DK175073B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af beta-delta-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af beta-delta-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK175073B1
DK175073B1 DK199001446A DK144690A DK175073B1 DK 175073 B1 DK175073 B1 DK 175073B1 DK 199001446 A DK199001446 A DK 199001446A DK 144690 A DK144690 A DK 144690A DK 175073 B1 DK175073 B1 DK 175073B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
ester
temperature
Prior art date
Application number
DK199001446A
Other languages
English (en)
Other versions
DK144690A (da
DK144690D0 (da
Inventor
Kau-Ming Chen
Prasad Koteswara Kapa
George T Lee
Oljan Repic
Petr Hess
Michel Crevoisier
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26945992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175073(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of DK144690A publication Critical patent/DK144690A/da
Publication of DK144690D0 publication Critical patent/DK144690D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175073B1 publication Critical patent/DK175073B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Ul\ I D I
Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af β-6-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en β-δ-dihydraxysubstitueret carboxylsyreester med formlen I
5 3 R - X - CH - CHj - CH - CHj - C00Rx (I)
OH OH
5 hvor X betegner -CH=CH- eller -OCH2-; R1 betegner en estergruppe, der er inert ved reaktionsbetingelserne; og R betegner et organisk radikal med grupper, som er inerte under reducerende betingelser, med det forbehold, at når X betegner -OCH2-, da betegner R triphenylmetbyl, og R1 omfatter 10 yderligere allyl, eller et derivat af forbindelsen med formlen I i form af den frie syre, et salt, en anden ester eller en δ-lacton.
De fælles særpræg, der sammenknytter disse forskellige fremgangsmådetrin, er, at de alle fører til forbedringer pi forskellige trin af fremstillingen af β-δ-dihydroxysubstituerede 15 carboxylsyreslutprodukter og derivater deraf, hvilke forbindelser er inhibitorer for kolesterolbiosyntese. Denne sammenknytning belyses nedenfor med en særlig udførelsesfonn, der angår fremstillingen af én specifik inhibitor for kolesterolbiosyntese, nemlig eiythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3,-(4"-fluoiT>henyl)-r-(r-me&ylethyl)-mdQl-2,-yl]hept-fi-ensyre i racemisk eller optisk ren form, i fri syre, salt-, ester- eller δ-Iacton-, dvs. indre ester-, form.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en forbindelse med formlen I omfatter stereoselektiv reduktion af en racemisk eller optisk ren forbindelse med formlen Q
. R - X - CH - CHj - C - CH2 - COORt (II) I II '
OH O
, hvor R, Rj og X bar de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I.
DK 175073 B1 2
Som det fremgår af formel I, har forbindelserne syn-konfigurationen, dvs. ervthro-konfigurationen.
Symbolet (E)-, der forekommer i starten af en formel eller i et navn, antyder, at en dobbeltbinding er i trans-konfigurationen.
5 Opfindelsen kan lede til en forbindelse med formlen I som defineret ovenfor i optisk ren tilstand, således at forholdet mellem eiythro- og threoisomeren er 99,1:0,9 eller derover, fortrinsvis 99,5:0,5 eller derover, især 99,7:0,3 eller derover.
Forbindelserne med formlen 1, hvilke forbindelser er estere, og de tilsvarende Me syrer, salte og cydiske estere (δ-lactoner) er lægemidler, især HMG-CoA-reduktase inhibitorer, dvs. inhibitorer 10 for kolesterolbiosyntese, og der er derfor indikation for anvendelse deraf i behandlingen af hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og arthereosderose.
En estergruppe Rj er fortrinsvis en fysiologisk acceptabel og hydrolyseibar estergruppe, når det ønskede slutprodukt er en ester.
Ved udtrykket "fysiologisk acceptabel og hydrolyserbar estergruppe" forstås en gruppe, som 15 sammen med -COO-radikalet, til hvilket det er bundet, danner en estergruppe, som er fysiologisk acceptabel og hydrolyserbar under fysiologiske betingelser til dannelse af den tilsvarende carboxylsyre af forbindelsen med formlen I (dvs., hvor Rj er erstattet af hydrogen) og en alkohol, som selv er fysiologisk acceptabel, dvs. ikke-toxisk ved det ønskede dosisniveau, især en gruppe som er uden asymmetriske centre.
20 Rj betegner fortrinsvis Rj, hvor Ra betegner Cj_4-alkyl eller benzyl, især R^’, hvor Rj’ betegner C j.3-alkyl, n-butyl, i-bulyl, t-butyl eller benzyl, fe ethyl, fortrinsvis isopropyl eller t-butyl, især t-butyl.
X betegner fortrinsvis X’, hvor X’ betegner -CH=CH-, fortrinsvis (E)-CH=CH-.
R er fortrinsvis valgt fra en gruppe A, B, C, D, Ea, Eb, Ec, F, G, H, J, K, L, M og N som følger.
25 A Phenyl, der er tri-substitueret med R*a, R^ og R^, hvor Rla, R^ og R3a uafhængig af hinanden betegner hydrogen; halogen; Cj^-alkyl; CM-halogenalkyl; phenyl; phenyl, der er substitueret med halogen, C^-alkoxy, C2^-alkanoylo2gr, Cj^-alkyl eller Cj.4-halogenalkyl; eller -OR4a, hvor R4a betegner hydrogen, C2_8-alkanoyl, benzoyl, phenyl, halogenphenyl, phenyKCj.g-alkyl), Cj.9-alkyl, cinnamyl, CM-halogenalkyl, allyl, cydoalkyKC^-alkyl),
kSI\ I f Wl w Μ I
3 adamantyKC 1 ^-alkyl) eller substitueret phenyKCjj-alhyl) med hver substituent valgt blandt halogen, CM-alkoxy, Cj.4-alkyl og C^-halogenalkyl; idet halogenatomerne er fluor eller chlor, og cycloalkyl omfatter cyclohexyl;
B
J Ba--ff Bb
V
V *6b 5 hvor R]b og R^b tilsammen danner et radikal med formlen 8 7 6 5 a) -C-C-C.C- or b) - CH2-CHa-CHa-CH,- R7b R|b hvor
Rgb betegner hydrogen, Cj^-alkyl, Cj.3-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy efler benzyloxy; R4b betegner hydrogen, Cj^-alkyl, n-butyl, i-butyl, C^-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, 10 trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy,
Rgb betegner hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; med de forbehold, at højst én af R4b og Rgb betegner trifluormethyl, højst én af R4b og Rgb betegner phenoxy, og højst én af R4b og Rgb betegner benzyloxy; 15 Rgb betegner hydrogen, Cj_2-alkyl, C^-alkoxy, fluor eller chlor;
Ryb betegner hydrogen, Cj.g-aliyl, n-butyl, i-bulyl, Cj.3-alkoxy, n-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy;
Rgb betegner hydrogen, C^-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; 20 med de forbehold, at højst én af Ryb og Rgb betegner trifluormethyl, højst én af R-yb og Rgb betegner phenoxy, og højst én af Ryb og Rgb betegner benzyloxy; med det yderligere forbehold, at de frie valenser på ringene Ba og Bb er ortho til hinanden; DK 175073 B1 4
C
p r R »c
hrV
R*c iie hvor én af RjC og R2C betegner phenyl, der er substitueret med Rgc, RgC og R^c, og den anden betegner C^-alkyl, n-butyl dier i-butyl, 5 R3c betegner hydrogen, C^-alkyl, n-butyi, i-butyl, t-butyl, Cw- eller benzyloxy; R4c betegner hydrogen, C^-alkyl, Cj.g-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; med de forbehold, at højst én af R3c og R4c betegner trifluormethyl, højst én af R3c og R4c betegner phenoxy, og højst én af R3C og R4c betegner benzyloxy; 10 R5c betegner hydrogen, Cj^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy
RgC betegner hydrogen, C,_3-aIkyl, C^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; med de forbehold, at højst én af Rgc og Rgc betegner trifluormethyl, højst én af Rgc og RgC 15 betegner phenoxy, og højst én af R6c og RgC betegner benzyloxy; og KjC betegner hydrogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy, fluor eller chlor,
D
K2d R id hvor DK 175073 B1 5
Rjd betegner hydrogen eller primær eller sekundær Cj^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, og
R2d betegner primær eller sekundær cl-6 -alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, eller I
5 Rjd og Rjd betegner tilsammen -(0112),(,- eller (Z)-CH2-CH=CH-CH2-, hvor m betegner tallet 2, 3, 4, 5 eller 6; R3d betegner hydrogen, C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, Cj^-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, R4d betegner hydrogen, C^-alkyl, C|.3-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller ben-10 zyloxy; med de forbehold, at højst én af I^d og R3d betegner trifluormethyl, højst én af R^ og Rgd betegner phenoxy, og højst én af R2d og Rgd betegner benzyloxy; RBd betegner hydrogen, C1<3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoxy, n-butoxy, i-butory, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzylojy; 15 Rgd betegner hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; med de forbehold, at højst én af R5d og Rgd betegner trifluormethyl, højst én af Rgd og R^d t betegner phenoxy, og højst én af Rgd og Rgd betegner benzyloxy; og Ryd betegner hydrogen, C12-alkyl, C^-alkoxy, fluor eller chlor, 20 Ea ν^Θ0~ν
Rji-1-p_ Rje-f~-T“ I
*1*·-or Rj6·
Eb Ec DK 175073 B1 6 hvor
Rie, Rge og Rge hver for sig og uafhængig af hinanden betoner fluor, chlor, hydrogen eller CM-alkyl, idet Rje fortrinsvis betegner methyl;
F
R- P
L å~R
R3 f 5 hvor
Rlf betegner Cj,g-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom,
Rgf og R5f hver for sig og uafhængig af hinanden betegner hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-bulyl, C^g-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy,
10 Rgf og Rgf hver for sig og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, Cj.g-alkyl, ^1-3 -alkoxy, I
trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, og R4f og Ryf hver for sig og uafhængig af hinanden betegner hydrogen, C1.2-alkyl, C^-alkoxy, fluor eller chlor; med de forbehold, at højst én af Rgf og Rgf betegner trifluormethyl, højst én af Rgf og Rgf 15 betegner phenoxy, og højst én af Rgf og R3f betegner benzyloxy, højst én af Rgf og Rgf betegner trifluormethyl, højst én af RBf og Rgf betegner phenoxy, og højst én af R5f og Rgf betegner benzyloxy; med de forbehold, at (i) pyrazolringens frie valens er i 4- eller 5-stillingen, og 20 (ii) Rjf-gruppen og den frie valens er ortho i forhold til hinanden; DK 175073 B1 7
G
Rb^
Jri hvor
Rag er en enkelt binding tO X, Rbg betegner R^g, Rcg betegner Rgg, Rdg betegner R4g, og K betegner >N-Rzg; eller 5 Rag betegner Rjg, Rbg er en enkelt binding til X, Rcg betegner Rgg, Rdg betegner Rgg, og K betegner O, S eller >N-R4g;
Rjg, Rgg, Rgg og R4g betegner uafhængig af hinanden Cj^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, R3-7-cycloalkyl eller phenyl, der er substitueret med Rgg, Rgg og Ryg, eller i tilfælde af Rgg og R4g endvidere hydrogen, eller, når K betegner O eller S, og X betegner X’, 10 betegner Rgg endvidere Ga, og
Ga betegner -C(R17g)=C(Rjgg)Rigg, hvor R17g betegner hydrogen eller Cj^-alkyl, og R18g og RI9g uafhængig af hinanden betegner hydrogen, Cj^-alkyl eller phenyl, hver Rgg betegner uafhængig af de øvrige hydrogen, Cj.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, Cw-15 alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, brom, phenyl, phenoxy eller benzyloxy; hver Rgg betegner uafhængig af de øvrige hydrogen, Cj^-alkyl, Cj_3-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, brom, phenoxy eller benzyloxy; og hver Ryg betegner uafhængig af de øvrige hydrogen, C^-aDsyl, Cj^-alkoxy, fluor eller chlor, med de forbehold, at der kun kan være én af hver af substituenterne trifluormethyl, phenoxy og 20 benzyloxy på hver phenylring, der er substitueret med Rgg, Rgg og Ryg;
H
R. li* > N~R2^- R 3^ hvor R,h betegner Cj^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, Cg_7-cycloalkyl, adamantyl-1 eller phenyl, der er substitueret med R4h, R5h og Rgh; DK 175073 B1 8
Rjh betegner Cj.6-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, C3.7-cydoaIkyl, adamantyl-I eller phenyl, der er substitueret med R^h, R8h og Rgh;
Rgh betegner hydrogen, Cj.g-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, C3.7-cycloalkyl, adamantyl-1, styiyl eller phenyl, der er substitueret med Rl0h, Rnh og R12h; 5 R4h, Ryb og R10h betegner hver for sig og uafhængig af hinanden hydrogen, C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, brom, phenyl, phenoxy eller benzyloxy;
Rgh, Rgh og Ruh betegner hver for sig og uafhængig af hinanden hydrogen, C^-alkyl, Cw-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, brom, -COORl7h, -N(R19h)2, phenoxy eller benzyloxy; hvor 10 R17h betegner hydrogen, R18h eller M, hvor R18h betegner Cj.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller benzyl, og M har den ovenfor anførte betydning, og hver Righ betegner uafhængig af de øvrige C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, og Rgh, Rgh og R12h betegner hver for sig og uafhængig af hinanden hydrogen, C1.2-alkyl, C 15 alkoxy, fluor eller chlor, med de forbehold, at højst én substituent på hver phenylring uafhængig af de øvrige betegner trifluormethyl, højst én substituent på hver phenylring uafhængig af de øvrige betegner phenoxy og højst én substituent på hver phenylring uafhængig af de øvrige betegner benzyloxy;
J
Kvi *zi 20 hvor
Rg og Rgj hver for sig og uafhængig af hinanden betegner C^-alkyl uden at asymmetrisk, carbonatom, C3.6-cycloalkyl eller phenyl-(CH2)m-, hvor m betegner tallet 0,1, 2 eller 3, og phenylgruppen er usubstitueret eller substitueret med en hvilken som helst af Rgj, Rg' og Rgj, hvor R^, Rg og Rgj har de nedenfor anførte betydninger, eller 25 Rgj betegner -Yj-benzyl, -N(Rgj)2 eller Ja, hvor Yj betegner -OH- eller -S-; hver Rgj betegner uafhængig af de øvrige CM-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom eller kan udgøre en del af en 5-, 6- eller 7-leddet ring Jb, idet ringen Jb er substitueret eller usubstitueret og eventuelt også indeholder ét eller flere heteroatomer, og DK 175073 B1 9
Ja betegner Ja’ eller Ja”, hvor
Ja’ betegner en heterocyclisk gruppe, som er usubstitueret eller substitueret med én eller to C].2-alkyl- eller C j _2-aIkoxygrupper, og Ja" betegner Ja”a eller Ja”b r4i
Ja"a Ju"b 5 hvor
Rgj betegner hydrogen, Cj.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, Cj.g-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzylo^y, R^ betegner hydrogen, C^g-alkyl, C^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller ben* zyloxy, og 10 Rgj betegner hydrogen, C^-alkyl, C^g-alko^y, fluor efler chlor; med de forbehold, at højst én af Rgj og RJ betegner trifluormethyl, højst én af Rgj og R^ betegner phenoxy, og højst én af Rgj og RJ betegner bemyloxy; K D β R 2
RX$V
hvor 15 Rjk og R^k hver for rig og uafhængig af hinanden betegner (a) phenyl, der er substitueret med Rgk, Rgk og Ryk, hvor R6k betegner hydrogen, Cj^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-bulyl, Cj.3-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy,
Rgk betegner hydrogen, C1.3-alkyl, C^g-alkoxy, fluor eller chlor, og 20 Ryk betegner hydrogen, C^-alkyl, C1.2-alkoxy, fluor eller chlor, (b) hydrogen eller en primær eller sekundær C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom; (c) Cg^-cydoalkyl; eller (d) phenyl-(CH2)m-, hvor m betegner 1, 2 eller 3; DK 175073 B1 10
L
^r2 e f *1* hvor Y1 betegner -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- eUer -N=CH-CH=CH-, 5 Ryl betegner primær Cy.g-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom; eller isopropyl; R2I betegner; (a) phenyl, der er substitueret med Rgl, Rgl og Ryl, hvor
Rb1 betegner t-butyl, Cj^-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, triiluormetbyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, 10 Rgl betegner hydrogen, C^-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy dier benzyloxy, med de forbehold, at højst én af Rel og Rgl betegner trifluormethyl, højst én af R61 og Rgl betegner phenoxy, og højst én af R61 og Rgl betegner benzyloxy;
Ryl betegner hydrogen, C^-alkyl, Cj.2-alkoxy, fluor eller chlor, 15 (b) en primær eller sekundær Cj^-allyl uden et asymmetrisk carbonatom;
(c) C3.6 -cydoalkyl; eller I
(d) phenyl-(CH2)m-, hvor m betegner 1, 2 eller 3;
M
R3-\- ΙΟίΊ R . vvs 4 hvor 11
Rjcn betegner C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, Cg^-cydoalkyl, (C5.7-cydoalkybmethyl, phenyl-(CH2)in-, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, thienyl-2, thienyl-3 eller phenyl, der er substitueret med R6m, Rgm og fym; B^m betegner C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, C^-cycloalkyl, (C5.7-5 cydoalkybmethyl, phenyl-(CH2)m-, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, thienyl-2, thienyl-3 eller phenyl, der er substitueret med R8m, Rgm og R10m; med de forbehold, at højst én af Rjm og R^ er omfattet af gruppen best&ende af pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, thienyl-2, thienyl-3, phenyl, der er substitueret med Rgm, R^m og Rjm, og phenyl, der er substitueret med Rgm, R^m og Riom; 10 Rgm betegner C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, Cg.7-cydoa]kyl eller phenyl, der er substitueret med Rum, R12m og RI3m; R4m betegner C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, Cg.7-cydoalkyl eller phenyl, der er substitueret med R(4m, R1Bm og R16m; hvor 15 Rem, Rgm, Rnm og R14m hver for sig og uafhængig af hinanden betegner hydrogen, C^- alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, Cj.3-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifiuormethyl, fluor, chlor, brom, phenyl, phenoxy eller benryloxy,
Rgm, Rgm, R12m og R16m hver for sig og uafhængig af hinanden betegner hydrogen, C^g-alkyl, -alkoxy, trifiuormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, og I
20 R^, R]0m, R13m og R16m hver for sig og uafhængig af hinanden betegner hydrogen, 2-alkyl, Cj^-alkoxy, fluor eller chlor; med de forbehold, at højst én substituent på hver phenylring uafhængig af de øvrige betegner trifiuormethyl, højst én substituent på hver phenylring uafhængig af de øvrige betegner phenoxy, og højst én substituent på hver phenylring uafhængig af de øvrige betegner benzyloxy;
25 N
11" , r7"
iCX
^6 n
Rgn hvor R,n, R^n og R3n hver for æg og uafhængig af hinanden betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret enten med én eller to DK 175073 B1 12 alkyl- eller alkoxygrupper med 1-3 carbonatomer, med chlor eller med én fluor-, brom- eller trifluormethylsubstituent; R4n betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, & methyl;
Rgn betegner hydrogen, lavere alkyl eller alkoxy; halogen, trifluormethyl; phenyl, benzyl eller 5 benzyloxy, hvor den aromatiske del kan være usubstitueret eller substitueret med op til to grupper, hvoraf den ene kan være fluor, brom eller trifluormethyl, eller hvor én eller to kan være lavere alkyl eller alkoxy eller chlor,
Rgn betegner hydrogen, lavere alkyl eller alkoxy; halogen eller trifluormethyl; og R^n betegner hydrogen, lavere alkyl eller alkoxy; halogen eller trifluormethyl; og 10 en hvilken som helst af R4n + Ren, R5n + Rgn, eller Rgn + Rjn kan udgøre enten et -CH=CH-CH=CH- eller et -(CH2)4- radikal til dannelse af en ring, som er substitueret med Rsn, som betegner hydrogen; halogen eller lavere alkyl eller alkoxy; under forudsætning af, at der højst er én trifluormethylgruppe og højst to bromsubstituenter til stede på molekylet.
15 Forbindelserne med formlen I kan deles i 13 grupper, dvs. grupperne IA til IN, afhængige af R’s betydning, dvs.: IA, når R = A, EB, når R - B, IC, når R = C, 20 ID, når R = D, IE, når R = Ea, Eb eller Ec, IF, når R = F, IG, når R = G, IH, nårR = H, 25 IJ, når R = J, IK, når R = K, IL, når R - L, IM, når R = M og
IN, når R = N
30 Når en hydroxy-ketoforbindelse med formlen Π reduceres til en dihydroxyforbindelse med formlen 1, frembringes generelt et yderligere asymmetrisk center. Når en racemisk forbindelse med formlen Π anvendes, dannes således fire stereoisomerer (omfattende to par enantiomerer, dvs. et par ervthro- og et par threo-enantiomerer) af den fremkomne forbindelse med formlen I.
Når der anvendes en optisk ren forbindelse med formlen Π, dannes på den anden side to 35 diastereoisomerer (dvs. én ervthro- og én threo-isomer) af forbindelsen med formlen I, dvs. 3R,5S-og 3S,5S-diastereoisomererne, som fremkommer ved reduktionen af 5S-hydroxyforbindelsen.
18 DK 175073 Bl
Diastereoisomerer kan adskilles ved hjælp af konventionelle hjælpemidler sisom ved fraktioneret krystallisation, søjlekromatografi, præparativ tyndtlagskromatografi eller HPLC. Den andel af ervthro- i forhold til threo-isomer. der opnås ved disse metoder, er sædvanligvis varierende og kan være fe op til ca. 98:1.
5 Når en racemisk forbindelse med formlen Π anvendes, dannes der ved den stereoselektive fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse næsten udelukkende kun to stereoisomerer (omfattende erythro-enantiomerparret) af den fremkomne forbindelse med formlen I. Nir der anvendes en optisk ren forbindelse med formlen Π, dannes pi den anden side næsten udelukkende kun én enantiomer af forbindelsen med formlen I, og denne enantiomer er den 10 tilsvarende ervthro-enantiomer. Fz fremkommer 3R,5S*enantiomeren ved reduktionen af 5S-hydrozyforbindelsen, hvor X betegner -CH*CH-.
Den andel af ervthro-isomer i forhold til threo-isomer. der opnis ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er ca. 99,1:0,9 eller derover, især ca. 99,5:0,5 eller derover, navnlig ca.
99,7:0,3 eller derover.
15 Som anvendt i nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "stereoselektiv" således, at andelen af ervthro-formen i forhold til threo-formen er 99,1:0,9 eller derover.
Stereoisomereme af forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse, hvor X betegner -CH=CH-, er 3R,5S- og 3S,5R-isomeren og racematet bestående af begge disse, hvoraf 3R,5S-isomeren og racematet foretrækkes.
20 Konventionelle fremgangsmåder til reduktion af ketogruppen i en forbindelse med formlen Π har anvendt milde reduktionsmidler såsom natriumborhydrid eller et kompleks af t-bntylamin og boran i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol til frembringelse af en blanding af diastereomere former ud fra de optisk rene udgangsfoibindelser eller som alternativ de racemiske diastereoisomerer ud fra det racemiske udgangsmateriale.
25 En tre-trins, delvis stereoselektiv reduktionsfremgangsmåde er blevet anvendt overvejende til at opnå ervthro-racematet ud fra det racemiske udgangsmateriale. I det første trin bringes en forbindelse med formlen Π i kontakt enten med en trialkylboranforbindelse eller en forbindelse med formlen ΠΙ R40-B-(R3)2 (DI) DK 175073 B1 14 hvor R4 betegner allyl eller lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis ikke tertiær, og R3 betegner en primær eller sekundær alkyl med 2-4 carbonatomer, fortrinsvis ikke tertiær, i et reaktionsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran (THF). I sådanne fremgangsmåders andet trin tilsættes natriumborhydrid (NaBH4) til reaktionsmediet, og reaktionen forløber med 5 reduktion af ketogruppen og igen til dannelsen af det cydisk boronat eller et borankompleks af forbindelsen med formlen 1.1 det tredje trin dannes en azeotrop mellem reaktionsblandingen indeholdende borkomplekset og/eller den cydisk boronatester og methanol eller ethanol, eller som alternativ behandles reaktionsblandingen i et organisk opløsningsmiddel med vandig peroxyforbindelse såsom peroxid, fx hydrogenperoxid, eller en perborat, fe natriumperborat, 10 hvilket giver de fremkomne forbindelser med formlen I. Den ovennævnte fremgangsmåde siges at tilvejebringe ervthro-racematet med fe ca. 98% selektivitet i forhold til threo-isomererne (Chen et al., Tetrahedron Letters 28. 155 [1987]).
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter en fremgangsmåde til stereoselektivt at reducere racemiske og optisk rene forbindelser med formlen Π næsten 15 udelukkende til opnåelse af ervthro-isomereme med formlen 1. Det er fordelagtigt, at reduktionen af ketogruppen i forbindelsen med formlen Π sker praktisk taget øjeblikkeligt Forbindelserne med formlen I, dvs. erythro-ίsomereme, tilvejebringes endvidere i forøget kemisk renhed og kan yderligere beriges til over 99% kemisk renhed ved simpel omkiystallisation.
Ifølge et første trin i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse [trin (a)] blandes en 20 forbindelse med formlen ΙΠ med natriumborhydrid NaBH4 i et reaktionsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran.
I et andet trin [trin (b)] behandles en forbindelse med formlen Π med den blanding, der er vundet i trin (a), under betingelser, der er hensigtsmæssige til at opnå en blanding indeholdende en cydisk boronatforbindelse med formlen IV(a)
V
B
</ \ R - X - CHCHjCH - CHjCOORx [IV(a)] 25 og/eller et borkompleks med formlen IV(b) DK 175073 B1 15
Rj Rs
V
</ ^B
R - X - CBCBjCB - CB2COOR1 (IV(b)) hvor R, Rj, R3 og X har de ovenfor anførte betydninger. Den sidstnævnte er fremherskende forud for quenching (afslutning af reaktionen ved hurtig afkøling). Quenching omdanner imidlertid borkomplekset til boronatester.
I et tredje trin [trin (c)] spaltes produktet vundet i trin (b), hvilket givet en tilsvarende 5 forbindelse med formlen I.
Trin (a) udføres fortrinsvis under i det væsentlige vandfrie betingelser, fortrinsvis under en inert atmosfære ved fra ca. -100°C til ca. +30°C, fortrinsvis ved fra ca. -80°C til ca. -60°C, især ved fra ca. -78°C til ca. -70°C. Reaktionsmediet anvendt i trin (a) omfatter en blanding af alkohol og tetrahydrofuran, hvor alkoholen har formlen AlkOH, hvor Alk betegner alkyl med 1-4 10 carbonatomer, fx methyl eller ethyl, fortrinsvis ikke tertiær.
Ét af produkterne fra trin (a) kan være R4OH, der hidrører fra den anvendte forbindelse med formlen ΙΠ. Det er imidlertid ikke nødvendigt, at Alk helt eller delvis er det samme som R4. Natriumborhydridet bør sædvanligvis være til stede i i det mindste ækvimolær mængde i forhold til forbindelsen med formlen 11, og mere foretrukkent i lille overskud såsom fra ca. 1,1:1 til 15 ca. 1,5:1 mol NaBH4 pr mol keton. Molforholdet mellem forbindelsen med formlen IQ og forbindelsen med formlen Π er mindst ca. 0,5:1, og mere foretrukkent fra ca. 0,7:1 til ca. 1,5:1 mol boranforbindelse pr mol keton.
Trin (b) udføres også fortrinsvis ved reducerede temperaturer, idet den indre temperatur fastholdes fra ca. -100°C til ca. -40°C, især fra ca. -78°C til ca. -70°C. Forbindelsen med formlen Π 20 foreligger fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom alkohol/THF eller THF. Fortrinsvis vælges trin (a)'s reaktionsmedium og det opløsningsmiddel for forbindelsen med formlen Π, hvilket opløsningsmiddel tilsættes i trin (b), således at disse udgør et kombineret medium, hvor volumen/volumen-forholdet mellem alkohol og tetrahydrofuran er fra ca. 1:3 til ca. 1:6 mellem alkohol og THF, især fra ca. 1:3 til ca. 1:4. Reduktion af ketogruppen er exotherm og sker 25 hurtigt, og derfor skal tilsætningen af ketoforbindelsen helst ske trinvis for at opretholde en indre temperatur i området fra ca. -78°C til ca. -70°C. Reduktionen er næsten øjeblikkelig, og reaktionsblandingen quenches derefter ved tilsætning fx af vandigt natriumhydrogencarbonat, DK 175073 B1 16 ammoniumchlorid eller eddikesyre, og der fås en blanding af det ønskede cydiske boronatm ellemprodukt.
I trin (c) kan reaktionsproduktet fra trin (b) underkastes azeotropdannelse med methanol eller ethanol ved fx fra ca. 60°C til ca. 80°C under i det væsentlige vandfrie betingelser. Alternativt og 5 fortrinsvis, især når X betegner -CH=CH-, opløses produktet, der er blevet neutraliseret ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat (NaHC03), i et organisk opløsningsmiddel, få ethylacetat, og behandles med vandig (få 30%’s) hydrogenperoxid eller vandig natriumperborat (NaB03*4H20), til at starte med ved reduceret temperatur, få ca. +10eC, og blandingen tillades derefter at blive opvarmet til en moderat temperatur, få fra ca. 20°C til ca. 30eC, hvorved fås den 10 tilsvarende forbindelse med formlen I.
Alternativt kan den cy diske boronatester fra trin (b) ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat og derefter direkte behandles med en vandig opløsning af en peroxyforbindelse såsom 30%’s vandig hydrogenperoxid eller vandig natriumperboratopløsning, hvilket giver den tilsvarende forbindelse med formlen I.
15 Eftersom reducerende betingelser forekommer ved den praktiske udførelse af opfindelsen, er det klart, at enhver substituent eller funktion på det radikal, der anvendes som R, vil være inert, dvs. at R ikke vil have substituenter eller funktioner, der ville være reaktive eller påvirkelige over for forandringer under sådanne betingelser, & ved hjælp af kendte metoder til at maskere eller beskytte sådanne funktioner og indføre dem på et senere trin.
20 Forbindelserne med formlen 1, de tilsvarende δ-lactoner, frie syrer og salte, fremgangsmåder til omdannelse af en forbindelse med formlen I, hvor Rj har én betydning, til den tilsvarende forbindelse, hvor Rj har en derfra forskellig betydning, og/eller til den tilsvarende 6-lacton eller frie syrer eller salte, er kendte.
Forbindelserne med formlen 1 kan om ønsket omdannes på sædvanlige måder til tilsvarende frie 25 syre- eller saltformer, dvs. hvor Rj er erstattet af hydrogen eller en kation såsom en alkalimetalkation eller ammonium, fortrinsvis natrium eller kalium og især natrium, til andre esterformer eller til de tilsvarende δ-lactoner, dvs. indre estre.
Som nævnt ovenfor er forbindelserne med formlen I, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, lægemidler. 1 én udførelsesform kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes til 30 fremstilling af chirale forbindelser & med formlen lu DK 175073 B1 17 <s> 0CH2 * £hch2?bch2 - C0°Ru du) <0,/ ®8· hvor
Ry betegner allyl eller et radikal, der danner en ved reaktionsbetingelserne inert ester, fortrinsvis allyl eller C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller benzyl, især t-bulyl, ved stereoselektivt at reducere en racemisk eller optisk ren forbindelse med formlen IIu
O
p C _ OCHj - Cj4-CH2 -C - CHj - C00R„ (IIu) jQ/ o 5 hvor Ry har den ovenfor anførte betydning.
Sådanne chirale forbindelser er beskrevet i & EP 244364. De er beregnet til anvendelse ved fremstilling af lægemidler.
De (primær eller sekundær Cj^-alkoxy eller aIlyloxy)-di-(primær C^-alkyOboraner med formlen ΠΙ, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende 10 opfindelse, er kendte (Koster et al, Ann. (1975), 352; Chen et al., Tetrahedron Letters 28.155 (1987); (¾ Chen et al., Chemistry Letters (1987). 1923-1926]. De kan imidlertid fremstilles in situ ud fra de tilsvarende tri-(primær eller sekundær C2.4-alkyl)boraner ved omsætning med en primær eller sekundær Cj_4-alkanol eller allylalkohol, hvor koncentrationen af den førstnævnte i den sidstnævnte fortrinsvis er fra ca. 0,2 M til ca. 1,2 M, især ca. 0,5 M.
15 Forbindelserne med formlen Π er kendte eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser med formlen Π, fit som beskrevet i US 4.739.073.
DK 175073 B1 18
Forbindelserne med formlen Π fremstilles således normalt ved omsætning af en forbindelse med formlen V
R - X - CHO (V) hvor R og X har de ovenfor anførte betydninger,
5 med dianionen af en forbindelse med formlen VI
CH3 - CO - CH2 - COOR: (VI) hvor R1 har den ovenfor anførte betydning.
Forbindelserne med formlerne V og VI er også kendte. Én undergruppe af forbindelserne med formlen V, nemlig forbindelserne med formlen Va
Rs I Neo 10 hvor R6 betegner hydrogen, Cj_3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, Cg^-cydoalkyl, Cj_3-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy;
Rg betegner hydrogen, C^g-alkyl, C^-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; 15 med de forbehold, at højst én af R6 og R6 betegner trifluormethyl, højst én af R6 og Rg betegner phenoxy, og højst én af R5 og Rg betegner benzyloxy; den ene af Ry og R8 betegner phenyl, der er trisubstitueret med Rg, R]0 og Rjj, og den anden betegner primær eller sekundær C^-alkyl uden et asymmetrisk carbonatom, C3.6-cycloalkyI eller phenyl-(CH2)m-, 20 hvor
Rg betegner hydrogen, Cj.g-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, Cj^-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy; R10 hydrogen, Cu3-alkyl, C^g-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy;
Ru betegner hydrogen, C^-alkyl, C}_2-alkoxy, fluor eller chlor, og 25 m betegner tallet 1, 2 eller 3;
^I\ I ff %/Vff W V I
19
med de forbehold, at højst én af Rg og R10 betegner trifluormethyl, højst én af Rg og R10 betegner phenoxy, og højst én af Rg og R10 betegner benzyloxy; fremstilles ved at g& ud fra en undergruppe af forbindelser med formlen VII
(E) - OHC - CH=CH - NCR^R^ (VR) 5 hvor R12 betegner C^-alkyl, phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig og uafhængig af hinanden betegner C^-alkyl, Cj.g-alkosy, fluor, brom eller nitro med højst to nitrogrupper, og R,3 uafhængigt har den ovenfor for R12 anførte betydning.
10 Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen VH betegnes i det nedenstående som "fremgangsmåde A", og fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen Va betegnes nedenfor som fremgangsmåde B".
Forbindelserne med formlen Va, VII og XVD (se nedenfor) er kendt fra blandt andet US 4.739.073, der beskriver forbindelserne med formlen VII, hvor R12 betegner C^-alkyl, og 15 anvendelsen deraf til syntese af forbindelserne med formlen Va, forbindelserne med formlen XVII og anvendelsen af forbindelserne med formlen Va til syntese af indolanaloger af mevalonolacton og derivater deraf, hvilke er indikeret til anvendelse som HMG-CoA reduktase inhibitorer. Eftersom de hæmmer kolesterolsyntese, sænker de kolesterolniveauet i blodet og er derfor indikeret til anvendelse ved behandling af hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og 20 atherosderose.
Forbindelser med formlen VH og syntesen deraf er også beskrevet i GB 945.536 og CS 90.045.
De fremgangsmåder, der er beskrevet deri, adskiller sig imidlertid fra fremgangsmåde A med hensyn til fe anvendelsen af phosgen eller phosphortrichlorid, -pentachlorid eller -oxychlorid i stedet for et oxalsyrederivat
25 Fremgangsmåde A (fremstilling af forbindelserne med formlen VID
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen VR (fremgangsmåde A) omfatter
(i) omsætning af en forbindelse med formlen VIR
OHC - N(R12)R,3 (VIR) DK 175073 B1 20
hvor Ru og Rj3 har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen IX
Xa-CO-CO-X* (IX) hvor Xq er en monovalent, fraspaltelig enhed,
5 eventuelt i et inert vandfrit organisk medium, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen X
Xa-CH=N+(R12)R13 XJ (X) hvor Xa, Ru og R1S har de ovenfor anførte betydninger,
(ii) omsætning af denne forbindelse med formlen X 10 med en forbindelse med formlen XI
R140 - CH=CH2 (XI) hvor R14 betegner en monovalent gruppe, der ikke deaktiverer det oxygenatom, hvortil den er knyttet, eventuelt i et inert vandfrit organisk medium, 15 til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen ΧΠ (E) - R140 - CH=CH - CH=N+(R12)R13 Xa' (ΧΠ) hvor R12, Rj3, R14 og Xg har de ovenfor anførte betydninger, og (iii) hydrolysering af denne forbindelse med formlen ΧΠ, hvorved fås en tilsvarende forbindelse med formlen VII i fri base- eller syreadditionssaltform, og, hvis den 20 foreligger som et syreadditionssalt, neutralisering af syreadditionssaltet med base.
I en variant af fremgangsmåde A kan trin (iii) udelades, og en forbindelse med formlen XH kan anvendes direkte i fx fremgangsmåde B.
Trin (i) og (ii) kan udføres samtidigt, eller trin (ii) kan efterfølge trin (i); trin (iii) følger efter trin (ii), og når trin (iv) (se nedenfor) anvendes, efterfølger dette trin (iii).
21
LSIX I f v)U f V* U I
R12 betegner Rl2a, hvor Rl2a betegner C^-alkyl; eller Rub, hvor R12b har den samme betydning som ovenfor anført for R]2 med undtagelse af C^-alkyl (dvs. den er phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig uafhængig af hinanden er C), g-aliyl, Cj^-alkoxy, fluor, chlor, brom eller nitro med højst to nitrogrupper).
5 R12a betegner fortrinsvis Cj.2-alkjd, og især methyl.
R12b betegner fortrinsvis R12b’, hvor R12b’ betegner phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig og uafhængig af hinanden betegner C13-alkyl, C}.2· alkoxy eller chlor, mere foretrukkent Rl2b”, hvor R12b” betegner phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1 eller 2 methylgrupper, og mest foretrukkent phenyl.
10 R]g betegner fortrinsvis Cj.2-alkyl, og mest foretrukkent methyl.
R14 betegner fortrinsvis Cj.6-alkyl, fortrinsvis primær eller sekundær C2.4-alkyl, mere foretrukkent n-C^-alkyl og mest foretrukkent ethyl eller n-butyL
Hver Xj, betegner fortrinsvis chlor eller brom, især chlor. Hver betegner fortrinsvis chlorid eller bromid, især chlorid. Basen, der anvendes ved hydrolysen eller neutraliseringen i trin (iii), 15 er fortrinsvis en uorganisk base såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og mere foretrukkent natriumcarbonat eller kaliumcarbonat
Foretrukne reaktionsbetingelser for fremgangsmåde A er følgende:
Trin (i) [når det udføres forud for trin (ii)):
Temperatur: -20 til +50°C 20 Tid: 1,5-5 timer
Reaktionsmedium: Flydende halogeneret lavere alkan, & 1,2-dichlorethan og methylenchlorid; eller acetonitril; methylenchlorid og acetonitril er mest foretrukkent
Molforhold mellem reaktanter: 1-1,5 mol IX pr mol Vin 25 Trin (ii) [når det udføres efter trin (i)]:
Temperatur: 10-60eC, idet 10-406C foretrækkes Tid: 0,5-3 timer
Reaktionsmedium: som ved trin (i)
Molforhold mellem reaktanter: 1-1,5 mol XI pr mol VIII anvendt i trin (i) DK 175073 B1 22
Trin (i) og (ii) [når de udføres samtidig]:
Temperatur. -15eC til + 35°C Tid: 2-6 timer
Reaktionsmedium: som ved trin (i), når dette udføres udføres forud for trin (ii) 5 Molforhold mellem reaktanter: 1-1,5 mol IX og 1-1,5 mol XI pr mol Vm
Trin (iii):
Temperatur: 0-65eC Tid: 0,5-3 timer
Reaktionsmedium: vand eller blanding af vand og reaktionsmediet anvendt i trin 10 Gi)
Molforhold mellem reaktanten 2-4 ækvivalenter base pr mol IX anvendt i trin (i)
Det foretrækkes at udføre hydrolysen i trin (iii) med base.
Reaktionsmediet for trinnene (i) og (ii) kan, alternativt og fortrinsvis, bestå af de rene reagenser, dvs. reagenserne uden tilstedeværelse af ethvert opløsningsmiddel, dvs. i trin (i) forbindelserne 15 med formlerne VHI og IX og i trin (ii) forbindelserne med formlerne X og XI. Dette er meget fordelagtigt, & ud fra et økologisk synspunkt, eftersom tilstedeværelsen af opløsningsmidler såsom acetonitril i spildevand eller emissionen af fx methylenchloriddampe til atmosfæren derved undgås. Forbindelserne med formlerne Vm og IX, henholdsvis X og XI, kan bringes til omsætning uden tilstedeværelse af opløsningsmiddel, fordi de ikke danner en fast klods, når de 20 blandes sammen, men overraskende danner en suspension.
Fremgangsmåde A kan inddeles i to underfremgangsmåder, afhængige af betydninger af R12 °S R13: (1) Ri2 og R13 betegner uafhængigt C^-alkyl (underfremgangsmåde Aa) og (2) mindst den ene af Ru og R13 er forskellig fra Cj.g-alkyl (underfremgangsmåde Ab).
25 Produktet fra trin (iii) i fremgangsmåde Aa indeholder ofte en betydelig mængde af forbindelsen med formlen ΧΠΙ (E) - OHC - CH=CH - OR14 (ΧΙΠ) hvor R14 har den ovenfor anførte betydning, svarende til den vundne forbindelse med formlen VR, idet molforholdet mellem forbindelsen 30 med formlen VII og forbindelsen med formlen X1Q typisk er ca. 2:1. Mens det naturligvis er muligt at adskille forbindelsen med formlen VII fra forbindelsen med formlen XQI ved UK 175U73 Bl 23 sædvanlige separationsmetoder, foretrækkes det at underkaste produktet fra trin (iii), dvs. den ti forbindelse med formlen VII (en blanding af forbindelsen med formlen VII med den tilsvarende forbindelse med formlen ΧΠΙ), trin (iv), dvs.: (iv) behandling af den r& blanding indeholdende forbindelsen med formlen Vila 5 (E) - OHC - CH=CH - N(R12a)R13 (Vila)
hvor R12a og Ri3 har de ovenfor anførte betydninger, med en tilsvarende forbindelse med formlen XIV
H - N(Rm)R13 (XIV) hvor Rjjg og R13 har de ovenfor anførte betydninger, 10 tO omdannelse af enhver forbindelse med formlen ΧΙΠ, der er til stede deri, til en yderligere forbindelse med formlen Vila.
Foretrukne reaktanter i underfremgangsmåde Aa er sådanne, (a) hvor R^ betegner C^-alkyl, RJ3 betegner Cj^-alkyl, Ru betegner primær eller sekundær C2.4-alkyl, hver Xa betegner chlor, og hver betegner chlorid; 15 (b) som (a), men hvor R14 betegner n-C2_4-alkyl; (c) som (b), men hvor R12a betegner methyl, R13 betegner methyl, og R14 betegner ethyl; (d) -(f) som (a)-(c), men hvor basen anvendt i trin (iii) er natriumcarbonat eller kalium carbonat;
Og (g)-(i) som (d)-(f), men hvor basen anvendt i trin (iii) er kaliumcarbonat 20 Foretrukne reaktionsbetingelser for underfremgangsmåde Aa, især når reaktanterne er sådanne fra undergrupperne (a), (d) og (g), navnlig når de er sådanne fra undergrupperne (b), (e) og (h), og helt særligt når de er sådanne fra undergrupperne (c), (f) og (i), er:
Trin (i):
Temperatur: 0-20eC, idet 0-15°C er mere foretrukkent, og 5-15eC er endnu mere 25 foretrukkent
Tid: 1,5-4 timer
Reaktionsmedium: Flydende halogeneret lavere alkan eller acetonitril eller de rene reagenser; methylenchlorid eller de rene reagenser er mest foretrukne.
30 Molforhold mellem reaktanter: 1-1,2 mol EX pr mol VIII
DK 175073 B1 24 1,1-1,2 mol IX pr mol VID er mere foretrukkent;
Trin (ii):
Temperatur: 25-40°C Tid: 0,7-2,5 timer 5 Reaktionsmedium: som ved trin (i)
Molforhold mellem reaktanten 1-1,2 mol XI pr mol VID anvendt i trin (i), 1,1-1,2 mol IX pr mol VIII er mere foretrukkent;
Trin (iii):
Temperatur: 20-65°C, idet 20-30°C er mere foretrukkent 10 Tid: 0,75-2 timer
Reaktionsmedium: Vandigt
Molforhold mellem reaktanter. 2-4 ækvivalenter base pr mol IX anvendt i trin (i);
Trin (iv):
Temperatur 0-20°C, idet 1-20°C er mere foretrukkent 15 Tid: 0,3-1 time
Reaktionsmedium: C^-alkanol, methanol er mest foretrukkent
Molforhold mellem reaktanter: 0,15-1 XIV mol pr mol VHI anvendt i trin (i), 0,15-0,4 mol XIV pr mol VIU er mere foretrukkent.
20 I underfremgangsmåde Aa udføres trin (ii) fortrinsvis efter trin (i).
Fortrinsvis omfatter underfremgangsmåde Aa (i) omsætning af Ν,Ν-dimethylformamid (forbindelse med formlen VRI, hvor R12 og R13 betegner methyl) med oxalylchlorid (forbindelse med formlen IX, hvor Xa betegner chlor) rent eller i methylenchlorid ved en temperatur på 0-15cC til dannelse af 25 forbindelsen med formlen Xa
Cl - CH=N+(CH3)2 C1‘ (Xa) (ii) omsætning af forbindelsen med formlen Xa med ethyl vinylether (forbindelse med formlen XI, hvor R14 betegner ethyl) rent eller i methylenchlorid ved en temperatur på 25-40eC til dannelse af forbindelsen med formlen Xlla DK 175073 B1 25 (E) - C2H50 - CH-CH-CH=N+(CH3)2 Cl* (Xlla) (iii) hydrolysering af forbindelsen med formlen Xlla med kaliumcarbonat i et vandigt medium ved en temperatur pi 20-30°C til dannelse af en blanding af forbindelserne med formlen Vllaa 5 (E) - OHC - CH=CH * N(CH3)2 (Vnaa) og med formlen XHIa (E) - OHC - CH=CH - OC2Hb (XMa) (iv) behandling af blandingen med forbindelser med formlerne Vila og XHIa med dimethylamin (forbindelse med formlen XIV, hvor R12a og R13 betegner methyl) i 10 methanol ved en temperatur på 10-20“C til omdannelse af forbindelsen med formlen XlHa til en yderligere forbindelse med formlen Vllaa.
I underfremgangsmåde Aa er det mere foretrukkent, at (1) molforholdet mellem oxalylchlorid og Ν,Ν-dimethylformamid i trin (i) er fra 1:1 tfl 1,2:1, og trin (i) udføres ved at tilsætte oxalylchlorid til Ν,Ν-dimethylformamid, der enten er 15 rent eller i opløsning i methylenchlorid, i løbet af 1,5-4 timer ved en sådan hastighed, at temperaturen holdes ved 5-15°C; (2) i trin (u) er molforholdet mellem ethylvinylether og Ν,Ν-dimethylformamid anvendt i trin (i) fra 1:1 til 1,2:1, og trin (ii) udføres ved at tilsætte ethylvinylether til reaktionsblandingen i løbet af 0,4-1,5 timer ved en sådan hastighed, at temperaturen ikke 20 overstiger 30eC og, efter at tilsætningen er afsluttet, tilbagesvales reaktionsblandingen ved 35-40°C i 0,3-1 time, og der genvindes så meget methylenchlorid som muligt ved en temperatur ikke over 45°C, hvis det er nødvendigt; (3) i trin (iii) er molforholdet mellem kaliumcarbonat og oxalylchloridet anvendt i trin (i) fra 1:1 til 2:1, og trin (iii) udføres ved tilsætning af vand til produktet fra trin (ii), der 25 omrøres ved 20-30°C, idet temperaturen lades stige til 45-60°C, denne temperatur holdes under resten af vandtilsætningen og i yderligere 0,3-1 time, afkøling af reaktionsblandingen til 15-25°C, tilsætning af en vandig kaliumcarbonatopløsning i løbet af 0,3-1,25 time ved denne temperatur, ekstraktion af blandingen med methylenchlorid og destillering af så meget methylenchlorid som muligt ved en temperatur ikke over 45°C; og DK 175073 B1 26 (4) i trin (iv) er molforholdet mellem dimethylamin og Ν,Ν-dimethylformanaid anvendt i trin (i) fra 0,15:1 til 0,4:1, og trin (iv) udføres ved tilsætning af vandfrit dimethylamin til en opløsning af produktet fra (ii) i methanol, hvilken opløsning omrøres ved 10-20°C, ved en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 20°C, og destillering af opløsningsmidlet 5 og ethvert overskud af dimethylamin ved en temperatur ikke over 120°C.
Foretrukne reaktanter ved underfremgangsmåde Ab er sådanne, (a) hvor R12b betegner R12b\ E13 betegner C^-alkyl, R14 betegner primær eller sekundær C2_4-alkyl, hver X* betegner chlor, og hver betegner chlorid; (b) som (a), men hvor R12b betegner R12b”, og R14 betegner n-C2.4-alkyl; 10 (c) som (b), men hvor R12b betegner phenyl, R13 betegner methyl, og R14 betegner ethyl eller n-butyl, især n-butyl; (d)-(f) som (a)-(c), men hvor basen anvendt i trin (iii) er natrium carbonat eller kaliumcarbonat; og (g)-(i) som (d)-(f), men hvor basen anvendt i trin (iii) er kaliumcarbonat 1δ Foretrukne reaktionsbetingelser for underfremgangsmåde Ab, især når reaktanterne er sådanne fra undergrupperne (a), (d) og (g), navnlig når de er sådanne fra undergrupperne (b), (e) og (h), og helt særligt når de er sådanne fra undergrupperne (c), (f) og (i), en
Trin (i) [når udført forud for trin (ii)]:
Temperatun fra -20° til +45°C
20 Tid: 1,5-5 timer
Reaktionsmedium: Flydende halogeneret lavere alkan eller acetonitril, methylenchlorid og acetonitril er mere foretrukne, og acetonitril er mest foretruk-kent; eller mest foretrukkent, de rene reagenser,
Molforhold mellem reaktanter: 1-1,2 mol IX pr mol Vin, 25 1,1-1,2 mol IX pr mol Vin er mere foretrukkent;
Trin (ii) [når udført efter trin (i)]:
Temperatur: 10-40°C Tid: 0,5-3 timer
Reaktionsmedium: som ved trin (i) 30 Molforhold mellem reaktanter 1-1,3 mol XI pr mol Vm anvendt i trin (i), 1,1- 1,25 mol XI pr mol VIII er mere foretrukkent;
Trin (i) og (ii) [når udført samtidigt]:
Temperatur, fra -15 til +35°C
\ 27 DK 175073 B1
Tid: 2-6 timer
Reaktionsmedium: som i trin (i), når dette udføres forud for trin (ii)
Molforhold mellem reaktanten 1-1,5 mol IX og 1-1,5 mol XI pr mol VIII;
Trin (iii): 5 Temperatur 0-35°C, idet 0-30°C er mere foretrukkent
Tid: 0,5-1,5 time
Reaktionsmedium: blanding af vand og reaktionsmedium ifølge trin (ii)
Molforhold mellem reaktanten 2-4 ækvivalenter base pr mol IX anvendt i trin (i).
Der er tre foretrukne varianter af underfremgangsmåde Ab, nemlig varianterne Abl, Ab2 og 10 Ab3.1 variant Abl betegner R14 ethyl, og reaktionsmediet for trinnene (i) og (ii) er methylenchlorid eller fortrinsvis de rene reagenser, og i varianterne Ab2 og Ab3 betegner Rm n-butyl, og reaktionsmediet for trinnene (i) og (ii) er acetonitril eller fortrinsvis de rene reagenser.
I varianterne Abl og Ab2 udføres trin (ii) efter trin (i), og i variant Ab3 udføres trinnene (i) og (ii) samtidig, i hver af varianterne følger trin (iii) efter trinnene (i) og (ii).
15 Variant Abl af underfremgangsmåden Ab omfatter fortrinsvis (i) omsætning af N-methylformanilid (forbindelse med formlen Vm, hvor Ru betegner phenyl, og Rta betegner methyl) med oxalylchlorid (forbindelse med formlen IX, hvor Xa betegner chlor) rent eller i methylenchlorid ved en temperatur på 15-45°C til dannelse af forbindelsen med formlen Xb 20 Cl - CH=N+(C6H5)CH3 Cl' (Xb) (ii) omsætning af forbindelsen med formlen Xb med ethylvinylether (forbindelse med formlen XI, hvor R14 betegner ethyl) rent eller i methylenchlorid ved en temperatur på 15-40°C til dannelse af forbindelsen med formlen Xllbl (E) - C2H50 - CH=CH-CH=N+(C6HE)CH3 Cl* (Xllbl) 25 (iii) hydrolysering af forbindelsen med formlen Xllbl med natriumcarbonat i en blanding af methylenchlorid og vand ved en temperatur på 20-30°C til dannelse af forbindelsen med formlen VUb (E) - OHC - CH=CH-N(C6H5)CH3 (Vllb) DK 175073 B1 28 I variant Abl af underfremgangsmåde Ab er det mere foretrukkent, at (1) molforholdet mellem oxalylchlorid og N-methylformanilid i trin (i) er fra 1:1 tQ 1,2:1, og trin (i) udføres ved tilsætning af oxalylchlorid til N-methylformanilid, der enten er rent eller i opløsning i methylenchlorid, ved 15-20*0 i løbet af 1-2 timer, og, efter afslutning af 5 tilsætningen, gradvis øgning af reaktionsblandingens temperatur til 40~45°C i løbet af 0,75-1,25 time og derefter tilbagesvaling af denne i 0,75-1,25 timer; (2) i trin (ii) er molforholdet mellem ethylvinylether og N-methylformanilid anvendt i trin (i) fra 1 til 1,3:1, og trin (ii) udføres ved afkøling af produktet fra trin (i) til 15-20°C, tilsætning af ethylvinylether i løbet af 0,5-1,5 timer ved en sådan hastighed, at 10 temperaturen ikke overstiger 30*C og, efter at tilsætningen er afsluttet, tilbagesvaling af reaktionsblandingen i 0,3-0,7 time; og (3) i trin (iii) er molforholdet mellem natriumcarbonat og oxalylchloridet anvendt i trin (i) fra 1:1 til 1,2:1, og trin (iii) udføres ved afkøling af produktet fra trin (ii) til 15-20*0, i løbet af 0,5-1 time tilsætning af en vandig natriumcarbonatopløsning ved en sådan hastighed, at 15 reaktionsblandingens temperatur er 20-30*0, og, efter afslutning af tilsætningen, omrøring af blandingen ved 20-30°C i 0,2-0,5 time, henstand af blandingen til adskillelse i to faser, adskillelse af de to faser og genvinding af produktet fra den organiske fase.
Variant Ab2 af underfremgangsmåden Ab omfatter fortrinsvis (i) omsætning af N-methylformanilid med oxalylchlorid rent eller i acetonitril, ved en 20 temperatur fra -20*C til +20*0 til dannelse af forbindelsen med formlen Xb (ii) omsætning af forbindelsen med formlen Xb med n-butylvinylether (forbindelse med formlen XI, hvor R14 betegner n-butyl) rent eller i acetonitril ved en temperatur på 10-40*0 til dannelse af forbindelsen med formlen XHb2 (E) - n-C4H90 - CH=CH-CH=N+(CgHglCH^ Cl' (XHb2) 25 og (iii) hydrolysering af forbindelsen med formlen XSb2 med natriumcarbonat i en blanding af acetonitril og vand ved en temperatur på 0-25*0 til dannelse af forbindelsen med formlen VTIb.
Ul\ Ί 75073 Bl 29 I variant Ab2 af underfremgangsmåde Ab er det mere foretrukkent, at (1) molforholdet mellem oxalylchlorid og N-methylformanilid i trin (i) er fra 1:1 til 1,2:1, og trin (i) udføres ved tilsætning af oxalylchlorid til N-methylformanilid, der enten er rent eller i opløsning i acetonitril, ved fra -18°C til +8"C i løbet af 1·2 timer, og, efter
5 afslutning af tilsætningen, gradvis øgning af reaktionsblandingens temperatur til 12-20‘C
i løbet af 0,4-0,75 time og derefter omrøring deraf i 0,2-0,4 timer ved denne temperatur; (2) i trin (ii) er molforholdet mellem n-butylvinylether og N-methylformanilid anvendt i trin (i) fra 1:1 til 1,2:1, og trin (ii) udføres ved tilsætning af n-butylvinylether til produktet fra trin (i), der omrørt ved 0-20°C, i løbet af 0,5-1,5 timer ved en sådan hastighed, at 10 temperaturen ikke overstiger 30°C og, efter at tilsætningen er afsluttet, omrøring af reaktionsblandingen i 0,3-0,7 time ved 25-35eC; og (3) i trin (iii) er molforholdet mellem natriumcarbonat og oxalylchloridet anvendt i trin (i) fra 1:1 til 1,3:1, og trin (iii) udføres ved afkøling af produktet fra trin (ii) til 0-5eC, i løbet af 0,5-1,2 time tilsætning af en vandig nafriumcarbonatopløsning ved en sådan hastighed, at 15 reaktionsblandingens temperatur er 5-12°C, og, efter afslutning af tilsætningen, tilsætning af toluen, omrøring af blandingen ved 15-25°C i 0,2-0,5 time, henstand af blandingen til adskillelse i to faser, adskillelse af de to faser og genvinding af produktet fra den organiske fase.
Variant Ab3 af underfremgangsmåde Ab omfatter fortrinsvis 20 (i) og (ii) omsætning af N-methylformanilid med oxalylchlorid, der er rent eller i acetonitril, ved fra -10°C til +30°C i nærværelse af n-butylvinylether til dannelse af forbindelsen med formlen Xb, hvilken forbindelse derefter omsættes med n-butylvinylether i reaktionsblandingen til dannelse af forbindelsen med formlen XIIb2, og (iii) hydrolysering af forbindelsen med formlen XIIb2 med natriumcarbonat i en blanding af 25 acetonitril og vand ved en temperatur på 0-25°C til dannelse af forbindelsen med formlen VHb.
I variant Ab3 af underfremgangsmåde Ab er det mere foretrukkent, at (1) i trinnene (i) og (ii) er molforholdet mellem henholdsvis oxalylchlorid og n- butylvinylether og N-methylformanilid fra 1:1 til 1,2:1, og trinnene (i) og (ii) udføres ved 30 tilsætning af N-methylformanilidopløsning og n-butylvinylether, der enten er rent eller i acetonitril, til oxalylchlorid, der enten er rent eller i opløsning i acetonitril, og omrørt ved fra -10°C til +10°C, i løbet af 2-3 timer, og, efter afslutning af tilsætningen, gradvis DK 175073 B1 30 øgning af reaktionsblandingens temperatur til 20-30°C i løbet af 0,4-1,5 time og derefter omrøring af reaktionsblandingen ved denne temperatur i 0,5-1,5 timer, og (2) i trin (iii) er molforholdet mellem natriumcarbonat og oxalylchloridet anvendt i trin (i) fra 1:1 til 1,3:1, og trin (iii) udføres ved afkøling af produktet fra trin (ii) til 0-5°C, i løbet af 5 0,5-1,2 time tilsætning af en vandig natriumcarbonatopløsning ved en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur er 0-12°C, og, efter afslutning af tilsætningen, tilsætning af toluen, omrøring af blandingen ved 15-25°C i 0,2-0,5 time, henstand af blandingen til adskillelse i to faser, adskillelse af de to faser og genvinding af produktet fra den organiske fase.
10 Produktet fra trin (iii) ifølge underfremgangsmåde Ab kan underkastes et trin (iv) analogt med trin (iv) ifølge underfremgangsmåde Aa. Der er imidlertid sædvanligvis ingen grund til at gøre dette, eftersom produktet sædvanligvis indeholder intet eller meget lidt af forbindelsen med formlen ΧΙΠ.
Fremgangsmåde B (fremstilling af forbindelserne med formlen Va ud fra forbindelserne med 15 formlen VIIc)
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen Va (fremgangsmåde B) omfatter (i) omsætning af en forbindelse med formlen VTIc (E) - OHC - CH=CH-N(R12b)R13 (VDc) hvor R12b °S ^i3 bar de ovenfor anførte betydninger,
20 med en forbindelse med formlen XV
PO(Xb)3 (XV) hvor Xj, betegner chlor eller brom, eller med en forbindelse valgt blandt oxaylylchlorid eller -bromid; phosgen eller carbonylbromid; phosphortrichlorid eller -tribromid; phosphorpentachlorid eller -pentabromid; og et alkyl- eller 25 aiylsulfonylchlorid eller -bromid såsom p-toluensulfonylchlorid eller -bromid eller methansulfonylchlorid eller -bromid; 31 urv i/ou/o di
ti) dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen XVI
(E) - Xb - CH=CH-CH=N+(R12b)R13 (XVI) og den tilsvarende anion, & 'Ρ020^,)2> hvor Xfc, Rj^j, og R13 har de ovenfor anførte betydninger, og
5 (ii) omsætning af denne forbindelse med formlen XVI med en forbindelse med formlen XVII
V* r6 I (mi)
S
hvor R5, Rg, II; og Rg har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen XVK
(mii) R6 I / \ « 6 i," y—κύ *,>
f IT
og den tilsvarende anion, fx ~P02(Xb)2, hvor Rg, Rg, R?, Rg, R^g, R13 og Xb har de ovenfor anførte betydninger, og 10 (iii) hydrolysering af denne forbindelse med formlen VXIH til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen Va.
Som nævnt ovenfor for fremgangsmåde A kan en forbindelse med formlen ΧΠ vundet ifølge fremgangsmåde A i en variant anvendes i trin (i) direkte i stedet for en forbindelse med formlen Vnc.
DK 175073 B1 32
De foretrukne betydninger for R12b og R13 er anført ovenfor, og de foretrukne for R6, Rg, R? og R8 er sådanne, som er anført for henholdsvis Rq, R, R2 og R3 i US 4.739.073. Xb er fortrinsvis chlor.
En forbindelse med formlen VIIc omsættes fortrinsvis med en forbindelse med formlen XV.
5 Trinnene (i) og (h) gennemføres fortrinsvis i et inert vandfrit organisk medium.
Foretrukne reaktanter (og slutprodukter) er (a)-(d) sådanne, hvor R12b betegner R12b\ &i3 betegner C1.2-allsyl, hver af Xb betegner chlor, og Rg-Rg har de samme betydninger, som de tilsvarende variable fra grupperne (i), (ii), (nd) og (xxii) i US 4.739.073; 10 (e)-(h) sådanne fra (a)-(d), hvor R12b betegner R^g”, og R5-Rg har de samme betydninger som de tilsvarende variable fra grupperne (v), (vi), (xxv) og (xxvi) fra i US 4.739.073; (i) og (j) sådanne fra (e) og (f), hvor R? betegner Cj.g-alkyl, Rg betegner phenyl, methylphenyl, fluorphenyl, dimethylphenyl eller methylfluorphenyl, Rg betegner bydrogen, Cj.3-aliyl eller 4- eller 6-benzyloxy, og Rg betegner hydrogen eller methyl; 15 (k) og (1) sådanne fra (g) og (h), hvor R? betegner phenyl, methylphenyl, fluorphenyl, dimethylphenyl eller methylfluorphenyl, Rg betegner Cj.3-alkyl, Re betegner hydrogen, C^-alkyl eller 4- eller 6-benzyloxy, og Rg betegner hydrogen eller methyl; (m)-(p) sådanne fra (i)-(l), hvor Re betegner hydrogen, og Rg betegner hydrogen; (q)-(t) sådanne fra (m)-(p), hvor R12b betegner phenyl, og R13 betegner methyl; 20 (u) den fra (q), hvor R? betegner 1-methylethyl, og Rg betegner 4-fluorphenyl; og (v) den fra (s), hvor Ry betegner 4-fluorphenyl, og Rg betegner 1-methylethyl.
Mest foretrukkent betegner Rg og Rg hydrogen, R7 betegner 1-methylethyl, og Rg betegner para· fluorphenyl.
Forbindelserne med formlen VIIc anvendt i trin (i) kan være i fri baseform, eller fortrinsvis i 25 syreadditionssaltform, fx i form af hydrochioridsyreadditionssaltet 33 UK 1 /DUM bl
De foretrukne baser for trin (iii) er uorganiske hydroxider s&som natriumhydroxid og kaliumhydroxid, især den førstnævnte. Som anført ovenfor er det imidlertid mest foretrukkent ikke at anvende nogen base i trin (iii).
Foretrukne reaktionsbetingelser for fremgangsmåde B er: 5 Trin (i):
Temperatur: fra -10*C til 25*C, idet fra -10°C til +10°C er mere foretrukkent Tid: 0,1-1,2 timer, idet 0,5-1 time er mere foretrukkent Reaktionsmedium: lavere alkylnitril, idet acetonitril er mest foretrukkent Molforhold mellem reaktanten 1-1,5 mol XV pr mol VHc, 10 1>1*1>3 mol XV pr mol VIIc er mere foretrukkent
Trin (ii):
Temperatur: 60-100°C, idet 65-85°C er mere foretrukkent Tid: 2-30 timer, idet 3-24 timer er mere foretrukkent Reaktionsmedium: som ved trin (i) 15 Molforhold mellem reaktanten 1-5 mol XVI pr mol XVII, 2-3 mol XVI pr mol XVII er mere foretrukkent (i begge tilfælde forudsættes 100% udbytte i trin (i))
Trin (iii):
Temperatun 10-40°C, når der anvendes base, og 35-60°C, når der ikke anvendes base 20 Tid: 0,1-1 time, når der anvendes base, og 2-4 timer, når der ikke anvendes base
Opløsningsmiddel: blanding af vand og reaktionsmediet ifølge trin (ii)
Molforhold mellem reaktanten når base anvendes, da 4-8 ækvivalenter base, fortrinsvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, pr mol XV anvendt i trin (i).
25 Endnu mere foretrukne reaktionsbetingelser for fremgangsmåde B, især når reaktanterne og slutprodukterne er sådanne fra undergrupper (a)-(v), især fra undergrupper (i), (j), (m), (n), (q), (r) og (u), en
Trin (i):
Temperatun fra -10°C til + 10°C 30 Tid: 0,75-1 time
Reaktionsmedium: acetonitril
Molforhold mellem reaktanter. 1,1-1,3 mol XV pr mol VIIc DK 175073 B1 34
Trin (ii):
Temperatur 65-85eC, idet 80-83°C er mere foretrukkent Tid: 3-16 timer, idet 3-10 timer er mere foretrukkent Reaktionsmedium: acetonitril 5 Molforhold mellem reaktanter 2-3 mol XVI pr mol XVII, 2,1-2,5 mol XVI pr mol XVII er mere foretrukkent (i begge tilfælde forudsættes 100% udbytte i trin (i))
Trin (iii):
10 Temperatur 20-55eC, idet 25-35°C er foretrukkent, når der anvendes base, og 35-55°C
er foretrukkent, når der ikke anvendes base
Tid: 0,3-0,7 time, når der anvendes base, og 2-3 timer, når der ikke anvendes base
Reaktionsmedium: blanding af vand og reaktionsmediet ifølge trin (ii) 15 Molforhold mellem reaktanter når base anvendes, da 4-6 ækvivalenter base, fortrinsvis natriumhydroxid, pr mol XV anvendt i trin (i).
Det er mest foretrukkent ikke at anvende base i trin (iii).
De fleste af de molære mængder (forhold), der er nævnt i nærværende beskrivelse og krav, er 20 tænkt som eksempler og kan varieres, såsom det er indlysende for fagfolk på området
Trinnene (i) og (ii) ifølge fremgangsmåde A (herunder underfremgangsmåder Aa og Ab og varianter deraf), trinnene (i) og (ii) ifølge fremgangsmåde B og, fortrinsvis, trin (iv) ifølge underfremgangsmåde Aa udføres fortrinsvis under vandfri betingelser og en inert atmosfære, fortrinsvis tør helium, argon eller nitrogen eller en blanding deraf, sædvanligvis tør nitrogen.
25 Trin (iii) ifølge fremgangsmåde A (herunder fremgangsmåde Aa og Ab og varianter deraf) og fremgangsmåde B udføres ofte, men ikke nødvendigvis, under inert atmosfære.
På samme måde er de fleste af ovenfor anførte temperaturintervaller tænkt som eksempler. Alle temperaturer er indre temperaturer, medmindre andet er anført. Som anvendt ovenfor omfatter udtrykket "reaktionsmedium" blandinger af væsker, og i udtrykket ligger, at reaktionsmediet er 30 en væske ved den ønskede reaktionstemperatur. Det skal derfor forstås, at ikke alle de væsker, der er anført for et særligt trin, kan anvendes i hele det anvendte temperaturinterval. Det skal også forstås, at reaktionsmediet skal være i det mindste i det væsentlige inert overfor de anvendte reaktanter, dannede mellemprodukter og slutprodukter under de anvendte DK 175073 B1 35 reaktionsbetingelser. Det skal forstås, at reaktionstemperaturen kan stige over reaktantens eller reaktionsmediets kogepunkt, hvis der anvendes en kondensator eller et lukket system (reaktionsbombe).
De ovenfor anførte reaktionstider er også tænkt som eksempler og kan varieres.
5 Det er også klart, at sædvanlige oparbejdningsprocedurer kan anvendes. Som anvendt i nærværende beskrivelse og krav omfatter udtrykket "opløsningsmiddel" blandinger af opløsningsmidler, og i udtrykket ligger, at reaktionsmediet er en væske ved den ønskede reaktionstemperatur. Medmindre andet er anført, er alle opløsningsmiddelblandinger anført med volumen. Udtrykket "inert atmosfære” betyder en atmosfære, der ikke reagerer med nogle af 10 reaktanterne, mellemprodukterne eller slutprodukterne eller på anden måde griber forstyrrende ind i reaktionen.
Produktet fra hver fremgangsmåde kan, om ønsket, oprenses ved hjælp af sædvanlige teknikker såsom omkrystallisation, kromatografi eller fraktioneret destillering.
Alle temperaturer er i grader Celcius, og stuetemperatur er 20-30°C, sædvanligvis 20-25°C, 15 medmindre andet er anført; afdampning udføres under vakuum under anvendelse af mindst mulig opvarmning, tørring af organiske faser udføres over vandfrit magnesiumsulfat, og medmindre andet er angivet, anvendes silicagel ved al søjlekromatografi.
Det er klart, at de fremgangsmådevarianter, der er beskrevet i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er forbedringer i forhold til kendte, lignende fremgangsmåder, de kan anvendes til at 20 opnå de ønskede slutprodukter, dvs. β-δ-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf, fx lettere, eller fx i en tilstand af større kemisk eller optisk renhed, end det kan opnås med sædvanlige metoder.
En særlig illustration af de ovennævnte fremgangsmådevarianter, angår fremstilling af erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3’-(4”'fluorphenyl)-r-(l”-methylethyl)indol-2’-yl]-hept-6-ensyre med 25 formlen la DK 175073 B1 36 ^ch—chj—ch—chj—cooH (la) I Έ. -
CH OH OK
/ \ CH) CH) i racemisk eUer optisk ren form; eller i fri syre-, salt-, ester- eller δ-lactonform, dvs. indre esterform, i en flertrinsfremgangsmåde under anvendelse af alle de ovennævnte fremgangsmådevarianter, nemlig fremgangsmåder A, B og den stereoselektive reduktion af en forbindelse med formlen Π, 5 og omfattende: • ifølge fremgangsmåde A: a) omsætning af en forbindelse med formlen Villa OHC - N(R12b)R13 (Villa) hvor R12b og R13 har de ovenfor anførte betydninger, 10 med en forbindelse med formlen IX, eventuelt i et inert vandfrit organisk medium, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen Xc
Xa-CH=N+(R12b)R13 X*- (Xc) hvor Xg, R12b R13 har de ovenfor anførte betydninger; b) omsætning af denne forbindelse med formlen Xc med en forbindelse med formlen XI, 15 eventuelt i et inert vandfrit organisk medium, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen XIIc (E) - R140 · CH=CH-CH=N+(R12b)R13 Xa’ (XIIc) hvor Rl2b> R13, R14 og Xa har de ovenfor anførte betydninger, UK Ί750Λί Dl 37 c) hydrolysering af denne forbindelse med formlen XQc til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen VIIc i fri base* eller syreadditionssaltform, og, i tilfælde af syreadditionssaltform, neutralisering af syreadditionssaltet med base; - ifølge fremgangsmåde B: 5 d) omsætning af denne forbindelse med formlen VIIc med en forbindelse med formlen XV eller med en forbindelse valgt blandt oxalylchlorid eller -bromid; phosgen eller carbonylbromid; phosphortrichlorid dier -tribromid; phosphorpentachlorid eller -pentabromid; og et alkyl- eller arylsulfonylchlorid eller -broraid såsom p-toluensulfonylchlorid eller -bromid eller methan-10 sulfonylchlorid eller -bromid; til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen XVI og den tilsvarende anion, fx e) omsætning af denne forbindelse med formlen XVI med 3-(4,-fluorphenyl)-l-(l,-methylethyl)-lH-indol (forbindelsen med formlen XVII, hvor R5 og Rg 15 betegner hydrogen, Ry betegner 1-methylethyl, og Rg betegner p-fluorphenyl) til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen XVHIa (XVIIIa) CH(CB3)2 og den tilsvarende anion, & 'P02(Xb)2, hvor R12b, R13 og Xjj har de ovenfor anførte betydninger; f) hydrolysering af denne forbindelse med formlen XVIIIa til opnåelse af (E)-3-[3’-(4”- 20 fluorphenyl)-r-(l”-methylethyl)-lH-indol-2’-yl]prop-2-enal (forbindelsen med formlen Va, hvor Rs og Rg betegner hydrogen, Ry betegner 1-methylethyl, og Rg betegner p-fluorphenyl); DK 175073 B1 38 g) omsætning af denne forbindelse med formlen Va med di&nionen af en acetoeddikesyreester CHgCOd^COORj, hvor Rj har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen Da
Cr><' I H CH—CHj—C—CH:-*COO R,
OH O
CHj CH) hvor Rj har den ovenfor anførte betydning; i racemisk eller optisk ren form; 5 - ifølge den stereoselektive reduktionsfremgangsmåde: h) stereoselektiv reduktion af den racemiske eller optisk rene forbindelse med formlen Ila ved, i et første trin [= trin (a) på side 17] blanding af en forbindelse med formlen DI med natriumborhydrid (NaBH4) i et reaktionsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran; i et andet trin [= trin (b) på side 17] behandling af en forbindelse med formlen Ila i racemisk 10 eller optisk ren form med den fremkomne blanding under betingelser, der er egnede til at opnå en blanding indeholdende en cydisk boronatforbindélse med formlen IV(a) og/eller et borkompleks med formlen IV(b), hvor R betegner [S-td’-fluorphenyl)-1-( 1 ’-methylethyl)-lH-indol-2-yl, X betegner -CH«CH-, og 15 R, og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og i et tredje trin [= trin (c) ovenfor] spaltning af det i det andet trin vundne produkt til opnåelse af forbindelsen med formlen la i esterform, i racemisk eller optisk ren form; og i) om ønsket omdannelse af forbindelsen med formlen la i esterform ved sædvanlige metoder til den fri syreform, en saltform, en yderligere esterform eller δ-lactonform, dvs. indre esterform.
20 Forbindelsen med formlen la kan være i fri syre-, salt-, ester- eller δ-lactonform, dvs. indre esterform. Det foretrækkes, at den er i fri syre- eller saltform, fortrinsvis alkali sal tform, især natriumsaltform. Den er fortrinsvis i racemisk eller, alternativt, optisk ren (3R,5S)-enantiomerform, især i racemisk form. Det fremgår af formlen la, at formen er ervthro-formen.
am w « 39
Det er klart, at den særlige udførelscsform, der er Olustreret ovenfor, udføres enten i overensstemmelse med de fremgangsmåder, der er beskrevet i forbindelse med den foreliggende opfindelse, eller, for nogle af trinnenes vedkommende, i overensstemmelse med fremgangsmåder, der er kendte inden for teknikken.
5 Således - udføres trinnene a), b) og c) som beskrevet ovenfor for underfremgangsmåde Ab, især henholdsvis trin i), ii) og iii) deraf, fx ifølge varianterne Abl, Ab2 og/eller Ab3 ifølge underfremgangsmåde Ab; trinnene a) og b) kan således & udføres samtidigt som beskrevet ovenfor for fremgangsmåde A; 10 - trin d), e) og f) udføres som beskrevet ovenfor for fremgangsmåde B, især henboldsvis trin i), ii) og iii) deraf; • trin g) udføres ifølge offentliggjorte fremgangsmåder, fe i US 4.739.073, især Reaktionsskema I, spalte 8 og i eksempel 5, trin 5 i spalte 47 deraf; - trin h) udføres som beskrevet ovenfor;
15 - trin i) udføres på sædvanlig måde, fe som beskrevet i US 4.739.073, især i Reaktionsskema I
(reaktioner C, D og E) i spalte 9; Reaktionsskema Π (reaktion L) i spalte 11; Reaktionsskema VR! (reaktion EE) i spalte 16; og i eksempler 6(a), 6(b), 6(c), 8 og 9 i spalterne 49, 50, 52 og 53 deri, idet THF med fordel kan erstattes med ethanol.
I den anden del af det ovennævnte stereoselektive reduktionstrin h) anvendes fortrinsvis en 20 forbindelse med formlen Ha, hvor R} betegner isopropyl eller, især t-bulyl, hvilket letter isoleringen af en relativ renere forbindelse med formlen I, end når en gruppe R1 fe er methyl. Endvidere er det overraskende, at den derved vundne forbindelse med formlen I er fuldstændig farveløs, mens den i tidligere synteser altid er blevet opnået som bleggul.
Som tidligere nævnt kan den stereoselektive reduktion ifølge trin h) ovenfor udføres med en 25 racemisk eller en optisk ren forbindelse med formlen Qa. En optisk ren forbindelse med formlen Ila opnås fe ved kromatografisk resolvering af en racemisk forbindelse med formlen Qa vundet i trin g) eller, fortrinsvis, ved en asymmetrisk syntese. Alternativt kan resolvering udføres i et efterfølgende trin eller på det racemiske slutprodukt.
Udgangsmaterialerne for denne særlige variant er også kendte dier kan fremstilles i 30 overensstemmelse med kendte procedurer. Fremstillingen af 3-(4’-fhiorphenyl)-l-(l’- methylethyl)lH-indol [en forbindelse med formlen XVII, se ovenstående trin e)] er beskrevet i US 4.739.073 som eksempel 5, trin 1-3 i spalterne 44 og 45, gående ud fra fluorbenzen.
DK 175073 B1 40
De nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen. Den optiske renhed er udtrykt i procent; således betyder fir *9,99% ren erythro-isomer". at der højst er 0,9% threo-form i den vundne forbindelse.
Eksempler på den stereoselektive reduktion af en forbindelse med formlen Π til opnåelse af en 5 forbindelse med formlen I
EKSEMPEL 1: (+)-Ervthro-(El-7-r3,-(4,,-fluorphenvIbl*-(l"-meth^ethvl)indol-2’-vll-3.5-dihvdroxvhept-6-ensvre tert-butvlester [Formel I: R = 3-(4’-fluorphenyl)-l-(l’-methylethyI)mdol-2-yl; X = (E)-CH=CH-; Rj = t-butyl; i racemisk form] 10 (a) 47,67 g (1,26 mol) natriumborhydrid tilsættes til et opløsningsmiddel omfattende 1,321 tørt tetrahydrofuran (THF) og 356 ml methanol under nitrogenatmosfære ved ca. -77°C. Til den fremkomne opløsning tilsættes 102 ml 50%’s (4,09 M) diethylmethoxyboran i THF i løbet af 15 minutter, og den dannede blanding omrøres i yderligere 10 minutter.
(b) 300,5 g (0,464 mol) 71,88%’s rent (±)-(E)-7-[3’-(4’,-fluorphenyl)-l,-(l”-methylethyl)indol-2’- r 15 yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-ensyre tert-butylester i 104 ml THF og 26 ml methanol ved en temperatur på fra ca. -74°C til -77°C tilsættes dråbevis til blandingen fra (a) i løbet af 1,5 time, og den fremkomne blanding omrøres i yderligere 30 minutter. 720 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 1,75 1 heptan tilsættes for hurtigt at standse reaktionen ved køling (quenching). 500 ml ethylacetat tilsættes derefter, og den fremkomne blanding 20 fortyndes med 3,51 vand under omrøring i 15 minutter, idet blandingens temperatur er ca.
10°C. Den øverste organiske fase fraskilles og vaskes adskillige gange med i alt 2,41 mættet natriumchloridopløsning, pH 7,5, og den organiske fase koncentreres ved 20-30 mm Hg ved en højeste ydre temperatur på ca. 45°C. Til den organiske remanens tilsættes 375 ml toluen, og opløsningsmidlet destilleres ved 20-30 mm Hg ved en højeste ydre temperatur på ca. 45°C.
25 (c) 3,731 ethylacetat tilsættes til den vundne tykke olie (overvejende cydisk boronat). 500 ml 30%’s hydrogenperoxidopløsning (4,41 mol) tilsættes derefter til ethylacetatopløsningen, mens den indre temperatur holdes ved 25-30eC (tilsætningen er exotherm i starten), og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i ca. 2 timer, indtil tyndtlagskromatografi viser, at der ikke er boronat til stede. Den øverste organiske fase vaskes to gange med i alt 2,22 1 mættet 30 natriumchloridopløsning, pH 7,5. Den øverste organiske fase skilles derefter fra, vaskes tre gange med i alt 2,61110%’s natriumsulfitopløsning (indtil den organiske fase ikke indeholder
Vl\ I i vwi v w i 41 peroxid)» mens den indre temperatur holdes ved 25°C. Den øverste organiske fase vaskes derefter to gange med i alt 1,721 mættet natriumchloridopløsning, pH 7,5, og opløsningsmidlet destilleres ved 20-30 mm Hg og en højeste ydre temperatur p& ca. 45°C. Remanensen opløses i 1,171 ethylacetat under tilbagesvaling, blandingen filtreres, mens den er varm, og filtratet 5 omrøres ved 20-25°C i 18 timer. De faste stoffer opsamles ved filtrering, tørres under reduceret tryk (ca. 20-30 mm Hg) ved 25°C, vaskes med 550 ml ethylacetat/heptan (1:4), genopløses i 880 ml ethylacetat og omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. De faste stoffer opsamles ved filtrering og vaskes med 480 ml ethylacetat/heptan (1:2). Det faste stof tørres under reduceret tryk, hvilket giver 114,5 g produkt (smp. 135-137°C).
10 Et yderligere udbytte fås fra moderiudene, hvilket giver et samlet udbytte p& 149,5 g. Produktet har en kemisk renhed pi 99,44% og er 99,67% ren ervthro-isomer. Det kan opspaltes i to optisk aktive enantiomerer, 3R-, 5S- og 3S,5R-isomeren, hvoraf den førstnævnte foretrækkes.
Alternativt og fortrinsvis kan halvdelen af den angivne mængde natriumborhydrid anvendes i trin (a).
15 Alternativt kan vandig natriumperboratopløsning anvendes i stedet for 30%’s hydrogenperoxidopløsning i trin (c).
EKSEMPEL 2: (+)-Ervthro-(E)-7-f3>-(4,,-fluorDhenvl)-r-(l>,-methvlethvl)indol-2>-vll-3.5-dihvdroxvhept-6-ensvre methvlester [Formel I: R, X *= som i eksempel 1; R, = methyl; i racemisk form] 20 (a) Natriumborhydrid behandles p& en måde, der er analog med eksempel 1, trin (a), men under anvendelse af 15%’s diethylmethoxyboran i THF.
(b) 118,5 g (0,28 mol) (±)-(E)-[7-(3’-(4”-fluorphenyl)-r-(l”-methylethyl)indol-2’-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-ensyre methyl ester behandles analogt med eksempel 1, trin (b), men fortynding udføres med 1,421 vand og 1,851 heptan i stedet for udelukkende 3,5 1 vand.
25 (c) Til den organiske remanens (det overvejende cydiske boronat) tilsættes 2,3751 ethylacetat, og blandingen behandles med 264 ml 30%’s hydrogenperoxidopløsning (2,328 mol) og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1, trin (c). Remanensen opløses derefter i 130 ml isopropanol.
Blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur. Mens den er varm, tilsættes 14 g borsyre, og tilbagesvaling fortsættes i 15 minutter. Blandingen filtreres derefter, og filtratet omrøres ved 20- DK 175073 B1 42 25°C i 18 timer. De feste stoffer opsamles ved filtrering og vaskes med 100 ml isopropanol og tørres under reduceret tryk, hvilket giver 110 g produkt (80%’s udbytte). Produktet genopløses i methanol og omkrystalliseres [smp. 124-126°C], Produktet er 99,07% rent ervthro-racemat som kan opspaltes i to optiske enantiomerer, 3R,5S- og 3S,5R-isomeren, hvoraf den førstnævnte 5 foretrækkes.
EKSEMPEL 3: (+)^1^1^0-^)-3.5^11^^0^-7-^-(4^11001-0116^1)-4^(1^1116^16^1)-2^ phenvl-lH-imidazol-5’-vl1-heot-6-ensvre tert-butvlester [Formel I: R = l-(4’-fluorphenyl)-4-(l’-methylethyl)-2-phenyl-lH-imidazol-5-yl; X = (E)-CH=CH-; R1 = tert-butyl; 10 i (3R,5S)-enantiomerform] (a) 10,27 g (0,27 mol) natriumborhydrid tilsættes til et opløsningsmiddel omfattende 1,67 1 tør THE og 513 ml methanol under nitrogenatmosfære ved ca. -76*0. Til den fremkomne opløsning tilsættes 387 ml 15%’s diethylmethoxyboran i THF i løbet af 30 minutter, mens den indre temperatur holdes under -77,5°C, og den dannede blanding omrøres i yderligere 5 minutter.
15 (b) 110 g (0,223 mol) (5S)-(E)-7-[l’-(4”-fluorphenyl)-4,-(l”-me- thylethyl)-2’-phenyl-lH-imidazol-5’-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-ensyre tert-butylester i 304 ml THF og 76 ml methanol ved en temperatur på ca. -74*C til -77°C tilsættes dråbevis til blandingen dannet i (a) i løbet af 2 timer. Den fremkomne gule opløsning omrøres ved -76,5°C i 6 timer. 425 ml mættet ammoniumchlorid tilsættes derefter for hurtigt at standse reaktionen 20 ved afkøling (quenching), idet temperaturen holdes ved ca. -65°C. 950 ml étbylacetat, 950 ml hexan og 1,13 1 vand tilsættes, idet blandingens temperatur er ca. 5*C, og blandingen om røres i 15 minutter, idet blandingens resulterende temperatur er ca. 5°C. Den øverste organiske fase skilles ffa og vaskes successivt med i alt 1,4 1 mættet natriumchloridopløsning (pH 7,5), og opløsningsmidlet destilleres ved 20-30 mm Hg ved en højeste ydre temperatur på ca. 45°C.
25 (c) 3,251 ethylacetat tilsættes til den vundne olie (overvejende cydisk boronat). 340 ml 30%’s hydrogenperoxidopløsning (3 mol) tilsættes derefter langsomt, således at den indre temperatur holdes ved 20-25*C, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25*C i ca. 3 timer, indtil tyndtlagskromatografi viser, at der ikke er boronat til stede. Den øverste organiske fase vaskes to gange med i alt 1,61 mættet natriumchloridopløsning, pH 7,5. Den øverste organiske fase skilles 30 derefter fra, vaskes tre gange (hver gang i 10 minutter) med i alt 1,5 110%’s natriumsulfitopløsning (indtil den organiske fase ikke indeholder peroxid), mens den indre temperatur holdes ved 25°C. Den øverste organiske fase vaskes med 600 ml mættet 48
* V νν· V V
natriumchloridopløsning (pH 7,5). Opløsningsmidlet destilleres ved 20*30 mm Hg ved en højeste ydre temperatur p& ca. 45*0. Der fis 106 g råmateriale. Oprensning af 0,68 g af den r& dihydroxy ester udføres ved søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetat/hexan (1:2) som eluent, hvilket giver 490 mg (smp. 143-145*0, som ved NMR-analyse vises at indeholde ervthro-5 isomeren i 98,78%’s renhed (der er ikke nogen threo-isomer til stede); [(1¼20 + 6,49° (c * 0,77, CH2C12).
EKSEMPEL 4: (3R.5S)-Ervthro-dihvdroxy-6-tritvloxvhexansvre tert-butvlester [Formel lu: R,, = t-bulyl; i (-)-enantiomerform] (a) 5,61 g (148,4 mmol) natriumborhydrid tilsættes til et opløsningsmiddel omfattende 990 ml 10 tør THF og 280 ml methanol under nitrogenatmosfære ved ca. -76°C. Temperaturen stiger til ca.
-74°C. Til den fremkomne opløsning tilsættes 129,7 ml 15%’s diethylmethaxyboran i THF i løbet af 20 minutter, og den dannede blanding omrøres i yderligere 10 minutter ved fra -77°C til -76*C.
(b) 56 g (0,122 mmol) (S)-5-hydroxy-6-trityloxy-3-oxo-hexansyre t-butylester i 165 ml THF og 41 15 ml methanol ved en temperatur på fra ca. -77*0 til -75eC tilsættes dråbevis til blandingen dannet i (a) i løbet af 40 minutter, og den fremkomne blanding omrøres i yderligere 2 timer ved fra -77°C til -75°C. 156 ml mættet ammoniumchloridopløsning tilsættes for hurtigt at standse reaktionen ved afkøling (quenching). 500 ml ethylacetat, 500 ml heptan og 600 ml vand tilsættes derefter. Den øverste organiske fase skilles fra og vaskes successivt med i alt 600 ml mættet 20 natriumchloridopløsning, pH 7,5, og den organiske fase koncentreres ved 20-30 mm Hg ved en højeste ydre temperatur på ca. 45°C.
(c) 793 ml ethylacetat tilsættes til den vundne organiske remanens (indeholdende overvejende det ty diske boronat). 79 ml 30%’s hydrogenperoxidopløsning (0,7 mol) tilsættes derefter langsomt, og reaktionsblandingen omrøres i ca. 3 timer, indtil tyndtlagskromatografi viser, at der 25 ikke er boronat til stede. Den øverste organiske fase vaskes to gange med i alt 400 ml mættet natriumchloridopløsning, pH 7,5. Den øverste organiske fase skilles fra, vaskes tre gange (hver gang i 10 minutter) med i alt 576 ml 10%’s natriumsulfitopløsning (indtil den organiske fase ikke indeholder peroxid), mens den indre temperatur holdes ved 25*C. Den øverste organiske fase vaskes derefter successivt med i alt 200 ml mættet natriumchloridopløsning, pH 7,5, og 30 opløsningsmidlet destilleres ved 20-30 mm Hg og en højeste ydre temperatur på ca. 45®C. Der fås 54,3 g af den rå dihydroxyforbindelse (smp. 84-86*0, som viser sig at indeholde 99,19% ervthro-isomer: [a]D20 = - 5,59* (c * 1,6, CH2C12).
DK 175073 B1 44
Eksempler på fremstilling af mellemprodukter med formlen VII ved fremgangsmåde A
EKSEMPEL 5: 3-(N.N-Dimethvkmino)acroIein [= (E)-3-(N,N-Dimethylamino)prop-2-enal] [Formel VII: R12, Rj3 = methyl] 5 [Underfremgangsmåde Aa]
Trin (i): En 12 1 fire-halset rundbundet kolbe udstyret med omrører, saltvandsfyldt kondensator, termometer, kaustisk scrubber, tilledningstragt og kølebad fyldes under et nitrogentæppe med 4,0 1 methylenchlorid og 438 g (5,99 mol) Ν,Ν-dimethylformamid. Opløsningen afkøles til 7°C, og 860 g (6,8 mol) oxalylchlorid tilsættes i løbet af 2,5 timer ved en sådan hastighed, at der kun 10 kommer meget lidt eller slet ikke noget opløsningsmiddel og/eller reagens ind i kondensatoren, mens reaktionsblandingens temperatur holdes ved 5-10°C. Der dannes et hvidt fast stof.
Trin (ii): 483 g (6,7 mol) ethylvinylether tilsættes i løbet af 30-60 minutter, mens temperaturen holdes ved højst 25-28°C, idet tilsætningen er meget exotherm. En brun-rød opløsning fremkommer. Reaktionsblandingen opvarmes ved 37-38°C i 30 minutter under tilbagesvaling. Så 15 meget methylenchlorid som muligt genvindes ved destillering ved 30-40 mm Hg og 45°C, og efter at destillationen er stoppet, holdes reaktionsblandingen ved 30 mm Hg og 45°C i 30 minutter til opnåelse af en mørkebrun olie, der kan omrøres.
Trin (iii): Reaktionsblandingen afkøles til 20°C, og 450 ml vand tilsættes i løbet af ca. 30 minutter; den exotherme varme tillades at øge temperaturen til 60°C, og denne temperatur 20 holdes under resten af tilsætningen. Blandingen omrøres ved 50-60°C i 30 minutter og afkøles til 20°C. En opløsning af 1,71 kg (12,35 mol) vandfrit kaliumcarbonat i 3,6 1 vand tilsættes i løbet af 30-45 minutter, mens temperaturen holdes ved 20-22°C. Den vandige fase ekstraheres med 41 methylenchlorid, den nederste methylenchloridfase skilles fra, og den øverste vandige fase ekstraheres fire gange med 11 portioner af methylenchlorid. De fem methylenchloridfaser 25 samles, tørres over 500 g vandfrit natriumsulfat og filtreres, og det faste stof vaskes to gange med 250 ml portioner methylenchlorid. Vaskevæskerne og filtraterne samles, og så meget methylenchlorid som muligt genvindes ved destillering ved 20-40 mm Hg og 45°C, hvilket giver en lyk olie, der kan omrøres.
Trin (iv): Olien afkøles til 20°C, 500 ml methanol tilsættes, blandingen afkøles til 10°C, og 60 g 30 (1,33 mol) vandfrit dimethylamin tilsættes, mens temperaturen holdes ved højst 20°C. Så meget DK 175073 B1 45 opløsningsmiddel som muligt genvindes ved destillering ved 20-30 mm Hg og 70°C, trykket sænkes til 3-4 mm Hg og destilleringen fortsættes, mens temperaturen gradvist øges, indtil den nir 120°C, og damptemperaturen når 115°C, hvilket giver 89,7% rent produkt som en die (412 g; udbytte 62%; kp. af rent produkt 271-272,8°C).
5 EKSEMPEL 6: 3-(N-Methvl-N-nhenvIamino)acrolein [= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal] [Formel VII: R12 = phenyl; R13 = methyl] [Underfremgangsmåde Ab, variant Abl]
Trin (i): En 12 1 fire-halset rundbundet kolbe udstyret med omrører, saltvandsfyldt kondensator, 10 termometer, kaustisk scrubber, tilledningstragt og kølebad fyldes under et nitrogentæppe med 3,0 1 methylenchlorid og 1,02 kg (7,4 mol) N-methylformanilid. Opløsningen afkøles til 15°C, og 1,10 kg (8,67 mol) ozalylchlorid tilsættes i løbet af 1,5 time ved en sådan hastighed, at der kun kommer meget lidt eller slet ikke noget opløsningsmiddel og/eller reagens ind i bunden af den saltvandsfyldte kondensator, mens temperaturen holdes ved 15-17°C under svag tilbagesvaling.
15 Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til 43°C i løbet af 1 time, tilbagesvales i 1 time ved 43-45°C, hvilket giver en klar gul opløsning, der afkøles til 15°C.
Trin (ii): 648 g (8,99 mol) ethylvinylether tilsættes i løbet af 40-60 minutter, mens temperaturen holdes ved højst 28-29°C, idet reaktionen er meget exotherm. Den fremkomne brun-røde opløsning opvarmes til 38-39°C i 30 minutter under tilbagesvaling og afkøles til 15°C.
20 Trin (iii): En opløsning af 960 g (9,05 mol) vandfrit natriumcarbonat i 4,5 1 vand tilsættes i løbet af 45-60 minutter, mens temperaturen holdes ved 22-30°C, idet tilsætningen er meget exotherm. Blandingen omrøres ved 22-25°C i 15 minutter og henstår i 15 minutter for at foranledige adskillelse i to faser. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ékstraheres med 1,25 1 methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten samles med den foregående organiske fase, og den 25 samlede opløsning ekstraheres med 11 vand. Den vandige ekstrakt tilbageekstraheres med 250 ml methylenchlorid, og denne methylenchloridekstrakt samles med den foregående organiske fase. Som meget methylenchlorid som midigt genvindes ved destillering ved 20-40 mm Hg og 60°C, og residualolien opvarmes ved 20-30 mm Hg og 60-65°C i 4 timer, hvilket giver 83,5%'s rent produkt som en olie [1,295 kg; udbytte 90,7%; kp. af det rene produkt 244eC (sønderdeling); 30 smp. af det rene produkt 46-47°C af isopropanol/hexan 1:1].
DK 175073 B1 46 EKSEMPEL 7: 3-(N-Methvl-N-phenvlamino)acrolein [= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal] . [Formel VII: R12> ^13 = som eksempel 6] [Underfremgangsmåde Ab, variant Ab2] 5 Trin (i): En 51 fire-halset rundbundet kolbe udstyret med omrører, saltvandsfyldt kondensator, termometer, kaustisk scrubber, tilledningstragt og kølebad fyldes under et nitrogentæppe med 350 ml acetonitril og 425 g (3,8 mol) N-methylformanilid. Opløsningen afkøles til -15°C, og 440 g (3,46 mol) oxalylchlorid tilsættes i løbet af 1,5 time ved en sådan hastighed, at der kun kommer meget lidt eller slet ikke noget opløsningsmiddel og/eller reagens ind i bunden af den 10 saltvandsfyldte kondensator, der holdes ved fra -25°C til -20°C, mens temperatur holdes ved fra •15°C til -10°C under svag tilbagesvaling. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til 15°C i løbet af 30 minutter og omrøres i 15 minutter ved 15-18eC.
Trin (ii): 339,5 g (3,39 mol) N-butylvinylether tilsættes i løbet af 45 minutter, mens temperaturen holdes på højst 28-30°C, idet reaktionen er meget exotherm. Reaktionsblandingen 15 omrøres ved 30-35°C i 30 minutter, hvilket giver en rødbrun opløsning, der afkøles til 0eC.
Trin (iii): En opløsning af 395 g (3,73 mol) vandfrit natriumcarbonat i 1,751 vand tilsættes i løbet af 40-60 minutter, mens temperaturen holdes ved 8-10°C, idet tilsætningen er meget exotherm. 1,751 toluen tilsættes, og blandingen omrøres ved 20-22°C i 15 minutter og henstår i 15 minutter for at foranledige adskillelse i to faser. Den organiske fase skilles fra og vaskes to 20 gange med 150 ml portioner af vand. Så meget toluen som muligt genvindes ved destillering ved 20-80 mm Hg og 60-90°C, og residualolien opvarmes ved 20-30 mm Hg og 89-90°C i 30 minutter, hvilket giver 86,6%’s rent produkt som en olie [492 g, udbytte 85,7%; kp. af rent produkt 244°C (sønderdeling); smp. af det rene produkt 46-47°C af isopropanol/hexan 1:1].
Hvis reaktionsblandingen omrøres ved 28-30°C i 30 minutter i stedet for ved 30-35°C, opnås et 25 92,3%’s rent produkt i et udbytte på 90,7%.
DK 175073 B1 47 EKSEMPEL 7a: 3-(N-Methvl-N-phenvlamino)acrolein t = (E)-3-(N-Methyl-N-phenyiamino)prop-2-enal] [Formel VII: R,2, RI3 = som eksempel 6] [Underfremgangsmåde Ab, variant Ab2, rene reagenser] 5 Trin (i): En 2,51 fire-halset kolbe udstyret som i eksempel 7, trin (i), tilføres under mtrogenatmosfære 223,2 ml (1,81 mol) N-methylformanilid. Opløsningen afkøles til 15°C, og 177,6 ml (2,07 mol) oxalylchlorid tilsættes i løbet af 20 minutter, mens temperaturen bibeholdes.
Der finder spontan gasudvikling sted, og der dannes en orangefarvet, homogen opløsning.
Trin (ii): 278,4 g (2,16 mol) N-butylvinylether tilsættes i løbet af 45 minutter, mens den indre 10 temperatur holdes ved 25-30°C, idet reaktionen er exotherm. Den orangefarvede suspension omrøres ved 40-45°C i 30 minutter og afkøles til 0°C.
Trin (iii): Til produktet fra trin (ii) tilsættes langsomt i løbet af ca. 90 minutter 4N NaOH-opløsning, således at temperaturen ikke overstiger 5°C. Blandingen opvarmes til stuetemperatur og omrøres i yderligere 60 minutter. Den organiske fase skilles fra i en 31 tragt, den vandige 15 fase ekstraheres med 100 ml n-butanol. De samlede organiske faser vaskes to gange med 200 ml saltvand, og opløsningsmidlet destilleres af ved 80°C/15 Torr i løbet af 2 timer, hvilket giver en tyk, brunsort olie [295 g; udbytte 92%; kemisk renhed > 98%; kp. af rent produkt 244°C (sønderdeling); smp. af det rene produkt 46-47°C af isopropanol/hexan 1:1].
EKSEMPEL 8: 3-(N-Methvl-N-Dhenvlamino)acroIein 20 [= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal] [Formel VD: Rl2, R13 = som eksempel 6] [Underfremgangsmåde Ab, variant Ab3]
Trin (i) og (ii): En 12 1 fire-halset rundbundet kolbe udstyret med omrører, saltvandsfyldt kondensator, termometer, kaustisk scrubber, tilledningstragt og kølebad fyldes under et 25 nitrogentæppe med 1,056 kg (8,15 mol) oxalylchlorid og 480 ml acetonitril. Opløsningen afkøles til -10°C, og en blanding af 1,02 kg (7,395 mol) N-methylformanilid, 816 g (7,98 mol) n-butylvinylether og 360 ml acetonitril tilsættes i løbet af 2,5 timer ved en sådan hastighed, at kun meget lidt eller slet ikke noget opløsningsmiddel og/eller reagens ledes ind i bunden af den DK 175073 B1 48 saltvandsfyldte kondensator (der holdes ved fra -25°C til -20°C), mens temperaturen holdes ved fra -10°C til -5°C under svag tilbagesvaling. Den fremkomne, homogene, orangefarvede reaktionsblanding opvarmes langsomt til 20°C i løbet af 30 minutter, svagt exotherm varme øger temperaturen til 28°C i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes ved 28-30®C i 1 5 time, hvilket giver en brun homogen blanding, der afkøles til 0°C.
Trin (iii): En opløsning af 948 g (8,94 mol) vandfrit natriumcarbonat i 4,20 1 vand tilsættes i løbet af 45-60 minutter, mens temperaturen holdes ved 8-10°C, idet tilsætningen i stårten er meget exotherm. Der tilsættes 3,60 1 toluen, og blandingen omrøres ved 20-22°C i 15 minutter og henstår i 15 minutter for at foranledige adskillelse i to faser. Den organiske fase skilles fra og 10 vaskes to gange med 360 ml portioner vand. Så meget toluen som muligt genvindes ved destillering ved 20-80 mm Hg og 60-90eC, og residualolien opvarmes ved 20-30 mm Hg og 89-90°C i 30 minutter, hvilket giver det 89,1¾ rene produkt som en olie [1,16 kg; udbytte 86,6%; kp. af rent produkt 244eC (sønderdeling); smp. af det rene produkt 46-47°C af isopropanol/hexan 1:1].
Eksempler på fremstilling af mellemprodukter med formlen Va ved fremgangsmåde B
15 EKSEMPEL 9: (E)-3-r3,-(4>>-Fluorphenvl)-l>-(l,,-methylethvl)-lH-indol-2,-vnprop-2-enal [Formel Va: R5, Rg = H; R? = 1-methylethyl; R8 = 4-fluorphenyl] [Fremgangsmåde B]
Trin (i) En 5 1 fire-halset rundbundet kolbe udstyret med omrører, kondensator, termometer, tilledningstragt og kølebad tilføres under et tæppe af tørt nitrogen 100 ml tør acetonitril og 174,4 20 g (1,14 mol) phosphoroxychlorid, blandingen afkøles til -5eC, og en opløsning af 184 g (0,96 mol) af 83,5%’s rent 3-(N-methyl-N-phenylamino)acrolein (produkt fra eksemplerne 6-8) i 156 ml tør acetonitril tilsættes i løbet af 45 minutter, mens temperaturen holdes fra -5®C til +5°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 0-5eC i 10 minutter.
Trin (ii): 115,2 g (0,45 mol) 3-(4,-fluorphenyl)-l-(l’-methylethyl)-lH-indol (forbindelse med 25 formlen XVII) tilsættes i løbet af 20 minutter, mens temperaturen holdes ved ca. 5eC. Reaktionsblandingen tilbagesvales ved 83°C i 9 timer og afkøles til 10CC.
Trin (iii): En opløsning af 228 g (5,7 mol) natriumhydroxid i 2,0 1 vand tilsættes langsomt i løbet af 30 minutter, mens temperaturen holdes ved 25-30°C, idet tilsætningen er meget exotherm.
1,6 1 toluen tilsættes, og blandingen omrøres ved 25°C i 30 minutter og filtreres gennem en DK 175073 B1 49 filterkage. Filterkagen vaskes med 1001 toluen, og vaskevæsken samles med det foreg&ende filtrat. Den organiske fase skilles fra, og en blanding af 93,4 g koncentreret saltsyre eg 2 1 vand tilsættes, efterfulgt af 400 ml mættet natriumchloridopløsning. Blandingen omrøres ved 25°C i 30 minutter, og den den fremkomne opslæmning filtreres gennem en filterkage. Den tjæreagtige 5 remanens vaskes med 100 ml toluen, og vaskevæsken samles med filtratet Den organiske væske skilles fra, vaskes to gange med 2 1 portioner ionbyttet vand og filtreres gennem en filterkage. S& meget toluen som muligt genvindes ved destillering ved 30-50 mm Hg og en ydre temperatur pi 60-65°C, hvilket giver en tyk olie, der kan omrøres. 100 ml 95%’s ethanol tilsættes, si meget toluen som muligt genvindes ved destillering ved 30-80 mm Hg og 60-65*0, og dette gentages to 10 gange. 180 ml 95%’s ethanol tilsættes, og blandingen tilbagesvales ved 78*0 i 15 minutter og afkøles langsomt til 20°C i løbet af 2 timer, idet krystallisation starter ved ca, 55Ό.
Opslæmningen afkøles langsomt til 0-5°C i løbet af 30 minutter, holdes ved 0-2°C i 1 time og filtreres. Filterkagen vaskes tre gange med 50 ml portioner koldt (0-5°C) 95%’s ethanol og vakuumtørres ved 60-65°C i 16 timer til konstant vægt, hvilket giver det 98,7%’s rene produkt 15 (101 g; udbytte 71,3%; smp 127-128°C).
I en variant anvendes isopropanol i stedet for 95%’s ethanol.
EKSEMPEL 10: (E)-3-f3’-(4”-FluorDhenvl>-l’-(l”-methvlethvl)-lH-indol-2’-AdlDroD-2-enal [Formel Va: R& R^, R7, Rg = som eksempel 9] [Fremgangsmåde B, alternativ metode] 20 i) En 51 fire-halset rundbundet kolbe udstyret med omrører, kondensator, termometer, tilledningstragt og kølebad tilføres under et tæppe af tørt nitrogen 263 ml tør acetonitril og 454 g (2,96 mol) phosphoroxychlorid, blandingen afkøles til -5°C, og en opløsning af 471,6 g (2,49 mol) af 85,5% rent 3-(N-methyl-N-phenylamino)acrolein i 406 ml tør acetonitril tilsættes i løbet af 45 minutter, mens temperaturen holdes ved 5-7°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 5-7°C i 10 25 minutter.
ii) : 300 g (1,18 mol) 3-(4’-fluorphenyl)-l-(l,-methylethyl)-lH-indol (forbindelse med formlen XVH) tilsættes i løbet af 10 minutter, mens temperaturen boldes ved ca. 7°C. Reaktionsblandingen tilbagesvales ved 83°C i 3 timer og afkøles til 22°C.
iii) : 2,7 1 vand tilsættes langsomt i løbet af 15 minutter, mens temperaturen holdes ved 22-35°C, 30 idet tilsætningen er exotherm. Reaktionsblandingen omrøres ved 35-50°C i 30 minutter, og opvarmes ved 50-55Ό i 1,5 time (det kan være nødvendigt med opvarmning i længere tid for at DK 175073 B1 50 gøre hydrolysen fuldstændig), afkøles til 22°C, holdes ved 22°C i 15 minutter og filtreres.
Filterkagen vaskes tre gange med 600 ml portioner vand og sugetørres ved sugeapparatets tryk i 6-16 timer (N-methylanilin kan genvindes fra de samlede vandige faser og vaskevæsker). Den våde filterkage overføres til den oprindelige 5 1 kolbe, 2,5 1 toluen og 180 g 20 μ pulveriseret 5 cellulose tilsættes, og blandingen opvarmes ved 50-55°C i 1,5 time, afkøles til 22eC, holdes ved 22°C i 15 minutter og filtreres eventuelt gennem en kage af 91 g 70-230 mesh A.S.T.M. silicagel, der er dækket med en filterdug. Cellulosen og silicagel-kagen vaskes tre gange med 200 ml portioner toluen. Toluenfiltratet og vaskevæskerne samles, og så meget toluen som muligt genvindes ved destillering ved 30-50 mm Hg og og 50-65°C (ydre). 280 ml 95%’s ethanol tilsættes til 10 den lykke residualolie, ethanolet destilleres ved 20-30 mm Hg og 60-65°C, 280 ml 95%’s ethanol tilsættes, og så meget ethanol som muligt destilleres ved 30-80 mm Hg og 60-65°C. 700 ml 95%’s ethanol tilsættes, og blandingen tilbagesvales ved 78°C i 15 minutter og afkøles langsomt til 20°C i løbet af 1 time, idet krystallisation starter ved ca. 55°C. Den fremkomne opslæmning afkøles til 0-5°C i løbet af 30 minutter og holdes ved 0-2°C i 30 15 minutter, og de faste stoffer opsamles ved filtrering, vaskes tre gange med 120 ml portioner koldt (0-5°C) 95%’s ethanol og vakuumtørres ved 60-65°C i 16 timer til konstant vægt, hvilket giver det 99,4%’s rene produkt (276,6 g; udbytte 75,5%; smp. 129-130°C).
I en variant anvendes isopropanol i stedet for 95%’s ethanol.
Det foretrækkes at undlade silicagel-kagen, dvs. at væsken indeholdende pulveriseret cellulose 20 underkastes en simpel filtrering, og det er remanensen derfra, der vaskes tre gange med 20 ml portioner toluen.
EKSEMPEL 10a: (E)-3-r3’-(4”-FluorDhenvI)-l’-(l”-methvlethvl)-lH-indol-2’-vllDrop-2-enal [Formel Va: R5, Rg, R,, R8 = som eksempel 9] [Fremgangsmåde 6, alternativ metode] 25 (i): En 1,5 1 kolbe udstyret som beskrevet i eksempel 10, trin (i), tilføres under et tæppe af tørt nitrogen 170 ml tør acetonitril og 105,3 g 3-(N-methyl-N-phenylamino)acrolein hydrochloridsalt ved stuetemperatur. I løbet af 5 minutter sættes 96,6 g phosphoroxy-chlorid til blandingen. Der fås en mørk opløsning.
(ii): 90 g 3-(4’-fluorphenyl)-l-(l’-methylethyl)-lH-indol (forbindelse med formlen XVII) tilsættes 30 ved 30°C. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 4,5 timer ved 75-83°C, og afkøles derefter til 22°C.
I/I\ I i VVf U I
51 (iii): 250 ml vand ved 5°C tilsættes, efterfulgt af 500 ml vand ved stuetemperatur i løbet af 15 minutter. Blandingen omrøres ved 35-50*C i 30 minutter, og opvarmes derefter ved 50-55°C i 1,5 time. Der fis en mørk opslæmning. Blandingen afkøles til 30°C, holdes ved 30°C i 15 minutter, og den brune opslæmning filtreres. Filterkagen vaskes tre gange med i alt 540 ml vand.
5 Filterkagen sugetørres under vakuum i ca. 4 timer. Det faste stof overføres til den oprindelige 1,51 kolbe, 750 ml toluen og 54 g 20 μ pulveriseret cellulose tilsættes, og den efterfølgende oparbejdning udføres som beskrevet i eksempel 10, trin (iii), hvilket giver produktet (89 g; udbytte 81%; smp 123-129°C).
Eksempler på den specifikke udførelsesform 10 EKSEMPEL 11: (± )-Ervthro-(E)-3.5-dihvdn«y-7-f3>-(4>,-fluorphenvI)-l *-( 1 "-methvlethvDipdol-2’-vllheDt-6-ensvre natriumsalt [Formel la: i racemisk form; natriumsaltform]
Trin (a), (b) og (c): N-Methylformanilid omsættes med oxalylchlorid og ethyl· eller n-butyl-vinylether ifølge fremgangsmåde A, underfremgangsmåde Ab, hvilket giver 3-(N-methyl-N-15 phenylamino)acrolein som beskrevet i eksemplerne 6, 7, 7a eller 8 [trinnene (i), (ii) og (iii)].
Trin (d): Det ovenstående produkt, 3-(N-methyl-N-phenylamino)acrolein, omsættes med phosphoroxychlorid som beskrevet i eksempel 9,10 eller 10a, trin (i), hvilket giver forbindelsen med formlen XVI, hvor Xa er chlor, R12b er phenyl, og R13 er methyl.
Trin (e): Den ovennævnte forbindelse med formlen XVI omsættes med 3-(4’-fluoiphenyl)-l-(l’-20 methylethyl)-lH-indol som beskrevet i eksempel 9, 10 eller 10a, trin (ii), hvilket giver forbindelsen med formlen XVIIIa, hvor Xa er chlor, R12j, er phenyl, og R13 er methyl.
Trin (f): Den ovennævnte forbindelse med formlen XVIIIa hydrolyseres som beskrevet i eksempel 9,10 eller 10a, trin (iii), hvilket giver (E)-3-[3’-(4”-fluorphenyl)-l,-(r’-methylethyl)-lH-indol-2’-yl]prop-2-enal.
25 Trin (g): Under nitrogenatmosfære tilføres en reaktionsbeholder 0,51 tetrahydrofuran, opløsningen afkøles til -10°C, og 60 g natriumhydrid (60%’s dispersion i mineralolie) tilsættes forsigtigt. Derefter tilsættes 237,3 g t-butyl acetoacetat i 250 ml THF forsigtigt i løbet af 45 minutter, mens temperaturen holdes under 2°C. Den fremkomne opløsning omrøres ved fra DK 175073 B1 52 -10eC til 20°C i 1 time. Blandingen afkøles til -10°C, og 938 ml af en 0,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan tilsættes med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 0eC (i løbet af ca. 60 minutter). Blandingen omrøres i 10 minutter ved denne temperatur, afkøles derefter til -10°C, og en opløsning af 230 g af produktet fra det ovenstående trin (f) i 650 ml 5 THF tilsættes med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 0'C (i løbet af ca. 70 minutter). Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og hældes på en blanding af 248 ml koncentreret saltsyre og 2,5 kg is under kraftig omrøring i løbet af 5-10 minutter. Blandingen omrøres kraftigt i yderligere 15 minutter, den organiske fase skilles fra, vaskes to gange med 500 ml portioner af mættet NaCl-opløsning og koncentreres under reduceret tryk (ca. 25 mm Hg).
10 Til remanensen tilsættes 200 ml toluen, og opløsningen koncentreres atter. Det vundne, rå (±)-(E)-7-[3,-(4”-fluorphenyl)-r-(r,-methylethyl)indol-2’-yVl-5-hydroxy-3-oxohept-6-ensyre t-butylester (forbindelse med formlen Da, hvor Rj er t-butyl, i racemisk form) (503,6 g; 70,04% rent) anvendes i det næste trin uden yderligere oprensning.
Trin (h): Det ovennævnte råprodukt reduceres stereoselektivt som beskrevet i eksempel 1, 15 trinnene (a), (b) og (c), hvilket giver (±)-eiythro-(E)-7-[3’-(4”-fluorphenyl)-l'-(l”-methylet-hyl)indol-2’-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-ensyre t-butylester.
Trin (i): Til 42,5 g af esteren vundet under det ovenstående trin (h) i 275 ml THF tilsættes i løbet af 5 minutter 90 ml 1 N natriumhydroxid, mens temperaturen holdes under 10°C.
Opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, 275 ml methanol tilsættes, blandingen kon-20 centreres ved 25 mm Hg og 45°C. Derefter tilsættes 300 ml ionbyttet vand, destillering fortsættes til et tilbageværende volumen på 140 ml, derefter tilsættes atter 380 ml ionbyttet vand, og opløsningen vaskes med i alt 640 ml t-butylmethylether i tre portioner. Den vandige fase koncentreres ved 25 mm Hg og 45eC til et volumen på ca. 300 ml, 220 ml ionbyttet vand tilsættes, og den klare vandige opløsning 25 lyofiliseres i tre dage. Herved fås titelforbindelsen (35,9 g-, 91% udbytte; kemisk renhed 98,9%; 99,9% ren ervthro-isomer, borkoncentration under detektionsgrænsen).
Alternativ metode for trin (i): Til 35,0 g af esteren vundet under ovenstående trin (h) i 175 ml ethanol tilsættes under omrøring i løbet af 5 minutter 74 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, 30 mens temperaturen holdes under 12°C. Opløsningen omrøres i 1 time, blandingen koncentreres ved 25 mm Hg og og 45eC. Derefter tilsættes 250 ml ionbyttet vand, destillering fortsættes indtil et tilbageværende volumen på 115 ml, derefter tilsættes 315 ml ionbyttet vand, og opløsningen vaskes med i alt 525 ml tert-bulylmethylether i tre portioner. Den vandige fase koncentreres ved 25 mm Hg og 45°C til et volumen på ca. 245 ml, 185 ml ionbyttet vand tilsættes, og den klare 35 vandige opløsning lyofiliseres i tre dage. Herved fås titelforbindelsen (29,75 g; ren hvid farve; 53 UM/9U/0 σι 91% udbytte; smp. 204-207*0 (sønderdeling); kemisk renhed 100%; 99,61% ren erythro-isomer, borkoncentration 3,96 ppm).
EKSEMPEL 12: (±)-Ervthro-(E)-3.5-dihvdroxv-7-r3,-(4,,-fluonihenvl)-l,-(l”-methvlethvl)indol-2’-vnhept-6-ensvre natriumsalt 5 [Formel la: i racemisk form; natriumsaltform]
Titelforbindelsen fås på en måde, som er analog med eksempel 11, bortset fra - i trin (g) frembringes methylesteren ved omsætning med dianionen af methylacetoacetat i stedet for med t-butylacetoacetat; • trin (h) udføres som beskrevet i eksempel 2, trin (a), (b) og (c);
10 - trin (i) udføres ved at hydrolysere methylesteren vundet i trin (h) som beskrevet i US
4.739.073, eksempel 6(b) i spalte 50.

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en β-δ -dihydroxy-substitueret carboxylsyreester med formlen I 5 3 R - X - CH - CHj - CH - CH2 - COORi (I) 5b OH hvor 5. betegner -CH=CH- eller -OCH2-; Rj betegner en estergruppe, der er inert ved reaktionsbetingelserne; og R betegner et organisk radikal med grupper, som er inerte under reducerende betingelser, med det forbehold, at når X betegner -OCH2-, da betegner R triphenylmethyl, og Rj omfatter yderligere allyl, 10 eller et derivat af forbindelsen med formlen I i form af den frie syre, et salt, en anden ester eller en δ-lacton, ved stereoselektiv reduktion af en racemisk eller optisk ren forbindelse med formlen Π R - X - CH - CHj - C - CH2 - COORi (II) OH O hvor R, R, og X har de ovenfor anførte betydninger, under anvendelse af natriumborhydrid og en 15 alkoxy- eller allyloxy-dialkylboran, kendetegnet ved, at den består af et første trin [trin (a)J, hvor en forbindelse med formlen III R40-B-(R3)2 (ΙΠ) hvor R4 betegner allyl eller lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, og 20 R3 betegner en primær eller sekundær alkylgruppe med 2-4 carbonatomer, blandes med natriumborhydrid NaBH4 i et reaktionsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran, DK 175073 B1 55 et andet trin [trin (b)], hvor en forbindelse med formlen Π behandles med blandingen vundet i trin (a) under betingelser, der er egnede til opnåelse af en blanding indeholdende en cyklisk boronatforbindelse med formlen IV(a) h A o o f r R - X - CHCHjCH - CH2C00Ri [IV(a)] og/eller et borkompleks med formlen IV(b) Rs .Rj \ ' yB / \
0 OH t f R - X - CHCHjCH - CHjCOORi [IV(b)j 5 hvor R, Rj, R3 og X har de ovenfor anførte betydninger, og et tredje trin [trin (c)], hvor produktet vundet i trin (b) spaltes til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, og - om ønsket · et fjerde trin, hvor den vundne forbindelse med formlen I på konventionel måde omdannes til fri syre-, salt-, yderligere ester- eller i-lactonform, dvs. indre esterform.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen lu - 0CH2 " Qhch2chch2 - cooru du) <q/ ®h· °:,i hvor Ru betegner allyl eller et radikal, der danner en ved reaktionsbetingelserne inert ester, især t-butyl, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale med formlen II anvendes en racemisk eller optisk 15 ren forbindelse med formlen IIu DK 175073 B1 56 <=\ —,C ~ OCH2 -C(4-CH2-C - CH2 - COORu (IIu) °* o hvor Ry har den ovenfor anførte betydning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller syren med formlen la nu' XCH—CHj-Oi-CHi-COO H <Ia) CH OH OH* / \ CH) CHj eller et derivat af syren med formlen la i form af et salt, en ester eller en 6-lacton.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen la vindes i racemisk form.
5 OHC - N(R12b)R13 (Villa) hvor R12b betegner phenyl eller phenyl substitueret med 1-3 substituenter, som hver uafhængigt er C j .galkyl, C^alkoxy, fluor, brom eller nitro, med det forbehold, at der højst er 2 nitrogrupper, og R13, som uafhængigt har betydningen som anført ovenfor for R12b eller betegner Cj.3alkyl. 10 omsættes med en forbindelse med formlen IX Xa-CO-CO-Xa (IX) hvor Xa betegner en monovalent fraspaltelig gruppe, eventuelt i et inert vandfrit organisk medium, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen Xc
15 Xa - CH=N+(R12b)R13 Xa* (Xc) hvor Xa, R12b og Rj3 har de ovenfor anførte betydninger, b) denne forbindelse med formlen Xc omsættes med en forbindelse med formlen XI Ri40-CH=CH2 (XI) DK 175073 B1 58 hvor R14 betegner en monovalent gruppe, som ikke deaktiverer oxygenatomet, til hvilket den er knyttet, eventuelt i et inert vandfrit organisk medium, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen XHc 5 (E) - R140 - CH=CH-CH=N+(R12b)R13 X*’ (XHc) hvor R12b, R13, R14 og Xj, har de ovenfor anførte betydninger, c) denne forbindelse med formlen XQc hydrolyseres til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen VHc (E)-OHC-CH=CH-N(R12b)R13 (VHc) 10 hvor R12b og R13 har de ovenfor anførte betydninger; i fri base- eller syreadditionssaltform, og, i tilfælde af syreadditionssaltform, neutralisering af syreadditionssaltet med base; d) denne forbindelse med formlen VIIc omsættes med en forbindelse med formlen XV
15 P0(Xb)3 (XV) hvor Xb betegner chlor eller brom; eller med en forbindelse valgt blandt oxalylchlorid eller -bromid; phosgen eller carbonylbromid; 4 phosphortrichlorid eller -tribromid; phosphorpentachlorid eller -pentabromid; og et alkyl- eller . 20 aiylsulfonylcblorid eller -bromid; til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen XVI (E)-Xb-CH=CH-CH=N+(Rj2b)R13 (XVI) hvor Xb, R12b og R13 har de ovenfor anførte betydninger; DK 175073 B1 59 og den tilsvarende anion, "P02(Xb)2> e) omsætning af denne forbindelse med formlen XVI med 3-(4’-fluorphenyl)-l-(r-methylethyl)-lH-indol til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen XVIIIa Οτχ (XVIIIa) cb(ch3)2 5 og den tilsvarende anion, 'Ρ02(Χ*,)2> hvor R12b, R13 og X*, har de ovenfor anførte betydninger, f) hydrolysering af denne forbindelse med formlen XVIIIa til opnåelse af (E)-3-[3’-(4“-fluorphenyl)-r-(r-methylethyl)-lH-indol-2’-yl]-prop-2-enal; og g) omsætning af denne forbindelse med dianionen med en acetoeddikesyreester med formlen 10 CH3COCH2COOR1, hvor Rj^ har den ovenfor anførte betydning.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen la vindes i (3R, 5S) enantiomerisk form.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen la vindes i natriumsalt form. <
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som udgangsmaterialet med formlen Π anvendes en forbindelse med formlen Ila DK 175073 B1 57 CrC<- ?H Χαι—chj—c-chi—co& R, (Ha) CH I ' OH O CH» CH» hvor Rj betegner en estergruppe, der er inert ved reaktionsbetingelseme; i r&cemisk eller optisk ren form; hvilken forbindelse er fremstillet som følger a) en forbindelse med formlen Villa
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R12b betegner phenyl, og R13 betegner methyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at Rj betegner t-butyl.
DK199001446A 1988-10-13 1990-06-13 Fremgangsmåde til fremstilling af beta-delta-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf DK175073B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25747588A 1988-10-13 1988-10-13
US25747588 1988-10-13
US35553189A 1989-05-22 1989-05-22
US35553189 1989-05-22
PCT/EP1989/001201 WO1990003962A1 (en) 1988-10-13 1989-10-11 Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
EP8901201 1989-10-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK144690A DK144690A (da) 1990-06-13
DK144690D0 DK144690D0 (da) 1990-06-13
DK175073B1 true DK175073B1 (da) 2004-05-24

Family

ID=26945992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199001446A DK175073B1 (da) 1988-10-13 1990-06-13 Fremgangsmåde til fremstilling af beta-delta-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0363934B1 (da)
JP (1) JP2853227B2 (da)
KR (1) KR0162656B1 (da)
AT (1) ATE99281T1 (da)
AU (1) AU636122B2 (da)
BG (1) BG60555B1 (da)
CA (1) CA2000553C (da)
CZ (1) CZ283316B6 (da)
DE (1) DE68911834T2 (da)
DK (1) DK175073B1 (da)
ES (1) ES2060712T3 (da)
FI (1) FI98063C (da)
HK (1) HK49496A (da)
HU (1) HU207993B (da)
IE (2) IE63477B1 (da)
IL (1) IL91941A (da)
MY (1) MY105067A (da)
NO (1) NO174623C (da)
NZ (1) NZ230973A (da)
RO (1) RO109732B1 (da)
SG (1) SG139553A1 (da)
SK (1) SK280845B6 (da)
WO (1) WO1990003962A1 (da)
YU (1) YU48466B (da)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118853A (en) * 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
US5290946A (en) * 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
AU637408B2 (en) * 1989-10-10 1993-05-27 Glaxo Group Limited Substituted N-vinyl imidazole derivatives.
DE4424525A1 (de) * 1994-07-12 1995-01-26 Elmar Meyer Dauermagnet-Kolbenmotor
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
DK1216038T3 (da) 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
CN1217930C (zh) * 2000-05-26 2005-09-07 西巴特殊化学品控股有限公司 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体
US7777006B2 (en) 2002-12-31 2010-08-17 Csl Behring L.L.C. Method for purification of alpha-1-antitrypsin
WO2004094377A1 (ja) * 2003-04-24 2004-11-04 Daicel Chemical Industries Ltd. 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法
US7368468B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1780200A1 (en) 2003-06-18 2007-05-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystalline form of fluvastatin sodium and a process for preparing it
US7368581B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV
WO2005053683A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
US7851624B2 (en) 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
DE602006006899D1 (de) 2006-04-20 2009-07-02 Italiana Sint Spa Verfahren zur Herstellung von Fluvastatin-Natrium
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
WO2013113067A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 The University Of Sydney Improvements in tear film stability
KR101695582B1 (ko) 2013-04-17 2017-01-13 화이자 인코포레이티드 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB945536A (en) * 1961-09-08 1964-01-02 Istituto Chemioterapico Method of preparing ª -amino-acroleins
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HU204253B (en) * 1982-11-22 1991-12-30 Sandoz Ag Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4571428A (en) * 1983-07-08 1986-02-18 Sandoz, Inc. 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
US4650890A (en) * 1984-04-03 1987-03-17 Sandoz Corp. Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof
WO1986000307A2 (en) * 1984-06-22 1986-01-16 Sandoz Ag Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use
DE3581638D1 (de) * 1984-12-04 1991-03-07 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
EP0244364A3 (en) * 1986-04-30 1992-04-01 Sandoz Ag Preparation of olefinic compounds
IL83821A0 (en) * 1986-09-10 1988-02-29 Sandoz Ag Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03501735A (ja) 1991-04-18
EP0562643A3 (en) 1994-05-18
FI98063B (fi) 1996-12-31
HUT53860A (en) 1990-12-28
EP0363934B1 (en) 1993-12-29
NO174623C (no) 1994-06-08
RO109732B1 (ro) 1995-05-30
NO174623B (no) 1994-02-28
IE63477B1 (en) 1995-04-19
NZ230973A (en) 1993-03-26
NO902598D0 (no) 1990-06-12
EP0562643A2 (en) 1993-09-29
SG139553A1 (en) 2008-02-29
HK49496A (en) 1996-03-29
JP2853227B2 (ja) 1999-02-03
CZ579789A3 (en) 1997-11-12
FI98063C (fi) 1997-04-10
SK579789A3 (en) 2000-08-14
KR0162656B1 (ko) 1999-01-15
IE893277L (en) 1990-04-13
CA2000553C (en) 2001-12-04
AU636122B2 (en) 1993-04-22
DK144690A (da) 1990-06-13
IL91941A0 (en) 1990-06-10
CZ283316B6 (cs) 1998-02-18
ES2060712T3 (es) 1994-12-01
IL91941A (en) 1994-10-21
AU4344889A (en) 1990-05-01
EP0363934A1 (en) 1990-04-18
FI902935A0 (fi) 1990-06-12
CA2000553A1 (en) 1990-04-13
ATE99281T1 (de) 1994-01-15
BG60555B1 (en) 1995-08-28
DE68911834D1 (de) 1994-02-10
WO1990003962A1 (en) 1990-04-19
DK144690D0 (da) 1990-06-13
YU197389A (en) 1990-12-31
BG92179A (bg) 1993-12-24
NO902598L (no) 1990-08-07
SK280845B6 (sk) 2000-08-14
IE940109L (en) 1990-04-13
HU207993B (en) 1993-07-28
YU48466B (sh) 1998-08-14
HU896048D0 (en) 1990-11-28
DE68911834T2 (de) 1994-06-23
MY105067A (en) 1994-07-30
KR900701723A (ko) 1990-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175073B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af beta-delta-dihydroxysubstituerede carboxylsyrer og derivater deraf
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
JP2657324B2 (ja) ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
CN1040440C (zh) 去氢环黄皮酰胺衍生物的制备方法
EP0677042A1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht 1d?-5ht 1b? derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
EP1272454B1 (fr) Procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
WO2017046319A1 (en) A synthetic pathway towards apremilast
Chen et al. Substrate stereocontrol in bromine-induced intermolecular cyclization: asymmetric synthesis of pitavastatin calcium
CA3219063A1 (en) Processes and intermediates for the preparation of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl]ethenone
KR20090070233A (ko) 피롤릴헵탄산 화합물의 합성 중간체 및 신규 중간체를이용한 제조방법
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
GB0411273D0 (en) Process and product
CN100352821C (zh) 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
FR2714055A1 (fr) Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
TW201745B (da)
PT91980B (pt) Processo para a preparacao de acidos hept-6-enoicos e heptanoicos substituidos na posicao 7 e seus derivados e produtos intermediarios
RU2392277C2 (ru) Способ получения рацемического небиволола
SI8911973A (sl) Postopek za pripravo 7-substituiranih-hept-6-enojskih in heptanojskih kislin ter njihovih derivatov in intermediatov
WO2011065519A1 (ja) 置換オキソピペラジン化合物
KR20110134249A (ko) 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법
CS262693B2 (en) Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid
NO125673B (da)
CN1095062A (zh) 取代的吡咯烷-2-酮的纯对映异构体制备方法
WO2004113321A1 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
JP2012246246A (ja) 置換オキソピペラジン化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired
PUP Patent expired