CN101495119A - 可溶性环氧化合物水解酶抑制剂 - Google Patents

可溶性环氧化合物水解酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101495119A
CN101495119A CNA2007800281662A CN200780028166A CN101495119A CN 101495119 A CN101495119 A CN 101495119A CN A2007800281662 A CNA2007800281662 A CN A2007800281662A CN 200780028166 A CN200780028166 A CN 200780028166A CN 101495119 A CN101495119 A CN 101495119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
alkyl
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800281662A
Other languages
English (en)
Inventor
理查德·D·小格雷斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arete Therapeutics Inc
Original Assignee
Arete Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arete Therapeutics Inc filed Critical Arete Therapeutics Inc
Publication of CN101495119A publication Critical patent/CN101495119A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明揭示抑制可溶性环氧化合物水解酶(sEH)的脲和硫脲化合物和组合物；制备所述化合物和所述组合物的方法；以及用所述化合物和所述组合物治疗患者的方法。所述化合物、所述组合物和所述方法可用于治疗多种sEH介导的疾病，包括高血压、心血管疾病、发炎和与糖尿病有关的疾病。

Description

可溶性环氧化合物水解酶抑制剂
本申请案主张2006年8月1日申请的共同代决的美国临时申请案第60/834,902号的优先权，其以引用之方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及医药化学领域。本文提供抑制可溶性环氧化合物水解酶(sEH)的脲和硫脲化合物、含有所述化合物的医药组合物、制备所述化合物和调配物的方法以及用所述化合物和所述组合物治疗患者的方法。所述化合物、所述组合物和所述方法可用于治疗多种sEH介导的疾病，包括高血压、心血管疾病、发炎和与糖尿病有关的疾病。
背景技术
花生四烯酸级联(arachidonate cascade)为普遍存在的脂质信号转导级联，其中花生四烯酸响应于多种胞外和/或胞内信号而从质膜脂质储备物中释放。所释放的花生四烯酸接着可用作将花生四烯酸转化为在发炎过程中起关键作用的信号转导脂质的多种氧化酶的受质。中断产生脂质的路径仍为用于治疗众多发炎性病症的许多市售药物的重要策略。举例来说，非类固醇消炎药(NSAID)通过抑制环加氧酶(COX1和COX2)来中断花生四烯酸转化成为前列腺素。诸如顺尔宁(SINGULAIR)TM的新颖哮喘药物通过抑制脂肪氧合酶(LOX)来中断花生四烯酸转化成为白三烯。
某些P450酶类将花生四烯酸转化为一系列称作环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid，EET)的环氧化合物衍生物。所述EET在内皮细胞(组成动脉和血管床的细胞)、肾脏和肺中尤其普遍。与前列腺素和白三烯路径的许多终产物相反，EET具有多种消炎和抗高血压特性且已知为有效血管扩张剂和血管渗透性的介体。
虽然EET具有有效活体内作用，但EET的环氧部分经称作可溶性环氧化合物水解酶(sEH)的酶迅速水解为具较低活性的二羟基二十碳三烯酸(DHET)形式。已发现抑制sEH可明显降低高血压动物的血压(例如参看余(Yu)等人，循环研究(Circ.Res.)87：992-8(2000)和西奈(Sinal)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275：40504-10(2000))，从而减少前发炎性氧化氮(NO)、细胞激素和脂质介体产生，且有助于通过增加活体内脂氧素A4(lipoxin A4)的产量来消退炎症(参看施梅尔策(Schmelzer)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat′l Acad.Sci.USA)102(28)：9772-7(2005))。
已发现多种小分子化合物可抑制sEH且提高EET含量(莫里索(Morisseau)等人，药理学与毒理学年评(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)45：311-33(2005))。特别需要能够抑制sEH且抑制其使EET失活的作用的更有效化合物以用于治疗由发炎和高血压引起或另外由sEH介导的广范病症。
发明内容
本发明涉及化合物和其医药组合物；其制备；以及其用于治疗由可溶性环氧化合物水解酶(sEH)介导的疾病的用途。本发明的一方面提供具有式(I)的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600111
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078002816600112
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
其限制条件为：当YNHC(＝Q)NH-在-C(＝W)NR2R3的对位，Y为苯基或4-卤苯基，Q和W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成哌啶基或N-吗啉基环；且
其限制条件为：当YNHC(＝Q)NH-在-C(＝W)NR2R3的对位，Y为苯基，Q为S，W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成2，6-二甲基哌啶基环。
在另一实施例中，提供具有式(Ia)或(IIa)的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600121
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078002816600131
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组；
其限制条件为：当在式(Ia)中，Y为苯基或4-卤苯基，Q和W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成哌啶基或N-吗啉基环；且
其限制条件为：当在式(Ia)中，Y为苯基，Q为S，W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成2，6-二甲基哌啶基环。
本发明的另一方面提供一种治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含向患者投予包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物：
Figure A20078002816600132
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基，C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078002816600141
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
附图说明
无
具体实施方式
定义
除非另外说明，否则如本文所用者将应用以下定义。
“顺-环氧二十碳三烯酸”(“EET”)为由细胞色素P450环氧化酶合成的生物介体。
“环氧化合物水解酶”(“EH”；EC 3.3.2.3)为向称作环氧化合物的3元环醚中添加水的α/β水解酶折叠蛋白家族中的酶。
“可溶性环氧化合物水解酶”(“sEH”)为在内皮细胞、平滑肌和其它细胞类型中将EET转化为称作二羟基二十碳三烯酸(“DHET”)的二羟基衍生物的酶。格兰特(Grant)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268(23)：17628-17633(1993)中阐述鼠科动物sEH的克隆和序列。比瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学集刊(Arch.Biochem.Biophys.)305(1)：197-201(1993)中阐述人类sEH序列的克隆、序列和入藏登记号。人类sEH的氨基酸序列在美国专利第5,445,956号中也称作SEQ ID NO：2；编码人类sEH的核酸序列在那个专利中称作SEQ ID NO：1的核苷酸42-1703。基因的进化和命名论述于比瑟姆(Beetham)等人，DNA和细胞生物学(DNA Cell Biol.)14(1)：61-71(1995)中。可溶性环氧化合物水解酶表示啮齿动物与人类之间具有超过90％同源性的单个高度保守的基因产物(艾兰德(Arand)等人，欧洲生物化学学会联盟通讯(FEBS Lett.)，338：251-256(1994))。
“慢性阻塞性肺病”或“COPD”有时也称作“慢性阻塞性气道疾病”、“慢性阻塞性肺病”和“慢性气道疾病”。COPD一般定义为以最大呼气流量减小和用力呼吸肺排空变慢为特征的病症。认为COPD涵盖两种相关病况，即肺气肿和慢性支气管炎。一般医师使用此项技术中认可的技术可诊断COPD，所述技术诸如患者的用力肺活量(“FVC”)、最大吸气后可用力排出的最大空气体积。在一般医师的事务所中，FVC通常接近肺活量计的6秒最大呼气。此项技术中熟知COPD、肺气肿和慢性支气管炎的定义、诊断和治疗且详细论述于例如霍尼(Honig)和英格拉姆(Ingram)，哈里逊内科学(Harrison′sPrinciples of Internal Medicine)，(费希(Fauci)等人编)，第14版，1998，纽约麦克劳希尔(McGraw-Hill，New York)，第1451-1460页(下文的“哈里逊内科学”)中。如名称所暗示，“阻塞性肺病”是指与限制性疾病相对的阻塞性疾病。所述疾病尤其包括COPD、支气管哮喘和小气道疾病。
“肺气肿”为以位于终末细支气管末端的空间永久破坏性扩大而无明显纤维化为特征的肺病。
“慢性支气管炎”为以每月持续多天、持续三个月、一年、两年等的慢性支气管分泌物为特征的肺病。
“小气道疾病”是指仅由于或主要由于小气道受累而引起气流阻塞的疾病。所述小气道定义为直径小于2mm的气道且对应于小软骨支气管(small cartilaginous bronchi)、终末细支气管和呼吸性细支气管。小气道疾病(SAD)表示由发炎和增加气道阻力的纤维化变化引起的内腔阻塞。所述阻塞可为短暂的或永久的。
“肺间质疾病(ILD)”为涉及肺泡壁、肺泡周围组织和邻近支撑结构的限制性肺病。如美国肺科协会(American Lung Association)的网站中所述，肺气囊之间的组织为间质组织，且此为受疾病的纤维化影响的组织。罹患所述限制性肺病的个体因肺组织僵硬而难以吸气，但呼气毫无困难，而罹患阻塞性肺病的个体则相反。此项技术中熟知肺间质疾病的定义、诊断和治疗且详细论述于(例如)上文的雷诺兹(Reynolds)，H.Y.，哈里逊内科学，第1460-1466页中。雷诺兹指出，尽管ILD具有多种起始事件，但是肺组织的免疫病理学反应有限且因此ILD具有常见特征。
认为“特发性肺纤维化”或“IPF”为原型ILD。尽管所述疾病因起因不明而为特发性的，但上文的雷诺兹中指出所述术语是指意义明确的临床实体。
“支气管肺泡灌洗术”或“BAL”为从下呼吸道去除细胞且检查所述细胞的试验，且所述试验作为诸如IPF的肺病的诊断程序用于人类。对于人类患者来说，一般在支气管镜检查期间进行所述试验。
“糖尿病性神经病”是指由糖尿病引起的急性和慢性周边神经功能障碍。
“糖尿病性肾病”是指由糖尿病引起的肾病。
“烷基”是指具有1至10个碳原子且优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。所述术语包括(例如)直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子且具有至少1个且优选1至2个乙烯系(＞C＝C＜)不饱和位点的直链或支链烃基。所述基团由(例如)乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基例示。所述术语中包括顺式异构体和反式异构体或所述异构体的混合物。
“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子且具有至少1个且优选1至2个乙炔系(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH))。
“经取代烷基”是指具有1至5个、优选1至3个或更佳1至2个选自由以下基团组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基已于本文中定义。
“经取代烯基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基已于本文中定义，且其限制条件为乙烯系(不饱和)碳原子不连接任何羟基取代基。
“经取代炔基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基已于本文中定义，且其限制条件为乙炔系碳原子不连接任何羟基取代基。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基已在本文中定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基已在本文中定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)经取代烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)经取代环烷基、-NRC(O)环烯基、-NRC(O)经取代环烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代杂芳基、-NRC(O)杂环基和-NRC(O)经取代杂环基，其中R为氢或烷基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NR′R″，其中R′和R″独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-经取代杂环基，且其中R′和R″任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为R′和R″并非两者都为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。当R′为氢且R″为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R′和R″均为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意谓R′或R″为氢但并非两者都为氢。当提及二取代氨基时，意谓R′及R″均不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NR10R11，其中R为氢或烷基，且R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基氨基”是指基团-NRC(S)NR10R11，其中R为氢或烷基，且R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰氨基”是指基团-NR-SO2NR10R11，其中R为氢或烷基，且R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR12)NR10R11，其中R10、R11和R12独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R10和R11任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的具有6至14个碳原子的单价芳香族碳环基，所述稠环可为或可不为芳香族环(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制条件为连接点为芳香族碳原子。优选的芳基包括苯基和萘基。
“经取代芳基”是指经1至5个、优选1至3个或更佳1至2个选自由以下基团组成的群组的取代基取代的芳基：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基已于本文中定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，所述芳氧基包括(例如)苯氧基和萘氧基。
“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“羰基”是指相当于-C(＝O)-的二价基团-C(O)-。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧酸酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧酸酯)氨基”是指基团-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-经取代烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-经取代烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-经取代炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-经取代芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-经取代环烷基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-经取代环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-经取代杂芳基、-NR-C(O)O-杂环基和-NR-C(O)O-经取代杂环基，其中R为烷基或氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧酸酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、经取代-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包括稠环、桥环和螺环系统的多个环的具有3至10个碳原子的环烷基。所述一个或多个环可为芳基、杂芳基或杂环基，其限制条件为连接点是经由非芳香族、非杂环碳环。合适环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。环烷基的其它实例包括双环[2，2，2，]辛基、降莰基和诸如螺[4.5]癸-8-基的螺双环基：
Figure A20078002816600221
“环烯基”是指具有单个或多个环且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和位点且优选1至2个＞C＝C＜环不饱和位点的具有3至10个碳原子的非芳香族环烷基。
“经取代环烷基”和“经取代环烯基”是指具有1至5个或优选1至3个选自由以下基团组成的群组的取代基的环烷基或环烯基：氧代、硫酮、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)氨基、(羧酸酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基已于本文中定义。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代环烷氧基”是指-O-(经取代环烷基)。
“环烷硫基”是指-S-环烷基。
“经取代环烷硫基”是指-S-(经取代环烷基)。
“环烯基氧基”是指-O-环烯基。
“经取代环烯基氧基”是指-O-(经取代环烯基)。
“环烯基硫基”是指-S-环烯基。
“经取代环烯基硫基”是指-S-(经取代环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代胍基”是指-NR13C(＝NR13)N(R13)2，其中各R13独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且连接到共有的胍基氮原子的两个R13基团任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为至少一个R13不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且优选为氟或氯。
“卤烷基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文中所定义。
“卤烷氧基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文中所定义。
“卤烷硫基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷硫基，其中烷硫基和卤基如本文中所定义。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环中具有1至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠环可为或可不为芳环和/或含有杂原子，其限制条件为连接点是经由所述芳香族杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子经任选氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代杂芳基”是指经1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由与关于经取代芳基所定义的取代基相同的基团组成的群组的取代基取代的杂芳基。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代杂芳氧基”是指基团-O-(经取代杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代杂芳硫基”是指基团-S-(经取代杂芳基)。
“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个选自由氮、硫或氧组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和但非芳香族基团。杂环涵盖单个环或多个稠环，包括稠环、桥环和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，其限制条件为连接点是经由非芳香族环。在一实施例中，杂环基的氮原子和/或硫原子经任选氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“经取代杂环”或“经取代杂环烷基”或“经取代杂环基”是指经1至5个或优选1至3个与如关于经取代环烷基所定义的取代基相同的取代基取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代杂环基氧基”是指基团-O-(经取代杂环基)。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代杂环基硫基”是指基团-S-(经取代杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、1，1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环系统”是指两个环共享单个环碳原子的双环系统。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-的基团。术语“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基。术语“卤烷基磺酰基”是指-SO2-卤烷基，其中卤烷基已于本文中定义。术语“(经取代磺酰基)氨基”是指-NH(经取代磺酰基)，其中经取代磺酰基如本文中所定义。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代杂环基-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫羰基”是指相当于-C(＝S)-的二价基团-C(S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。
“立体异构体”是指一或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的交替形式，诸如烯醇-酮基和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接到环-NH-部分与环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐是衍生自此项技术中熟知的多种有机和无机反离子且包括(仅作为实例)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；且当所述分子含有碱性官能基时为有机或无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐和草酸盐。
“治疗”患者的疾病“是指1)防止疾病在倾向于患疾病或尚未显示疾病症状的患者体内出现；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善疾病或使疾病退化”。
除非另外说明，否则本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名所述官能基的末端部分随后命名朝向连接点方向的相邻官能基来达成。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，在上文所定义的所有经取代基团中，本文中不意欲包括通过定义本身又具有其它取代基的取代基而获得的聚合物(例如，经取代芳基具有经取代芳基作为取代基，而所述作为取代基者本身又由经取代芳基取代，其进一步由经取代芳基取代等)。在所述状况下，所述取代的最大数目为3。举例来说，以两个其它经取代芳基连续取代经取代芳基限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解上述定义并不意欲包括不受允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不受允许的取代模式为所属领域的技术人员所熟知。
因此，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600261
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078002816600271
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
其限制条件为：当YNHC(＝Q)NH-在-C(＝W)NR2R3的对位，Y为苯基或4-卤苯基，Q和W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成哌啶基或N-吗啉基环；且
其限制条件为：当YNHC(＝Q)NH-在-C(＝W)NR2R3的对位，Y为苯基，Q为S，W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成2，6-二甲基哌啶基环。
在另一实施例中，提供式(Ia)或(IIa)化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600281
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基，C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078002816600282
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组；
其限制条件为：当在式(Ia)中，Y为苯基或4-卤苯基，Q和W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成哌啶基或N-吗啉基环；且
其限制条件为：当在式(Ia)中，Y为苯基，Q为S，W为O，A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成2，6-二甲基哌啶基环。
在一些实施例中，提供式(Ia)化合物，其中A为苯基环。在一些方面中，Q为O。在其它方面中，W为O。
在一些实施例中，提供式(Ia)化合物，其中A为环己基环。在一些方面中，Q为O。在其它方面中，W为O。
在一些实施例中，提供式(IIa)化合物，其中A为苯基环。在一些方面中，Q为O。在其它方面中，W为O。
在一些实施例中，提供式(IIa)化合物，其中A为环己基环。在一些方面中，Q为O。在其它方面中，W为O。
在一些实施例中，提供式(Ia)或式(IIa)化合物，其中n为0。
在一些实施例中，提供式(Ia)或式(IIa)化合物，其中n为1且R1为卤基。在一些方面中，R1为氟。
在一些实施例中，提供式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基。在一些方面中，R2和R3中的一者为甲基。在其它方面中，R2或R3中的一者选自由羧甲基、2-二甲基氨基-乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基和2-吗啉-4-基-乙基组成的群组。
在一些实施例中，提供式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基任选取代。
在一些实施例中，提供式(Ia)或式(IIa)化合物，其中由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基组成的群组。
在一些实施例中，提供式(Ia)或式(IIa)化合物，其中Y为
Figure A20078002816600291
在一些实施例中，R4和R8为氢。
在一些实施例中，R4和R8中的一者为氟且R4和R8中的另一者为氢。在一些方面中，R4和R8中的一者为氟，R4和R8中的另一者为氢，R5、R6和R7中的一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组，且R5、R6和R7中的其余基团为氢。
在一些实施例中，R5、R6和R7独立选自由氢、卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面中，R5、R6和R7的至少一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在其它方面中，R5、R6和R7的至少一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些实施例中，R5、R6和R7中的一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
在一些实施例中，R6选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。在一些方面中，R4、R5、R7和R8为氢。
在一些实施例中，Y为C6-10环烷基或经取代C6-10环烷基。在一些方面中，Y选自由以下基团组成的群组：
Figure A20078002816600301
在一些方面中，Y为金刚烷-1-基。在其它方面中，Y为双环[2.2.2]辛-1-基。
在一些实施例中，Y为螺[4.5]癸-8-基：
Figure A20078002816600302
在一些实施例中，Y为C6-10杂环烷基。在一些方面中，Y为具有以下结构的奎宁环-1-基：
Figure A20078002816600311
在其它实施例中，提供具有式(Ib)、(IIb)、(Ic)或(IIc)的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600312
其中Q、n、R1、R2和R3已于前文定义。
在其它实施例中，提供具有式(Id)、(IId)、(Ie)或(IIe)的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600313
Figure A20078002816600321
其中Q、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8已于前文定义。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，Q为O。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，n为0。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，n为1且R1为卤基。在一些方面中，R1为氟。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基。在一些方面中，R2和R3中的一者为甲基。在其它方面中，R2或R3中的一者选自由羧甲基、2-二甲基氨基-乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基和2-吗啉-4-基-乙基组成的群组。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基任选取代。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基组成的群组。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，n为0。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，n为1且R1为卤基。在一些方面中，R1为氟。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，R3为烷基。在一些方面中，R3为甲基。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，R2选自由羧甲基、2-二甲基氨基-乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基和2-吗啉-4-基-乙基组成的群组。
在式(Ib-Id)或式(IIb-IIe)的一些实施例中，由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基组成的群组。
在式(Id)、(Ie)、(IId)和(IIe)的一些实施例中，R4和R8为氢。
在式(Id)、(Ie)、(IId)和(IIe)的一些实施例中，R4和R8中的一者为氟且R4和R8中的另一者为氢。在一些方面中，R4和R8中的一者为氟，R4和R8中的另一者为氢，R5、R6和R7中的一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组，且R5、R6和R7中的其余基团为氢。
在式(Id)、(Ie)、(IId)和(IIe)的一些实施例中，R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面中，R5、R6和R7的至少一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在其它方面中，R5、R6和R7的至少一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
在式(Id)、(Ie)、(IId)和(IIe)的一些实施例中，R6选自由卤基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面中，R6选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。在一些所述方面中，R4、R5、R7和R8为氢。在其它方面中，R4、R5、R7和R8中的一者为卤基且R4、R5、R7和R8中的其余基团为氢。
在其它实施例中，提供具有式(If)、(IIf)、(Ig)或(IIg)的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A20078002816600341
其中Q、n、R1、R2和R3已于前文定义，且R6′选自由卤基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，Q为O。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，n为0。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，n为1且R1为卤基。在一些方面中，R1为氟。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基。在一些方面中，R2和R3中的一者为甲基。在其它方面中，R2或R3中的一者选自由羧甲基、2-二甲基氨基-乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基和2-吗啉-4-基-乙基组成的群组。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基任选取代。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基组成的群组。
在式(If)、(Ig)、(IIf)和(IIg)的一些实施例中，R6′选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。在一些方面中，R6′选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。
在本发明中且遵从本文所述的限制条件的化合物或组合物的一些方面中，提供选自表1的化合物、其立体异构体或医药学上可接受的盐。
表1.
Figure A20078002816600351
Figure A20078002816600361
Figure A20078002816600371
Figure A20078002816600381
在一实施例中，提供包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(Ia-Ie)或式(IIa-IIe)中任一者的化合物用于治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病的医药组合物。
在另一实施例中，提供一种治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含向患者投予包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物：
Figure A20078002816600382
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A20078002816600391
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氮基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
在其它实施例中，提供一种治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含向患者投予包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(Ib-Ie)或式(IIb-IIe)中的任一者的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物。
在所述方法的一些方面中，化合物为表1中化合物1-41中的任一者。
先前已证实可溶性环氧化合物水解酶(“sEH”)的抑制剂可降低高血压(例如参看美国专利第6,351,506号)。所述抑制剂可用于控制具有非所要高血压的个体(包括罹患糖尿病的个体)的血压。
在优选实施例中，向需要治疗以下疾病的个体投予本发明化合物：高血压，尤其肾、肝或肺动脉高压；发炎，尤其肾炎、肝炎、血管炎和肺炎；成人呼吸窘迫综合症；糖尿病并发症；末期肾病；雷诺氏综合症(Raynaud syndrome)；和关节炎。
治疗ARDS和SIRS的方法
成人呼吸窘迫综合症(ARDS)为一种死亡率为50％且由可见于外伤患者和严重烧伤受害者中的多种病况引起的肺损害导致的肺病。英格拉姆，R.H.Jr.，“成人呼吸窘迫综合症(Adult Respiratory Distress Syndrome)，”，哈里逊内科学，13，第1240页，1995。可能除糖皮质激素外，尚未知能够有效预防或改善与ARDS早期发展期间出现的急性发炎有关的组织损害(诸如微血管损害)的治疗剂。
部分程度上由肺泡水肿的发展定义的ARDS呈现由直接与间接肺损害导致的肺病的临床表现。尽管先前研究已详述表面上不相关的多种病因，但ARDS病理生理学的起始事件尚未完全明了。最初将ARDS视作单个器官衰竭，但现在认为其为多器官衰竭综合症(MOFS)的组成部分。目前认为药理学干预或预防发炎反应为比改良的通气支持技术有前途的控制疾病过程的方法。例如参看段满林(Demling)，医学年评(Annu.Rev.Med.)，46，第193-203页，1995。
涉及急性发炎的另一疾病(或疾病群)为全身发炎反应综合症或SIRS，此为由一组研究员最近所确定用于描述例如由以下病症引起的相关病况的名称：脓毒症、胰腺炎、诸如大脑损害和组织损害(诸如肌肉组织撕裂)的多发性创伤、颅脑于术、失血性休克和免疫介导的器官损害(美国医学协会杂志(JAMA)，268(24)：3452-3455(1992))。
ARDS疾病可见于严重烧伤或罹患脓毒症的多名患者中。脓毒症又为SIRS症状之一。在ARDS中，存在因大量嗜中性白血球迁入间质组织和肺泡而引起的急性发炎反应。如果此疾病扩展，那么发炎、水肿、细胞增殖将增加，且最终结果为削弱提取氧气的能力。因此，ARDS为多种疾病和外伤的常见并发症。仅有的治疗为支持疗法。据估计，每年有150,000个病例且死亡率在10％至90％的范围内。
ARDS的确切起因仍属未知。然而，据猜测，嗜中性白血球的过度活化会导致亚麻油酸经磷脂酶A2作用而以高含量释放。接着，亚麻油酸经嗜中性白血球细胞色素P-450环氧化酶和/或活性氧爆发(burst of active oxygen)的作用而酶促转化为9，10-环氧基-12-十八烯酸酯。在烧伤患者的烧伤皮肤中和血清和支气管灌洗液中已发现高含量的这种脂质环氧化合物或白血球毒素。此外，当注射入大鼠、小鼠、犬类和其它哺乳动物体内时，其将引起ARDS。作用机制尚未可知。然而，由可溶性环氧化合物水解酶的作用而产生的白血球毒素二醇似乎为粒线体内膜渗透性转变(MPT)的特定诱导物。这种导致细胞死亡的白血球毒素二醇的诱导、细胞色素c的诊断释放、核浓缩(nuclear condensation)、DNA梯状条带和CPP32的活化均可受到环孢素A抑制，所述环孢素A可诊断MPT诱发的细胞死亡。粒线体和细胞层面的作用与此作用机制一致，表明本发明的抑制剂可在治疗上与阻断MPT的化合物一起使用。
因此，在一实施例中，提供一种治疗ARDS的方法。在另一实施例中，提供一种治疗SIRS的方法。
抑制肾脏功能恶化(肾病)扩展和降低血压的方法：
在本发明的另一方面中，如由蛋白尿所测量，本发明化合物可降低对肾脏的损害，且尤其可降低由糖尿病所引起的对肾脏损害。本发明化合物也可减少甚至未患高血压的个体体内由糖尿病引发的肾脏功能恶化(肾病)。治疗投药的病况如上文所述。
顺-环氧二十碳三烯酸(“EET”)可与本发明化合物结合使用以进一步降低肾脏损害。已知作为花生四烯酸环氧化合物的EET为血压的效应物、发炎的调控剂和血管渗透性的调节剂。sEH对环氧化合物的水解会减弱此活性。因为EET水解成为DHET的速率降低，所以抑制sEH可使EET的含量升高。不期望受理论束缚，相信EET含量升高将通过微血管变化和糖尿病性高血糖症的其它病理学作用来干扰对肾脏细胞的损害。因此，相信肾脏中EET含量的升高将防止肾脏由微量蛋白尿扩展至末期肾病。
此项技术中熟知EET。可用于本发明方法中的EET包括(按优先级)14，15-EET、8，9-EET和11，12-EET，和5，6-EET。优选地，EET以较稳定的甲基酯的形式投予。所属领域的技术人员将了解，EET为几何异构体，诸如8S，9R-和14R，15S-EET。8，9-EET、11，12-EET和14R，15S-EET是从(例如)西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)(目录号分别为E5516、E5641和E5766，密苏里州圣路易斯西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，Mo))购得。
内皮产生的EET具有抗高血压特性且EET(11，12-EET和14，15-EET)可为内皮源性超极化因子(EDHF)。此外，诸如11，12-EET的EET具有前纤维蛋白分解作用、消炎作用且抑制平滑肌细胞增殖和迁移。在本发明的上下文中，相信所述有利特性能够在肾病和心血管疾病状态期间保护血管系统和器官。
可通过增加EET含量实现对sEH活性的抑制。在本发明方法中，此允许EET与一种或多种sEH抑制剂结合使用以减少肾病。此另外也允许EET与一种或多种sEH抑制剂结合使用以减少高血压或发炎或两者。因此，可制备可与一种或多种sEH抑制剂结合投予的EET药物，或含有一种或多种sEH抑制剂的药物可任选含有一种或多种EET。
EET可与sEH抑制剂同时投予，或在投予sEH抑制剂后投予。应了解，抑制剂与所有药物一样也具有由其经身体代谢或从身体排出的速率所定义的半衰期，且抑制剂在投予后将具有一段其将以足以有效的量存在的时期。如果在投予抑制剂后投予EET，那么需要在抑制剂将以有效延缓EET水解的量存在的时期内投予EET。通常，将在投予sEH抑制剂48小时内投予EET。优选在投予抑制剂24小时内且甚至更佳在12小时内投予EET。按照需要性递增的顺序，在投予抑制剂后10小时、8小时、6小时、4小时、2小时、1小时或半小时内投予EET。最佳地，EET是与抑制剂同时投予。
在优选实施例中，EET、本发明化合物或两者提供于允许其随时间而释放从而提供较长持续作用时间的材料中。医药技术中熟知缓释包衣；对特定缓释包衣的选择对本发明的实践来说并不关键。
EET会在酸性条件下降解。因此，如果欲经口投予EET，那么需要防止其在胃中降解。便利地，供经口投予的EET可经包覆以使其经过胃部酸性环境进入肠的碱性环境中。此项技术中熟知所述包衣。举例来说，经所谓的“肠衣”包覆的阿司匹林(aspirin)在市面上广泛销售。所述肠衣可用于在EET经过胃部时保护EET。实例中将阐述例示性包衣。
尽管人们已认识到EET的抗高血压作用，但因认为内源性sEH会过快水解EET而使其无法起到任何有益作用，所以并未投予EET来治疗高血压。在本发明的研究期间已意外地发现，外源性投予sEH抑制剂可成功充分抑制sEH，从而可通过投予外源性EET来进一步升高EET含量。这些发现支持共投予上文所述的sEH抑制剂和EET用于抑制肾病的形成和加剧。这对于加强治疗是一项重要改良。尽管预期内源性EET含量随由sEH抑制剂的作用所引起的对sEH活性的抑制而升高，且因此对症状或病状产生至少一些改善，但仍不足以在所有状况中完全抑制肾脏损害加剧或将所述损害抑制到期望程度。当疾病或其它因素将内源性EET浓度降低到健康个体中所存在的正常浓度以下时尤其如此。因此预期外源性EET与sEH抑制剂的结合投予有益于减缓糖尿病性肾病加剧且能增强sEH抑制剂在此方面的作用。
本发明可用于与肾脏或肾功能进行性损害相关的任何和所有形式的糖尿病。慢性糖尿病性高血糖症与各种器官(尤其眼睛、肾脏、神经、心脏和血管)的长期损害、功能障碍和衰竭有关。糖尿病的长期并发症包括可能丧失视力的视网膜病变；导致肾衰竭的肾病；具有足部溃疡、截肢和夏科氏关节病(Charcot joint)风险的周边神经病变。
此外，患有代谢综合症的个体处于扩展为2型糖尿病的高风险中，且因此具有比糖尿病性肾病的平均风险高的风险。因此需要监测所述个体的微量蛋白尿，且投予sEH抑制剂和任选的一种或多种EET作为干预以减少肾病发展。医师可能会在开始干预前等待直到出现微量蛋白尿。因为个体经诊断患有糖尿病综合症而不具有130/85或更高的血压，所以血压为130/85或更高的个体与血压低于130/85的个体均可受益于投予sEH抑制剂和任选的一种或多种EET以减缓其肾脏损害的扩展。在一些优选实施例中，个体患有糖尿病综合症且血压低于130/85。
血脂异常或脂质代谢失调为引起心脏病的另一风险因素。所述病症包括LDL胆固醇含量增加、HDL胆固醇含量降低和甘油三酯含量增加。血清胆固醇含量增加且尤其LDL胆固醇含量增加与心脏病风险增加有关。肾脏也会因所述高含量而损害。相信高含量的甘油三酯与肾脏损害有关。具体来说，胆固醇含量超过200mg/dL，且尤其含量超过225mg/dL将表明应投予sEH抑制剂和任选的EET。类似地，甘油三酯含量高于215mg/dL，且尤其250mg/dL或更高将指示需要投予sEH抑制剂和任选的EET。将本发明化合物与EET一起或不与其一起投予均可减少向患者投予他汀类药物(statin drug)(HMG-COA还原酶抑制剂)的需要或减少所需他汀的量。在一些实施例中，本发明方法、用途和组合物的候选者的甘油三酯含量超过215mg/dL且血压低于130/85。在一些实施例中，候选者的甘油三酯含量超过250mg/dL且血压低于130/85。在一些实施例中，本发明方法、用途和组合物的候选者的胆固醇含量超过200mg/dL且血压低于130/85。在一些实施例中，候选者的胆固醇含量超过225mg/dL且血压低于130/85。
抑制血管平滑肌细胞增殖的方法：
在其它实施例中，式(Ia-Ie)和式(IIa-IIe)化合物抑制血管平滑肌(VSM)细胞增殖而无显著细胞毒性(例如，对VSM细胞具特异性)。因为VSM细胞增殖为动脉粥样硬化的病理生理学的组成过程，所以这些化合物适于减缓或抑制动脉粥样硬化。这些化合物可用于处于动脉粥样硬化风险中的个体，诸如患有糖尿病的个体和已心脏病发作或测试结果展示到达心脏的血液循环减少的个体。治疗投药的病况如上文所述。
本发明方法尤其可用于已经皮干预(诸如经血管成形术以使狭窄动脉再开)的患者，以减少或减缓再开通路因再狭窄而变窄。在一些优选实施例中，所述动脉为冠状动脉。可将本发明化合物置于支架的聚合涂层中以提供受控局部释放从而减少再狭窄。用于可植入医药装置(诸如支架)的聚合物组合物和在聚合物中埋入药剂供受控释放的方法为此项技术中所知且教示于(例如)美国专利第6,335,029号；第6,322,847号；第6,299,604号；第6,290,722号；第6,287,285号和第5,637,113号中。在优选实施例中，涂层随时间释放抑制剂，优选为经数天、数周或数月的时间释放抑制剂。所选特定聚合物或其它涂料并非本发明的关键部分。
本发明方法可用于减缓或抑制天然和合成血管移植物的狭窄或再狭窄。如上文关于支架所述，合成血管移植物合意地包含随时间释放本发明化合物以减缓或抑制VSM增殖和随后的移植物狭窄的材料。血液透析移植物为尤其优选的实施例。
除所述用途外，本发明方法也可用于减缓或抑制已心脏病发作或测试结果表明其处于心脏病发作风险中的个体的血管狭窄或再狭窄。
诸如通过血管成形术或以组织纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)治疗来去除凝块也可导致再灌注损害，其中向低氧性细胞再提供血液和氧气将引起氧化损害且激发发炎事件。在一些实施例中，提供投予本发明化合物和组合物用于治疗再灌注损害的方法。在一些所述实施例中，在血管成形术或投予tPA之前或之后投予所述化合物和组合物。
在一组优选实施例中，投予本发明化合物以使未患高血压的个体的VSM细胞增殖减少。在另一组实施例中，使用本发明化合物减少经并非sEH抑制剂的药剂治疗的高血压患者的VSM细胞增植。
本发明化合物可用于干扰展示不当细胞周期调控的细胞的增殖。在一组重要实施例中，所述细胞为癌细胞。可通过使所述细胞与本发明化合物接触来减缓或抑制所述细胞的增殖。可使用此项技术中的常规分析来确定本发明的特定化合物是否能减缓或抑制任何特定类型的癌细胞的增殖。
除使用本发明化合物外，也可通过添加EET来升高EET含量。与EET和本发明化合物接触的VSM细胞展示比仅暴露于EET或仅暴露于本发明化合物的细胞增殖慢。因此如果需要，那么可通过添加EET和本发明化合物来增强本发明化合物对VSM细胞的减缓或抑制。举例来说，在支架或血管移植物的状况下，此可便利地通过将EET连同本发明化合物一起埋入涂层中以使两者在支架或移植物处于适当位置后释放来实现。
抑制阻塞性肺病、肺间质疾病或哮喘扩展的方法：
慢性阻塞性肺病或COPD涵盖肺气肿和慢性支气管炎两种病况，其是指空气污染、慢性暴露于化学品和烟草烟雾对肺造成的损害。作为一种疾病，肺气肿是指将导致肺泡之间的间隔损失且随后减少气体交换可用总面积的肺泡损害。慢性支气管炎是指细支气管发炎，其将导致产生过量粘蛋白且随后粘蛋白阻断通向肺泡的气道。尽管罹患肺气肿的个体未必患有慢性支气管炎或罹患慢性支气管炎的个体未必患有肺气肿，但罹患所述病况中的一者的个体也患有另一病况以及其它肺病的情形极为常见。
可通过投予称作可溶性环氧化合物水解酶或“sEH”的酶的抑制剂来抑制或逆转一些由于COPD、肺气肿、慢性支气管炎和其它阻塞性肺病对肺部造成的损害。也可通过投予EET增加sEH抑制剂的作用。所述作用至少大于单独投予两种药剂的作用相加且实际上可能为协同作用。
本文报导的研究证实，EET可与sEH抑制剂结合使用以减少烟草烟雾或疾病蔓延、职业或环境刺激物对肺部的损害。所述发现指示sEH抑制剂与EET的共投予可用于抑制或减缓COPD、肺气肿、慢性支气管炎或对肺造成刺激的其它慢性阻塞性肺病的发展或扩展。
COPD动物模型和罹患COPD的人类具有高的免疫调节淋巴细胞和嗜中性白血球含量。嗜中性白血球会释放引起组织损害的介质且如果未加调控，那么将随时间而产生破坏性作用。不期望受理论束缚，相信降低嗜中性白血球含量会减少造成阻塞性肺病(诸如COPD、肺气肿和慢性支气管炎)的组织损害。在COPD动物模型中向大鼠投予sEH抑制剂将导致可见于肺中的嗜中性白血球数目减少。除sEH抑制剂外，投予EET也可减少嗜中性白血球含量。在存在sEH抑制剂和EET时嗜中性白血球含量比仅存在sEH抑制剂时的含量减少更多。
尽管预期内源性EET含量随由sEH抑制剂的作用所引起的对sEH活性的抑制而升高，且因此对症状或病理学产生至少一些改善，但仍不足以在所有状况中抑制COPD或其它肺病的扩展。当疾病或其它因素将内源性EET浓度降低至健康个体中所存在的正常浓度以下时尤其如此。因此预期结合投予外源性EET与sEH抑制剂会扩大sEH抑制剂抑制或减慢COPD或其它肺病扩展的作用。
除抑制或减慢慢性阻塞性气道病况扩展外，本发明也提供降低慢性限制性气道疾病的严重性或减慢其扩展的新方法。阻塞性气道疾病倾向于由肺实质(lung parenchyma)且尤其肺泡的破坏引起，而限制性疾病倾向于由实质中沉积过量胶原蛋白所引起。这些限制性疾病通常称作“肺间质疾病”或“ILD”且包括诸如特发性肺纤维化的病况。本发明的方法、组合物和用途可用于降低诸如特发性肺纤维化的ILD的严重性或减慢其扩展。巨噬细胞对于刺激间质细胞(尤其纤维母细胞)以产生胶原蛋白起重要作用。不期望受理论束缚，相信在巨噬细胞活化期间涉及嗜中性白血球，且本文所报导的研究中所发现的嗜中性白血球含量减少证明，本发明方法和用途也可用于降低ILD的严重性和减慢其扩展。
在一些优选实施例中，ILD为特发性肺纤维化。在其它优选实施例中，ILD为与职业或环境暴露有关的疾病。所述ILD的实例为石绵沉着病、硅肺病、煤矿工人尘肺症和铍中毒症。此外，相信职业暴露于多种无机粉尘和有机粉尘中的任一种将与粘液分泌过度和呼吸道疾病有关，所述粉尘包括水泥粉尘、焦炉逸散物、云母、岩粉、棉尘和谷粉(有关与所述病况有关的职业粉尘的更完整清单参看斯贝泽(Speizer)，“环境肺病(Environmental Lung Diseases)”的表254-1，哈里逊内科学，同下文，第1429-1436页)。在其它实施例中，ILD为肺部的肉状瘤病。ILD也可由医学治疗(尤其为乳癌治疗)的辐射和结缔组织或胶原蛋白疾病(诸如类风湿性关节炎和全身性硬化症)引起。相信本发明的方法、用途和组合物可有益于所述肺间质疾病的每一者。
在另一组实施例中，本发明用于降低哮喘的严重性或减慢其扩展。哮喘通常导致粘蛋白分泌过度，从而导致部分气道阻塞。此外，刺激气道会导致释放阻塞气道的介体。尽管哮喘时募集于肺部的淋巴细胞和其它免疫调节细胞可能不同于因COPD或ILD而募集的所述细胞，但预期本发明将减少免疫调节细胞(诸如嗜中性白血球和嗜曙红血球)的流入且改善阻塞程度。因此，预期投予sEH抑制剂和与EET组合投予sEH抑制剂将有益于减少由哮喘引起的气道阻塞。
在所述疾病和病况的每一者中，相信至少部分肺部损害是由于渗入肺部的嗜中性白血球所释放的介质所引起。因此，气道中嗜中性白血球的存在为持续受疾病或病况损害的指示，而嗜中性白血球数目减少为损害或疾病扩展减慢的指示。因此，在存在药剂时气道中嗜中性白血球数目减少指示所述药剂减少疾病或病况引起的损害且减缓疾病或病况的进一步发展。可通过(例如)支气管肺泡灌洗术测定肺部存在的嗜中性白血球的数目。
减少中风损害的预防和治疗方法：
已证实可溶性环氧化合物水解酶(“sEH”)抑制剂和与sEH抑制剂结合投予的EET可减少中风引起的大脑损害。基于所述结果，预期在缺血性中风前服用sEH抑制剂将减少大脑损害的面积且可能会降低随后机能障碍的程度。损害面积减少也应与较快从中风影响中恢复有关。
尽管不同中风亚型的病理生理学不同，但其均会引起大脑损害。出血性中风与缺血性中风的区别在于，所述损害主要是由于血管破裂后颅内封闭空间中由血液形成的组织压力引起，而缺血性中风中损害主要是由于凝块阻塞血管引起下游组织供氧损失引起。缺血性中风分为栓塞性中风(其中凝块阻断大脑中的血管)和栓子中风(其中身体别处形成的凝块经血流载运且阻断大脑中的血管)。在栓塞性中风与栓子中风中，损害均是由脑细胞死亡引起。基于我们在研究中观测到的结果，预期至少可部分减少所有中风类型和所有中风亚型中的大脑损害。
许多因素与中风风险增加有关。本发明研究的结果表明，向具有以下病况或风险因素中的任一者或多者的个体投予sEH抑制剂将减少中风引起的大脑损害面积：高血压、吸烟、糖尿病、颈动脉疾病、周围动脉疾病、心房颤动、短暂性脑缺血发作(TIA)、诸如红血球计数过高和镰形细胞疾病的血液病、血液胆固醇过高、肥胖、女性每日饮酒一次以上或男性每日饮酒两次以上、使用可卡因(cocaine)、中风家族史、先前中风或心脏病发作或年岁增长。对老年人来说，中风风险每十年即会增加。因此，当个体达到60岁、70岁或80岁时，投予sEH抑制剂具有大幅增加的潜在益处。如下一节所述，与一种或多种sEH抑制剂组合投予EET可有益于进一步减少大脑损害。
在一些优选用途和方法中，向吸烟、患有颈动脉疾病、患有周围动脉疾病、患有心房颤动、已有一次或多次短暂性脑缺血发作(TIA)、患有诸如红血球计数过高或镰形细胞病的血液病、血液胆固醇过高、肥胖、女性每日饮酒一次以上或男性每日饮酒两次以上、使用可卡因、具有中风家族史、先前中风或曾心脏病发作且无高血压或糖尿病，或年龄为60岁、70岁或80岁或80岁以上且无高血压或糖尿病的个体投予sEH抑制剂和任选的EET。
经证实，如果在中风后数小时内立即投予诸如组织纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)的凝块溶解剂，那么会减轻缺血性中风损害的程度。举例来说，FDA批准在中风后的前3小时内使用tPA。因此，至少部分由中风引起的大脑损害并非瞬时的，而是经一段时间或在中风后一段时间后发生。预期如果在中风发生后6小时内，更佳在中风发生后5小时、4小时、3小时或2小时内且更佳为各连续更短的时间间隔内投予sEH抑制剂和任选的EET，那么所述投药也可减少大脑损害。甚至更佳地，在中风后2小时或2小时以内或甚至1小时或1小时以内投予抑制剂将使大脑损害最大减少。所属领域的技术人员熟知如何诊断患者是否罹患中风。通常，在医院急诊室中根据标准鉴别诊断方案和影像检查程序作出所述决定。
在一些优选用途和方法中，向在过去6小时内罹患中风的个体投予sEH抑制剂和任选的EET，所述个体：吸烟、患有颈动脉疾病、患有周围动脉疾病、患有心房颤动、已有一或多次短暂性脑缺血发作(TIA)、患有诸如红血球计数过高或镰形细胞病的血液病、血液胆固醇过高、肥胖、女性每日饮酒一次以上或男性每日饮酒两次以上、使用可卡因、具有中风家族史、先前中风或曾心脏病发作且无高血压或糖尿病，或年龄为60岁、70岁或80岁或80岁以上且无高血压或糖尿病。
组合疗法
如上文所述，在一些实例中，本发明化合物将与其它治疗剂组合使用以产生所要效果。其它药剂的选择将在很大程度上视所要目标疗效而定(例如参看特纳(Turner)，N.等人药物研究进展(Prog.Drug Res.)(1998)51：33-94；哈夫纳(Haffner)，S.糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21：160-178；和迪弗伦佐(DeFronzo)，R.等人(编)，糖尿病评论(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。大量研究已调查与口服药剂进行的组合疗法的益处(例如参看马勒(Mahler)，R.，临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84：1165-71；英国糖尿病前瞻性研究组(United KingdomProspective Diabetes Study Group)：UKPDS 28，糖尿病护理(1998)21：87-92；巴丁(Bardin)，C.W.，(编)，内分泌学与新陈代谢的当前疗法(Current Therapy In EndocrinologyAnd Metabolism)，第6版(密苏里州圣路易斯摩兹比图书公司(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.)1997)；恰森(Chiasson)，J.等人，内科学年鉴(Ann.Intern.Med.)(1994)121：928-935；柯尼夫(Coniff)，R.等人，临床治疗学(Clin.Ther.)(1997)19：16-26；柯尼夫，R.等人，美国医学杂志(Am.J.Med.)(1995)98：443-451；和岩本(Iwamoto)，Y.等人，糖尿病医学(Diabet.Med.)(1996)13 365-370；奎特罗维奇(Kwiterovich)，P.美国心脏病学杂志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A)：3U-17U)。组合疗法包括投予含有式(Ia-Ie)和式(IIa-IIe)化合物和一种或多种其它活性药剂的单一医药剂量调配物，以及投予各自为单独医药剂量调配物形式的化合物和各活性药剂。举例来说，可将式(Ia-Ie)或式(IIa-IIe)化合物和一种或多种血管收缩素受体阻断剂、血管收缩素转化酶抑制剂、钙离子通道阻断剂、利尿剂、α阻断剂、β阻断剂、中枢起效剂、血管肽酶抑制剂、肾素抑制剂、内皮素受体促效剂、AGE(晚期糖基化终点产物)交联裂解剂、钠/钾ATPase抑制剂、内皮素受体促效剂、内皮素受体拮抗剂、血管收缩素疫苗等一起以单一口服剂量组合物形式(诸如片剂或胶囊)投予人类个体，或各药剂可作为单独口服剂量调配物投予。当使用单独剂量调配物时，式(Ia-Ie)或式(IIa-IIe)化合物和一种或多种其它活性药剂可基本上同时投予(亦即同时进行)或在单独错开的时间投予(亦即相继投予)。应了解，组合疗法包括所有所述方案。
投药和医药组合物
一般来说，本发明化合物将通过提供类似效用的药剂的任何已接受的投药模式以治疗有效量投予。本发明化合物(亦即，活性成份)的实际量将视诸如待治疗疾病的严重性、个体年龄和相对健康状况、所使用化合物的效力、投予途径和形式和其它因素的多种因素而定。所述药物可每天投予一次以上，优选每天投予一次或两次。所有此等因素均处于主治医师的技能范畴内。
化合物的治疗有效量可在每天每公斤接受者体重约0.05mg至50mg、优选每天每公斤接受者体重约0.1mg-25mg、更佳每天每公斤接受者体重约0.5mg至10mg的范围内。因此，对于向70公斤的个体投药来说，剂量范围将最佳为每天约35mg-70mg。
一般来说，本发明化合物将以医药组合物的形式通过任一种以下途径投予：经口、全身(例如经皮、鼻内或通过使用栓剂)、不经肠(例如肌肉内、静脉内或皮下)或鞘内腔投予。优选投予方式为使用可根据病痛程度调整的适宜每日剂量方案经口投予。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物的形式。投予本发明化合物的另一优选方式为吸入。此为将治疗剂直接传递到呼吸道中的有效方法(参看美国专利5,607,915)。
调配物的选择视诸如药物投予模式和药物物质的生物可用度等多种因素而定。对于经由吸入传递来说，可将所述化合物调配为液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉且装入供投药的适当施配器中。存在若干种类型的医药吸入装置-喷雾吸入器、定剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速气流，其使治疗剂(其调配为液体形式)以薄雾形式喷射而被带入患者的呼吸道中。MDI中通常为与压缩气体一起封装的调配物。致动后，所述装置经由压缩气体排出被测量的治疗剂，从而提供投予定量药剂的可靠方法。DPI分配呈自由流动粉末形式的治疗剂，所述治疗剂可在患者呼吸过程中经所述装置分散于患者的吸气气流中。为获得自由流动粉末，将治疗剂与诸如乳糖等赋形剂一起调配。将被测量的治疗剂以胶囊形式存储且经每次致动加以分配。
最近，基于可通过增加表面积(亦即减小粒径)来增加生物可用度的原则，已开发出尤其针对展示不良生物可用度的药物的医药调配物。举例来说，美国专利第4,107,288号描述具有10nm至1,000nm尺寸范围内的颗粒的医药调配物，其中活性物质载于大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述一种医药调配物的制造，其中在表面改性剂存在下将药物粉碎成纳米颗粒(平均粒径为400nm)，且接着将其分散于液体介质中以产生展示显著高生物可用度的医药调配物。
组合物一般包含本发明化合物以及至少一种医药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂无毒、有助于投予且不会对所述化合物的治疗益处有不利影响。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体、或在气雾剂组合物的情形下为所属领域的技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的优选液体载剂包括水、生理食盐水、右旋糖水溶液和二醇。
可使用压缩气体分散呈气雾剂形式的本发明化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它合适医药赋形剂和其调配物描述于雷氏药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，E.W.马丁(Martin)编(麦克出版公司(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域的技术人员所采用的全范围内变化。通常，调配物将含有以重量百分比(wt％)计占总调配物约0.01-99.99重量％的化合物，余量为一种或多种合适医药赋形剂。优选地，所述化合物是以约1-80重量％的含量存在。下文将描述含有式(Ia-Ie)或式(IIa-IIe)化合物的代表性医药调配物。
通用合成方法
可使用以下通用方法和程序由易于购得的起始材料制备本发明化合物。应了解，除非另外说明，否则即使给出典型或优选处理条件(亦即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但所述条件可由所属领域的技术人员依据常规最佳化程序来确定。
另外，如所属领域的技术人员显而易见，常规保护基可为防止某些官能基进行不当反应所必需的。此项技术中熟知各种官能基的合适保护基以及保护特定官能基和使其去保护的合适条件。举例来说，众多保护基描述于T.W.格林(Greene)和G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，纽约威利出版社(Wiley，New York)，1999和其中所引用的参考文献中。
此外，本发明化合物可含有一或多个手性中心。因此，如果需要，那么可将所述化合物制备或分离为纯立体异构体(亦即个别对映异构体或非对映异构体)或富集立体异构体的混合物。除非另外说明，否则所有所述立体异构体(和富集混合物)均包括于本发明的范畴内。可使用(例如)此项技术中熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂制备纯立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用(例如)手性管柱色谱法、手性拆分剂等方法分离所述化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始材料通常为已知化合物或其可通过已知程序或其明显修改方案来制备。举例来说，多种起始材料可自以下供货商购得，诸如奥尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemical Co.)(美国威斯康辛州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(Bachem)(美国加利福利亚州托兰斯(Torrance，California，USA))、埃姆卡化学品公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))。其它起始材料可通过描述于诸如费兆(Fieser)和费兆的有机合成试剂(Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)，第1-15卷(约翰·威利父子出版公司(JohnWiley and Sons)，1991)、罗德氏碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增刊(埃塞维尔科学出版社(Elsevier Science Publishers)，1989)、有机反应(Organic Reactions)，第1-40卷(约翰·威利父子出版公司，1991)、′马奇的高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，(约翰·威利父子出版公司，第四版)和拉若克(Larock)的有机官能团转换(Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版社公司，1989)的标准参考文献中的程序或其明显修改方案来制备。
如果适当，那么可使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱的常规技术来分离和纯化本发明的各种起始材料、中间物和化合物。可使用常规方法(诸如通过熔点、质谱、核磁共振和多种其它光谱分析)确定此等化合物的特征。
流程1
流程1中展示本发明化合物的合成，其中W、Q、Y、A、n、R1、R2和R3已于前文定义。以适当异氰酸酯或硫代异氰酸酯Y-N＝C＝Q处理胺1.1以形成相应脲或硫脲1.2。通常，在60℃至85℃下使用诸如DMF(二甲基甲酰胺)的极性溶剂来形成脲。使用标准酰胺偶合方法使酸与胺偶合产生化合物1.3。可使用适当合成反应进一步改性化合物1.3以引入所要取代基。所属领域的技术人员将对所述方法显而易见。
可使用多种酰胺偶合试剂形成酰胺键，包括使用诸如N-N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-N′-二异丙基碳化二亚胺(DIPCDI)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)的碳化二亚胺。碳化二亚胺可与诸如二甲基氨基吡啶(DMAP)或苯并三唑(诸如7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和6-氯-1-羟基苯并三唑(Cl-HOBt))的添加剂结合使用。
酰胺偶合试剂也包括基于铵和鏻的试剂。铵盐包括六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU)、六氟磷酸N-[(-1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HBTU)、六氟磷酸N-[(1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HCTU)、四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(TBTU)和四氟硼酸N-[(1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(TCTU)。鏻盐包括六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-基-N-氧基-三(N-吡咯烷基)鏻(PyAOP)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-N-氧基-三(N-吡咯烷基)鏻(PyBOP)。
酰胺形成步骤可在诸如二甲基甲酰胺(DMF)的极性溶剂中进行且也可包括诸如二异丙基乙胺(DIEA)或二甲基氨基吡啶(DMAP)的有机碱。
提供以下实例说明本发明的某些方面且帮助所属领域的技术人员实践本发明。不应认为所述实例限制本发明的范畴。
实例
在以下实例和本申请案全文中，以下缩写具有以下含义。如果未定义，那么术语具有普遍接受的含义。
aq.             ＝     水溶液
brs             ＝     宽单重峰
d               ＝     双重峰
DCM             ＝     二氯甲烷
DMAP            ＝     二甲基氨基吡啶
DMF             ＝     二甲基甲酰胺
DMSO            ＝     二甲亚砜
EtOAc           ＝     乙酸乙酯
g               ＝     克
LCMS            ＝     液相色谱质谱分析
m               ＝     多重峰
MHz             ＝     兆赫兹
mL              ＝     毫升
m.p.            ＝     熔点
N               ＝     标准
s               ＝     单重峰
t               ＝     三重峰
TLC             ＝     薄层色谱法
实例1
1-金刚烷-1-基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-脲(11)
Figure A20078002816600521
在70℃下将异氰酸金刚烷酯(0.35g)和4-氨基环己基甲酸(0.45g)于DMF(10mL)中的溶液加温过夜。将反应混合物冷却至室温且在冰浴冷却下添加水(5mL)和1N HCl水溶液(5mL)且搅拌1小时。通过TLC监测反应。将所得固体过滤，用水、己烷洗涤且在真空烘箱中干燥。将粗产物脲从丙酮/己烷中再结晶。
在室温下向脲(0.32g)、吗啉(0.15g)和DMAP(0.12g)于DCM(15mL)中的溶液中添加N-[(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，0.19g)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物且将残余物溶解于乙酸乙酯中且用1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液和水洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩产生粗产物，使粗产物经使用EtOAc/MeOH进行的硅胶色谱分离产生纯产物：白色固体，熔点：128-131；质量390[M+1]，1H NMR(200MHz；CDCl3)δ：1.6-2.0(m，15H，金刚烷基)；2.1(brs，2H，CH2)；2.5(brs，m，2H，CH2)；3.5-3.7(m，10H，5*CH2)；3.9(brs，1H，CH)；4.0(brs，2H，CH2)；4.4(brs，2H，2*NH)。LCMS纯度：96.2％；产率：45.2％。
实例2
1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸(29)
Figure A20078002816600531
在室温下将1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸甲酯(0.35g，如实例1中所制备)和LiOH(0.1g)添加到THF∶MeOH∶H2O(9∶1∶1)的经搅拌溶液中。将反应混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应。真空浓缩反应混合物且将残余物溶解于H2O中且用乙醚洗涤。将水层使用1N HCl水溶液酸化且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥产生1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸：浅棕色固体，熔点：193-197；质量436[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3+DMSO-d6)；δ：1.6-2.0(brs，4H，2*CH2)；3.0(brs，2H，CH2)；3.6(brs，2H，CH2)；6.9-7.5(m，8H，Ar CH)；8.3& 8.5(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：93.8％；产率：55.5％。
使用诸如异氰酸金刚烷酯、异氰酸环己酯、异氰酸苯酯、异氰酸三氟甲基苯酯、异氰酸氯苯酯、异氰酸氟苯酯和异氰酸三氟甲氧基苯酯的适当异氰酸酯和诸如4-氨基环己基甲酸、3-氨基环己基甲酸、4-氨基苯基甲酸、3-氨基苯基甲酸、4-氨基-2-氟-苯甲酸和3-氨基-6-氟-苯甲酸的适当酸，用与上述实例类似的方法合成实例4-41。
实例3
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-苯基-脲(1)
白色固体，熔点：210-213；质量：326[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：3.40-4(m，8H，4*CH2)；7.20-7.45(m，9H，Ar CH)；7.79-7.8(brs，2H，NH)；LCMS纯度：99.9％；产率：50％。
实例4
1-(4-氯-苯基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲(2)
白色固体，熔点：201-205；质量：360[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：3.40-3.80(m，8H，4*CH2)；7.20-7.6(m，8H，Ar CH)8.8-9.0(brs，2H，NH)；LCMS纯度：98.9％；产率：51％。
实例5
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲(3)
白色固体，熔点：197-201；质量：360[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：2.18-2.2(s，2H，CH2)；3.4-3.8(m，6H，3*CH2)；7.0-7.6(m，8H，Ar CH)；8.8-9.0(brs，2H，NH)；LCMS纯度：99.8％；产率：45.6％。
实例6
1-金刚烷-1-基-3-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-脲(4)
浅黄色固体，熔点：191-194；质量：441[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：1.56-2.3(m，15H，金刚烷基)；2.30-2.40(m，4H，2*CH2)；3.20(s，3H，CH3)；3.40-3.60(m，4H，2*CH2)；7.2-7.4(m，4H，Ar CH)；9.1 & 9.2(brs，2H，2NH)；LCMS纯度：98.1％；产率：50％。
实例7
1-金刚烷-1-基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲(5)
浅黄色固体，熔点：190-196；质量：397[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.56-2.3(m，15H，金刚烷基)；2.24-2.35(m，3H，CH3)；2.45-2.60(m，2H，CH2)；3.40-3.80(m，4H，2*CH2)；7.2-7.4(m，5H，Ar CH)；5.0(brs，1H，NH)；6.90-7.0(brs，1H，NH)；LCMS纯度：98.7％；产率：48％。
实例8
{[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-乙酸(6)
浅棕色固体，熔点：240-245；质量386[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：1.56-2.1(m，15H，金刚烷基)；2.9-3.1(m，3H，CH3)；3.6-4.1(d，2H，CH2)；6.1-6.4(m，1H，CH)；7.2-7.5(m，4H，Ar CH)；8.6 & 8.9(m，1H，NH)；12.0-13.7(brs，1H，COOH)；LCMS纯度：94.4％；产率：31.3％。
实例9
{[3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-乙酸(7)
白色固体，熔点：228-233；质量386[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：1.56-2.1(m，15H，金刚烷基)；2.8-3.0(s，3H，CH3)；3.9-4.2(m，2H，CH2)；5.9(s，1H，NH)；6.20-7.4(m，4H，Ar CH)；8.3-8.5(m，1H，NH)；12.8(brs，1H，COOH)；LCMS纯度：93.3％；产率：29.3％。
实例10
1-(4-氯-苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-脲(8)
白色固体，熔点：248-251；质量：443[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.2-1.29(m，2H，CH2)；1.60-1.79(m，2H，CH2)；2.4-2.55(m，2H，CH2)；2.9-3.0(m，4H，2*CH2)；3.68-3.69(m，4H，2*CH2)；7.2-7.89(m，8H，Ar CH)；8.85 & 9.0(brs，2H，2NH)；LCMS纯度：98.6％；产率：60％。
实例11
1-{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸(9)
白色固体，熔点：238-241；质量：402[M+1]，1H NMR(300MHz；CD3OD)；δ：1.6-2.18(m，4H，2*CH2)；2.46-2.8(m，1H，CH)；3.0-3.2(m，2H，CH2)；3.66-4.0(brs，1H，NH)；4.20-4.7(brs，1H，NH)；7.2-7.76(m，8H，Ar CH)；LCMS纯度：92.5％；产率：30％。
实例12
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-脲(10)
白色固体，熔点：200-207；质量：443[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.39-1.42(m，2H，CH2)；1.80-1.89(m，2H，CH2)；2.0-2.2(m，2H，CH2)；2.42-2.95(m，4H，2*CH2)；3.79-3.90(m，4H，2*CH2)；7.2-7.89(m，8H，Ar CH)；8.2 & 8.23(brs，2H，2NH)；LCMS纯度：98.4％；产率：55.5％。
实例13
1-[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸(12)
浅黄色固体，熔点：272-275；质量426[M+1]，1H NMR(200MHz；DMSO-d6)δ：1.5-2.0(m，15H，金刚烷基)；3.0(brs，6H，3*CH2)；7.2-7.4(2*d，4H，Ar.CH2)；6.1 & 8.6(s，2H，NH)；LCMS纯度：94.4％；产率：39.2％。
实例14
1-[3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸(13)
白色固体，熔点：187-190；质量390[M+1]，1H NMR(200MHz；DMSO-d6)δ：1.6-2.0(m，15H，金刚烷基)；1.5(brs，2H，CH)；3.0(brs，2H，CH2)；3.6(brs，1H，CH)4.4(brs，1H，CH)；0.9-1.3(m，2H，CH)；6.8-7.5(m，4H，Ar.CH2)；6.0 & 8.4(s，2H，NH)；LCMS纯度：90.6％；产率：30.2％。
实例15
1-(4-氯-苯基)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲(14)
浅棕色固体，熔点：221-225；质量378[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：3.20-3.40(m，2H，CH2)；3.56-3.80(m，6H，3*CH2)；7.20-7.60(m，7H，Ar.CH)；9.0 & 9.2(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：95.2％；产率：37％。
实例16
1-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(15)
白色固体，熔点：167-171；质量394[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：3.5-3.9(brs，8H，4*CH2)；6.94-7.5(m，8H，Ar CH)；7.8 & 8.2(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：98.2％；产率：45％。
实例17
1-[4-氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(16)
浅棕色固体，熔点：200-205；质量：412[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：3.69(m，4H，2*CH2)；3.25-3.48(m，4H，2*CH2)；7.23-7.82(m，8H，Ar CH)；8.89-9.2(brs，H，NH)；LCMS纯度：93.9％；产率：29％。
实例18
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(17)
白色固体，熔点：271-275；质量394[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：3.6-3.8(brs，8H，4*CH2)；7.4-7.8(m，8H，Ar CH)；9.0 & 9.2(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：96.7％；产率：35％。
实例19
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(18)
白色固体，熔点：245-252；质量：407[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3+DMSO-d6)；δ：2.9(brs，8H，4*CH2)；3.3(brs，3H，N-CH3)；7.4-7.7(m，8H，Ar CH)；8.7(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：98％；产率：48％。
实例20
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(19)
灰白色固体，熔点：165-170；质量：407[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：2.2-2.4(brs，8H，4*CH2)；3.3(s，3H，N-CH3)；7.0-7.7(m，8H，Ar CH)；8.90-9.20(s，2H，2*NH)；LCMS纯度：98.1％；产率：46％。
实例21
1-金刚烷-1-基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-脲(20)
白色固体，熔点：125-132；质量403[M+1]，1H NMR(200MHz；CDCl3)δ：1.6-2.0(m，15H，金刚烷基)；2.4(s，3H，N-CH3)；3.5-3.7(brs，4H，2*CH2)；3.9(m，1H，CH)；4.2 & 4.58(brs，2H，NH)；LCMS纯度：99.2％；产率：62.8％。
实例22
1-[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-环己羰基]-哌啶-4-甲酸(21)
白色固体，熔点：237-239；质量390[M+1]，1H NMR(200MHz；CDCl3)δ：1.6-2.0(m，15H，金刚烷基)；2.0-2.3(m，12H，6*CH2)；2.6(brs，2H，CH2)；2.8(t，1H，CH)；3.2(t，1H，CH)；3.9(brs，2H，CH2)；4.4(brs，1H，NH)；5.2(brs，1H，NH)；LCMS纯度：93.8％；产率：47.2％。
实例23
1-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(22)
白色固体，熔点：246-249；质量412[M+1]，1H NMR(200MHz；CDCl3+DMSO-d6)δ：3.4(brs，s，2H，CH2)；3.7-3.8(brs，6H，3*CH2)；7.1-7.7(m，7H，Ar CH)；8.8(brs，2H，2*NH)。LCMS纯度：95.9％；产率：44.9％。
实例24
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲(23)
白色固体，熔点：235-240；质量344[M+1]，1H NMR(200MHz；DMSO-d6)δ：3.5-3.6(brs，8H，8*CH2)；7.1-7.6(m，8H，Ar CH)；8.8-8.95(s，2H，2*NH)；LCMS纯度：97.7％；产率：70％。
实例25
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲(24)
白色固体，熔点：245-252；质量：356[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3+DMSO-d6)；δ：2.9(brs，8H，4*CH2)；3.3(brs，3H，N-CH3)；7.4-7.7(m，8H，Ar CH)；8.7(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：98.8％；产率：47％。
实例26
1-(4-氟-苯基)-3-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-脲(25)
浅黄色固体，熔点：248-250；质量401[M+1]，1H NMR(200MHz；CDCl3)δ：2.6-2.7(m，6H，3*CH2)；3.38(s，3H，O-CH2)；3.5-3.58(m，4H，2*CH2)；3.8(brs，2H，CH2)；6.9-7.4(m，8H，Ar CH)；8.1-8.2(brs，2H，NH)；LCMS纯度：99.4％；产率：55.5％。
实例27
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(26)
白色固体，熔点：225-230；质量410[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3+DMSO-d6)；δ：2.9(brs，2H，CH2)；3.6-3.65(brs，6H，3*CH2)；7.05-7.3(d，4H，Ar CH)；7.42-7.46(m，4H，ArCH)；8.4(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：97.3％；产率：66.2％。
实例28
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(27)
白色固体，熔点：225-230；质量422[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：2.3(brs，7H，N-CH3，2*CH2)；3.5(brs，2H，CH2)；3.82(brs，2H，CH2)；7.0-7.5(2d，m，8H，Ar CH)；7.9 &8.2(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：99.2％；产率：40％。
实例29
1-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(28)
白色固体，熔点：235-240；质量467[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：2.64(m，6H，CH2)；3.38(s，3H，O-CH3)；3.5-3.6(m，4H，2*CH2)；3.8(brs，2H，CH2)；7.0-7.45(m，8H，Ar CH)；8.2 & 8.4(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：97.4％；产率：32.4％。
实例30
1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(30)
白色固体，熔点：216-219；质量425[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：2.25(s，3H，N-CH3)；2.36-2.8(m，4H，2*CH2)；3.4(brs，2H，CH2)；3.9(brs，2H，CH2)；6.6(m，1H，ArCH)；7.1-7.8(m，6H，Ar CH)；8.2 & 8.4(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：96.7％；产率：39.2％。
实例31
N-乙基-4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-N-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-苯甲酰胺(31)
白色固体，熔点：198-200；质量：385[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.05(d，6H，2*CH3)；2.5-2.6(brs，4H，2*CH2)；2.8(m，1H，CH)；3.5-3.8(brs，4H，2*CH2)；7.0-7.4(m，8H，Ar CH)；7.7 & 7.9(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：98.6％；产率：48％。
实例32
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(32)
白色固体，熔点：187-188；质量：451[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.05(d，6H，2*CH3)；2.44-2.64(brs，4H，2*CH2)；2.78(m，1H，CH)；3.5-3.84(brs，4H，2*CH2)；7.0-7.5(m，8H，Ar CH)；7.8 & 8.2(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：98％；产率：52％。
实例33
1-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(33)
白色固体，熔点：130-136；质量：425[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：2.2(s，3H，N-CH3)；2.26-2.36(brs，4H，2*CH2)；3.24(brs，2H，CH2)；3.7(brs，2H，CH2)；7.2-7.7(m，7H，Ar CH)；8.90-9.20(s，2H，2*NH)；LCMS纯度：94％；产率：32.3％。
实例34
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(34)
白色固体，熔点：202-206；质量：435[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.05(d，6H，2*CH3)；2.5-2.6(brs，4H，2*CH2)；2.8(m，1H，CH)；3.5-3.8(brs，4H，2*CH2)；7.0-7.6(m，8H，Ar CH)；8.1 & 8.5(s，2H，2*NH)；LCMS纯度：93.4％；产率：44％。
实例35
1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(35)
白色固体，熔点：226-229；质量：435[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.05(d，6H，2*CH3)；2.5-2.64(brs，4H，2*CH2)；2.8(m，1H，CH)；3.5-3.9(brs，4H，2*CH2)；6.9-7.7(m，8H，Ar CH)；8.0 & 8.4(s，2H，2*NH)；LCMS纯度：93.5％；产率：43％。
实例36
{[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-环己羰基]-甲基-氨基}-乙酸(36)
白色固体，熔点：236-240；质量：392[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：1.52-1.7(m，15H，金刚烷基)；3.05(s，3H，N-CH3)；2.8(m，2H，CH2)；3.7(brs，1H，CH)；4.0(s，2H，CH2)；4.1(s，1H，CH)；1.9-2.0(brs，6H，3*CH2)；5.6-5.9(brs，2H，2*NH)；LCMS纯度：97.1％；产率：44.5％。
实例37
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(37)
白色固体，熔点：150-156；质量：399[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：1.64(s，6H，2*CH3)；1.9-2.1(m，15H，金刚烷基)；2.94(s，3H，N-CH3)；3.36(m，4H，2*CH2)；7.24-7.4(d，4H，Ar CH)；6.0-8.2(2s，2H-2NH)；LCMS纯度：95.4％；产率：33.3％。
实例38
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(38)
白色固体，熔点：89-94；质量：399[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：2.0-2.4(m，15H，金刚烷基)；3.2-3.4(m，4H，2*CH2)；2.9.(brs，3H，N-CH3)；1.6(s，6H，2*N-CH3)；6.8-7.5(m，4H，Ar CH)；5.9-8.4(s，2H，2NH)；LCMS纯度：95％；产率：44.3％。
实例39
N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺(39)
白色固体，熔点：226-233；质量465[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：2.9(s，3H，CH3)；3.1-3.7(m，4H，CH2)；4.1-4.3(m，2H，CH2)；7.0-7.7(m，8H，Ar CH)；9.0 & 9.1(2H，2*NH)；LCMS纯度：98.6％。
实例40
1-环己基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-脲(40)
灰白色固体，熔点：159-163；质量：338[M+1]，1H NMR(300MHz；CDCl3)；δ：1.0-1.2(m，3H，CH3)；1.2-1.4(m，2H，CH2)；1.5-2.0(m，12H，6*CH2)；2.4-2.6(m，1H，CH)；3.4-3.08(m，6H，3*CH2)；3.67-4.0(m，1H，CH)；4.18-4.4(brs，1H，NH)；4.45-4.60(brs，1H，NH)；LCMS纯度：95.9％；产率：40％。
实例41
N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺(41)
白色固体，熔点：211-213；质量465[M+1]，1H NMR(300MHz；DMSO-d6)；δ：2.1-2.5(m，6H，CH2)；2.9(s，3H，CH3)；3.3-3.7(m，6H，CH2)；7.3-7.7(m，8H，Ar CH)；8.95 & 9.15(2H，2*NH)；LCMS纯度：99.2％。
生物学实例
生物学实例1.对于小鼠和人类可溶性环氧化合物水解酶的萤光分析
如先前所报导，在杆状病毒表达系统中产生重组小鼠sEH(MsEH)和人类sEH(HsEH)。格兰特等人，生物化学杂志，268：17628-17633(1993)；比瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学集刊，305：197-201(1993)。通过亲和色谱法从细胞溶解产物中纯化所表达的蛋白质。韦克斯卓姆(Wixtrom)等人，分析生物化学(Anal.Biochem.)，169：71-80(1988)。使用皮尔斯(Pierce)BCA分析并使用牛血清白蛋白作为校准标准品量化蛋白质浓度。如通过SDS-PAGE和扫描显象测密术所判断，制剂纯度至少为97％。其不含可能会干扰分析的可检测酯酶或谷胱甘肽转移酶活性。还使用粗细胞溶解产物或组织匀浆进行分析，得到类似评估结果。
各抑制剂的IC50是根据以下程序测定：
受质：
Figure A20078002816600601
(3-苯基环氧乙烷-2-基)甲基碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲酯(CMNPC；琼斯(Jones)P.D.等人；分析生物化学(Analytical Biochemistry)2005；343：第66-75页)。
溶液：
含有0.1mg/mL BSA的Bis/Tris HCl 25mM pH7.0(缓冲液A)
DMSO中的0.25mM CMNPC。
酶于缓冲液A中的母液(6μg/mL小鼠sEH和5μg/mL人类sEH)。
溶解于DMSO中的适当浓度的抑制剂。
方案：
在黑色96孔培养盘中，用150μL缓冲液A填充所有孔。
在孔A2和A3中添加2μL DMSO，且接着在A1和A4至A12中添加2μL抑制剂溶液。
在第A行中添加150uL缓冲液A，接着混合数次且将150μL转移至第B行中。重复此操作直到第H行。从第H行去除的150μL为废料。
在第1列和第2列中添加20μL缓冲液A，接着向第3至12列中添加20μL酶溶液。
在30℃下在培养盘读取器中将培养盘培养5分钟。
在培养期间，通过将3.68mL缓冲液A(4×0.920mL)与266μL(2×133μL)受质溶液混合来制备受质工作溶液。
在t＝0时，用标记有“Briggs 303”的多通道移液管添加30μL受质工作溶液且开始读数([S]最终：5μM)。
以激发波长(ex)：330nm(20nm)和发射波长(em)：465nm(20nm)每30秒钟进行读数，历时10分钟。所述速度用于分析和计算IC50。
表2展示当用所述分析进行测试时50nM、500nM、5000nM的化合物1-41的活性。
表2.
  化合物  I的浓度(nM)  I％
  1  5000  97
  2  500  94
  3  500  88
  4  500  96
  5  500  96
  6  5000  93
  7  5000  90
  8  5000  96
  9  500  64
  10  500  87
  11  500  96
  12  5000  99
  13  5000  99
  14  50  74
  15  500  99
  16  50  87
  17  50  89
  18   50   75
  19   500   94
  20   500   92
  21   500   76
  22   50   97
  23   500   69
  24   500   64
  25   500   77
  26   50   88
  27   50   84
  28   50   91
  29   500   94
  30   50   88
  31   500   80
  32   50   92
  33   500   95
  34   50   93
  35   500   92
  36   500   95
  37   500   88
  38   500   81
  39   500   86
  40   500   92
  41   50   93
调配物实例
以下为含有本发明化合物的代表性医药调配物。
调配物实例1：片剂调配物
充分混合以下成份且压成单一刻痕片剂。
  成份   每片的量，mg
  本发明化合物   400
  玉米淀粉   50
  交联羧甲纤维素钠   25
  乳糖   120
  硬脂酸镁   5
调配物实例2：胶囊调配物
充分混合以下成份且装入硬壳明胶胶囊中。
  成份   每片的量，mg
  本发明化合物   200
  乳糖，经喷雾干燥  148
  硬脂酸镁  2
调配物实例3：悬浮液调配物
将以下成份混合以形成经口投予的悬浮液(q.s.＝足量)。
  成份  量
  本发明化合物  1.0g
  反丁烯二酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05g
  砂糖  25.0g
  山梨糖醇(70％溶液)  13.0g
  硅酸镁铝(Veegum)K(范德比尔特公司(Vanderbilt Co))  1.0g
  调味剂  0.035mL
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  q.s.到100mL
调配物实例4：可注射调配物
将以下成份混合以形成可注射调配物。
  成份   每片的量，mg
  本发明化合物   0.2mg-20mg
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0mL
  HCl(1N)或NaOH(1N)   q.s.到适pH值
  水(蒸馏，无菌)   q.s.到20mL
调配物实例5：栓剂调配物
通过将本发明化合物与半合成脂肪酸酯(Witepsol)
Figure A20078002816600631
H-15(饱和植物脂肪酸甘油三酯；纽约里奇-奈尔逊有限公司(Riches-Nelson，Inc.，New York))混合来制备总重为2.5g的栓剂且其具有以下组成：
Figure A20078002816600632

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：
Figure A2007800281660002C1
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
其限制条件为：当YNHC(＝Q)NH-在-C(＝W)NR2R3的对位、Y为苯基或4-卤苯基、Q和W为O、A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成哌啶基或N-吗啉基环；且
其限制条件为：当YNHC(＝Q)NH-在-C(＝W)NR2R3的对位、Y为苯基、Q为S、W为O、A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成2，6-二甲基哌啶基环。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐，其具有式(Ia)或式(IIa)：
Figure A2007800281660003C1
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、氰基和烷基磺酰基组成的群组；
其限制条件为：当在式(Ia)中Y为苯基或4-卤苯基、Q和W为O、A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成哌啶基或N-吗啉基环；且
其限制条件为：当在式(Ia)中Y为苯基、Q为S、W为O、A为苯基且n为0时，那么R2与R3一起不形成2，6-二甲基哌啶基环。
3.如权利要求2所述的化合物，其中W为O。
4.如权利要求3所述的具有式(Ia)的化合物，其中Q为O且A为苯基环。
5.如权利要求3所述的具有式(Ia)的化合物，其中Q为O且A为环己基环。
6.如权利要求3所述的具有式(IIa)的化合物，其中Q为O且A为苯基环。
7.如权利要求3所述的具有式(IIa)的化合物，其中Q为O且A为环己基环。
8.如权利要求2所述的化合物，其选自由式(Ib)、(IIb)、(Ic)或(IIc)组成的群组：
其中Q、n、R1、R2和R3如前文所定义。
9.如权利要求8所述的化合物，其中Q为O。
10.如权利要求8所述的化合物，其中n为0。
11.如权利要求8所述的化合物，其中n为1且R1为卤基。
12.如权利要求8所述的化合物，其中R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R2或R3中的一者为甲基。
14.如权利要求12所述的化合物，其中R2或R3中的一者选自由羧甲基、2-二甲基氨基-乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基和2-吗啉-4-基-乙基组成的群组。
15.如权利要求8所述的化合物，其中R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基任选取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基组成的群组。
17.如权利要求2所述的化合物，其选自由式(Id)、(IId)、(Ie)和(IIe)组成的群组：
Figure A2007800281660005C1
18.如权利要求17所述的化合物，其中Q为O。
19.如权利要求17所述的化合物，其中n为0。
20.如权利要求17所述的化合物，其中n为1且R1为卤基。
21.如权利要求17所述的化合物，其中R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R2或R3中的一者为甲基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R2或R3中的一者选自由羧甲基、2-二甲基氨基-乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基和2-吗啉-4-基-乙基组成的群组。
24.如权利要求17所述的化合物，其中R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环基或羧基任选取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述由R2和R3与其所连接的氮原子形成的环选自由N-吗啉基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-吗啉-4-基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪基和4-异丙基-哌嗪基组成的群组。
26.如权利要求17所述的化合物，其中R4和R8为氢。
27.如权利要求17所述的化合物，其中R4和R8中的一者为氟且R4和R8中的另一者为氢。
28.如权利要求26所述的化合物，其中R5、R6和R7中的一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组，且R5、R6和R7中的另外两者为氢。
29.如权利要求17所述的化合物，其中R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R5、R6和R7中的至少一者选自由卤基、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R5、R6和R7中的至少一者选自由卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R6选自由氯、氟和三氟甲基组成的群组。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R4、R5、R7和R8为氢。
34.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐，其选自由以下各物组成的群组：
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(吗啉-4-羰基)-4苯基]-脲；
1-金刚烷-1-基-3-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-脲；
1-金刚烷-1-基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲；
{[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-乙酸；
{[3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-(4-氯-苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-脲；
1-{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸；
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-脲；
1-金刚烷-1-基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-脲；
1-[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸；
1-[3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸；
1-(4-氯-苯基)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲；
1-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-金刚烷-1-基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-脲；
1-[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-环己羰基]-哌啶-4-甲酸；
1-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲；
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲；
1-(4-氟-苯基)-3-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-脲；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；
1-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；
1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸；
1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
N-乙基-4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-N-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-苯甲酰胺；
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；
1-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
{[4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-环己羰基]-甲基-氨基}-乙酸；
4-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
3-(3-金刚烷-1-基-脲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺；
1-环己基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-脲；和
N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺。
35.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的如权利要求1至34中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病。
36.一种如权利要求1至34中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病的药物。
37.一种治疗可溶性环氧化合物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含向患者投予包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物：
Figure A2007800281660008C1
其中：
Q为O或S；
W为O或S；
A为苯基或环己基环；
各R1独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；
n为0、1、2或3；且
R2和R3连同其所连接的氮原子形成具有4至5个环碳原子和任选1个独立地选自由O、S和N组成的群组的额外环杂原子的杂环烷基环，且其中所述环经烷基、经取代烷基、杂环烷基或羧基任选取代；或R2和R3中的一者为烷基且R2和R3中的另一者为经烷氧基、氨基、二烷基氨基、羧基、羧酸酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基；
Y选自由C6-10环烷基、经取代C6-10环烷基、C6-10杂环烷基、经取代C6-10杂环烷基和
Figure A2007800281660009C1
组成的群组，
其中R4和R8独立地为氢或氟；且
R5、R6和R7独立地选自由氢、卤基、烷基、酰基、酰氧基、羧酸酯、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氨基、(羧酸酯)氨基、氨基磺酰基、(经取代磺酰基)氨基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、氰基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基组成的群组。
CNA2007800281662A 2006-08-01 2007-07-30 可溶性环氧化合物水解酶抑制剂 Pending CN101495119A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83490206P 2006-08-01 2006-08-01
US60/834,902 2006-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101495119A true CN101495119A (zh) 2009-07-29

Family

ID=38828615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800281662A Pending CN101495119A (zh) 2006-08-01 2007-07-30 可溶性环氧化合物水解酶抑制剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080032978A1 (zh)
EP (1) EP2046329A2 (zh)
JP (1) JP2009545612A (zh)
CN (1) CN101495119A (zh)
AU (1) AU2007281221A1 (zh)
BR (1) BRPI0715513A2 (zh)
CA (1) CA2657120A1 (zh)
EA (1) EA200900258A1 (zh)
IL (1) IL196251A0 (zh)
TW (1) TW200817342A (zh)
WO (1) WO2008016884A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464631A (zh) * 2010-11-08 2012-05-23 中国科学院上海药物研究所 哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN113185451A (zh) * 2021-04-28 2021-07-30 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
CN113402447A (zh) * 2021-06-22 2021-09-17 沈阳药科大学 一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用
CN115819328A (zh) * 2022-11-18 2023-03-21 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2081898A2 (en) * 2006-10-20 2009-07-29 Arete Therapeutics, INC. Adamantylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2077839A2 (en) * 2006-11-03 2009-07-15 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
US20090197916A1 (en) * 2007-01-29 2009-08-06 Arete Therapeutics, Inc Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders
US8399425B2 (en) 2007-11-08 2013-03-19 The Regents Of The University Of California Alleviating neuropathic pain with EETs and sEH inhibitors
US20090247521A1 (en) * 2007-12-28 2009-10-01 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
US20100063583A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-11 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of inflammatory vascular diseases
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2014111465A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Sanofi Isomannide derivatives as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US10813894B2 (en) 2015-02-20 2020-10-27 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting pain
WO2017160861A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 The Regents Of The University Of California Inhibitors for soluble epoxide hydrolase (seh) and fatty acid amide hydrolase (faah)
US20200317813A1 (en) 2016-05-25 2020-10-08 Johann Wolfgang Goethe-Universitat Frankfurt Am Main Treatment and diagnosis of non-proliferative diabetic retinopathy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
JP2004516237A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
US20080261952A1 (en) * 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464631A (zh) * 2010-11-08 2012-05-23 中国科学院上海药物研究所 哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN102464631B (zh) * 2010-11-08 2016-08-10 中国科学院上海药物研究所 哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN113185451A (zh) * 2021-04-28 2021-07-30 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2022227743A1 (zh) * 2021-04-28 2022-11-03 沈阳药科大学 一种美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
CN113185451B (zh) * 2021-04-28 2023-09-12 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
CN113402447A (zh) * 2021-06-22 2021-09-17 沈阳药科大学 一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用
CN115819328A (zh) * 2022-11-18 2023-03-21 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用
WO2024104411A1 (zh) * 2022-11-18 2024-05-23 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW200817342A (en) 2008-04-16
AU2007281221A1 (en) 2008-02-07
WO2008016884A3 (en) 2008-03-27
WO2008016884A2 (en) 2008-02-07
BRPI0715513A2 (pt) 2013-06-25
CA2657120A1 (en) 2008-02-07
EA200900258A1 (ru) 2009-06-30
US20080032978A1 (en) 2008-02-07
EP2046329A2 (en) 2009-04-15
JP2009545612A (ja) 2009-12-24
IL196251A0 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101495119A (zh) 可溶性环氧化合物水解酶抑制剂
CN101516361A (zh) 可溶性环氧化物水解酶抑制剂
DE69833073T2 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
CN101679258A (zh) 作为可溶性环氧化合物水解酶抑制剂的4-哌啶基脲化合物
CA2575561A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP2079695A2 (en) Phenylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
KR101321257B1 (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 벤즈아미드 유도체
WO2008116145A2 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CN101535259A (zh) 作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂的苯基脲化合物
EP2081898A2 (en) Adamantylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009035951A2 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
JPH093066A (ja) クロモン誘導体
EP2066619A2 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
AU2007299992A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2066642A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009035928A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009086429A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009035927A2 (en) Bis-cyclyl substitued ureas or amides as soluble epoxide hydrolase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090729