JP7324862B2 - Ｅｇｆｒ阻害剤の結晶体およびその調製方法 - Google Patents
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Description
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１９年０４月１０日に出願された、出願番号がＣＮ２０１９１０２８５７３８．Ｘである特許出願の優先権を主張する。
本出願は、２０１９年０４月１０日に出願された、出願番号がＣＮ２０１９１０２８５７３８．Ｘである特許出願の優先権を主張する。
＜技術分野＞
本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤の結晶体およびその調製方法に関し、さらに、非小細胞肺癌、特に非小細胞肺癌の脳転移を治療するための医薬品の調製における前記の結晶体の使用に関する。
本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤の結晶体およびその調製方法に関し、さらに、非小細胞肺癌、特に非小細胞肺癌の脳転移を治療するための医薬品の調製における前記の結晶体の使用に関する。
ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ－１、またはＨＥＲ１と略される）は、上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）ファミリーのメンバーである。このファミリーには、ＨＥＲ１（ｅｒｂＢ１、ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２（ｅｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）、およびＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）が含まれる。ＥＧＦＲは、上皮成長因子（ＥＧＦ）細胞の増殖およびシグナル伝達の受容体である糖タンパク質であり、チロシンキナーゼ受容体に属する。ＥＧＦＲは細胞膜を通過して、細胞膜の表面に位置する。リガンドが上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合した後、受容体は二量体化される。ＥＧＦＲの二量体化は、細胞内のＥＧＦＲのキナーゼ経路を活性化することができる。この自己リン酸化は、ＭＡＰＫ、ＡｋｔおよびＪＮＫ経路を含む下流のリン酸化を導き、細胞増殖を誘導することができる。
しかしながら、ＥＧＦＲ－ＴＫＩを一定期間使用した後に薬剤耐性が現れ、患者の約３分の１がＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐性を獲得した後にＣＮＳ転移を発症する。脳転移を伴うＮＳＣＬＣ患者は、生活の質が悪く、予後が悪く、その生存時間中央値がわずか１～２ヶ月である。現在、脳転移に対して利用可能な治療方法は少なく、単一や孤立した病変では、主に手術または定位放射線療法で治療されるが、複数の病変では、主に全脳照射療法で治療される。全脳照射療法は、患者の生存期間をある程度延長することができるが、治癒効果は依然として理想的ではなく、毒性や副作用は大きい。また、血液脳関門（ＢＢＢ）の存在により、多くの薬物が血液脳関門を通して脳組織に侵入することは困難であり、脳内では効果的な治療濃度を達成できないため、これらの患者におけるＥＧＦＲ－ＴＫＩの使用は有効ではない。
ＮＳＣＬＣにおける脳転移に特異的な分子標的治療薬は現在、販売が承認されていないが、近年の多数の臨床研究は、分子標的薬がＮＳＣＬＣにおける脳転移の新しい治療選択肢を提供することを示している。
ＡＺＤ３７５９は、脳に効率的に侵入する能力を持つ新規の標的薬であり、アストラゼネカ社によって開発され、現在臨床第Ｉ／ＩＩ相にある。ＡＺＤ３７５９は、血液脳関門の透過性が良好であり、脳転移（ＢＭ：Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）や軟脳膜転移（または軟髄膜転移と呼ばれ、ＬＭ：Ｌｅｐｔｏｍｅｎｉｇｅａｌ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）などのＥＧＦＲ変異陽性の非小細胞肺癌患者の中枢神経系（ＣＮＳ）転移に使用される。現在の臨床試験から、ＡＺＤ３７５９は高い臨床反応率を示し、頭蓋外病変の患者と頭蓋内病変の患者の両方で有意な有効性を示している。
エルロチニブは、ＦＤＡによって承認された、その腫瘍には特定の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）活性化変異がある転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の初期（一次）治療に用いられる。さらに、この薬は、少なくとも１つの化学療法レジメン（二次治療または三次治療）を受けた後に腫瘍が拡散または成長した進行ＮＳＣＬＣ患者の治療に使用することも承認された。
本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを提供する。そのＸ線粉末回折パターンは、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．０４±０．２°、８．２６±０．２°、１０．７９±０．２°、１１．２７±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２３．０２±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンの解析データを表１に示す。
表１．式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンの解析データ
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体Ａの示差走査熱量測定曲線は、２００．９９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、２１２．３３±５℃に発熱ピークの開始点を有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＡのＤＳＣパターンを図２に示す。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体Ａの熱重量分析曲線は、１２０．００±３℃で０．２２８９％の重量損失を有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＡのＴＧＡパターンを図３に示す。
また、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを提供する。そのＸ線粉末回折パターンは、５．８８±０．２°、１１．７９±０．２°、２１．９６±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＢのＸ線粉末回折パターンは、５．８８±０．２°、７．９２±０．２°、１１．７９±０．２°、１２．９２±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．５０±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．８７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＢのＸ線粉末回折パターンは、５．８８±０．２°、７．９２±０．２°、１１．７９±０．２°、１２．９２±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．５０±０．２°、２１．２９±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．８７±０．２°、２７．５２±０．２°、２９．０５±０．２°、２９．６９±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＢのＸＲＰＤパターンを図４に示す。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＢのＸＲＰＤパターンの解析データを表２に示す。
表２．式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＢのＸＲＰＤパターンの解析データ
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体Ｂの示差走査熱量測定曲線は、４１．９６±５℃、８７．８３±５℃、１６５．００±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７６．５５±５℃に発熱ピークの開始点を有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＢのＤＳＣパターンを図５に示す。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体Ｂの熱重量分析曲線は、８０．４７±３℃で５．０５３％の重量損失を有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＢのＴＧＡパターンを図６に示す。
さらに、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを提供する。そのＸ線粉末回折パターンは、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＣのＸ線粉末回折パターンは、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、２３．４８±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＣのＸ線粉末回折パターンは、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、１９．９２±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．３４±０．２°、２５．５３±０．２°、２８．１３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＣのＸＲＰＤパターンを図７に示す。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＣのＸＲＰＤパターンの解析データを表３に示す。
表３．化合物（ＩＩ）の結晶体ＣのＸＲＰＤパターンの解析データ
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体Ｃの示差走査熱量測定曲線は、７４．８１±５℃および１６３．５９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７２．００±５℃に発熱ピークの開始点を有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＣのＤＳＣパターンを図８に示す。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体Ｃの熱重量分析曲線は、１１５．９５±３℃で５．４６２％の重量損失を有する。
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶体ＣのＴＧＡパターンを図９に示す。
本発明の化合物の結晶体は、安定性が優れ、溶解性が良く、吸湿性が低く、光や熱の影響を受けにくく、且つ良好なドラッガビリティを有する。
定義と説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
本発明の中間化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることにより形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示される特定の実施形態における化学反応は、本発明の化学変化および必要とされる試薬や材料に適する適切な溶媒中で行う。本発明の化合物を得るために、当業者が、既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択する必要がある場合がある。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
本発明で使用されるすべての溶媒は市販されるものであり、さらに精製することなく使用される。
本発明は以下の略語を使用する。ｒ．ｔ．は室温を表し；ＲＨ（即ちＲｅｌａｔｉｖｅ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）は、相対湿度を表し；ΔＷは吸湿による重量増加を表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表す。
化合物は、当技術分野における一般的な命名法又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。
１．機器及び分析方法
１．１． 粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
測定条件：詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである。
Ｘ線発生装置：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
チューブ電圧：４０ｋＶ、チューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３～４０度
ステップサイズ：０．０２度
ステップ長さ：０．１２秒
サンプルディスクの回転数：１５ｒｐｍ
１．１． 粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
測定条件：詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである。
Ｘ線発生装置：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
チューブ電圧：４０ｋＶ、チューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３～４０度
ステップサイズ：０．０２度
ステップ長さ：０．１２秒
サンプルディスクの回転数：１５ｒｐｍ
１．２． 示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）
機器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：サンプル（０．５～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウムポットに入れて試験を行った。条件：室温～２５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎ。
機器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：サンプル（０．５～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウムポットに入れて試験を行った。条件：室温～２５０℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎ。
１．３． 熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）
機器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析器
試験方法：サンプル（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡプラチナポットに入れて試験を行った。条件：室温～３００℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎ。
機器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析器
試験方法：サンプル（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡプラチナポットに入れて試験を行った。条件：室温～３００℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎ。
１．４． 動的蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）
機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳサンプルパンに採取して測定した。
詳細なＤＶＳパラメータは以下の通りである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短時間：１０ｍｉｎ，最長時間：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０ｍｉｎ乾燥させた。
ＲＨ（％）測定勾配：１０％
ＲＨ（％）測定勾配の範囲：０％～９０％～０％
吸湿性評価の分類は以下の通りである。
機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳサンプルパンに採取して測定した。
詳細なＤＶＳパラメータは以下の通りである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短時間：１０ｍｉｎ，最長時間：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０ｍｉｎ乾燥させた。
ＲＨ（％）測定勾配：１０％
ＲＨ（％）測定勾配の範囲：０％～９０％～０％
吸湿性評価の分類は以下の通りである。
＊２５±１℃および８０±２％ＲＨでの吸湿による重量増加
以下、本発明の内容をよりよく理解するために、特定の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの特定の実施形態は、本発明の内容を限定するものではない。
実施例１：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの調製
方法１：
１５ｍｌの無水メタノールを１００ｍｌの三口フラスコに加え、室温下、式（Ｉ）で表われる化合物（３．０ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を三口フラスコに加え、７０℃に昇温し、ｐ－トルエンスルホン酸（１．２９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を２ｍｌのメタノールに溶解させ、上記の反応液にゆっくりと滴下した後、溶液が透明になった。温度を保ちながら１時間攪拌し、２０－３０℃に冷却し、Ｎ２保護下、減圧で吸引濾過し、フィルターケーキを、４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重メタノール） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４４．１ ［Ｍ＋１］。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＤＳＣ曲線を図２に示し、ＴＧＡ曲線を図３に示す。
１５ｍｌの無水メタノールを１００ｍｌの三口フラスコに加え、室温下、式（Ｉ）で表われる化合物（３．０ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を三口フラスコに加え、７０℃に昇温し、ｐ－トルエンスルホン酸（１．２９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を２ｍｌのメタノールに溶解させ、上記の反応液にゆっくりと滴下した後、溶液が透明になった。温度を保ちながら１時間攪拌し、２０－３０℃に冷却し、Ｎ２保護下、減圧で吸引濾過し、フィルターケーキを、４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重メタノール） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４４．１ ［Ｍ＋１］。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＤＳＣ曲線を図２に示し、ＴＧＡ曲線を図３に示す。
方法２：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のｎ－ヘプタンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のｎ－ヘプタンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。
方法３：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のメタノール：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）の混合溶媒を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のメタノール：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）の混合溶媒を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。
実施例２：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂの調製
方法１：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のエタノールを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化ＤＭＳＯ） δ＝１０．３４－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，３Ｈ）
結晶体ＢのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＤＳＣ曲線を図５に示し、ＴＧＡ曲線を図６に示す。
方法１：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のエタノールを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化ＤＭＳＯ） δ＝１０．３４－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，３Ｈ）
結晶体ＢのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＤＳＣ曲線を図５に示し、ＴＧＡ曲線を図６に示す。
方法２：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
方法３：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のテトラヒドロフランを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のテトラヒドロフランを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
方法４：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトニトリルを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトニトリルを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
方法５：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量の酢酸エチルを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量の酢酸エチルを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
方法６：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のメチルイソブチルケトンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のメチルイソブチルケトンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｂを得た。
実施例３：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃの調製
方法１：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のエタノール：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化ＤＭＳＯ） δ＝１０．０３－９．９２（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，３Ｈ）
式（ＩＩ）で表われる化合物Ｃ晶型のＸＲＰＤパターンを図７に示し、ＤＳＣ曲線を図８に示し、ＴＧＡ曲線を図９に示す。
方法１：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のエタノール：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化ＤＭＳＯ） δ＝１０．０３－９．９２（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，３Ｈ）
式（ＩＩ）で表われる化合物Ｃ晶型のＸＲＰＤパターンを図７に示し、ＤＳＣ曲線を図８に示し、ＴＧＡ曲線を図９に示す。
方法２：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のイソプロピルアルコール：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のイソプロピルアルコール：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。
方法３：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトン：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトン：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。
方法４：
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。
３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを、１．５ｍｌのガラスバイアルに秤量し、適量のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（Ｖ：Ｖ）を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機（４０℃）の上に置き、試験（暗所で）を行い、４０℃で２日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン（３０℃）で一晩（１０－１６時間）乾燥させ、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを得た。
実施例４：式（Ｉ）で表われる化合物の塩酸塩の調製
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、塩酸（５８．３４μＬ）をさらに添加し、溶液が透明になった。温度を保ちながら４８時間攪拌し、溶液は透明であった。透明な溶液を４０℃で揮発試験を行った。試料はゼラチン状または油状になった。酢酸エチルをさらに添加し、撹拌して結晶化させたが、固形物は析出しなかった。
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、塩酸（５８．３４μＬ）をさらに添加し、溶液が透明になった。温度を保ちながら４８時間攪拌し、溶液は透明であった。透明な溶液を４０℃で揮発試験を行った。試料はゼラチン状または油状になった。酢酸エチルをさらに添加し、撹拌して結晶化させたが、固形物は析出しなかった。
実施例５：式（Ｉ）で表われる化合物の硫酸塩の調製
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、硫酸（３８．６０μＬ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離して、式（Ｉ）で表われる化合物の硫酸塩を得た。
式（Ｉ）で表われる化合物硫酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１０に示す。
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、硫酸（３８．６０μＬ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離して、式（Ｉ）で表われる化合物の硫酸塩を得た。
式（Ｉ）で表われる化合物硫酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１０に示す。
実施例６：式（Ｉ）で表われる化合物リン酸塩の調製
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、リン酸（４８．４１μＬ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、フィルターケーキを４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物のリン酸塩を得た。
式（Ｉ）で表われる化合物のリン酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１１に示す。
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、リン酸（４８．４１μＬ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、フィルターケーキを４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物のリン酸塩を得た。
式（Ｉ）で表われる化合物のリン酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１１に示す。
実施例７：式（Ｉ）で表われる化合物のメタンスルホン酸塩の調製
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、メタンスルホン酸（４６．０４μＬ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、式（Ｉ）で表われる化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、メタンスルホン酸（４６．０４μＬ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、式（Ｉ）で表われる化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
実施例８：式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄの調製
２０ｍｌの無水メタノールを１００ｍｌの三口フラスコに加え、室温下、式（Ｉ）で表われる化合物（３．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）を三口フラスコに加え、７０℃に昇温し、マレイン酸（１．９１ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ，２．５当量）を１０ｍｌのメタノールに溶解させて、上記の反応液にゆっくりと滴下した後、溶液が透明になった。５分間後、溶液から白色固体が析出した。温度を保ちながら２時間攪拌し、２０－３０℃に冷却し、Ｎ２保護下、減圧で吸引濾過し、フィルターケーキを４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重メタノール） δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｄｔ， Ｊ＝１．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），６．２９（ｓ，４Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４４．１ ［Ｍ＋１］．
式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体ＤのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、ＤＳＣ曲線を図１３に示し、ＴＧＡ曲線を図１４に示す。
２０ｍｌの無水メタノールを１００ｍｌの三口フラスコに加え、室温下、式（Ｉ）で表われる化合物（３．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）を三口フラスコに加え、７０℃に昇温し、マレイン酸（１．９１ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ，２．５当量）を１０ｍｌのメタノールに溶解させて、上記の反応液にゆっくりと滴下した後、溶液が透明になった。５分間後、溶液から白色固体が析出した。温度を保ちながら２時間攪拌し、２０－３０℃に冷却し、Ｎ２保護下、減圧で吸引濾過し、フィルターケーキを４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重メタノール） δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｄｔ， Ｊ＝１．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），６．２９（ｓ，４Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４４．１ ［Ｍ＋１］．
式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体ＤのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、ＤＳＣ曲線を図１３に示し、ＴＧＡ曲線を図１４に示す。
実施例９：式（Ｉ）で表われる化合物のＬ－酒石酸塩の調製
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、Ｌ－酒石酸（１１．２ｍｇ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、フィルターケーキを４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物の酒石酸塩を得た。
式（Ｉ）で表われる化合物の酒石酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１５に示す。
約３０ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、１．０ｍＬのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）の上に置いて攪拌させ、Ｌ－酒石酸（１１．２ｍｇ）をさらに添加し、温度を保ちながら４８時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、フィルターケーキを４０－５０℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物の酒石酸塩を得た。
式（Ｉ）で表われる化合物の酒石酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１５に示す。
実施例１０：式（Ｉ）で表われる化合物のギ酸塩の調製
約３００ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１００ｍＬの丸底フラスコに秤量し、１０ｍＬのアセトニトリルと１０ｍｌの精製水を添加し、上記の反応フラスコに３１ｍｇのギ酸を添加し、凍結乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物のギ酸塩を得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重メタノール） δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
式（Ｉ）で表われる化合物のギ酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
約３００ｍｇの式（Ｉ）で表われる化合物を１００ｍＬの丸底フラスコに秤量し、１０ｍＬのアセトニトリルと１０ｍｌの精製水を添加し、上記の反応フラスコに３１ｍｇのギ酸を添加し、凍結乾燥させ、式（Ｉ）で表われる化合物のギ酸塩を得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重メタノール） δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
式（Ｉ）で表われる化合物のギ酸塩はアモルファスであり、ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
実施例１１：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａおよび結晶体Ｃの吸湿性に関する研究
実験材料：
動的蒸気吸着測定装置（ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）
実験法：
１０～１５ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａおよび結晶体ＣをそれぞれＤＶＳサンプルパンに取り、測定を行った。
実験結果：
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＡのＤＶＳ曲線を図１７に示す。２５℃および８０％ＲＨでΔＷ＝１．３２９％である。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＣのＤＶＳ曲線を図１８に示す。２５℃および８０％ＲＨでΔＷ＝３．６９７％である。
実験の結論：
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａはわずかな吸湿性を有し、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは吸湿性を有する。
実験材料：
動的蒸気吸着測定装置（ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）
実験法：
１０～１５ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａおよび結晶体ＣをそれぞれＤＶＳサンプルパンに取り、測定を行った。
実験結果：
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＡのＤＶＳ曲線を図１７に示す。２５℃および８０％ＲＨでΔＷ＝１．３２９％である。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体ＣのＤＶＳ曲線を図１８に示す。２５℃および８０％ＲＨでΔＷ＝３．６９７％である。
実験の結論：
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａはわずかな吸湿性を有し、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは吸湿性を有する。
実施例１２：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの水分活性試験
実験の目的：
異なる水分活性における結晶体の安定性を測定する。
実験方法：
約３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを秤量し、１．５ｍＬの液体クロマトグラフィー用バイアルに入れた。攪拌子を入れ、さらに、液体クロマトグラフィー用バイアルにメタノールと水の系における水分活性試薬を適量で添加し、均一に混合した後、懸濁液である試料を磁気攪拌機（２５℃，７００ｒｐｍ）で２日攪拌し、湿った試料のＸＲＰＤ測定を行った。
実験の目的：
異なる水分活性における結晶体の安定性を測定する。
実験方法：
約３０ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを秤量し、１．５ｍＬの液体クロマトグラフィー用バイアルに入れた。攪拌子を入れ、さらに、液体クロマトグラフィー用バイアルにメタノールと水の系における水分活性試薬を適量で添加し、均一に混合した後、懸濁液である試料を磁気攪拌機（２５℃，７００ｒｐｍ）で２日攪拌し、湿った試料のＸＲＰＤ測定を行った。
実験の結論：
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、水分活性が２５℃で０．１および０．３であった場合、結晶形が変化しなかったが、水分活性が０．３超であった場合、結晶体Ａが結晶体Ｃに変換した。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、水分活性が２５℃で０．１および０．３であった場合、結晶形が変化しなかったが、水分活性が０．３超であった場合、結晶体Ａが結晶体Ｃに変換した。
実施例１３：異なるｐＨの媒体における式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの溶解度試験
４ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの試料を９つ秤量して、それぞれ１．５ｍＬのサンプル瓶に入れた後、１ｍＬの異なる溶媒（０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、０．０１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、ｐＨ３．８緩衝液、ｐＨ４．５緩衝液、ｐＨ５．５緩衝液、ｐＨ６．０緩衝液、ｐＨ６．８緩衝液、ｐＨ７．４緩衝液、水）をそれぞれ添加し、溶解の状況によって、飽和溶液になるまで原料化合物を連続的に添加した。上記の懸濁液に攪拌子を入れて磁気攪拌機（温度３７℃、暗所）で攪拌した。２４時間攪拌した後、サンプルを採取して遠心分離した。サンプルの上層を濾膜で濾過し、濾液のｐＨ値を測定し、その化合物の飽和溶解度をＨＰＬＣで測定した。測定の結果を表４に示す。
４ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの試料を９つ秤量して、それぞれ１．５ｍＬのサンプル瓶に入れた後、１ｍＬの異なる溶媒（０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、０．０１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、ｐＨ３．８緩衝液、ｐＨ４．５緩衝液、ｐＨ５．５緩衝液、ｐＨ６．０緩衝液、ｐＨ６．８緩衝液、ｐＨ７．４緩衝液、水）をそれぞれ添加し、溶解の状況によって、飽和溶液になるまで原料化合物を連続的に添加した。上記の懸濁液に攪拌子を入れて磁気攪拌機（温度３７℃、暗所）で攪拌した。２４時間攪拌した後、サンプルを採取して遠心分離した。サンプルの上層を濾膜で濾過し、濾液のｐＨ値を測定し、その化合物の飽和溶解度をＨＰＬＣで測定した。測定の結果を表４に示す。
表４．異なるｐＨの緩衝液における式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの溶解度測定の結果
結論：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、ｐＨ６．８以下の緩衝液および精製水において高い溶解度を示す。
実施例１４：異なるｐＨの媒体における式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃの溶解度試験
４ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃの試料を９つ秤量して、それぞれ１．５ｍＬのサンプル瓶に入れた後、１ｍＬの異なる溶媒（０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、０．０１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、ｐＨ３．８緩衝液、ｐＨ４．５緩衝液、ｐＨ５．５緩衝液、ｐＨ６．０緩衝液、ｐＨ６．８緩衝液、ｐＨ７．４緩衝液、水）をそれぞれ添加し、溶解の状況によって、飽和溶液になるまで原料化合物を連続的に添加した。上記の懸濁液に攪拌子を入れて磁気攪拌機（温度３７℃、暗所）で攪拌した。２４時間攪拌した後、サンプルを採取して遠心分離した。サンプルの上層を濾膜で濾過し、濾液のｐＨ値を測定し、その化合物の飽和溶解度をＨＰＬＣで測定した。測定の結果を表５に示す。
４ｍｇの式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃの試料を９つ秤量して、それぞれ１．５ｍＬのサンプル瓶に入れた後、１ｍＬの異なる溶媒（０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、０．０１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ、ｐＨ３．８緩衝液、ｐＨ４．５緩衝液、ｐＨ５．５緩衝液、ｐＨ６．０緩衝液、ｐＨ６．８緩衝液、ｐＨ７．４緩衝液、水）をそれぞれ添加し、溶解の状況によって、飽和溶液になるまで原料化合物を連続的に添加した。上記の懸濁液に攪拌子を入れて磁気攪拌機（温度３７℃、暗所）で攪拌した。２４時間攪拌した後、サンプルを採取して遠心分離した。サンプルの上層を濾膜で濾過し、濾液のｐＨ値を測定し、その化合物の飽和溶解度をＨＰＬＣで測定した。測定の結果を表５に示す。
表５．異なるｐＨの緩衝液における式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃの溶解度測定の結果
結論：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは、ｐＨ６．８以下の緩衝液および精製水において高い溶解度を示す。
実施例１５：式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａおよび結晶体Ｃの安定性試験
実験の目的：
影響要因である照明、高湿度（９２．５％ＲＨ）、高温（６０℃）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａおよび結晶体Ｃの安定性を調査した。
実験装置：
照明試験箱、品番：ＳＨＨ－１００ＧＤ－２、条件：５０００±５００ｌｕｘ（可視光）、９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線）。
電熱送風乾燥オーブン、品番：ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥ、条件：６０℃。
恒温恒湿器、品番：ＬＤＳ－８００Ｙ、条件：４０℃／７５％ＲＨ。
恒温恒湿器、品番：ＳＨＨ－２５０ＳＤ、条件：２５℃、９２．５％ＲＨ。
実験の目的：
影響要因である照明、高湿度（９２．５％ＲＨ）、高温（６０℃）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で、式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａおよび結晶体Ｃの安定性を調査した。
実験装置：
照明試験箱、品番：ＳＨＨ－１００ＧＤ－２、条件：５０００±５００ｌｕｘ（可視光）、９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線）。
電熱送風乾燥オーブン、品番：ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥ、条件：６０℃。
恒温恒湿器、品番：ＬＤＳ－８００Ｙ、条件：４０℃／７５％ＲＨ。
恒温恒湿器、品番：ＳＨＨ－２５０ＳＤ、条件：２５℃、９２．５％ＲＨ。
実験方法：
適量の式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件（６０℃、９２．５％ＲＨ、照明）および加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で放置し、サンプルを完全に曝した。１７日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
適量の式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件（６０℃、９２．５％ＲＨ、照明）および加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で放置し、サンプルを完全に曝した。１０日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
実験の結果
照明、高温および加速の条件下での式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの関連物質の変化を表６に示す。
表６
適量の式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件（６０℃、９２．５％ＲＨ、照明）および加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で放置し、サンプルを完全に曝した。１７日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
適量の式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件（６０℃、９２．５％ＲＨ、照明）および加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で放置し、サンプルを完全に曝した。１０日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
実験の結果
照明、高温および加速の条件下での式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａの関連物質の変化を表６に示す。
表６
照明、高温および加速の条件下での式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃの関連物質の変化を表７に示す。
表７
表７
実験の結論：
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、照明、高温、加速の条件下で、結晶形が変化しなかったが、高湿（９２．５％ＲＨ）の条件下で結晶形が変化した。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、高温の条件下でのみ分解不純物を生成し、その安定性は、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄよりも優れた。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは、照明、高温、加速の条件下で、結晶形が変化せず、比較的安定した。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは、高温の条件下でのみ分解不純物を生成し、その安定性は、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄよりも優れた。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、照明、高温、加速の条件下で、結晶形が変化しなかったが、高湿（９２．５％ＲＨ）の条件下で結晶形が変化した。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ａは、高温の条件下でのみ分解不純物を生成し、その安定性は、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄよりも優れた。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは、照明、高温、加速の条件下で、結晶形が変化せず、比較的安定した。
式（ＩＩ）で表われる化合物の結晶体Ｃは、高温の条件下でのみ分解不純物を生成し、その安定性は、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄよりも優れた。
実施例１６：式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄの安定性試験
実験の目的：
影響要因である照明（５０００±５００ｌｕｘ（可視光）と９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線））、高湿度（９２．５％ＲＨ）、高温（６０℃）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄの安定性を調査した。
実験装置：
照明試験箱、品番：ＳＨＨ－１００ＧＤ－２、条件：５０００±５００ｌｕｘ（可視光）と９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線）。
電熱送風乾燥オーブン、品番：ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥ、条件：６０℃。
恒温恒湿器、品番：ＬＤＳ－８００Ｙ、条件：４０℃／７５％ＲＨ。
恒温恒湿器、品番：ＳＨＨ－２５０ＳＤ、条件：２５℃、９２．５％ＲＨ。
実験の目的：
影響要因である照明（５０００±５００ｌｕｘ（可視光）と９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線））、高湿度（９２．５％ＲＨ）、高温（６０℃）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で、式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄの安定性を調査した。
実験装置：
照明試験箱、品番：ＳＨＨ－１００ＧＤ－２、条件：５０００±５００ｌｕｘ（可視光）と９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線）。
電熱送風乾燥オーブン、品番：ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥ、条件：６０℃。
恒温恒湿器、品番：ＬＤＳ－８００Ｙ、条件：４０℃／７５％ＲＨ。
恒温恒湿器、品番：ＳＨＨ－２５０ＳＤ、条件：２５℃、９２．５％ＲＨ。
実験方法：
適量の式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件（６０℃、９２．５％ＲＨ、照明）および加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で放置し、サンプルを完全に曝した。１０日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
実験の結論：
式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄは、照明、高温の条件下で、結晶形が変化しなかったが、高湿（９２．５％ＲＨ）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で結晶形が変化した。
照明、高温、加速の条件下での式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄの関連物質の変化を表８に示す。
表８
適量の式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件（６０℃、９２．５％ＲＨ、照明）および加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で放置し、サンプルを完全に曝した。１０日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
実験の結論：
式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄは、照明、高温の条件下で、結晶形が変化しなかったが、高湿（９２．５％ＲＨ）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で結晶形が変化した。
照明、高温、加速の条件下での式（Ｉ）で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Ｄの関連物質の変化を表８に示す。
表８
式（Ｉ）で表される化合物は、高温および加速の条件下で比較的多くの分解不純物を生成し、その安定性は式（ＩＩ）で表される化合物よりも低いことを示す。
［書類名］特許請求の範囲
［請求項１］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
［化１］
式（ＩＩ）で表される化合物の結晶体Ａ。
［請求項２］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１に記載の結晶体Ａ。
［請求項３］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、８．２６±０．２°、１０．７９±０．２°、１１．２７±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２３．０２±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項２に記載の結晶体Ａ。
［請求項４］
図１に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項３に記載の結晶体Ａ。
［請求項５］
示差走査熱量測定曲線が、２００．９９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、２１２．３３±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶体Ａ。
［請求項６］
図２に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項５に記載の結晶体Ａ。
［請求項７］
熱重量分析曲線が、１２０．００±３℃で０．２２８９％の重量損失を有する、
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶体Ａ。
［請求項８］
図３に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項７に記載の結晶体Ａ。
［請求項９］
Ｘ線粉末回折パターンが、５．８８±０．２°、１１．７９±０．２°、２１．９６±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
式（ＩＩ）で表される化合物の結晶体Ｂ。
［請求項１０］
Ｘ線粉末回折パターンが、５．８８±０．２°、７．９２±０．２°、１１．７９±０．２°、１２．９２±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．５０±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．８７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項９に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１１］
Ｘ線粉末回折パターンが、５．８８±０．２°、７．９２±０．２°、１１．７９±０．２°、１２．９２±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．５０±０．２°、２１．２９±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．８７±０．２°、２７．５２±０．２°、２９．０５±０．２°、２９．６９±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１０に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１２］
図４に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項１１に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１３］
示差走査熱量測定曲線が、４１．９６±５℃、８７．８３±５℃、１６５．００±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７６．５５±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項９～１２のいずれか一項に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１４］
図５に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項１３に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１５］
熱重量分析曲線が、８０．４７±３℃で５．０５３％の重量損失を有する、
請求項９～１２のいずれか一項に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１６］
図６に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項１５に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１７］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
式（ＩＩ）で表される化合物の結晶体Ｃ。
［請求項１８］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、２３．４８±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１７に記載の結晶体Ｃ。
［請求項１９］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、１９．９２±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．３４±０．２°、２５．５３±０．２°、２８．１３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１８に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２０］
図７に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項１９に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２１］
示差走査熱量測定曲線が、７４．８１±５℃および１６３．５９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７２．００±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項１７～２０のいずれか一項に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２２］
図８に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項２１に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２３］
熱重量分析曲線が、１１５．９５±３℃で５．４６２％の重量損失を有する、
請求項１７～２０のいずれか一項に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２４］
図９に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項２３に記載の結晶体Ｃ。
［書類名］特許請求の範囲
［請求項１］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
［化１］
［請求項２］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１に記載の結晶体Ａ。
［請求項３］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、８．２６±０．２°、１０．７９±０．２°、１１．２７±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２３．０２±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項２に記載の結晶体Ａ。
［請求項４］
図１に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項３に記載の結晶体Ａ。
［請求項５］
示差走査熱量測定曲線が、２００．９９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、２１２．３３±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶体Ａ。
［請求項６］
図２に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項５に記載の結晶体Ａ。
［請求項７］
熱重量分析曲線が、１２０．００±３℃で０．２２８９％の重量損失を有する、
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶体Ａ。
［請求項８］
図３に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項７に記載の結晶体Ａ。
［請求項９］
Ｘ線粉末回折パターンが、５．８８±０．２°、１１．７９±０．２°、２１．９６±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
式（ＩＩ）で表される化合物の結晶体Ｂ。
［請求項１０］
Ｘ線粉末回折パターンが、５．８８±０．２°、７．９２±０．２°、１１．７９±０．２°、１２．９２±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．５０±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．８７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項９に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１１］
Ｘ線粉末回折パターンが、５．８８±０．２°、７．９２±０．２°、１１．７９±０．２°、１２．９２±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．５０±０．２°、２１．２９±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．８７±０．２°、２７．５２±０．２°、２９．０５±０．２°、２９．６９±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１０に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１２］
図４に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項１１に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１３］
示差走査熱量測定曲線が、４１．９６±５℃、８７．８３±５℃、１６５．００±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７６．５５±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項９～１２のいずれか一項に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１４］
図５に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項１３に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１５］
熱重量分析曲線が、８０．４７±３℃で５．０５３％の重量損失を有する、
請求項９～１２のいずれか一項に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１６］
図６に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項１５に記載の結晶体Ｂ。
［請求項１７］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
式（ＩＩ）で表される化合物の結晶体Ｃ。
［請求項１８］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、２３．４８±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１７に記載の結晶体Ｃ。
［請求項１９］
Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、１９．９２±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．３４±０．２°、２５．５３±０．２°、２８．１３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１８に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２０］
図７に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項１９に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２１］
示差走査熱量測定曲線が、７４．８１±５℃および１６３．５９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７２．００±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項１７～２０のいずれか一項に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２２］
図８に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項２１に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２３］
熱重量分析曲線が、１１５．９５±３℃で５．４６２％の重量損失を有する、
請求項１７～２０のいずれか一項に記載の結晶体Ｃ。
［請求項２４］
図９に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項２３に記載の結晶体Ｃ。
Claims (10)
- Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２５．０７±０．２°、および３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
- Ｘ線粉末回折パターンが、６．０４±０．２°、８．２６±０．２°、１０．７９±０．２°、１１．２７±０．２°、１２．０７±０．２°、１３．３２±０．２°、１６．０６±０．２°、１９．０１±０．２°、２０．１４±０．２°、２３．０２±０．２°、２５．０７±０．２°、３０．４４±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１に記載の結晶体Ａ。 - Ｘ線粉末回折パターンの解析データが、以下の表：
に示される通りである、請求項１に記載の結晶体Ａ。 - 示差走査熱量測定曲線が、２００．９９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、２１２．３３±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶体Ａ。 - 熱重量分析曲線が、１２０．００±３℃で０．２２８９％の重量損失を有する、
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶体Ａ。 - Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、および２３．４８±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
- Ｘ線粉末回折パターンが、６．３５±０．２°、６．９９±０．２°、１３．０２±０．２°、１３．９８±０．２°、１５．４４±０．２°、１５．９５±０．２°、１９．０８±０．２°、１９．９２±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．３４±０．２°、２５．５３±０．２°、２８．１３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項６に記載の結晶体Ｃ。 - Ｘ線粉末回折パターンの解析データが、以下の表：
に示される通りである、請求項６に記載の結晶体Ｃ。 - 示差走査熱量測定曲線が、７４．８１±５℃および１６３．５９±５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７２．００±５℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項６～８のいずれか一項に記載の結晶体Ｃ。 - 熱重量分析曲線が、１１５．９５±３℃で５．４６２％の重量損失を有する、
請求項６～９のいずれか一項に記載の結晶体Ｃ。
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