv)的步骤。
在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N’-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜等溶剂中,在甲酸钠、氢化三丁基锡等氢源;二氯二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、乙酸钯+三苯基膦等钯催化剂,以及三乙胺、二(异丙基)乙胺等碱的存在下,使化合物(iii)在一氧化碳环境中、于50℃~150℃、优选70℃~90℃下反应,由此可以得到化合物(iv)。
(第3步骤)
为通过使化合物(iv)与式:R1-O-NH2(式中,R1的意思与上述(1)相同)所示的化合物反应,合成目的化合物(v)的步骤。
在四氢呋喃、二
Figure 2006800136753_34
烷、甲醇等溶剂中或它们与水的混合溶剂中,根据需要在盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸等酸的存在下,使起始原料(iv)与式:R1-O-NH2(式中,R1的意思与上述(1)相同)所示的化合物或其盐在0℃~加热回流下、优选20℃~70℃下反应,由此可以得到化合物(v)。
(B法)
[化26]
Figure S2006800136753D00341
(R1、R5、R6和R7的意思与上述(1)相同)
(第1步骤)
为通过使由A法得到的化合物(iv)与羟基胺反应得到的化合物(v’)与式:R1-Hal3(式中,Hal3为卤原子;R1的意思与上述(1)相同)所示的化合物反应,合成目的化合物(v)的步骤。
将化合物(v’)与式:R1-Hal3(式中,Hal3为卤原子;R1的意思与上述(1)相同)所示的化合物溶解于N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N’-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜等溶剂中,在碳酸钾、碳酸钠等碱的存在下,于50℃~150℃、优选60℃~80℃下进行反应,由此可以得到化合物(v)。
(C法)
[化27]
Figure S2006800136753D00351
(R1、R5、R6和R7的意思与上述(1)相同)
(第1步骤)
为通过使由A法得到的化合物(iv)与羟基胺反应得到的化合物(v’)与式:R1-CH=CH2(式中,R1的意思与上述(1)相同)所示的化合物反应,合成目的化合物(xv)的步骤。
将化合物(v’)溶解于氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等溶剂中,在吡啶、4-二甲基氨基吡啶等催化剂量的碱存在下,使其与N-氯琥珀酰亚胺、N-氯酞酰亚胺等氯类氧化剂在20℃~100℃、优选50℃~60℃下反应后,加入R1-CH=CH2(式中,R1的意思与上述(1)相同)所示的化合物、三乙胺、二(异丙基)乙胺等碱,在0℃~100℃、优选10℃~30℃下进行反应,由此可以得到化合物(xv)。
(D法)
[化28]
Figure S2006800136753D00352
(R1、R2、R5、R6和R7的意思与上述(1)相同)
(第1步骤)
为使由A法得到的化合物(iv)与式:R2MgHal4或R2Li(式中,Hal4为卤原子;R2的意思与上述(1)相同)所示的试剂反应,得到化合物(vi)的步骤。
在四氢呋喃、二乙基醚、甲苯、正己烷等溶剂中,使化合物(iv)在-100℃~50℃、优选-78℃~10℃下与式:R2MgHal4或R2Li(式中,Hal4为卤原子;R2的意思与上述(1)相同)所示的试剂反应,由此可以得到化合物(vi)。
(第2步骤)
为将化合物(vi)氧化,合成化合物(vii)的步骤。
通过用实验化学讲座23卷、第4版(日本化学会编)等中记载的一般的仲醇的氧化方法将化合物(vi)氧化,可以得到化合物(vii)。
(第3步骤)
通过与A法的第3步骤相同的方法,可以由化合物(vii)得到化合物(viii)。
(E法)
[化29]
Figure S2006800136753D00361
[Hal8为卤原子;R43为式:R44(R45O)N(式中,R44、R45彼此独立地为C1~C3烷基)所示的基团或式:
[化30]
(式中,W2为非芳香族含氮杂环基)所示的基团;R46为C1~C3烷基或式:
[化31]
Figure S2006800136753D00372
(式中,L1为C2~C3亚烷基)所示的基团;
R1、R2、R5、R6和R7的意思与上述(1)相同]
(第1步骤)
为通过在钯催化剂的存在下,将一氧化碳插入由A法得到的化合物(iii)中,同时使其与醇或式
[化32]
Figure S2006800136753D00373
(式中,L1为C2~C3亚烷基)所示的试剂反应,得到化合物(x)的步骤。
在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N’-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜等溶剂中,在二氯二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、乙酸钯+三苯基膦、乙酸钯+1,3-双二苯基膦基丙烷等钯催化剂;以及三乙胺、二(异丙基)乙胺等碱的存在下,使化合物(iii)与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇或N-羟基琥珀酰亚胺等试剂在一氧化碳环境下,于50℃~150℃、优选70℃~90℃下反应,由此可以得到化合物(x)。
(第2步骤)
为通过使化合物(x)与式:R44(R45O)NH(式中,R44、R45彼此独立地为C1~C3烷基)所示的试剂或式:
[化33]
Figure S2006800136753D00381
(式中,W2为非芳香族含氮杂环基)所示的试剂反应,得到化合物(xi)的步骤。
在四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷等溶剂中,将化合物(x)与式:R44(R45O)NH(式中,R44、R45彼此独立地为C1~C3烷基)所示的试剂或式:
[化34]
Figure S2006800136753D00382
(式中,W2为非芳香族含氮杂环基)所示的试剂混合,在-100℃~50℃、优选-78℃~20℃下加入甲基氯化镁、甲基溴化镁、异丙基氯化镁、甲基锂等试剂进行反应,由此可以得到化合物(xi)。
(第3步骤)
为使化合物(xi)与式:R2M[式中,M为Li、Na、K或式:MgHal5(式中,Hal5为卤原子)所示的基团;R2的意思与上述(1)相同]所示的试剂反应,得到化合物(vii)的步骤。
在四氢呋喃、二乙基醚、甲苯、正己烷等溶剂中,使化合物(xi)在-100℃~50℃、优选-78℃~20℃下与式:R2M[式中,M为Li、Na、K或式:MgHal5(式中,Hal5为卤原子)所示的基团;R2的意思与上述(1)相同]所示的试剂反应,由此可以得到化合物(vii)。
(第4步骤)
通过与A法的第3步骤相同的方法,可以由化合物(vii)得到化合物(viii)。
作为E法的第1步骤、第2步骤的其它的方法,可以举出下述E’法。
(E’法)
[化35]
Figure S2006800136753D00391
(Hal8和R43的意思与上述相同;R5、R6和R7的意思与上述(1)相同)。
(第1步骤)
为通过在钯催化剂的存在下,将一氧化碳插入化合物(iii)中,同时使其与式:R43H(R43的意思与上述相同)所示的试剂反应,得到化合物(xi)的步骤。
通过用与E法的第1步骤相同的方法,替代醇等而使R43H(R43的意思与上述相同)所示的试剂反应,可以由化合物(iii)得到化合物(xi)。
作为得到E法的酰胺衍生物(xi)的其它的方法,可以举出下述E”法。
(E”法)
[化36]
Figure S2006800136753D00401
(Hal6为卤原子;Hal7为卤原子;R43和R46的意思与上述相同;R5、R6和R7的意思与上述(1)相同)
(第1步骤)
通过与E法的第1步骤相同的方法,可以由化合物(xvi)得到化合物(xii)。
(第2步骤)
通过与E法的第2步骤相同的方法,可以由化合物(xii)得到化合物(xiii)。
(第3步骤)
为将化合物(xiii)的羟基转换为卤原子,得到化合物(xiv)的步骤。
在甲苯、四氢呋喃等溶剂中,在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等碱的存在下,使化合物(xiii)与三氯氧化磷、三溴氧化磷等卤化剂在0℃~200℃、优选20℃~150℃下反应,由此可以得到化合物(xiv)。
(第4步骤)
通过与A法的第1步骤相同的方法,可以由化合物(xiv)得到化合物(xi)。
A为式:
[化37]
Figure S2006800136753D00411
(式中,Y2为单键或C1~C3亚烷基;R6、R7和R8的意思与上述(1)相同)所示的基团的本发明的化合物(I)也可以通过下述F法合成。
(F法)
[化38]
Figure S2006800136753D00412
(Hal6和Hal7为卤原子;Y2为单键或C1~C3亚烷基;Pg为羟基的适当的保护基团;R1、R2、R6、R7和R8的意思与上述(1)相同;R43和R46意思与上述相同)。
(第1步骤)
通过与A法的第1步骤相同的方法,可以由起始原料(S.M.)和化合物(ii’)得到化合物(iii’)。
(第2步骤)
为使化合物(iii’)的羟基与保护基团键合,合成化合物(iii”)的步骤。
可以用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的方法键合适当的保护基团。
(第3步骤)
通过与E法的第1步骤相同的方法,可以由化合物(iii”)得到化合物(x’)。
(第4步骤)
通过与E法的第2步骤相同的方法,可以由化合物(x’)得到化合物(xi’)。
(第5步骤)
通过与E法的第3步骤相同的方法,可以由化合物(xi’)得到化合物(vii’)。
(第6步骤)
通过与A法的第3步骤相同的方法,可以由化合物(vii’)得到化合物(viii’)。
(第7步骤)
为进行化合物(viii’)的保护基团的脱保护,合成化合物(viii”)的步骤。
可以用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等中记载的方法通过适当的条件进行脱保护。
(第8步骤)
为使化合物(viii”)与式:R8-Y2-Hal8(式中,Hal8为卤原子;Y2为单键或C1~C3亚烷基;R8的意思与上述(1)相同)所示的试剂反应,得到化合物(viii
Figure 2006800136753_35
)的步骤。
在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二乙基醚、甲苯、正己烷等溶剂中,在碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等碱的存在下,使化合物(viii”)在-20℃~200℃、优选0℃~100℃下与R8-Y2-Hal8(式中,Hal8为卤原子;Y2为单键或C1~C3亚烷基;R8的意思与上述(1)相同)所示的试剂反应,由此可以得到化合物(viii
Figure 2006800136753_36
)。
作为F法中的Y2,优选为C1~C3亚烷基。特别优选为亚甲基。
作为F法中的R8,优选为可以被卤原子取代的苯基可以被卤原子取代的吡啶基。
A法的第3步骤中使用的式:R1-O-NH2(式中,R1的意思与上述(1)相同)所示的烷氧基胺试剂可以以市售品的形式获得;或以可以根据J.Med.Chem.,1999,42:2007-2020、Liebigs Ann.Chem.,1988:1149-1153、Organic Letters,2004,6:4069-4072、Organic Letters,2005,7:937-939、WO04/054514号等中记载的方法合成的醇物为起始原料,根据WO02/06213号等中记载的方法合成。
式(I)所示的化合物中,优选为下述式(I-A)~式(I-P)所示的化合物。
式(I-A):
[化39]
Figure S2006800136753D00431
[式中,R21为被可以用选自取代基组C(取代基组C:烷基、烯基、炔基、可以被取代的芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、卤代烷基、可以被1个或2个烷基取代的氨基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可以被卤原子或烷氧基取代的烷基羰基、烷氧基羰基、可以被取代的环烷基、羧基烷基、可以被取代的氨基羰基烷基、可以被取代的氨基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、烷基磺酰基(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷硫基(羟基)烷基、环烷基烷基、氰基烷基、可以被取代的氨基烷基羰基、可以被取代的杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷氧基烷基、可以被取代的非芳香族杂环基、可以被取代的非芳香族杂环烷基)的取代基取代的氨基取代的烷基;被可以用选自取代基组D(取代基组D:卤原子、芳基、羟基、氧代基、可以被取代的氨基羰基、烷氧基羰基、可以被选自取代基组H(取代基组H:可以被取代的氨基羰基、氰基、烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基、羧基、烷氧基羰基和羟基)的取代基取代的烷基、烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基磺酰基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、非芳香族含氮杂环基和非芳香族杂环羰基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基(其中,非芳香族含氮杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中)取代的烷基;或可以被选自取代基组B(取代基组B:烷氧基羰基、可以被取代的氨基羰基、氧代基、氨基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基烷基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基和氨基羰基烷基)的取代基取代的非芳香族含氮杂环基(其中,非芳香族含氮杂环基从氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基中选择),
R22为可以被选自取代基组K(取代基组K:可以被烷基取代的氨基、羟基、烷氧基和卤原子)的取代基取代的烷基、可以被选自取代基组K的取代基取代的烯基、可以被选自取代基组K的取代基取代的炔基、羟基、卤原子、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或噻唑基,
R23和R24中的一方为氢原子,另一方为氢原子、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤原子或可以被烷基取代的氨基烷基,
R27为氢原子、烷基或酰基,以及
R25和R26各自独立地为氢原子、卤原子、炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或杂芳基烷氧基]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-B):
[化40]
Figure S2006800136753D00451
[式中,R21、R22、R23、R24和R27的意思与上述相同,
Y1为C1~C3亚烷基,
R28为烷基、烷氧基、炔基或卤原子,以及
R29、R30和R31各自独立地为氢原子或选自取代基组F(取代基组F:卤原子、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基和可以被取代的氨基)的取代基]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-C):
[化41]
Figure S2006800136753D00452
[式中,R21、R22、R23、R24和R27的意思与上述相同,
R35为可以被选自取代基组L(取代基组L:羟基、烷氧基、卤原子和氰基)的取代基取代的烷基、可以被选自取代基组L的取代基取代的烯基、可以被选自取代基组L的取代基取代的炔基、或式:
[化42]
Figure S2006800136753D00461
(式中,R29、R30和R31的意思与上述相同)所示的基团,
Q为N或CH2]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-D):
[化43]
Figure S2006800136753D00462
[式中,R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27的意思与上述相同,以及
R36为被可以用选自取代基组C的取代基取代的氨基羰基取代的烷基、被可以用选自取代基组D的取代基取代的非芳香族杂环羰基(其中,非芳香族含氮杂环从吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中选择)取代的烷基]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-E):
[化44]
[式中,R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R36和Y1的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-F):
[化45]
[式中,R22、R23、R24、R27、R36和Q的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-G):
[化46]
Figure S2006800136753D00472
[式中,R23、R24、R25、R26和R27的意思与上述相同,
R32为被可以用选自取代基组C的取代基取代的氨基取代的烷基、被可以用选自取代基组D的取代基取代的非芳香族含氮杂环基(其中,非芳香族含氮杂环基从吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中选择)取代的烷基、或可以被选自取代基组B的取代基取代的非芳香族含氮杂环基(其中,非芳香族含氮杂环基从氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基中选择)]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-H):
[化47]
[式中,R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32和Y1的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-I):
[化48]
Figure S2006800136753D00482
[式中,R23、R24、R27、R32、R35和Q的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-J):
[化49]
Figure S2006800136753D00483
[式中,R22、R23、R24、R25、R26和R27的意思与上述相同,W2为可以被选自取代基组J的取代基取代的吡咯烷基、可以被选自取代基组J的取代基取代的哌啶基、可以被选自取代基组J的取代基取代的哌嗪基、可以被选自取代基组J的取代基取代的吗啉基、或可以被选自取代基组J的取代基取代的三唑基]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-K):
[化50]
Figure S2006800136753D00491
[式中,R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、Y1和W2的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-L):
[化51]
Figure S2006800136753D00492
[式中,R22、R23、R24、R27、R35、W2和Q的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-M):
[化52]
Figure S2006800136753D00501
[式中,R22、R23、R24、R25、R26和R27的意思与上述相同,
R33为氢原子、可以被选自取代基组L的取代基取代的C1-C6烷基、可以被可以用选自取代基组L的取代基取代的C2-C6取代的烯基、或可以被可以用选自取代基组L的取代基取代的C2-C6取代的炔基,以及
R34为被可以用选自取代基组C的取代基取代的氨基取代的烷基、被可以用选自取代基组D的取代基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基、可以被选自取代基组F的取代基取代的芳基、可以被选自取代基组F的取代基取代的杂芳基、或可以被选自取代基组F的取代基取代的非芳香族杂环基]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-N):
[化53]
Figure S2006800136753D00502
[式中,R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和Y1的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-O):
[化54]
Figure S2006800136753D00511
[式中,R22、R23、R24、R27、R34、R35和Q的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-P):
[化55]
Figure S2006800136753D00512
[式中,R37为被可以用烷基、羟基烷基、烷基羰基氨基烷基或非芳香族杂环取代的氨基取代的烷基;被可以用烷基、羟基烷基或烷基羰基氨基取代的非芳香族含氮杂环基取代的烷基;或被羟基烷基取代的非芳香族含氮杂环基,
R38为C2~C4炔基,
R39为卤原子,
R40为式:-Y3-R42(式中,Y3为其中可以存在-O-的亚烷基,R42为可以被卤原子取代的苯基或可以被卤原子取代的吡啶基)所示的基团,
R41为卤原子,
Y1的意思与上述相同]所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
式(I-Q):
[化56]
Figure S2006800136753D00521
(式中、R47为式:
[化57]
所示的基团,R37的意思与上述相同)所示的化合物,其可药用盐或它们的溶剂化物。
作为式(I-A)~式(I-F)和式(I-J)~式(I-O)所示的化合物中的R22,优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙炔基、丁炔基或苯基。
本说明书中,“溶剂化物”包含例如与有机溶剂的溶剂化物、水合物等。形成水合物时,可以配位任意个数的水分子。
“本发明化合物”也包括可药用盐或其水合物。可以举出例如,与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐;或与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)和有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。这些盐可以通过通常进行的方法形成。
此外,本发明化合物不限于特定的异构体,包括所有可能的异构体或外消旋物。
本发明化合物,如后述实施例所述,表现出优异的细胞增殖抑制作用,可以用作“抗癌剂”和“癌的治疗剂”。
本发明化合物以上述疾病的治疗为目的给予人时,可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂等的形式口服或以注射剂、栓剂、透皮吸收剂、吸入剂等的形式非口服给药。此外,可以在本化合物的有效量中根据需要混合适合其剂型的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等药物用添加剂,制成药物制剂。在注射剂的情况下,可以与适当的载体一起进行灭菌处理制成制剂。
给药量虽然根据疾病的状态、给药途径、患者的年龄或体重不同而不同,但是成人口服给药时,通常为0.1~100mg/kg/天,优选为1~20mg/kg/天。
虽然下文举出实施例和试验例对本发明进行更具体的说明,但是本发明不被这些所限定。
实施例中,使用下述缩写。
Me:甲基
Et:乙基
nPr:正丙基
iPr:异丙基
Ph:苯基
[实施例]
实施例1
[化58]
Figure S2006800136753D00531
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-碘喹唑啉(III-1)盐酸盐的合成
将4-氯-6-碘喹唑啉(6.0g)和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(II-1、5.2g)溶解于180ml的四氢呋喃中,加热回流3小时。滤取析出物,用四氢呋喃洗涤,由此以黄色固体的形式得到4-(4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-碘喹唑啉盐酸盐(III-1、10.5g)。
1H NMR(d6-DMSOδ):11.47(1H,brs),9.25(1H,s),8.94(1H,s),8.36(1H,dd,J=1.8Hz,J=8.7Hz),7.92(1H,d,J=2.7Hz),7.71(1H,d,J=8.7Hz),7.66(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.7Hz),7.48(1H,dt,J=6.0Hz,J=7.8Hz),7.37-7.30(3H,m),7.19(1H,dt,J=2.7Hz,J=8.7Hz),5.30(2H,s).
通过与上述第1步骤相同的方法合成下述化合物。
[化59]
Figure S2006800136753D00541
[表1]
  化合物编号 RA 1H-NMR(d6-DMSO)
III-2 -F 9.86(1H,s),8.95(1H,d,J=1.5Hz),8.61(1H,s),8.11(1H,dd,J=1.8Hz,J=8.7Hz),7.89(1H,J=2.4Hz,J=13.5Hz),7.60-7.49(2H,m),7.45(1H,dd,J=6.3Hz,J=8.1Hz),7.36-7.23(3H,m),7.19(1H,dt,J=8.4Hz,J=2.1Hz),5.22(2H,s).
III-3 -OMe 11.26(1H,brs),9.18(1H,s),8.89(1H,s),8.34(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),7.66(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,dt,J=6.3Hz,J=8.1Hz),7.39(1H,d,J=2.1Hz),7.34-7.25(3H,m),7.22-7.13(1H,m),7.13(1H,d,J=8.7Hz),5.17(2H,s),3.82(3H,s).
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-甲酰基喹唑啉(IV-1)的合成
将4-(4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-碘喹唑啉盐酸盐(III-1、5.0g)溶解于100ml的二甲基甲酰胺中,加入1.25g的甲酸钠、二氯二(三苯基膦)钯(324mg)、三乙胺(3.2ml)。将反应液脱气后,在一氧化碳环境下于80度下加热搅拌3小时。然后,将反应液注入冰水中,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和食盐水洗涤后,用硫酸镁干燥。用硅藻土过滤干燥的溶液,并进行浓缩后,用乙酸乙酯-己烷混合液(1∶2)制成粉末,以黄色固体的形式得到4-(4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-甲酰基喹唑啉(IV-1、2.86g)。
1H NMR(d6-DMSOδ):10.24(1H,s),10.13(1H,s),9.16(1H,s),8.69(1H,s),8.27(1H,brd,J=8.7Hz),8.03(1H,d,J=2.1Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.7Hz),7.48(1H,dt,J=6.0Hz,J=8.4Hz),7,36-7.30(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,br t,J=8.7Hz),5.27(2H,s).
通过与上述第2步骤相同的方法合成下述化合物。
[化60]
Figure S2006800136753D00551
[表2]
  化合物编号 RA 1H-NMR(d6-DMSO)
IV-2 -F 10.24(1H,s),10.14(1H,s),9.16(1H,s),8.69(1H,s),8.26(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),7.94-7.85(2H,m),7.55(1H,br d,J=9.0Hz),7.47(1H,dt,J=6.3Hz,J=8.1Hz),7.36-7.26(3H,m),7.23-7.15(1H,m),5.23(2H,s).
IV-3 -OMe 10.13(2H,s),9.18(1H,s),8.64(1H,s),8.25(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),7.88(1H,d,J=84Hz),7.52-7.38(3H,m),7.34-7.26(2H,m),7.22-7.12(1H,m),7.07(1H,d,J=8.7Hz),5.14(2H,s),3.83(3H,s).
(第3步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(1-哌啶基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-1)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-甲酰基喹唑啉(IV-1、50mg)和2-(1-哌啶基)乙氧基胺二盐酸盐(36.5mg)溶解于四氢呋喃(2ml)和水(0.1ml)的混合液中,室温下反应一整夜。反应液用乙酸乙酯稀释,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤后,在硫酸镁上干燥。浓缩后,通过使用氨基色谱柱的色谱(用己烷∶乙酸乙酯=2∶3洗脱)进行纯化,进一步通过薄层色谱进行再纯化,得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(1-哌啶基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-1、13mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.95(1H,s),8.63(1H,s),8.59(1H,s),8.34(1H,s),8.10(1H,d,J=9.3Hz),8.00(1H,d,J=2.4Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,dd,J=9.0Hz,J=2.1Hz),7.51-7.44(1H,m),7.36-7.31(2H,m),7.28(1H,d,J=9.0Hz),7.19(1H,br t,J=9.0Hz),5.26(2H,s),4.28(2H,t,J=6.0Hz),2.63(2H,t,J=6.0Hz),2.41(4H,t,J=4.8Hz),1.50(4H,quin,J=5.3Hz),1.45-1.35(2H,m).
实施例2
[化61]
Figure S2006800136753D00571
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(N-(叔丁氧基羰基)N-乙基氨基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-16)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-甲酰基喹唑啉(IV-1、120mg)和N-(叔丁氧基羰基)乙基氨基乙氧基胺(110mg)溶解于四氢呋喃(1.5ml)中,加入2mol/L盐酸134μl,室温下反应4小时。反应结束后,注入用冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有机层用水和食盐水洗涤后,在硫酸镁上干燥,并进行浓缩。所得到的残渣通过氨基色谱柱色谱(用己烷∶乙酸乙酯=1∶1洗脱)纯化,进一步通过硅胶色谱(用己烷∶乙酸乙酯=1∶1洗脱)进行再纯化,以黄色粘性油状物质的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-16、96mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.93(1H,s),8.63(1H,brs),8.60(1H,s),8.34(1H,s),8.12(1H,dd,J=1.2Hz,J=9.0Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz),7.48(1H,dt,J=6.0Hz,J=8.1Hz),7.36-7.30(2H,m),7.28(1H,d,J=9.0Hz),7.23-7.14(1H,m),5.26(2H,s),4.26(2H,t,J=5.7Hz),3.50(2H,t,J=6.3Hz),3.23(2H,q,J=6.9Hz),1.38(9H,s),1.12-1.00(3H,m).
通过与上述第1步骤相同的方法合成下述化合物。
[化62]
Figure S2006800136753D00581
[表3]
Figure S2006800136753D00582
Figure S2006800136753D00591
Figure S2006800136753D00601
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(N-乙基氨基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-17)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-16、54mg)溶解于氯仿(1.8ml)中,加入三氟乙酸(1.8ml),室温下搅拌1小时。反应结束后,将反应液浓缩,用乙酸乙酯稀释。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤后,在硫酸镁上干燥。浓缩后,结晶性残渣用二氯甲烷-己烷(1∶4)的混合液洗涤,以白色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(N-乙基氨基)乙氧基亚氨基)喹唑啉(V-17、28mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.96(1H,s),8.65(1H,brs),8.60(1H,s),8.35(1H,s),8.11(1H,d,J=9.0Hz),8.01(1H,d,J=3.0Hz),7.80(1H,d,J=9.0Hz),7.75-7.70(1H,m),7.52-7.43(1H,m),7.36-7.31(2H,m),7.28(1H,d,J=9.3Hz),7.23-7.14(1H,m),5.26(2H,s),4.26(2H,t,J=6.0Hz),2.93(2H,t,J=6.0Hz),2.66(2H,q,J=7.2Hz),1.05(3H,t,J=7.2Hz).
实施例3
[化63]
Figure S2006800136753D00611
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(N-氰基甲基吡咯烷-2-基)甲氧基亚氨基)甲基喹唑啉(V-30)的合成
将40mg的化合物V-29和8μL的碘乙腈溶解于0.4mL的N,N-二甲基乙酰胺中,加入15mg的碳酸钾,室温下搅拌1小时。反应后,加入饱和食盐水溶液,用乙酸乙酯萃取。有机层通过Presep(注册商标)进行脱水,将滤液浓缩。浓缩残渣通过硅胶色谱(用己烷∶乙酸乙酯=2∶1洗脱)纯化,得到35mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(N-氰基甲基吡咯烷-2-基)甲氧基亚氨基)甲基喹唑啉(V-30)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.92(1H,s),8.62(1H,d,J=1.5Hz),8.58(1H,s),8.36(1H,s),8.09(1H,dd,J=8.7Hz,J=1.5Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz),7.78(1H,d,J=8.7Hz),7.7 1(1H,dd,J=9.0Hz,J=2.6Hz),7.49-7.42(1H,m),7.33-7.25(3H,m),7.16(1H,dt,J=8.1Hz,J=1.8Hz),5.24(2H,s),4.17(2H,d,J=5.7Hz),3.97(1H,d,J=17Hz),3.90(1H,d,J=17Hz),3.00-2.89(2H,m),2.01-1.89(1H,m),1.78·1.54(3H,m).
实施例4
[化64]
Figure S2006800136753D00612
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(4-丙烯酰基-1-哌嗪-1-基)乙氧基亚氨基)甲基喹唑啉(V-43)的合成
将40mg的化合物V-42和6μL的丙烯酰氯溶解于1.5mL的四氢呋喃中,室温下搅拌2小时。反应后,加入饱和食盐水,用乙酸乙酯萃取。有机层通过CHEM ELUT(商品名)进行脱水,将滤液浓缩。浓缩残渣通过使用氨基色谱柱的色谱(用含有1%甲醇的乙酸乙酯洗脱)纯化,所得到的残渣用己烷-乙酸乙酯(6∶1)制成固体,得到20mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(4-丙烯酰基-1-哌嗪-1-基)乙氧基亚氨基)甲基喹唑啉(V-43)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.95(1H,s),8.64(1H,s),8.59(1H,s),8.35(1H,s),8.10(1H,d,J=8.7Hz),8.00(1H,d,J=2.4Hz),7.78(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,dd,J=9.0Hz,2.7Hz),7.44-7.51(1H,m),7.26-7.35(3H,m),7.15-7.22(1H,m),6.79(1H,dd,J=16.5Hz,10.2Hz),6.10(1H,dd,J=16.5Hz,2.4Hz),6.17(1H,dd,J=10.5Hz,2.4Hz),5.26(2H,s),4.32(2H,t,J=5.7Hz),3.55(4H,m),2.72(2H,t,J=5.7Hz),2.50(4H,m)
实施例5
[化65]
Figure S2006800136753D00621
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(4-(2-甲磺酰基乙基)-1-哌嗪-1-基)乙氧基亚氨基)甲基喹唑啉(V-44)的合成
将25mg的化合物V-42和4μL的甲基乙烯基砜溶解于1mL的四氢呋喃中,室温下搅拌21小时。进一步加入4μL的甲基乙烯基砜后,室温下搅拌29小时。反应后、加入饱和食盐水溶液,用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤后,在硫酸镁上干燥。浓缩残渣通过使用氨基色谱柱的色谱(用乙酸乙酯萃取)纯化,所得到的残渣用己烷-乙酸乙酯(6∶1)制成固体,得到15mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(2-(4-(2-甲磺酰基乙基)-1-哌嗪-1-基)乙氧基亚氨基)甲基喹唑啉(V-44)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.95(1H,s),8.63(1H,s),8.59(1H,s),8.34(1H,s),8.10(1H,d,J=9.6Hz),8.00(1H,d,J=2.4Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.7 1(1H,dd,J=8.7Hz,2.7Hz),7.44-7.51(1H,m),7.26-7.34(3H,m),7.15-7.22(1H,m),5.26(2H,s),4.29(2H,t,J=6.0Hz),3.27(2H,t,J=6.6Hz),3.02(3H,s),2.67-2.70(4H,m),2.46(8H,m)
通过与实施例1~5相同的方法合成下述化合物。
[化66]
Figure S2006800136753D00631
[表4]
Figure S2006800136753D00632
Figure S2006800136753D00641
Figure S2006800136753D00651
[表5]
Figure S2006800136753D00661
Figure S2006800136753D00671
Figure S2006800136753D00681
[表6]
Figure S2006800136753D00682
Figure S2006800136753D00691
[表7]
Figure S2006800136753D00701
Figure S2006800136753D00711
[表8]
Figure S2006800136753D00721
Figure S2006800136753D00741
[表9]
Figure S2006800136753D00742
Figure S2006800136753D00751
Figure S2006800136753D00761
[表10]
Figure S2006800136753D00771
Figure S2006800136753D00781
Figure S2006800136753D00791
[表11]
Figure S2006800136753D00792
实施例6
[化67]
Figure S2006800136753D00802
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(4-(N-(2-(甲磺酰基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基)丁氧基亚氨基)喹唑啉(V-14)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(羟基亚氨基)喹唑啉(V-2、84mg)和N-(4-溴丁基)-N-(2-甲磺酰基乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(71mg)溶解于N,N--二甲基乙酰胺(1.5ml)中,加入碳酸钾(41mg),60℃下加热搅拌13小时。然后,将反应液注入0.5M柠檬酸中,用乙酸乙酯萃取。有机层用水、食盐水洗涤后,在硫酸镁上干燥。粗产品通过硅胶色谱(用己烷∶乙酸乙酯=1∶4洗脱)纯化,以淡黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(4-(N-(2-(甲磺酰基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺)丁氧基亚氨基)喹唑啉(V-14、41mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.94(1H,s),8.63(1H,s),8.59(1H,s),8.33(1H,s),8.10(1H,dd,J=8.4Hz,J=1.5Hz),8.00(1H,d,J=2.4Hz),7.78(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,dd,J=2.3Hz,J=8.7Hz),7.47(1H,dt,J=6.0Hz,J=8.1Hz),7.36-7.31(2H,m),7.28(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,dt,J=2.0Hz,J=8.6Hz),5.26(2H,s),4.26-4.18(2H,m),3.79(2H,t,J=7.1Hz),3.60-3.44(4H,m),3.05(3H,s),1.78-1.66(4H,m).
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)丁氧基亚氨基)喹唑啉(V-15)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(4-(N-(2-(甲磺酰基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)丁氧基亚氨基)喹唑啉(V-14、40mg)溶解于四氢呋喃和甲醇的混合液(1∶1)2.6ml中,加入1mol/L氢氧化钠水溶液86μl,室温下搅拌14小时,40℃下搅拌1小时。反应后,用乙酸乙酯萃取,将有机层脱水,将滤液浓缩。浓缩残渣通过使用氨基色谱柱的色谱(用含有0~3%甲醇的乙酸乙酯洗脱)纯化,所得到的淡黄色的油状物质用己烷和乙酸乙酯的混合液制成粉末,以淡黄色固体的形式得到4-(3-氯4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)丁氧基亚氨基)喹唑啉(V-15、12mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.95(1H,s),8.63(1H,s),8.59(1H,s),8.33(1H,s),8.11(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,br d,J=9.OHz),7.51-7.44(1H,m),7.36-7.31(2H,m),7.28(1H,d,J=9.0Hz),7.19(1H,br t,J=9Hz),5.26(2H,s),4.20(2H,t,J=6.6Hz),3.21(2H,t,J=6.9Hz),2.91(2H,t,J=6.6Hz),2.56(2H,t,J=6.9Hz),1.73(2H,quin,J=7Hz),1.51(2H,quin,J=7Hz).
实施例7
[化68]
Figure S2006800136753D00821
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-羟基乙烷-1-基)喹唑啉(VI-1)的合成
将620mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-甲酰基喹唑啉(IV-1)溶解于30mL的四氢呋喃中后,在氮气环境下冷却至0℃,滴加4.9mL的甲基溴化镁(0.93M四氢呋喃溶液)。在氮气环境下于0℃下反应1小时后,加入水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后,在硫酸镁上干燥。浓缩后,所得到的结晶用氯仿洗涤,得到330mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-羟基乙烷-1-基)喹唑啉(VI-1)。
1H NMR(d6-DMSO δ):9.81(1H,s),8.55(1H,s),8.44(1H,s),8.03(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,dd,J=8.7Hz,J=1.2Hz),7.78-7.73(2H,m),7.51-7.44(1H,m),7.35-7.25(3H,m),7.18(1H,dt,J=8.4Hz,J=2.4Hz),5.44(1H,d,J=3.9Hz),5.26(2H,s),4.93(1H,m),1.45(3H,d,J=6.6Hz)
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(乙烷-1-酮)喹唑啉(VII-1)的合成
将360mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-羟基乙烷-1-基)喹唑啉(VI-1)溶解于150mL的四氢呋喃中,加入3.7g的二氧化锰,室温下搅拌一整夜。反应后,滤去无机物将滤液浓缩。所得到的结晶用氯仿洗涤,得到320mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(乙烷-1-酮)喹唑啉(VII-1)。
1H NMR(d6-DMSOδ):10.18(1H,s),9.16(1H,d,J=1.5Hz),8.64(1H,s),8.31(1H,dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.4Hz),7.51-7.44(1H,m),7.35-7.29(3H,m),7.19(1H,dt,J=8.1Hz,J=2.7Hz),5.27(2H,s),2.74(3H,s)
用与上述第1步骤和第2步骤相同的方法合成下述化合物。
[化69]
Figure S2006800136753D00831
[表12]
Figure S2006800136753D00832
Figure S2006800136753D00841
Figure S2006800136753D00851
[化70]
Figure S2006800136753D00852
[表13]
Figure S2006800136753D00853
Figure S2006800136753D00861
[表14]
Figure S2006800136753D00871
(第3步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-(1-吗啉代基)乙氧基亚氨基)乙基)喹唑啉(VIII-1)的合成
将100mg的化合物VII-1和78mg的2-(1-吗啉代基)乙氧基胺二盐酸盐溶解于四氢呋喃和水的混合液6mL(20∶1)中,室温下反应一整夜。反应液用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后,在硫酸镁上干燥。浓缩后,用己烷和乙酸乙酯的混合液(2∶1)洗涤固体,得到72mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-(1-吗啉代基)乙氧基亚氨基)乙基)喹唑啉(VIII-1)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.93(1H,s),8.62(1H,brs),8.58(1H,s),8.22(1H,d,J=6.6Hz),7.96(1H,d,J=1.8Hz),7.76(1H,d,J=6.6Hz),7.70(1H,dd,J=6.6Hz,J=1.8Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.28(3H,m),7.19(1H,t,J=6.0Hz),5.27(2H,s),4.33(2H,t,J=6.0Hz),3.59(4H,t,J=4.5Hz),2.69(2H,t,J=6.0Hz),2.47(4H,t,J=4.5Hz),2.36(3H,s)
参考例1
作为得到酮衍生物(VII)的方法,除了实施例7的第1步骤、第2步骤之外,可以举出下述方法。
[化71]
Figure S2006800136753D00881
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酯(X-1)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-碘喹唑啉盐酸盐(III-1、20g)和1.29g的二氯二(三苯基膦)钯溶解于二甲基甲酰胺200ml和甲醇200ml的混合液中,加入25.7ml的三乙胺,用一氧化碳气体充分地将反应容器内的气体置换后,在一氧化碳环境下于80℃下反应15小时。反应液用硅藻土过滤,将滤液搅拌的同时冷却至0℃。滤去析出物,用冷甲醇洗涤干燥,由此以无色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酯(X-1、13.5g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.26(1H,s),9.25(1H,d,J=1.5Hz),8.65(1H,s),8.31(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=2.7Hz),7.85(1H,d,J=2.7Hz),7.77(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.7Hz),7.49-7.44(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.20-7.16(1H,m),5.27(2H,s),3.96(3H,s).
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-1)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酯(X-1、11.6g)溶解于四氢呋喃(230ml)中,加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(7.8g),在冰冷却下用30分钟滴加2mol/L的iPrMgCl四氢呋喃溶液(79.8ml),滴加结束后在冰冷却下搅拌20分钟,反应结束后,加入200ml的饱和氯化铵水溶液,向混合液加入100ml的水后,用乙酸乙酯萃取,在硫酸钠上干燥有机层。浓缩滤液,由此以淡黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-l、12.7g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.01(1H,s),8.79(1H,d,J=1.5Hz),8.64(1H,s),8.05(1H,d,J=2.7Hz),8.00(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.7Hz),7.52-7.44(1H,m),7.35-7.26(3H,m),7.22-7.16(1H,m),5.27(2H,s),3.57(3H,s),3.34(3H,s).
(第3步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-4)的合成
向冷却至-78℃的N,N-二异丙胺4.22ml的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加1.6mol/L的n-BuLi己烷溶液18.8ml。滴加结束后,升温至0℃,在0℃下搅拌20分钟再冷却至-78℃。加入2-溴-1-丙烯1.33ml的四氢呋喃(25ml)溶液,在-78℃下搅拌2小时。向该溶液中滴加4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-1、2.33g)的四氢呋喃(50ml)溶液,滴加结束后升温至0℃搅拌3小时。反应结束后将反应液注入冰水中,用2mol/L盐酸水溶液中和后,用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥有机层,将浓缩滤液得到的结晶性残渣用二氯甲烷洗涤,由此以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-4、1.71g)。
参考例2
作为参考例1的第3步骤的其它的方法,可以举出下述方法。
[化72]
Figure S2006800136753D00901
(第3步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丙炔-3-环丙基-1-基)喹唑啉(VII-7)的合成
向冷却至-78℃的乙炔基环丙烷0.16ml的四氢呋喃(3ml)溶液滴加1.54mol/L的n-BuLi己烷溶液1.25ml。滴加结束后,-78℃下搅拌1小时。向该溶液滴加4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-1、300mg)的四氢呋喃(3ml)溶液,滴加结束后升温至0℃搅拌3小时。反应结束后,向反应液加入水10ml、乙酸乙酯10ml,进行分液操作。水层用乙酸乙酯10ml再萃取2次后,合并所有的有机层,在硫酸钠上干燥,浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化,由此以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丙炔-3-环丙基-1-基)喹唑啉(VII-7、265mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.4(1H,s),9.21(1H,s),8.67(1H,s),8.41(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,dd,J=8.7Hz,J=3Hz),7.40-7.52(1H,m),7.15-7.4(4H,m),5.28(2H,s),1.77-1.87(1H,m),1.05-1.20(3H,m).
参考例3
作为得到酰胺衍生物(XI)的方法,除了参考例1的第1步骤、第2步骤之外还可以举出下述方法。
[化73]
Figure S2006800136753D00911
(第1步骤)4-羟基喹唑啉-6-羧酸甲酯(XII-1)的合成
将4-羟基-6-碘喹唑啉(250mg)、催化剂量的乙酸钯(II)和1,3-二(二苯基膦基)丙烷溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.8ml)·甲醇(1.5ml)中,加入1.5ml的三乙胺。用一氧化碳气体充分地将反应容器内的气体置换后,在一氧化碳环境下于80℃下反应20小时。反应结束后,注入1 0%的柠檬酸水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后,在硫酸钠上干燥,将滤液浓缩。所得到的残渣通过硅胶柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化,以褐色固体的形式得到4-羟基喹唑啉-6-羧酸甲酯(XII-1、157mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):12.48(1H、s),8.63(1H,s),8.26(1H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,s),7.73(1H,d,J=8.4Hz).
(第2步骤)4-羟基喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIII-1)的合成
将4-羟基喹唑啉-6-羧酸甲酯(XII-1、4.0g)溶解于四氢呋喃(120ml)中,加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.7g),在冰冷却下,用30分钟滴加2mol/L的iPrMgCl四氢呋喃溶液(59ml)。滴加结束后,在冰冷却下搅拌30分钟,反应结束后,滴加2mol/L盐酸40ml。混合液用饱和碳酸氢钠水溶液中和后,用氯仿萃取,有机层用食盐水洗涤后在硫酸钠上干燥。浓缩后,结晶性残渣通过硅胶柱色谱(用乙酸乙酯∶甲醇=9∶1洗脱)纯化,以白色固体的形式得到4-羟基喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIII-1、2.9g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):12.42(1H,s),8.36(1H,s),8.18(1H,s),8.02(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),3.57(3H,s),8.32(3H,s).
(第3步骤)4-氯喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIV-1)的合成
将4-羟基喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIII-1、2.9g)悬浮于甲苯(57ml)中,加入三乙胺6.8ml和三氯氧化磷3.4ml,130℃下搅拌30分钟。反应结束后冷却至室温后,加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml和乙酸乙酯。加入碳酸氢钠直至水层pH为8,用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后,在硫酸钠上干燥。浓缩后,结晶性残渣通过二乙基醚洗涤后,进行干燥,以白色固体的形式得到4-氯喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIV-1、2.3g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):8.75(1H,s),8.36(1H,s),8.11(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=8.4Hz),3.56(3H,s),3.32(3H,s).
(第4步骤)4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-2)的合成
将4-氯喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIV-1、5.78g)溶解于四氢呋喃(100ml)中,加入5.39g的3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺,60℃下搅拌1小时。滤取析出物,用四氢呋喃洗涤,由此以白色固体的形式得到4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-2、7.87g)。通过滤取室温下静置滤液得到的析出物,得到2.21g新的XI-2。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.02(1H,s),8.79(1H,s),8.62-8.59(2H,m),8.04(1H,s),8.00-7.98(1H,m),7.90-7.86(1H,s),7.80-7.78(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.59-7.57(1H,m),7.37-7.35(1H,m),7.28-7.26(1H,m),5.29(2H,s),3.57(3H,s).
[化74]
Figure S2006800136753D00931
参考例4
作为参考例3的第4步骤的其它的方法,可以举出下述方法。
(第4步骤)4-(4-苯磺酰基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-3)的合成
将4-氯喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XIV-1、550mg)、611mg的4-苯磺酰基苯基胺、49mg的乙酸钯(II)、190mg的Xant phos和997mg的碳酸铯加入1,4-二
Figure 2006800136753_37
烷(30ml)中,用氮气替换反应容器内的空气后,100℃下搅拌2.5小时。反应溶液用硅藻土过滤,向滤液加入水用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后,在硫酸钠上干燥。将滤液浓缩后,残渣通过硅胶柱色谱(用乙酸乙酯∶甲醇=95∶5洗脱)纯化,以淡黄色固体的形式得到4-(4-苯磺酰基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-3、651mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.66(1H,s),9.29(1H,s),8.80(1H,s),8.48(1H,d,J=7.7Hz),8.16(2H,d,J=7.7Hz),7.99-7.94(5H,m),7.80-7.61(3H,m),2.27(3H,s).
参考例5
作为得到酰胺衍生物(XI)的方法,除了参考例l的第1步骤、第2步骤和参考例3之外还可以举出下述方法
[化75]
Figure S2006800136753D00941
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-1)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-碘喹唑啉盐酸盐(III-1、500mg)、32mg的二氯二(三苯基膦)钯、191mg的N-羟基琥珀酰亚胺溶解于10ml的二甲基甲酰胺中,加入360μl的三乙胺。用一氧化碳气体充分地替换反应容器内的空气后,在一氧化碳环境下于80℃下反应3小时。向反应液的五分之一加入40%的N,O-二甲基羟基胺水溶液0.3ml,室温下搅拌一整夜。反应结束后,向反应液加入水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,在硫酸钠上干燥。滤液的浓缩残渣通过硅胶柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化,由此以淡黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-1、74mg)。
实施例8
[化76]
Figure S2006800136753D00942
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉二盐酸盐(VIII-32)的合成
向4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-4、786mg)和614mg的(S)-2-氨基氧基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯的1,4-二烷31ml悬浮液,加入2mol/L甲磺酸水溶液2.21ml,80℃下搅拌22小时。追加2mol/L甲磺酸水溶液1.32ml进一步搅拌5.5小时。反应结束后,将反应液注入冰-碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取后,合并所有的有机层,并进行水洗后,在无水硫酸镁上干燥。将滤液浓缩后,残渣用硅胶柱色谱(用氯仿∶甲醇=9∶1洗脱)纯化,由此得到黄色油状物。将该油状物溶解于50ml的乙酸乙酯中并过滤后,进行搅拌的同时加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液0.95ml,室温下搅拌1小时。滤取析出物后,依次用乙酸乙酯、己烷洗涤。滤取物通过甲醇-乙酸乙酯重结晶,由此以黄色结晶的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉二盐酸盐(VIII-32、839mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):11.69(1H,bs),9.49-9.37(2H,m),9.05(1H,s),8.88(1H,s),8.38(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,d,J=2.7Hz),7.64(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz),7.52-7.45(1H,m),7.36-7.30(3H,m),7.23-7.16(1H,m),5.31(2H,s),4.36-4.34(1H,m),4.25-4.22(1H,m),4.04-3.98(1H,m),3.84-3.77(1H,m),3.04-2.85(3H,m),2.28(3H,s).
实施例9
[化77]
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-羟基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-33)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-4、10g)溶解于300ml的1,4--二
Figure 2006800136753_39
烷中,加入1.5当量的2-(乙酰氧基)乙氧基胺后,加入2mol/L甲磺酸水溶液28ml,60℃下搅拌17小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中,混合液用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗后,在硫酸钠上干燥。浓缩滤液得到的残渣通过含水乙醇-水重结晶后,进行滤取、干燥,由此以无色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-羟基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-33、7.6g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.07(1H,s),8.74(1H,s),8.58(1H,s),8.22(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz),7.50-7.45(1H,m),7.35-7.24(3H,m),7.20-7.16(1H,m),5.27(2H,s),4.79(1H,t.J=5.6Hz),4.29(2H,t.J=5.6Hz),3.75(2H,dd,J=5.2Hz,J=10.4Hz),2.26(3H,s).
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-34)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-羟基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-33、7.6g)溶解于150ml的四氢呋喃中,加入4.19ml的三乙胺和2.33ml的甲磺酰氯,搅拌3.5小时。反应结束后,将反应液注入水中,加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥有机层,将滤液浓缩。向浓缩残渣加入乙酸乙酯,由于在室温下静置则析出结晶,所以用己烷稀释后,滤取结晶,由此以淡黄色结晶的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-34、7.66g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.07(1H,s),8.77(1H,s),8.60(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),7.81(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.21·7.17(1H,m),5.27(2H,s),4.58(2H,t.J=4.8Hz),4.54(2H,t.J=4.8Hz),3.24(3H,s),2.27(3H,s).
[化78]
Figure S2006800136753D00971
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-36)
用与第1步骤和第2步骤相同的方法合成。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.09(1H,s),8.77(1H,s),8.61(1H,s),8.59(1H,s),8.24(1H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),7.89(1H,t,J=7.5Hz),7.81(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.40-7.35(1H,m),7.29(1H,d,J=9.0Hz),5.31(2H,s),4.57(2H,bs),4.55(2H,bs),3.24(3H,s),2.27(3H,s).
[化79]
Figure S2006800136753D00981
4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-37)
用与第1步骤和第2步骤相同的方法合成。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.20(1H,s),8.81(1H,s),8.53(1H,s),8.24(1H,d,J=8.7Hz),8.17(1H,s),8.13(1H,s),7.80(1H,d,J=8.7Hz),7.75(1H,d,J=8.7Hz),7.67(1H,d,J=9.3Hz),7.41-7.36(1H,m),7.14-7.04(3H,m),5.72(2H,s),4.58(2H,t.J=5.4Hz),4.54(2H,t.J=5.4Hz),3.24(3H,s),2.26(3H,s).
(第3步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-乙基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-35)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-34、100mg)溶解于3ml的N,N-二甲基甲酰胺中,加入160μl的70%乙胺水溶液,60℃下搅拌14小时。向反应液加入水,用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥有机层,滤液的浓缩物残渣通过使用氨基色谱柱的色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化,以无色固体的形式得到的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-乙基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-35、53mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.08(1H,s),8.74(1H,s),8.59(1H,s),8.21(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=8.0Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.21-7.16(1H,m),5.27(2H,s),4.31(2H,t.J=5.6Hz),2.89(2H,t,J=6.0Hz),2.61(2H,q,J=7.2Hz),2.26(3H,s),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
第3步骤的氨基化中,可以使用可以以市售品的形式获得的胺或可以根据J.Syn.Org.Chem.,Jpn.,2001,59:779-789.、TetrahedronLett.,1995,36:6373-6374.、Synlett,1999:1301-1303.、Tetrahedron,2002,58:6267-6276.中记载的方法合成的胺或其盐。
实施例10
[化80]
(第1步骤)4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-6-碘喹唑啉(III-4)的合成
以20.3g的4-氯-6-碘喹唑啉和10g的3-氯-4-羟基苯胺为起始原料,与实施例1的第1步骤同样地操作以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-6-碘喹唑啉盐酸盐(III-4、26.6g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):11.4(1H,s),10.5(1H,s),9.21(1H,s),8.93(1H,s),8.35(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s),7.69(1H,d,J=9.0Hz),7.48(1H,d,J=9.0Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz).
(第2步骤)4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-碘喹唑啉(III-5)的合成
将4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-6-碘喹唑啉盐酸盐(III-4、20g)、13.3g的氯化三异丙基硅烷、1 2.6g的咪唑溶解于200ml的N,N-二甲基甲酰胺中,室温下搅拌4小时。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml和乙酸乙酯200ml,进行分液操作。水层用200ml的乙酸乙酯重复再萃取2次后,合并所有的有机层,依次用水、饱和食盐水洗涤,在无水硫酸镁上干燥。将滤液浓缩后,残渣用己烷-乙酸乙酯混合液(2∶1)洗涤,由此以无色固体的形式得到4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-碘喹唑啉(III-5、25.3 g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.8(1H,s),8.96(1H,s),8.62(1H,s),8.12(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=2.7Hz),7.70(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.7Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),1.25-1.40(3H,m),1.11(18H,d,J=7.2Hz).
(第3步骤)4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酯(X-2)的合成
通过4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-碘喹唑啉(III-5、21.8g),与参考例1的第1步骤同样地操作以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酯(X-2、20.4g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.2(1H,s),9.26(1H,s),8.66(1H,s),8.30(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,dd,J=9Hz,J=2.1Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),3.96(3H,s),1.29-1.41(3H,m),1.11(18H,d,J=7.2Hz).
(第4步骤)4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-4)的合成
通过4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲酯(X-2、10g),与参考例1的第2步骤同样地操作以无色固体的形式得到4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-4、4.1g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.0(1H,s),8.80(1H,s),8.65(1H,s),7.97-8.08(2H,m),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.70-7.75(1H,m),7.04(1H,d,J=9.0Hz),3.58(3H,s),3.35(3H,s),1.29-1.41(3H,m),1.11(18H,d,J=7.5Hz).
(第5步骤)4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-20)的合成
通过4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-喹唑啉-6-羧酸甲氧基甲基酰胺(XI-4、4.1g),与参考例1的第3步骤同样地操作以黄色油状物的形式得到4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-20、1.3g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.3(1H,s),9.24(1H,s),8.67(1H,s),8.45(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,s),7.88(1H,s,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=9.0Hz),7.06(1H,d,J=9.0Hz),2.28(3H,s),1.29-1.41(3H,m),1.11(18H,d,J=6.9Hz).
(第6步骤)4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-201)的合成
通过4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-(1-氧代基-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VII-20、1.3g),与实施例2的第2步骤同样地操作以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-201、1.1g)。
ESI-MS(m/z):(M+)=666.71,(M+H)=667.73
(第7步骤)4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-202)的合成
将4-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-201、1.1g)溶解于20ml的四氢呋喃中,加入1mol/L四丁基氟化铵四氢呋喃溶液6.7ml,室温下搅拌30分钟。反应结束后,加入水10ml和乙酸乙酯10ml,进行分液操作。水层用10ml的乙酸乙酯重复再萃取2次后,合并所有的有机层,依次用水、饱和食盐水洗涤,在无水硫酸镁上干燥。将滤液浓缩后,残渣用己烷-乙酸乙酯混合液(1∶1)洗涤,由此以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-202、0.7g)。1H NMR(d6-DMSO,δ):9.96(1H,s),8.73(1H,s),8.55(1H,s),8.2 1(1H,d,J=8.7Hz),7.75-7.86(2H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.0O(1H,d,J=8.7Hz),4.36(2H,bs),3.56(2H,bs),2.86(3H,bs),2.25(3H,bs),1.36(9H,s).
(第8步骤)4-(3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-203)的合成
将4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-202、70mg)、87mg的3-溴甲基吡啶氢溴酸盐、223mg的碳酸铯溶解于N,N-二甲基甲酰胺-水混合液(1 0∶1)1.1 ml中,室温下搅拌3小时。反应结束后,加入水5ml和乙酸乙酯5ml进行分液操作。水层用5ml的乙酸乙酯重复再萃取2次后,合并所有的有机层,依次用水、饱和食盐水洗涤,在无水硫酸镁上干燥。将滤液浓缩后,残渣用硅胶柱色谱(用己烷∶乙酸乙酯=1∶1洗脱)纯化,由此以黄色油状物的形式得到4-(3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-203、70mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.0(1H,bs),8.74(1H,bs),8.72(1H,bs),8.60(1H,s),8.57(1H,d,J=4.4Hz),8.23(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,bs),7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,dd,J=7.6Hz,J=4.4Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),5.29(2H,s),4.37(2H,bs),3.56(2H,bs),2.86(3H,bs),2.25(3H,bs),1.36(9H,s).
(第9步骤)4-(3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-204)的合成
通过4-(3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-203、70mg),与实施例2的第2步骤同样地操作进行反应,由己烷-乙酸乙酯进行重结晶,进行纯化,由此以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-204、7mg)。
10.3(1H,s),8.84(1H,s),8.72(1H,s),8.42-8.65(2H,m),8.26(1H,d,J=7.6Hz),7.98(1H,s),7.91(1H,brs),7.81(1H,brs),7.71(1H,brs),7.47(1H,brs),7.34(1H,d,J=8.0Hz),5.30(2H,s),4.53(2H,brs),3.38(2H,brs),2.68(3H,s),2.26(3H,s).
用与实施例7~10相同的方法合成下述化合物。
[化81]
Figure S2006800136753D01031
[表15]
Figure S2006800136753D01041
Figure S2006800136753D01051
[表16]
Figure S2006800136753D01061
Figure S2006800136753D01071
[表17]
Figure S2006800136753D01081
Figure S2006800136753D01091
[表18]
Figure S2006800136753D01101
Figure S2006800136753D01111
[表19]
Figure S2006800136753D01121
Figure S2006800136753D01131
[表20]
Figure S2006800136753D01132
Figure S2006800136753D01141
Figure S2006800136753D01151
[表21]
Figure S2006800136753D01152
Figure S2006800136753D01171
[表22]
Figure S2006800136753D01172
Figure S2006800136753D01181
[表23]
Figure S2006800136753D01191
Figure S2006800136753D01201
[表24]
Figure S2006800136753D01202
Figure S2006800136753D01211
Figure S2006800136753D01221
[表25]
Figure S2006800136753D01231
Figure S2006800136753D01241
[表26]
Figure S2006800136753D01242
Figure S2006800136753D01251
[表27]
Figure S2006800136753D01271
[表28]
Figure S2006800136753D01281
[表29]
Figure S2006800136753D01292
Figure S2006800136753D01301
[表30]
Figure S2006800136753D01312
Figure S2006800136753D01321
[表31]
Figure S2006800136753D01331
Figure S2006800136753D01341
[化82]
[表32]
Figure S2006800136753D01351
Figure S2006800136753D01361
[表33]
Figure S2006800136753D01362
Figure S2006800136753D01371
Figure S2006800136753D01381
[表34]
Figure S2006800136753D01382
Figure S2006800136753D01391
[表35]
Figure S2006800136753D01401
Figure S2006800136753D01411
[表36]
Figure S2006800136753D01421
Figure S2006800136753D01431
[表37]
Figure S2006800136753D01441
Figure S2006800136753D01451
[表38]
Figure S2006800136753D01452
Figure S2006800136753D01461
[表39]
Figure S2006800136753D01471
Figure S2006800136753D01481
[化83]
Figure S2006800136753D01482
[表40]
Figure S2006800136753D01483
Figure S2006800136753D01491
[表41]
Figure S2006800136753D01502
[表42]
Figure S2006800136753D01521
[化84]
[表43]
Figure S2006800136753D01541
[化85]
Figure S2006800136753D01542
[表44]
Figure S2006800136753D01551
Figure S2006800136753D01561
[表45]
Figure S2006800136753D01571
[化86]
Figure S2006800136753D01572
(式中,带*的原子为不对称碳原子。)
[表46]
Figure S2006800136753D01581
实施例11
[化87]
Figure S2006800136753D01591
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(羧基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-38)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(甲氧基羰基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-43、1.2g)溶解于四氢呋喃12ml和甲醇12ml的混合液中,加入1.5ml的2mol/L氢氧化钠水溶液,室温下搅拌1.5小时。反应液用20ml的乙酸乙酯稀释后,加入2mol/L盐酸1.6ml,加入水析出目的物。滤取析出物后,用水、乙酸乙酯洗涤并进行干燥,由此以黄色固体的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(羧基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-38、0.9g)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.18(1H,brs),8.77(1H,s),8.60(1H,s),8.19(1H,dd,J=2.0,11.6Hz),7.95(1H,d,J=3.2Hz),7.80(1H,d,J=11.6Hz),7.67(1H,dd,J=3.2,11.6Hz),7.51-7.44(1H,m),7.35-7.26(3H,m),7.22-7.15(1H,m),5.27(2H,s),4.83(2H,s),2.27(3H,s).
(第2步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-((2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-39)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(羧基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-38、70mg)、24mg的1-羟基苯并三唑、27mg的1-乙基3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐溶解于1.4ml的N,N-二甲基甲酰胺中,室温下搅拌5分钟后,加入22μl的N,N-二甲基乙二胺,室温下搅拌2小时。反应结束后,用乙酸乙酯稀释,加入水和饱和碳酸氢钠水溶液,进行分液操作。将有机层水洗后,在硫酸钠上干燥,将滤液浓缩。向浓缩残渣加入乙酸乙酯制成固体,滤取固体,并进行干燥,由此以无色结晶的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-((2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII-39、30mg)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):10.12(1H,s),8.77(1H,s),8.59(1H,s),8.19(1H,dd,J=2.0,12.0Hz),8.08(1H,brs),7.95(1H,d,J=3.2Hz),7.80(1H,d,J=11.6Hz),7.70-7.62(2H,m),7.51-7.44(1H,m),7.34-7.26(3H,m),7.21-7.15(1H,s),5.27(2H,s),4.69(2H,s),3.22(2H,dd,J=8.4,16.0Hz)2.31(1H,t,J=8.4Hz),2.28(3H,s),2.11(6H,s).
用与实施例11相同的方法合成下述化合物。
[表47]
实施例12
[化88]
(第1步骤)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基亚氨基甲基)喹唑啉(IX-1)的合成
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-甲酰基喹唑啉(IV-1)40mg和1-氨基-吡咯烷盐酸盐13mg溶解于四氢呋喃1mL、水0.1mL的混合液中,室温下反应一整夜。反应后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。有机层通过Presep(注册商标)进行脱水,将滤液浓缩。浓缩残渣通过使用氨基色谱柱的色谱(用己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1洗脱)纯化,以黄色固体的形式得到38mg的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基亚氨基)甲基喹唑啉(IX-1)。
1H NMR(d6-DMSO,δ):9.76(1H,s),8.52(1H,s),8.40(1H,brs),8.08(1H,d,J=6.6Hz),8.06(1H,d,J=1.8Hz),7.76(1H,dd,J=6.6Hz,J=1.8Hz),7.69(1H,dd,J=6.6Hz),7.50-7.45(1H,m),7.35-7.26(3H,m),7.19(1H,t,J=6.6Hz),5.26(2H,s),3.39(4H,br),1.94(4H,br)
用与上述实施例12相同的方法合成下述化合物。
[化89]
Figure S2006800136753D01622
[表48]
Figure S2006800136753D01641
[表49]
通过与上述实施例相同的方法,可以合成下述化合物。即可以合成在下述通式(A):
[化90]
Figure S2006800136753D01652
所示的化合物中,以RA为从下述a1~a90:
[化91]
Figure S2006800136753D01661
[化92]
Figure S2006800136753D01671
[化93]
Figure S2006800136753D01681
(式中,Me为甲基)中选择的基团、
RB为从下述b1~b6:
[化94]
Figure S2006800136753D01691
(式中,Me为甲基)中选择的基团、
RC为从下述c 1~c3:
[化95]
Figure S2006800136753D01692
中选择的基团、
RD为从下述d1~d22:
[化96]
Figure S2006800136753D01701
(式中,Me为甲基)中选择的基团的组合表示的下述化合物。
(a1,b1,c1,d1),(a1,b1,c1,d2),(a1,b1,c1,d3),(a1,b1,c1,d4),(a1,b1,c1,d5),(a1,b1,c1,d6),(a1,b1,c1,d7),(a1,b1,c1,d8),(a1,b1,c1,d9),(a1,b1,c1,d10),(a1,b1,c1,d11),(a1,b1,c1,d12),(a1,b1,c1,d13),(a1,b1,c1,d14),(a1,b1,c1,d15),(a1,b1,c1,d16),(a1,b1,c1,d17),(a1,b1,c1,d18),(a1,b1,c1,d19),(a1,b1,c1,d20),(a1,b1,c1,d21),(a1,b1,c1,d22),(a1,b1,c2,d1),(a1,b1,c2,d2),(a1,b1,c2,d3),(a1,b1,c2,d4),(a1,b1,c2,d5),(a1,b1,c2,d6),(a1,b1,c2,d7),(a1,b1,c2,d8),(a1,b1,c2,d9),(a1,b1,c2,d10),(a1,b1,c2,d11),(a1,b1,c2,d12),(a1,b1,c2,d13),(a1,b1,c2,d14),(a1,b1,c2,d15),(a1,b1,c2,d16),(a1,b1,c2,d17),(a1,b1,c2,d18),(a1,b1,c2,d19),(a1,b1,c2,d20),(a1,b1,c2,d21),(a1,b1,c2,d22),(a1,b1,c3,d1),(a1,b1,c3,d2),(a1,b1,c3,d3),(a1,b1,c3,d4),(a1,b1,c3,d5),(a1,b1,c3,d6),(a1,b1,c3,d7),(a1,b1,c3,d8),(a1,b1,c3,d9),(a1,b1,c3,d10),(a1,b1,c3,d11),(a1,b1,c3,d12),(a1,b1,c3,d13),(a1,b1,c3,d14),(a1,b1,c3,d15),(a1,b1,c3,d16),(a1,b1,c3,d17),(a1,b1,c3,d18),(a1,b1,c3,d19),(a1,b1,c3,d20),(a1,b1,c3,d21),(a1,b1,c3,d22),(a1,b2,c1,d1),(a1,b2,c1,d2),(a1,b2,c1,d3),(a1,b2,c1,d4),(a1,b2,c1,d5),(a1,b2,c1,d6),(a1,b2,c1,d7),(a1,b2,c1,d8),(a1,b2,c1,d9),(a1,b2,c1,d10),(a1,b2,c1,d11),(a1,b2,c1,d12),(a1,b2,c1,d13),(a1,b2,c1,d14),(a1,b2,c1,d15),(a1,b2,c1,d16),(a1,b2,c1,d17),(a1,b2,c1,d18),(a1,b2,c1,d19),(a1,b2,c1,d20),(a1,b2,c1,d21),(a1,b2,c1,d22),(a1,b2,c2,d1),(a1,b2,c2,d2),(a1,b2,c2,d3),(a1,b2,c2,d4),(a1,b2,c2,d5),(a1,b2,c2,d6),(a1,b2,c2,d7),(a1,b2,c2,d8),(a1,b2,c2,d9),(a1,b2,c2,d10),(a1,b2,c2,d11),(a1,b2,c2,d12),(a1,b2,c2,d13),(a1,b2,c2,d14),(a1,b2,c2,d15),(a1,b2,c2,d16),(a1,b2,c2,d17),(a1,b2,c2,d18),(a1,b2,c2,d19),(a1,b2,c2,d20),(a1,b2,c2,d21),(a1,b2,c2,d22),(a1,b2,c3,d1),(a1,b2,c3,d2),(a1,b2,c3,d3),(a1,b2,c3,d4),(a1,b2,c3,d5),(a1,b2,c3,d6),(a1,b2,c3,d7),(a1,b2,c3,d8),(a1,b2,c3,d9),(a1,b2,c3,d10),(a1,b2,c3,d11),(a1,b2,c3,d12),(a1,b2,c3,d13),(a1,b2,c3,d14),(a1,b2,c3,d15),(a1,b2,c3,d16),(a1,b2,c3,d17),(a1,b2,c3,d18),(a1,b2,c3,d19),(a1,b2,c3,d20),(a1,b2,c3,d21),(a1,b2,c3,d22),(a1,b3,c1,d1),(a1, b3,c1,d2),(a1,b3,c1,d3),(a1,b3,c1,d4),(a1,b3,c1,d5),(a1,b3,c1,d6),(a1,b3,c1,d7),(a1,b3,c1,d8),(a1,b3,c1,d9),(a1,b3,c1,d10),(a1,b3,c1,d11),(a1,b3,c1,d12),(a1,b3,c1,d13),(a1,b3,c1,d14),(a1,b3,c1,d15),(a1,b3,c1,d16),(a1,b3,c1,d17),(a1,b3,c1,d18),(a1,b3,c1,d19),(a1,b3,c1,d20),(a1,b3,c1,d21),(a1,b3,c1,d22),(a1,b3,c2,d1),(a1,b3,c2,d2),(a1,b3,c2,d3),(a1,b3,c2,d4),(a1,b3,c2,d5),(a1,b3,c2,d6),(a1,b3,c2,d7),(a 1,b3,c2,d8),(a1,b3,c2,d9),(a1,b3,c2,d10),(a1,b3,c2,d11),(a1,b3,c2,d12),(a1,b3,c2,d13),(a1,b3,c2,d14),(a1,b3,c2,d15),(a1,b3,c2,d16),(a1,b3,c2,d17),(a1,b3,c2,d18),(a1,b3,c2,d19),(a1,b3,c2,d20),(a1,b3,c2,d21),(a1,b3,c2,d22),(a1,b3,c3,d1),(a1,b3,c3,d2),(a1,b3,c3,d3),(a1,b3,c3,d4),(a1,b3,c3,d5),(a1,b3,c3,d6),(a1,b3,c3,d7),(a1,b3,c3,d8),(a1,b3,c3,d9),(a1,b3,c3,d10),(a1,b3,c3,d11),(a1,b3,c3,d12),(a1,b3,c3,d13),(a1,b3,c3,d14),(a1,b3,c3,d15),(a1,b3,c3,d16),(a1,b3,c3,d17),(a1,b3,c3,c18),(a1,b3,c3,d19),(a1,b3,c3,d20),(a1,b3,c3,d21),(a1,b3,c3,d22),(a1,b4,c1,d1),(a1,b4,c1,d2),(a1,b4,c1,d3),(a1,b4,c1,d4),(a1,b4,c1,d5),(a1,b4,c1,d6),(a1,b4,c1,d7),(a1,b4,c1,d8),(a1,b4,c1,d9),(a1,b4,c1,d10),(a1,b4,c1,d11),(a1,b4,c1,d12),(a1,b4,c1,d13),(a1,b4,c1,d14),(a1,b4,c1,d15),(a1,b4,c1,d16),(a1,b4,c1,d17),(a1,b4,c1,d18),(a1,b4,c1,d19),(a1,b4,c1,d20),(a1,b4,c1,d21),(a1,b4,c1,d22),(a1,b4,c2,d1),(a1,b4,c2,d2),(a1,b4,c2,d3),(a1,b4,c2,d4),(a1,b4,c2,d5),(a1,b4,c2,d6),(a1,b4,c2,d7),(a1,b4,c2,d8),(a1,b4,c2,d9),(a1,b4,c2,d10),(a1,b4,c2,d11),(a1,b4,c2,d12),(a1,b4,c2,d13),(a1,b4,c2,d14),(a1,b4,c2,d15),(a1,b4,c2,d16),(a1,b4,c2,d17),(a1,b4,c2,d18),(a1,b4,c2,d19),(a1,b4,c2,d20),(a1,b4,c2,d21),(a1,b4,c2,d22),(a1,b4,c3,d1),(a1,b4,c3,d2),(a1,b4,c3,d3),(a1,b4,c3,d4),(a1,b4,c3,d5),(a1,b4,c3,d6),(a1,b4,c3,d7),(a1,b4,c3,d8),(a1,b4,c3,d9),(a1,b4,c3,d10),(a1,b4,c3,d11),(a1,b4,c3,d12),(a1,b4,c3,d13),(a1,b4,c3,d14),(a1,b4,c3,d15),(a1,b4,c3,d16),(a1,b4,c3,d17),(a1,b4,c3,d18),(a1,b4,c3,d19),(a1,b4,c3,d20),(a1,b4,c3,d21),(a1,b4,c3,d22),(a1,b5,c1,d1),(a1,b5,c1,d2),(a1,b5,c1,d3),(a1,b5,c1,d4),(a1,b5,c1,d5),(a1,b5,c1,d6),(a1,b5,c1,d7),(a1,b5,c1,d8),(a1,b5,c1,d9),(a1,b5,c1,d10),(a1,b5,c1,d11),(a1,b5,c1,d12),(a1,b5,c1,d13),(a1,b5,c1,d14),(a1,b5,c1,d15),(a1,b5,c1,d16),(a1,b5,c1,d17),(a1,b5,c1,d18),(a1,b5,c1,d19),(a1,b5,c1,d20),(a1,b5,c1,d21),(a1,b5,c1,d22),(a1,b5,c2,d1),(a1,b5,c2,d2),(a1,b5,c2,d3),(a1,b5,c2,d4),(a1,b5,c2,d5),(a1,b5,c2,d6),(a1,b5,c2,d7),(a1,b5,c2,d8),(a1,b5,c2,d9),(a1,b5,c2,d10),(a1,b5,c2,d11),(a1,b5,c2,d12),(a1,b5,c2,d13),(a1,b5,c2,d14),(a1,b5,c2,d15),(a1,b5,c2,d16),(a1,b5,c2,d17),(a1,b5,c2,d18),(a1,b5,c2,d19),(a1,b5,c2,d20),(a1,b5,c2,d21),(a1,b5,c2,d22),(a1,b5,c3,d1),(a1,b5,c3,d2),(a1,b5,c3,d3),(a1,b5,c3,d4),(a1,b5,c3,d5),(a1,b5,c3,d6),(a1,b5,c3,d7),(a1,b5,c3,d8),(a1,b5,c3,d9),(a1,b5,c3,d10),(a1,b5,c3,d11),(a1,b5,c3,d12),(a1,b5,c3,d13),(a1,b5,c3,d14),(a1,b5,c3,d15),(a1,b5,c3,d16),(a1,b5,c3,d17),(a1,b5,c3,d18),(a1,b5,c3,d19),(a1,b5,c3,d20),(a1,b5,c3,d21),(a1,b5,c3,d22),(a1,b6,c1,d1),(a1,b6,c1,d2),(a1,b6,c1,d3),(a1,b6,c1,d4),(a1,b6,c1,d5),(a1,b6,c1,d6),(a1,b6,c1,d7),(a1,b6,c1,d8),(a1,b6,c1,d9),(a1,b6,c1,d10),(a1,b6,c1,d11),(a1,b6,c1,d12),(a1,b6,c1,d1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),(a89,b5,c3,d7),(a89,b5,c3,d8),(a89,b5,c3,d9),(a89,b5,c3,d10),(a89,b5,c3,d11),(a89,b5,c3,d12),(a89,b5,c3,d13),(a89,b5,c3,d14),(a89,b5,c3,d15),(a89,b5,c3,d16),(a89,b5,c3,d17),(a89,b5,c3,d18),(a89,b5,c3,d19),(a89,b5,c3,d20),(a89,b5,c3,d21),(a89,b5,c3,d22),(a89,b6,c1,d1),(a89,b6,c1,d2),(a89,b6,c1,d3),(a89,b6,c1,d4),(a89,b6,c1,d5),(a89,b6,c1,d6),(a89,b6,c1,d7),(a89,b6,c1,d8),(a89,b6,c1,d9),(a89,b6,c1,d10),(a89,b6,c1,d11),(a89,b6,c1,d12),(a89,b6,c1,d13),(a89,b6,c1,d14),(a89,b6,c1,d15),(a89,b6,c1,d16),(a89,b6,c1,d17),(a89,b6,c1,d18),(a89,b6,c1,d19),(a89,b6,c1,d20),(a89,b6,c1,d21),(a89,b6,c1,d22),(a89,b6,c2,d1),(a89,b6,c2,d2),(a89,b6,c2,d3),(a89,b6,c2,d4),(a89,b6,c2,d5),(a89,b6,c2,d6),(a89,b6,c2,d7),(a89,b6,c2,d8),(a89,b6,c2,d9),(a89,b6,c2,d10),(a89,b6,c2,d11),(a89,b6,c2,d12),(a89,b6,c2,d13),(a89,b6,c2,d14),(a89,b6,c2,d15),(a89,b6,c2,d16),(a89,b6,c2,d17),(a89,b6,c2,d18),(a89,b6,c2,d19),(a89,b6,c2,d20),(a89,b6,c2,d21),(a89,b6,c2,d22),(a89,b6,c3,d1),(a89,b6,c3,d2),(a89,b6,c3,d3),(a89,b6,c3,d4),(a89,b6,c3,d5),(a89,b6,c3,d6),(a89,b6,c3,d7),(a89,b6,c3,d8),(a89,b6,c3,d9),(a89,b6,c3,d10),(a89,b6,c3,d11),(a89,b6,c3,d12),(a89,b6,c3,d13),(a89,b6,c3,d14),(a89,b6,c3,d15),(a89,b6,c3,d16),(a89,b6,c3,d 17),(a89,b6,c3,d18),(a89,b6,c3,d19),(a89,b6,c3,d20),(a89,b6,c3,d2 1),(a89,b6,c3,d22),(a90,b1,c1,d1),(a90,b1,c1,d2),(a90,b1,c1,d3),(a90,b1,c1,d4),(a90,b1,c1,d5),(a90,b1,c1,d6),(a90,b1,c1,d7),(a90,b1,c1,d8),(a90,b1,c1,d9),(a90,b1,c1,d10),(a90,b1,c1,d11),(a90,b1,c1,d12),(a90,b1,c1,d13),(a90,b1,c1,d14),(a90,b1,c1,d15),(a90,b1,c1,d16),(a90,b1,c1,d17),(a90,b1,c1,d18),(a90,b1,c1,d19),(a90,b1,c1,d20),(a90,b1,c1,d21),(a90,b1,c1,d22),(a90,b1,c2,d1),(a90,b1,c2,d2),(a90,b1,c2,d3),(a90,b1,c2,d4),(a90,b1,c2,d5),(a90,b1,c2,d6),(a90,b1,c2,d7),(a90,b1,c2,d8),(a90,b1,c2,d9),(a90,b1,c2,d10),(a90,b1,c2,d11),(a90,b1,c2,d12),(a90,b1,c2,d13),(a90,b1,c2,d14),(a90,b1,c2,d15),(a90,b1,c2,d16),(a90,b1,c2,d17),(a90,b1,c2,d18),(a90,b1,c2,d19),(a90,b1,c2,d20),(a90,b1,c2,d21),(a90,b1,c2,d22),(a90,b1,c3,d1),(a90,b1,c3,d2),(a90,b1,c3,d3),(a90,b1,c3,d4),(a90,b1,c3,d5),(a90,b1,c3,d6),(a90,b1,c3,d7),(a90,b1,c3,d8),(a90,b1,c3,d9),(a90,b1,c3,d10),(a90,b1,c3,d11),(a90,b1,c3,d12),(a90,b1,c3,d13),(a90,b1,c3,d14),(a90,b1,c3,d15),(a90,b1,c3,d16),(a90,b1,c3,d17),(a90,b1,c3,d18),(a90,b1,c3,d19),(a90,b1,c3,d20),(a90,b1,c3,d21),(a90,b1,c3,d22),(a90,b2,c1,d1),(a90,b2,c1,d2),(a90,b2,c1,d3),(a90,b2,c1,d4),(a90,b2,c1,d6),(a90,b2,c1,d6),(a90,b2,c1,d7),(a90,b2,c1,d8),(a90,b2,c1,d9),(a90,b2,c1,d10),(a90,b2,c1,d11),(a90,b2,c1,d12),(a90,b2,c1,d13),(a90,b2,c1,d14),(a90,b2,c1,d15),(a90,b2,c1,d16),(a90,b2,c1,d17),(a90,b2,c1,d18),(a90,b2,c1,d19),(a90,b2,c1,d20),(a90,b2,c1,d21),(a90,b2,c1,d22),(a90,b2,c2,d1),(a90,b2,c2,d2),(a90,b2,c2,d3),(a90,b2,c2,d4),(a90,b2,c2,d5),(a90,b2,c2,d6),(a90,b2,c2,d7),(a90,b2,c2,d8),(a90,b2,c2,d9),(a90,b2,c2,d10),(a90,b2,c2,d11),(a90,b2,c2,d12),(a90,b2,c2,d13),(a90,b2,c2,d14),(a90,b2,c2,d15),(a90,b2,c2,d16),(a90,b2,c2,d17),(a90,b2,c2,d1,8),(a90,b2,c2,d19),(a90,b2,c2,d20),(a90,b2,c2,d21),(a90,b2,c2,d22),(a90,b2,c3,d1),(a90,b2,c3,d2),(a90,b2,c3,d3),(a90,b2,c3,d4),(a90,b2,c3,d5),(a90,b2,c3,d6),(a90,b2,c3,d7),(a90,b2,c3,d8),(a90,b2,c3,d9),(a90,b2,c3,d10),(a90,b2,c3,d11),(a90,b2,c3,d12),(a90,b2,c3,d13),(a90,b2,c3,d14),(a90,b2,c3,d15),(a90,b2,c3,d16),(a90,b2,c3,d17),(a90,b2,c3,d18),(a90,b2,c3,d19),(a90,b2,c3,d20),(a90,b2,c3,d21),(a90,b2,c3,d22),(a90,b3,c1,d1),(a90,b3,c1,d2),(a90,b3,c1,d3),(a90,b3,c1,d4),(a90,b3,c1,d5),(a90,b3,c1,d6),(a90,b3,c1,d7),(a90,b3,c1,d8),(a90,b3,c1,d9),(a90,b3,c1,d10),(a90,b3,c1,d11),(a90,b3,c1,d12),(a90,b3,c1,d13),(a90,b3,c1,d14),(a90,b3,c1,d15),(a90,b3,c1,d16),(a90,b3,c1,d17),(a90,b3,c1,d18),(a90,b3,c1,d19),(a90,b3,c1,d20),(a90,b3,c1,d21),(a90,b3,c1,d22),(a90,b3,c2,d1),(a90,b3,c2,d2),(a90,b3,c2,d3),(a90,b3,c2,d4),(a90,b3,c2,d5),(a90,b3,c2,d6),(a90,b3,c2,d7),(a90,b3,c2,d8),(a90,b3,c2,d9),(a90,b3,c2,d10),(a90,b3,c2,d11),(a90,b3,c2,d12),(a90,b3,c2,d13),(a90,b3,c2,d14),(a90,b3,c2,d15),(a90,b3,c2,d16),(a90,b3,c2,d17),(a90,b3,c2,d18),(a90,b3,c2,d19),(a90,b3,c2,d20),(a90,b3,c2,d21),(a90,b3,c2,d22),(a90,b3,c3,d1),(a90,b3,c3,d2),(a90,b3,c3,d3),(a90,b3,c3,d4),(a90,b3,c3,d5),(a90,b3,c3,d6),(a90,b3,c3,d7),(a90,b3,c3,d8),(a90,b3,c3,d9),(a90,b3,c3,d10),(a90,b3,c3,d11),(a90,b3,c3,d12),(a90,b3,c3,d13),(a90,b3,c3,d14),(a90,b3,c3,d15),(a90,b3,c3,d16),(a90,b3,c3,d17),(a90,b3,c3,d18),(a90,b3,c3,d19),(a90,b3,c3,d20),(a90,b3,c3,d21),(a90,b3,c3,d22),(a90,b4,c1,d1),(a90,b4,c1,d2),(a90,b4,c1,d3),(a90,b4,c1,d4),(a90,b4,c1,d5),(a90,b4,c1,d6),(a90,b4,c1,d7),(a90,b4,c1,d8),(a90,b4,c1,d9),(a90,b4,c1,d10),(a90,b4,c1,d11),(a90,b4,c1,d12),(a90,b4,c1,d13),(a90,b4,c1,d14),(a90,b4,c1,d15),(a90,b4,c1,d16),(a90,b4,c1,d17),(a90,b4,c1,d18),(a90,b4,c1,d19),(a90,b4,c1,d20),(a90,b4,c1,d21),(a90,b4,c1,d22),(a90,b4,c2,d1),(a90,b4,c2,d2),(a90,b4,c2,d3),(a90,b4,c2,d4),(a90,b4,c2,d5),(a90,b4,c2,d6),(a90,b4,c2,d7),(a90,b4,c2,d8),(a90,b4,c2,d9),(a90,b4,c2,d10),(a90,b4,c2,d11),(a90,b4,c2,d12),(a90,b4,c2,d13),(a90,b4,c2,d14),(a90,b4,c2,d15),(a90,b4,c2,d16),(a90,b4,c2,d17),(a90,b4,c2,d18),(a90,b4,c2,d19),(a90,b4,c2,d20),(a90,b4,c2,d21),(a90,b4,c2,d22),(a90,b4,c3,d1),(a90,b4,c3,d2),(a90,b4,c3,d3),(a90,b4,c3,d4),(a90,b4,c3,d5),(a90,b4,c3,d6),(a90,b4,c3,d7),(a90,b4,c3,d8),(a90,b4,c3,d9),(a90,b4,c3,d10),(a90,b4,c3,d11),(a90,b4,c3,d12),(a90,b4,c3,d13),(a90,b4,c3,d14),(a90),b4,c3,d15),(a90,b4,c3,d16),(a90,b4,c3,d17),(a90,b4,c3,d18),(a90,b4,c3,d19),(a90,b4,c3,d20),(a90,b4,c3,d21),(a90,b4,c3,d22),(a90,b5,c1,d1),(a90,b5,c1,d12),(a90,b5,c1,d3),(a90,b5,c1,d4),(a90,b5,c1,d5),(a90,b5,c1,d6),(a90,b5,c1,d7),(a90,b5,c1,d8),(a90,b5,c1,d9),(a90,b5,c1,d10),(a90,b5,c1,d11),(a90,b5,c1,d12),(a90,b5,c1,d13),(a90,b5,c1,d14),(a90,b5,c1,d15),(a90,b5,c1,d16),(a90,b5,c1,d17),(a90,b5,c1,d18),(a90,b5,c1,d19),(a90,b5,c1,d20),(a90,b5,c1,d21),(a90,b5,c1,d22),(a90,b5,c2,d1),(a90,b5,c2,d2),(a90,b5,c2,d3),(a90,b5,c2,d4),(a90,b5,c2,d5),(a90,b5,c2,d6),(a90,b5,c2,d7),(a90,b5,c2,d8),(a90,b5,c2,d9),(a90,b5,c2,d10),(a90,b5,c2,d11),(a90,b5,c2,d12),(a90,b5,c2,d13),(a90,b5,c2,d14),(a90,b5,c2,d15),(a90,b5,c2,d16),(a90,b5,c2,d17),(a90,b5,c2,d18),(a90,b5,c2,d19),(a90,b5,c2,d20),(a90,b5,c2,d21),(a90,b5,c2,d22),(a90,b5,c3,d1),(a90,b5,c3,d2),(a90,b5,c3,d3),(a90,b5,c3,d4),(a90,b5,c3,d5),(a90,b5,c3,d6),(a90,b5,c3,d7),(a90,b5,c3,d8),(a90,b5,c3,d9),(a90,b5,c3,d10),(a90,b5,c3,d11),(a90,b5,c3,d12),(a90,b5,c3,d13),(a90,b5,c3,d14),(a90,b5,c3,d15),(a90,b5,c3,d16),(a90,b5,c3,d17),(a90,b5,c3,d18),(a90,b5,c3,d19),(a90,b5,c3,d20),(a90,b5,c3,d21),(a90,b5,c3,d22),(a90,b6,c1,d 1),(a90,b6,c1,d2),(a90,b6,c1,d3),(a90,b6,c1,d4),(a90,b6,c1,d5),(a90,b6,c1,d6),(a90,b6,c1,d7),(a90,b6,c1,d8),(a90,b6,c1,d9),(a90,b6,c1,d10),(a90,b6,c1,d11),(a90,b6,c1,d12),(a90,b6,c1,d13),(a90,b6,c1,d14),(a90,b6,c1,d15),(a90,b6,c1,d16),(a90,b6,c1,d17),(a90,b6,c1,d18),(a90,b6,c1,d19),(a90,b6,c1,d20),(a90,b6,c1,d21),(a90,b6,c1,d22),(a90,b6,c2,d1),(a90,b6,c2,d2),(a90,b6,c2,d3),(a90,b6,c2,d4),(a90,b6,c2,d5),(a90,b6,c2,d6),(a90,b6,c2,d7),(a90,b6,c2,d8),(a90,b6,c2,d9),(a90,b6,c2,d10),(a90,b6,c2,d11),(a90,b6,c2,d12),(a90,b6,c2,d13),(a90,b6,c2,d14),(a90,b6,c2,d15),(a90,b6,c2,d16),(a90,b6,c2,d17),(a90,b6,c2,d18),(a90,b6,c2,d19),(a90,b6,c2,d20),(a90,b6,c2,d21),(a90,b6,c2,d22),(a90,b6,c3,d1),(a90,b6,c3,d2),(a90,b6,c3,d3),(a90,b6,c3,d4),(a90,b6,c3,d5),(a90,b6,c3,d6),(a90,b6,c3,d7),(a90,b6,c3,d8),(a90,b6,c3,d9),(a90,b6,c3,d10),(a90,b6,c3,d11),(a90,b6,c3,d12),(a90,b6,c3,d13),(a90,b6,c3,d14),(a90,b6,c3,d15),(a90,b6,c3,d16),(a90,b6,c3,d17),(a90,b6,c3,d18),(a90,b6,c3,d19),(a90,b6,c3,d20),(a90,b6,c3,d21),(a90,b6,c3,d22)
通式(A)所示的化合物中,也包含其光学异构体和外消旋物。
试验例1受试化合物对于EGFR和HER2的酶抑制活性
将由昆虫细胞表达系统纯化的EGFR、HER2和生物素化基质(谷氨酸∶酪氨酸=4∶1的合成肽)加入到添加有ATP的384孔板中,室温下进行酶反应。酶反应结束后,添加铕标记的抗磷酸化酪氨酸抗体和alphycocyanine标记的链酶亲和素,用时间分辨荧光法对磷酸化酪氨酸残基进行定量。
(受试化合物的制备)
受试化合物使用DMSO制备成10mM。
进一步使用10%DMSO溶液制备1mM溶液,以其为最高浓度点。
对于稀释系列,制备4倍稀释系列直至10个阶段。
(试剂制备)
缓冲液的制备
缓冲液使用含有10mM的MgCl2、5mM的MnCl2、0.2mM的Na3VO4、0.1%BSA的TBS。
酶:
EGFR、HER2酶,通过Carna Biosciences公司购入由昆虫细胞表达系统纯化得到的酶。
EGFR酶溶液使用缓冲液制备成250ng/ml。
HER2激酶使用缓冲液制备成1000ng/ml。
基质溶液:
基质使用生物素化poly-Glu-Tyr(4∶1、CISbio公司制造)。浓度使用上述缓冲液制成3.125μg/ml。
ATP溶液:
对EGFR酶的研究中的ATP浓度,使用上述缓冲液制备成125μM。
对HER2酶的研究中的ATP浓度,制备成290μM。
检测试剂:
检测试剂的制备中使用含有30mM的EDTA、0.8M的KF、0.1%的BSA的TBS。
铕标记的抗磷酸化酪氨酸抗体PT-66K(CISbio公司)制成195ng/ml;alphycocyanine标记的链酶亲和素SA-XL(CISbio公司)制成5μg/ml。
(测定方法)
测定板使用384孔板。向每1个孔添加受试化合物1.1μl、基质溶液4μl、酶溶液4μl后,加入ATP溶液2μl引发酶反应。酶反应在室温下进行60分钟,添加检测试剂10μl结束反应。在反应结束的1小时后进行时间分辨荧光测定。
(评价方法)
使用10%DMSO来替代受试化合物,以添加ATP时的信号为0%抑制(酶活性100%)、不存在ATP的信号为100%抑制(酶活性0%),算出添加受试化合物时的抑制活性。
实施例中记载的化合物对于EGFR和HER2的抑制活性(IC50值、nM)如下所示。
[表50]
    化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)     化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)
    V-6     6.5     3.6     VIII-74     164     150
    V-7     36     76     VIII-75     50     34
    V-43     186     151     VIII-76     162     216
    VIII-7     103     348     VIII-77     217     246
    VIII-10     409     484     VIII-78     111     410
    VIII-11     43     45     VIII-80     23     29
    VIII-12     209     227     VIII-81     9.8     17.7
    VIII-13     300     888     VIII-82     7.6     7.5
    VIII-19     89     115     VIII-83     164     121
    VIII-20     29     31     VIII-84     44     47
    VIII-27     33     43     VIII-85     32     33
    VIII-28     162     167     VIII-86     244     304
    VIII-29     102     513     VIII-87     642     476
    VIII-32     50     46     VIII-88     47     56
    VIII-35     11     25     VIII-89     27     24
    VIII-40     9.3     19.2     VIII-90     93     97
    VIII-41     12     15     VIII-91     74     83
    VIII-42     10     11     VIII-92     32     36
    VIII-44     26     6.3     VIII-93     453     321
    化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)   化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)
    VIII-45     58     152   VIII-94     213     150
    VIII-46     82     104   VIII-95     209     176
    VIII-47     12     23   VIII-96     20     20
    VIII-48     44     15   VIII-97     19     22
    VIII-49     28     31   VIII-98     21     21
    VIII-50     19     15   VIII-99     84     84
    VIII-51     45     64   VIII-100     208     203
    VIII-52     19     28   VIII-101     56     129
    VIII-53     79     80   VIII-102     72     121
    VIII-55     19     68   VIII-103     39     5.6
    VIII-56     7.9     13.8   VIII-104     238     202
    VIII-57     301     303   VIII-105     14     14
    VIII-58     207     236   VIII-106     160     148
    VIII-59     115     278   VIII-107     150     135
    VIII-60     54     30   VIII-108     53     56
    VIII-61     30     24   VIII-109     23     18
    VIII-62     22     22   VIII-110     29     35
    VIII-63     9.6     9.2   VIII-111     37     55
    VIII-64     52     88   VIII-112     11     13
    VIII-65     97     98   VIII-113     9.7     12
    VIII-66     27     43   VIII-114     57     69
    VIII-67     16     14   VIII-116     37     25
    VIII-68     19     25   VIII-117     47     53
    VIII-69     43     28   VIII-118     197     223
    VIII-70     63     31   VIII-119     81     77
    VIII-71     130     199   VIII-120     33     29
    VIII-72     6.3     11   VIII-121     17     18
    VIII-73     275     199   VIII-122     29     24
[表51]
    化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)   化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)
    VIII-123     24     38   VIII-174     25     28
    VIII-124     40     38   VIII-176     23     26
    VIII-125     118     103   VIII-177     7.3     5.8
    VIII-126     101     123   VIII-178     8.1     8.2
    VIII-127     37     35   VIII-179     4.6     5
    VIII-128     15     17   VIII-180     7.8     6
    VIII-129     7.1     6.3   VIII-181     6.2     5.9
    VIII-130     8.1     5.2   VIII-182     4.7     7.3
    VIII-13 1     5.8     4.4   VIII-183     7.1     8.3
    VIII-132     14     14   VIII-184     10     7
    VIII-133     8.4     7.1   VIII-185     6.8     12.5
    VIII-134     7.1     7.4   VIII-186     19     26
    VIII-135     7.6     8.1   VIII-187     10     9
    VIII-136     21     21   VIII-188     20     30
    VIII-137     13     14   VIII-189     17     27
    VIII-139     5     3.8   VIII-190     8.9     11.1
    VIII-140     5.5     4.3   VIII-191     17     42
    VIII-141     10     7.9   VIII-192     6.2     14.2
    VIII-142     5.5     4.4   VIII-193     14     15
    VIII-143     3.5     3.6   VIII-194     8.6     13
    VIII-145     9.4     8.9   VIII-195     45     43
    VIII-146     12     10   VIII-196     11     20
    VIII-147     13     13   VIII-197     9     21
    VIII-148     6.1     5.8   VIII-198     3.6     4.6
    VIII-149     13     14   VIII-199     6.3     5.2
    VIII-150     12     11   VIII-200     9.7     9.6
    化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)   化合物编号     EGFR(nM)     HER2(nM)
    VIII-151     20     19   VIII-205     17     13
    VIII-152     2.4     4.3   VIII-207     21     17
    VIII-153     10     11   VIII-208     28     23
    VIII-154     9.5     9   VIII-209     38     30
    VIII-155     10     8   VIII-210     42     14
    VIII-156     7     6.4   VIII-211     23     18
    VIII-157     4.1     4   VIII-213     18     25
    VIII-158     3.8     3.8   VIII-214     4.5     3.3
    VIII-159     16     19   VIII-216     22     7
    VIII-160     17     18   VIII-218     76     22
    VIII-161     14     15   VIII-219     26     20
    VIII-162     51     62   VIII-220     263     449
    VIII-163     23     27   VIII-221     143     168
    VIII-164     7.3     7.6   VIII-223     253     217
    VIII-165     11     11   VIII-224     122     118
    VIII-167     4.8     4.2   VIII-225     47     70
    VIII-168     8     9   VIII-226     20     10
    VIII-169     13     15   IX-1     138     203
    VIII-170     5     5.6   IX-4     193     334
    VIII-171     9.9     11.7   IX-6     344     326
    VIII-172     14     16   IX-8     426     549
    VIII-173     4 8     3.9
试验例2受试化合物的体外细胞增殖抑制试验
作为来源于人的癌细胞株,使用BT-474。所有细胞用在Dulbecco’sModified Essential Medium(DMEM、Nacalai Tesque,Inc)中添加10%胎牛血清(Fetal Bovine Serum,ICN)和50单位/ml的青霉素/50μg/ml的链霉素溶液(GIBCO)而形成的培养基,在37℃、5%CO2培养箱内培养。在96孔板(住友Bakelite)上以3000个/孔接种细胞,次日添加药物以使最终浓度为3×10-10-10-5M。培养3天后进行WST(water-so1ubletetrazo1ium salt)测定,算出IC50值。
实施例中记载的化合物对于BT-474的增殖抑制活性(IC50值、nM)如下所示。
[表52]
  化合物编号     BT-474(nM)   化合物编号     BT-474(nM)   化合物编号     BT-474(nM)
  V-6     110   VIII-75     22   VIII-124     14
  V-7     134   VIII-76     12   VIII-125     10
  V-43     71   VIII-77     11   VIII-126     9
  VIII-7     63   VIII-78     35   VIII-127     61
  VIII-10     27   VIII-80     35   VIII-128     37
  VIII-11     26   VIII-81     8   VIII-129     12
  VIII-12     69   VIII-82     16   VIII-130     50
  VIII-13     64   VIII-83     13   VIII-131     14
  VIII-20     37   VIII-84     28   VIII-132     18
  VIII-27     13   VIII-85     11   VIII-133     43
  VIII-28     72   VIII-86     13   VIII-134     14
  VIII-29     77   VIII-87     6   VIII-135     28
  VIII-32     32   VIII-88     12   VIII-136     53
  VIII-35     24   VIII-89     25   VIII-137     78
  VIII-40     9   VIII-90     9   VIII-139     32
  VIII-41     14   VIII-91     24   VIII-140     30
  VIII-42     24   VIII-92     29   VIII-141     46
  VIII-44     28   VIII-93     38   VIII-142     31
  VIII-45     13   VIII-94     26   VIII-143     24
  VIII-46     12   VIII-95     25   VIII-145     21
  VIII-47     4   VIII-96     30   VIII-146     45
  VIII-48     28   VIII-97     11   VIII-147     25
  化合物编号     BT-474(nM)   化合物编号     BT-474(nM)   化合物编号     BT-474(nM)
  VIII-49     28   VIII-98     65   VIII-148     26
  VIII-50     27   VIII-99     24   VIII-149     28
  VIII-51     9   VIII-100     16   VIII-150     30
  VIII-52     9   VIII-101     12   VIII-151     47
  VIII-53     12   VIII-102     7   VIII-152     22
  VIII-55     25   VIII-103     11   VIII-153     21
  VIII-56     14   VIII-104     60   VIII-154     31
  VIII-57     15   VIII-105     10   VIII-155     28
  VIII-58     37   VIII-106     16   VIII-156     24
  VIII-59     11   VIII-107     23   VIII-157     25
  VIII-60     14   VIII-108     31   VIII-158     27
  VIII-61     11   VIII-109     40   VIII-159     15
  VIII-62     12   VIII-110     21   VIII-160     47
  VIII-63     13   VIII-111     15   VIII-161     49
  VIII-64     22   VIII-112     8   VIII-162     42
  VIII-65     30   VIII-113     13   VIII-163     38
  VIII-66     8   VIII-114     37   VIII-164     31
  VIII-67     32   VIII-116     50   VIII-165     23
  VIII-68     41   VIII-117     20   VIII-167     21
  VIII-69     16   VIII-118     22   VIII-168     44
  VIII-70     7   VIII-119     31   VIII-169     35
  VIII-71     17   VIII-120     32   VIII-170     19
  VIII-72     21   VIII-121     10   VIII-171     52
  VIII-73     12   VIII-122     14   VIII-172     70
  VIII-74     28   VIII-123     31   VIII-173     40
[表53]
  化合物编号     BT-474(nM)   化合物编号     BT-474(nM)   化合物编号     BT-474(nM)
  VIII-174     14   VIII-190     14   VIII-209     19
  VIII-176     26   VIII-191     33   VIII-210     31
  VIII-177     79   VIII-192     24   VIII-211     16
  VIII-178     36   VIII-193     25   VIII-213     33
  VIII-179     48   VIII-194     25   VIII-214     25
  VIII-180     5   VIII-195     29   VIII-216     32
  VIII-181     13   VIII-196     28   VIII-218     41
  VIII-182     20   VIII-197     14   VIII-219     45
  VIII-183     10   VIII-198     10   VIII-220     23
  VIII-184     9   VIII-199     33   VIII-221     15
  VIII-185     12   VIII-200     8   VIII-223     6
  VIII-186     29   VIII-205     31   VIII-224     1.2
  VIII-187     24   VIII-207     68   VIII-225     7
  VIII-188     40   VIII-208     27   VIII-226     5
  VIII-189     25
试验例3受试化合物的体内抗肿瘤评价试验
将NCI-N87细胞(人胃癌细胞株)以5×106个细胞/只小鼠移植至雌性裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu/nu,日本CLEA)的乳腺部脂肪组织(mammarY fat pad)(第0天)。第5天用卡尺对肿瘤的长径和短径进行测定,使组间的肿瘤尺寸均等来将小鼠分组(N=6)。从第5天连日口服给予悬浮于0.5%甲基纤维素(MC)溶液中的受试化合物(20,80mg/kg)15天,通过第20天的化合物给药组(T)和对照(C;0.5%MC)组的肿瘤尺寸的平均值的比(T/C%)表示抗肿瘤效果。
化合物VIII-11的体内抗肿瘤评价的结果如表54所示、化合物VIII-66的体内抗肿瘤评价的结果如表55所示。
[表54]
肿瘤尺寸平均值(mm3)     对照组 20mg/kg给药组 80mg/kg给药组
day 5day 20     192655 197356 197193
T/C%     100% 54% 29%
[表55]
肿瘤尺寸平均值(mm3)     对照组 20mg/kg给药组 80mg/kg给药组
day 5day 20     150483 134154 15017
T/C%     100% 32% 4%
制剂例
制剂例1
制备含有下述成分的颗粒剂
成分        式(I)所示的化合物                10mg
            乳糖                             700mg
            玉米淀粉                         274mg
            HPC-L                            16mg
                                             1000mg
将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目的筛。将玉米淀粉通过120目的筛。用V型混合机将它们混合。向混合粉末添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液,进行捏制、造粒(挤出造粒,孔径为0.5~1mm)后,进行干燥。用振动筛(12/60目)筛过所得到的干燥颗粒,得到颗粒剂。
制剂例2
制备含有下述成分的胶囊填充用散剂。
成分    式(I)所示的化合物    10mg
        乳糖                 79mg
        玉米淀粉             10mg
        硬脂酸镁             1mg
                             100mg
将式(I)所示的化合物、乳糖通过60目的筛。将玉米淀粉通过120目的筛。用V型混合机将它们与硬脂酸镁混合。将10倍散100mg填充于5号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制备含有下述成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分    式(I)所示的化合物    15mg
        乳糖                 90mg
        玉米淀粉             42mg
        HPC-L                3mg
                             150mg
将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目的筛。将玉米淀粉通过120目的筛。将它们混合,向混合粉末添加HPC-L溶液,进行捏制、造粒、干燥。将所得到的干燥颗粒整粒后,将其150mg填充于4号硬明胶胶囊中。
制剂例4
制备含有下述成分的片剂。
成分    式(I)所示的化合物    10mg
        乳糖                 90mg
        微晶纤维素           30mg
        CMC-Na               15mg
        硬脂酸镁             5mg
                             150mg
将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60目的筛,进行混合。在混合粉末中混合硬脂酸镁,得到制片用混合粉末。将本混合粉末直接压片,得到150mg的片剂。
制剂例5
静脉用制剂如下制备。
式(I)所示的化合物    100mg
饱和脂肪酸甘油酯     1000ml
上述成分的溶液通常以1分钟1ml的速度向患者静脉内给药。
工业实用性
本发明的化合物由于具有优异的EGF受体和HER2的抑制作用,安全性也高,作为药品、特别是对癌的治疗剂是有用的。

Claims (9)

1.下述通式(1)所示的化合物或其可药用盐,
[化1]
Figure FSB00000762501700011
式中,Rx为下式所示的基团,
[化2]
式中,R1为:
被可以用选自取代基组C的取代基取代的氨基取代的C1-C6烷基,取代基组C:C1-C6烷基;C2-C6烯基;C2-C6炔基;C1-C6烷氧基;羟基C1-C6烷基;卤代C1-C6烷基;可以被1个或2个C1-C6烷基取代的氨基C1-C6烷基;C1-C6烷基磺酰基;C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基;C3-C8环烷基;氨基羰基氧基C1-C6烷基;C1-C6烷氧基C1-C6烷基;C1-C6烷硫基C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基;C1-C6烷基磺酰基氨基C1-C6烷基;可以被C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基或者C1-C6烷基羰基取代的哌啶基;可以被C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基或者C1-C6烷基羰基取代的四氢吡喃基;可以被氧代基取代的四氢呋喃基C1-C6烷基;以及可以被氧代基取代的吡咯烷C1-C6烷基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的哌嗪取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组 H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的吡咯烷取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的吗啉取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的硫代吗啉取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的哌啶取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
可以被羟基C1-C6烷基取代的氮杂环丁烷基;
可以被羟基C1-C6烷基取代的吡咯烷基;
被氨基羰基取代的C1-C6烷基;
被羟基C1-C6烷基氨基羰基取代的C1-C6烷基;
或者,
被1个或2个C1-C6烷基取代的氨基C1-C6烷基氨基羰基取代的C1-C6烷基;
Z为-O-,
R2为氢原子;C1-C6烷基;可以被C3-C8环烷基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C2-C6炔基;或者苯基, 
W1为可以被C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代的吡咯烷基或者可以被C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代的哌啶基,
R3和R4为氢原子;
X为-NH-;以及
A为下式所示的基团:
[化3]
Figure FSB00000762501700031
式中,R5为式:-Y-R8所示的基团,式中,Y为-O-、-S-、-SO2-或其中可以存在-O-的C1-C3亚烷基,
R8为可以被卤素或C1-C6烷基取代的苯基;或者可以被卤素或C1-C6烷基取代的吡啶基,
R6和R7各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或者卤素,
R20为下式所示的基团:
[化4]
Figure FSB00000762501700032
式中,R5、R6和R7的意思与上述相同,
Q为N。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中,R1为可以被羟基C1-C6烷基取代的氮杂环丁烷基或者可以被羟基C1-C6烷基取代的吡咯烷基。 
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中,R1为:
被可以用选自取代基组C的取代基取代的氨基取代的C1-C6烷基,取代基组C:C1-C6烷基;C2-C6烯基;C2-C6炔基;C1-C6烷氧基;羟基C1-C6烷基;卤代C1-C6烷基;可以被1个或2个C1-C6烷基取代的氨基C1-C6烷基;C1-C6烷基磺酰基;C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基;C3-C8环烷基;氨基羰基氧基C1-C6烷基;C1-C6烷氧基C1-C6烷基;C1-C6烷硫基C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基;C1-C6烷基磺酰基氨基C1-C6烷基;可以被C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基或者C1-C6烷基羰基取代的哌啶基;可以被C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基或者C1-C6烷基羰基取代的四氢吡喃基;可以被氧代基取代的四氢呋喃基C1-C6烷基;以及可以被氧代基取代的吡咯烷C1-C6烷基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的哌嗪取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的吡咯烷取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的吗啉取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基;
被可以用选自取代基组D的取代基取代的硫代吗啉取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟 基;
或者
被可以用选自取代基组D的取代基取代的哌啶取代的C1-C6烷基,取代基组D:羟基;氧代基;氨基;氨基羰基;可以被选自取代基组H的取代基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷基羰基;C2-C6烯基羰基;C1-C6烷基羰基氨基;C1-C6烷基磺酰基氨基;以及氨基羰基氧基;取代基组H:氰基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和羟基。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中,R2为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6炔基、或苯基。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中,A为式:
[化8]
Figure FSB00000762501700051
所示的基团,式中,R5为式:-Y-R8所示的基团,式中,Y为其中可以存在-O-的C1-C3亚烷基,R8为可以被卤素或C1-C6烷基取代的苯基或者可以被卤素或C1-C6烷基取代的吡啶基;R6为卤原子,并且R7为氢原子。
6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其选自下述化合物或其可药用盐,
Figure FSB00000762501700052
Figure FSB00000762501700061
Figure FSB00000762501700071
7.下式(1-Q)所示的化合物或其可药用盐,
Figure FSB00000762501700072
式中,R47是下式表示的基团,
R37是被可以用C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基、四氢吡喃基或哌啶基取代的氨基取代的C1-C6烷基;
被可以用C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基氨基取代的哌嗪取代的C1-C6烷基;
被可以用C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基氨基取代的吡咯烷取代的C1-C6烷基;
被可以用C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基氨基取代的 吗啉取代的C1-C6烷基;
被可以用C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基氨基取代的硫代吗啉取代的C1-C6烷基;
被可以用C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基氨基取代的哌啶取代的C1-C6烷基;
或者
被羟基C1-C6烷基取代的吡咯烷基。
8.一种药物组合物,含有权利要求1-7中任意一项所述的化合物作为有效成分。
9.一种抗癌剂,含有权利要求1-7中任意一项所述的化合物作为有效成分。 
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