CN115819328A - 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。本发明提供的美金刚脲类衍生物，具有典型的脲结构作为sEH的一级药效团，分子对接显示美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，特别是当R1和R2均为甲基(即3,5‑二甲基取代)时，可以增强范德华作用力。因此，本发明提供的美金刚脲类衍生物对人源sEH(HsEH)和鼠源sEH(MsEH)的抑制活性高，能够作为sEH抑制剂用于制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
在哺乳动物中，花生四烯酸是一种多不饱和脂肪酸，由环氧化酶(COX)、脂氧化酶(LOX)和细胞色素P450(CYPs)代谢。COX和LOX途径主要导致产生促炎性脂质介质，如前列腺素和白三烯，并具有药物靶向性(Toxicol.2014,114,83-91.)相反，CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，通过环氧化双键形成EpFA(Biochimica Et Biophysica Acta,2011,1814(1):210-222)，该过程具有高度的选择性。根据环氧化双键的位置EpFA分为：环氧二十碳三烯酸(EETs)、环氧二十碳四烯酸(EEQs)和环氧二十碳五烯酸(EDP)(Journal of LipidResearch,2010,51(12):3481-3490.)。所有类型的EpFA都可被sEH水解为二醇，尤其EETs被水解成的二醇活性最低(Neuron,2007,55(3):353-364.)
sEH是α/β水解酶家族的一员。研究发现在哺乳动物中sEH是由两个60kD亚单位以反向平行的方式构成的同型二聚体，每个亚单位具有C-末端水解酶和N末端磷酸酶特性。C末端结构域具有典型的α/β水解酶特性，通过向三元环氧乙烷环中加入水来水解环氧化物。N末端结构域具有磷酸酶活性能水解脂质磷酸盐，但在哺乳动物体内的具体生物学功能尚不清楚。sEH是一组功能相近的酶系，分为哺乳动物类、植物类、微粒体过氧化物水解酶等8种不同亚型(Biochimie,2013,95(1):91-95.)，其中哺乳动物类是最重要的亚型。哺乳动物中sEH广泛分布于全身各器官，尤其在肝、肾、肠和血管系统中的活性最高。
疼痛是一种复杂的信号传导过程，源于有害物质的损伤以及炎性介质的释放，例如细胞因子、离子、缓激肽、前列腺素和白三烯等，它们直接作用于疼痛感受器，并驱动动作电位发出疼痛的感觉(Neuron,2007,55(3):353-364.)。通常，疼痛是避免进一步损伤的信号。目前虽然很多方法可以缓解疼痛，但是大多数这些方法具有剂量依赖或限制性使用的副作用。因此，我们需要新的疗法来治疗疼痛。炎性疼痛是由生物源或化学源性炎症引发。抑制sEH活性缓解炎性疼痛源于对sEH抑制剂抗炎作用的研究。在一项脂多糖诱导的败血症模型的研究中发现抑制sEH不仅改变了环氧二十碳三烯酸(EET)和二醇代谢物水平，而且还改变了花生四希酸级联的环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)代谢途径中的其它几种代谢物的水平(Proc NatlA cad Sci USA,2005,102(28):9772-9777.)。值得注意的是用小分子抑制sEH活性降低了前列腺素2(PGE2)的水平，PGE2是一种炎症介质和致痛物质。这一发现具有开创性，因为它证明了稳定内源性生物活性脂质是一种限制炎症的新策略。因先前研究发现sEH抑制剂具有抑制环氧合酶2(COX-2)的作用，所以首先在炎性疼痛模型中研究了sEH抑制剂与COX-2选择性抑制剂非甾体抗炎药(NSAID)协同作用的能力(Proc Natl Acad SciUSA,2006,103(37):13646-13651.)。结果发现sEH抑制剂和NSAID共同降低了小鼠体内PGE2及COX-2表达的水平并增加了热退缩潜伏期。值得注意的是，这些改善发生在前列环素与血栓素比率没有明显变化的情况下。COX-2选择性抑制剂NSAID引发血栓的不良副作用怀疑是由COX代谢物稳态平衡变化引起的(N Engl J Med,2004,351:1709-1711.)。在后来的研究中，单独给予sEH抑制剂进行测试以明确sEH抑制剂是否可以抗痛觉过敏。Inceoglu(LifeSciences,2006,79(24):2311-2319.)等发现局部给予两种不同的sEH抑制剂均可有效增加脂多糖(LPS)诱导的大鼠炎性疼痛模型的热退缩潜伏期和疼痛阈值。该研究还揭示了EpFA代谢物通过增加针对LPS疼痛的热退缩潜伏期来抗痛觉过敏。由此可推出抑制sEH活性可能是治疗炎性疼痛有效的方法。
2011年IASP官方学术期刊PAIN发表了神经病理性疼痛(Neuropathic Pain,NPP)的新定义：躯体感觉神经系统的损伤或疾病直接造成的疼痛，可继发于多种疾病或损伤，如中风，糖尿病等。NPP是目前最难治疗的疾病之一，给社会以及个人的生活带来了巨大的负担。因此，急需研究新的方法来治疗神经病理性疼痛。在神经病变中对sEH抑制剂作用的初步研究旨在比较疼痛模型中COX水平与炎性疼痛的关系。Inceoglu等(Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,2008,105(48):18901-18906.)发现在慢性疼痛模型中sEH抑制可以阻断糖尿病神经病变，因此它被提议作为阴性对照实验模型。这是令人兴奋的一件事，因为大多阻断COX的NSAID对神经病理性疼痛几乎没有效果(European Journal of Pharmacology,2013,700(1-3):93-101.)。Inceoglu(Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(28):11390-11395.)等在临床前模型中探索sEH抑制剂对糖尿病性神经病变的作用，揭示了sEH抑制剂对机械疼痛阈值的剂量依赖性改善，且sEH抑制剂优于加巴喷丁的标准治疗。这种抗痛觉过敏与葡萄糖耐量、胰岛素耐受和葡萄糖刺激的胰岛素分泌的变化无关。Wagner等(Behavioural Brain Research,2017,326:69-76.)在先天秋田小鼠I型糖尿病模型中进一步研究证明了sEH抑制剂的作用。在以秋田小鼠中为模型的研究中发现sEH抑制剂对小鼠糖尿病性神经病变有效，且sEH活性与该疾病严重性相关。GuedesA等(Equine Veterinary Journal,2017,49(3):345-351.)在治疗严重的马蹄叶炎的研究中发现，sEH抑制剂比以往的标准治疗方法更有效，且sEH抑制剂作为治疗这种疾病的方法持续成功。由此可以推断sEH抑制剂可能是治疗神经病理性疼痛的有效策略之一。
鉴于sEH抑制剂和EpFA在炎症和疼痛发生、发展过程中的重要性以及对心、肾、大脑等多种器官的保护作用，其中抑制sEH活性可以提高和稳定体内EpFA的含量，如EETs，从而发挥镇痛、抗炎以及对多种器官的保护作用。因此，研发新型高效的sEH抑制剂对疼痛的治疗十分迫切和必要。
发明内容
本发明的目的在于提供美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用，本发明提供的美金刚脲类衍生物对人源sEH(HsEH)和鼠源sEH(MsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为sEH抑制剂用于制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种美金刚脲类衍生物，具有式A或式B所示结构：
其中，R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；
R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
R4选自-OH、-NH2、羟胺基、烷基取代的胺基、烷氧基取代的胺基、醇基取代的胺基、苯基取的胺基、萘基取代的胺基或
Y选自-H、
或
R5选自烷基或杂环基，所述烷基为链烷基或环烷基；
R6选自烷基取代的胺基或醇基取代的烷基；
X选自-CH2-或
L选自无或-NH-；
D选自
n为1或2；
所述Z、M独立地选自＝O或＝S。
优选的，所述R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。
优选的，所述R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、未取代或取代的C1～C6烷基、未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的C1～C6烷基和取代的C1～C6烷氧基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
优选的，R4选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；R4选自的烷氧基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基取代的胺基；R4选自的苯基取代的胺基为未取代或取代的苯基取代的胺基；R4选自的萘基取代的胺基为未取代或取代的萘基取代的胺基；R4选自的醇基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的胺基；取代的C1～C6烷氧基、取代的苯基、取代的萘基和取代的C1～C6醇基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
优选的，所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基，所述取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基上的取代基选自-OH、-NH2或C1～C6烷基；
所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基上的取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基；
所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
优选的，所述R6选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；醇基取代的烷基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的烷基。
优选的，包括(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-丙酰基-1,4-)二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺、(S)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺、(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺、(S)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺、N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(((S)-3-(4-丙烯酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-(4-((S)-3-(4-(环丙烷羰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(1-(2-甲基丁酰基)氮杂环己烷-4-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲、1-(4-(4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N，N二乙基哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺、N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-(4-(2-(1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-((4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸甲酯、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-((4-(2-(1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-((4-(2-(1-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)脲、1-(4-((4-(2-(1-(2-(二乙氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-(4-((S)-3-(4-乙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-丙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-(双(2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-氨基甲酰基环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-((1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、4-(2-((1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-甲酰胺基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺。
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物的制备方法，
(1)制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物：
(1-1)X＝
L为无，D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物1和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；
将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；
将所述化合物2和化合物4进行第二酰化反应，得到中间体化合物
将所述中间体化合物和化合物c进行第一亲核取代反应，得到化合物d；
将化合物d进行第一水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物1和化合物2的结构式依次为
所述化合物3为：NH3、羟胺、烷基胺、烷氧基胺、醇基胺、苯基胺或萘基胺；
所述化合物4为固体光气或硫光气；
所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d以及化合物e的结构式如下：
其中，化合物1、化合物b、化合物c和化合物d的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-2)当X为-CH2-，L为无，D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a进行第二还原反应，得到化合物e；
将所述化合物e和溴化试剂进行第二亲核取代反应，得到化合物f；
将所述化合物f和化合物1进行第三亲核取代反应，得到化合物g；
将所述化合物g进行第三还原反应，得到化合物h；
将所述中间体化合物和化合物h进行第四亲核取代反应，得到化合物i；
将化合物i进行第二水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物e、化合物f、化合物g、化合物h以及化合物i的结构式如下：
其中，化合物g、化合物h和化合物i的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-3)X＝
L为-NH-、D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物z和化合物a进行第五酰化反应，得到化合物j；
将所述中间体化合物和化合物j进行第五亲核取代反应，得到化合物y；
将化合物y进行第三水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第六酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物z的结构式为：
所述化合物j的结构式为：
所述化合物y的结构式为：
其中，化合物z、化合物j和化合物y的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-4)X为-CH2-、L为-NH-、D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物f和化合物z进行第六亲核取代反应，得到化合物k；
将化合物k进行第四还原反应，得到化合物5；
将所述中间体化合物和化合物5进行第七亲核取代反应，得到化合物6；
将化合物6进行第四水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第七酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物k、化合物5、化合物6的结构式如下：
其中，化合物k、化合物5和化合物6的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-5)X＝
L为无，D为
R4为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物L进行第八酰化反应，得到化合物m；
将所述化合物m在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物n；
化合物n为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第九酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物9进行第十酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物10进行第八亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物7的结构式为：
所述化合物8的结构式为：
所述化合物9的结构式为：
所述化合物10的结构式为：R6-Cl；
所述化合物L、化合物m以及化合物n的结构式如下：
(1-6)X＝-CH2-，L为无，D为
R4为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物o进行第十一酰化反应，得到化合物11；
将所述化合物11在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到化合物12；
化合物12为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十二酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物9进行第十三酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物10进行第九亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
化合物o为
所述化合物11的结构式为：
所述化合物12的结构式为：
(2)制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，
(2-1)X为
具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物a进行第十四酰化反应，得到化合物p；
将所述化合物p进行第五还原反应，得到化合物q；
将所述中间体化合物和化合物q进行第十亲核取代反应，得到化合物r；
将所述化合物r在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到化合物s；
将化合物13和化合物s进行第十五酰化反应，得到化合物t；
将所述化合物t在酸性条件下进行第四脱保护基反应，得到化合物u；
化合物u为Y为-H的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十六酰化反应，得到Y为
的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物9进行第十七酰化反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物10进行第十一亲核取代反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物13的结构式为
所述化合物p、化合物q、化合物r、化合物s、化合物t以及化合物u的结构式为：
(2-2)X为-CH2-，具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物g和化合物7进行进行第十二亲核取代反应，得到化合物v；
将所述化合物v进行第六还原反应，得到化合物w；
将所述中间体化合物和化合物w进行第十三亲核取代反应，得到化合物x；
化合物x为Y为-H的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十八酰化反应，得到Y为
的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物9进行第十九酰化反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物10进行十四亲核取代反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物v、化合物w以及化合物x的结构式为：
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。
优选地，所述可溶性环氧化物酶介导的疾病包括炎症性疾病、疼痛、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾炎、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病或肺动脉高压疾病。
本发明提供了一种美金刚脲类衍生物，本发明提供的美金刚脲类衍生物，具有典型的脲结构作为sEH的一级药效团，美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，分子对接显示美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，特别是当R1和R2均为甲基(即3,5-二甲基取代)时，可以增强范德华作用力。因此，本发明提供的美金刚脲类衍生物对人源性HsEH和鼠源sEH(MsEH)的抑制活性高，能够作为sEH抑制剂用于制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
附图说明
图1为本发明中具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图2为本发明中具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图3为本发明中具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图4为本发明中具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图5为本发明中具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图6为本发明中具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图7为本发明中具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图；
图8为本发明中具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的反应路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种美金刚脲类衍生物，具有式A和式B所示结构：
其中，R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；
R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
R4选自-OH、-NH2、羟胺基、烷基取代的胺基、烷氧基取代的胺基、醇基取代的胺基、苯基取的胺基、萘基取代的胺基或
Y选自-H、
或
R5选自烷基或杂环基，所述烷基为链烷基或环烷基；
R6选自烷基取代的胺基或醇基取代的烷基；
X选自-CH2-或
L选自无或-NH-；
D选自
n为1或2；
所述Z、M独立地选自＝O或＝S。
在本发明中，所述R1和R2独立地优选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。在本发明中，更进一步地，所述R1和R2为甲基。
在本发明中，所述R3优选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、未取代或取代的C1～C6烷基、未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的C1～C6烷基和取代的C1～C6烷氧基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。在本发明中，更进一步地，所述R3为-F。
在本发明中，R4优选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；R4选自的烷氧基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基取代的胺基；R4选自的苯基取代的胺基为未取代或取代的苯基取代的胺基；R4选自的萘基取代的胺基为未取代或取代的萘基取代的胺基；R4选自的醇基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的胺基；取代的C1～C6烷氧基、取代的苯基、取代的萘基和取代的C1～C6醇基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。在本发明中，更进一步地，所述R4为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH(CH2OH)2、-NHC(CH2OH)3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CHCH3OH、-N(CH3)2、
在本发明中，所述R5优选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基，所述取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基上的取代基选自-OH、-NH2或C1～C6烷基；所述R5优选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基上的取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基；所述R5优选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。在本发明中，更进一步地，所述R5为-CH3、-CH2CH3、-CHCH3CH2CH3、-OCH3、
在本发明中，所述R6优选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；醇基取代的烷基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的烷基在本发明中，更进一步地，所述R6为-CHCH3CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH和-CH2CHOHCH2OH。
在本发明中，进一步地，所述n为2。
在本发明中，进一步地，所述美金刚脲类衍生物包括但不限于(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺(CL-101)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-丙酰基-1,4-)二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-102)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-103)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺(CL-105)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺(CL-106)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺(CL-107)、1-(4-(3-((1r,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺(CL-109)、(S)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺(CL-112)、(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺(CL-113)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺(CL-114)、(S)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺(CL-115)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-116)、N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(CL-117)、1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(CL-118)、N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(CL-119)、1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺(CL-120)、1-(4-(((S)-3-(4-丙烯酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(CL-201)、1-(4-((S)-3-(4-(环丙烷羰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(CL-204)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(1-(2-甲基丁酰基)氮杂环己烷-4-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-205)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸(CL-5)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲(CC-103)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲(CC-105)、1-(4-(4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(CC-106)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N，N二乙基哌啶-3-甲酰胺(CC-110)、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(CC-111)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(CC-112)、(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺(CC-113)、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺(CC-114)、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺(CC-115)、N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(CC-116)、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺(CC-120)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(CC-121)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-(4-(2-(1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)脲(CC-124)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(GL-1)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(GL-2)、1-(4-((4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-3)、4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸甲酯(GL-4)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(GL-21)、1-(4-((4-(2-(1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-22)、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-((4-(2-(1-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)脲(GL-23)、1-(4-((4-(2-(1-(2-(二乙氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-24)、1-(4-((S)-3-(4-乙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-101)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-丙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(GL-102)、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(GL-104)、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-110)、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-111)、N-((1r,4R)-4-(双(2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-112)、N-((1r,4R)-4-氨基甲酰基环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-113)、N-((1r,4R)-4-((1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-114)、N-((1r,4R)-4-((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-115)、4-(2-((1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-甲酰胺基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(ZT-116)、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-117)，结构式具体如下所示：
本发明提供了上述技术方案所述美金刚脲类衍生物的制备方法，本发明根据美金刚脲类衍生物的具体结构针对性选择制备方法，下面分别进行具体说明。
第一种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图1所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(1-1)X＝
L为无，D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物1和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；
将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；
将所述化合物2和化合物4进行第二酰化反应，得到中间体化合物
将所述中间体化合物和化合物c进行第一亲核取代反应，得到化合物d；
将化合物d进行第一水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物1和化合物2的结构式依次为
所述化合物3为：NH3、羟胺、烷基胺、烷氧基胺、醇基胺、苯基胺或萘基胺；
所述化合物4为固体光气或硫光气；
所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d以及化合物e的结构式如下：
其中，化合物1、化合物b、化合物c和化合物d的结构式中R7选自C1～C6的烷基。
本发明将化合物1和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b。在本发明中，所述化合物1、化合物a、有机碱和缩合剂的摩尔比优选为(1.0～1.5)：1：(2-4)：(1.2-2)，更优选为1.2：1：3：1.5。在本发明中，所述有机碱优选包括三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺，更优选N,N-二异丙基乙胺，在本发明中，所述缩合剂优选包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺，更优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述有机溶剂优选包括二氯甲烷，三氯甲烷和四氢呋喃，优选四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第一酰化反应的温度优选为10～30℃，更优选为25℃，时间优选为30～60min，更优选为30min。所述第一酰化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去溶剂，加入水，加入乙酸乙酯萃取，干燥，之后抽滤，浓缩得到化合物b。
得到化合物b后，本发明将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c。在本发明中，所述化合物b和催化剂的摩尔比优选为1：(0.1-0.2)更优选为1：0.1，在本发明中，所述第一还原反应所用还原剂优选为氢气，所用催化剂优选为Pd-C；所述第一还原反应优选在无水乙醇存在条件下进行。在本发明中，所述第一还原反应的温度优选为25～70℃，更优选为60℃，时间优选为10～15h，更优选为12h。第一还原反应后，本发明优选待反应液冷却至室温后，抽滤，滤液经减压浓缩得到化合物c。
本发明将所述化合物2和化合物4进行第二酰化反应，得到中间体化合物。在本发明中，中间体化合物的制备如下：所述化合物2和化合物4的摩尔比优选为1：(0.3～0.5)，更优选为1：0.5。在本发明中，所述中间体化合物制备的反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第中间体化合物制备的反应的温度优选为-78～-30℃，更优选为-78℃，所述中间体化合物制备的反应的时间优选为30～60min，更优选为30min。所述中间体化合物制备反应后，本发明优选将所得反应液在40℃进行减压浓缩以备用.
将所述中间体化合物和化合物c进行第一亲核取代反应，得到化合物d。在本发明中，第一亲核取代反应过程如下：所述化合物c和三乙胺的摩尔比优选为1：(4～6)，更优选为1：6。在本发明中，所述第一亲核取代反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第一亲核取代反应的温度优选为-10～-30℃，更优选为25℃，所述第一亲核取代反应的时间优选为30～60min，更优选为30min。所述第一亲核取代反应后，加入水，加入乙酸乙酯萃取，干燥，之后抽滤，浓缩得到化合物d。
将化合物d进行第一水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物d和化合物3的摩尔比优选为1：(1.5～2.0)，更优选为1：2。在本发明中，所述化合物d、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比优选为1：(1.2～1.7)：(2～3)，更优选为1：1.2：2.4。在本发明中，所述第三酰化反应的温度优选为25～35℃，更优选为30℃；时间优选为1-3h，更优选为2h。所述第三酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％碳酸钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，柱层析得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，具体可以为化合物CC-110、CC-111、CC-112、CC-113、CC-114、CC-115、CC-116、CC-120或CC-121。
第二种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图2所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(1-2)当X为-CH2-，L为无，D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a进行第二还原反应，得到化合物e；
将所述化合物e和溴化试剂进行第二亲核取代反应，得到化合物f；
将所述化合物f和化合物1进行第三亲核取代反应，得到化合物g；
将所述化合物g进行第三还原反应，得到化合物h；
将所述中间体化合物和化合物h进行第四亲核取代反应，得到化合物i；
将化合物i进行第二水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物e、化合物f、化合物g、化合物h以及化合物i的结构式如下：
其中，化合物g、化合物h和化合物i的结构式中R7选自C1～C6的烷基。
本发明将化合物a进行第二还原反应，得到化合物e。在本发明中，所述化合物a和还原剂的摩尔比优选为1：(1.2～3)，更优选为1：2。在本发明中，所述还原剂优选包括硼烷、四氢铝锂或二异丁基氢化铝，更优选硼烷，所述有机溶剂优选包括乙腈，丙酮和四氢呋喃，优选四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述第二还原反应的温度优选为-10～10℃，更优选为0℃，时间优选为8-12h，更优选为10h。所述第二还原反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩得到化合物e。
得到化合物e后，本发明将所述化合物e和溴化试剂进行第二亲核取代反应，得到化合物f。在本发明中，所述化合物e和溴化试剂的摩尔比优选为1：(1.2～2)，更优选为1：1.5。在本发明中，所述溴化试剂优选包括溴化氢、溴化亚砜、三溴化磷、五溴化磷或四溴化碳，更优选三溴化磷，所述有机溶剂优选包括乙腈，二氯甲烷和四氢呋喃，优选二氯甲烷存在条件下进行，所述有机碱优选包括三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺，更优选N,N-二异丙基乙胺，在本发明中，所述第二亲核取代反应的温度优选为25～50℃，更优选为30℃，时间优选为8～15h，更优选为10h。第二亲核取代反应后，加入水，加入乙酸乙酯萃取，干燥，之后抽滤，浓缩得到化合物f。
得到化合物f后，本发明将所述化合物f和化合物1进行第三亲核取代反应，得到化合物g。在本发明中，所述化合物f和化合物1的摩尔比优选为1：(1.2～2)，更优选为1：1.5，所述化合物f和缚酸剂的摩尔比优选为1：(2～4)，更优选为1：2，所述有机溶剂优选包括乙腈，丙酮和四氢呋喃，优选四氢呋喃存在条件下进行，所述缚酸剂优选包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠，更优选碳酸钾，在本发明中，所述第三亲核取代反应的温度优选为50～80℃，更优选为60℃，时间优选为4～8h，更优选为6h。第三亲核取代反应后，加入水，加入乙酸乙酯萃取，干燥，之后抽滤，浓缩得到化合物g。
得到化合物g后，本发明将所述化合物g进行第三还原反应，得到化合物h。在本发明中，所述第三还原反应所用还原剂、第三催化剂的种类、第三还原反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一还原反应所用还原剂、第一催化剂的种类、第一还原反应以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物h后，本发明将所述中间体化合物和化合物h进行第四亲核取代反应，得到化合物i，在本发明中，所述第四亲核取代反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一亲核取代反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物i后，本发明将所述化合物i进行第二水解反应后，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述第四酰化反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第三酰化反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。在本发明的实施例中，具体可以为化合物CL-101、CL-105、CL-106、CL-107、CL-109、CL-112、CL-114、CL-115、CL-116、CL-117、CL-118、CL-119或CL-120。
第三种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图3所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(1-3)X＝
L为-NH-、D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物z和化合物a进行第五酰化反应，得到化合物j；
将所述中间体化合物和化合物j进行第五亲核取代反应，得到化合物y；
将化合物y进行第三水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第六酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物z的结构式为：
所述化合物j的结构式为：
所述化合物y的结构式为：
其中，化合物z、化合物j和化合物y的结构式中R7选自C1～C6的烷基。
本发明将所述化合物z和化合物a进行第五酰化反应，得到化合物j。在本发明中，所述第五酰化反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一酰化反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
将所述中间体化合物和化合物j进行第五亲核取代反应，得到化合物y。本发明按照步骤(1-1)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，具体可以为化合物ZT-110、ZT-111、ZT-112、ZT-113、ZT-114、ZT-115、ZT-116或ZT-117。
第四种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图4所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(1-4)X为-CH2-、L为-NH-、D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物f和化合物z进行第六亲核取代反应，得到化合物k；
将化合物k进行第四还原反应，得到化合物5；
将所述中间体化合物和化合物5进行第七亲核取代反应，得到化合物6；
将化合物6进行第四水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第七酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物k、化合物5、化合物6的结构式如下：
其中，化合物k、化合物5和化合物6的结构式中R7选自C1～C6的烷基。
本发明将化合物f和化合物z进行第六亲核取代反应，得到化合物k。在本发明中，所述第六亲核取代反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-2)中第三亲核取代反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
基于所述化合物k，按照步骤(1-2)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。
第五种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图5所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(1-5)X＝
L为无，D为
R4为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物L进行第八酰化反应，得到化合物m；
将所述化合物m在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物n；
化合物n为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第九酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物9进行第十酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物10进行第八亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物7的结构式为：
所述化合物8的结构式为：
所述化合物9的结构式为：
所述化合物10的结构式为：R6-Cl；
所述化合物L、化合物m以及化合物n的结构式如下：
本发明将化合物7和化合物L进行第八酰化反应，得到化合物m。在本发明中，所述第八酰化反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一酰化反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
本发明将化合物m进行第一脱保护基反应，得到化合物n。在本发明中，所述化合物m和酸性试剂的摩尔比优选为1：(3-10)，更优选为1：5。在本发明中，所述酸性条件优选包括4-6mol/L HCl在甲醇或乙酸乙酯、三氟乙酸，更优选三氟乙酸，所述有机溶剂优选包括乙腈，二氯甲烷和四氢呋喃，优选二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第一脱保护基反应的温度优选为-20～50℃，更优选为30℃，时间优选为2-8h，更优选为3h。所述第一脱保护基反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩得到化合物n。
化合物n为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；本发明将所述化合物n和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第九酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述第九酰化反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一酰化反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。在本发明的实施例中，具体可以为化合物GL-101、GL-102或GL-104。
将所述化合物n和化合物9进行第十酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述化合物n和化合物9的摩尔比优选为1：(1.5～2.5)；更优选为1：2。在本发明中，所述第十酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第十酰化反应的温度优选为室温，时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。所述第十酰化反应后，本发明优选将所得反应液倒入水中，采用二氯甲烷萃取，所得有机层依次经6mol/L盐酸洗、5wt％碳酸钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，柱层析，得到具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物。
得到化合物n后，本发明将所述化合物n和化合物10进行第八亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物。在本发明中，所述第八亲核取代反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-2)中第三亲核取代反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
第六种情况，制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物，如图6所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(1-6)X＝-CH2-，L为无，D为
R4为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物o进行第十一酰化反应，得到化合物11；
将所述化合物11在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到化合物12；
化合物12为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十二酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物9进行第十三酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物10进行第九亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
化合物o为
所述化合物11的结构式为：
所述化合物12的结构式为：
本发明基于化合物o，
按照步骤(1-5)制备得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，具体可以为化合物CL-102、CL-103、CL-201、CL-204或CL-205。
第七种情况，制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，如图7所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(2-1)X为
具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物a进行第十四酰化反应，得到化合物p；
将所述化合物p进行第五还原反应，得到化合物q；
将所述中间体化合物和化合物q进行第十亲核取代反应，得到化合物r；
将所述化合物r在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到化合物s；
将化合物13和化合物s进行第十五酰化反应，得到化合物t；
将所述化合物t在酸性条件下进行第四脱保护基反应，得到化合物u；
化合物u为Y为-H的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十六酰化反应，得到Y为
的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物9进行第十七酰化反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物10进行第十一亲核取代反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物13的结构式为
所述化合物p、化合物q、化合物r、化合物s、化合物t以及化合物u的结构式为：
本发明将化合物7和化合物a进行第十四酰化反应，得到化合物p。在本发明中，所述第十四酰化反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一酰化反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
本发明将化合物p进行第五还原反应，得到化合物q。在本发明中，所述第五还原反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一还原反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物q后，本发明将所述中间体化合物和化合物q进行第十亲核取代反应，得到化合物r，在本发明中，所述第十亲核取代反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一亲核取代反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物r后，本发明将所述化合物r在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到化合物s。在本发明中，所述第第三脱保护基反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-5)中第一脱保护基反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
本发明将将化合物13和化合物s进行第十五酰化反应，得到化合物t。在本发明中，所述第十五酰化反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一酰化反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物t后，本发明将所述化合物t在酸性条件下进行第四脱保护基反应，得到化合物u。在本发明中，所述第第四脱保护基反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-5)中第一脱保护基反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
基于化合物u，按照步骤(1-5)制备得到具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，具体可以为化合物CC-103、CC-105、CC-106或CC-124。
第八种情况，制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，如图8所示，具体的制备方法包括以下步骤：
(2-2)X为-CH2-，具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物g和化合物7进行进行第十二亲核取代反应，得到化合物v；
将所述化合物v进行第六还原反应，得到化合物w；
将所述中间体化合物和化合物w进行第十三亲核取代反应，得到化合物x；
化合物x为Y为-H的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十八酰化反应，得到Y为
的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物9进行第十九酰化反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物10进行十四亲核取代反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物v、化合物w以及化合物x的结构式为：
本发明将化合物g和化合物7进行进行第十二亲核取代反应，得到化合物v。在本发明中，所述第十二亲核取代反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-2)中第三亲核取代反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
本发明将化合物v进行第六还原反应，得到化合物w。在本发明中，所述第六还原反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一还原反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物w后，本发明将所述中间体化合物和化合物w进行第十三亲核取代反应，得到化合物x，在本发明中，所述第十三亲核取代反应所用反应的条件以及后处理方法优选与步骤(1-1)中第一亲核取代反应反应的条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
基于所述化合物x，按照步骤(2-1)制备得到具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物。在本发明的实施例中，具体可以为化合物GL-1、GL-2、GL-3、GL-4、GL-21、GL-22、GL-23或GL-24。
实施例1 1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成
向单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(3.0g,16.2mmol)，干燥的四氢呋喃(40mL)。待3-氟-4-硝基苯甲酸溶解后，向其中加入HATU(7.39g,19.5mmol)，DIEA(5.03g,38.90mmol)，搅拌60min，溶液呈淡黄色，滴加4-哌啶-羧酸乙酯(2.9g,16.2mmol)。15min后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(20mL)，DCM萃取(15mL×2)，合并有机层，1N盐酸洗(20mL)一次，饱和碳酸钠洗(20mL)一次，水洗(20mL)一次，饱和食盐水洗(20mL)一次，将有机相减压浓缩得5.7g淡黄色油状物，5倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到白色固体即为1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯，产量为4.8g，收率为92％
实施例2 1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成
向单口瓶中加入1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(3.60g,11.6mmol)、5％Pd-C(0.4g)和无水乙醇(50mL)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃搅拌反应12h，TLC监测反应完全；待反应液冷却至室温(25℃)后，抽滤，滤液经减压浓缩得黄色油状物，即为1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯，产量为4.0g，收率为90％。
实施例3 1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成
向三口瓶中加入固体光气(1.06g,3.8mmol)和干燥的DCM(30mL)，冷肼降温至-78℃以下，滴加1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.13g,7.6mmol)，三乙胺(1.06g,3.980mmol)的干燥的二氯甲烷(60mL)溶液，滴毕后移至室温搅拌反应0.5h，之后停止反应,将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入干燥的DCM(10mL)溶解，得到异氰酸酯溶液，备用。
向三口瓶中加入美金刚(1.36g,7.6mmol)，三乙胺(1.54g,15.2mmol)，干燥的二氯甲烷(25mL)，滴加上述异氰酸酯溶液，室温反应0.5h，TLC显示反应完全；将反应液倒入水中(40mL)，用DCM萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L的HCl洗(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色油状物3.4g，即为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5--二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯，产量为5.3g，收率为79％。
实施例4 1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r))-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸的合成
向单口瓶中加入1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(3.4g,7.0mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，氢氧化钠(0.36g,9.00mmol)，水(10mL)，回流反应。12h后TLC显示反应完全；将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加水(300mL)，置于冷阱中，用6N盐酸(10mL)调pH至3，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用水淋洗(20mL)，烘干得粗品2.96g(于60℃烘箱中干燥24h)，粗品经石油醚和乙醚打浆纯化，得浅黄色固体，即为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸，产量为2.1g，收率为90％。
实施例5(S)-1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
向单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(3.0g,16.2mmol)，干燥的四氢呋喃(40mL)。待3-氟-4-硝基苯甲酸溶解后，向其中加入HATU(7.39g,19.5mmol)，DIEA(5.03g,38.90mmol)，搅拌60min，溶液呈淡黄色，滴加(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(2.9g,16.2mmol)。15min后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(20mL)，DCM萃取(15mL×2)，合并有机层，1N盐酸洗(20mL)一次，饱和碳酸钠洗(20mL)一次，水洗(20mL)一次，饱和食盐水洗(20mL)一次，将有机相减压浓缩得5.7g淡黄色油状物，5倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到白色固体即为(S)-1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量为4.8g，收率为92％
实施例6(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯替换为(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量为4.1g，收率为90％。
实施例7(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
按照实施例3的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯替换为(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量为5.4g，收率为80％。
实施例8(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸的合成
按照实施例4的方法操作，不同之处仅在于将1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯替换为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸，产量为4.8g，收率为90％。
实施例9(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺(CC-120)的合成
向单口瓶中加入1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r))-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸(0.4g,0.85mmol)，干燥的四氢呋喃(10mL),。待1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r))-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-羧酸溶解后，向其中加入HATU(0.5g,1.28mmol)，搅拌15min。滴加DIEA(0.33g,2.55mmol)，搅拌30min，滴加2-氨基乙醇-1-醇((0.038g,0.85mmol))的干燥THF(5mL)混合溶液，15min后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(20mL)，DCM萃取(15mL×2)，合并有机层，1N盐酸洗(20mL)一次，饱和碳酸钠洗(20mL)一次，水洗(20mL)一次，饱和食盐水洗(20mL)一次，将有机相减压浓缩得0.6g淡黄色油状物，5倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到白色固体，即为CC-120，产量为0.21g，收率为23％，m.p.128-129℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(s,1H),8.20(t,1H,J＝8.4Hz),7.91(s,1H),7.20(dd,1H,J＝1.6Hz,11.7Hz),7.08(d,1H,J＝8.4Hz),6.58(s,1H),4.66(s,1H),4.34(s,1H),3.62(s,1H),3.36(s,2H),3.09(s,2H),2.89(s,2H),2.36-2.30(m,1H),2.09(s,1H),1.87-1.84(m,1H),1.76(s,2H),1.62-1.55(m,5H),1,35-1.32(m,3H),1.27-1.24(m,3H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.03,168.33,153.81,152.15,149.75,123.84,119.24,114.44,114.24,60.25,60.25,52.14,50.71,47.99,47.99,42.76,42.76,41.81,32.39,32.39,32.39,30.52,30.52,30.52,30.04,30.04,28.19.
实施例10 1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(CC-121)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇为原料(即实施例9中胺具体为2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，酸为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸)得到白色固体，即为CC-121，产量为0.21g，收率为23％，m.p.141-145℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(s,1H),8.20(t,1H,J＝8.4Hz),7.24(d,1H,J＝11.8Hz),7.11(d,1H,J＝8.5Hz),6.58(s,1H),4.43(s,1H),4.32(s,1H),3.49(s,6H),3.05(s,1H),2.79(s,2H),2.38(s,5H),2.09(s,1H),1.82-1.76(m,3H),1.58(s,8H),1.35-1.32(m,2H),1.27-1.24(m,3H),1.18-1.12(m,3H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.44,153.81,152.16,149.76,123.75,119.34,114.31,114.11,60.44,58.79,54.04,53.29,52.13,52.13,50.71,47.98,47.98,45.19,42.76,42.76,41.39,38.29,32.38,32.38,32.38,32.38,30.52,30.52,30.52,30.04,30.04,27.98.
实施例11(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺(CC-110)的合成
按照实施例9的方法操作，以二乙胺为原料(即实施例9中胺具体为二乙胺，酸为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸)得到白色固体，即为CC-110，产量为0.25g，收率为26％，m.p.125-127℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.07-6.99(m,2H),5.63(br,1H),4.63(br,1H),3.81(s,1H),3.48-3.35(m,4H),3.18-2.99(m,2H),2.73-2.56(m,1H),2.13(s,1H),1.91(s,2H),1.84(s,3H),1.63(s,4H),1.38-1.35(m,2H),1.29-1.24(m,4H),1.18-1.10(m,7H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)172.26,169.89,154.13,136.38,130.30,127.80,123.48,120.02,113.97,52.72,50.62,48.01,42.72,42.02,40.61,40.38,32.37,30.13,14.95,13.06.
实施例12(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺(CC-113)的合成
按照实施例9的方法操作，以1-氨基丙-2-醇为原料(即实施例9中胺具体为1-氨基丙-2-醇，酸为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸)得到白色固体，即为CC-113，产量为0.27g，收率为29％，m.p.131-132℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.20(s,1H),7.61(s,1H),7.05-7.03(m,2H),5.85(br,1H),4.05(br,1H),3.86(br,1H),3.55(br,4H),3.38-3.35(m,1H),3.29-3.20(m,1H),3.2-2.95(m,1H),2.81(br,1H),2.48(br,1H),2.13(br,1H),2.06-2.02(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.81(s,2H),1.62(s,5H),1.44-1.43(m,1H),137-1.34(m,2H),1.30-1.24(m,3H),1.44-1.11(m,5H),0.84(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)173.03,169.72,154.14,130.26,130.17,127.87,123.27,120.48,113.85,52.82,50.04,47.98,42.72,41.98,40.56,40.47,38.49,32.39,30.17,30.13,28.82,15.06,13.10.
实施例13 1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基))哌啶-1-羰基)苯基)脲(CC-112)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇为原料(即实施例9中胺具体为2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)得到白色固体，即为CC-112，产量为0.21g，收率为25％，m.p.128-129℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.29(s,1H),8.19(t,1H,J＝8.24Hz),7.20(d,1H,J＝11.72Hz),7.08(d,1H,J＝8.32Hz),6.58(s,1H),4.44(s,1H),3.50-3.49(m,4H),3.43(s,2H),2.92(s,2H),2.40-2.37(m,4H),2.33(s,2H),2.09(s,1H),1.76(s,2H),1.58(s,6H),1.49-1.46(m,3H),1.35-1.32(m,2H),1.27-1.24(m,3H),1.12(s,2H),1.05(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.43,168.26,153.82,152.19,149.78,123.82,119.28,114.42,114.21,60.54,58.93,58.93,54.20,53.43,52.13,50.71,47.99,47.99,46.15,45.28,42.76,42.76,41.60,37.41,32.39,32.39,32.39,30.52,30.52,30.52,30.03,28.88.
实施例14 1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺(CC-114)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基乙醇-1-醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基乙醇-1-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)得到白色固体，即为CC-114，产量为0.24g，收率为27％，m.p.125-126℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(s,1H),8.20(t,1H,J＝8.3Hz),7.82(t,1H,J＝5.2Hz),7.20(d,1H,J＝11.6Hz),7.09(d,1H,J＝8.4Hz),6.58(s,1H),4.65(t,1H,J＝5.5Hz),4.33(s,1H),3.72(s,1H),3.40-3.37(m,1H),3.10(q,2H,J＝5.9Hz),2.91(s,2H),2.42-2.37(m,1H),2.09(s,1H),1.76(s,2H),1.68(s,2H),1.58(s,4H),1.50-1.48(m,2H),1.35-1.32(m,2H),1.27-1.24(m,2H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ174.32,168.27,153.81,149.77,123.80,119.30,114.38,114.17,60.33,60.33,52.13,52.13,50.71,47.99,47.99,42.76,42.76,42.19,41.85,32.38,32.38,32.38,32.38,30.52,30.52,30.52,30.03,30.03,29.04.
实施例151-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺(CC-115)的合成
按照实施例9的方法操作，以1-氨基丙-2-醇为原料(即实施例9中胺具体为1-氨基丙-2-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)得到白色固体，即为CC-115，产量为0.23g，收率为26％，m.p.115-116℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(s,1H),8.19(t,1H,J＝8.4Hz),7.63(d,1H,J＝7.7Hz),7.20(q,1H,J＝1.7,11.7Hz),7.09(d,1H,J＝8.4Hz),6.58(s,1H),4.52(s,1H),3.43(s,1H),2.89(s,2H),2.36-2.30(m,1H),2.09(s,1H),1.78-1.76(m,2H),1.72-1.71(m,2H),1.58(s,4H),1.49-1.46(m,2H),1.35-1.32(m,2H),1.27-1.32(m,4H),1.17-1.15(m,4H),1.21(s,3H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.42,168.28,153.81,152.18,149.77,123.81,119.30,114.38,114.17,68.63,52.13,50.71,47.99,47.99,47.42,42.76,42.76,42.24,42.24,34.40,34.40,32.38,32.38,32.38,30.73,30.52,30.52,30.52,30.04,29.00.
实施例16N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(CC-116)的合成
按照实施例9的方法操作，以2,2'-氮杂二基二(乙烷-1-醇)为原料(即实施例9中胺具体为2,2'-氮杂二基二(乙烷-1-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为CC-116，产量为0.23g，收率为26％，m.p.113-114℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.36(s,1H),8.20(t,1H,J＝8.3Hz),7.63(d,1H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝11.7Hz),7.09(d,1H,J＝8.68Hz),6.67(s,1H),4.62(t,2H,J＝5.4Hz),3.71-3.66(m,1H),3.40-3.39(m,2H),3.08-3.06(m,4H),2.10(s,1H),1.76(s,1H),1.68(s,1H),1.59(s,3H),1.50-1.48(m,2H),1.41-1.35(m,1H),1.32(s,1H),1.28-1.24(m,3H),1.21-1.18(m,5H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ174.24,168.29,153.86,152.19,149.79,123.80,119.35,114.38,114.17,60.59,60.59,53.16,52.13,50.72,47.99,47.99,45.87,45.87,42.77,42.19,32.38,32.38,32.38,30.53,30.53,30.53,30.03,29.03,8.94.
实施例17 1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(CC-111)的合成
按照实施例9的方法操作，以二乙胺为原料(即实施例9中胺具体为二乙胺，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为CC-111，产量为0.33g，收率为36％，m.p.102-104℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.33(br,1H),7.07-7.05(m,2H),5.65(br,1H),4.61(br,1H),3.93(br,1H),3.41-3.33(m,4H),3.03-2.95(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.14-2.13(m,1H),1.82(s,2H),1.72(br,3H),1.64(s,5H),1.39-1.36(m,2H),1.29-1.23(m,6H),1.16-1.09(m,5H),0.82(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)173.03,169.72,154.14,130.26,130.17,127.87,123.27,120.48,113.85,52.82,50.04,47.98,42.72,41.98,40.56,40.47,38.49,32.39,30.17,30.13,28.82,15.06,13.10.
实施例18 3-氟-4-硝基苯甲醇的合成
向三口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(20g,0.11mol)、四氢呋喃(THF,200mL)，冷肼降温至0℃，逐滴加入硼烷的THF溶液(160mL)，滴加完毕后，0℃反应10h，TLC监测反应完全，将所得反应液进行减压浓缩以除去THF，得到白色固体，即为3-氟-4-硝基苯甲醇，产量为17.8g，收率为95％。
实施例19 4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯的合成
向单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲醇(17.0g,99.4mmol)、三溴化磷(18.5g,50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20mL)，30℃搅拌反应10h，TLC监测反应完全，加入水(50mL)，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥，抽滤，浓缩得到黄色固体。即为4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯，产量为17.4g，收率为92％。
实施例20(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
向单口瓶中加入4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯(2.8g,12.9mmol)，干燥的乙腈(35mL)。待4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯溶解后，向其中加入碳酸钾(2.13g,15.4mmol)，碘化钾(0.15g,1.29mmol)，(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(2.03g,12.9mmol),回流反应。6h后TLC监测反应完全。减压浓缩除去乙腈，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机层，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(25mL)一次，将有机相减压浓缩得5.2g黄色油状物，4倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:40)，柱层析得到黄色油状物，即为(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量4.4g，收率为82％。
实施例21(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
向单口瓶中加入(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯(3.48g,11.6mmol)、5％Pd-C(0.4g)和无水乙醇(50mL)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃搅拌反应12h，TLC监测反应完全；待反应液冷却至室温(25℃)后，抽滤，滤液经减压浓缩得黄色油状物，即为(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量2.76g，收率为86％。
实施例22(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
向三口瓶中加入固体光气(1.06g,3.8mmol)和干燥的DCM(30mL)，冷肼降温至-78℃以下，滴加(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯(2.10g,7.6mmol)，三乙胺(1.06g,3.980mmol)的干燥的二氯甲烷(60mL)溶液，滴毕后移至室温搅拌反应0.5h，之后停止反应,将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入干燥的DCM(10mL)溶解，得到异氰酸酯溶液，备用。
向三口瓶中加入美金刚(1.36g,7.6mmol)，三乙胺(1.54g,15.2mmol)，干燥的二氯甲烷(25mL)，滴加上述异氰酸酯溶液，室温反应0.5h，TLC显示反应完全；将反应液倒入水中(40mL)，用DCM萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L的HCl洗(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色油状物3.3g，即为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯，未纯化，直接投入下一步。
实施例23(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸的合成
向单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯(3.3g,7.0mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，氢氧化钠(0.36g,9.00mmol)，水(10mL)，回流反应。12h后TLC显示反应完全；将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加水(300mL)，置于冷阱中，用6N盐酸(10mL)调pH至3，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用水淋洗(20mL)，烘干得粗品2.96g(于60℃烘箱中干燥24h)，粗品经石油醚和乙醚打浆纯化，得浅黄色固体，即为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸，产量2.7g，收率86％。
实施例24 1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
按照实施例20的方法操作，不同之处仅在于将(S)-哌啶-3-羧酸乙酯替换为4-哌啶甲酸乙酯，最终得到的白色固体为1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-4-甲酸乙酯，产量为4.7g，收率为84％。
实施例25 1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
按照实施例21的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-4-甲酸乙酯，最终得到的白色固体为1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-4-甲酸乙酯，产量为2.7g，收率为81％。
实施例26 1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成
按照实施例22的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-4-甲酸乙酯，最终得到的白色固体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸乙酯，粗品未经纯化。
实施例27 1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸(CL-5)的合成
按照实施例23的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸，产量为2.4g，收率为75％。
实施例28(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺(CL-105)的合成
向单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸(0.4g,0.85mmol)，干燥的四氢呋喃(10mL),。待(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸溶解后，向其中加入HATU(0.5g,1.28mmol)，搅拌15min。滴加DIEA(0.33g,2.55mmol)，搅拌30min，滴加二甲胺((0.038g,0.85mmol))的干燥THF(5mL)混合溶液，15min后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(20mL)，DCM萃取(15mL×2)，合并有机层，1N盐酸洗(20mL)一次，饱和碳酸钠洗(20mL)一次，水洗(20mL)一次，饱和食盐水洗(20mL)一次，将有机相减压浓缩得0.6g淡黄色油状物，5倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到白色固体即为CL-105，产量为0.22g，收率为51％，m.p.111-112℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.93(t,J＝8.92Hz,1H),7.13-7.12(m,1H),6.91-6.85(m,2H),5.53(s,1H)，3.39-3.27(m,2H),2.94(s,3H),2.83(s,3H),2.79-2.72(m,3H),2.07-2.02(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.76-1.70(m,3H),1.62-1.54(m,6H),1.42-1.39(m,1H),1.30-1.27(m,2H),1.21-1.18(m,2H),1.10-1.02(m,2H),0.75(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)174.5,154.5,153.4,151.1,124.9,120.9,115.2,115.1,65.6,62.5,55.6,53.6,52.7,50.7,48.1,42.8,40.7,39.6,37.2,35.6,32.4,30.5,30.2,30.2,29.7,27.3,24.9,13.7.
实施例29(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺(CL-106)的合成
按照实施例9的方法操作，以二乙胺为原料(即实施例9中胺具体为二乙胺)，得到白色固体，即为CL-106，产量为0.27g，收率为57％，m.p.159-160℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27-8.22(m,2H),7.42-7.14(m,2H),6.55(s,1H)，4.31-4.24(m,1H),3.27-3.17(m,6H),2.91(s,3H),2.09(s,1H),1.75(s,5H),1.57(s,4H),1.41(s,2H),1.40-1.25(m,5H),1.12-1.09(m,5H),1.00-0.98(m,3H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.5,153.8,152.0,150.4,129.9,127.5,119.8,117.3,59.3,54.0,52.2,52.1,52.1,52.0,50.7,48.0,42.7,42.3,41.8,32.5,32.3,30.5,30.0,28.9,26.8,23.0,22.9.
实施例30(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺(CL-107)的合成
按照实施例9的方法操作，以二乙醇胺为原料(即实施例9中胺具体为二乙醇胺)，得到白色固体，即为CL-107，产量为0.30g，收率为64％，m.p.123-124℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.08(t,J＝8.36Hz,1H),6.95-6.90(m,2H),5.67(s,1H)，3.73-3.62(m,2H),3.45-3.43(m,1H),3.14(q,J＝8.00Hz,2H),2.86(s,2H),2.45(s,1H),2.14(s,2H),1.98-1.97(m,3H),1.89-1.83(m,3H),1.65(s,4H),1.57(s,2H),1.42-1.33(m,5H),1.30-1.24(m,5H),1.15-1.14(m,2H),0.75(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)174.8,154.5,154.4,153.5,151.1,125.3,120.9,115.1,125.3,120.9,115.1,69.7,62.5,60.4,54.3,54.1,52.8,50.6,48.1,47.3,42.7,40.7,33.8,32.4,30.9,30.2,26.7,22.2,21.1,14.2,8.9.
实施例31(S)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺(CL-112)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基-1,3-丙二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基-1,3-丙二醇)，得到白色固体，即为CL-112，产量为0.12g，收率为28％，m.p.113-114℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.87-7.86(m,1H),7.45(s,1H)，7.04-7.01(m,1H),6.85-6.83(m,1H),5.88(s,1H),3.87(s,1H),3.67-3.30(m,7H),3.01-2.70(m,2H),2.43(s,1H),2.03(s,1H),1.73(s,3H),1.55(s,7H),1.28-1.77(m,7H),1.05(s,3H),0.74(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)166.5,150.0,148.9,146.5,122.8,120.7,116.0,110.9,57.2,57.0,55.7,49.4,47.9,47.6,45.9,43.4,41.9,37.9,35.8,27.6,27.2,25.4,24.9,24.6,22.1,17.9,17.6,16.3,9.4,9.3.
实施例31(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺(CL-113)的合成
按照实施例9的方法操作，以1-氨基-2-丙醇为原料(即实施例9中胺具体为1-氨基-2-丙醇)，得到白色固体，即为CL-113，产量为0.18g，收率为32％，m.p.91-92℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.98(t,J＝7.36Hz,1H),7.01-6.94(m,3H),5.29(s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.50-3.26(m,4H),3.10-3.07(m,3H),2.81(s,2H),2.51(s,1H),2.30(s,2H),2.14(s,1H),1.84(s,3H),1.15-1.58(m,7H),1.27-1.22(m,4H),1.16-1.14(m,4H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.5,154.3,153.6,151.2,125.3,121.3,115.6,115.4,67.4,67.3,62.3,54.2,53.9,52.9,50.6,48.1,47.3,47.0,46.9,42.7,40.7,32.4,30.2,30.1,26.7,22.5,20.9,8.8,8.6.
实施例32(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺(CL-114)的合成
按照实施例9的方法操作，以乙醇胺为原料(即实施例9中胺具体为乙醇胺)，得到白色固体，即为CL-114，产量为0.19g，收率为35％，m.p.94-95℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.00(t,J＝8.33Hz,1H),7.08(s,1H),7.00-6.95(m,2H),5.46(s,1H),3.64-3.62(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.37-3.35(m,3H),3.16-3.09(m,2H),2.79(s,1H),2.49(s,1H),2.29(s,2H),2.14(s,1H),1.83(s,2H),1.65-1.62(m,6H),1.42-1.26(m,8H),1.14(s,4H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.4,154.3,151.2,127.3,125.3,121.1,115.5,115.3,62.3,62.1,54.1,52.9,50.6,48.1,47.2,42.7,42.2,40.7,32.4,30.2,30.1,26.7,22.6,22.5,14.1,8.9.
实施例33(S)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺(CL-115)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)，得到白色固体，即为CL-115，产量为0.19g，收率为31％，m.p.111-112℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.88(t,J＝8.16Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.96-6.94(m,1H),5.50(s,1H),4.63(s,2H),3.67-3.60(m,4H),3.46-3.35(m,2H),3.12(q,J＝7.28Hz,2H),2.81-2.78(m,2H),2.50(s,1H),2.29(s,1H),2.13(s,1H),1.81(s,3H),1.63(s,6H),1.37-1.26(m,7H),1.17-1.10(m,2H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)175.4,154.1,152.5,150.9,127.7,125.3,119.9,115.6,62.6,61.9,61.1,60.6,55.6,53.3,52.0,50.7,48.1,46.2,42.7,32.4,32.4,32.3,30.6,30.5,30.0,27.7,23.8.
实施例34 1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪)-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-116)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇为原料(即实施例9中胺具体为2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇)，得到白色固体，即为CL-116，产量为0.24g，收率为32％，m.p.116-117℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.99(t,J＝8.24Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.80(s,1H),5.12(s,1H),3.65-3.62(m,3H),3.49-3.47(m,5H),3.65-3.62(m,3H),3.49-3.47(m,5H),2.89-2.78(m,4H),2.55(t,J＝5.32Hz,2H),2.50-2.40(m,4H),2.15-2.14(m,3H),1.84-1.73(m,4H),1.66(s,4H),1.36-1.33(m,2H),1.31-1.25(m,4H),1.16-1.15(m,2H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.6,154.0,153.5,151.1,125.1,120.9,115.4,115.2,62.3,59.2,57.8,55.6,53.7,53.2,52.9,52.6,50.6,48.2,46.8,45.5,42.7,41.6,40.7,32.7,30.2,30.1,29.7,27.3,24.7,22.7,9.2.
实施例35(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺(CL-101)的合成
按照实施例9的方法操作，以氨水为原料(即实施例9中胺具体为氨水)，得到白色固体，即为CL-101，产量为0.32g，收率为42％，m.p.87-88℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.27-8.17(m,1H),7.81-7.56(m,1H),7.04-7.00(m,2H),3.83-3.46(m,8H),2.43-2.35(m,2H),2.12-2.11(m,1H),2.01(s,1H),1.79(s,2H),1.62-1.61(m,5H),1.37-1.33(m,2H),1.29-1.26(m,3H),1.18-1.10(m,5H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.7,170.9,154.1,153.9,130.2,128.1,122.7,120.0,113.4,52.7,52.6,50.8,50.6,48.0,46.9,46.1,42.7,40.6,40.6,32.4,30.2,30.1,29.7,28.3,26.8,26.2,9.6,9.5.
实施例36 1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺(CL-109)的合成
按照实施例9的方法操作，以二乙醇胺为原料(即实施例9中胺具体为二乙醇胺,实施例7中酸具体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸)，得到白色固体，即为CL-109，产量为0.28g，收率为45％，m.p.104-105℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.88(t,J＝8.44Hz,1H),7.03-6.94(m,2H),6.61(s,1H),4.92(s,1H),3.83-3.77(m,3H),3.54-3.52(m,2H),3.44(s,1H),2.89-2.81(m,3H),2.57(s,1H),2.15(s,1H),2.03-1.97(m,2H),1.84(s,2H),1.68-1.66(m,4H),1.43(s,2H),1.37-1.21(m,8H),1.20-1.15(m,5H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.7,154.0,124.9,121.1,115.4,115.2,61.7,60.8,53.0,52.6,51.7,50.6,50.3,48.2,46.6,42.7,40.7,38.8,32.5,31.6,30.2,30.1,29.7,28.7,26.9,22.6,14.1,10.1.
实施例371-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(CL-118)的合成
按照实施例9的方法操作，以氨水为原料(即实施例9中胺具体为氨水，实施例7中酸具体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸)，得到白色固体，即为CL-118，产量为0.29g，收率为38％，m.p.117-118℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(s,1H),7.25-7.01(m,2H),6.77(s,1H),6.48(s,1H),3.34(s,2H),3.09(s,1H),2.90(s,2H),2.51(s,2H),2.10(s,3H),1.76-1.58(m,8H),1.40-1.12(m,8H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.5,161.4,154.0,152.4,150.8,125.8,119.9,115.9,52.4,52.0,50.2,48.2,48.1,46.2,43.8,42.9,42.7,42.2,32.4,32.3,30.7,30.5,30.0,28.7,28.0.
实施例38N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(CL-117)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇，实施例7中酸具体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸)，得到白色固体，即为CL-117，产量为0.19g，收率为27％，m.p.117-118℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.06-8.01(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.97-6.95(m,1H),6.45(s,1H)，4.75(t,J＝5.60Hz,2H),3.51-3.50(m,5H),3.41-3.33(m,4H),2.87-2.79(m,1H),2.22(s,1H),2.09-2.08(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.65-1.51(m,7H),1.34-1.24(m,6H),1.15-1.11(m,2H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.8,154.1,152.5,150.9,132.1,125.2,119.9,115.4,72.7,61.9,60.7,60.6,60.5,55.7,53.3,52.9,52.0,50.7,48.1,46.2,42.8,42.7,42.6,32.3,30.5,30.0,29.5,27.7,24.2,22.5.
实施例39N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(CL-119)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基-1,3-丙二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基-1,3-丙二醇，实施例7中酸具体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸)，得到白色固体，即为CL-119，产量为0.17g，收率为28％，m.p.150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.61-8.60(m,1H),8.39(dd,J＝8.36Hz,1.12Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(t,J＝8.44Hz,1H),7.67(d,J＝7.88Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.15(d,J＝8.64Hz,1H),6.75(s,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.68-3.64(m,1H),3.39-3.38(m,6H),2.09(s,1H),1.80-1.76(m,5H),1.61-1.54(m,4H),1.36-1.27(m,4H),1.11(s,3H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.4,154.0,152.0,150.4,129.1,128.0,119.7,118.1,61.4,60.9,58.9,58.2,54.8,53.6,51.0,50.7,49.0,48.2,42.7,32.5,32.2,30.6,29.5,28.8,26.2,25.6,22.8,22.5.
实施例40 1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺(CL-120)的合成
按照实施例9的方法操作，以1-氨基-2-丙醇为原料(即实施例9中胺具体为1-氨基-2-丙醇，实施例7中酸具体为1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-羧酸)，得到白色固体，即为CL-120，产量为0.15g，收率为28％，m.p.99-100℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.88(t,J＝8.24Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.84(s,1H),6.28(s,1H),5.12(s,1H),3.92-3.88(m,1H),3.41(s,3H),3.14-2.96(m,3H),2.88-2.86(m,2H),2.14-1.96(m,4H),1.83-1.72(m,5H),1.68-1.62(m,4H),1.38-1.26(m,4H),1.18-1.15(m,4H),0.86(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.5,154.4,151.5,126.5,124.8,121.3,115.3,115.1,67.4,62.0,52.9,52.8,50.6,48.2,46.9,43.0,42.7,40.7,32.4,30.2,30.1,28.7,20.9,9.6.
实施例41(1r,4r)-4-(3-氟-4-硝基苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
按照实施例5的方法操作，不同之处仅在于将(S)-哌啶-3-羧酸乙酯替换(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯，最终得到的白色固体为(1r,4r)-4-(3-氟-4-硝基苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯，产量为2.4g，收率为91％。
实施例42(1r,4r)-4-(4-氨基-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
按照实施例6的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为(1r,4r)-4-(3-氟-4-硝基苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯，最终得到的白色固体为(1r,4r)-4-(4-氨基-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯，产量为2.1g，收率为90％。
实施例43(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
按照实施例7的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为(1r,4r)-4-(4-氨基-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯，最终得到的白色固体为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯，产量为3.4g，收率为80％。
实施例44(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸的合成
按照实施例8的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯，最终得到的白色固体为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸，产量为2.5g，收率为90％。
实施例45(1r,4r)-4-((3-氟-4-硝基苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向单口瓶中加入4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯(3.0g,12.9mmol)，干燥的乙腈(35mL)。待4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯溶解后，向其中加入碳酸钾(2.13g,15.4mmol)，碘化钾(0.15g,1.29mmol)，(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(2.24g,12.9mmol),回流反应。6h后TLC监测反应完全。减压浓缩除去乙腈，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机层，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(25mL)一次，将有机相减压浓缩得5.2g黄色油状物，4倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:40)，柱层析得到黄色油状物，即为(1r,4r)-4-((3-氟-4-硝基苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯，产量4.2g，收率为82％。
实施例46(1r,4r)-4-((4-氨基-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向单口瓶中加入(1r,4r)-4-((3-氟-4-硝基苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(3.60g,11.5mmol)、5％Pd-C(0.4g)和无水乙醇(50mL)，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至60℃搅拌反应12h，TLC监测反应完全；待反应液冷却至室温(25℃)后，抽滤，滤液经减压浓缩得黄色油状物，即为(1r,4r)-4-((4-氨基-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯，产量2.96g，收率为89％。
实施例47(1R,4r)-4-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向三口瓶中加入固体光气(1.06g,3.8mmol)和干燥的DCM(30mL)，冷肼降温至-78℃以下，滴加甲基(1R,4r)-4-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸盐(2.23g,7.6mmol)，三乙胺(1.06g,3.980mmol)的干燥的二氯甲烷(60mL)溶液，滴毕后移至室温搅拌反应0.5h，之后停止反应,将所得反应液减压浓缩至干，向残余物中加入干燥的DCM(10mL)溶解，得到异氰酸酯溶液，备用。
向三口瓶中加入美金刚(1.36g,7.6mmol)，三乙胺(1.54g,15.2mmol)，干燥的二氯甲烷(25mL)，滴加上述异氰酸酯溶液，室温反应0.5h，TLC显示反应完全；将反应液倒入水中(40mL)，用DCM萃取(40mL×3)，之后依次经1mol/L的HCl洗(40mL×2)、水洗(40mL×2)、饱和食盐水洗(40mL)和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到淡黄色油状物3.4g，即为(1R,4r)-4-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯，未纯化，直接投入下一步。
实施例48(1R,4r)-4-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸的合成
向单口瓶中加入(1R,4r)-4-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(3.4g,6.9mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，氢氧化钠(0.36g,9.00mmol)，水(10mL)，回流反应。12h后TLC显示反应完全；将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加水(300mL)，置于冷阱中，用6N盐酸(10mL)调pH至3，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用水淋洗(20mL)，烘干得粗品2.96g(于60℃烘箱中干燥24h)，粗品经石油醚和乙醚打浆纯化，得浅黄色固体，即为(1R,4r)-4-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)氨基)环己烷-1-羧酸，产量2.9g，收率89.5％。
实施例49 4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-110)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基乙烷-1-醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基乙烷-1-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-110，产量为0.14g，收率为16％，m.p.117-118℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.23(t,1H,J＝8.40Hz),8.09(d,1H,J＝7.8Hz),7.73(t,1H,J＝5.3Hz),7.66-7.59(m,2H),6.64(s,1H),4.64(s,1H),3.71-3.69(m,1H),3.24(s,1H),3.12-3.08(m,2H),3.01-3.00(m,1H),2.09(s,2H),1.87-1.84(m,2H),1.76(s,4H),1.59(s,4H),1.47-1.41(m,2H),1.37-1.32(m,4H),1.28-1.25(m,2H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ175.40,164.27,153.71,152.09,149.70,124.07,118.50,114.21,114.01,60.44,60.44,52.16,52.16,50.70,48.36,47.98,47.98,46.01,43.70,42.75,41.80,32.39,32.39,32.00,30.51,30.51,30.04,28.86,28.86.
实施例50 4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-111)的合成
按照实施例9的方法操作，以1-氨基丙-2-醇为原料(即实施例9中胺具体为1-氨基丙-2-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-111，产量为0.16g，收率为18％，m.p.123-124℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,1H,J＝2.96Hz),8.23(t,1H,J＝8.52Hz),8.09(d,1H,J＝7.92Hz),7.69-7.59(m,3H),6.60(s,1H),4.63(s,1H),3.74-3.67(m,1H),3.64-3.59(m,1H),2.98(t,2H,J＝5.88Hz),2.13-2.09(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.76(s,3H),1.59(s,3H),1.48-1.42(m,2H),1.35-1.34(m,1H),1.32(s,2H),1.28(s,2H),1.23(s,2H),1.17(s,1H),1.12(s,2H),1.00(d,3H,J＝6.2Hz),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):175.40,164.27,153.69,152.10,149.71,124.04,118.50,114.22,114.01,65.75,65.75,52.17,52.17,50.71,48.38,47.99,47.99,46.67,43.68,42.76,32.39,32.39,32.00,30.51,30.51,30.05,28.93,28.84,21.51.
实施例51N-((1r,4R)-4-(双(2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-112)的合成
按照实施例9的方法操作，以2,2'-氮杂二基双(乙烷-1-醇)为原料(即实施例9中胺具体为2,2'-氮杂二基双(乙烷-1-醇)酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-112，产量为0.12g，收率为14％，m.p.104-105℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1H,J＝2.72Hz),8.23(t,1H,J＝8.52Hz),8.11(d,1H,J＝7.6Hz),7.66-7.59(m,2H),6.63(s,1H),4.88(s,1H),4.67(s,1H),3.71-3.69(m,1H),3.52-3.51(m,2H),3.44-3.43(m,4H),3.34-3.32(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.10(s,1H),1.88-1.85(m,2H),1.76-1.70(m,4H),1.59(s,4H),1.48-1.44(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.35-1.32(m,3H),1.28-1.25(m,2H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ175.61,164.37,153.70,152.09,149.69,124.09,118.51,114.24,114.03,59.81,59.40,52.16,50.89,50.70,48.76,48.66,47.98,47.98,42.76,39.12,32.39,32.39,32.39,31.89,30.51,30.51,30.51,30.04,28.91,28.91.
实施例52N-((1r,4R)-4-氨基甲酰基环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-113)的合成
按照实施例9的方法操作，以氨水为原料(即实施例9中胺具体为氨水酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-113，产量为0.18g，收率为20％，m.p.107-108℃。11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.22(t,1H,J＝8.12Hz),8.15(d,1H,J＝7.64Hz),7.68-7.60(m,2H),7.26(s,1H),6.88(s,1H),6.70(s,1H),3.69(s,1H),3.05(q,4H,J＝6.84Hz),2.69(s,1H),2.09(s,1H),1.77(s,3H),1.59(s,3H),1.45-1.35(m,4H),1.32(s,2H),1.27(s,2H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ177.47,164.29,153.82,152.11,149.71,124.07,118.57,114.21,114.02,52.15,50.72,48.41,47.99,45.76,45.76,43.46,42.77,38.71,32.38,32.38,32.00,30.53,30.53,30.03,28.79,8.89,8.89.
实施例53 4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-114)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基丙烷-1,3-二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基丙烷-1,3-二醇酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-114，产量为0.18g，收率为20％，m.p.110-111℃。11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.22(t,1H,J＝8.5Hz),8.09(d,1H,J＝7.9Hz),7.65-7.59(m,2H),7.42(d,1H,J＝8.1Hz),6.64(s,1H),4.62(s,2H),3.71-3.66(m,2H),3.39-3.38(m,4H),2.10(s,1H),1.86-1.84(m,2H),1.76(s,3H),1.59(s,4H),1.47-1.41(m,2H),1.37-1.32(m,4H),1.28(s,2H),1.25(s,2H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ175.33,164.23,153.72,152.10,149.71,124.05,118.52,114.21,114.01,60.67,60.67,53.04,52.16,52.16,50.70,48.37,47.98,47.98,43.66,42.76,32.39,32.39,32.39,32.00,30.52,30.52,30.04,28.92,28.92.
实施例54N-((1r,4R)-4-((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺(ZT-115)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-115，产量为0.20g，收率为24％，m.p.121-122℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.22(t,1H,J＝8.4Hz),8.14(d,1H,J＝7.8Hz),7.67-7.60(m,2H),7.29(s,1H),6.89(s,1H),4.88(s,3H),3.70(s,1H),3.52(s,5H),3.17(d,1H,J＝5.2Hz),2.26(s,1H),2.09(s,1H),1.85-1.77(m,6H),1.59(s,3H),1.46-1.40(m,2H),1.36-1.32(m,4H),1.27-1.25(m,3H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ177.09,164.28,153.84,152.11,149.72,124.08,118.59,114.21,114.00,62.62,61.27,61.27,52.15,52.15,50.73,49.04,48.35,47.99,47.99,43.86,42.77,38.71,32.38,32.38,32.38,31.89,30.53,30.53,30.53,30.03,28.98.
实施例55叔丁基4-(2-((1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺)环己烷-1-甲酰胺基)乙基)哌嗪-1-羧酸盐(ZT-116)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇为原料(即实施例9中胺具体为2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸，得到白色固体，即为ZT-116，产量为0.21g，收率为25％，m.p.131-132℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.23(t,1H,J＝8.52Hz),8.09(d,1H,J＝7.88Hz),7.68-7.59(m,3H),6.62(s,1H),3.75-3.66(m,1H),3.29(s,3H),3.16(s,2H),2.33(s,5H),2.10-2.06(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.76(s,4H),1.59(s,4H),1.47-1.45(m,1H),1.39(s,10H),1.34-1.32(m,4H),1.28(s,2H),1.25-1.23(m,2H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ175.21,164.27,154.25,153.69,152.09,149.70,124.04,118.47,114.22,114.01,79.21,57.44,52.91,52.16,52.16,50.70,48.38,47.98,47.98,46.12,43.72,43.72,42.76,42.76,36.45,32.39,32.39,31.98,31.98,30.51,30.51,30.04,30.04,28.83,28.83,28.52,28.52,28.52.
实施例56 4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-(4-(2-)羟乙基)哌嗪-1-羰基)环己基)苯甲酰胺(ZT-117)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇为原料(即实施例9中胺具体为2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，酸为(1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-羧酸)，得到白色固体，即为ZT-117，产量为0.21g，收率为25％，m.p.126-127℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.23(t,1H,J＝8.4Hz),8.13(d,1H,J＝7.6Hz),7.66-7.60(m,2H),6.61(s,1H),4.44(s,1H),3.71(s,1H),3.53-3.44(m,6H),2.42-2.41(m,4H),2.35(s,2H),2.10(s,1H),1.87–1.85(m,2H),1.76-1.69(m,4H),1.59(s,4H),1.46(s,1H),1.43(s,1H),1.40(s,1H),1.35(s,1H),1.32(s,2H),1.28-1.23(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.30,164.38,153.69,152.07,149.68,124.15,118.46,114.26,114.05,60.54,58.90,54.26,53.45,52.16,52.16,50.70,48.70,47.98,47.98,45.29,42.75,42.75,41.50,38.71,32.39,32.39,31.83,31.83,30.51,30.51,30.39,30.39,28.68.
实施例57(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
按照实施例6的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量为4.1g，收率为90％。
实施例58(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯的合成
按照实施例7的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为(S)-1-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，产量为5.4g，收率为80％。
实施例59(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸的合成
按照实施例8的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯，最终得到的白色固体为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸，产量为4.8g，收率为90％。
实施例60 4-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
向单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(0.80g,1.45mmol)，干燥的四氢呋喃(20mL)。待(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸溶解后，向其中加入HATU(0.83g,2.17mmol)，DIEA(0.58g,4.34mmol)，搅拌60min，溶液呈淡黄色，滴加N-Boc-高哌嗪(0.29g,1.45mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。2h后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(40mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层，水洗(40mL×2)，1N盐酸洗(40mL)一次，饱和碳酸钠洗(40mL)一次，水洗(40mL)一次，饱和食盐水洗(40mL)一次，将有机相减压浓缩得1.2g黄色油状物，3倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到黄色油状物0.68g，收率为75.5％。
实施例61 1-(4-((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲的合成
向单口瓶中加入4-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.6g,1.25mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8mL)，滴加TFA(4mL)，20min后TLC反应完全,减压浓缩，除去三氟乙酸，直接投入下一步
实施例62 1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(GL-104)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-甲基丁酸为原料(即实施例9中酸具体为2-甲基丁酸，碱为1-(4-((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为GL-104，产量为0.25g，收率为36％，m.p.149-150℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.26-8.20(m,1H),7.58(s,1H),7.24-7.08(m,2H),5.90(s,1H)，4.59(s,1H),3.82-3.37(m,10H),3.05-2.55(m,4H),2.13-2.05(m,2H),1.80-1.62(m,11H),1.37-1.24(m,6H),1.14-1.06(m,5H),0.86(s,2H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)175.8,172.6,168.5,153.8,121.7,150.2,130.4,128.8,123.8,119.2,52.1,50.7,48.2,47.9,47.8,46.8,46.7,46.2,46.1,45.1,44.2,42.7,36.7,36.6,36.5,36.4,32.4,30.5,30.0,28.7,27.4,27.3,27.2,27.2,18.0,17.7.
实施例631-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-丙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲(GL-102)的合成
按照实施例9的方法操作，以丙酸为原料(即实施例7中酸具体为丙酸，碱为1-(4-((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为GL-102，产量为0.31g，收率为42％，m.p.96-98℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.30(s,1H),8.16-8.13(m,1H),7.59(s,1H),6.99(s,2H),5.88(s,1H),4.48(s,1H),3.71-3.60(m,7H),3.07-3.04(m,3H),2.69(s,2H),2.25(s,3H),2.05(s,1H),1.74(s,6H),1.56(s,4H),1.22-1.18(m,3H),1.06-1.01(m,5H),0.76(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.9,169.7,168.4,154.0,152.2,150.6,130.4,130.3,120.1,124.8,54.7,52.8,50.6,47.9,47.4,47.3,42.8,42.7,40.6,32.4,30.2,30.1,29.7,27.7,26.5,26.1,25.9,18.5,17.1,12.2,9.6,9.5,9.4.
实施例64 1-(4-((S)-3-(4-乙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-101)的合成
按照实施例9的方法操作，以乙酸为原料(即实施例9中酸具体为乙酸，碱为1-(4-((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为GL-101，产量为0.28g，收率为37％，m.p.136-137℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.26-8.20(m,1H),7.60(s,1H),7.08(s,2H),5.92(s,1H),4.58(s,1H),3.74-3.47(m,9H),3.14-2.60(m,3H),2.13-2.05(m,4H),1.87-1.80(m,6H),1.63(s,4H),1.42-1.35(m,5H),1.29-1.24(m,3H),1.18-1.11(m,2H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)175.8,172.6,168.5,153.8,151.7,150.2,130.3,128.8,123.8,119.2,52.1,50.7,48.2,47.9,46.7,46.6,46.2,46.1,45.1,44.2,42.7,36.6,36.5,36.4,32.4,30.5,30.0,27.4,27.3,27.2,18.1,12.3,12.2.
实施例65叔丁基-4-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸酯的合成
按照实施例9的方法操作，以1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯为原料(即实施例9中胺具体为1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，酸为(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸)，得到白色固体，即为叔丁基4-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸酯，产量为3.4g，收率为86％，
实施例66 1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲的合成
向单口瓶中加入叔丁基4-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸酯(3.0g,55.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8mL)，滴加TFA(4mL)，20min后TLC反应完全,减压浓缩，除去三氟乙酸，直接投入下一步
实施例67 1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(5-丙酰基-1,5-)重氮烷-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-102)的合成
按照实施例9的方法操作，以丙酸为原料(即实施例9中酸丙酸具体为，实施例9中的胺1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CL-102，产量为0.25g，收率为38％，m.p.99-100℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.02-7.97(m,1H),7.02-7.69(m,2H),6.85(br,1H),5.20(m,1H),3.84-3.73(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.56-3.49(m,4H),3.47-3.33(m,4H),2.90-2.75(m,3H),2.37-28(m,2H),2.15-2.14(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.84(s,4H),1.74-1.69(m,2H),1.66(s,4H),1.64-1.59(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.40-1.37(m,2H),1.33-1.24(m,3H),1.20-1.13(m,3H),1.12-1.08(m,2H),0.85(s,6H).13C-NMR(151MHz,CDCl3):δ(ppm)174.19,173.76,173.59,173.16,154.02,125.08,120.93,115.33,115.14,62.39,56.09,55.92,53.42,52.95,50.66,48.56,47.47,47.38,46.92,46.21,44.53,44.29,42.74,40.78,39.47,32.45,30.11,27.84,27.67,27.08,26.54,25.99,24.75,9.57,9.41.
实施例681-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(5-(2-甲基丁酰基)-1,5-重氮烷-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(CL-103)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-甲基丁酸为原料(即实施例9中酸具体为2-甲基丁酸，实施例9中的胺1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CL-103，产量为0.19g，收率为31％，m.p.108-110℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.04-7.95(m,1H),7.02-7.95(m,2H),6.83(br,1H),5.18(m,1H),3.87-3.74(m,1H),3.66-3.55(m,4H),3.53-3.46(m,4H),3.40-3.38(m,2H),2.84-2.73(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.15(s,2H),2.00-1.84(m,6H),1.71-1.62(m,7H),1.58-1.53(m,2H),1.43-1.37(m,3H),1.31(s,1H),1.26-1.24(m,1H),1.19-1.15(m,2H),1.12-1.05(m,2H),0.88-0.83(m,9H).13C-NMR(151MHz,CDCl3):δ(ppm)176.63,176.48,174.21,174.12,154.05,125.02,120.92,115.30,115.11,62.45,56.20,56.10,55.99,53.51,52.95,50.66,48.22,42.75,40.78,37.34,32.46,30.23,30.11,28.04,27.88,27.68,27.42,27.35,27.26,27.13,27.01,24.81,17.90,17.46,10.04.
实施例69 1-(4-(((S)-3-(4-丙烯酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(CL-201)的合成
按照实施例9的方法操作，以丙烯酸为原料(即实施例9中酸具体为丙烯酸，实施例7中的胺1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CL-201，产量为0.15g，收率为28％，m.p.62-65℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.93-8.85(m,2H),8.17(s,2H),7.20-7.09(m,2H),6.52(s,1H),6.51-5.59(m,1H),3.65-3.59(m,8H),3.53-3.51(m,6H),2.09(s,1H),1.75-1.60(m,6H),1.58(s,5H),1.34-1.32(m,5H),1.28-1.23(m,3H),0.86(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.5,165.7,165.3,153.9,150.5,128.9,128.3,128.0,119.8,52.9,52.7,52.6,52.2,52.1,50.7,48.2,44.8,44.3,42.7,32.4,30.5,30.0,27.7,27.3,25.6,25.2,24.8.
实施例701-(4-(((S)-3-(4-(环丙烷羰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(CL-204)的合成
按照实施例9的方法操作，以环丙烷羧酸为原料(即实施例9中酸具体为环丙烷羧酸，实施例9中的胺1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CL-204，产量为0.19g，收率为29％，m.p.106-108℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.00-7.96(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.74(s,1H),5.04(s,1H),3.76-3.48(m,12H),2.87-2.78(m,3H),2.16-2.14(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.83-1.73(m,4H),1.72-1.66(m,8H),1.40-1.37(m,2H),1.28-1.26(m,2H),1.20-1.12(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.85(s,6H),0.77-0.75(m,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)169.6,168.8,168.4,167.7,149.5,149.1,120.5,116.4,110.7,49.3,48.7,48.1,45.9,43.6,43.1,42.7,42.5,40.3,39.7,37.9,37.4,36.1,28.0,27.7,25.6,25.1,23.7,23.7,23.0,22.4,21.9,6.4,4.4,3.0,2.8.
实施例711-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-甲基丙烯酰基-1,4-)二氮杂-1-羰基)哌啶(CL-205)的合成
按照实施例9的方法操作，以甲基丙烯酸为原料(即实施例9中酸具体为甲基丙烯酸，实施例9中的胺1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CL-205，产量为0.23g，收率为32％，m.p.79-81℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.99(s,1H),7.19-7.02(m,2H),5.15(s,1H),4.96-4.93(s,1H),3.60-3.49(m,7H),3.13-3.11(m,4H),2.15-2.08(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.84(m,2H),1.77-1.76(m,2H),1.66(m,3H),1.31-1.25(m,14H),1.17-1.15(m,2H),0.85(s,6H),0.80-0.77(m,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)171.9,171.4,153.9,152.1,150.5,141.0,119.8,115.1,114.5,60.1,52.1,50.7,49.4,48.5,48.0,46.7,46.4,45.6,44.9,43.9,43.3,42.7,32.5,32.4,32.2,30.5,30.0,28.2,28.0,23.0,20.7,20.6,19.1.
实施例72 4-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
向单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(3.0g,16.2mmol)，干燥的四氢呋喃(40mL)。待3-氟-4-硝基苯甲酸溶解后，向其中加入HATU(7.39g,19.5mmol)，DIEA(5.03g,38.90mmol)，搅拌60min，溶液呈淡黄色，滴加N-Boc高哌嗪(3.25g,16.2mmol)。15min后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(20mL)，DCM萃取(15mL×2)，合并有机层，1N盐酸洗(20mL)一次，饱和碳酸钠洗(20mL)一次，水洗(20mL)一次，饱和食盐水洗(20mL)一次，将有机相减压浓缩得6.7g淡黄色油状物，5倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到白色固体即为4-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，产量为4.8g，收率为82％
实施例73 4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例6的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为4-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，最终得到的白色固体为4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，产量为4.1g，收率为90％。
实施例74 4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例7的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，最终得到的白色固体为4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，产量为5.3g，收率为78％。
实施例75 1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲的合成
向单口瓶中加入4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(2.0g,35.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8mL)，滴加TFA(4mL)，20min后TLC反应完全,减压浓缩，除去三氟乙酸，直接投入下一步。
实施例76 4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例9的方法操作，以2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸为原料(即实施例9中酸具体为2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸，实施例7中碱为1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，产量为1.9g，收率为85％。
实施例77 1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲的合成
向单口瓶中加入4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g,65.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8mL)，滴加TFA(4mL)，20min后TLC反应完全,减压浓缩，除去三氟乙酸，直接投入下一步。
实施例78 1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲(CC-103)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-甲基丁酸为原料(即实施例9中酸具体为2-甲基丁酸，碱为1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CC-103，产量为0.24g，收率为35％，m.p.106-107℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.26-8.21(m,1H),7.57-7.42(m,1H),7.05-7.00(m,2H),4.63(s,1H),3.73-3.46(m,9H),3.02(s,1H),2.66-2.59(m,2H),2.30-2.27(m,2H),2.14(s,2H),1.99(s,1H),1.82(s,4H),1.71-1.64(m,5H),1.40-1.36(m,3H),1.30-1.19(m,3H),1.19-1.10(m,3H),1.10-1.07(m,4H),0.90-0.87(m,3H),0.83(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)175.1,171.2,171.0,170.8,153.9,130.2,128.3,122.8,120.1,133.6,60.4,52.8,50.7,48.1,45.7,42.7,42.11,40.7,39.6,39.1,36.9,33.3,33.2,32.4,30.2,30.1,27.1,21.1,17.3,14.2,10.7.
实施例79 1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲(CC-105)的合成
按照实施例9的方法操作，以丙酸为原料(即实施例9中酸具体为丙酸，碱为1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CC-105，产量为0.25g，收率为37％，m.p.95-96℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.27-8.22(m,1H),7.68-7.56(m,1H),7.04-7.02(m,2H),4.60(s,1H),3.72-3.46(m,9H),3.62(s,1H),2.58(s,1H),2.37-2.25(m,4H),2.13-1.99(m,4H),1.81(s,4H),1.63(s,5H),1.38-1.24(m,4H),1.14-1.11(m,7H)，0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)171.2,171.0,170.9,154.1,130.4,130.3,128.1,122.7,120.1,113.5,60.4,52.7,50.6,48.1,46.4,45.7,43.9,42.7,41.9,40.6,39.6,39.1,33.2,33.1,32.4,32.0,30.2,30.1,29.7,29.3,26.6,21.1,14.2,9.7,9.7.
实施例80 1-(4-(4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(CC-106)的合成
按照实施例9的方法操作，以乙酸为原料(即实施例9中酸具体为乙酸，碱为1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为CC-106，产量为0.31g，收率为42％，m.p.101-102℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.27-8.22(m,1H),7.68-7.55(m,1H),7.04-7.02(m,2H),4.60(s,1H),3.72-3.46(m,9H),3.02(s,1H),2.58(s,1H),2.37-2.25(m,4H),2.13-1.99(m,4H),1.88(s,4H),1.63(s,5H),1.38-1.26(m,4H),1.14-1.11(m,7H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)169.9,169.8,168.1,153.0,129.4,129.3,127.1,121.7,119.1,112.5,59.4,52.8,51.8,49.6,47.1,45.6,41.7,41.0,40.8,39.6,32.0,31.9,31.7,31.7,31.4,30.9,29.2,29.1,20.4,20.0,17.6,16.4,13.2,10.9.
实施例81 1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-(4-(2-(1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)-1，4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)脲(CC-124)的合成
向单口瓶中加入1-(4-(1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(0.5g,1.4mmol)，干燥的乙腈(35mL)，待4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯溶解后，向其中加入碳酸钾(0.3g,1.6mmol)，碘化钾(0.02g,0.2mmol)，2-氯-N,N-二甲基丙烷-1-胺(0.2g,1.4mmol),回流反应。6h后TLC监测反应完全。减压浓缩除去乙腈，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机层，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(25mL)一次，将有机相减压浓缩得0.8g黄色油状物，4倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:40)，柱层析得到白色固体，即为(CC-124)，产量0.34g。收率为35％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.28-8.20(m,1H),7.76-7.57(m,1H),7.05-7.02(m,2H),5.97-5.84(m,1H),3.81-3.40(m,9H),2.88-2.80(m,3H),2.47-2.43(m,1H),2.31-2.25(m,7H),2.25-2.23(m,2H),2.13-2.12(m,2H),2.04-1.91(m,3H),1.80(s,2H),1.67-1.62(m,6H),1.37-1.26(m,7H),1.81-1.11(m,2H),1.01-0.99(m,4H),0.84(s,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)174.3,168.3,153.9,151.8,150.2,130.3,123.8,119.4,114.2,73.6,61.5,60.6,58.2,53.2,52.1,50.7,47.9,46.6,45.9,42.7,42.2,32.4,32.3,30.5,30.0,29.4,29.1,19.2.
实施例82 4-(3-氟-4-硝基苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例5的方法操作，不同之处仅在于将(S)-哌啶-3-羧酸乙酯替换为N-Boc高哌嗪，最终得到的白色固体为4-(3-氟-4-硝基苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，产量为4.1g，收率为94％。
实施例83 4-(4-氨基-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例6的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(3-氟-4-硝基苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为4-(3-氟-4-硝基苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，最终得到的白色固体为4-(4-氨基-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，产量为3.5g，收率为90％。
实施例84 4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例7的方法操作，不同之处仅在于将(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为4-(4-氨基-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，最终得到的白色固体为4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯，产量为5.4g，收率为86％。
实施例85 1-(4-((1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲的合成
向单口瓶中加入4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(2.0g,35.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8mL)，滴加TFA(4mL)，20min后TLC反应完全,减压浓缩，除去三氟乙酸，直接投入下一步，产量为1.7g，收率为89％。
实施例86 4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向单口瓶中加入1-(4-((1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(0.80g,1.35mmol)，干燥的四氢呋喃(20mL)。待1-(4-((1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲溶解后，向其中加入HATU(0.83g,2.17mmol)，DIEA(0.58g,4.34mmol)，搅拌60min，溶液呈淡黄色，滴加2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(0.29g,1.35mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。2h后TLC反应完全，停止反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加水(40mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层，水洗(40mL×2)，1N盐酸洗(40mL)一次，饱和碳酸钠洗(40mL)一次，水洗(40mL)一次，饱和食盐水洗(40mL)一次，将有机相减压浓缩得1.2g黄色油状物，3倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:1)，柱层析得到黄色油状物0.7g，收率为75.5％。
实施例87 1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲的合成
向单口瓶中加入4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g,3.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8mL)，滴加TFA(4mL)，20min后TLC反应完全,减压浓缩，除去三氟乙酸，直接投入下一步，产量为0.6g，收率为89％。
实施例88 1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(GL-1)的合成
按照实施例9的方法操作，以丙酸为原料(即实施例9中酸具体为丙酸，碱为1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为GL-1，产量为0.13g，收率为29％，m.p.86-89℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.04-7.99(m,1H),7.10-7.09(s,1H),7.01-6.93(m,3H),5.45-5.41(m,1H),4.65-4.58(m,1H),3.85-3.82(d,1H,J＝12.56Hz),3.71-3.43(m,6H),3.07-3.01(m,1H),2.66(s,1H),2.60-2.56(m,4H),2.35(q,2H,J＝7.48Hz),2.26-2.14(m,4H),1.85-1.84(m,4H),1.67(s,5H),1.39-1.36(m,2H),1.30-1.27(m,3H),1.16-1.12(m,6H),0.85(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.36,172.32,171.17,171.10,154.26,154.23,124.57,120.86,120.77,61.93,61.59,55.55,55.41,55.07,52.83,52.81,50.67,48.18,45.81,45.76,42.75,40.75,39.56,39.54,33.24,33.21,32.89,32.43,32.05,30.22,30.14,26.65,26.64,9.72,9.68.
实施例891-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(GL-2)的合成
按照实施例9的方法操作，以2-甲基丁酸为原料(即实施例9中酸具体为2-甲基丁酸，碱为1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为GL-2，产量为0.18g，收率为31％，m.p.96-100℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.99(t,1H,J＝8.36Hz),7.17(d,1H,J＝7.48Hz),7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.96-6.93(m,1H),5.50-5.48(m,1H),4.68-4.61(m,1H),3.97-3.83(d,1H,J＝12.76Hz),3.75-3.44(m,6H),3.08-3.02(m,1H),2.65-2.55(m,6H),2.27-2.14(m,4H),1.84(s,5H),1.66(s,5H),1.39-1.36(m,3H),1.30-1.26(m,3H),1.16-1.14(m,2H),1.11-1.08(m,4H),0.89-0.87(m,3H),0.84(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.04,171.22,171.14,154.31,154.31,124.56,121.00,120.87,114.94,114.75,61.91,61.59,55.53,55.43,52.81,52.78,50.68,48.20,47.17,45.81,45.35,44.49,42.76,42.18,40.74,39.56,36.95,33.37,33.27,30.22,30.13,28.46,27.51,27.06,17.39,17.20,12.01,11.91.
实施例90 1-(4-((4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-3)的合成
按照实施例9的方法操作，以乙酸为原料(即实施例9中酸具体为乙酸，碱为1-(4-(((S)-3-(1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲)，得到白色固体，即为GL-3，产量为0.12g，收率为23％，m.p.92-95℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.05-8.00(m,1H),7.11(s,1H),7.03-6.99(m,2H),6.95-6.93(m,1H),5.47(s,1H),4.63-4.57(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.56-3.49(m,3H),3.46-3.43(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.67(s,1H),2.59-2.57(m,4H),2.26-2.23(m,1H),2.18(s,1H),2.15-2.14(m,1H),2.09(s,3H),1.84(s,4H),1.67(s,5H),1.39-1.36(m,2H),1.31-1.26(m,3H),1.19-1.11(m,4H),0.85(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.12,171.04,169.01,168.98,154.25,154.22,151.15,124.58,120.72,61.94,61.58,55.54,55.34,55.14,53.68,52.83,52.81,50.66,48.19,46.74,46.70,44.49,42.75,41.91,41.86,40.75,39.51,33.10,32.80,32.43,31.98,30.21,30.14,21.50.
实施例91 1-(4-((4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-4)的合成
按照实施例9的方法操作，以甲醇为原料(即实施例9中(S)-1-(4-氨基-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸乙酯替换为1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲,美金刚替换为甲醇)，得到白色固体，即为GL-4，产量为0.11g，收率为19％，m.p.121-122℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.05-8.00(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.00-6.93(m,2H),5.61-5.60(m,1H),4.13-4.12(m,2H),3.68(s,3H),3.64-3.59(m,2H),3.53-3.51(m,3H),3.46(s,1H),2.78(s,2H),2.64-2.60(m,2H),2.56-2.55(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.13-2.12(m,1H),1.83-1.78(m,4H),1.74-1.72(m,2H),1.65(s,4H),1.38-1.35(m,2H),1.29-1.26(m,3H),1.15-1.14(m,3H),0.85(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):171.32,171.26,156.04,154.13,124.56,120.86,114.84,61.85,61.85,55.63,55.58,55.02,53.77,52.88,52.56,50.64,48.19,48.19,47.15,44.50,44.11,42.73,40.76,39.70,39.66,33.04,32.15,32.15,30.20,30.12,30.12,27.48.
实施例92 1-((1r,3R,5S,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(GL-21)的合成
向单口瓶中加入1-((1r,3R,5S,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲(0.5g,2.31mmol)，干燥的乙腈(10mL),。待1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲溶解后，向其中加入碳酸钾(0.67g,6.70mmol)，碘化钾(0.15g,1.29mmol)，2-氯乙-1-醇(0.15g,2.31mmol),回流反应。6h后TLC监测反应完全。减压浓缩除去乙腈，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机层，水洗(10mL)，饱和食盐水洗(15mL)一次，将有机相减压浓缩得0.41g白色固体，4倍硅胶装柱，1.2倍硅胶拌样，洗脱剂(EA:PE＝1:5)，柱层析得到白色固体，即为1-((1r,3R,5S,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1，4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲，产量0.21g。收率为34％。m.p.101-102℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.14(s,1H),8.04-8.00(m,1H),7.08-7.04(m,1H Hz),6.96-6.94(m,1H),6.57(s,1H),5.34(s,1H),4.48(s,1H),3.52-3.46(m,10H),2.90-2.88(m,2H),2.59(s,1H),2.44(s,3H),2.21-2.17(m,2H),2.08-2.05(m,3H),1.75(s,4H),1.65-1.62(m,4H),1.57(s,4H),1.34-1.31(m,4H),1.11(s,2H),0.82(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.97,154.17,153.00,150.61,124.67,120.04,115.09,114.90,63.05,60.72,60.62,58.61,56.03,55.22,54.52,54.01,53.79,52.48,51.99,50.75,48.09,47.75,46.73,44.99,44.39,42.80,32.66,32.37,31.90,30.55,30.05,28.50,27.42,7.66.
实施例931-(4-((4-(2-(1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲(GL-22)的合成
按照实施例93的方法操作，以3-氯丙烷-1,2-二醇为原料(即实施例93中氯代物具体为3-氯丙烷-1,2-二醇)，得到白色固体，即为GL-22，产量为0.24g，收率为27％，m.p.104-105℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.14(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.57(s,1H),5.33(s,4H),5.01(s,1H),3.67(s,1H),3.52-3.43(m,10H),2.99(s,3H),2.60-2.59(m,2H),2.21-2.19(m,4H),2.09(s,1H),1.75(s,5H),1.68(s,5H),1.57(s,3H),1.34(s,1H),1.31(s,1H),1.11(s,2H),0.82(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.90,154.18,127.62,124.68,120.08,65.23,63.07,56.03,55.20,54.51,53.83,52.50,52.50,50.76,48.10,48.10,47.74,46.71,44.41,42.80,42.80,32.38,32.38,30.55,30.55,30.05,28.48,27.39,7.67,7.67.
实施例94 1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-((4-(2-(1-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)脲(GL-23)的合成
按照实施例93的方法操作，以2-氯-N,N-二甲基-1-胺为原料(即实施例93中氯代物具体为2-氯-N,N-二甲基-1-胺)，得到白色固体，即为GL-23，产量为0.21g，收率为26％，m.p.108-109℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.08-8.01(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.94-6.91(m,1H),5.62(s,2H),3.62-3.61(m,5H),3.54(s,1H),3.51-3.48(m,2H),3.44-3.42(m,1H),3.08-3.06(m,2H),2.72(s,1H),2.66(s,1H),2.61(s,3H),2.57-2.55(m,1H),2.43(s,2H),2.37(s,2H),2.32(s,1H),2.25-2.23(m,2H),2.20-2.18(m,1H),2.13(s,1H),1.95(s,1H),1.88(s,2H),1.80-1.77(m,4H),1.70(s,3H),1.39(s,1H),1.36(s,1H),1.25(s,4H),1.16(s,1H),1.13(s,1H),0.84(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.33,154.79,154.73,124.48,120.86,114.79,114.61,63.43,62.07,61.59,53.95,53.01,53.01,52.75,50.74,48.07,47.26,45.30,45.15,44.34,42.83,40.70,39.37,32.51,32.51,32.40,31.62,31.53,30.20,29.69,28.69,27.92,8.13.
实施例95(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基))哌啶-3-甲酰胺(GL-24)的合成
按照实施例93的方法操作，以二乙醇胺为原料(即实施例93中氯代物具体为二乙醇胺)，得到白色固体，即为GL-24，产量为0.22g，收率为27％，m.p.110-111℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.06-7.98(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.83-6.77(m,1H),5.57(s,2H),4.55(s,3H),3.57-3.55(m,5H),3.46-3.43(m,3H),3.35(s,1H),3.10-3.07(m,1H),3.01-2.98(m,2H),2.95-2.93(m,2H),2.86-2.84(m,2H),2.80-2.78(m,2H),2.63(s,1H),2.55(s,2H),2.51(s,1H),2.23-2.15(m,2H),2.05(s,1H),1.91(s,1H),1.82(s,1H),1.74(s,3H),1.65(s,2H),1.32-1.29(m,2H),1.24(s,1H),1.22-1.21(m,3H),1.18-1.15(m,5H),1.09(s,1H),1.05(s,1H),0.77(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.29,171.10,154.99,154.90,124.63,63.47,61.60,55.76,55.44,55.13,54.78,53.82,53.04,53.04,52.69,50.78,48.31,48.02,48.02,47.09,44.09,42.87,40.68,39.19,32.38,32.38,32.07,31.46,31.19,30.23,30.23,29.68,8.15.
测试例1
1、抑制活性测试
检测原理：特异性底物(3-苯基-氧基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)甲酯即PHOME本身无荧光，但在sEH酶的作用下水解生成产物6-甲氧基-2-萘醛，6-甲氧基-2-萘醛能在330nm光波激发下发出波长为465nm的荧光，检测到的荧光信号强弱与对sEH酶的抑制作用强弱成反比。基于以上原理，与阳性对照组相比，计算出不同浓度样品的抑制率。根据抑制率与浓度利用SPSS 20软件计算化合物的IC50值。
2、试剂与药物的配制
25mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4，含0.1mg/mL BSA)：取12.5mL的1M Tris-HCl缓冲液，加入5mg BAS，用纯净水稀释并用盐酸调节pH值为7.4，定容至500mL。
PHOME溶液：取0.79mg PHOME溶于106μLDMSO中，得到浓度为20mM的PHOME溶液，使用时用Tris-HCl缓冲液稀释至1/3mM。
sEH溶液：sEH(5mg/mL)母液于-80℃冰箱保存，使用时用25mM Tris-HCl缓冲液稀释至4μg/mL。
待测样品粉末用DMSO溶解为20mM的溶液，-20℃冰箱保存备用，使用时用Tris-HCl缓冲液稀释至对应浓度。
3、实验分组
实验设计：溶剂组，100％活力组(A)，抑制剂组(B)，阳性对照组(C)，具体如表1所示。
表1实验分组情况
| 孔 | 缓冲液 | DMSO | 抑制剂 | sEH | 底物 |
| 溶剂组 | 168μL | 2μL | — | — | 30μL |
| 100％活力组(A) | 148μL | 2μL | — | 20μL | 30μL |
| 抑制剂组(B) | 148μL | — | 2μL | 20μL | 30μL |
| 阳性对照组(C) | 148μL | — | 2μL | 20μL | 30μL |
4、实验步骤
(a)向96黑底微孔板中加入148μL/孔Tris-HCl缓冲液；
(b)加入待测样品溶液2μL，溶剂组和100％活力组用等体积DMSO代替，阳性对照组加入先导化合物t-TUCB，结构式为；
(c)抑制剂组共5个浓度，终浓度分别为10nM、5nM、2.5nM、1.25nM、0.625nM；
(d)加入s-EH溶液20μL(终浓度为400ng/mL)，溶剂组用等体积Tris-HCl缓冲液代替；
(e)加入PHOME底物30μL起始反应(终浓度为50μM)，于37℃恒温箱孵育10min；
(f)酶标仪检测荧光信号数据，激发波长330nm，发射波长465nm。
5、数据分析
每个样品设置三个复孔，三个复孔的均值为待测化合物的荧光值(F)，抑制率％＝[(AF-BF)/AF]×100，其中，AF为100％活力组荧光值，BF为抑制剂组荧光值。根据抑制率与浓度利用SPSS 20软件计算化合物的IC50值。
CL、CC、GL和ZT系列化合物对人源sEH(HsEH)和鼠源sEH(MsEH)抑制活性如表1所示。
表1CL、CC、GL和ZT系列化合物对人源sEH(HsEH)和鼠源sEH(MsEH)的抑制活性
由表1可知，本发明提供的化合物CL、CC、GL和ZT系列化合物对HsEH IC50值在0.05nM～183nM之间，具有很好的抑制作用，本发明提供的化合物CL、CC、GL和ZT系列化合物对MsEH IC50值在0.058nM～4.14nM之间，也具有很好的抑制作用。实验结果显示CL-101、CL-102、CL-103、CL-115对HsEH的抑制活性优于先导化合物t-TUCB，其中化合物CL-102抑制活性最强，IC50为0.05nM。实验结果显示所有化合物对MsEH的抑制活性优于先导化合物t-TUCB，除了化合物CL-104，其中化合物CL-118抑制活性最强，IC50为0.058nM，最终发现化合物CL-101、CL-102、CL-103、CL-107、CL-112、CL-113、CL-115、CC-113对HsEH IC50和MsEHIC50值优于先导化合物t-TUCB，其中化合物CL-102抑制活性最强，HsEH IC50为0.05nM和MsEH IC50值0.14nM，显示出非常好的开发前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种美金刚脲类衍生物，其特征在于，具有式A或式B所示结构：
其中，R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；
R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
R4选自-OH、-NH2、羟胺基、烷基取代的胺基、烷氧基取代的胺基、醇基取代的胺基、苯基取的胺基、萘基取代的胺基或
Y选自-H、
R5选自烷基、烷氧基或杂环基，所述烷基为链烷基或环烷基；
R6选自烷基取代的胺基或醇基取代的烷基；
X选自-CH2-或
L选自无或-NH-；
D选自
n为1或2；
所述Z、M独立地选自＝O或＝S。
2.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R1和R2独立地选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。
3.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R3选自-H、-OH、-NH2、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、未取代或取代的C1～C6烷基、未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的C1～C6烷基和取代的C1～C6烷氧基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
4.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，R4选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；R4选自的烷氧基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基取代的胺基；R4选自的苯基取代的胺基为未取代或取代的苯基取代的胺基；R4选自的萘基取代的胺基为未取代或取代的萘基取代的胺基；R4选自的醇基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的胺基；取代的C1～C6烷氧基、取代的苯基、取代的萘基和取代的C1～C6醇基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
5.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基，所述取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基上的取代基选自-OH、-NH2或C1～C6烷基；
所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基上的取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基；
所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基上的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1～C6烷基。
6.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R6选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；醇基取代的烷基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的烷基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，包括(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-丙酰基-1,4-)二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,7r)-3，5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N,N-双(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺、(S)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺、(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺、(S)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺、N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(((S)-3-(4-丙烯酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-(4-((S)-3-(4-(环丙烷羰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(((3S)-3-(1-(2-甲基丁酰基)氮杂环己烷-4-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)脲、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)哌啶-3-羧酸、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)苯基)脲、1-(4-(4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N，N二乙基哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、(3S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺、N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-(4-(2-(1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)-2-氟苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-((4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、4-(2-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苄基)-1,4-二氮杂-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸甲酯、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-((4-(2-(1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(4-((4-(2-(1-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)脲、1-(4-((4-(2-(1-(2-(二乙氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-(4-((S)-3-(4-乙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(4-丙酰基-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、1-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((3S)-3-(4-(2-甲基丁酰基)-1,4-二氮杂-1-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)脲、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-(双(2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-氨基甲酰基环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-((1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、N-((1r,4R)-4-((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺、4-(2-((1R,4r)-4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)环己烷-1-甲酰胺基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-((1r,4R)-4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺。
8.权利要求1～7任一项所述美金刚脲类衍生物的制备方法，其特征在于，
(1)制备具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物：
(1-1)
L为无，D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物1和化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；
将所述化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；
将所述化合物2和化合物4进行第二酰化反应，得到中间体化合物
将所述中间体化合物和化合物c进行第一亲核取代反应，得到化合物d；
将化合物d进行第一水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第三酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物1和化合物2的结构式依次为
所述化合物3为：NH3、羟胺、烷基胺、烷氧基胺、醇基胺、苯基胺或萘基胺；
所述化合物4为固体光气或硫光气；
所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d以及化合物e的结构式如下：
其中，化合物1、化合物b、化合物c和化合物d的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-2)当X为-CH2-，L为无，D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a进行第二还原反应，得到化合物e；
将所述化合物e和溴化试剂进行第二亲核取代反应，得到化合物f；
将所述化合物f和化合物1进行第三亲核取代反应，得到化合物g；
将所述化合物g进行第三还原反应，得到化合物h；
将所述中间体化合物和化合物h进行第四亲核取代反应，得到化合物i；
将化合物i进行第二水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第四酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物e、化合物f、化合物g、化合物h以及化合物i的结构式如下：
其中，化合物g、化合物h和化合物i的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-3)
L为-NH-、D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物z和化合物a进行第五酰化反应，得到化合物j；
将所述中间体化合物和化合物j进行第五亲核取代反应，得到化合物y；
将化合物y进行第三水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第六酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物z的结构式为：
所述化合物j的结构式为：
所述化合物y的结构式为：
其中，化合物z、化合物j和化合物y的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-4)X为-CH2-、L为-NH-、D为
R4不为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物f和化合物z进行第六亲核取代反应，得到化合物k；
将化合物k进行第四还原反应，得到化合物5；
将所述中间体化合物和化合物5进行第七亲核取代反应，得到化合物6；
将化合物6进行第四水解反应，得到R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将R4为-OH的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物和化合物3混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第七酰化反应，得到具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物k、化合物5、化合物6的结构式如下：
其中，化合物k、化合物5和化合物6的结构式中R7选自C1～C6的烷基；
(1-5)
L为无，D为
R4为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物L进行第八酰化反应，得到化合物m；
将所述化合物m在酸性条件下进行第一脱保护基反应，得到化合物n；
化合物n为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第九酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物9进行第十酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物n和化合物10进行第八亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
其中，所述化合物7的结构式为：
所述化合物8的结构式为：
所述化合物9的结构式为：
所述化合物10的结构式为：R6-Cl；
所述化合物L、化合物m以及化合物n的结构式如下：
(1-6)X＝-CH2-，L为无，D为
R4为
具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物o进行第十一酰化反应，得到化合物11；
将所述化合物11在酸性条件下进行第二脱保护基反应，得到化合物12；
化合物12为Y为-H的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十二酰化反应，得到Y为
的具有式A所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物9进行第十三酰化反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物12和化合物10进行第九亲核取代反应，得到Y为
的具有式A所述结构的美金刚脲类衍生物；
化合物o为
所述化合物11的结构式为：
所述化合物12的结构式为：
(2)制备具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物，
(2-1)X为
具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物7和化合物a进行第十四酰化反应，得到化合物p；
将所述化合物p进行第五还原反应，得到化合物q；
将所述中间体化合物和化合物q进行第十亲核取代反应，得到化合物r；
将所述化合物r在酸性条件下进行第三脱保护基反应，得到化合物s；
将化合物13和化合物s进行第十五酰化反应，得到化合物t；
将所述化合物t在酸性条件下进行第四脱保护基反应，得到化合物u；
化合物u为Y为-H的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十六酰化反应，得到Y为
的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物9进行第十七酰化反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物u和化合物10进行第十一亲核取代反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物13的结构式为
所述化合物p、化合物q、化合物r、化合物s、化合物t以及化合物u的结构式为：
(2-2)X为-CH2-，具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将化合物g和化合物7进行进行第十二亲核取代反应，得到化合物v；
将所述化合物v进行第六还原反应，得到化合物w；
将所述中间体化合物和化合物w进行第十三亲核取代反应，得到化合物x；
化合物x为Y为-H的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物8混合，在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺存在条件下进行第十八酰化反应，得到Y为
的具有式B所示结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物9进行第十九酰化反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
将所述化合物x和化合物10进行十四亲核取代反应，得到Y为
的具有式B所述结构的美金刚脲类衍生物；
所述化合物v、化合物w以及化合物x的结构式为：
9.权利要求1～7任一项所述美金刚脲类衍生物或权利要求8所述的制备方法制备得到的美金刚脲类衍生物在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述可溶性环氧化物酶介导的疾病包括炎症性疾病、疼痛、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾炎、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病或肺动脉高压疾病。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116217511A (zh) * | 2023-03-22 | 2023-06-06 | 沈阳药科大学 | 一种双靶点化合物及其制备方法和在制备sEH抑制剂与PPARs激动剂中的应用 |
| WO2024104411A1 (zh) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | 沈阳药科大学 | 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用 |
| WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2023
- 2023-11-16 WO PCT/CN2023/131933 patent/WO2024104411A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101495119A (zh) * | 2006-08-01 | 2009-07-29 | 亚瑞特医疗公司 | 可溶性环氧化合物水解酶抑制剂 |
| CN113185451A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-30 | 沈阳药科大学 | 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115141123A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-10-04 | 沈阳药科大学 | 一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024104411A1 (zh) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | 沈阳药科大学 | 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用 |
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