CZ283316B6 - Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-(3'-(4''-fluorfenyl-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl)hept-6-enová a způsob její výroby - Google Patents
Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-(3'-(4''-fluorfenyl-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl)hept-6-enová a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283316B6 CZ283316B6 CS895797A CS579789A CZ283316B6 CZ 283316 B6 CZ283316 B6 CZ 283316B6 CS 895797 A CS895797 A CS 895797A CS 579789 A CS579789 A CS 579789A CZ 283316 B6 CZ283316 B6 CZ 283316B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- fluorophenyl
- ester
- methylethyl
- Prior art date
Links
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- -1 4-fluorophenyl- Chemical group 0.000 claims description 19
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N (e)-3-(n-methylanilino)prop-2-enal Chemical compound O=C/C=C/N(C)C1=CC=CC=C1 YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 3
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPCSZWXOYZIEI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyhept-6-en-3-one Chemical compound OCCC(CCC=C)=O YHPCSZWXOYZIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPGQDGLAUEQDH-UHFFFAOYSA-N 3-(n-methylanilino)prop-2-enal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=CC=CN(C)C1=CC=CC=C1 XLPGQDGLAUEQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl bromide Chemical compound CC1=CC=C(S(Br)(=O)=O)C=C1 NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADVMTLUZSHRRX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyhept-6-en-3-one Chemical compound CCC(=O)CC(O)C=C YADVMTLUZSHRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl bromide Chemical compound CS(Br)(=O)=O ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011273 tar residue Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-|3'(4''-fluorfenyl-1'-(1''-methylethyl)indol-2'-yl|hept-6-enová vzorce Ia v racemické nebo opticky čisté formě, ve formě volné kyseliny, soli, esteru nebo .delta.-laktonu, kde poměr erythro-isomeru k threoisomeru je 99,1 : 0,9 nebo vyšší se vyrábí tak, že se stereoselektivně redukuje racemická nebo opticky čistá sloučenina obecného vzorce IIa tak, že se mísí v prvním stupni sloučenina obecného vzorce III, a natriumborhydridem v reakčním prostředí obsahujícím alkohol a tetrahydrofuran, ve druhém stupni se na sloučeninu obecného vzorce IIa působí směsí připravenou v předchozím stupni za vzniku směsi obsahující cyklický boranát obecného vzorce IVa, nebo/a komplexní sloučeninu boru obecného vzorce IVb, ve třetím stupni se produkt, získaný ve druhém stupni, štěpí a získá se sloučenina vzorce Ia. Jakožto inhibitor biosyntézy cholesterolu je vhodná k léčbě hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a atherosklerosy.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kyseliny erythro—(Ej-3,5-dihydroxy—7-[3’-(4''-fluorfenyl— l'-(l'-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enové, která působí zejména jako inhibitor biosyntézy cholesterolu a pro tuto farmakologickou činnost je vhodná k léčbě hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a aterosklerózy. Vynález se také týká způsobu její výroby.
Vynález se tedy týká způsobu výroby kyseliny erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3,-(4-fluorfenylr_(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enové vzorce la
(la) stereoselektivní redukcí racemické nebo opticky čisté sloučeniny obecného vzorce Ha
(Ha), kde znamená
R1 esterovou skupinu inertní za reakčních podmínek, jako alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
- 1 CZ 283316 B6
Dosavadní stav techniky
Při obvyklých způsobech redukce ketoskupiny ve sloučenině obecného vzorce Ila se používají mírná redukční činidla, jako natriumborhydrid nebo komplex terč-buty laminu aboranu a pracuje se v inertním organickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu, přičemž se získá směs diastereomemích forem z opticky čisté výchozí látky, nebo alternativně racemické diastereomery z racemického výchozího materiálu.
K získání převážně erythro-racemátu z racemického výchozího materiálu byl používán třístupňový, částečně stereoselektivní, redukční postup. V prvním stupni se sloučenina obecného vzorce Ila uvede do styku buď s trialkylboranem nebo se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
R4O— B— (R3)2 (ΙΠ), kde znamená
R4 allylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou nikoliv terciární, a
R3 primární nebo sekundární, s výhodou nikoliv terciární, alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, v reakčním prostředí, obsahujícím alkohol a tetrahydrofuran. Ve druhém stupni tohoto způsobu se k reakční směsi přidá natriumborhydrid, přičemž dochází k redukci ketoskupiny a k následnému vzniku cyklického boranátu nebo boranového komplexu sloučeniny vzorce la. Ve třetím stupni se reakční směs, obsahující komplexní sloučeninu boru a/nebo cyklický boranát, obsahující esterovou skupinu, azeotropicky vaří s methanolem nebo sethanolem, nebo alternativně se na ni v organickém rozpouštědle působí vodnou peroxysloučeninou, jako peroxidem, například peroxidem vodíku, nebo perboritanem, například perboritanem sodným, za získání sloučeniny vzorce la. Tímto způsobem údajně vzniká erythro-racemát, například za selektivity 98 % se zřetelem na threo-isomery (Chen a kol., Tetrahedron Lertters 28, str. 155, 1987).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'(4-fluorfenyl-r-(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enová shora uvedeného vzorce la
-2CZ 283316 B6
Qa) v racemické nebo v opticky čisté formě, ve formě volné kyseliny, soli, esteru nebo δ-laktonu, to znamená ve formě vnitřního esteru v opticky čistém stavu, kde poměr erythro-isomeru k threo- isomerů je 99,1:0,9 nebo vyšší.
Způsob výroby kyseliny erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'(4-fluorfenyl-r-(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enové vzorce la podle vynálezu spočívá v tom, že se stereoselektivně redukuje racemická nebo opticky čistá sloučenina obecného vzorce Ha
(Ha), kde znamená
Ri esterovou skupinu inertní za reakčních podmínek, jako alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, v prvním stupni tím, že se mísí sloučenina obecného vzorce III
R4O— B— (R3)2 (III),
-3CZ 283316 B6 kde znamená
R3 primární nebo sekundární alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, a
R4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s natriumborhydridem v reakčním prostředí, obsahujícím alkohol a tetrahydrofuran, ve druhém stupni se na sloučeninu obecného vzorce Ha působí směsí, připravenou ve stupni (a) za vzniku směsi, obsahující cyklický boranát obecného vzorce IVa
B / \ O O
I I
R-X- CHCH2CH- CH2COOR!
(IVa), nebo/a komplexní sloučeninu boru obecného vzorce IVb R3\b/R3 / X O OH
I I
R-X- CHCH2CH- CHjCOOR!
(IVb), kde znamená
R [3-(4'-fluorfenyl)-l-(r-methylethyl)-lH-indol]-2-yIovou skupinu
X skupinu vzorce -CH=CH-, a
Ri a R3 mají shora uvedený význam, a ve třetím stupni se produkt, získaný ve druhém stupni, štěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce la ve formě esteru, v racemické nebo v opticky čisté formě, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce la ve formě esteru na volnou kyselinu, na jiný ester nebo na δ-lakton, to znamená na vnitřní ester.
Obecně platí, že redukuj e-li se hydroxyketosloučenina obecného vzorce Ha na dihydroxysloučeninu vzorce la, vznikne další centrum assymetrie. V souladu stím tedy, používá-li se racemická sloučenina obecného vzorce Ha, vzniknou čtyři stereoisomery (zahrnující dva páry enantiomerů, to je pár erythro- a pár threo-enantiomerů) výsledné sloučeniny vzorce la. Alternativně při použití opticky čisté sloučeniny obecného vzorce Ha vzniknou dva diastereomery (to je jeden erythro- a jeden threo-isomer) sloučeniny vzorce la, například 3R,5S- a 3S,5S-diastereomery, vznikající při redukci 5S-hydroxysloučeniny. Diastereomery je možno oddělit běžnými způsoby, jako frakční krystalizaci, sloupcovou chromatografií,
-4CZ 283316 B6 preparativní chromatografií na tenké vrstvě, nebo vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.
Poměr erythro- a threo-isomeru, získaných těmito způsoby, se obvykle mění a může být například až do 98:1.
Za použití stereoselektivního způsobu podle vynálezu se při použití racemické sloučeniny obecného vzorce Ha tvoří téměř výlučně pouze dva stereoisomery (tvořené párem erythroenantiomerů) výsledné sloučeniny vzorce Ia. Alternativně při použití opticky čisté sloučeniny obecného vzorce Ha se téměř výlučně tvoří pouze jeden enantiomer sloučeniny obecného vzorce Ia, jímž je příslušný erythroenantiomer. Tak například při redukci 5S-hydroxysloučeniny vznikne 3R,5S-enantiomer.
Vzájemný poměr erythro- a threo-isomeru, vzniklého při způsobu podle vynálezu, je 99,1:0,9 nebo vyšší, zejména 99,5:0,5 nebo vyšší, a zvláště 99,7:0,3 nebo vyšší.
Používaný výraz stereoselektivní znamená, že podíl erythro-formy kthreo-formě je 99,1:0,9 nebo vyšší.
Stereoisomery sloučeniny vzorce Ia jsou 3R,5S- a 3S,5R-isomer a racemát, tvořený těmito oběma isomery. Z těchto látek jsou výhodné 3R,5S-isomer a racemát.
Způsob výroby kyseliny erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4-fluorfenyl-r-(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enové vzorce Ia podle vynálezu blíže objasňuje následující podrobný popis.
Stupeň (a) se s výhodou provádí za bezvodých podmínek, s výhodou v inertní atmosféře, při teplotě-100 až+30 °C, s výhodou při teplotě -80 až -60 °C, a především při teplotě-78 až -70 °C. Reakční prostředí, používané ve stupni (a), je tvořeno směsí alkoholu obecného vzorce AlkOH a tetrahydrofuranu, přičemž Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou nikoliv terciární, například skupinu methylovou něho ethylovou.
Jedním z produktů stupně (a) může být hydroxysloučenina obecného vzorce R4OH, odvozená od použité sloučeniny obecného vzorce III. Není však nutné, aby všechny nebo alespoň část zbytků ve významu symbolu Alk byly stejné jako zbytek ve významu symbolu R4. Natriumborohydrid má být v reakční směsi obsažen alespoň v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce Ha, výhodněji však v mírném nadbytku, například v množství 1,1:1 až 1,5:1 mol natriumborhydridu na mol ketonu. Molámí poměr sloučeniny obecného vzorce III vůči sloučenině obecného vzorce Ha je nejméně 0,5:1, výhodněji pak od 0,7:1 do asi 1,5:1 mol sloučeniny boru na mol ketonu.
Stupeň (b) se rovněž s výhodou provádí za snížené teploty, přičemž teplota uvnitř reakční směsi se udržuje od -100 do -40 °C, zejména od -78 do -70 °C. Sloučenina obecného vzorce II se s výhodou používá v rozpouštědle, jako ve směsi alkoholu a tetrahydrofuranu nebo v samotném tetrahydrofuranu. S výhodou se reakční prostředí, používané ve stupni (a), a rozpouštědlo pro sloučeninu obecného vzorce Ila, používanou ve stupni (b), volí tak, aby vzniklo kombinované prostředí, v němž se objemový poměr alkoholu k tetrahydrofuranu pohybuje od 1:3 do 1:6, zejména od 1:3 do 1:4 (alkohol: tetrahydrofuran). Redukce ketoskupiny je exotermická a probíhá rychle. Ketosloučenina se proto účelně přidává po stupně, aby se teplota uvnitř reakční směsi udržela v rozmezí od -78 do 70 °C. Redukce je téměř okamžitá a reakce se rychle přeruší přidáním například vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, chloridu amonného nebo kyseliny octové, čímž se získá směs, obsahující žádaný intermediámí cyklický boranát.
V reakčním stupni (c) je možno produkt ze stupně (b) azeotropicky destilovet s methanolem nebo ethanolem při teplotě, pohybující se od 60 do 80 °C, za v podstatě bezvodých podmínek. Alternativně a výhodně se produkt po neutralizaci přidáním hydrogenuhličitanu sodného rozpustí v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu, a k roztoku se přidá vodný (například 30%) -5 CZ 283316 B6 peroxid vodíku nebo vodný roztok tetrahydrátu perboritanu sodného. Přidávání se provádí při snížené teplotě, například okolo +10 °C, načež se reakční směs nechá ohřát na normální teplotu, například od 20 do 30 °C, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Ia.
Alternativně je možno cyklický boranát ze stupně (b) extrahovat organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, a pak na něj přímo působit vodným roztokem peroxysloučeniny, jako 30% vodným peroxidem vodíku nebo vodným roztokem perboritanu sodného, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce Ia.
Sloučenina vzorce Ia ve formě kyseliny, soli, esteru nebo δ-laktonu, a způsoby převádění sloučeniny vzorce Ia ve formě esteru na odpovídající δ-lakton, volnou kyselinu nebo soli, jsou známé.
Sloučenina vzorce Ia ve formě esteru se může podle potřeby běžným způsobem převádět na odpovídající volnou kyselinu nebo soli, tj. na látku, v nichž symbol R] je nahražen vodíkem nebo kationtem, jako kationtem alkalického kovu nebo amonným kationtem, s výhodou sodným či draselným a zejména sodným kationtem, na jiná estery nebo na odpovídající δ-laktony, tj. vnitřní estery.
Sloučenina vzorce Ia, vyrobená způsobem podle vynálezu, má farmakologickou účinnost.
Výchozí sloučeniny (Primární nebo sekundární CM-alkoxy- nebo allyloxy)di-(primámí C2^-alkyl)borany obecného vzorce III, používané při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé /Koster a spol., Ann. (1975), 352, Chen a spol., Tetrahedron Letters 28, 155 (1987) a Chen a spol., Chemistry Letters (1987), 1923-1926/. Tyto látky lze rovněž připravit in šitu zodpovídajících tri(primámí nebo sekundární C2_4-alkyl)-boranů reakcí s primárním či sekundárním alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylalkoholem, přičemž koncentrace prvně zmíněné látky v alkoholu se s výhodou pohybuje zhruba od 0,2 do 1,2 M, zejména okolo 0,5 M.
Sloučeniny obecného vzorce Ha jsou známé nebo je lze připravit analogicky jako známé sloučeniny vzorce Ia, například postupem, popsaným v US patentovém spisu č. 4 739 073.
Tak sloučeniny obecného vzorce Ha se normálně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce V
R-X-CHO (V) , ve kterém R a X mají shora uvedený význam, s dianiontem sloučeniny obecného vzorce VI
CH3- CO- CH2- COOR, (VI) , ve kterém R| má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou rovněž známé. Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábět tím, že se vychází z podskupiny sloučenin obecného vzorce Vile
-6CZ 283316 B6 (E)—OHC—CH=CH— N(R12b)R13 (Vilo), ve kterém
R,2b představuje fenylovou skupinu, a
R]3 představuje methylovou skupinu.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Vile je nadále označován jako postup A, a způsob výroby sloučenin obecného vzorce V je nadále označován jako postup B.
Sloučeniny obecných vzorců V, Vile a 3-(4'-fluorfenyl)-l-(l'-methylethyl)-lH-imidol (viz níže) jsou známé mimo jiné z US patentového spisu č. 4 739 073, který popisuje sloučeniny obecného vzorce Vile a jejich použití k syntéze indolových analogů mevalonolaktonu a jejich derivátů, pro něž je uváděno použití jako inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Protože tyto sloučeniny inhibují syntézu cholesterolu, snižují hladinu chlesterolu v krvi a lze je tedy používat k léčbě hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a aterosklerózy.
Sloučenina obecného vzorce Vile a její syntéza jsou rovněž popsány v britském patentovém spisu č. 945 536 a v československém patentovém spisu č. 90 045. Způsoby, popsané v těchto publikacích, se však liší v tom, že se při nich namísto derivátu kyseliny oxalové používá fosgen nebo chlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný.
Tak kyselina erythro-(E}-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4-fluorfenyl)-l'-(1 -methylethyl)indol-2'yl]hept-6-enová vzorce la
H /
xch-ch2-ch-ch2-cooh
OH OH (la) v racemické nebo opticky čisté formě, ve formy kyseliny, soli, esteru nebo δ-laktonu (to jest vnitřního esteru), se může vyrobit vícestupňovým postupem za použití stereoselektivní redukce sloučeniny obecného vzorce Ha způsobem, který se vyznačuje tím, že
a) sloučenina obecného vzorce Vlila
OHC—N(R12b)R13 (Vlila), ve kterém
Rnb znamená fenylovou skupinu, a
Ri3 představuje methylovou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
Χθ—CO—CO—Χθ (IX), ve kterém
Xa znamená monovalentní odštěpitelnou skupinu, popřípadě v inertním bezvodém organickém prostředí, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Xc
Xá-CH=N+(R12b)R13 Xa (Xc), ve kterém
Xa,Ri2b a R13 mají shora uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce Xc se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XI
R14O-CH=CH2 (XI), ve kterém
Ri4 znamená monovalentní skupinu, která není deaktivována atomem kyslíku, ve kterém je připojena, popřípadě v inertním bezvodém organickém prostředí, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIIc (E)-R14O-CH=CH-CH=N +(Ri2b)Ri3 Xa’ (XIIc), ve kterém
Ri2b, R13, Ru a Xa mají shora uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce XIIc se hydrolýzuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Víle (E) -OHC —CH=CH— N(R12 b)Ri3 (Vile),
-8CZ 283316 B6 ve kterém
Rl2b a R13 mají shora uvedený význam, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, a jestliže je ve formě adiční soli s kyselinou, vzniklá adiční sůl s kyselinou se neutralizuje bází,
d) sloučenina obecného vzorce Vile se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XV
PO(Xb)3 (XV), ve kterém
Xb znamená atom chloru nebo atom bromu, nebo se sloučeninou, zvolenou ze skupiny, zahrnující oxalylchlorid, oxalylbromid, fosgen nebo karbonylbromid, chlorid či bromid fosforitý, chlorid či bromid fosforečný a alkyl— či arylsulfonylchlorid, alkyl- či arylsulfonylbromid, jako p-toluensulfonylchlorid nebo -bromid, nebo methansulfonylchlorid nebo -bromid, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVI (E)—Xb—CH=CH—CH=N + (Rl2b)Rl3 (XVI), ve kterém
Ri2b, R-13 a Xb mají shora uvedený význam, a odpovídajícího aniontů, jako aniontů -PO2(Xb)2,
e) tato sloučenina obecného vzorce XVI se podrobí reakci s 3-(4'-fluorfeny 1)-1-(l'-methylethyl)-lH-indolem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVIIIa
(XVIIIa),
-9CZ 283316 B6 ve kterém
Ri2b, R13 a Xa mají shora uvedený význam, a odpovídajícího aniontu, jako aniontu -PO2(Xb)2,
f) sloučenina obecného vzorce XVIIIa se hydrolyzuje za vzniku (E)-3-[3'-(4-fluorfenyl)-r(1 -methylethyl)-l H-indol-2'-yl]prop-2-enalu,
g) tato sloučenina se nechá reagovat s dianiontem esteru acetoctové kyseliny obecného vzorce
CH3COCH2COOR.|, ve kterém
Ri má shora uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ila
(Ha), ve kterém
R] má shora uvedený význam, v racemické nebo opticky čisté formě,
h) racemická nebo opticky čistá sloučenina obecného vzorce Ila se podrobí stereoselektivní redukci, prováděné tak, že se v prvním stupni smísí sloučenina obecného vzorce III s natriumborohydridem v reakčním prostředí, obsahujícím alkohol a tetrahydrofuran, ve druhém stupni se na sloučeninu obecného vzorce Ila v racemické nebo opticky čisté formě působí shora připravenou směsí za podmínek, vhodných k získání směsi, obsahující cyklický boranát obecného vzorce IVa nebo/a komplexní sloučenina boru obecného vzorce IVb, kde R představuje [3-(4'-fluorfenyl)-l-(r-methyl-ethyl)-lH-indol]-2-ylovou skupinu. X znamená zbytek -CH=CH- a R1 a R3 mají shora uvedený význam, a
- 10CZ 283316 B6 ve třetím stupni se štěpí produkt, získaný ve druhém stupni, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia ve formě esteru, v racemické nebo opticky čisté formě,
i) načež se popřípadě tato sloučenina obecného vzorce Ia ve formě esteru běžným způsobem převede na volnou kyselinu, na sůl, na jiný ester nebo na δ-lakton, to znamená vnitřní ester.
Sloučenina vzorce Ia může být ve formě volné kyseliny, soli, esteru nebo δ-laktonu, to jest vnitřního esteru. Výhodnou formou je volná kyselina nebo sůl, s výhodou sůl s alkalickým kovem, zejména sůl sodná. S výhodou se jedná o racemickou formu nebo alternativně o opticky čistý (3R,5S)-enantiomer, zejména o racemickou formu. Ze vzorce Ia vyplývá, že touto formou je erythro-forma.
Popsané příklady konkrétního provedení, ilustrované jako příklady provedení vynálezu, se uskutečňují buď podle postupů podle tohoto vynálezu, nebo v některých stupních podle postupů, známých z dosavadního stavu techniky.
Ve druhé části stereoselektivní redukce, popsané v odstavci h) výše, se s výhodou používá sloučenina obecného vzorce Ila, ve kterém Ri představuje isopropylovou skupinu nebo zejména terč, butylovou skupinu, což usnadňuje izolaci relativně čistší sloučeniny vzorce Ia než v případě, že Ri znamená například methylovou skupinu. S překvapením bylo dále zjištěno, že sloučenina vzorce Ia, získaná tímto způsobem, je úplně bezbarvá, zatímco dřívějšími syntetickými postupy byla vždy získána ve světle žluté formě.
Jak již bylo uvedeno výše, je možné stereoselektivní redukci podle shora popsaného stupně h) uskutečnit za použití racemické nebo opticky čisté sloučeniny obecného vzorce Ila. Opticky čistá sloučenina obecného vzorce Ila se získává například chromatografickým rozštěpením racemické sloučeniny obecného vzorce Ila, získané ve stupni g), nebo s výhodou asymetrickou syntézou. Podle jiného provedení je možné rozštěpení uskutečnit v následujícím stupni, nebo až u racemického výsledného produktu.
Výchozí látky pro toto konkrétní provedení způsobu podle tohoto vynálezu jsou rovněž známé sloučeniny, nebo je lze vyrobit podle známých postupů. Výroba 3-(4'-fluorfenyl)-l-(rmethylethyl)-lH-indolu, při níž se vychází z fluorbenzenu, je popsána v US patentovém spisu č. 4 739 073, a to ve stupních 1 až 3, ve sloupcích 44 a 45.
Příklady provedení vynálezu
Vynález ilustrují následující příklady provedení. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia, jak je obvyklé. Optická čistota se vyjadřuje v procentech, takže například výraz erythro-isomer o čistotě 99,9 % znamená, že získaná sloučenina obsahuje nejvýše 0,1 % threo-formy.
Příklad 1
Terc.butylester kyseliny (±)-erythro-(E)-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r-( 1 -methylethyl)indol-2'-yl] -3,5-d ihydroxyhept-6-enové (a) K směsi rozpouštědel, sestávající z 1,32 litru suchého tetrahydrofuranu a 356 ml methanolu, se pod dusíkem při teplotě přibližně -77 °C přidá 47,67 g (1,26 mol) natrimborohydridu. K. výsledné směsi se během 15 minut přidá 102 ml 50% (4,09 mol) diethylmethoxyboranu v tetra hydrofuranu a výsledná směs se ještě 10 minut míchá.
- 11 CZ 283316 B6 (b) K směsi, připravené výše v odstavci (a), se během 1,5 hodiny přikape při teplotě od -74 do-77°C 300,5 g (0,464 mol) terc.butylesteru kyseliny (±)-(E)-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r-(rmethylethyl)indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enové, o čistotě 71,88%, ve směsi 104 ml tetrahydrofuranu a 26 ml methanolu. Reakční směs se ještě dalších 30 minut míchá, načež se reakce přeruší přidáním 720 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1,75 litru heptanu. Po přidání 500 ml ethylacetátu se výsledná směs během patnáctiminutového míchání a udržování teploty okolo 10 °C zředí 3,5 litru vody, vrchní organická vrstva se oddělí a několikrát se promyje celkem 2,4 litru nasyceného roztoku chloridu sodného o pH 7,5. Organická vrstva se zahustí při maximální vnější teplotě 45 °C za tlaku 2,7 až 4,0 kPa, k odparku se přidá 375 ml toluenu a rozpouštědlo se znovu destiluje za tlaku 2,7 až 4,0 kPa při vnější teplotě nejvýše asi 45 °C.
(c) K shora získanému hustému olejovitému materiálu (tvořenému převážně cyklickým boranátem) se přidá 3,73 litru ethylacetátu, k tomuto ethylacetátovému roztoku se za udržování vnitřní teploty v reakční směsi od 25 do 30 °C přidá 500 ml 30% roztoku peroxidu vodíku (4,41 mol) (na začátku přidávání dochází k exotermické reakci) a reakční směs se pak při teplotě 20 až 25 °C míchá po dobu ještě 2 hodin, až podle chromatografie na tenké vrstvě již neobsahuje žádný boranát. Homí organická vrstva se dvakrát promyje celkem 2,22 litru nasyceného roztoku chloridu sodného o pH 7,5, organická fáze se oddělí, třikrát promyje celkem 2,61 litru 10% roztoku siřičitanu sodného (až do odstranění peroxidu z organické fáze), přičemž se teplota uvnitř směsi udržuje nejvýše na 25 °C, načež se promyje dvakrát celkem 1,72 litru nasyceného roztoku chloridu sodného o pH 7,5 a rozpouštědlo se oddestiluje za tlaku 2,7 až 4,0 kPa a při maximální vnější teplotě 45 °C. Zbytek se rozpustí v 1,17 litru ethylacetátu, vroucího pod zpětným chladičem, směs se za horka zfiltruje a filtrát se 18 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C. Vyloučené pevné podíly se odfiltrují, vysuší se při teplotě 25 °C za sníženého tlaku 2,7 až 4,0 kPa, promyjí se 550 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, rozpustí se v 880 ml ethylacetátu a roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se 480 ml směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2 a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 114,5 g žádané sloučeniny o teplotě tání 135 až 137 °C.
Druhý podíl produktu se získá z matečných louhů. Celkový výtěžek činí 149,5 g. Chemická čistota produktu činí 99,44 % a produkt je tvořen erythro-isomerem o čistotě 99,67 %. Tento materiál je možno rozštěpit na dva opticky aktivní enantiomery, a to na 3R,5S- a 3S,5R-isomer, z nichž prvně jmenovaný je výhodný.
Alternativně a s výhodou je možno ve stupni (a) použít jen polovinu uvedeného množství natrimborohydridu.
Při jiném provedení je možno ve stupni (c) použít namísto 30% roztoku peroxidu vodíku vodný roztok perboritanu sodného.
Příklad 2
Methylester kyseliny (±)-erythro-(E)-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r-(l-methylethyl)indol-2'-yl]3,5-d ihydroxy hept-6-onové (a) Natrimborohydrid se zpracuje analogickým postupem jako ve stupni (a) příkladu 1, ale za použití 15% roztoku diethylmethoxyboranu v tetrahydrofuranu.
(b) 118,5 g (0,28 mol) methylesteru kyseliny (±)-(E)-7-[3'-(4-fluorfenyl)-l'-(l-methylethyl)indol-2’-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enové se zpracuje analogickým postupem jako
- 12 CZ 283316 B6 v odstavci (b) příkladu 1, stím rozdílem, že ředění se neprovede 3,5 litru samotné vody, ale
1,42 litru vody a 1,185 litru heptanu.
(c) K. organickému odparku (je tvořen převážně cyklickým boranátem) se přidá 2,375 litru ethylacetátu, k směsi se přidá 264 ml 30 % roztoku peroxidu vodíku (2,328 mol) a reakční směs se zpracuje způsobem popsaným ve stupni (c) příkladu 1. Odparek se rozpustí ve 130 ml isopropanolu, roztok se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, za horka se přidá 14 g kyseliny borité a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 15 minut. Reakční směs se zfíltruje a filtrát se 18 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se 100 ml isopropanolu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 110 g (výtěžek 80 %) produktu, který se překrystaluje z methanolu. Výsledný produkt taje při 124 až 126 °C. Produkt je tvořen erythro-racemátem o čistotě 99,07 %, který je možno rozštěpit na dva optické enantiomery, a to na 3R,5S- a 3S,5R-enantiomer, z nichž prvně jmenovaný je výhodný.
Příklad 3
Terč. butylester kyše 1 iny (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[ 1 '-(4-fluorfeny 1)—4’—(1 -methy 1ethyl)-2'-fenyl-lH-imidazol-5'-yl]hept-6-enové (a) K. směsi 1,67 litru suchého tetrahydrofuranu a 513 ml methanolu se v dusíkové atmosféře při teplotě -76 °C přidá 10,27 g (0,27 mol) natriumborohydridu. K výslednému roztoku se během 30 minut za udržování vnitřní teploty pod -77,5 °C přidá 387 ml 15% diethylmethoxyboranu v tetrahydrofuranu a směs se ještě dalších 5 minut míchá.
(b) K. směsi vyrobené výše ve stupni (a) se během 2 hodin přikape při teplotě -74 až -77 °C 110 g (0,223 mol) terc.butylesteru kyseliny (5S)-(E)-7-[r-(4-fluorfenyl)-4'-(l-methylethyl)2'-fenyl-lH-imidazol-5'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enové ve 304 ml tetrahydrofuranu a 76 ml methanolu. Vzniklý žlutý roztok se 6 hodin míchá při teplotě -76,5 °C, pak se reakce přeruší přidáním 425 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, přičemž se teplota udržuje na -65 °C, načež se za udržování teploty 5 °C přidá 950 ml ethylacetátu, 950 ml hexanu a 1,13 litru vody. Po patnáctiminutovém míchání, kdy výsledná směs má teplotu 5 °C, se homí organická vrstva oddělí, postupně se promyje celkem 1,4 litru nasyceného roztoku chloridu sodného o hodnotě pH 7,5 a rozpouštědlo se oddestiluje za tlaku 2,7 až 4,0 kPa, při vnější teplotě nejvýše 45 °C.
(c) K. olejovitému odparku, tvořenému převážně cyklickým boranátem, se přidá 3,25 litru ethylacetátu, načež se za udržování vnitřní teploty na 20 až 25 °C pomalu přidá 340 ml 30% roztoku peroxidu vodíku (3 mol) a reakční směs se při teplotě 20 až 25 °C 3 hodiny míchá až do vymizení všeho boranátu (podle chromatografie na tenké vrstvě). Homí organická vrstva se dvakrát promyje celkem 1,6 litru nasyceného roztoku chloridu sodného o hodnotě pH 7,5, oddělí se, za udržování vnitřní teploty na 25 °C se třikrát protřepe (vždy po dobu 10 minut) celkem 1,5 litru 10% roztoku siřičitanů sodného (až do vymizení peroxidu z organické vrstvy), promyje se 600 ml nasyceného roztoku chloridu sodného o hodnotě pH 7,5 a rozpouštědlo se oddestiluje za tlaku 2,7 až 4,0 kPa při vnější teplotě nejvýše 45 °C. Získá se 106 g surového materiálu.
Vzorek surového dihydroxyesteru o hmotnosti 0,68 g se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2) jako elučního činidla. Získá se 490 mg produktu o teplotě tání 143 až 145 °C, který je podle NMR spektroskopie tvořen žádaným erythroisomerem o čistotě 98,78 % (v produktu není přítomen žádný threo-isomer). Produkt má optickou rotaci [a ]20 D= +6, 49° (c = 0,77, dichlormethan).
- 13 CZ 283316 B6
Příklad 4
3-(N-Methyl-N-fenylamino)akrolein [t. j. (E)-3-(N-methyl-N-fenylamino)prop-2-enal]
Stupeň (i)
Do dvanáctilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené míchadlem, chladičem chlazeným roztokem chloridu sodného, teploměrem, promývačkou plynu naplněnou hydroxidem, přikapávací nálevkou a chladicí lázní, se pod dusíkovou atmosférou předloží 3,0 litry methylenchloridu a 1,02 kg (7,4 mol) N-methylformanilidu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu 15 °C a během 1,5 hodiny se k němu za udržování teploty 15 až 17°C za mírného varu pod zpětným chladičem takovou rychlostí, aby se do chladiče nedostalo vůbec nebo jen málo rozpouštědla nebo/a reakční složky, přidá 1,10 kg (8,67 mol) oxalylchloridu. Reakční směs se během 1 hodiny pomalu zahřeje na 43 °C, načež se po dobu 1 hodiny vaří pod zpětným chladičem při teplotě 43 až 45 °C, přičemž přejde na čirý žlutý roztok, který se ochladí na 15 °C.
Stupeň (ii)
Za udržování teploty nejvýše na 28 až 29 °C (reakce je velmi exotermická) se k shora získanému roztoku přidá během 40 až 60 minut 648 g (8,99 mol) ethyl-vinyletheru. Vzniklý hnědočervený roztok se 30 minut zahřívá na 38 až 39 °C, přičemž dochází kvaru pod zpětným chladičem, načež se ochladí na 15 °C.
Stupeň (iii)
K shora získanému roztoku se během 40 až 60 minut za udržování teploty na 22 až 30 °C přidá roztok 960 g (9,05 mol) bezvodého uhličitanu sodného ve 4,5 litru vody (přidávání je spojeno s velmi silnou exotermickou reakcí). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě 22 až 25 °C, načež se k oddělení fází nechá 15 minut stát. Organická fáze se oddělí a vodná váze se extrahuje 1,25 litru methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se spojí s oddělenou organickou fází a extrahuje se 1 litrem vody. Vodný extrakt se zpětně extrahuje 250 ml methylenchloridu a methylenchloridový extrakt se spojí s předešlou organickou fází. Co nejvíce methylenchloridu se odstraní destilací za tlaku 2,7 až 5,3 kPa při teplotě 60 °C a olejovitý odparek se 4 hodiny zahřívá za tlaku 2,7 až 4,0 kPa při teplotě 60 až 65 °C, čímž se získá 1,295 kg (výtěžek 90,7 %) olejovitého produktu o čistotě 83,5 %. Teplota varu čistého produktu činí 244 °C (rozklad). Po překrystatování ze směsi isopropanolu a hexanu v poměru 1:1 taje čistý produkt při 46 až 47 °C.
Příklad 5
3-(N-Methyl-N-fenylamino)akrolein [tj. (E)-3-(N-methyl-N-fenylamino)prop-2-enal]
Stupeň (i)
Do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené míchadlem, chladičem chlazeným roztokem chloridu sodného, teploměrem, promývačkou plynů naplněnou hydroxidem, přikapávací nálevkou a chladicí lázni, se v dusíkové atmosféře předloží 350 ml acetonitrilu a 425 g (3,8 mol) N-methylformanilidu. Roztok se ochladí na teplotu -15 °C a za udržování teploty -15 až -10 °C za mírného varu pod zpětným chladičem se kněmu během 1,5 hodiny takovou rychlostí, aby se do spodní části chladiče, chlazeného roztokem chloridu sodného o teplotě -25 až -20 °C, dostalo jen velmi málo nebo vůbec žádné rozpouštědlo nebo/a reakční
- 14CZ 283316 B6 složka, přidá 440 g (3,46 mol) oxalylchloridu. Reakční směs se během 30 minut pozvolna zahřeje na 15 °C a 15 minut se míchá při teplotě 15 až 18 °C.
Stupeň (ii)
K. shora získanému roztoku se za udržování teploty nejvýše na 28 až 30 °C přidá během 45 minut 339,5 g (3,39 mol) n-butyl-vinyletheru (reakce je velmi exotermická). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 30 až 35 °C přičemž přejde na červenohnědý roztok, který se ochladí na 0 °C.
Stupeň (iii)
K shora získanému roztoku se za udržování teploty na 8 až 10 °C přidá během 40 až 60 minut roztok 395 g (3,73 mol) bezvodého uhličitanu sodného v 1,75 litru vody přidávání je spojeno s velmi silnou exotermickou reakcí). Výsledná směs se zředí 1,75 litru toluenu, 15 minut se míchá při teplotě 20 až 22 °C, načež se k rozdělení fází nechá 15 minut stát. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vždy 150 ml vody. Toluen se v maximální možné míře odstraní destilací za tlaku 2,7 až 10,7 kPa při teplotě 60 až 90 °C a olejovitý zbytek se 30 minut zahřívá za tlaku 2,7 až 4,0 kPa na teplotu 89 až 90 °C. Získá se 492 g (výtěžek 85,7 %) olejovitého produktu o čistotě 86,6 %. Teplota varu čistého produktu činí 244 °C (rozklad). Po překrystalování ze směsi isopropanolu a hexanu v poměru 1: 1 taje čistý produkt při 46 až 47 °C.
Pokud se reakční směs míchá 30 minut při teplotě 28 až 30 °C (namísto 30 až 35 °C), činí výtěžek čistého produktu 90,7 %, na místo 92,3 %.
Příklad 6
3-(N-Methyl-N-fenylamino)akrolein [tj. (E)-3-(N-methyl-N-fenylamino)prop-2-enal]
Stupeň (i)
Do čtyřhrdlé baňky o objemu 2,5 litru, vybavené stejně jako ve stupni (i) příkladu 5, se v dusíkové atmosféře předloží 223,2 ml (1,81 mol) N-methylformanilidu, který se ochladí na 15 °C a za udržování této teploty se k němu během 20 minut přidá 177,6 ml (2,07 mol) oxalylchloridu. Dochází k spontánnímu vývoji plynu a vznikne homogenní, oranžově zbarvený roztok.
Stupeň (ii)
K. shora získanému roztoku se za udržování vnitřní teploty na 25 až 30 °C (reakce je exotermická) přidá během 45 minut 278,4 ml (2,16 mol) n-butyl-vinyletheru Výsledná oranžová suspenze se 30 minut míchá při teplotě 40 až 45 °C, načež se ochladí na 0 °C.
Stupeň (iii)
K produktu získanému ve stupni (ii) se během 90 minut takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 5 °C, přidá 4-normální roztok hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, dalších 60 minut se míchá, pak se organická vrstva ve třílitrové dělicí nálevce oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml n-butanolu. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí vždy 200 ml roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní dvouhodinovou destilací při teplotě 80 °C za tlaku 2,0 kPa. Ve výtěžku 295 g (92 %) se získá hustý hnědočerný olejovitý materiál, jehož chemická čistota je vyšší než 98 %. Čistý produkt vře za rozkladu při 244 °C. Po překrystalování ze směsi isopropanolu a hexanu v poměru 1:1 taje čistý produkt při 46 až 47 °C.
- 15 CZ 283316 B6
Příklad 7
3-(N-Methyl-N-fenylamino)akrolein [tj. (E)-3-(N-methyl-N-fenylamino)prop-2-enal]
Stupně (i) a (ii)
Do dvanáctilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené míchadlem, chladičem chlazeným roztokem chloridu sodného, teploměrem, promývačkou plynů naplněnou hydroxidem, přikapávací nálevkou s chladicí lázní, se v dusíkové atmosféře předloží 1,056 kg (8,15 mol) oxalylchloridu a 480 ml acetonitrilu. Vzniklý roztok se ochladí na -10 °C a během 2,5 hodiny se k němu za udržování teploty na -10 až -5 °C za mírného varu pod zpětným chladičem přidá směs 1,02 kg (7, 395 mol) N-methylformanilidu, 816 g (7,98 mol) n-butyl-vinyletheru a 360 ml acetonitrilu takovou rychlostí, aby se do spodní části chladiče, chlazeného roztokem NaCI na teplotu -25 až -20 °C, dostalo jen málo nebo vůbec žádné rozpouštědlo nebo reakční složka. Výsledná homogenní oranžově zbarvená reakční směs se během 30 minut pomalu zahřeje na 20 °C. V důsledku probíhající mírně exotermní reakce vystoupí teplota směsi během 30 minut na 28 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 28 až 30 °C, čímž vznikne homogenní hnědě zbarvená směs, která se ochladí na 0 °C.
Stupeň (iii)
K shora připravené směsi se za udržování teploty 8 až 10 °C přidá během 45 až 60 minut roztok 948 g (8,94 mol) bezvodého uhličitanu sodného ve 4,20 litru vody (zpočátku je přidávání provázeno velmi silnou exotermickou reakcí). Po přidání 3,60 litru toluenu se směs po dobu 15 minut míchá při teplotě 20 až 22 °C a pak se k rozdělení na dvě fáze nechá 15 minut stát. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vždy 360 ml vody. Co největší množství toluenu se oddestiluje za tlaku 2,7 až 10,7 kPa při teplotě 60 až 90 °C a olejovitý zbytek se ještě po dobu 30 minut zahřívá za tlaku 2,7 až 4,0 kPa na teplotu 89 až 90 °C. Získá se 1,16 kg (výtěžek 86,6%) olejovitého produktu o čistotě 89,1%. Teplota varu čistého produktu činí 244 °C (rozklad). Čistý produkt po překrystalování ze směsi isopropanolu a hexanu v poměru 1:1 taje při 46 až 47 °C.
Příklad 8 (E)-3-[3'-(4-Fluorfenyl)-l ’-(1 ”-methylethyl)-l H-indol-2’-yl]prop-2-enal (i) Do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené míchadlem, chladičem, teploměrem, přikapávací nálevkou a chladicí lázní, se v dusíkové atmosféře předloží 100 ml suchého acetonitrilu a 174,4 g (1,14 mol) oxychloridu fosforečného, směs se ochladí na teplotu -5 °C a za udržování teploty mezi -5 a+5°C se kní během 45 minut přidá roztok 184 g (0,96 mol) 3-(N-methyl-N-fenylamino)-akroleinu o čistotě 83,5 % (produkt z příkladů 4 až 6). Reakční směs se pak 10 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C.
(ii) K shora získané směsi se za udržování teploty zhruba na 5 °C přidá během 20 minut 115,2 g (0,45 mol) 3-(4'-fluorfenyl)-l-(r-methylethyl)-lH-indolu, reakční směs se 9 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem na teplotu 83 °C, načež se ochladí na 10 °C.
(iii) K. připravené směsi se za udržování teploty na 25 až 30 °C přidá během 30 minut roztok 228 g (5,7 mol) hydroxidu sodného ve 2,0 litru vody (přidávání se provádí pomalu, protože je provázeno velmi silně exotermickou reakcí). Po přidání 1,6 litru toluenu se směs 30 minut míchá při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Filtrační koláč se promyje
- 16 CZ 283316 B6
100 ml toluenu a promývací kapaliny se spojí s filtrátem. Organická vrstva se oddělí a přidá se k ní nejprve směs 93,4 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2 litrů vody a pak 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se 30 minut míchá při teplotě 25 °C, načež se vzniklá suspenze zfíltruje přes pomocný filtrační prostředek. Dehtovité zbytky na filtru se promyjí 100 ml toluenu a promývací kapaliny se spojí s filtrátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 2 litry deionizované vody a zfíltruje se přes pomocný filtrační prostředek. Toluen se v maximální možné míře odstraní destilací za tlaku 4,0 až 6,7 kPa při vnější teplotě 60 až 65 °C. K hustému míchatelnému olejovitému odparku se přidá 100 ml 95% ethanolu a tento ethanol se v maximální možné míře oddestiluje za tlaku 4,0 až 10,7 kPa při teplotě 60 až 65 °C a tento postup se dvakrát opakuje. K zbytku se přidá 180 ml 95% ethanolu, směs se po 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem na teplotu 78 °C a pak se během 2 hodin pomalu ochladí na 20 °C, přičemž při teplotě okolo 55 °C začne docházet ke krystalizaci. Vzniklá suspenze se během 30 minut pomalu ochladí na 0 až 5 °C, 1 hodinu se nechá stát při teplotě 0 až 2 °C a pak se zfíltruje. Filtrační koláč se třikrát promyje vždy 50 ml 95% ethanolu, ochlazeného na 0 až 5 °C a 16 hodin se suší za sníženého tlaku při teplotě 60 až 65 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se 101 g (výtěžek 71,3 %) produktu o čistotě 98,7 %, tajícího při 127 až 128 °C.
Podle jedné varianty tohoto postupu se namísto 95 % ethanolu použije isopropanol.
Příklad 9 (E)-3-[3'-(4''-Fluorfenyl)-l'-(l-methylethyl)-lH-indol-2'-yl]prop-2-enal
i) Do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené míchadlem, chladičem, teploměrem, přikapávací nálevkou a chladicí lázní, se v atmosféře suchého dusíku předloží 263 ml suchého acetonitrilu a 454 g (2,96 mol) oxychloridu fosforečného, směs se ochladí na -5 °C a během 45 minut se k ní za udržování teploty na 5 až 7 °C přidá roztok 471,6 g (2, 49 mol) 3-(N-methyl-N-fenylamino)-akroleinu o čistotě 85,5 %, ve 406 ml suchého acetonitrilu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 5 až 7 °C.
ii) K. shora připravené směsi se za udržování teploty zhruba na 7 °C přidá během 10 minut 300 g (1,18 mol) 3-(4’-fluorfenyl)--l-(ll~methylethyl)-lH-indolu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem na 83 °C, načež se ochladí na 22 °C.
iii) K. shora získané směsi se během 15 minut za udržování teploty na 22 až 35 °C pomalu přidá 2,7 litru vody (přidávání je provázeno exotermickou reakcí). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 35 až 50 °C, pak se 1,5 hodiny zahřívá na 50 až 55 °C (k úplnému proběhnutí hydrolýzy může být zapotřebí déletrvající ohřev), ochladí se na 22 °C, na této teplotě se udržuje po dobu 15 minut, načež se zfíltruje. Filtrační koláč se promyje třikrát vždy 600 ml vody a 6 až 16 hodin se suší odsáváním ve vakuu vodní vývěvy (ze spojené vodné vrstvy s promývacími kapalinami je možno izolovat N-methylanilin). Vlhký filtrační koláč se přenese do původní pětilitrové reakční baňky, přidá se k němu 2,5 litru toluenu a 180 g práškové celulózy (20 pm), směs se 1,5 hodiny zahřívá na 50 až 55 °C, pak se ochladí na teplotu 22 °C, na této teplotě se udržuje 15 minut, načež se popřípadě zfíltruje přes vrstvu 91 g silikagelu (70 - 230 mesh) překrytého filtrační plachetkou. Celulóza a silikagelová vrstva se promyjí třikrát vždy 200 ml toluenu, toluenový filtrát se spojí s promývacími kapalinami a toluen se v maximální možné míře odstraní destilací za tlaku 4,0 až 6,7 kPa při vnější teplotě 50 až 65 °C. K odparku se přidá 280 ml 95% ethanolu, který se v maximální možné míře oddestiluje za tlaku 4,0 až 10,7 kPa při teplotě 60 až 65 °C. K. zbytku se přidá 700 ml 95% ethanolu, směs se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem na teplotu 78 °C, načež se během 1 hodiny pomalu ochladí na 20 °C. Při teplotě okolo 55 °C začne docházet ke krystalizaci. Výsledná suspenze se během 30 minut ochladí na 0 až
- 17 CZ 283316 B6 °C, pak se nechá 30 minut stát při teplotě 0 až 2 °C, načež se pevné látky odfiltrují, promyjí se třikrát vždy 120 ml 95% ethanolu, ochlazeného na 0 až 5 °C, a 16 hodin se suší ve vakuu při 60 až 65 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 276,6 g (výtěžek 75,5 %) produktu o čistotě 99,4 %, který taje při 129 až 130 °C.
Podle jedné z variant tohoto postupu se namísto 95 % ethanolu použije isopropanol.
Použití vrstvy silikagelu se s výhodou vypouští, to znamená, že se postupuje tak, že se kapalná reakční směs, obsahující práškovou celulózu, podrobí jednoduché filtraci a zbytek na filtru se promyje třikrát vždy 200 ml toluenu.
Příklad 10 (E)—3—[3 '-(4-F luorfeny lj-1 -(1 -methylethy 1)-1 H-indol-2'-y 1] prop-2-enal (i) Do baňky o objemu 1,5 litru, vybavené stejně jako ve stupni (i) příkladu 8, se v atmosféře suchého dusíku předloží při teplotě místnosti 170 ml suchého acetonitrilu a 105,3 g hydrochloridu 3-(N-methyl-N-fenylamino)akroleinu a k směsi se během 5 minut přidá 96,6 g oxychloridu fosforečného. Získá se tmavě zbarvený roztok.
(ii) K. shora získanému roztoku se při teplotě 30 °C přidá 90 g 3-(4'-fluorfenyl)-l-(rmethylethyl)-lH-indolu, směs se 4,5 hodiny zahřívá kvaru pod zpětným chladičem při teplotě 75 až 83 °C, načež se ochladí na 22 °C.
(iii) K shora připravené směsi se přidá nejprve 250 ml vody při teplotě 5 °C a pak během 15 minut při teplotě místnosti dalších 500 ml vody. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 35 až 50 °C a pak se 1,5 hodiny zahřívá na 50 až 55 °C, přičemž přejde na tmavě zbarvenou suspenzi, která se ochladí na 30 °C, na této teplotě se udržuje 15 minut a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje třikrát celkem 540 ml vody a pak se zhruba 4 hodiny suší odsáváním za sníženého tlaku. Pevný materiál se přenese do původní reakční baňky o objemu 1,5 litru, přidá se kněmu 750 ml toluenu a 54 g práškové celulózy (20 pm) a výsledná směs se zpracuje postupem, popsaným v odstavci (iii) příkladu 8. Získá se 89 g (výtěžek 81 %) žádaného produktu o teplotě tání 123 až 129 °C.
Příklad 11
Sodná sůl kyseliny (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r-(l-methylethyl)indol-2’-yl]hept-6-enové (vzorec Ia, racemická forma, sodná sůl)
Stupně (a), (b) a (c)
N-Methylformanilid se nechá reagovat s oxalylchloridem a ethylnebo n-butyl-vinyletherem za vzniku 3-(N-methyl-N-fenylamino)akroleinu, jak je popsáno v příkladech 4, 5, 5a nebo [stupně (i), (ii) a (iii)].
Stupeň (d)
Shora připravený 3-(N-methyl-N-fenylamino)akrolein se postupem, popsaným v příkladu 7, 8 nebo 8a [stupeň (i)] podrobí reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Xa znamená atom chloru, Ri2b představuje fenylovou skupinu a R13 znamená skupinu methylovou.
- 18CZ 283316 B6
Stupeň (e)
Shora připravená sloučenina vzorce XVI se postupem, popsaným v příkladu 7, 8 nebo 8a [stupeň (ii)] nechá reagovat s 3-(4'-fluorfenyl)-l-(r-methylethyl)-lH-indolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIIIa, v němž Xb představuje atom chloru. R12b znamená fenylovou skupinu a Ru představuje skupinu methylovou.
Stupeň (f)
Shora připravená sloučenina vzorce XVIIIa se hydrolyzuje postupem, popsaným v příkladu 7, 8 nebo 8a [stupeň (iii)], za vzniku (E)-3-[3'-(4-fluorfenyl)-r-(l-methylethyl)-lH-indol-2'yl]prop-2-enalu.
Stupeň (g)
Do reakční nádoby se v dusíkové atmosféře předloží 0,5 litru tetrahydrofuranu, který se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se kněmu 60 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji). K směsi se za udržování teploty pod 2 °C opatrně přidá během 45 minut 237,3 g terc.butyiestciu kyseliny acetoctové ve 250 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě od -10 do 20 °C, pak se ochladí na -10 °C a takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 0 °C (během 60 minut) se k ní přidá 938 ml 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v hexanu. Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na -10 °C a takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 0 °C (během 70 minut) se k ní přidá roztok 230 g produktu, připraveného výše v odstavci (f), v 650 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se za intenzivního míchání vlije během 5 až 10 minut do směsi 248 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2,5 kg ledu. Směs se ještě 15 minut energicky míchá, pak se organická fáze oddělí, promyje se dvakrát vždy 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a zahustí se za sníženého tlaku (3,33 kPa). K zbytku se přidá 200 ml toluenu a roztok se znovu zahustí. Získá se 503,6 g surového terč, butylesteru kyseliny (±)-(E)-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r-(l''-íiicthyiethyl)indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enové (sloučenina obecného vzorce Ila, kde Rj znamená terč.butylovou skupinu, v racemické formě) o čistotě 70,04 %, který se používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň (h)
Shora získaný surový produkt se podrobí stereoselektivní redukci, popsané ve stupních (a), (b) a(c) příkladu 1, za vzniku terc.butylesteru kyseliny (±)-erythro-(E)-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r(1 ”-methylethyl)-indol-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enové.
Stupeň (i)
K 42,5 g esteru, připraveného výše ve stupni (h), ve 275 ml tetrahydrofuranu se za udržování teploty pod 10 °C přidá během 5 minut 90 ml 1-normálního roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se k němu přidá 275 ml methanolu, směs se zahustí za tlaku 3,33 kPa při teplotě 45 °C, k odparku se přidá 300 ml deionizované vody a v destilaci se pokračuje, až objem destilačního zbytku poklesne na 140 ml. K zbytku se 380 ml deionizované vody a roztok se ve třech dávkách promyje celkem 640 ml terc.butyl methyletheru. Vodná vrstva se za tlaku 3,33 kPa při teplotě 45 °C zahustí na objem 300 m', přidá se 220 ml deionizované vody a výsledný čirý vodný roztok se 3 dny lyofilizuje. Získá r’ 35,9 £ (výtěžek 91 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o chemické čistotě 98,9 %. Produktem je erythroisomer o čistotě 99,9 %. Koncentrace boru je pod mezí citlivosti stanovení.
- 19CZ 283316 B6
Alternativní provedení stupně (i)
K 35,0 g esteru, připraveného výše ve stupni (h), ve 175 ml ethanolu se za udržování teploty pod 12 °C přidá za míchání během 5 minut 74 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá, pak se zahustí za tlaku 3,33 kPa při teplotě 45 °C, k odparku se přidá 250 ml deionizované vody a v destilaci se pokračuje až do objemu destilačního zbytku 115 ml. K zbytku se přidá 315 ml deionizované vody z roztok se ve třech podílech promyje celkem 525 ml ter.butyl-methyletheru. Vodná vrstva se za tlaku 3,33 kPa při teplotě 45 °C zahustí na objem 245 ml, přidá se 185 ml deionizované vody a výsledný čirý vodný roztok se 3 dny lyofilizuje. Získá se 29,75 g (výtěžek 91 %) čistě bílé sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 204 až 207 °C (rozklad). Chemická čistota produktu, jímž je erythro-isomer o čistotě 99,61 %, je 100% Bor je přítomen v koncentraxi 3,96 ppm.
Příklad 12
Sodná sůl kyseliny (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4-fluorfenyl)-r-(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enové [vzorec la, racemická forma, sodná sůl]
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3, s tím rozdílem, že se ve stupni (g) methylester vyrábí reakcí s dianiontem acetoctanu methylnatého a ne s terc.butylesterem kyseliny acetoctové stupeň (h) se provádí způsobem, popsaným ve stupních (a), (b) a (c) příkladu 2, stupeň (i) se uskutečňuje hydrolýzou methylesteru, získaného ve stupni (h), jak je popsáno v příkladu 6(b) ve sloupci 50 US patentového spisu č. 4 739 073.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'(4-fluorfenyl-r(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enová obecného vzorce laFC = C' XCH- CH2 - CH - CH2- COOHOHOH (la)-20 CZ 283316 B6 v racemické nebo v opticky čisté formě, ve formě volné kyseliny, soli, esteru nebo δ-laktonu, to znamená ve formě vnitřního esteru, v opticky čistém stavu, kde poměr erythro-isomeru k threoisomeru je 99,1:0,9 nebo vyšší.
- 2. Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'(4-fluorfenyl-l'-(1 -methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enová obecného vzorce Ia podle nároku 1, která je v opticky čisté formě, kde poměr erythro-isomeru k threo-isomeru je 99,5:0,5 nebo vyšší.
- 3. Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'(4-fluorfenyl-r(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enová obecného vzorce Ia podle nároku 1, která je v opticky čisté formě, kde poměr erythro-isomeru k threo-isomeru je 99,7:0,3 nebo vyšší.
- 4. Způsob výroby kyseliny erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3,(4fluorfenyl-r-(l-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enové obecného vzorce Ia podle nároků laž3, vyznačující se t í m , že se stereoselektivně redukuje racemická nebo opticky čistá sloučenina obecného vzorce IlaHCH- CH2—C—CH2—COORi I IIOH O (Ha), kde znamenáRi esterovou skupinu, inertní za reakčních podmínek, jako alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, v prvním stupni tím, že se mísí sloučenina obecného vzorce IIIR4O— B— (R3)2 kde znamenáR3 primární nebo sekundární alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, aR4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s natriumborhydridem v reakčním prostředí, obsahujícím alkohol a tetrahydrofuran,-21 CZ 283316 B6 ve druhém stupni se na sloučeninu obecného vzorce Ha působí směsí, připravenou ve stupni (a), za vzniku směsi, obsahující cyklický boranát obecného vzorce IVaB / \O OI !r-x- chch2ch- ch2coor1 (IVa) nebo/a komplexní sloučeninu boru obecného vzorce IVb R3XbZ R3 / XO OH ! !R-X- CHCH2CH- CHzCOOR!(IVb), kde znamenáR [3-(4'-fluorfenyl)-1-( 1 -methylethyl)-1 H-indol]-2-ylovou skupinu,X skupinu vzorce -CH=CH-, aRi a R3 mají shora uvedený význam, a ve třetím stupni se produkt, získaný ve druhém stupni, štěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce la ve formě esteru, v racemické nebo v opticky čisté formě, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce la ve formě esteru na volnou kyselinu, na jiný ester nebo na δ-lakton, to znamená na vnitřní ester.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, žea) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VlilaOHC-N(R12b)R13 (Vlila), kde znamenáRi2b fenylovou skupinu, aRb methylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IX-22 CZ 283316 B6Xa-CO-CO-Xa (IX),5 kde znamenáXa monovalentní odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XcXá-CH=N+(R12b)R13 Xa (Xc), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,b) sloučenina obecného vzorce Xc se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIR14O-CH=CH2 (XI), 20 kde znamenáRu monovalentní skupinu, která není deaktivována atomem kyslíku, ke kterému se váže,25 za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIIc (E)-R14O-CH=CH-CH=N +(Ri2b)Ri3 Xa' (XIIc),30 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,c) sloučenina obecného vzorce XIIc se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vile (E) -OHC —CH=CH—N(R12 b)R1335 (Vile), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou a popřípadě se adiční sůl s kyselinou neutralizuje zásadou,40 d) sloučenina obecného vzorce Vile se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVPO(Xb)3 'XV>x - n45 kde znamenáXb atom chloru nebo bromu,-23 CZ 283316 B6 nebo se sloučeninou ze souboru, zahrnujícího oxalylchlorid, oxalylbromid, fosgen, karbonylbromid, chlorid a bromid fosforitý, chlorid a bromid fosforečný, alkylsulfonylchlorid a arylsulfonylchlorid, alkylsulfonylbromid a arylsulfonylbromid jako methylsulfonylchlorid a methylsulfonylbromid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (E)—Χκ—CH=CH—CH=N +I (Rl2b)R-|3 (xvi) a odpovídajícího aniontu, jako -PO2(Xb)2, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,e) sloučenina obecného vzorce XVI se nechává reagovat s 3-(4'-fluorfenyl)-l-(r-methylethyl)lH-indolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIIIa (XVIIIa) a odpovídajícího aniontu, jako aniontu -PO2(Xb)2, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,f) sloučenina obecného vzorce XVIIIa se hydrolyzuje za vzniku (E)-3-[3'(4-fluorfenyl-r-(lmethylethyl)-lH-indol-2'-yl]prop-2-enalu,g) (E)-3-[3'(4-fluorfenyl-r-(l-methylethyl)-lH-indol-2'-yI]prop-2-enal se nechává reagovat s dianiontem esteru acetoctové kyseliny obecného vzorceCHaCOCHzCOORf, kde Ri má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha-24CZ 283316 B6 (Ha), kde R1 má význam uvedený v nároku 1, v racemické nebo v opticky čisté formě,h) racemická nebo opticky čistá sloučenina obecného vzorce Ila se podrobuje stereoselektivní redukci, prováděné tak, že v prvním stupni se smísí sloučenina obecného vzorce III, definovaná v nároku 4, s natriumborhydridem v reakčním prostředí, obsahujícím alkohol a tetrahydrofuran, ve druhém stupni se na sloučeninu obecného vzorce Ila v racemické nebo v opticky čisté formě působí shora připravenou směsí za podmínek, vhodných k získání směsi, obsahující cyklický boranát obecného vzorce IVa a/nebo komplexní sloučeninu boru obecného vzorce IVh, kde znamená R [3-(4'-fluorfenyl)-l-(r-methylethyl)-lH-indol]-2-ylovou skupinu, X skupinu vzorce -CH=CH- a Ri a R3 mají shora uvedený význam, a ve třetím stupni se produkt, získaný ve druhém stupni, štěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce la ve formě esteru, v racemické nebo v opticky čisté formě.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce podle stupně (a) a/nebo (b) provádí v inertním, bezvodém organickém rozpouštědle.
- 7. Způsob podle nároků 4až6, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce la ve formě esteru převádí na volnou kyselinu, na sůl nebo na jiný ester nebo δlakton, čili vnitřní ester.
8. Způsob podle nároku 4, v racemické formě. vyznačující s e tím, že se používají výchozí látky 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující s e tím, že se používají výchozí látky ve formě (3 F,5Ss)-enantiomeru. 10. Způsob podle nároku 5, vyznačující s e tím, že se používají výchov' látky ve formě sodné soli.-25 CZ 283316 B611. Způsob podle nároku 5, v racemické formě. vyznačující s e tím, že se používají výchozí látky 12. Způsob podle nároku 5, vyznačující s e tím, že se používají výchozí látky 5 ve formě (3 F,5Ss)-enantiomeru. 13. Způsob podle nároku 5, vyznačující s e tím, že se používají výchozí látky ve formě sodné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25747588A | 1988-10-13 | 1988-10-13 | |
| US35553189A | 1989-05-22 | 1989-05-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ579789A3 CZ579789A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ283316B6 true CZ283316B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=26945992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS895797A CZ283316B6 (cs) | 1988-10-13 | 1989-10-12 | Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-(3'-(4''-fluorfenyl-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl)hept-6-enová a způsob její výroby |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0363934B1 (cs) |
| JP (1) | JP2853227B2 (cs) |
| KR (1) | KR0162656B1 (cs) |
| AT (1) | ATE99281T1 (cs) |
| AU (1) | AU636122B2 (cs) |
| BG (1) | BG60555B1 (cs) |
| CA (1) | CA2000553C (cs) |
| CZ (1) | CZ283316B6 (cs) |
| DE (1) | DE68911834T2 (cs) |
| DK (1) | DK175073B1 (cs) |
| ES (1) | ES2060712T3 (cs) |
| FI (1) | FI98063C (cs) |
| HK (1) | HK49496A (cs) |
| HU (1) | HU207993B (cs) |
| IE (2) | IE63477B1 (cs) |
| IL (1) | IL91941A (cs) |
| MY (1) | MY105067A (cs) |
| NO (1) | NO174623C (cs) |
| NZ (1) | NZ230973A (cs) |
| RO (1) | RO109732B1 (cs) |
| SG (1) | SG139553A1 (cs) |
| SK (1) | SK280845B6 (cs) |
| WO (1) | WO1990003962A1 (cs) |
| YU (1) | YU48466B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118853A (en) * | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| AU637408B2 (en) * | 1989-10-10 | 1993-05-27 | Glaxo Group Limited | Substituted N-vinyl imidazole derivatives. |
| DE4424525A1 (de) * | 1994-07-12 | 1995-01-26 | Elmar Meyer | Dauermagnet-Kolbenmotor |
| GT199800127A (es) | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| DK1216038T3 (da) | 1999-08-30 | 2005-12-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser |
| CN1217930C (zh) * | 2000-05-26 | 2005-09-07 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体 |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| WO2004094377A1 (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Daicel Chemical Industries Ltd. | 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法 |
| US7368468B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| EP1780200A1 (en) | 2003-06-18 | 2007-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystalline form of fluvastatin sodium and a process for preparing it |
| US7368581B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV |
| WO2005053683A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| DE602006006899D1 (de) | 2006-04-20 | 2009-07-02 | Italiana Sint Spa | Verfahren zur Herstellung von Fluvastatin-Natrium |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| WO2013113067A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | The University Of Sydney | Improvements in tear film stability |
| KR101695582B1 (ko) | 2013-04-17 | 2017-01-13 | 화이자 인코포레이티드 | 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB945536A (en) * | 1961-09-08 | 1964-01-02 | Istituto Chemioterapico | Method of preparing ª -amino-acroleins |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| US4650890A (en) * | 1984-04-03 | 1987-03-17 | Sandoz Corp. | Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof |
| WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| DE3581638D1 (de) * | 1984-12-04 | 1991-03-07 | Sandoz Ag | Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| IL83821A0 (en) * | 1986-09-10 | 1988-02-29 | Sandoz Ag | Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1989
- 1989-10-11 AT AT89118906T patent/ATE99281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IE IE327789A patent/IE63477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 JP JP1510605A patent/JP2853227B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP89118906A patent/EP0363934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP19930106005 patent/EP0562643A3/en not_active Ceased
- 1989-10-11 IL IL9194189A patent/IL91941A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 SG SG200602066-3A patent/SG139553A1/en unknown
- 1989-10-11 KR KR1019900701243A patent/KR0162656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 NZ NZ230973A patent/NZ230973A/xx unknown
- 1989-10-11 YU YU197389A patent/YU48466B/sh unknown
- 1989-10-11 HU HU896048A patent/HU207993B/hu unknown
- 1989-10-11 ES ES89118906T patent/ES2060712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 WO PCT/EP1989/001201 patent/WO1990003962A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-11 MY MYPI89001403A patent/MY105067A/en unknown
- 1989-10-11 AU AU43448/89A patent/AU636122B2/en not_active Expired
- 1989-10-11 RO RO145326A patent/RO109732B1/ro unknown
- 1989-10-11 DE DE68911834T patent/DE68911834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 IE IE940109A patent/IE940109L/xx unknown
- 1989-10-12 SK SK5797-89A patent/SK280845B6/sk unknown
- 1989-10-12 CZ CS895797A patent/CZ283316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-12 CA CA002000553A patent/CA2000553C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-07 BG BG92179A patent/BG60555B1/bg unknown
- 1990-06-12 FI FI902935A patent/FI98063C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-12 NO NO902598A patent/NO174623C/no unknown
- 1990-06-13 DK DK199001446A patent/DK175073B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK49496A patent/HK49496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283316B6 (cs) | Kyselina erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-(3'-(4''-fluorfenyl-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl)hept-6-enová a způsob její výroby | |
| US5189164A (en) | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof | |
| EP0235164B1 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| KR900001212B1 (ko) | 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도 | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| EP0244364A2 (en) | Preparation of olefinic compounds | |
| PL163178B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego PL PL PL | |
| KR20100091267A (ko) | 유기 화합물의 제조 방법 | |
| KR100336547B1 (ko) | 실릴화아세틸콜린에스테라제억제제 | |
| WO1988001997A2 (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| EP0367895A1 (en) | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4851427A (en) | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use | |
| JPS61129178A (ja) | ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びそれに使用する中間体化合物の製造方法 | |
| JP3598611B2 (ja) | ジフルオロ化合物の製造方法 | |
| US4062869A (en) | Process for preparation of tryptophols | |
| RU2051907C1 (ru) | Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты | |
| JPH01261375A (ja) | 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類 | |
| WO1989004821A1 (en) | N-(biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaramic acid and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| EP0658550A2 (en) | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| US4973704A (en) | Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| SI8911973A (sl) | Postopek za pripravo 7-substituiranih-hept-6-enojskih in heptanojskih kislin ter njihovih derivatov in intermediatov | |
| JPH06247919A (ja) | 安息香酸誘導体およびその用途 | |
| JPS61267567A (ja) | フラノン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20091012 |