DE68911834T2 - Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten Hept-6-en- und Heptansäuren und Derivaten davon. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten Hept-6-en- und Heptansäuren und Derivaten davon.

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DE68911834T2
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Michel Crevoisier
Petr Hess
Prasad Koteswara Kapa
George T Lee
Oljan Repic
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Herstellung von 7-substituierten Hept-6-en- und -Heptansäuren und Derivaten und Zwischenprodukten davon.
    • 1. Gegenstand
  • Die Erfindung betrift ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
  • worin
  • X -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- ist;
  • R&sub1; eine bei den Reaktionsbedingungen inerte Estergruppe ist; und
  • R ein organischer Rest ist mit Gruppen, die unter reduzierenden Bedingungen inert sind;
  • mit dem Vorbehalt, daß, wenn R ein Triphenylmethylrest ist, dann R&sub1; zusätzlich den Allylrest einschließt und X -OCH&sub2;- ist.
  • Das die verschiedenen Verfahrensstufen verbindende gemeinsame Merkmal ist es, daß sie alle Verbesserungen an verschiedenen Stufen der Herstellung von 7-substituierten Hept-6- en- und -Heptansäuren und Produkten und Derivaten davon bieten, die Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese sind. Diese Verbindung wird hier erläutert mit einer spezifischen Ausführungsform, die die Herstellung eines spezifischen Inhibitors der Cholesterinbiosynthese betrifft, nämlich erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-ensäure in razemischer oder optisch reiner Form; in Form der freien Säure, des Salzes, des Esters oder in Form des δ-Lactons, d.h. in Form des innernen Esters.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt, daß man stereoselektiv eine razemische oder optisch reine Verbindung der Formel II: reduziert, worin R, R&sub1; und X wie oben definiert sincl und einer der Reste Z&sub1; und Z&sub2; Sauerstoff ist und der andere ein Hydroxyrest und Wasserstoff ist, um die entsprechende Verbindung der Formel (1) herzustellen.
  • Wie aus Formel I zu ersehen, haben die Verbindungen, die syn-, d.h. die erythro-Konfiguration.
  • Das Symbol (E), das am Anfang einer Formel oder eines Namens erscheint, zeigt, daß eine Doppelbindung in trans-Konfiguration vorliegt.
  • Die Erfindung läßt die Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, in einem Zustand der optischen Reinheit zu, so daß das Verhältnis von erythro- zu threo-Isomer 99,1:0,9 oder höher, vorzugsweise 99,5:0,5 oder höher, insbesondere 99,7:0,3 oder höher ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, die Ester sind, und die entsprechenden freien Säuren, Salze und cyclischen Ester (δ-Lactone) sind Pharmazeutika, insbesondere Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase, d.h. Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese, und sind daher indiziert zur Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, der Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.
    • 2. Bevorzugte Bedeutungen
  • Eine Estergruppe R&sub1; ist vorzugsweise eine physiologisch annehmbare und hydrolysierbare Estergruppe, wenn das gewünschte Endprodukt ein Ester ist.
  • Unter dem Ausdruck "physiologisch annehmbare und hydrolysierbare Estergruppe" wird eine Gruppe verstanden, die zusammen mit dem -COO-Rest, an den sie gebunden ist, eine Estergruppe bildet, die physiologisch annehmbar ist und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, was die entsprechende Carbonsäure der Verbindung der Formel I (d.h. worin R&sub1; durch Wasserstoff ersetzt ist) und einen Alkohol liefert, der wiederum physiologisch annehmbar ist, d.h. bei der gewünschten Dosierungshöhe nicht toxisch ist, insbesondere eine Gruppe, die frei ist von asymmetrischen Zentren.
  • R&sub1; ist vorzugsweise R&sub2;, worin R&sub2; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Benzylrest ist, insbesondere R&sub2;', worin R&sub2;', ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl- oder Benzylrest ist, zum Beispiel ein Ethylrest, vorzugsweise ein Isopropyl- oder t-Butylrest, insbesondere ein t-Butylrest. Er kann auch ein Allylrest sein, wenn der Rest R ein Triphenylmethylrest ist und x -OCH&sub2;- ist.
  • X ist vorzugsweise X', wobei X' -CH=CH- ist, vorzugsweise (E)-CH=CH-.
  • R wird vorzugsweise ausgewählt aus einer Gruppe A, B, C, D, Ea, Eb, Ec, F, G, H, J, K, L, M oder N wie folgt:
  • A ist ein mit R1a, R2a und R3a trisubstituierter Phenylrest, worin R1a, R2a und R3a unabhängig Wasserstoff; Halogen; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-; C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl-; Phenyl-; mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylresten substituierte Phenylreste sind; oder -OR4a, worin R4a Wasserstoff, ein C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, C&sub1;-C&sub9;-Alkyl-, Cinnamyl-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub3;- alkyl)-, Adamantyl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)- oder substituierter Phenyl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-rest ist, wobei jeder Substituent davon ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylresten, wobei die Halogenatome Fluor oder Chlor sind und die Cycloalkylreste den Cyclohexylrest einschließen;
  • ist, worin R&sub1;b und R&sub2;b zusammen einen Rest der Formel:
  • bilden, worin
  • R&sub3;b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub4;b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub5;b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub4;b und R&sub5;b ein Trifluormethylrest ist, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub4;b und R&sub5;b ein Phenoxyrest ist und daß nicht mehr als einer der Reste R&sub4;b und R&sub5;b ein Benzyloxyrest ist;
  • R&sub6;b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • R&sub7;b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub8;b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer dar Reste R&sub7;b und R&sub8;b ein Trifluormethylrest ist, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub7;b und R&sub8;b ein Phenoxyrest ist und daß nicht mehr als einer der Reste R&sub7;b und R&sub8;b ein Benzyloxyrest ist;
  • mit dem weiteren Vorbehalt, daß die freien Valenzen an den Ringen Ba und Bb in ortho-Stellung zueinander sind;
  • ist, worin
  • einer der Reste R&sub1;c und R&sub2;c ein mit R&sub5;c, R&sub6;c und R&sub7;c substituierter Phenylrest ist und der andere Rest ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl- oder i-Butylrest ist
  • R&sub3;c Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub4;c Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub3;c und R&sub4;c ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub3;c und R&sub4;c ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub3;c und R&sub4;c ein Benzyloxyrest ist;
  • R&sub5;c Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub6;c Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer dar Reste R&sub5;c und R&sub6;c ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub5;c und R&sub6;c ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub5;c und R&sub6;c ein Benzyloxyrest ist; und
  • R&sub7;c Wasserstoff-, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • ist, worin
  • R&sub1;d Wasserstoff oder ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält und
  • R&sub2;d ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält oder
  • R&sub1;d und R&sub2;d zusammen -(CH&sub2;)m- oder (Z)-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- sind, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
  • R&sub3;d Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub4;d Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub2;d und R&sub3;d ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub2;d und R&sub3;d ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub2;d und R&sub3;d ein Benzyloxyrest ist;
  • R&sub5;d Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub6;d Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer dar Reste R&sub5;d und R&sub6;d ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub5;d und R&sub6;d ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub5;d und R&sub6;d ein Benzyloxyrest ist;
  • R&sub7;d Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • ist, worin
  • jeder der Reste R&sub1;e, R&sub2;e und R&sub3;e unabhängig, Fluor, Chlor, Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, wobei R&sub1;e vorzugweise ein Methylrest ist;
  • ist, worin
  • R&sub1;f ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält,
  • jeder der Reste R&sub2;f und R&sub5;f unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • jeder der Reste R&sub3;f und R&sub6;f Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist; und
  • jeder der Reste R&sub4;f und R&sub7;f unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub2;f und R&sub3;f ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub2;f und R&sub3;f ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub2;f und R&sub3;f ein Benzyloxyrest ist; daß nicht mehr als einer der Reste R&sub5;f und R&sub6;f ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub5;f und R&sub6;f ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub5;f und R&sub6;f ein Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß
  • (i) die freie Valenz am Pyrazolring in 4- oder 5-Stellung ist und
  • (ii) die R&sub1;f-Gruppe und die freie Valenz in ortho-Stellung zueinander sind;
  • ist, worin
  • Rag eine Einfachbindung zu X ist, Rbg R&sub2;g ist, Rcg R&sub3;g ist, Rdg R&sub4;g ist und K
  • ist; oder
  • Rag R&sub1;g ist, Rbg eine Einfachbindung zu X ist, Rcg R&sub2;g ist, Rdg R&sub3;g ist und K O, S oder
  • ist;
  • R&sub1;g, R&sub2;g, R&sub3;g und R&sub4;g unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylreste oder mit R&sub5;g, R&sub6;g und R&sub7;g substituierte Phenylreste sind, oder im Fall von R&sub3;g und R&sub4;g zusätzlich Wasserstoff sind, oder R&sub3;g zusätzlich die Bedeutung Ga hat, wenn K O oder S ist und X X' ist, und
  • Ga -C(R&sub1;&sub7;g)=C(R&sub1;&sub8;g)R&sub1;&sub9;g ist, worin
  • R&sub1;&sub7;g Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist und
  • R&sub1;&sub8;g und R&sub1;&sub9;g unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Phenylreste sind,
  • jeder Rest R&sub5;g unabhängig Wasserstoff, ein C&sub3;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • jeder Rest R&sub6;g unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist; und
  • jeder Rest R&sub7;g unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • mit dem Vorbehalt, daß nur jeweils ein Trifluormethyl-, Phenoxy- und Benzyloxyrest an jedem Phenylring der durch R&sub5;g, R&sub6;g und R&sub7;g substituiert ist, vorhanden sein kann;
  • ist, worin
  • R&sub1;h ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Adamantyl-1- oder mit R&sub4;h, R&sub5;h oder R&sub6;h substituierter Phenylrest ist;
  • R&sub2;h ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Adamantyl-1- oder mit R&sub7;h, R&sub8;h oder R&sub9;h substituierter Phenylrest ist;
  • R&sub3;h Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Adamantyl-1-, Styryl- oder mit R&sub1;&sub0;h, R&sub1;&sub1;h oder R&sub1;&sub2;h substituierter Phenylrest ist;
  • jeder der Reste R&sub4;h, R&sub7;h und R&sub1;&sub0;h unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • jeder der Reste R&sub5;h, R&sub8;h und R&sub1;&sub1;h unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, -COOR&sub1;&sub7;h, -N(R&sub1;&sub9;h)&sub2;, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist, wobei R&sub1;&sub7;h Wasserstoff, R&sub1;&sub8;h oder M ist, wobei
  • R&sub1;&sub8;h ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-,
  • t-Butyl- oder Benzylrest ist und
  • M wie oben definiert ist; und
  • jeder Rest R&sub1;&sub9;h unabhängig ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält; und
  • jeder der Reste R&sub6;h, R&sub9;h und R&sub1;&sub2;h unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Substituenten an jedem Phenylring unabhängig ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Substituenten an jedem Phenylring unabhängig ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Substituenten an jedem Phenylring unabhängig ein Benzyloxyrest ist;
  • ist, worin
  • jeder der Reste R&sub1;j und R&sub2;j unabhängig ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH&sub2;)m-Rest ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist, und wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit irgendwelchen Resten R&sub3;j, R&sub4;j und R&sub5;j substituiert ist, wobei R&sub3;j, R&sub4;j und R&sub5;j wie unten definiert sind, oder
  • R&sub2;j -Yj-Benzyl, -N(R&sub8;j)&sub2; oder Ja ist, worin
  • Yj -O- oder -S- ist;
  • jeder Rest R&sub8;j unabhängig ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält oder Teil eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Rings Jb ist, wobei der Ring Jb substituiert oder unsubstituiert ist und gegebenenfalls auch ein oder mehrere Heteroatome enthält; und
  • Ja Ja' oder Ja" ist, worin
  • Ja' eine heterocyclische Gruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit einer oder zwei (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppen substituiert ist und
  • Ja" Ja"a oder Ja"b
  • ist, worin
  • R&sub3;j Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub4;j Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist und
  • R&sub5;j Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub3;j und R&sub4;j ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub3;j und R&sub4;j ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub3;j und R&sub4;j ein Benzyloxyrest ist;
  • ist, worin
  • jeder der Reste R&sub1;k und R&sub2;k unabhängig
  • (a) ein mit R&sub5;k, R&sub6;k und R&sub7;k substituierter Phenylrest ist, worin
  • R&sub5;k Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub6;k Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist; und
  • R&sub7;k Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • (b) Wasserstoff oder ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält;
  • (c) ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest ist; oder
  • (d) Phenyl-(CH&sub2;)m- ist, worin m 1, 2 oder 3 ist;
  • ist, worin
  • Yl -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- oder -N=CH-CH=CH- ist,
  • R&sub1;l ein primärer C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, oder ein Isopropylrest ist;
  • R&sub2;l a) ein mit R&sub5;l, R&sub6;l und R&sub7;l substituierter Phenylrest ist, wobei R&sub5;l ein t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub6;l Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub5;l und R&sub6;l ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub5;l und R&sub6;l ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub5;l und R&sub6;l ein Benzyloxyrest ist;
  • R&sub7;l Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • b) ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält,
  • c) ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest ist oder
  • d) Phenyl-(CH&sub2;)m-Rest ist, worin m 1, 2 oder 3 ist;
  • ist, worin
  • R&sub1;m ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, (C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl)methyl-, Phenyl-(CH&sub2;)m-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4, Thienyl-2-, Thienyl-3- oder mit R&sub5;m, R&sub6;m und R&sub7;m substituierter Phenylrest ist;
  • R&sub2;m ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, (C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl)methyl-, Phenyl-(CH&sub2;)m-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4, Thienyl-2-, Thienyl-3- oder mit R&sub8;m, R&sub9;m und R&sub1;&sub0;m substituierter Phenylrest ist;
  • mit dem Vorbehalt, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub1;m und R&sub2;m ein Mitglied der Gruppe bestehend aus Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, Thienyl-2, Thienyl-3-, mit R&sub5;m, R&sub6;m und R&sub7;m substituierter Phenyl- und mit R&sub8;m, R&sub9;m und R&sub1;&sub0;m substituierter Phenylrest ist;
  • R&sub3;m ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder mit R&sub1;&sub1;m, R&sub1;&sub2;m und R&sub1;&sub3;m substituierter Phenylrest ist;
  • R&sub4;m ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder mit R&sub1;&sub4;m, R&sub1;&sub5;m und R&sub1;&sub6;m substituierter Phenylrest ist;
  • worin
  • jeder der Reste R&sub5;m, R&sub8;m, R&sub1;&sub1;m und R&sub1;&sub4;m unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl- i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • jeder der Reste R&sub6;m, R&sub9;m, R&sub1;&sub2;m und R&sub1;&sub5;m unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist; und
  • jeder der Reste R&sub7;m, R&sub1;&sub0;m, R&sub1;&sub3;m und R&sub1;&sub6;m unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring ein Benzyloxyrest ist;
  • ist, worin
  • jeder Rest R&sub1;n, R&sub2;n und R&sub3;n unabhängig ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit einer oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomer oder Chlor oder einem Fluor-, Brom- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sein kann;
  • R&sub4;n Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel ein Methylrest;
  • R&sub5;n Wasserstoff, ein Niedrigalkyl- oder -alkoxy-; Halogen-, Trifluormethyl- oder Phenyl-, Benzyl- oder Benzyloxyrest ist, wobei der aromatische Anteil unsubstituiert oder mit bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, von denen eine Fluor, Brom oder ein Trifluormethylrest sein kann oder von denen ein oder zwei Niedrigalkyl- oder -alkoxyreste oder Chlor sein können;
  • R&sub6;n Wasserstoff, ein Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-, Halogen- oder ein Trifluormethylrest ist; und
  • R&sub7;n Wasserstoff, ein Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-, Halogen- oder ein Trifluormethylrest ist; und
  • jeweils R&sub4;n + R&sub5;n, R&sub5;n + R&sub6;n oder R&sub6;n + R&sub7;n entweder einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH&sub2;)&sub4;-Rest bilden können unter Bildung eines Rings, der mit R&sub8;n substituiert ist, das Wasserstoff, Halogen oder ein Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyrest ist;
  • vorausgesetzt, daß nicht mehr als eine Trifluormethylgruppe und nicht mehr als zwei Bromsubstituenten an dem Molekül vorhanden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können in dreizehn Gruppen aufgeteilt werden, d.h. Gruppen IA bis IN, abhängig von der Bedeutung für R, d.h.:
  • IA, wenn R = A,
  • IB, wenn R = B,
  • IC, wenn R = C,
  • ID, wenn R = D,
  • IE, wenn R = Ea, Eb oder Ec,
  • IF, wenn R = F,
  • IG, wenn R = G,
  • IH, wenn R = H,
  • IJ, wenn R = J,
  • IK, wenn R = K,
  • IL, wenn R = L,
  • IM, wenn R = M und
  • IN, wenn R = N.
    • 3. Stereochemie
  • Allgemein wird, wenn eine Hydroxyketoverbindung der Formel II zu einer Dihydroxyverbindung der Formel I reduziert wird, ein zusätzliches Asymmetriezentrum erzeugt. Folglich werden, wenn eine razemische Verbindung der Formel II verwendet wird, vier Stereoisomere (umfassend zwei Enantiomerenpaare, d.h. ein Paar erythro- und ein Paar threo-Enantiomere) der entstehenden Verbindung der Formel I gebildet. Alternativ werden, wenn eine optisch reine Verbindung der Formel II verwendet wird, zwei Diastereoisomere (d.h. ein erythro- und ein threo-Isomer) der Verbindung der Formel I gebildet, d.h. die 3R,5S- und 3S,5S-Diastereoisomeren, die sich durch Reduktion der 5S-Hydroxyverbindung ergeben. Diastereoisomere können mit üblichen Mitteln getrennt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder HPLC. Das Verhältnis von erythro- zu threo-Isomer, das mit diesen Methoden erhalten wird, ist gewöhnlich variabel und kann zum Beispiel bis zu 98:1 sein.
  • Mit dem stereoselektiven Verfahren der vorliegenden Erfindung werden, wenn eine razemische Verbindung der Formel II verwendet wird, nur zwei Stereoisomere (umfassend das erythro- Paar an Enantiomeren) der entstehenden Verbindung der Formel I fast ausschließlich gebildet. Alternativ wird, wenn eine optisch reine Verbindung der Formel II verwendet wird, fast ausschließlich nur ein Enantiomer der Verbindung der Formel I gebildet und dieses Enantiomer ist das entsprechende erythro-Enantiomer. Zum Beispiel ergibt sich das 3R,5S-Enantiomer bei der Reduktion der 5S-Hydroxyverbindung, worin X -CH=CH- ist.
  • Das Verhältnis von erythro- zu threo-Isomer, das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, ist etc 99,1:0,9 oder höher, insbesondere etwa 99,5:0,5 oder höher, speziell etwa 99,7:0,3 oder höher.
  • Der Ausdruck "stereoselektiv", wie er hier verwendet wird, bedeutet daher, daß das Verhältnis von erythro-Form zu threo-Form 99,1:0,9 oder höher ist.
  • Die Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin X -CH=CH- ist, sind das 3R,5S- und das 3S,5R- Isomer und das Razemat, das aus beiden besteht, wovon das 3R,5S- Isomer und das Razemat bevorzugt sind.
  • Die Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin X -CH&sub2;CH&sub2;- ist, sind das 3R,SR- und das 3S,5S- Isomer und das Razemat, das aus beiden besteht, wovon das 3R,5RIsomer und das Razemat bevorzugt sind.
    • 4. Stand der Technik
  • Übliche Verfahren zur Reduktion der Ketogruppe einer Verbindung der Formel II wendeten milde Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid oder einen Komplex von t-Butylamin und Boran in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Niedrigalkanol an, was eine Mischung der diastereomeren Formen aus der optisch reinen Ausgangsverbindung lieferte oder alternativ die razemischen Diastereoisomeren aus dem razemischen Ausgangsmaterial.
  • Ein dreistufiges, teilweise stereoselektives Reduktionsverfahren wurde verwendet, um hauptsächlich das erythro-Razemat aus dem razemischen Ausgangsmaterial zu erhalten. In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel II entweder mit einer Trialkylboranverbindung oder einer Verbindung der Formel III:
  • R&sub4;O-B-(R&sub3;)&sub2; (III)
  • in Verbindung gebracht, worin R&sub4; ein Allyl- oder Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise kein tertiärer Alkylrest ist, und R&sub3; ein primärer oder sekundärer Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise kein tertiärer Alkylrest, ist, in einem Reaktionsmedium, das einen Alkohol und Tetrahydrofuran (THF) umfaßt. In der zweiten Stufe solcher Verfahren wird Natriumborhydrid (NaBH&sub4;) zu dem Reaktionsmedium zugegeben und die Reaktion schreitet voran unter Reduktion der Ketogruppe und wiederum unter Bildung des cyclischen Boronats oder eines Borankomplexes der Verbindung der Formel I. In der dritten Stufe wird die Reaktionsmischung, die den Borkomplex und/oder cyclischen Boronatester enthält, mit Methanol oder Ethanol azeotropisiert oder alternativ in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Peroxyverbindung, zum Beispiel einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, oder einem Perborat, wie Natriumperborat, versetzt, was die entsprechenden Verbindungen der Formel I liefert. Es wird angegeben, daß das vorher erwähnte Verfahren das erythro-Razemat zum Beispiel mit etwa 98% Selektivität bezogen auf die threo-Isomeren liefert (Chen et al., Tetrahedron Letters 28, 155 ([1987]).
    • 5. Detaillierte Beschreibung
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Methode, um razemische und optisch reine Verbindungen der Formel II stereoselektiv zu reduzieren, um fast ausschließlich die erythro-Isomeren der Formel I zu erhalten. Vorteilhafterweise tritt die Reduktion der Ketogruppe der Verbindung der Formel II praktisch sofort ein. Die Verbindungen der Formel I, d.h. die erythro-Isomeren, werden außerdem mit erhöhter chemischer Reinheit geliefert und können weiter angereichert werden auf mehr als 99% chemische Reinheit durch einfaches Umkristallisieren.
  • Gemäß der ersten Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung [Stufe (a)] wird eine Verbindung der Formel III mit Natriumborhydrid NaBH&sub4; in einem Reaktionsmedium, das einen Alkohol und Tetrahydrofuran umfaßt, vermischt.
  • In einer zweiten Stufe [Stufe (b)] wird eine Verbindung der Formel II mit der in Stufe (a) erhaltenen Mischung versetzt unter Bedingungen, die geeignet sind, um eine Mischung zu erhalten, die eine cyclische Boronatverbindung der Formel IV(a)
  • und/oder einen Borkomplex der Formel IV(b)
  • enthält, worin R, R&sub1;, R&sub3; und X wie oben definiert sind. Letztere Verbindung herrscht vor dem Abschrecken vor. Jedoch wandelt das Abschrecken den Borkomplex in den Boronatester um.
  • In einer dritten Stufe [Stufe (c)] wird das in Stufe (b) erhaltene Produkt gespalten, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Stufe (a) wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, bei etwa -100 bis +30ºC, vorzugsweise etwa -80 bis etwa -60ºC, insbesondere etwa -78 bis etwa -70ºC, durchgeführt. Das in Stufe (a) angewendete Reaktionsmedium umfaßt eine Mischung von Alkohol und Tetrahydrofuran, wobei der Alkohol die Formel AlkOH hat, worin Alk ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel ein Methyl- oder Ethylrest, vorzugsweise kein tertiärer Alkylrest.
  • Eines der Produkte der Stufe (a) kann R&sub4;OH sein, das aus der angewendeten Verbindung der Formel III stammt. Jedoch ist es nicht notwendig, daß alle Alk-Reste oder ein Teil der Alk-Reste gleich sind wie R&sub4;. Das Natriumborhydrid sollte im allgemeinen in mindestens äquimolarer Menge mit der Verbindung der Formel II und bevorzugter in geringem Überschuß vorhanden sein, zum Beispiel etwa 1,1:1 bis etwa 1,5:1 Mol NaBH&sub4; pro Mol Keton. Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel II ist mindestens etwa 0,5:1 und bevorzugter etwa 0,7:1 bis etwa 1,5:1 Mol Boranverbindung pro Mol Keton.
  • Stufe (b) wird vorzugsweise auch bei verminderten Temperaturen durchgeführt, wobei die innere Temperatur bei etwa -100 bis etwa-40ºC, insbesondere etwa -78 bis etwa -70ºC, gehalten wird. Die Verbindung der Formel II ist vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohol/THF oder THF. Vorzugsweise werden das Reaktionsmedium von Stufe (a) und das Lösungsmittel der Verbindung der Formel II, das in Stufe (b) zugegeben wird, so ausgewählt, daß ein vereinigtes Medium entsteht, bei dem das Verhältnis (V/V) von Alkohol zu Tetrahydrofuran etc 1:3 bis etwa 1:6 Alkohol zu THF, insbesondere etwa 1:3 bis etwa 1:4 ist. Die Reduktion der Ketogruppe ist exotherm und tritt sehr schnell ein und daher erfolgt die Zugabe der Ketoverbindung wünschenswerterweise in Stufen, um die innere Temperatur im Bereich von etwa -78 bis etwa -70ºC zu halten. Die Reduktion erfolgt praktisch sofort und die Reaktionsmischung wird dann abgeschreckt, zum Beispiel durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat, Ammoniumchlorid oder Essigsäure, und eine Mischung des gewünschten cyclischen Boronatzwischenproduktes wird erhalten.
  • In Stufe (c) kann das Reaktionsprodukt von Stufe (b) mit Methanol oder Ethanol, zum Beispiel bei etwa 60 bis etwa 80ºC, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen azeotropisiert werden. Alternativ und vorzugsweise wird das Produkt, insbesondere wenn X -CH=CH- ist, das durch Zugabe von Natriumbicarbonat (NaHCO&sub3;) neutralisiert wurde, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethylacetat, gelöst und mit wäßrigem (zum Beispiel 30%) Wasserstoffperoxid oder wäßrigem Natriumperborat (NaBO&sub3; 4H&sub2;O) versetzt, anfangs bei verminderter Temperatur, zum Beispiel etwa +10ºC, und dann auf mäßige Temperatur erwärmen gelassen, zum Beispiel etwa 20 bis etwa 30ºC, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Alternativ kann der cyclische Boronatester von Stufe (b) mit einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethylacetat, extrahiert werden und dann direkt mit einer wäßrigen Lösung einer Peroxyverbindung, zum Beispiel 30% wäßrigem Wasserstoffperoxid oder wäßriger Natriumperboratlösung, versetzt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Da bei Durchführung der Erfindung reduzierende Bedingungen auftreten, versteht es sich von selbst, daß jegliche Substituenten oder Funktionen an dem Rest R inert sind, d.h. daß er frei von substituenten oder Funktionen ist, die unter solchen Bedingungen reaktiv wären oder für eine Veränderung empfänglich wären, zum Beispiel durch bekannte Methoden des Maskierens oder Schützens solcher Funktionen oder indem sie in einer späteren Stufe eingeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die entsprechenden δ-Lactone, freien Säuren und Salze, Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; die eine Bedeutung hat, in die entsprechende Verbindung, worin es eine davon verschiedene Bedeutung hat und/oder in das entsprechende δ-Lacton oder die freie Säure oder die Salze sind bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel I können, falls erwünscht, durch übliche Mittel in die entsprechende freie Säure oder das Salz umgewandelt werden, d.h. daß R&sub1; durch Wasserstoff oder ein Kation, zum Beispiel ein Alkalikation oder Ammoniumion, vorzugsweise Natrium oder Kalium und insbesondere Natrium, ersetzt wird, in andere Esterformen oder in die entsprechenden δ-Lactone, d.h. innere Ester, umgewandelt werden.
  • Wie oben erwähnt, sind die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I Pharmazeutika. In einer weiteren Ausführungsform kann jedoch das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung chiraler Zwischenprodukte angewendet werden, zum Beispiel solcher der Formel Iu:
  • worin
  • u ein Triphenylmethyl(Trityl)rest ist und
  • Ru ein Allylrest oder ein Rest ist, der einen unter den Reaktionsbedingungen inerten Ester bildet, vorzugsweise ein Allyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl- oder Benzylrest, insbesondere ein t-Butylrest,
  • indem eine razemische oder optisch reine Verbindung der Formel IIu
  • worin u, Ru, Z&sub1; und Z&sub2; wie oben definiert sind, stereoselektiv reduziert wird.
  • Solche chiralen Zwischenprodukte werden zum Beispiel in EP 244364 offenbart. Sie sind angegeben zur Verwendung zur Herstellung von Pharmazeutika.
    • 6. Ausgangsmaterialien
  • Die (primären oder sekundären C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Allyloxy)-di-(primären C&sub2;-C&sub4;-alkyl)borane der Formel III, die als Ausgangsmaterialien in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind bekannt [Koster et al., Ann. (1975), 352; Chen et al., Tetrahedron Letters 28, 155 (1987); und Chen et al., Chemistry Letters (1987), 1923-1926]. Jedoch können sie in situ aus den entsprechenden Tri-(primären oder sekundären C&sub2;-C&sub4;- alkyl)boranen hergestellt werden durch Reaktion mit einem primären oder sekundären C&sub1;-C&sub4;-Alkanol oder Allylalkohol, wobei die Konzentration des Ersteren in dem Letzteren vorzugsweise etwa 0,2 M bis etwa 1,2 M, insbesondere etwa 0,5 M, ist.
  • Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen der Formel II hergestellt werden, zum Beispiel wie in US-PS 4 739 073 (zum Beispiel für Z&sub2; = Sauerstoff) oder in EP 216 785 (zum Beispiel für Z&sub1; = Sauerstoff) beschrieben.
  • Somit werden die Verbindungen der Formel II, wenn Z&sub2; Sauerstoff ist, normalerweise hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der Formel V
  • R - X - CHO (V) ,
  • worin R und X wie oben definiert sind, mit dem Dianion einer Verbindung der Formel VI
  • CH&sub3; - CO - CH&sub2; - COOR&sub1; (VI) ,
  • worin R&sub1; wie oben definiert ist.
    • 7. Weitere Ausführungsformen, die frühere Zwischenprodukte betreffen
  • Die Verbindungen der Formel V und VI sind auch bekannt. In weiteren Ausführungsformen umfaßt die vorliegende Erfindung jedoch auch die Herstellung von Verbindungen der Erfindung über ein neues Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe von Verbindungen der Formel V, nämlich der Verbindungen der Formel Va
  • worin
  • R&sub5; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Benzyloxyrest ist;
  • einer der Reste R&sub7; und R&sub8; ein mit R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; trisubstituierter Phenylrest ist und der andere ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl- der Phenyl- (CH&sub2;)m-Rest ist, worin
  • R&sub9; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- der Benzyloxyrest ist;
  • R&sub1;&sub0; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
  • R&sub1;&sub1; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist und
  • m 1, 2 oder 3 ist;
  • mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Benzyloxyrest ist;
  • ausgehend von einer Subgruppe von Verbindungen der Formel VII
  • (E) - OHC - CH=CH - N(R&sub1;&sub2;)R&sub1;&sub3; (VII) ,
  • worin
  • R&sub1;&sub2; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Phenyl- oder mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Nitroreste substituierter Phenylrest ist, bei maximal zwei Nitrogruppen; und
  • R&sub1;&sub3; unabhängig die Bedeutung, die oben für R&sub1;&sub2; angegeben ist, hat,
  • ebenso wie über ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII selbst.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII wird im folgenden als "Verfahren A" bezeichnet und das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Va wird im folgenden als "Verfahren B" bezeichnet.
  • Die Verbindungen der Formeln Va, VII und XVII (siehe unter 7.2.) sind u.a. aus US-PS 4 739 073 bekannt, die die Verbindungen der Formel VII, worin R&sub1;&sub2; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, und deren Verwendung für die Synthese von Verbindungen der Formel Va, Verbindungen der Formel XVII und die Verwendung der Verbindungen der Formel Va zur Synthese von Indolanaloga von Mevalonolacton und Derviaten davon, offenbart, die indiziert sind zur Verwendung als Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase. Da sie die Cholesterinsynthese hemmen, senken sie den Cholesterinspiegel im Blut und sind daher indiziert zur Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.
  • Verbindungen der Formel VII und ihre Synthese sind auch in der Britischen Patentschrift Nr. 945 536 und dem Tschechoslowakischen Patent Nr. 90 045 offenbart. Jedoch unterscheiden sich die darin offenbarten Verfahren vom Verfahren A zum Beispiel bezüglich der Verwendung von Phosgen oder Phosphortrichlorid, -pentachlorid oder -oxychlorid statt einem Oxalsäurederivat.
    • 7.1. Verfahren A (Herstellung der Verbindungen der Formel VII)
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII (Verfahren A) umfaßt, daß man
  • (i) eine Verbindung der Formel VIII
  • OHC - N(R&sub1;&sub2;)R&sub1;&sub3; (VIII) ,
  • worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX
  • Xa - CO-CO - Xa (IX) , worin Xa eine monovalente Abgangsgruppe ist, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel X
  • Xa - CH=N&spplus;(R&sub1;&sub2;)R&sub1;&sub3; Xa&supmin; (X) ,
  • worin Xa, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind,
  • (ii) diese Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI
  • R&sub1;&sub4;O - CH=CH&sub2; (XI)
  • worin R&sub1;&sub4; eine monovalente Gruppe ist, die das Sauerstoffatom, an das sie gebunden ist, nicht desaktiviert, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel XII
  • (E) - R&sub1;&sub4;O - CH=CH - CH=N&spplus;(R&sub1;&sub2;)R&sub1;&sub3; Xa&supmin; (XII) ,
  • worin R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und Xa wie oben definiert sind, und
  • (iii) diese Verbindung der Formel XII hydrolysiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel VII in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes zu erhalten, und wenn sie in Form des Säureadditionssalzes ist, das Säureadditionssalz mit einer Base neutralisiert.
  • In einer Variante kann die Stufe (iii) des Verfahrens A weggelassen werden und eine Verbindung der Formel XII direkt, zum Beispiel in Verfahren B, verwendet werden.
  • Die Stufen (i) und (ii) können gleichzeitig durchgeführt werden oder Stufe (ii) kann sich an Stufe (i) anschließen; Stufe (iii) schließt sich an Stufe (ii) an und Stufe (iv) (siehe im folgenden) schließt sich, wenn sie angewendet wird, an Stufe (iii) an.
  • R&sub1;&sub2; ist R12a, wobei R12a ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist oder R12b, wobei R12b mit Ausnahme der C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe die oben für R&sub1;&sub2; angegebene Bedeutung hat (d.h. es ist ein Phenylrest oder ein mit 1 bis 3 Substituenten substituierter Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-,Fluor-, Chlor-, Brom- oder Nitroreste sind mit einem Maximum von zwei Nitrogruppen).
  • R12a ist vorzugsweise ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest und am meisten bevorzugt ein Methylrest.
  • R12b ist vorzugsweise R12b', wobei R12b' ein Phenylrest oder ein mit 1 oder 2 Substituenten substituierte: Phenylrest ist, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy- oder Chlorreste sind, bevorzugter R12b", wobei R12b" ein Phenylrest oder ein mit 1 oder 2 Methylgruppen substituierter Phenylrest und am meisten bevorzugt ein Phenylrest ist.
  • R&sub1;&sub3; ist vorzugsweise ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest und am meisten bevorzugt ein Methylrest.
  • R&sub1;&sub4; ist vorzugsweise ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise ein primärer oder sekundärer C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest, bevorzugter ein n-C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und am meisten bevorzugt ein Ethyl- oder n-Butylrest.
  • Jeder Rest Xa ist vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Jeder Rest Xa&supmin; ist vorzugsweise Chlorid oder Bromid, insbesondere Chlorid. Die bei der Hydrolyse oder Neutralisierung von Stufe (iii) verwendete Base ist vorzugsweise eine anorganische Base, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und bevorzugter Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Verfahren A sind die folgenden:
  • Stufe (i) [wenn vor Stufe (ii) durchgeführt]:
  • Temperatur: -20 bis +50ºC
  • Zeit: 1,5 bis 5 Stunden
  • Reaktionsmedium: flüssiges halogeniertes niedriges Alkan, zum Beispiel 1,2-Dichlorethan und Methylenchlorid; oder Acetonitril; wobei Methylenchlorid und Acetonitril am meisten bevorzugt sind
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,5 Mol IX pro Mol VIII
  • Stufe (ii) [wenn anschließend an Stufe (i) durchgeführt]:
  • Temperatur: 10 bis 60ºC, wobei 10 bis 40ºC bevorzugt ist
  • Zeit: 0,5 bis 3 Stunden
  • Reaktionsmedium: das gleiche wie in Stufe (i)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,5 Mol XI pro Mol VIII, das in Stufe (i) verwendet wird
  • Stufen (i) und (ii) [wenn gleichzeitig durchgeführt]:
  • Temperatur: -15 bis +35ºC
  • Zeit: 2 bis 6 Stunden
  • Reaktionsmedium: das gleiche wie in Stufe (i), wenn diese vor der Stufe (ii) durchgeführt wird
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,5 Mol IX und 1 bis 1,5 Mol XI pro Mol VIII
  • Stufe (iii):
  • Temperatur: 0 bis 65ºC
  • Zeit: 0,5 bis 3 Stunden
  • Reaktionsmedium: Wasser oder eine Mischung von Wasser und dem in Stufe (ii) verwendeten Reaktionsmedium
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 2 bis 4 Äquivalente Base pro Mol IX, das in Stufe (i) verwendet wird.
  • Es ist bevorzugt, die Hydrolyse von Stufe (iii) mit einer Base durchzuführen.
  • Das Reaktionsmedium für die Stufen (i) und (ii) kann alternativ und vorzugsweise aus den reinen Reagenzien bestehen, d.h. den Reagenzien ohne irgendein Lösungsmittel, d.h. für Stufe (i) den Verbindungen der Formeln VIII und IX und für Stufe (ii) den Verbindungen der Formeln X und XI. Dies ist sehr vorteilhaft, zum Beispiel aus ökologischen Gesichtspunkten, da die Gegenwart von Lösungsmitteln wie Acetonitril in Abwasser oder die Emission von Dämpfen von zum Beispiel Methylenchlorid in die Atmosphäre dadurch vermieden wird. Die Verbindungen der Formeln VIII und IX bzw. X und XI können in Abwesenheit des Lösungsmittels miteinander umgesetzt werden, da sie keinen festen Block bilden, wenn sie miteinander vermischt werden, sondern überraschenderweise eine Suspension bilden.
  • Verfahren A kann in zwei Unterverfahren aufgeteilt werden, abhängig von den Bedeutungen der Reste R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;:
  • (1) R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; sind unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste (Unterverfahren Aa) und
  • (2) mindestens einer der Reste R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; hat eine andere Bedeutung als einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest (Unterverfahren Ab).
  • Das Produkt von Stufe (iii) des Unterverfahrens Aa enthält oft eine bedeutende Menge der Verbindung der Formel XIII
  • (E) - OHC - CH=CH - OR&sub1;&sub4; (XIII)
  • worin R&sub1;&sub4; wie oben definiert ist, entsprechend der erhaltenen Verbindung der Formel VII, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel VII zu der Verbindung der Formel XIII typischerweise etwa 2:1 ist. Obwohl es natürlich möglich ist, die Verbindung der Formel VII von der der Formel XIII mit üblichen Trennmitteln aufzutrennen, ist es bevorzugt, das Produkt der Stufe (iii), d.h. die rohe Verbindung der Formel VII (eine Mischung der Verbindung der Formel VII mit der entsprechenden Verbindung der Formel XIII) der Stufe (iv) zu unterziehen, d.h.: (iv) daß man die rohe Mischung, die die Verbindung der Formel VIIa
  • (E) - OHC - CH=CH - N(R12a)R&sub1;&sub3; (VIIa) ,
  • worin R12a und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel XIV
  • H - N(R12a)R&sub1;&sub3; (XIV) ,
  • worin R12a und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind, behandelt, um jede Verbindung der Formel XIII, die darin enthalten ist zusätzlich in die Verbindung der Formel VIIa umzuwandeln.
  • Bevorzugte Reaktanten in dem Unterverfahren Aa sind solche,
  • (a) worin R12a ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest, R&sub1;&sub3; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest, R&sub1;&sub4; ein primärer oder sekundärer C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest, jeder Rest Xa Chlor und jeder Rest Xa&supmin; Chlorid ist;
  • (b) wie (a), worin aber R&sub1;&sub4; ein n-C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist;
  • (c) wie (b), worin aber R12a ein Methylrest, R&sub1;&sub3; ein Methylrest und R&sub1;&sub4; ein Ethylrest ist;
  • (d)-(f) wie (a)-(c), worin aber die in Stufe (iii) verwendete Base Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist; und
  • (g)-(i) wie (d)-(f), worin aber die in Stufe (iii) verwendete Base Kaliumcarbonat ist.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen für das Unterverfahren Aa, insbesondere wenn die Reaktanten solche der Untergruppe (a), (d) und (g) sind, insbesondere wenn es solche der Untergruppen (b), (e) und (h) sind und speziell wenn es solche der Untergruppen (c), (f) und (i) sind, sind:
  • Stufe (i):
  • Temperatur: 0 bis 20ºC, wobei 0 bis 15ºC bevorzugter ist und 5 bis 15ºC noch bevorzugter ist
  • Zeit: 1,5 bis 4 Stunden
  • Reaktionsmedium: ein flüssiges halogeniertes Niedrigalkan oder Acetonitril oder die reinen Reagenzien, wobei Methylenchlorid oder reine Reagenzien am meisten bevorzugt sind
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,2 Mol IX pro Mol VIII, wobei 1,1 bis 1,2 Mol IX pro Mol VIII bevorzugter sind;
  • Stufe (ii):
  • Temperatur: 25 bis 40ºC
  • Zeit: 0,7 bis 2,5 Stunden
  • Reaktionsmedium: das gleiche wie in Stufe (i)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,2 Mol XI pro Mol in Stufe (i) verwendetem VIII, wobei 1,1 bis 1,2 Mol IX pro Mol VIII bevorzugter sind;
  • Stufe (iii):
  • Temperatur 20 bis 65ºC, wobei 20 bis 30ºC bevorzugter ist
  • Zeit: 0,75 bis 2 Stunden
  • Reaktionsmedium: wäßrig
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 2 bis 4 Äquivalente Base pro in Stufe (i) verwendetem Mol IX;
  • Stufe (iv):
  • Temperatur: 0 bis 20ºC, wobei 10 bis 20ºC bevorzugter sind
  • Zeit: 0,3 bis 1 Stunde
  • Reaktionsmedium: C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, wobei Methanol am meisten bevorzugt ist
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 0,15 bis 1 Mol XIV pro Mol VIII, das in Stufe (i) verwendet wird, wobei 0,15 bis 0,4 Mol XIV pro Mol VIII bevorzugter sind.
  • In dem Unterverfahren Aa wird Stufe (ii) vorzugsweise nach Stufe (i) durchgeführt.
  • Vorzugsweise umfaßt das Unterverfahren Aa, daß man (i) N,N-Dimethylformamid (Verbindung der Formel VIII, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Methylreste sind) mit Oxalylchlorid (Verbindung der Formel IX, worin Xa Chlor ist) rein oder in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 15ºC umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel Xa
  • Cl - CH=N&spplus;(CH&sub3;)&sub2; Cl&supmin; (Xa) ,
  • (ii) die Verbindung der Formel Xa mit Ethylvinylether (Verbindung der Formel XI, worin R&sub1;&sub4; ein Ethylrest ist) rein oder in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 25 bis 40ºC umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel XIIa
  • (E) - C&sub2;H&sub5;O - CH=CH-CH-N&spplus;(CH&sub3;)&sub2; Cl&supmin; (XIIa) ,
  • (iii) die Verbindung der Formel XIIa mit Kaliumcarbonat in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von 20 bis 30ºC hydrolysiert unter Bildung einer Mischung der Verbindungen der Formel VIIaa
  • (E) - OHC - CH=CH - N(CH&sub3;)&sub2; (VIIaa)
  • und der Formel XIIIa
  • (E) - OHC - CH=CH - OC&sub2;H&sub5; (XIIIa) ,
  • (iv) die Mischung der Verbindungen der Formeln VIIaa und XIIIa mit Dimethylamin (Verbindung der Formel XIV, worin R12a und R&sub1;&sub3; Methylreste sind) in Methanol bei einer Temperatur von 10 bis 20ºC behandelt, um die Verbindung der Formel XIIIa zusätzlich in die Verbindung der Formel VIIaa umzuwandeln.
  • Bevorzugter ist in dem Unterverfahren Aa
  • (1) das molare Verhältnis von Oxalylchlorid zu N,N-Dimethylformamid in Stufe (i) 1:1 bis 1,2:1 und Stufe (i) wird durchgeführt, indem Oxalylchlorid zu N,N-Dimethylformamid rein oder gelöst in Methylenchlorid über einen Zeitraum von 1,5 bis 4 Stunden in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur auf 5 bis 15ºC gehalten wird;
  • (2) in Stufe (ii) das molare Verhältnis von Ethylvinylether zu N,N-Dimethylformamid, das in Stufe (i) verwendet wird, 1:1 bis 1,2:1 ist und Stufe (ii) durchgeführt wird, indem Ethylvinylether zu der Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 0,4 bis 1,5 Stunden zugegeben wird in einer solchen Rate, daß die Temperatur 30ºC nicht übersteigt, und nach Abschluß der Zugabe die Reaktionsmischung 0,3 bis 1 Stunde lang bei 35 bis 40ºC am Rückfluß erhitzt wird und, falls notwendig, soviel Methylenchlorid wie möglich bei einer Temperatur, die 45ºC nicht übersteigt, gewonnen wird;
  • (3) in Stufe (iii) das molare Verhältnis von Kaliumcarbonat zu Oxalylchlorid, das in Stufe (i) verwendet wird, 1:1 bis 2:1 ist und Stufe (iii) durchgeführt wird, indem Wasser zu dem Produkt von Stufe (ii), das bei 20 bis 30ºC gerührt wird, zugegeben wird, wobei die Temperatur auf 45 bis 60ºC steigen gelassen wird, diese Temperatur während des Ausgleichs der Zugabe von Wasser und für weitere 0,3 bis 1 Stunde aufrechterhalten wird, wobei die Reaktionsiuischung auf 15 bis 25ºC gekühlt wird, eine wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat über einen Zeitraum von 0,3 bis 1,25 Stunden bei dieser Temperatur zugegeben wird, die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert wird und soviel Methylenchlorid wie möglich bei einer Temperatur von nicht mehr als 45ºC destilliert wird, und
  • (4) in Stufe (iv) das molare Verhältnis von Dimethylimin zu N,N- Dimethylformamid, das in Stufe (i) verwendet wurde, 0,15:1 bis 0,4:1 ist und Stufe (iv) durchgeführt wird, indem wasserfreies Dimethylamin zu einer Lösung des Produktes von Stufe (iii) in Methanol, das bei 10 bis 20ºC gerührt wird, in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur 20ºC nicht übersteigt und das Lösungsmittel und jegliches überschüssige Dimethylamin bei einer Temperatur von nicht mehr als 120ºC destilliert wird.
  • Bevorzugte Reaktanten in dem Unterverfahren Ab sind solche,
  • (a) worin R12b R12b' ist, R&sub1;&sub3; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist, R&sub1;&sub4; ein primärer oder sekundärer C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist, jeder Rest Xa Chlor und jeder Rest Xa&supmin; Chlorid ist;
  • (b) wie (a), worin aber R12b R12b" ist und R&sub1;&sub4; ein n-C&sub2;-C&sub4;- Alkylrest ist;
  • (c) wie (b), worin aber R12b ein Phenylrest ist, R&sub1;&sub3; ein Methylrest ist und R&sub1;&sub4; ein Ethylrest oder n-Butylrest, insbesondere ein n-Butylrest, ist;
  • (d)-(f) wie (a)-(c), worin aber die in Stufe (iii) verwendete Base Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist; und
  • (g)-(i) wie (d)-(f), worin aber die in Stufe (iii) verwendete Base Natriumcarbonat ist.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Unterverfahren Ab, insbesondere wenn die Reaktanten solche der Untergruppen (a), (d) und (g), spezieller wenn sie solche der Untergruppen (b), (e) und (h) und insbesondere wenn sie solche der Untergruppen (c), (f) und (i) sind, sind die folgenden:
  • Stufe (i) [wenn vor Stufe (ii) durchgeführt]:
  • Temperatur: -20 bis +45ºC
  • Zeit: 1,5 bis 5 Stunden
  • Reaktionsmedium: flüssiges halogeniertes Niedrigalkan oder Acetonitril, wobei Methylenchlorid und Acetonitril bevorzugter sind und Acetonitril am meisten bevorzugt ist, oder am meisten bevorzugt die reinen Reagenzien
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,2 Mol IX pro Mol VIII, wobei 1,1 bis 1,2 Mol IX pro Mol VIII bevorzugter sind;
  • Stufe (ii) [wenn nach Stufe (i) durchgeführt]:
  • Temperatur: 10 bis 40ºC
  • Zeit: 0,5 bis 3 Stunden
  • Reaktionsmedium: das gleiche wie in Stufe (i)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,3 Mol XI pro Mol VIII, das in Stufe (i) verwendet wird, wobei 1,1 bis 1,25 Mol XI pro Mol VIII bevorzugter sind;
  • Stufen (i) und (ii) [wenn gleichzeitig durchgeführt]:
  • Temperatur: -15 bis +35ºC
  • Zeit: 2 bis 6 Stunden
  • Reaktionsmedium: das gleiche wie in Stufe (i), wenn vor Stufe (ii) durchgeführt
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,5 Mol IX und 1 bis 1,5 Mol XI pro Mol VIII;
  • Stufe (iii):
  • Temperatur: 0 bis 35ºC, wobei 0 bis 30ºC bevorzugter sind
  • Zeit: 0,5 bis 1,5 Stunden
  • Reaktionsmedium: Mischung von Wasser und Reaktionsmedium von Stufe (ii)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 2 bis 4 Äquivalente Base pro in Stufe (i) verwendetem Mol IX.
  • Es gibt drei bevorzugte Varianten von Unterverfahren Ab, nämlich die Varianten Ab1, Ab2 und Ab3. Bei Variante Ab1 ist R&sub1;&sub4; ein Ethylrest und das Reaktionsmedium für die Stufen (i) und (ii) ist Methylenchlorid oder es sind vorzugsweise die reinen Reagenzien, und in den Varianten Ab2 und Ab3 ist R&sub1;&sub4; ein n- Butylrest und das Reaktionsmedium für die Stufen (i) und (ii) ist Acetonitril oder es sind vorzugsweise die reinen Reagenzien. In den Varianten Ab1 und Ab2 wird Stufe (ii) nach Stufe (i) durchgeführt und in Variante Ab3 werden die Stufen (i) und (ii) gleichzeitig durchgeführt; in jeder Variante folgt Stufe (iii) den Stufen (i) und (ii).
  • Variante Ab1 des Unterverfahrens Ab umfaßt vorzugsweise, daß man
  • (i) N-Methylformanilid (Verbindung der Formel VIII, worin R&sub1;&sub2; ein Phenylrest ist und R&sub1;&sub3; ein Methylrest ist) mit Oxalylchlorid (Verbindung der Formel IX, worin Xa Chlor ist) rein oder in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 15 bis 45ºC umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel Xb
  • Cl - CH=N&spplus;(C&sub6;H&sub5;)CH&sub3; Cl&supmin; (Xb) ,
  • (ii) die Verbindung der Formel Xb mit Ethylvinylether (Verbindung der Formel XI, worin R&sub1;&sub4; ein Ethylrest ist) rein oder in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 15 bis 40ºC umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel XIIb1
  • (E) - C&sub2;H&sub5;O - CH=CH-CH-N&spplus;(C&sub6;H&sub5;)CH&sub3; Cl&supmin; (XIIb1) ,
  • (iii) die Verbindung der Formel XIIb1 mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser bei einer Temperatur von 20 bis 30ºC hydrolysiert, um die Verbindung der Formel VIIb
  • (E) - OHC - CH=CH-N(C&sub6;H&sub5;)CH&sub3; (VIIb)
  • zu erhalten.
  • Bevorzugter für Variante Ab1 des Unterverfahrens Ab
  • (1) ist das molare Verhältnis von Oxalylchlorid zu N-Methylformanilid in Stufe (i) 1:1 bis 1,2:1 und Stufe (i) wird durchgeführt, indem Oxalylchlorid zu N-Methylformanilid rein oder gelöst in Methylenchlorid bei 15 bis 20ºC über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zugegeben wird und nach Abschluß der Zugabe nach und nach die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40 bis 45ºC über einen Zeitraum von 0,75 bis 1,25 Stunden erhöht wird und dann die Mischung 0,75 bis 1,25 Stunden am Rückfluß erhitzt wird;
  • (2) ist in Stufe (ii) das molare Verhältnis von Ethylvinylether zu N-Methylformanilid, das in Stufe (i) verwendet wird, 1 bis 1,3:1 und Stufe (ii) wird durchgeführt, indem das Produkt von Stufe (i) auf 15 bis 20ºC gekühlt wird, Ethylvinylether über einen Zeitraum von 0,5 bis 1,5 Stunden in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur 30ºC nicht übersteigt, und bei Abschluß der Zugabe die Reaktionsmischung 0,3 bis 0,7 Stunden am Rückfluß erhitzt wird; und
  • (3) ist in Stufe (iii) das molare Verhältnis von Natriumcarbonat zu dem in Stufe (i) verwendeten Oxalylchlorid 1:1 bis 1,2:1 und Stufe (iii) wird durchgeführt, indem das Produkt von Stufe (ii) auf 15 bis 20ºC gekühlt wird, über einen Zeitraum von 0,5 bis 1 Stunde, eine wäßrige Lösung von Natriumcarbonat in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 20 bis 30ºC ist, und nach Abschluß der Zugabe die Mischung bei 20 bis 30ºC 0,2 bis 0,5 Stunden gerührt wird, wobei die Mischung sich in zwei Phasen trennen gelassen wird, die zwei Phasen abgetrennt werden und das Produkt aus der organischen Phase gewonnen wird.
  • Variante Ab2 des Unterverfahrens Ab umfaßt vorzugsweise, daß man
  • (i) N-Methylformanilid mit Oxalylchlorid rein oder in Acetonitril bei einer Temperatur von -20 bis +20ºC umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel Xb,
  • (ii) die Verbindung der Formel Xb mit n-Butylvinylether (Verbindung der Formel XI, worin R&sub1;&sub4; ein n-Butylrest ist) rein oder in Acetonitril bei einer Temperatur von 10 bis 40ºC umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel XIIb2
  • (E) - n-C&sub4;H&sub9;O - CH=CH-CH-N&spplus;(C&sub6;H&sub5;)CH&sub3; Cl&supmin; (XIIb2)
  • und
  • (iii) die Verbindung der Formel XIIb2 mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Acetonitril und Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC hydrolysiert, um die Verbindung der Formel VIIb zu erhalten.
  • Bevorzugter für Variante Ab2 des Unterverfahrens Ab
  • (1) ist das molare Verhältnis von Oxalylchlorid zu N-Methylformanilid in Stufe (i) 1:1 bis 1,2:1 und Stufe (i) wird durchgeführt, indem Oxalylchlorid zu N-Methylformanilid rein oder in Lösung in Acetonitril bei -18 bis +8ºC über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zugegeben wird und nach Abschluß der Zugabe nach und nach die Temperatur der Reaktionsmischung auf 12 bis 20ºC über einen Zeitraum von 0,4 bis 0,75 Stunden erhöht wird und dann 0,2 bis 0,4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt wird;
  • (2) ist in Stufe (ii) das molare Verhältnis von n-Butylvinylether zu N-Methylformanilid, das in Stufe (i) verwendet wird, 1:1 bis 1,2:1 und Stufe (ii) wird durchgeführt, indem n-Butylvinylether zu dem Produkt von Stufe (i), das bei 12 bis 20ºC gerührt wird, über einen Zeitraum von 0,5 bis 1,5 Stunden in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur 30ºC nicht übersteigt, und nach Abschluß der Zugabe die Reaktionsmischung 0,3 bis 0,7 Stunden bei 25 bis 35ºC gerührt wird; und
  • (3) ist in Stufe (iii) das molare Verhältnis von Natriumcarbonat zu dem in Stufe (i) verwendeten Oxalylchlorid 1:1 bis 1,3:1 und Stufe (iii) wird durchgeführt, indem das Produkt von Stufe (ii) auf 0 bis 5ºC gekühlt wird, über einen Zeitraum von 0,5 bis 1,2 Stunden eine wäßrige Lösung von Natriumcarbonat in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 5 bis 12ºC ist, und nach Abschluß der Zugabe Toluol zugegeben wird, die Mischung bei 15 bis 25ºC 0,2 bis 0,5 Stunden gerührt wird, die Mischung in zwei Phasen auftrennen gelassen wird, die zwei Phasen getrennt werden und das Produkt aus der organischen Phase gewonnen wird.
  • Variante Ab3 des Unterverfahrens Ab umfaßt vorzugsweise (i) und (ii), daß man N-Methylformanilid mit Oxalylchlorid rein oder in Acetonitril bei -10 bis +30ºC in Gegenwart von n-Butylvinylether umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel Xb, wobei diese Verbindung dann mit dem n-Butylvinylether in der Reaktionsmischung reagiert unter Bildung der Verbindung der Formel XIIb2, und (iii) die Verbindung der Formel XIIb2 mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Acetonitril und Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC hydrolysiert, um die Verbindung der Formel VIIb zu erhalten.
  • Bevorzugter für Variante Ab3 des Unterverfahrens Ab
  • (1) ist in den Stufen (i) und (ii) das molare Verhältnis von Oxalylchlorid und n-Butylvinylether zu N-Methylformanilid 1:1 bis 1,2:1 und die Stufen (i) und (ii) werden durchgeführt, indem eine Lösung von N-Methylformanilid und n-Butylvinylether rein oder in Acetonitril zu Oxalylchlorid rein oder in Lösung in Acetonitril, die bei -10 bis +10ºC gerührt wird, über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden zugegeben wird und nach Abschluß der Zugabe nach und nach die Temperatur der Reaktionsmischung auf 20 bis 30ºC über einen Zeitraum von 0,4 bis 1,5 Stunden erhöht wird und dann die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 0,5 bis 1,5 Stunden gerührt wird; und
  • (2) ist in Stufe (iii) das molare Verhältnis von Natriumcarbonat zu dem in Stufe (i) verwendeten Oxalylchlorid 1:1 bis 1,3:1 und Stufe (iii) wird durchgeführt, indem das Produkt von Stufe (ii) auf 0 bis 5ºC gekühlt wird, über einen Zeitraum von 0,5 bis 1,2 Stunden eine wäßrige Lösung von Natriumcarbonat in einer solchen Rate zugegeben wird, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 0 bis 12ºC ist, und nach Abschluß der Zugabe Toluol zugegeben wird, die Mischung bei 15 bis 25ºC 0,2 bis 0,5 Stunden geruhrt wird, die Mischung in zwei Phasen auftrennen gelassen wird, die zwei Phasen getrennt werden und das Produkt aus der organischen Phase gewonnen wird.
  • Das Produkt von Stufe (iii) des Unterverfahrens Ab kann der Stufe (iv) analog der Stufe (iv) des Unterverfahrens Aa unterzogen werden. Jedoch gibt es üblicherweise keinen Grund, dies zu tun, da das Produkt gewöhnlich wenig oder keine Verbindung der Formel XIII enthält.
    • 7.2. Verfahren B (Herstellung der Verbindungen der Formel Va aus den Verbindungen der Formel VIIc)
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Va (Verfahren B) umfaßt, daß man
  • (i) eine Verbindung der Formel VIIc
  • (E) - OHC - CH=CH-N(R12b)R&sub1;&sub3; (VIIc) ,
  • worin R12b und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XV
  • PO(Xb)&sub3; (XV) ,
  • worin Xb Chlor oder Brom ist, oder mit einer Verbindung ausgewählt aus Oxalylchlorid oder Oxalylbromid; Phosgen oder Carbonylchlorid; Phosphortrichlorid oder Phosportribromid; Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid; und einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder -bromid, zum Beispiel einem p-Toluolsulfonylchlorid oder -bromid oder Methansulfonylchlorid oder -bromid, umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XVI
  • (E) - Xb -CH=CH-CH=N&spplus;(R12b)R&sub1;&sub3; (XVI)
  • und des entsprechenden Anions, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;, worin Xb, R12b und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind,
  • (ii) diese Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel XVII
  • worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie oben definiert sind, umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XVIII
  • und dem entsprechenden Anion, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;, worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R12b, R&sub1;&sub3; und Xb wie oben definiert sind, und
  • (iii) diese Verbindung der Formel XVIII hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung der Formel Va zu erhalten.
  • Wie oben für Verfahren A erwähnt, kann in einer Variante in Stufe (i) eine Verbindung der Formel XII, die gemaß dem Verfahren A erhalten wurde, direkt anstelle einer Verbindung der Formel VIIc verwendet werden.
  • Die bevorzugten Bedeutungen für R12b und R&sub1;&sub3; sind oben angegeben und die Bevorzugungen für R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; sind die, die für R&sub0;, R&sub1;, R&sub2; bzw. R&sub3; in US-PS 4 739 073 angegeben sind. Xb ist vorzugsweise Chlor.
  • Eine Verbindung der Formel VIIc wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel XV umgesetzt.
  • Die Stufen (i) und (ii) werden vorzugsweise in einem inerten wasserfreien organischen Medium durchgeführt.
  • Bevorzugte Reaktanten (und Endprodukte) sind
  • (a)-(d) solche, worin R12b R12b' ist, R&sub1;&sub3; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist, jeder Rest Xb Chlor ist und R&sub5; bis R&sub8; die Bedeutungen haben, die den Variablen der Gruppen (i), (ii), (xxi) und (xxii) von US-PS 4 739 073 entsprechen;
  • (e)-(h) die von (a)-(d), worin R12b R12b" ist und R&sub5; bis R&sub8; die Bedeutungen haben, die den Variablen der Gruppen (v), (vi), (xxv) und (xxvi) von US-PS 4 739 073 entsprechen;
  • (i) und (j) die von (e) und (f), worin R&sub7; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, R&sub8; ein Phenyl-, Methylphenyl-, Fluorphenyl-, Dimethylphenyl- oder Methylfluorphenylrest ist, R&sub5; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder 4- oder 6-Benzyloxyrest ist und R&sub6; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
  • (k) und (l) solche wie (g) und (h), worin R&sub7; ein Phenyl-, Methylphenyl-, Fluorphenyl-, Dimethylphenyl- oder Methylfluorphenylrest ist, R&sub8; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, R&sub5; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder 4- oder 6-Benzyloxyrest ist und R&sub6; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
  • (m)-(p) solche wie (i)-(l), worin R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; Wasserstoff ist;
  • (q)-(t) solche wie (m)-(p), worin R12b ein Phenylrest ist und R&sub1;&sub3; ein Methylrest ist;
  • (u) die von (q), worin R&sub7; ein 1-Methylethylrest ist und R&sub8; ein 4-Fluorphenylrest ist; und
  • (v) die von (s), worin R&sub7; ein 4-Fluorphenylrest ist und R&sub8; ein 1-Methylethylrest ist.
  • Am meisten bevorzugt sind R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff, R&sub7; ist ein 1-Methylethylrest und R&sub8; ist ein para-Fluorphenylrest.
  • Die Verbindungen der Formel VIIc, die in Stufe (i) verwendet werden, können in Form der freien Base oder vorzugsweise in Form des Säureadditionssalzes sein, zum Beispiel in Form des Hydrochloridsäureadditionssalzes.
  • Die bevorzugten Basen für Stufe (iii) sind anorganische Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, insbesondere das erstere. Jedoch ist es, wie unten ausgeführt, am meisten bevorzugt, keine Base in Stufe (iii) anzuwenden.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Verfahren B sind:
  • Stufe (i):
  • Temperatur: -10 bis +25ºC, wobei -10 bis +10ºC bevorzugter ist
  • Zeit: 0,1 bis 1,2 Stunden, wobei 0,5 bis 1 Stunde bevorzugter ist
  • Reaktionsmediuin: Niedrigalkylnitril, wobei Acetonitril am meisten bevorzugt ist
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 1,5 Mol XV pro Mol VIIc, wobei 1,1 bis 1,3 Mol XV pro Mol VIIc bevorzugter ist.
  • Stufe (ii):
  • Temperatur: 60 bis 100ºC, wobei 65 bis 85ºC bevorzugter ist
  • Zeit: 2 bis 30 Stunden, wobei 3 bis 24 Stunden bevorzugter ist
  • Reaktionsmedium: das gleiche wie in Stufe (i)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1 bis 5 Mol XVI pro Mol XVII, wobei 2 bis 3 Mol XVI pro Mol XVII bevorzugter ist (100% Ausbeute in Stufe (i) in jedem Fall angenommen)
  • Stufe (iii):
  • Temperatur: 10 bis 40ºC, wenn eine Base angewendet wird, und 35 bis 60ºC, wenn keine angewendet wird
  • Zeit: 0,1 bis 1 Stunde, wenn eine Base angewendet wird, und 2 bis 4 Stunden, wenn keine angewendet wird
  • Lösungsmittel: Mischung von Wasser und Reaktionsmedium von Stufe (ii)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: wenn Base angewendet wird, 4 bis 8 Äquivalente Base, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, pro Mol XV, das in Stufe (i) verwendet wird.
  • Noch bevorzugtere Reaktionsbedingungen für Verfahren B, insbesondere wenn die Reaktanten und Endprodukte solche der Subgruppen (a)-(v) sind, insbesondere solche der Subgruppen (i), (j), (m), (n), (q), (r) und (u), sind:
  • Stufe (i):
  • Temperatur: -10 bis +10ºC
  • Zeit: 0,75 bis 1 Stunde
  • Reaktionsmedium: Acetonitril
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 1,1 bis 1,3 Mol XV pro Mol VIIc
  • Stufe (ii):
  • Temperatur: 65 bis 85ºC, wobei 80 bis 83ºC bevorzugter ist
  • Zeit: 3 bis 16 Stunden, wobei 3 bis 10 Stunden bevorzugter ist
  • Reaktionsmedium: Acetonitril
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: 2 bis 3 Mol XVI pro Mol XVII, wobei 2,1 bis 2,5 Mol XVI pro Mol XVII bevorzugter sind (100% Ausbeute in Stufe (i) wild in jedem Fall angenommen)
  • Stufe (iii):
  • Temperatur: 20 bis 55ºC, wobei 25 bis 35ºC bevorzugter sind, wenn eine Base angewendet wird, und 35 bis 55ºC bevorzugter sind, wenn keine Base angewendet wird
  • Zeit: 0,3 bis 0,7 Stunden, wenn eine Base angewendet wird, und 2 bis 3 Stunden, wenn keine Base angewendet wird
  • Reaktionsmedium: Mischung von Wasser und Reaktionsmedium von Stufe (ii)
  • Molares Verhältnis der Reaktanten: wenn Base angewendet wird, 4 bis 6 Äquivalente Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, pro Mol XV, das in Stufe (i) verwendet wird.
  • Es ist am meisten bevorzugt, keine Base in Stufe (iii) anzuwenden.
    • 8. Allgemeine Bedingungen die für alle Verfahren anwendbar sind
  • Die meisten der molaren Mengen (Verhältnisse), die hier angegeben sind, sind nur beispielhaft und können variiert werden, wie es für den Fachmann auf diesem Gebiet selbstverständlich ist.
  • Die Stufen (i) und (ii) von Verfahren A (einschließlich der Unterverfahren Aa und Ab und die Varianten davon), die Stufen (i) und (ii) von Verfahren B und, vorzugsweise, Stufe (iv) von Unterverfahren Aa werden vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und in inerter Atmosphäre durchgeführt, vorzugsweise in trockenem Helium, Argon oder Stickstoff oder einer Mischung davon, gewöhnlich in trockenem Stickstoff. Stufe (iii) von Verfahren A (einschließlich der Unterverfahren Aa und Ab und der Varianten davon) und Verfahren B werden oft, müssen aber nicht, unter inerter Atmosphäre durchgeführt.
  • Ebenso sind die meisten oben angegebenen Temperaturbereiche nur beispielhaft. Alle Temperaturen sind innere Temperaturen, wenn nicht anders angegeben. Wie oben verwendet, umfaßt der Ausdruck "Reaktionsmedium" Mischungen von Flüssigkeiten und bedeutet, daß das Reaktionsmedium bei der gewünschten Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist. Daher versteht es sich von selbst, daß nicht alle der für eine spezielle Stufe aufgelisteten Flüssigkeiten für den gesamten angegebenen Temperaturbereich angewendet werden können. Es versteht sich auch, daß das Reaktionsmedium mindestens im wesentlichen inert gegenüber den angewendeten Reaktanten, den erzeugten Zwischenprodukten und Endprodukten bei den verwendeten Reaktionsbedingungen sein muß. Es versteht sich, daß die Reaktionstemperatur den Siedepunkt eines Reaktanten oder des Reaktionsmediums überschreiten kann, wenn ein Kühler oder ein geschlossenes System (Reaktionsbombe) verwendet wird.
  • Die Reaktionszeiten, die oben angegeben sind, sind auch nur beispielhaft und können variiert werden.
  • Es versteht sich auch, daß übliche Aufarbeitungsverfahren angewendet werden können. Der Ausdruck "Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mischungen von Lösungsmitteln und bedeutet, daß das Reaktionsmedium bei der gewünschten Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben über Lösungsmittelmischungen auf Volumen. Der Ausdruck "inerte Atmosphäre" bedeutet, daß die Atmosphäre nicht mit irgendeinem der Reaktanten, Zwischenprodukte oder Endprodukte reagiert oder in anderer Weise die Reaktion stört.
  • Das Produkt jedes Verfahrens kann, falls erwünscht, mit üblichen Techniken gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren, Chromatographie oder fraktionierte Destillation.
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius argegeben und Raumtemperatur ist 20 bis 30ºC, gewöhnlich 20 bis 25ºC, wenn nicht anders angegeben; ein Verdampfen erfolgt unter Vakuum unter Anwendung der minimal notwendigen Wärme, das Trocknen von organischen Phasen geschieht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und, wenn nicht anders angegeben, wird Silicagel für alle Säulenchromatographieverfahren verwendet.
  • Es ist anzumerken, daß die Verfahrensvarianten, die bei der vorliegenden Erfindung offenbart werden, Verbesserungen gegenüber bekannten ähnlichen Verfahren sind; sie können verwendet werden, um die gewünschten Endprodukte, d.h. 7-substituierte Hept-6-en- und -Heptansäuren und deren Derivate, zum Beispiel leichter oder zum Beispiel in höherer chemischer oder optischer Reinheit zu erhalten, als es mit üblichen Verfahren erreicht werden kann.
    • 9. Spezifische Ausführungsform
  • Eine spezifische Erläuterung des allgemeinen erfinderischen Gedankens, der den obigen Verfahrensvarianten zugrundeliegt, betrifft die Herstellung von erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7- [3'-(4"-fluorphenyl )-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]-hept-6-ensäure der Formel Ia
  • in razemischer oder optisch reiner Form; in Form der freien Säure, des Salzes, des Esters oder des δ-Lactons, d.h. als innerer Ester, in einem mehrstufigen Verfahren unter Verwendung aller obigen Verfahrensvarianten, nämlich der Verfahren A, B und der stereoselektiven Reduktion einer Verbindung der Formel II, und umfaßt, daß man:
  • - gemäß Verfahren A:
  • a) eine Verbindung der Formel VIIIa
  • OHC - N(R12b)R&sub1;&sub3; (VIIIa) ,
  • worin R12b und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel Xc
  • Xa - CH=N&spplus;(R12b)R&sub1;&sub3; Xa&supmin; (Xc) ,
  • worin Xa, R12b und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind;
  • (b) diese Verbindung der Formel Xc mit einer Verbindung der Formel XI gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung der eritsprechenden Verbindung der Formel XIIc
  • (E) - R&sub1;&sub4;O - CH=CH-CH=N&spplus;(R12b)R&sub1;&sub3; Xa&supmin; (XIIc) , worin R12b, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und Xa wie oben definiert sind;
  • (c) diese Verbindung der Formel XIIc hydrolysiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel VIIc in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz zu erhalten und, falls ein Säureadditionssalz erhalten wird, das Säureadditionssalz mit Base neutralisiert;
  • - gemäß Verfahren B:
  • (d) diese Verbindung der Formel VIIc mit einer Verbindung der Formel XV oder mit einer Verbindung ausgewählt aus Oxalylchlorid oder Oxalylbromid; Phosgen oder Carbonylbromid; Phosphortrichlorid oder -tribromid; Phosphorpentachlorid oder -pentabromid; und einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder -bromid, zum Beispiel p-Toluolsulfonylchlorid oder -bromid oder Methansulfonylchlorid oder -bromid, umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung dar Formel XVI und des entsprechenden Anions, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;;
  • (e) diese Verbindung der Formel XVI mit 3-(4'-Fluorphenyl)-1- (1'-methylethyl)-1H-indol (Verbindung der Formel XVII, worin R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind, R&sub7; ein 1-Methylethylrest ist und R&sub8; ein p-Fluorphenylrest ist) umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIIIa
  • und dem entsprechenden Anion, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;, worin R12b, R&sub1;&sub3; und Xa wie oben definiert sind;
  • (f) diese Verbindung der Formel XVIIIa hydrolysiert, um (E)-3- [3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-1H-indol-2-'-yl]- prop-2-enal (die Verbindung der Formel Va, worin R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind, R&sub7; ein 1-Methylethylrest ist und R&sub8; ein p- Fluorphenylrest ist) zu erhalten;
  • (g) diese Verbindung der Formel Va mit dem Dianion eines Acetoessigsäureesters der Formel CH&sub3;COCH&sub2;COOR&sub1;, worin R&sub1; wie oben definiert ist, umsetzt, um eine entsprechende Verbindung der Formel IIa
  • zu erhalten, worin R&sub1; wie oben definiert ist, in razemischer oder optisch reiner Form;
  • - gemäß dem stereoselektiven Reduktionsverfahren:
  • (h) die razemische oder optisch reine Verbindung der Formel IIa stereoselektiv reduziert, indem man
  • in einer ersten Stufe [= Stufe (a) unter 5. oben] eine Verbindung der Formel III mit Natriumborhydrid (NaBH&sub4;) in einem Reaktionsmedium, das Alkohol und Tetrahydrofuran umfaßt, vermischt;
  • in einer zweiten Stufe [= Stufe (b) unter 5. oben] eine Verbindung der Formel IIa in razemischer oder optisch reiner Form mit der entstehenden Mischung unter Bedingungen versetzt, die geeignet sind, eine Mischung zu erhalten, die eine cyclische Boronatverbindung der Formel IV(a) und/oder einen Borkomplex der Formel IV(b) enthalten, worin
  • R [3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol]-2-yl ist,
  • X -CH=CH- ist und
  • R&sub1; und R&sub3; wie oben definiert sind; und
  • in einer dritten Stufe [= Stufe (c) unter 5. oben] das in der zweiten Stufe erhaltene Produkt spaltet, um die Verbindung der Formel Ia in razemischer oder optisch reiner Form in Esterform zu erhalten; und
  • (i) falls erwünscht die Verbindung der Formel Ia in Esterform mit üblichen Mitteln in die freie Säure, ein Salz, einen weiteren Ester oder das δ-Lacton, d.h. inneren Ester, umwandelt.
  • Die Verbindung der Formel Ia kann in Form der freien Säure, des Salzes, des Esters oder des δ-Lactons, d.h. als innerer Ester, vorliegen. Vorzugsweise ist sie in Form der freien Säure oder des Salzes, vorzugsweise Alkalisalzes, insbesondere Natriumsalzes. Vorzugsweise ist sie in razemischer oder, alternativ, optisch reiner (3R,5S) enantiomerer Form, speziell ist sie in razemischer Form. Wie aus Formel Ia zu ersehen, ist diese Form die erythro-Form.
  • Es ist anzumerken, daß die unter 9. erläuterte spezifische Ausführungsform entweder gemäß den bei dieser Erfindung offenbarten Verfahren durchgeführt wird oder bei einigen Stufen gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren.
  • Somit
  • - werden die Stufen a), b) und c), wie oben unter 7.1. für Unterverfahren Ab, insbesondere die Stufen i), ii) bzw. iii), beschrieben, durchgeführt, zum Beispiel gemäß den Varianten Ab1, Ab2 und/oder Ab3 des Unterverfahrens Ab; die Stufen a) und b) können somit zum Beispiel gleichzeitig durchgeführt werden, wie oben für Verfahren A beschrieben;
  • - werden die Stufen d), e) und f) durchgeführt, wie oben unter 7.2. für Verfahren B, insbesondere die Stufen i), ii) bzw. iii), beschrieben;
  • - wird die Stufe g) durchgeführt nach Verfahren, die veröffentlicht wurden, zum Beispiel in US-PS 4 739 073, insbesondere gemäß dem Reaktionsschema I in Spalte 8 und in Beispiel 5, Stufe 5 in Spalte 47;
  • - wird die Stufe h) durchgeführt, wie oben unter 5. beschrieben;
  • - wird die Stufe i) in üblicher Weise durchgeführt, zum Beispiel wie in US-PS 4 739 073, insbesondere in den Reaktionsschemata I (Reaktionen C, D und E) in Spalte 9; Reaktionsschema II (Reaktion L) in Spalte 11; Reaktionsschema VIII (Reaktion EE) in Spalte 16 und in den Beispielen 6(a), 6(b), 6(c), 8 und 9 in den Spalten 49 und 50 und 52 und 63, beschrieben, wobei THF vorteilhafterweise durch Ethanol ersetzt werden kann.
  • Im zweiten Teil der obigen stereoselektiven Reaktionsstufe h) wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel IIa verwendet, worin R&sub1; ein Isopropylrest oder insbesondere ein t- Butylrest ist, was die Isolierung einer relativ reineren Verbindung der Formel I leichter macht als zum Beispiel mit einer Methylgruppe als Gruppe R&sub1;. Weiterhin wird überraschenderweise die Verbindung der Formel I dabei vollständig farblos erhalten, wohingegen sie bei früheren Synthesen immer fahlgelb erhalten wurde.
  • Wie vorher erwähnt, kann die stereoselektive Reduktion der Stufe h) oben mit einer razemischen oder optisch reinen Verbindung der Formel IIa durchgeführt werden. Eine optisch reine Verbindung der Formel IIa wird zum Beispiel durch chromatographische Auftrennung einer razemischen Verbindung der Formel IIa, die in Stufe g) erhalten wurde, oder vorzugsweise durch asymmetrische Synthese erhalten. Alternativ kann die Auftrennung in einem nachfolgenden Schritt oder an dem razemischen Endprodukt durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien für diese spezifische Ausführungsform der Erfindung sind auch bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung von 3-(4'- Fluorphenyl )-1-(1'-methylethyl)-1H-indol [eine Verbindung der Formel XVII, siehe Stufe e) oben] wird in US-PS 4 739 073 als Beispiel 5, Stufen 1 bis 3 in den Spalten 44 und 45 offenbart, ausgehend von Fluorbenzol.
    • 10. Beispiele
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfirdung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius. Die optische Reiinheit ist ausgedrückt in Prozent und somit bedeutet "99,9% reines erythro- Isomer", daß höchstens 0,9% der threo-Form der Verbindung erhalten wurden.
    • 10.1. Beispiele für die stereoselektive Reduktion einer Verbindung der Formel II, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten Beispiel 1: (±)-erythro-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"- methylethyl)indol-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure-tert.-butylester
  • [Formel I: R = 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)indol-2-yl; X = (E)-CH=CH-, R&sub1; = t-Butylrest; in razemischer Form]
  • (a) 47,67 g (1,26 mol) Natriumborhydrid werden zu einem Lösungsmittel, das 1,32 l trockenes Tetrahydrofuran (THF) und 356 ml Methanol umfaßt, unter Stickstoff bei etwa -77ºC: zugegeben. Zu der entstehenden Lösung werden 102 ml 50% (4,09 m) Diethylmethoxyboran in THF 15 Minuten lang zugegeben und die gebildete Mischung wird weitere 10 Minuten gerührt.
  • (b) 300,5 g (0,464 mol) 71,88% reiner (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6- ensäure-tert.-butylester in 104 ml THF und 26 ml methanol bei einer Temperatur von etwa -74 bis -77ºC werden tropfenweise zu der in (a) gebildeten Mischung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugegeben und die entstehende Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. 720 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 1,75 l Heptan werden zugegeben, um den Ansatz abzuschrecken. 500 ml Ethylacetat werden dann zugegeben und die entstehende Mischung wird mit 3,5 l Wasser 15 Minuten lang unter Rühren verdünnt, wobei die Temperatur der Mischung etwa 10ºC ist. Die obere organische Phase wird abgetrennt und mehrere Male mit insgesamt 2,4 l gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen und die organische Phase wird bei 20 bis 30 mm Hg bei einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º eingeengt. Zu dem organischen Rückstand werden 375 ml Toluol zugegeben und das Lösungsmittel wird bei 20 bis 30 mm Hg bei einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º destilliert.
  • (c) 3,73 l Ethylacetat werden zu dem erhaltenen dicken Öl (hauptsächlich cyclisches Boronat) zugegeben. 500 ml 30% Wasserstoffperoxidlösung (4,41 mol) werden dann zu der Ethylacetatlösung zugegeben, wobei eine innere Temperatur von 25 bis 30º aufrechterhalten wird (die Zugabe ist anfangs exotherm), und die Reaktionsmischung wird etwa 2 Stunden bei 20 bis 25 gerührt, bis eine Dunnschichtchromatographie zeigt, daß kein Boronat mehr vorhanden ist. Die obere organische Phase wird zweimal mit insgesamt 2,22 l gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen. Die obere organische Phase wird dann abgetrennt, dreimal mit insgesamt 2,61 l 10% Natriumsulfitlösung gewaschen (bis die organische Phase frei von Peroxid ist), wobei eine innere Temperatur von 25º aufrechterhalten wird. Die obere organische Phase wird dann zweimal mit insgesamt 1,72 l gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen und das Lösungsmittel wird bei 20 bis 30 mm Hg und einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º destilliert. Der Rückstand wird in 1,17 l rückfließendem Ethylacetat gelöst, die Mischung wird, während sie heiß ist, filtriert und das Filtrat wird 18 Stunden bei 20 bis 25º gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, unter vermindertem Druck (etwa 20 bis 30 mm Hg) bei 25ºC getrocknet, mit 550 ml Ethylacetat/Heptan (1:4) gewaschen, wieder in 880 ml Ethylacetat aufgelöst und bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit 480 ml Ethylacetat/Heptan (1:2) gewaschen. Die Feststoffe werden unter vermindertem Druck getrocknet, was 114,5 g Produkt ergibt (Schmelzpunkt 135 bis 137º).
  • Eine zweite Ernte wird erhalten aus den Mutterlaugen, was eine Gesamtausbeute von 149,5 g ergibt. Das Produkt hat eine chemische Reinheit von 99,44% und ist 99,67% reines erythro- Isomer. Es kann in zwei optisch aktive Enantiomere, das 3R,5S- und das 3S,5R-Enantiomer, aufgetrennt werden, von denen das erstere bevorzugt ist.
  • Alternativ und vorzugsweise kann in Stufe (a) die Hälfte der angegebenen Menge an Natriumborhydrid verwendet werden.
  • Alternativ kann in Stufe (c) wäßrige Natriumperboratlösung anstelle der 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung verwendet werden.
    • Beispiel 2: (±)-erythro-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"- methylethyl)-indol-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6- ensäure-methylester
  • [Formel I: R, X = wie in Beispiel 1; R&sub1; = Methylrest; in razemischer Form]
  • (a) Natriumborhydrid wird analog zu Beispiel 1, Stufe (a), behandelt, aber unter Verwendung von 15% Diethylmethoxyboran in THF.
  • (b) 118,5 g (0,28 mol) (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"- methylethyl)-indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-ensäure-methylester wird analog zu Beispiel 1, Stufe (b), behandelt, aber die Verdünnung wird mit 1,42 l Wasser und 1,185 l Heptan anstelle von 3,5 l Wasser alleine durchgeführt.
  • (c) Zu dem organischen Rückstand (hauptsächlich cyclisches Boronat) werden 2,375 l Ethylacetat zugegeben und die Mischung wird mit 264 ml 30% Wasserstoffperoxidlösung (2,328 mol) versetzt und wie in Beispiel 1, Stufe (c), beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wird dann in 130 ml Isopropanol gelöst. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während sie heiß ist, werden 14 g Borsäure zugegeben und 15 Minuten weiter am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird 18 Stunden bei 20 bis 25º gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit 100 ml Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, was 100 g Produkt ergibt (80% Ausbeute). Das Produkt wird in Methanol wieder aufgelöst und umkristallisiert [Schmelzpunkt 124 bis 126º]. Das Produkt ist 99,07% reines erythro-Razemat, das in zwei optische Enantiomere, das 3R,5S- und 3S,5R-Enantiomer, aufgetrennt werden kann, wovon ersteres bevorzugt ist.
    • Beispiel 3: (±)-erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[1'-(4"-fluorphenyl)-4'-(1"-methylethyl)-2'-phenyl-1H-imidazol-5'-yl]-hept-6-ensäure-tert.-butylester
  • [Formel I: R = 1-(4'-Fluorphenyl)-4-(1'-methylethyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl; X = (E)-CH=CH-, R&sub1; = tert.-Butylrest; in Form des (3R,5S)-Enantiomers]
  • (a) 10,27 g (0,27 mol) Natriumborhydrid werden zu einem Lösungsmittel, das 1,67 l trockenes THF und 513 ml Methanol umfaßt, unter Stickstoff bei etwa -76º zugegeben. Zu der entstehenden Lösung werden 387 ml 15% Diethylmethoxyboran in THF über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, während die innere Temperatur unter -77,5º gehalten wird, und die gebildete Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt.
  • (b) 110 g (0,223 mol) (5S)-(E)-7-[1'-(4"-Fluorphenyl)-4'-(1"- methylethyl)-2'-phenyl-1H-imidazol-5'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6- ensäure-tert.-butylester in 304 ml THF und 76 ml Methanol werden tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -74º bis -77º zu der in (a) gebildeten Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Die entstehende gelbe Lösung wird 6 Stunden bei -76,5º gerührt. 425 ml gesättigtes Ammoniumchlorid werden dann zugegeben, um den Ansatz abzuschrecken, wobei die Temperatur bei etwa -65º gehalten wird. 950 ml Ethylacetat, 950 ml Hexan und 1,13 l Wasser werden zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung etwa 5º ist, und die Mischung wird 15 Minuten gerührt, wobei die sich ergebende Temperatur der Mischung etwa 5º ist. Die obere organische Phase wird abgetrennt und nach sind nach mit insgesamt 1,4 l gesättigter Natriumchloridlösung (ph 7,5) gewaschen und das Lösungsmittel bei 20 bis 30 mm Hg bei einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º destilliert.
  • (c) 3,25 l Ethylacetat werden zu dem erhaltenen Öl (hauptsächlich cyclisches Boronat) zugegeben. 340 ml 30% Wasserstoffperoxidlösung (3 mol) werden dann langsam zugegeben, um eine innere Temperatur von 20 bis 25º aufrechtzuerhalten, und die Reaktionsmischung wird bei 20 bis 25º etwa 3 Stunden lang gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß kein Boronat mehr vorhanden ist. Die obere organische Phase wird zweimal mit insgesamt 1,6 l gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen. Die obere organische Phase wird dann abgetrennt, dreimal (jeweils 10 Minuten lang) gewaschen mit insgesamt 1,5 l 10% Natriumsulfitlösung (bis die organische Phase frei von Peroxid ist), wobei eine innere Temperatur von 25º aufrechterhalten wird. Die obere organische Phase wird mit 600 ml gesättigter Natriumchloridlösung (pH 7,5) gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei 20 bis 30 mm Hg bei einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º destilliert. 106 g rohes Material werden erhalten. Die Reinigung von 0,68 g des rohen Dihydroxyesters erfolgt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2) als Elutionsmittel, was 490 mg liefert (Schmelzpunkt 143 bis 145º), wobei durch NMR-Analyse gezeigt wird, daß das erythro-Isomer in 98,78% Reinheit enthalten ist wobei kein threo-Isomer vorhanden ist); [α]20D = +6,49º (c = 0,77 CH&sub2;Cl&sub2;).
    • Beispiel 4: (3R,5S)-erythro-Dihydroxy-6-trityloxyhexansäuretert.-butylester
  • [Formel Iu: u = Tritylrest; Ru = t-Butylrest; in Form des (-)Enantiomers]
  • (a) 5,61 g (148,4 mmol) Natriumborhydrid werden zu einem Lösungsmittel, das 990 ml trockenes THF und 280 ml Methanol umfaßt, unter Stickstoff bei etwa -76º zugegeben. Die Temperatur steigt auf etwa -74º. Zu der entstehenden Lösung werden 129,7 ml 15% Diethylmethoxyboran in THF tropfenweise 20 Minuten lang zugegeben und die gebildete Mischung wird weitere 10 Minuten bei -77 bis -76º gerührt.
  • (b) 56 g (0,122 mmol) (S)-5-Hydroxy-6-trityloxy-3-oxohexansäure- tert.-butylester in 165 ml THF und 41 ml Methanol werden bei einer Temperatur von etwa -77º bis -75º tropfenweise zu der in (a) gebildeten Mischung über einen Zeitraum von 40 Minuten zugegeben und die entstehende Mischung wird weitere 2 Stunden bei -77º bis -75º gerührt. 156 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung werden zugegeben, um den Ansatz abzuschrecken. 500 ml Ethylacetat, 500 ml Heptan und 600 ml Wasser werden dann zugegeben. Die obere organische Phase wird abgetrennt und nach und nach mit insgesamt 600 ml gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen und die organische Phase wird bei 20 bis 30 mm Hg bei einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º eingeengt.
  • (c) 793 ml Ethylacetat werden zu dem erhaltenen organischen Rückstand (der hauptsächlich cyclisches Boronat enthält) zugegeben. 79 ml 30% Wasserstoffperoxidlösung (0,7 mol) werden dann langsam zugegeben und die Reaktionsmischung wird etwa 3 Stunden gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß kein Boronat mehr vorhanden ist. Die obere organische Phase wird zweimal mit insgesamt 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen. Die obere organische Phase wird dann abgetrennt, dreimal (jeweils 10 Minuten lang) mit insgesamt 576 ml 10% Natriumsulfitlösung gewaschen (bis die organische Phase frei von Peroxid ist), wobei eine innere Temperatur von 25º aufrechterhalten wird. Die obere organische Phase wird dann nach und nach mit insgesamt 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung, pH 7,5, gewaschen und das Lösungsmittel wird bei 20 bis 30 mm Hg und einer maximalen äußeren Temperatur von etwa 45º destilliert. 54,3 g der rohen Dihydroxyverbindung (Schmelzpunkt 84 bis 86º) werden erhalten, von der gezeigt wird, daß sie 99,19% erythro- Isomer enthält; [α]20D = -5,59º (c = 1,6, CH&sub2;Cl&sub2;).
    • 10.2. Beispiele für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel VII mit Verfahren A Beispiel 5: 3-(N,N-Dimethylamino)acrolein [= (E)-3-(N,N-Dimethylamino)prop-2-enal]
  • [Formel VII: R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; = Methylreste]
  • [Unterverfahren Aa]
  • Stufe (i): Ein 12-l-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer, einem mit Salzwasser gefüllten Kühler, einem Thermometer, einem Ätzmittelwäscher, einem Zugabetrichter und einem Kühlbad ausgestattet ist, wird unter Stickstoffspülung mit 4,0 l Methylenchlorid und 438 g (5,99 mol) N,N-Dimethylformamid beladen. Die Lösung wird auf 7º gekühlt und 860 g (6,8 mol) Oxalylchlorid werden über einen Zeitraum von 2,5 Stunden in einer solchen Rate zugegeben, daß wenig oder kein Lösungsmittel und/oder Reagenz in den Kühler gezogen wird, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf 5º bis 10º gehalten wird. Es bildet sich ein weißer Feststoff.
  • Stufe (ii): 483 g (6,7 mol) Ethylvinylether werden über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zugegeben, wobei eine maximale Temperatur von 25 bis 28º aufrechterhalten wird, wobei die Zugabe sehr exotherm ist. Es entsteht eine braun-rote Lösung. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang auf 37 bis 38º erhitzt, wobei Rückfluß entsteht. Soviel Methylenchlorid wie möglich wird durch Destillation bei 30 bis 40 mm Hg und 45º gewonnen und nachdem die Destillation aufgehört hat, wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 30 mm Hg auf 45º gehalten, um ein dunkelbraunes rührbares Öl zu erhalten.
  • Stufe (iii): Die Reaktionsmischung wird auf 20º gekühlt und 450 ml Wasser werden über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten zugegeben; die Exotherme wird auf eine Temperatur von 60º ansteigen gelassen und diese Temperatur wird zum Ausgleich dez Zugabe aufrechterhalten. Die Mischung wird bei 50 bis 60º 30 Minuten lang gerührt und auf 20º gekühlt. Eine Lösung von 1,71 kg (12,35 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 3,6 l Wasser wird über einen Zeitraum von 30 bis 45 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf 20 bis 22º gehalten wird. Die wäßrige Phase ward mit 4 l Methylenchlorid extrahiert, die untere Methylenchloridphase wird abgetrennt und die obere wäßrige Phase wird viermal mit 1-l-Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die fünf Methylenchloridphasen werden vereinigt, über 500 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und der Feststoff wird zweimal mit 250- ml-Anteilen Methylenchlorid gewaschen. Die Waschlösungen und das Filtrat werden vereinigt und soviel Methylenchlorid wie möglich wird durch Destillation bei 20 bis 40 mm Hg und 45º gewonnen, um ein dickes rührbares Öl zu erhalten.
  • Stufe (iv): Das Öl wird auf 20º gekühlt, 500 ml Methanol werden zugegeben, die Mischung wird auf 10º gekühlt und 60 g (1,33 mol) wasserfreies Dimethylamin werden zugegeben, während eine maximale Temperatur von 20º aufrechterhalten wird. Soviel Lösungsmittel wie möglich wird durch Destillation bei 20 bis 30 mm Hg und 70º gewonnen, der Druck wird auf 3 bis 4 mm Hg gesenkt und die Destillation wird fortgesetzt, während die Temperatur sich nach und nach erhöht, bis sie 120º erreicht und die Dampftemperatur 115º erreicht, um ein 89,7% reines Produkt in Form eines Öls zu erhalten [412 g; Ausbeute 62%, Siedepunkt des reinen Produktes 271 bis 272,8º].
    • Beispiel 6: 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein [= (E)-3-N-(Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal]
  • [Formel VII: R&sub1;&sub2; = Phenylrest; R&sub1;&sub3; = Methylrest]
  • [Unterverfahren Ab, Variante Ab1]
  • Stufe (i): Ein 12-l-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer, einem mit Salzlösung gefüllten Kühler, Thermometer, Ätzmittelwäscher, Zugabetrichter und Kühlbad ausgestattet ist wird unter Stickstoffspülung mit 3,0 l Methylenchlorid und 1,02 kg (7,4 mol) N-Methylformanilid beschickt. Die Lösung wird auf 15º gekühlt und 1,10 kg (8,67 mol) Oxalylchlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden in solcher Rate zugegeben, daß wenig oder kein Lösungsmittel und/oder Reagenz in den unteren Bereich des mit Salzlösung gefüllten Kühlers gespült wird, während eine Temperatur von 15 bis 17º unter mäßigem Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird langsam auf 43º über einen Zeitraum von 1 Stunde erwärmt, 1 Stunde bei 43 bis 45º am Rückfluß erhitzt, um eine klare gelbe Lösung zu erhalten, und auf 15º gekühlt.
  • Stufe (ii): 648 g (8,99 mol) Ethylvinylether werden über einen Zeitraum von 40 bis 60 Minuten zugegeben, während eine maximale Temperatur von 28 bis 29º aufrechterhalten wird, wobei die Reaktion sehr exotherm ist. Die entstehende braun-rote Lösung wird auf 38 bis 39º 30 Minuten lang erhitzt, wobei ein Rückfließen stattfindet, und wird auf 15º gekühlt.
  • Stufe (iii): Eine Lösung von 960 g (9,05 mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 4,5 l Wasser wird über einen Zeitraum von 45 bis 60 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf 22 bis 30º gehalten wird, wobei die Zugabe sehr exotherm ist. Die Mischung wird bei 22 bis 25º 15 Minuten lang gerührt und 15 Minuten stehen gelassen, um die Auftrennung in zwei Phasen zuzulassen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrigen Phase wird mit 1,25 l Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit der vorherigen organischen Phase vereinigt und die vereinigte Lösung wird mit 1 l Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 250 ml Methylenchlorid rückextrahiert und dieser Methylenchloridextrakt wird mit der vorherigen organischen Phase vereinigt. Soviel Methylenchlorid wie möglich wird durch Destillation bei 20 bis 40 mm Hg und 60º gewonnen und das zurückbleibende Öl wird bei 20 bis 30 mm Hg 4 Stunden lang auf 60º bis 65º erhitzt, um das 83,5% reine Produkt in Form eines Öls zu erhalten [1,295 kg; Ausbeute 90,7%; Siedepunkt des reinen Produktes 244º (Zers.); Schmelzpunkt des reinen Produktes 46 bis 47º aus Isopropanol/Hexan 1:1].
    • Beispiel 7: 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein [= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino]prop-2-enal]
  • Formel VII: R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; = wie für Beispiel 6)
  • [Unterverfahren Ab, Variante Ab2]
  • Stufe (i): Ein 5-l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem mit Salzlösung gefüllten Kühler, Thermometer, Ätzmittelwäscher, Zugabetrichter und Kühlbad ausgestattet ist, wird unter Stickstoffspülung mit 350 ml Acetonitril und 425 g (3,8 mol) N- Methylformanilid beladen. Die Lösung wird auf -15º gekühlt und 440 g (3,46 mol) Oxalylchlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden in einer solchen Rate zugegeben, daß wenig oder kein Lösungsmittel und/oder Reagenz in den unteren Teil Ces mit Salzlösung gefüllten Kühlers, der auf -25 bis -20º gehalten wird, gespült werden, wobei eine Temperatur von -15º bis -10º unter sanftem Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird langsam auf 15º erwärmt über einen Zeitraum von 30 Minuten und 15 Minuten bei 15 bis 18º gerührt.
  • Stufe (ii): 339,5 g (3,39 mol) n-Butylvinylether werden über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben, während eine maximale Temperatur von 28 bis 30º aufrechterhalten wird, wobei die Reaktion sehr exotherm ist. Die Reaktionsmischung wird bei 30 bis 35º 30 Minuten lang gerührt, um eine rot-braune Lösung zu erhalten, und wird auf 0º gekühlt.
  • Stufe (iii): Eine Lösung von 395 g (3,73 mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 1,75 l Wasser wird über einen Zeitraum von 40 bis 60 Minuten zugegeben, während eine Temperatur von 8 bis 10º aufrechterhalten wird, wobei die Zugabe sehr exotherm ist. 1,75 l Toluol werden zugegeben und die Mischung wird 15 Minuten bei 20 bis 22º gerührt und 15 Minuten stehen gelassen, um die Auftrennung in zwei Phasen zuzulassen. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit 150-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Soviel Toluol wie möglich wird durch Destillation bei 20 bis 80 mm Hg und 60 bis 90º gewonnen und das zurückbleibende Öl wird bei 20 bis 30 mm Hg 30 Minuten lang auf 89 bis 90º erhitzt, um das 86,6% reine Produkt als Öl zu erhalten [492 g; Ausbeute 85,7%; Siedepunkt des reinen Produktes 244º (Zers.); Schmelzpunkt des reinen Produktes 46 bis 47º aus Isopropanol/Hexan 1:1].
  • Wenn die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 28 bis 30º statt bei 30 bis 35º gerührt wird, wird ein 92,3% reines Produkt in 90,7% Ausbeute erhalten.
    • Beispiel 7a: 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein [= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal]
  • [Formel VII: R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; = wie für Beispiel 6]
  • [Unterverfahren Ab, Variante Ab2, reine Reagenzien]
  • Stufe (i): Ein 2,5-l-Vierhalskolben, der wie in Beispiel 7, Stufe (i), ausgestattet ist, wird unter Stickstoffatmosphäre mit 223,2 ml (1,81 mol) N-Methylformanilid beschickt. Die Lösung wird auf 15º gekühlt und 177,6 ml (2,07 mol) Oxalylchlorid werden über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, während die gleiche Temperatur aufrechterhalten wird. Eine spontane Gasentwicklung tritt auf und es bildet sich eine orange, homogene Lösung.
  • Stufe (ii): 278,4 ml (2,16 mol) n-Butylvinylether werden über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben, während eine innere Temperatur von 25 bis 30º aufrechterhalten wird, wobei die Reaktion exotherm ist. Die orange Suspension wird bei 40 bis 45º 30 Minuten lang gerührt und auf 0º gekühlt.
  • Stufe (iii): Zu dem Produkt von Stufe (ii) wird langsam während etwa 90 Minuten 4n NaOH-Lösung zugegeben, so daß die Temperatur 5º nicht überschreitet. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 60 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt in einem 3-l-Trichter und die wäßrige Phase wird mit 100 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wird bei 80º/15 torr 2 Stunden lang abdestilliert, was ein dickes, bräunlich-schwarzes Öl ergibt [295 g; Ausbeute 92%; chemische Reinheit > 98%; Siedepunkt des reinen Produktes 244º (Zers.); Schmelzpunkt des reinen Produktes 46 bis 47º aus Isopropanol/Hexan 1:1].
    • Beispiel 8: 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein [= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal]
  • [Formel VII: R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; = wie für Beispiel 6]
  • [Unterverfahren Ab, Variante Ab3]
  • Stufen (i) und (ii): Ein 12-l-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer, einem mit Salzlösung gefüllten Kühler, einem Thermometer, einem Ätzmittelwäscher, einem Zugabetrichter und einem Kühlbad ausgestattet ist, wird unter Stickstoffspülung mit 1,056 kg (8,15 mol) Oxalylchlorid und 480 ml Acetonitril beschickt. Die Lösung wird auf -10º gekühlt und eine Mischung von 1,02 kg (7,395 mol) N-Methylformanilid, 816 g (7,98 mol) n-Butylvinylether und 360 ml Acetonitril wird über einen Zeitraum von 2,5 Stunden mit einer solchen Rate zugegeben, daß wenig oder kein Lösungsmittel und/oder Reagenz in den unteren Teil des mit Salzlösung gefüllten Kühlers gespült wird (der auf -25 bis -20º gehalten wird), wobei eine Temperatur von -10 bis -5º unter leichtem Rückfluß aufrechterhalten wird. Die entstehende homogene orange Reaktionsmischung wird langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 20º erwärmt; eine leichte Exotherme erhöht die Temperatur auf 28º über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 28 bis 30º gerührt, um eine braune, homogene Mischung zu erhalten, und auf 0º gekühlt.
  • Stufe (iii): Eine Lösung von 948 g (8,94 mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 4,20 l Wasser wird über einen Zeitraum von 45 bis 60 Minuten zugegeben, während eine Temperatur von 8 bis 10º aufrechterhalten wird, wobei die Zugabe anfangs sehr exotherm ist. 3,60 l Toluol werden zugegeben und die Mischung wird 15 Minuten bei 20 bis 22º gerührt und 15 Minuten stehen gelassen, um eine Auftrennung in zwei Phasen zuzulassen. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit 360-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Soviel Toluol wie möglich wird durch Destillation bei 20 bis 80 mm Hg und 60 bis 90º gewonnen und das zurückbleibende Öl wird bei 20 bis 30 mm Hg 30 Minuten lang auf 89 bis 90º erhitzt, um das 89,1% reine Produkt als Öl zu erhalten [1,16 kg; Ausbeute 86,6%; Siedepunkt des reinen Produktes 244ºC (Zers.); Schmelzpunkt des reinen Produktes 46 bis 47º aus Isopropanol/Hexan 1:1].
    • 10.3. Beispiele für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel Va durch Verfahren B Beispiel 9: (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)- 1H-indol-2'-yl]prop-2-enal
  • [Formel Va: R&sub5;, R&sub6; = H; R&sub7; = 1-Methylethylrest; R&sub8; = 4-Fluorphenylrest]
  • [Verfahren B]
  • (i) Ein 5-l-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer einem Kühler, einem Thermometer, einem Zugabetrichter und einem Kühlbad ausgestattet ist, wird unter Spülung mit trockenen Stickstoff mit 100 ml trockenem Acetonitril und 174,4 g (1,14 mol) Phosphoroxychlorid beschickt, die Mischung wird auf -5º gekühlt und eine Lösung von 184 g (0,96 mol) 83,5% reinem 3-(N-Methyl-N- phenylamino)acrolein (Produkt der Beispiele 6 bis 8) in 156 ml trockenem Acetonitril wird über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben, während eine Temperatur von -5 bis +5º aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei 0 bis 5º gerührt.
  • (ii): 115,2 g (0,45 mol) 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)- 1H-indol (Verbindung der Formel XVII) wird über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, während eine Temperatur von etwa 5º aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird 9 Stunden bei 83º am Rückfluß erhitzt und auf 10º gekühlt.
  • (iii): Eine Lösung von 228 g (5,7 mol) Natriumhydroxid in 2,0 l Wasser wird langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, während eine Temperatur von 25 bis 30º aufrechterhalten wird, wobei die Zugabe sehr exotherm ist. 1,6 l Toluol werden zugegeben, die Mischung wird 30 Minuten bei 25º gerührt und durch ein Filterkissen filtriert. Der Filterkuchen wird mit 100 ml Toluol gewaschen und die Waschlösung wird mit dem vorherigen Filtrat vereinigt. Die organische Phase wird abgetrennt und eine Mischung von 93,4 g konzentrierter Salzsäure und 2 l Wasser wird zugegeben und anschließend werden 400 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei 25º gerührt und die entstehende Aufschlämmung wird durch ein Filterkissen filtriert. Der Teer wird mit 100 ml Toluol gewaschen und die Waschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit 2-l-Anteilen deionisiertem Wasser gewaschen und durch ein Filterkissen filtriert. Soviel Toluol wie möglich wird durch Destillation bei 30 bis 50 mm Hg und einer äußeren Temperatur von 60 bis 65º gewonnen, wobei ein dickes rührbares Öl erhalten wird. 100 m l 95% Ethanol wird zugegeben, soviel Ethanol wie möglich wird durch Destillation bei 30 bis 80 mm Hg und 60 bis 65º gewonnen und dies wird zweimal wiederholt. 180 ml 95% Ethanol werden zugegeben und die Mischung wird 15 Minuten bei 78º am Rückfluß erhitzt und über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam auf 20º gekühlt, wobei die Kristallisation bei etwa 55º beginnt. Die Aufschlämmung wird langsam auf 0 bis 5º über einen Zeitraum von 30 Minuten gekühlt, 1 Stunde auf 0 bis 2º gehalten und filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 50-ml-Anteilen kaltem (0 bis 5º) 95% Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 60 bis 65º 16 Stunden bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet, wobei 98,7% reines Produkt erhalten werden (101 g; Ausbeute 71,3%; Schmelzpunkt 127 bis 128º).
  • In einer Variante wird Isopropanol anstelle von 95% Ethanol verwendet.
    • Beispiel 10: (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-1H- indol-2-'yl]prop-2-enal
  • [Formel Va: R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; = wie für Beispiel 9]
  • [Verfahren B, alternatives Verfahren]
  • i) Ein 5-l-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer einem Kühler, einem Thermometer, einem Zugabetrichter und einem Kühlbad ausgestattet ist, wird unter Spülung mit trockenem Stickstoff mit 263 ml trockenem Acetonitril und 454 g (2,96 mol) Phosphoroxychlorid beschickt, die Mischung wird auf -5º gekühlt und eine Lösung von 471,6 g (2,49 mol) 85,5% reines 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein in 406 ml trockenem Acetonitril wird über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben, wobei eine Temperatur von 5 bis 7º aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei 5 bis 7º gerührt.
  • ii) 300 g (1,18 mol) 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H- indol (Verbindung der Formel XVII) werden über eiren Zeitraum von 10 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf etwa 7º gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird bei 83º 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und auf 22º gekühlt.
  • iii) 2,7 l Wasser werden über einen Zeitraum von 15 Minuten langsam zugegeben, während die Temperatur auf 22 bis 35º gehalten wird, wobei die Zugabe exotherm ist. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 35 bis 50º gerührt, 1,5 Stunden auf 50 bis 55º erhitzt (ein längerer Zeitraum des Erwärmens kann notwendig sein für eine vollständige Hydrolyse), auf 22 gekühlt, 15 Minuten auf 22º gehalten und filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 600-ml-Anteilen Wasser gewaschen und durch Absaugen mit der Wasserstrahlpumpe 6 bis 16 Stunden getrocknet (N-Methylanilin kann aus den vereinigten Waschlösungen und der wäßrigen Phase gewonnen werden). Der nasse Filterkuchen wird in den ursprünglichen 5-l-Kolben gebracht, 2,5 l Toluol und 180 g 20u gepulverte Cellulose werden zugegeben und die Mischung wird 1,5 Stunden auf 50 bis 55º erhitzt, auf 22º gekühlt, 15 Minuten auf 22º gehalten und gegebenenfalls durch ein Kissen von 91 g 70 bis 230 mesh ASTM Silicagel, das mit einem Filtertuch bedeckt ist, filtriert. Die Cellulose und das Silicagelkissen wenden dreimal mit 200-ml-Anteilen Toluol gewaschen. Das Toluolfiltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und soviel Toluol wie möglich wird durch Destillation bei 30 bis 50 mm Hg und 50 bis 65º (außen) gewonnen. 280 ml 95% Ethanol werden zu dem zurückbleibenden dicken Öl zugegeben, das Ethanol wird bei 20 bis 30 mm Hg und 60 bis 65º destilliert, 280 ml 95% Ethanol werden zugegeben und soviel Ethanol wie möglich wird bei 30 bis 80 mm Hg und 60 bis 65º destilliert. 700 ml 95% Ethanol werden zugegeben und die Mischung wird 15 Minuten bei 78º am Rückfluß erhitzt und langsam auf 20º über einen Zeitraum von 1 Stunde gekühlt, wobei die Kristallisation bei etwa 55º beginnt. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0 bis 5º über einen Zeitraum von 30 Minuten gekühlt und 30 Minuten auf 0 bis 2º gehalten und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, dreimal mit 120-ml-Anteilen kaltem (0 bis 5º) 95% Ethanol gewaschen und bei 60 bis 65º 16 Stunden lang bis zu einem konstanten Gewicht im Vakuum getrocknet, wobei 99,4% reines Produkt erhalten wird (276,6 g; Ausbeute 75,5%, Schmelzpunkt 129 bis 130º).
  • In einer Variante wird Isopropanol anstelle von 95% Ethanol verwendet.
  • Es ist bevorzugt, das Silicagelkissen wegzulassen, d.h. die pulverförmige Cellulose enthaltende Flüssigkeit wird einer einfachen Filtration unterzogen und der Rückstand daraus wird dreimal mit 200-ml-Anteilen Toluol gewaschen.
    • Beispiel 10a: (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-1H- indol-2'-yl]prop-2-enal
  • [Formel Va: R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; = wie für Beispiel 9]
  • [Verfahren B, alternatives Verfahren]
  • (i) Ein 1,5-l-Kolben, der wie in Beispiel 10, Stufe (i), beschrieben ausgestattet ist, wird unter Spülung mit trockenem Stickstoff mit 170 ml trockenem Acetonitril und 105,3 g 3-(N- Methyl-N-phenylamino)acroleinhydrochloridsalz bei Raumtemperatur beschickt. Zu der Mischung wird 5 Minuten lang 96,6 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Eine dunkle Lösung wird erhalten.
  • (ii) 90 g 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol (Verbindung der Formel XVII) werden bei 30 zugegeben. Die Mischung wird 4,5 Stunden am Rückfluß auf 75 bis 83º erhitzt und dann auf 22º gekühlt.
  • (iii) 250 ml Wasser mit 5º werden zugegeben und anschließend 15 Minuten lang 500 ml Wasser mit Raumtemperatur. Die Mischung wird 30 Minuten bei 35 bis 50º gerührt, dann 1,5 Stunden auf 50 bis 55º erhitzt. Eine dunkle Aufschlämmung wird erhalten. Die Mischung wird auf 30º gekühlt, 15 Minuten auf 30º gehalten und die braune Aufschlämmung wird filtriert. Der Filterkucher wird dreimal mit insgesamt 540 ml Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird durch Absaugen im Vakuum etwa 4 Stunden getrocknet. Die Feststoffe werden in den ursprünglichen 1,5-l-Kolben gebracht, 750 ml Toluol und 54 g 20u pulverförmige Cellulose werden zugegeben und die anschließende Aufarbeitung wird durchgeführt, wie in Beispiel 10, Stufe (iii), beschrieben, wobei das Produkt erhalten wird (89 g; Ausbeute 81%; Schmelzpunkt 123 bis 129º).
    • 10.4. Beispiele für die spezifische Ausführungsform Beispiel 11: Natriumsalz der (±)-erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7- [3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'- yl]hept-6-ensäure
  • [Formel Ia: in razemischer Form; Natriumsalz]
  • Stufen (a), (b) und (c): N-Methylformanilid wird mit Oxalylchlorid und Ethyl- oder n-Butylvinylether gemäß Verfahren A, Unterverfahren Ab, umgesetzt, wobei 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein, wie in den Beispielen 6, 7, 7a oder 8 [Stufen (i), (ii) und (iii)] beschrieben, erhalten wird.
  • Stufe (d): Das obige Produkt, 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein wird mit Phosphoroxychlorid, wie in Beispiel 9, 10 oder 10a, Stufe (i), beschrieben, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel XVI, worin Xa Chlor ist, R12b ein Phenylrest ist und R&sub1;&sub3; ein Methylrest ist, erhalten wird.
  • Stufe (e): Die obige Verbindung der Formel XVI wird mit 3-(4'- Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol umgesetzt, wie in Beispiel 9, 10 oder 10a, Stufe (ii), beschrieben, wobei die Verbindung der Formel XVIIIa, worin Xa Chlor ist, R12b ein Phenylrest ist und R&sub1;&sub3; ein Methylrest ist, erhalten wird.
  • Stufe (f): Die obige Verbindung der Formel XVIIIa wird hydrolysiert, wie in Beispiel 9, 10 oder 10a, Stufe (iii), beschrieben, um (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-1H-indol-2'- yl]prop-2-enal zu erhalten.
  • Stufe (g): Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Reaktor mit 0,5 l Tetrahydrofuran beschickt, die Lösung auf -10º gekühlt und 60 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) vorsichtig zugegeben. Dann werden 237,3 g t-Butylacetoacetat in 250 ml THF 45 Minuten lang vorsichtig zugegeben, wobei die Temperatur unter 2 gehalten wird. Die entstehende Lösung wird bei -10 bis 20º 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird auf -10º gekühlt und 938 ml einer 1,6m Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 0º nicht übersteigt (60 Minuten lang). Die Mischung wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann auf -10º gekühlt und eine Lösung von 230 g des Produktes von Stufe (f) oben in 650 ml THF wärd in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 0º nich übersteigt (etwa 70 Minuten lang). Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0º gerührt und auf eine Mischung von 248 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 kg Eis unter heftigem Rühren 5 bin 10 Minuten lang gegossen. Die Mischung wird weitere 15 Minuten heftig gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit 500-ml- Anteilen gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und unten vermindertem Druck (etwa 25 mm Hg) eingeengt. Zu dem Rückstand werden 200 ml Toluol zugegeben und die Lösung wird wiederum eingeengt. Der erhaltene rohe (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-ensäure-tert.-butylester (Verbindung der Formel IIa, worin R&sub1; ein t-Butylrest ist, in razemischer Form) (503,6 g; 70,04% rein) wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe (h): Das obige rohe Produkt wird stereoselektiv reduziert, wie in Beispiel 1, Stufen (a), (b) und (c) beschrieben, um (±)- erythro-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'- yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure-tert.-butylester zu erhalten.
  • Stufe (i): Zu 42,5 g des in Stufe (h) oben erhaltenen Esters in 275 ml THF werden 5 Minuten lang 90 ml 1n Natriumhydroxid zugegeben, wobei die Temperatur unter 10º gehalten wird. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 275 ml Methanol werden zugegeben, die Mischung wird bei 25 mm Hg und 45º eingeengt, dann werden 300 ml deionisiertes Wasser zugegeben, die Destillation wird bis zu einem Volumen von 140 ml fortgesetzt, dann werden 380 ml deionisiertes Wasser wiederum zugegeben und die Lösung wird mit insgesamt 640 ml t-Butylmethylether in drei Anteilen gewaschen. Die wäßrige Phase wird bei 25 mm Hg und 45º auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt, 220 ml deionisiertes Wasser werden zugegeben und die klare wäßrige Lösung wird 3 Tage lang lyophilisiert. Die Titelverbindung wird erhalten (35,9 g; 91% Ausbeute; chemische Reinheit 98,9%; 99,9% reines erythro- Isomer; Borkonzentration unter der Nachweisgrenze).
  • Alternatives Vorgehen für Stufe (i): Zu 35,0 g des in Stufe (h) oben erhaltenen Esters in 175 ml Ethanol werden 5 Minuten lang unter Rühren 74 ml 1n Natriumhydroxidlösung zugegeben, wobei die Temperatur unter 12º gehalten wird. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, die Mischung wird bei 25 mm Hg und 45º eingeengt, dann werden 250 ml deionisiertes Wasser zugegeben, die Destillation wird fortgesetzt bis zu einem Volumen von 115 ml, dann werden 315 ml deionisiertes Wasser zugegeben und die Lösung wird mit insgesamt 525 ml tert.-Butylmethylether in drei Anteilen gewaschen. Die wäßrige Phase wird bei 25 mm Hg und 45 bis auf ein Volumen von etwa 245 ml eingeengt, 185 ml deionisiertes Wasser werden zugegeben und die klare wäßrige Lösung wird 3 Tage lang lyophilisiert. Die Titelverbindung wird erhalten (29,75 g; Farbe rein weiß; 91% Ausbeute; Schmelzpunkt 204 bis 207º (Zers.); chemische Reinheit 100%; 99,61% reines erythro-Isomer; Borkonzentration 3,96 ppm).
    • Beispiel 12: Natriumsalz der (±)-erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7- [3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'- yl]hept-6-ensäure
  • [Formel Ia: in razemischer Form; Natriumsalz]
  • Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 11 erhalten, außer daß
  • - in Stufe (g) der Methylester erzeugt wird durch Reaktion mit dem Dianion von Methylacetoacetat anstelle t-Butylacetoacetat;
  • - Stufe (h) wie in Beispiel 2, Stufen (a), (b) und (c), beschrieben, durchgeführt wird;
  • - Stufe (i) durchgeführt wird, indem der in Stufe (h) erhaltene Methylester hydrolysiert wird, wie in US-PS 4 739 073, Beispiel 6(b) in Spalte 50, beschrieben.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
worin
X -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- ist;
R&sub1; eine bei den Reaktionsbedingungen inerte Estergruppe ist; und
R ein organischer Rest ist mit Gruppen, die unter reduzierenden Bedingungen inert sind;
mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R ein Triphenylmethylrest ist, R&sub1; zusätzlich einen Allylrest einschließt und X -OCH&sub2;- ist,
durch stereoselektive Reduktion einer razemischen oder optisch reinen Verbindung der Formel II:
worin R, R&sub1; und X wie oben definiert sind und einer ier Reste Z&sub1; und Z&sub2; Sauerstoff ist und der andere ein Hydroxyrest oder Wasserstoff ist,
umfassend, daß man
in einer ersten Stufe [Stufe (a)] eine Verbindung der Formel III:
R&sub4;O-B-(R&sub3;)&sub2; (III) ,
worin
R&sub4; ein Allylrest oder Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und
R&sub3; ein primärer oder sekundärer Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
mit Natriumborhydrid NaBH&sub4; in einem Reaktionsmedium, das Alkohol und Tetrahydrofuran umfaßt, vermischt,
in einer zweiten Stufe [Stufe (b)] eine Verbindung der Formel II mit der in Stufe (a) erhaltenen Mischung unter Bedingungen behandelt, die geeignet sind, um eine Mischung zu erhalten, die eine cyclische Boronatverbindung der Formel IV(a):
und/oder einen Borkomplex der Formel IV(b):
enthält, worin R, R&sub1;, R&sub3; und X wie oben definiert sind, und in einer dritten Stufe [Stufe (c)] das in Stufe (t) erhaltene Produkt spaltet, um eine entsprechende Verbindung dar Formel I zu erhalten, und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I mit üblichen Mitteln in die Form der freien Säure, eines Salzes, eines weiteren Esters oder des δ-Lactons, d.h. eines inneren Esters, umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iu:
worin
u ein Triphenylmethyl(Trityl)rest ist und
Ru ein Allylrest oder ein Rest ist, der unter den Reaktionsbedingungen einen inerten Ester bildet, vorzugsweise ein Allylrest oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t- Butyl- oder Benzylrest ist, insbesondere ein t-Butylrest ist,
durch stereoselektive Reduktion einer razemischen oder optisch reinen Verbindung der Formel IIu:
worin u, Ru, Z&sub1; und Z&sub2; wie in diesem Anspruch definiert sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia:
in razemischer oder optisch reiner Form, in Form der freien Säure, des Salzes, des Esters oder des δ-Lactons, d.h. des inneren Esters, und einschließend, falls erwünscht, daß die erhaltene Verbindung der Formel Ia in Esterform mit üblichen Mitteln in die freie Säure, das Salz, einen weiteren Ester oder das δ-Lacton, d.h. den inneren Ester, umgewandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Vorläufer der Formel Va:
worin
R&sub5; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Benzyloxyrest ist;
einer der Reste R&sub7; und R&sub8; ein mit R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; trisubstituierter Phenylrest ist und der andere ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl- oder Phenyl- (CH&sub2;)m-Rest ist, worin
R&sub9; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, n-Butyl- i-Butyl-, t-Butyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
R&sub1;&sub0; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist;
R&sub1;&sub1; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest ist und
m 1, 2 oder 3 ist;
mit den Vorbehalten, daß nicht mehr als einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Trifluormethylrest ist, nicht mehr als einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Phenoxyrest ist und nicht mehr als einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Benzyloxyrest ist;
für das Ausgangsmaterial von Formel II wie folgt hergestellt wird:
(i) daß man eine Verbindung der Formel VIIIa:
OHC - N(R12b)R&sub1;&sub3; (VIIIa) ,
worin
R12b ein Phenylrest oder ein mit 1 bis 3 Substituenten substituierter Phenylrest ist, wobei jeder der Substituenten unabhängig ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Nitrorest ist, bei einem Maximum von zwei Nitrogruppen; und
R&sub1;&sub3; unabhängig die Bedeutung hat, die oben für R12b angegeben ist, oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist,
mit einer Verbindung der Formel IX:
Xa - CO-CO - Xa (IX) ,
worin Xa eine monovalente Abgangsgruppe ist,
gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel Xc:
Xa - CH=N&spplus;(R12b)R&sub1;&sub3; Xa&supmin; (Xc) ,
worin Xa, R12b und R&sub1;&sub3; wie in diesem Anspruch definiert sind,
(ii) diese Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI:
R&sub1;&sub4;O - CH=CH&sub2; (XI) ,
worin R&sub1;&sub4; eine monovalente Gruppe ist, die das Sauerstoffatom, an das sie gebunden ist, nicht desaktiviert,
gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel XIIc:
(E) - R&sub1;&sub4;O - CH=CH - CH=N&spplus;(R12b)R&sub1;&sub3; Xa&supmin; (XIIc) , worin R12b, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und Xa wie in diesem Anspruch definiert sind, und
(iii) diese Verbindung der Formel XIIc hydrolysiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel VIIc:
(E) - OHC - CH=CH - N(R12b)R&sub1;&sub3; (VIIc) , worin R12b und R&sub1;&sub3; wie in diesem Anspruch definiert sind,
in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes zu erhalten, und, wenn die Verbindung in Form des Säureadditionssalzes ist, das Säureadditionssalz mit Base neutralisiert,
(iv) diese Verbindung der Formel VIIc mit einer Verbindung der Formel XV:
PO(Xb)&sub3; (XV) ,
worin Xb Chlor oder Brom ist,
oder mit einer Verbindung ausgewählt aus Oxalylchlorid oder Oxalylbromid; Phosgen oder Carbonylbromid; Phosphortrichlorid oder -tribromid; Phosphorpentachlorid oder -pentabromid; und einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder -bromid, zum Beispiel p-Toluolsulfonylchlorid oder -bromid oder Methansulfonylchlorid oder -bromid, umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XVI:
(E) - Xb - CH=CH-CH-N&spplus;(R12b)R&sub1;&sub3; (XVI)
und des entsprechenden Anions, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;, worin Xb, R12b und R&sub1;&sub3; wie in diesem Anspruch definiert sind,
(v) diese Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel XVII:
worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie in diesem Anspruch definiert sind, umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIII:
und des entsprechenden Anions, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;, worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R12b, R&sub1;&sub3; und Xb wie in diesem Anspruch definiert sind, und
(vi) diese Verbindung der Formel XVIII hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung der Formel Va zu erhalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin Stufe (iii) weggelassen wird und die Verbindung der Formel XII direkt anstelle einer Verbindung der Formel VIIc für die weitere Aufarbeitung verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Stufen (i) und (ii) gleichzeitig durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 4, worin in den Stufen (i) und/oder (ii) die Reagenzien rein verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Verbindung der Formel XII in Form des Säureadditionssalzes ist.
9. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Ausgangsmaterial der Formel II die Formel IIa:
worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist; hat, in razemischer oder optisch reiner Form, und wie folgt hergestellt wird:
a) daß man eine Verbindung der Formel VIIIa, wie in Anspruch 4 definiert, mit einer Verbindung der Formel IX, wie in Anspruch 4 definiert, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel Xc, wie in Anspruch 4 definiert;
b) diese Verbindung der Formel Xc mit einer Verbindung der Formel XI, wie in Anspruch 4 definiert, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel XIIc, wie in Anspruch 4 definiert;
c) diese Verbindung der Formel XIIc hydrolysiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel VIIc, wie in Anspruch 4 definiert, in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes zu erhalten und, wenn die Verbindung in Form des Säureadditionssalzes vorliegt, das Säureadditionssalz mit Base neutralisiert;
d) diese Verbindung der Formel VIIc mit einer Verbindung der Formel XV, wie in Anspruch 4 definiert, oder mit einer Verbindung ausgewählt aus Oxalylchlorid oder -bromid; Phosgen oder Carbonylbromid; Phosphortrichlorid oder -tribromid; Phosphorpentachlorid oder -pentabromid; und einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder -bromid, zum Beispiel p-Toluolsulfonylchlorid oder -bromid oder Methansulfonylchlorid oder -bromid; umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XVI, wie in Anspruch 4 definiert, und des entsprechenden Anions, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;;
e) diese Verbindung der Formel XVI mit 3-(4'-Fluorphenyl)-1- (1'-methylethyl)-1H-indol (die Verbindung der Formel XVII, worin R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind, R&sub7; ein 1-Methylethylrest ist und R&sub8; ein p-Fluorphenylrest ist) umsetzt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIIIa:
und des entsprechenden Anions, zum Beispiel &supmin;PO&sub2;(Xb)&sub2;; worin R12b, R&sub1;&sub3; und Xa wie in Anspruch 4 definiert sind;
f) diese Verbindung der Formel XVIIIa hydrolysiert, um (E)-3- [3'-(4"-Fluorphenyl )-1'-(1"-methylethyl)-1H-indol-2'-yl]- prop-2-enal (die Verbindung der Formel Va, worin R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind, R&sub7; ein 1-Methylethylrest ist und R&sub8; ein p- Fluorphenylrest ist) zu erhalten; und
g) diese Verbindung der Formel Va mit dem Dianion eines Acetoessigsäureesters der Formel CH&sub3;COCH&sub2;COOR&sub1;, worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel Ia in razemischer Form erhalten wird.
11. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel Ia in Form des (3R,5S)-Enantiomers erhalten wird.
12. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel Ia in Form des Natriumsalzes erhalten wird.
13. Verfahren nach Anspruch 4, worin R12b ein Phenylrest ist und R&sub1;&sub3; ein Methylrest ist.
14. Verfahren nach Anspruch 3, worin R&sub1; ein t-Butylrest ist.
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