KR0162656B1 - 7-치환된-헵트-6-엔산 및 -헵탄산과 그의 유도체 및 그의 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 7-치환된-헵트-6-엔산 및 -헵탄산과 그의 유도체 및 그의 중간체의 제조에 관한 것이다.
1. 목적
본 발명은 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X 는 -CH2CH2또는 -CH=CH- 이고;
R1 은 반응조건에 대해 불활성인 에스테르 그룹이며 ;
R 은 환원 조건하에서 불활성인 그룹을 갖는 유기라디칼이다.
본 발명은 또한 초기 중간체 (일반식 (Va) 및 (VIII) 하기 참조)의 제조방법을 포함한다.
이들 다양한 방법의 단계들을 연결하는 공통된 특징은 콜레스테롤 생합성 억제제인 7-치환된-헵트-6-엔산 및 -헵탄산 최종 생성물 및 그의 유도체의 제조의 다양한 단계들에서 개선을 이룬다는 것이다. 이 연결은 하나의 특정한 콜레스테롤 생합성 억제제, 즉 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태 ; 유리산, 염, 에스테르 또는 δ-락톤, 즉 내부 에스테르 형태인 에리트로-(E)-3,5-디이하드록시-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]헵트-6-엔 산의 제조에 관한 특정 실시태양으로 하기에 예시된다.
일반식(I) 화합물의 제조를 위한 본 발명의 방법은 하기 일반식(II)의 라세미 또는 광학적 순수 화합물을 입체 선택적으로 환원하여 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
상기에서,
R, R1및 X 는 상기 정의한 바와 같고,
Z1및 Z2중 하나는 산소이며 다른 하나는 하이드록시 및 수소이다.
일반식(I)로부터 알수 있는 바와 같이, 화합물은 유사한, 즉 에리트로 배위를 갖는다.
일반식의 시작 또는 이름에서 나타나는 심볼(E)는 이중결합이 트랜스 배위 상태인 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 에리트로 대 트레오 이성체의 비가 99.1 : 0.9 또는 그 이상, 바람직하게는 99.5 : 0.5 또는 그 이상, 특별히는 99.7 : 0.3 또는 그 이상인 광학적으로 순수한 상태의 상기 정의된 일반식(I) 화합물을 포함한다.
에스테르, 및 상응하는 유리산, 염 및 사이클릭 에스테르 (δ-락톤)인 일반식(I)의 화합물은 약제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제, 즉 콜레스테롤 생합성 억제제이며, 따라서 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 및 아테로마성 경화증의 치료에 사용된다.
2. 바람직한 기 정의
원하는 최종 생성물이 에스테르일 때, 에스테르 그룹 R1은 생리적으로 허용가능하고 가수분해 가능한 에스테르 그릅인 것이 바람직하다.
생리적으로 허용가능하고 가수분해가능한 에스테르 그룹이란 결합된 -COO- 라디칼과 함께, 일반식(I)의 화합물 (즉, R1이 수소로 치환된 것)의 상응하는 카복실산 및 그 자체로서 생리적으로 허용가능한, 즉, 목적하는 투여수준에서 비-독성인 알콜을 생성하기 위한 생리적 조건하에서 생리적으로 허용가능하고 가수분해가능한 에스테르 그룹을 형성하는 그룹, 특히 비대칭성 중심이 없는 그룹을 의미한다.
R1은 C1-4알킬 또는 벤질인 R2인것이 바람직하고, 특히는 C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸 또는 벤질인 R2' 예를들면, 에틸, 바람직하게는 이소프로필 또는 3급-부틸, 특히 3급-부틸인 R2'이다.
X는 -CH=CH-, 바람직하게는 (E)-CH=CH-의 X'인 것이 바람직하다.
R은 하기와 같이 그룹 A, B, C, D, Ea, Eb, Ec, F, G, H, J, K, L, M 또는 N 으로부터 선택되는 것이 바람직하다 ;
A는 독립적으로 수소 ; 할로; C1-4알킬; C1-4할로알킬; 페닐; 할로; C1-4알콕시, C2-8알칸오일옥시, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환된 페닐; 또는 -OR4a[이때, R4a는 수소, C2-8알칸오일, 벤조일, 페닐, 할로페닐, 페닐(C1-3알킬), C1-9알킬, 신나밀, C1-4할로알킬, 알릴, 사이클로알킬(C1-3알킬), 아다만틸(C1-3알킬) 또는 치환된 페닐(C1-3알킬) (여기에서, 치환체는 할로, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다)이다]
(여기에서, 할로겐 원자는 플루오로 또는 클로로이고, 사이클로알킬은 사이클로헥실을 포함한다)인 R1a, R2a, R3a에 의해 삼치환된 페닐이고;
B는이며;
(상기 식에서,
R1b 및 R2b 는 함게 하기 일반식의 라디칼을 형성하고 ;또는 b) -CH2-CH2-CH2-CH2-
R3b 는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
R4b 는 수소, C1-3알킬, n-부틸, I-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 풀루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R5b 는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리풀루오로메틸, 풀루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
단, R4b 및 R5b 중 많아야 하나가 트리풀루오로메틸이고, R4b 및 R5b 중 많아야 하나가 페녹시이며, R4b 및 R5b 중 많아야 하나가 벤질옥시이고;
R6b 는 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 풀루오로 또는 클로로이며;
R7b 는 수소, C1-3알킬, n-부틸, I-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, 트리플루오로메틸, 풀루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R8b 는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리풀루오로메틸, 풀루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시며;
단, R7b 및 R8b 중 많아야 하나가 트리풀루오로메틸이고,
R7b 및 R8b 중 많아야 하나가 페녹시이며,
R7b 및 R8b 중 많아야 하나가 벤질옥시이고;
단, 고리 Ba 및 Bb 상의 자유 원자가는 서로 오르토이다)
C는이고;
(상기 식에서,
R1c 및 R2c 중의 하나는 R5c, R6c 및 R7c에 의해 치환된 페닐이고 다른 하나는 C1-3알킬, n-부틸 또는 i-부틸이고,
R3c 는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며,
R4c 는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
단, R3c 및 R4c 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고,
R3c 및 R4c 중 많아야 하나가 페녹시이며, R3c 및 R4c중 많아야 하나가 벤질옥시이며;
R5c 는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리풀루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시, 또는 벤질옥시이고;
R6c 는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리풀루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
단, R5c 및 R6c 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고,
R5c 및 R6c 중 많아야 하나가 페녹시이며, R5c 및 R6c 중 많아야 하나가 벤질옥시이고;
R7c 는 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이다)
D는이며;
(상기 식에서,
R1d는 수소 또는 비대칭 탄소를 함유하지 않는 1차 또는 2차 C1-6알킬이고,
R2d는 비대칭 탄소를 함유하지 않는 1차 또는 2차 C1-6알킬이거나,
R1d 및 R2d가 함께 결합하여 -(CH2)m- 또는 (Z)-CH2-CH=CH-CH2-
(여기에서, m 은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)을 형성하며;
R3d는 수소, C1-3알킬, n-부틸 또는 i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리풀루오로메틸, 플르오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R4d는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
단, R2d 및 R3d 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고,
R2d 및 R3d 중 많아야 하나가 페녹시이며, R2d 및 R3d 중 많아야 하나가 벤질옥시이고;
R5d는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시, 또는 벤질옥시이며;
R6d는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
단, R5d 및 R6d 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이며,
R5d 및 R6d 중 많아야 하나가 페녹시이고,
R5d 및 R6d 중 많아야 하나가 벤질옥시이며;
R7d는 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이다)
Ea는이고,
Eb는이며,
Ec가이고;
(상기 식에서,
R1e, R2e 및 R3e의 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 수소, 또는 C1-4알킬이고, R1e는 메틸인 것이 바람직하다);
F는이며;
(상기 식에서,
R1f 는 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬이고;
R2f 및 R5f의 각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
R3f 및 R6f의 각각으니 독립적으로 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플르오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R4f 및 R7f 의 각각은 독립적으로 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며;
단, R2f 및 R3f 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고,
R2f 및 R3f 중 많아야 하나가 페녹시이며,
R2f 및 R3f 중 많아야 하나가 벤질옥시이고
R5f 및 R6f 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고,
R5f 및 R6f 중 많아야 하나가 페녹시이고,
R5f 및 R6f 중 많아야 하나가 벤질옥시이며;
단, (i) 피라졸 고리의 자유원자가는 4 또는 5-위치에 있고,
(ii) R1f 그룹 및 자유 원자가는 각각에 대해 오르토이고,
G 는이며;
(상기 식에서, Rag는 X에 대해 단일 결합이고, Rbg는 R2g 이며, RcG 는 R3g이고, Rdg는 R4g이며, K 는 -N- 이거나; 또는
Rag 는 R1g이고, Rbg는 X 에 대해 단일 결합이며, Rcg는 R2g이고, Rdg는 R3g이며, K 는 O, S 또는 -N- 이고;
R1g, R2g, R3g 및 R4g는 독립적으로 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 R5g, R6g 및 R7g에 의해 치환된 페닐이거나, R3g 및 R4g 경우 추가로 수소이며, K 가 0 또는 S 이고 X 가 X' 일때의 R3g는 추가로 Ga 이고;
Ga 는 R17g 가 수소이거나 C1-3알킬이고 R18g 및 R19g 가 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 페닐인 -C(R17g)=C(R18g)R19g이며;
각 R5g는 독립적으로 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
각 R6g 는 독립적으로 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페녹시 또는 벤질옥시이며 :
각 R7g 는 독립적으로 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이고;
단, R5g, R6g 및R7g에 의해 치환된 각 페닐 고리상에는 트리플루오로메틸, 페녹시 및 벤질옥시 각각 하나가 있을 수 있다)
H는이고;
(상기 식에서,
R1h는 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아다만틸-1 또는 R4h, R5h 및 R6h에 의해 치환된 페닐이고;
R2h는 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아다만틸-1 또는 R7h, R8h 및 R9h에 의해 치환된 페닐이며;
R3h는 수소, 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 아다만틸-1, 스티릴 또는 R10h, R11h 및 R12h에 의해 치환된 페닐이고;
R4h, R7h 및 R10h 의 각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
R5h, R8h 및 R11h의 각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -COOR17h, -N(R19h)2, 페녹시 또는 벤질옥시
(여기에서, R17h는 수소, R18h 또는 M (여기에서, R18h는 C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸 또는 벤질이며, M은 상기 정의한 바와 같다)이고; 각 R19h는 독립적으로 비대치성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬이다)이고;
R6h, R9h 및 R12h 각각은 독립적으로 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며;
단, 각 페닐 고리상의 많아야 한 치환체가 독립적으로 트리플루오로메틸이고, 각 페닐 고리상의 많아야 한 치환체가 독립적으로 페녹시이며,
각 페닐 고리상의 많아야 한 치환체가 독립적으로 벤질옥시이다)
J는이며;
(상기 식에서,
R1j 및 R2j 의 각각은 독립적으로 비대칭 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-(CH2)M- [여기에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고 페닐 그룹은 비치환되거나 또는 R3j, R4j 및 R5j
(여기에서, R3j, R4j, 및 R5j는 하기와 같다)중 어느것에 의해 치환된다]이고; 또는
R2j 가 -Yj-벤질, -N(R8j)2또는 Ja [여기에서, Yj는 -0- 또는 -S- 이고;
각 R8j 는 독립적으로 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-4알킬이거나 5-, 6-, 또는 7-원 고리 Jb
(여기에서, 고리 Jb는 치환되거나 비치환되고 임의로 또한 하나 이상의 이종원자를 함유한다)의 일부분을 형성할 수도 있다]이고;
Ja는 Ja' 또는 Ja [여기에서, Ja'는 비치환되거나 또는 하나 또는 두 개의 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시 그릅에 의해 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고, Ja는 하기의 Ja 또는 Jab 이다;
(상기 식에서,
R3j 는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고,
R4j 는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R5j 는 수소, C1-2알킬, C1-3알콕시, 플루오로 또는 클로로이며;
단, R3f 및 R4f 중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고,
R3f 및 R4f 중 많아야 하나가 페녹시이며, R3f 및 R4f 중 많아야 하나가 벤질옥시이다)
K 는이고;
(상기 식에서,
R1K 및 R2k의 각각은 독립적으로
(a) R5K, R6k 및 R7k (여기에서, R5k 는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R6k는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 플루오로 또는 클로로이며;
R7k 는 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이다)에 의해 치환된 페닐;
(b) 수소 또는 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 1급 또는 2급 C1-6알킬;
(c) C3-6사이클로 알킬; 또는
(d) 페닐-(CH2)m- (여기에서, m은 1, 2 또는 3인이다)이다)
L은이며;
[상기 식에서,
Y1은 -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- 또는 -N=CH-CH=CH- 이고;
R1l은 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 1차 C1-6알킬이거나; 또는 이소프로필이며;
R2l 은 (a) R5l, R6l 및 R7l (여기에서, R5l 은 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R6l은 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며;
단, R5l 및 R6l 중 많아야 하나가 트리프루오로메틸이고, R5l 및 R6l 중 많아야 하나가 페녹시이며, R5l 및 R6l 중 많아야 하나가 벤질옥시이고;
R7l 은 수소 C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이다)에 의해 치환된 페닐,
(b) 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 1차 또는 2차의 C1-6알킬,
(c) C3-6사이클로알킬 또는
(d) 페닐-(ch2)m- (여기에서, m은 1, 2 또는 3이다)이다]
M 은이고;
(상기 식에서,
R1m 은 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬, (C5-7사이클로알킬)메틸, 페닐-(CH2)m-, 피리딜-2, 피리딜-3, 피리딜-4, 티에닐-2, 티에닐-3 또는 R5m, R6m 및 R7m 으로 치환된 페닐이고;
R2m 은 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬, (C5-7사이클로알킬)메틸, 페닐-(CH2)m-, 피리딜-2, 피리딜-3, 피리딜-4, 티에닐-2, 티에닐-3 또는 R8m, R9m 및 R10m에 의해 치환된 페닐이며;
단, R1m 및 R2m 중 많아야 하나가 피리딜-2, 피리딜-3, 피리딜-4, 티에닐-2, 티에닐-3, R5m, R6m 및 R7m에 의해 치환된 페닐 및 R8m, R9m 및 R10m 에 의해 치환된 페닐로 구성되는 그룹의 한 일원이고;
R3m 은 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬 또는 R11m, R12m 및 R13m 으로 치환된 페닐이며;
R4m 은 비대칭성 탄소원자를 함유하지 않는 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬 또는 R14m, R15m 및 R16m 으로 치환된 페닐
(여기에서,
R5m, R8m R11m 및 R14m 의 각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리풀로올메틸, 플로오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이고,
R6m, R9q, R12m 및 R15m 의 각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며,
R7m, R10m R13m 및 R16m 의 각각은 독립적으로 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시 플루오로 또는 클로로이다)이고;
단, 페닐고리상의 많아야 하나의 치환제가 트리풀로올메틸 이고, 각 페닐고리상의 많아야 하나의 치환체가 독립적으로 페녹시이며, 각 페닐고리상의 많아야 한 치환체가 빈젤일옥시이다)이다).
N은이다;
(상기 식에서,
R1n, R2n 및 R3n 의 각각은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬; 또는 비치환되거나 탄소수 1 내지 3의 하나 또는 둘의 알킬 또는 알콕시 그룹, 또는 클로로이거나 또는 하나의 플루오로, 브로모 또는 트리플루오로메틸 치환체에 의해 치환될 수도 있는 페닐이고;
R4n 은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 즉 메틸이고;
R5n 은 수소, 저급 알킬 또는 알콕시; 할로, 트리플루오로메틸; 또는 페닐, 벤질, 또는 벤직옥시(여기에서, 방향족 부부은 비치환되거나 두 개가지의 그룹(이중 하나는 플루오로, 브로모 또는 트리플루오로메틸일수 있거나; 또는 이중 하나 또는 둘이 저급 알킬 또는 알콕시, 또는 클로로일 수도 있다)에 의해 치환될 수 있다)이고;
R6n 은 수소, 저급 알킬 또는 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R7n 은 수소, 저급 알킬 또는 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4n + R5n, R5n + R6n 또는 R6n + R7n 중의 어느것도 수소, 할로 또는 저급 알킬 또는 알콕시인 R8n에 의해 치환된 고리를 형성하는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)4- 라디칼을 구성할 수도 있으며;
단, 많아야 한 개의 트리플루오로메틸 그룹 및 많아야 두 개의 브로모 치환체가 분자사에 존재해야 한다).
일반식(I)의 화합물은 R의 의미에 따라 13개의 그룹,
즉, 그룹 IA 내지 IN으로 분리될 수 있다. 즉 :
R = A 일 때 IA
R = B 일 때 IB
R = C 일 때 IC
R = D 일 때 ID
R = Ea, Eb 또는 Ec 일 때 IE
R = F 일 때 IF
R = G 일 때 IG
R = H 일 때 IH
R = J 일 때 IJ
R = K 일 때 IK
R = L 일 때 IL
R = M 일 때 IM 및
R = N 일 때 IN.
3. 입체화학
일반적으로, 일반식(III)의 하이드록시-케토 화합물을 일반식(I)의 디하이드록시 화합물로 환원시켰을 때 축의 비대칭성 중심이 생성된다. 결과적으로, 일반식(II)의 라세미 화합물을 이용할 때, 일반식(I)의 생성된 화합물의 4개의 입체 이성체 (두쌍의 에난티오머, 즉 한쌍의 에리트로 및 한쌍의 트레오 에난티오머 포함)가 형성된다. 또다른 방법으로, 일반식(II)의 광학적 순수 화합물을 이용할 때, 일반식(I) 화합물의 두 개의 부분 입체 이성체가 형성된다(즉, 하나의 에리트로 및 하나의 트레오 이성질체), 즉, 5S 하이드록시 화합물의 환원으로부터 생성되는 3R,5S 및 3S,5S 부분 입체 이성체가 형성된다. 부분입체 이성체는 분별결정화, 칼럼 크로마토그래피, 예비 박충크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 통상의 방법에 의해 분리시킬 수 있다. 이 방법들에 의해 수득된 에리트로 대 트레오 이성체의 비율은 보통 가변적이며 예로 약 98 : 1 가지 일 수 있다.
본 발명의 입체 선택적 방법에서, 일반식(II)의 라세미 화합물을 이용할 때, 일반식(I)의 생성된 화합물의 오직 두 입체 이성체(에나티오머의 에리트로 쌍을 포함하는)가 거의 전적으로 형성된다. 또다른 방법으로, 일반식(II)의 광학적 순수 화합물을 이용할 때, 일반식(I) 화합물의 오직 한 에난티오머만이 거의 독점적으로 형성되고, 이 에난티오머는 상응하는 에리트로 에난티오머이다. 예를들면, 3R,5S 에난티오머는 X 가 -CH=CH- 인 5S 하이드록시 화합물의 환원으로부터 생성된다.
본 발명의 방법으로 수득된 에리트로 대 트레오 이성체의 비은 약 99.1 : 0.9 또는 그 이상, 특히 약 99.5 : 0.5 또는 그 이상, 특히는 약 99.7 : 0.3 또는 그 이상이다.
따라서 본 명세서에서 사용된 입체선택적이란 용어는 에리트로 대 트레오 형태의 비가 99. 1 : 0.9 또는 그 이상인 것을 의미한다.
본 발명에 따른 X 가 -CH=CH- 인 일반식(I)의 화합물의 입체 이성체는 3R, 5S 와 3S, 5R 및 이들 둘로 구성되는 라세메이트이고, 이들중 3R,5S 이성체 및 라세메이트가 바람직하다.
본 발명에 따라 X 가 -CH2CH2- 인 일반식(I) 화합물의 입체 이성체는 3R,5R 와 3S,5S 이성체 및 이들 둘로 구성되는 라세메이트이고, 이들중 3R,5R 이성체 및 라세메이트가 바람직하다.
4. 선행기술의 설명
일반식(II) 화합물의 케토 그룹을 환원시키기 위한 통상의 방법은 광학적 순수 출발 화합물로부터의 부분 입체 이성체 형태들의 혼합물, 또는 또다른 방법으로, 라세미 출발 물질로부터의 라세미 부분 입체 이성체를 수득하기 위해 저급 알칸올과 같은 불활성 유기 용매중의 수소화 붕소 나트륨 도는 3급-부틸아민과 보란의 착화합물과 같은 약한 환원제를 이용해 왔다.
3단계의 부분 입체 선택 환원 방법을 라세미 출발 물질로부터 전적으로 에리트로 라세메이트를 수득하기 위해 사용하여 왔다. 제 1단계에서, 일반식(II)의 화합물을 트리알킬 보란 화합물 또는 하기 일반식(III)의 화합물과 알콜 및 테트라히으로푸란(THF)을 포함하는 반응 매질중에서 접촉시킨다;
(여기에서, R4는 탄소수 1 내지 4의 바람직하게는 3차가 아닌 알릴 또는 저급 알킬이고, R3는 탄소수 2 내지 4의, 바람직 하게는 3차가 아닌 1차 또는 2차 알킬이다). 상기 공정의 제2단계에서, 수소화붕소 나트륨(NaBH4)을 반응 매질중에 첨가하고, 케토그룹을 환원시키면서 반응을 진행시키고, 이어서 일반식(I) 화합물의 사이클릭 보로네이트 또는 보란 착화합물을 형성시킨다.
제3단계에서 보란 착화합물 및/또는 사이클릭 보로네이트 에스테르를 함유하는 반응 환합물을 메탄올 또는 에탄올로 함께 비등시키거나 또는 과산화물(예, 과산화수소) 또는 과붕소산 염 (예, 과붕소산 나트륨)과 같은 수성 페록시 화합물로 유기 용매중에서 처리한다. 상기 언급한 방법은 트레오 이성체이 비해 예로 약 98% 선택도를 갖는 에리트로 라세메이트를 제공하는 것으로 언급되고 있다(Chen et al., Tetrahedron Letters 28, 155 [1987]).
5. 상세한 설명
본 발명의 방법은 일반식(I)의 에리트로 이성체만을 거의 전적으로 수득하기 위해서 일반식(ii)의 라세미 및 광학적 순수 화합물을 입체 선택적으로 환원시키는 방법을 포함한다.
유리하게도 일반식(II) 화합물의 케토 그룹을 환원시키는 것이 실질적으로 순간적으로 일어난다. 일반식(I)의 화합물, 즉, 에리트로 이성체는 추가적으로 증가된 화학적 순도로 제공되고, 간단한 재결정화에 의해 99% 이상의 화학 순도로 보다 더 높일 수도 있다.
본 발명의 방법의 제1단계(단계(a)에 따라, 일반식(III)의 화합물을 알콜 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 반응 매질중에서 수소화붕소 나트륨 NABH4와 혼합한다.
제2단계(단계(b))에서, 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식[IV(a)]의 사이클릭 보로네이트 화합물 및/또는 일반식[IV(b)]의 붕소 착화합물을 함유하는 혼합물을 수득하기에 적절한 조건하에서 단계(a)에서 수득한 혼합물로 처리한다 :
상기 식에서,
R, R1, R3및 X 는 상기 정의한 바와 같다.
반응을 멈추게 하기 전에는 붕소 착화합물이 지배적이나,
반응을 멈추게 하는 것은 붕소 착화합물을 보로네이트 에스테르로 전환시킨다.
제3단계[단계(c)]에서, 단계(b)에서 수득된 생성물을 분열하여 일반식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다.
단계(a)는 본질적으로 무수 상태, 바람직하게는 불활성 대기하에서, 약 -100°내지 약 +30℃, 바람직하게는 약 -80°내지 약 -60℃, 특히 약 -78°내지 약 -70℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계(a)에서 이용된 반응 매질은 알콜과 테트라하이드로푸란의 혼합물(여기에서, 알콜은 일반식 AlKOH(여기에서, AlK 는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 즉, 메틸 또는 에틸이며, 바람직하게는 3차가 아니다)이다)을 포함한다.
단계(a)의 생성물중의 하나는 이용된 일반식(III) 화합물로부터 유도된 R4OH 일 수도 있다. 그러나, AlK 의 모두 또는 일부분의 R4와 같을 필요는 없다. 수소화 붕소 나트륨은 일반적으로 일반식(III)의 화합물과 적어도 동몰량으로, 보다 바람직하게는 약간 과량으로, 예를들어, 케톤 1몰당 NaBH4가 약 1.1 : 1 내지 약 1.5 : 1몰로 존재해야 한다.
일반식(III) 화합물과 일반식(II) 화합물의 몰비는 케톤 1몰당 보란 화합물이 적어도 약 0.5 : 1, 보다 바람직하게는 약 0.7 : 1 내지 약 1.5 : 1 몰이다.
단계(b)는 또한 감소된 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 내부 온도는 약 -100° 내지 약 -40℃, 특히 약 -78°내지 약 -70℃에서 유지한다. 일반식(II)의 화합물은 알콜/THF 또는 THF와 같은 용매중인 것이 바람직하다. 단계(a)의 반응 매질 및 단계(b)에서 첨가되는 일반식(III)의 화합물의 용매는 알콜과 테트라하이드로푸란의 비(v/v)가 알콜 대 THF 약 1:3 내지 약 1:6, 특히 약 1:3 내지 약 1:4로 혼합된 배지를 만들도록 선택한다. 케토 그룹의 환원은 발열 반응이고 빠르게 일어나므로, 따라서, 케톤 화합물의 첨가는 내부 온도를 약 -78° 내지 약 -70℃의 범위로 유지시키도록 계획하는 것이 바람직하다.
환원은 거의 순간적이며 이어서 반응 혼합물을 예로, 수성 중탄산 나트륨, 염화암모늄 또는 아세트산을 첨가하여 반응을 멈추게 하고, 목적하는 사이클릭 보로네이트 중간체의 혼합물을 수득한다.
단계(c)에서, 단계(b)의 반응 생성물을 예로, 본질적으로 무수인 조건에서 약 60°내지 약 80℃에서, 메탄올 또는 에탄올과 함께 비등시킬 수도 있다. 다른 방법이면서 바람직하게는, 특히 X 가 -CH=CH인 경우에, 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 첨가에 의해 중화된 생성물을 유기용매, 예로, 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 초기에는 감소된 온도, 예로 약+10℃에서 수성(예,30%) 과산화수소 또는 수성 과붕소산 나트륨(NaBO3.4H2O)으로 처리하고, 이어서 약 20°내지 약 30℃의 적정한 온도로 가온시켜 일반식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다.
또다른 방법으로, 단계(b)로부터의 사이클릭 보로네이트 에스테르를 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하고 이어서 30% 수성 과산화수소 또는 수성 과붕소산 나트륨 용액과 같은 퍼옥시 화합물의 수용액으로 직접 처리하여 일반식(I)의 상응하는 화합물을 수득할 수도 있다.
환원 조건들이 본 발명을 실시하는데 발생하기 때문에, R로서 이용된 라디칼상의 어떤 치환체 또는 어떤 작용기도, 불활성일 것이라는 것, 즉, 상기 라디칼은 예로 상기 작용기를 차단하거나 보호시키거나 보다 후반에 이들을 도입시키는 공지의 방법들에 의해 상기 조건하에서 반응성이거나 변형을 받을 수 있는 치환체 또는 작용기가 없을 것이라는 것을 이해되어야 한다.
일반식(I)의 화합물, 상응하는 δ-락톤, 유리산 및 염, R1이 한 의미를 갖는 일반식(I)의 화합물을 R1이 다른 의미를 갖는 상응하는 화합물 및/또는 사응하는 δ-락톤 또는 유리산 또는 염으로 전환시키는 방법들이 공지되어 있다.
일반식(I)의 화합물은 원하는 경우 통상적인 방법에 의해 R1이 수소 또는 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 및 특히 나트륨과 같은 양이온에 의해 치환된 상응하는 유리산 또는 염 형태로, 다른 에스테르 형태로, 또는 상응하는 δ-락톤, 즉, 내부 에스테르로 전환시킬 수도 있다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명의 방법에 다라 수득된 일반식(I)의 화합물은 약제이다. 그러나, 또다른 태양에서, 본 발명의 방법은 예로 하기 일반식(IIu)의 라세미 또는 광학적 순수 화합물을 입체 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(Iu)의 키랄성 중간체를 제조하는데에 적용시킬 수도 있다 :
상기 식에서,
u 는 트리페닐메틸(트리틸)이고,
Ru는 알릴 또는 반응 조건하에서 불활서인 에스테르를 형성하는 라디칼, 바람직하게는 알릴 또는 C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸 또는 벤질, 특히 3급-부틸이며, 및 Z1및 Z2는 상기 정의된 바와 같다.
상기의 키랄성 중간체들이 예로 유럽 특허 제244364호에 개시되어 있다. 이들은 약제를 제조하는데 사용하기에 바람직하다.
6. 출발물질
본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용된 일반식(III)의 (1차 또는 2차 C1-4알콕시 또는 알릴옥시)-디-(1차 C2-4알킬)보란이 공지되어 있다(문헌 [Koster et al, Ann. (1975), 352; Chen et al., Tetrahedron Letters 28, 155 (1987); and Chen et al, Chemistry Letters (1987), 1923-1926] 참조). 그러나, 상기 화합물을 1차 또는 2차 C1-4알칸올 또는 알릴 알콜과 반응시켜 상응하는 트리1(1차 또는 2차 C2-4알킬) 보란으로부터 (알칸올 또는 알릴 알콜 화합물중의 보란 화합물의 농도는 바람직하게는 약 0.2M 내지 약 1.2M이고, 특히는 약 0.5M 이다) 같은 반응계에서 제조할 수도 있다.
일반식(II)의 화합물은 공지되어 있거나 미합중국 특허 제 4 739 073호 (예, Z2= 산소인 경우) 또는 유럽 특허 제 216-785호(예로, Z1= 산소인 경우)에 기술된 바와 같은 일반식(II)의 공지된 화합물과 유사하게 제조할 수도 있다.
따라서, Z2가 산소인 일반식(II)의 화합물은 보통 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)화합물의 이가 음이온과 반응시켜 제조한다 :
상기 식들에서,
R, X 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.
7. 초기 중간체들에 관한 추가의 태양
일반식(V) 및 (VI)의 화합물들이 또한 공지되어 있다. 그러나, 또다른 태양에서, 본 발명은 하기 일반식(VII)의 화합물의 신규한 제조방법 자체 뿐아니라 일반식(VII) 화합물의 서브그룹(subgroup)으로부터 출발하여 일반식(V)화합물의 서브그룹, 즉 하기 일반식(Va)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 포함한다 :
(상기 식에서,
R5는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C3-6사이클로알킬, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R6는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 도는 벤질옥시이며 ;
단, R5및 R6중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이고, R5및 R6중 많아야 하나가 페녹시이며, R5및 R6중 많아야 하나가 벤질옥시이고;
R7및 R8중 하나는 R9, R10, 및 R11에 의해 삼치환된 페닐이며, 다른 하나는 비대칭성 탄소 원자가 함유하지 않는 1차 또는 2차 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-(CH2)m-
(여기에서,
R9는 수소, C1-3알킬, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, C1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
R10은 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 도는 벤질옥시이며;
R11은 수소, C1-2알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이고;
m 은 1, 2 또는 3 이다)이고;
단, R9및 R10중 많아야 하나가 트리플루오로메틸이며,
R9및 R10중 많아야 하나가 페녹시이고, R9및 R10중 많아야 하나가 벤질옥시이다)
(상기 식에서,
R12는 C1-3알킬, 페닐 또는 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 니트로인 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐(이는 최대로 2개의 니트로 그룹을 갖는다)이고;
R13은 독립적으로 R12에 대해 상기 나타낸 의미를 갖는다)
일반식(VII) 화합물의 제조바법은 이후 공정 A라고 표시하고 일반식(Va) 화합물의 제조방법을 이후 공정 B라고 표시한다.
(Va), (VII) 및 하기 (XVII) 화합물(하기 7.2 참조)은 R12가 C1-3알킬인 일반식(VII) 화합물 및 일반식(Va) 화합물의 합성을 위한 그의 용도, 일반식(XVII) 화합물, 및 HMG-CoA 환원제 억제제로서의 용도가 나타난 메발로노락톤의 인돌 유사물 및 그의 유도체의 합성을 위한 일반식(Va) 화합물의 용도를 개시한 미합중국 특허 제4 739 073호에 공지되어 있다. 이들은 콜레스테롤 합성을 억제하기 때문에, 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시켜, 따라서 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 및 아테로마성 경화증의 치료용으로 바람직하다.
일반식(VII) 화합물 및 그의 합성이 영국 특허 제 945-536호 및 체코슬로바키아 특허 제90045호에 또한 개시되어 있다. 그러나, 이들 본 명세서에 개시된 방법들은 예를 들어, 옥살산 유도체 보다는 포스겐 또른 삼염화인, 5염화 인 또는 옥시염화 인의 용도와 관련해서 공정 A와 다르다.
7.1 공정 A (일반식(VII) 화합물의 제조)
일반식(VII) 화합물의 제조방법(공정 A)은
(i) 임의로는 불활성 무수 유기 매질중에서 하기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (X)의 상응하는 화합물을 형성시키고;
(상기 식에서,
R12및 R13은 상기 정의한 바와 같고,
Xa 는 1가의 이탈 그룹이다)
(ii) 임의로는 불활성 무수 유기 매질중에서 상기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XII)의 상응하는 화합물을 형성시키고;
(상기 식에서,
R14는 결로된 산소원자를 불활성화 시키지 않는 1가의 그룹이고,
R12, R13, 및 Xa 는 상기 정의한 바와 같다)
(iii) 상기 일반식(XII)의 화합물을 가수분해하여 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 일반식(VII)의 상응하는 화합물을 수득하고, 산 부가염 형태인 경우 산 부가염을 염기로 중화시키는 것을 포함한다.
공정 A 의 변형에서 단계(iii)을 생략할 수도 있으며, 일반식(XII)의 화합물을 예로 공정 B에서 직접적으로 사용할 수도 있다.
단계(i) 및 (ii)는 동시에 수행되거나 단계(ii)가 단계(i)에 이어질 수도 있고; 단계(iii)이 단계(ii)에 이어지고, 단계(iv)(이후 참조)가 이용되는 경우, 단계(iii)에 이어진다.
R12는 C1-3알킬인 R12a이거나: 또는 C1-3알킬을 제외하고는 R12에 대해 상기 정의한 의미를 갖는 R12b[즉, 이는 페닐, 또는 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 니트로인 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐(이는 최대로 2개의 니트로 그룹을 갖는다)이다]이다.
R12a 는 바람직하게는 C1-2알킬이고 가장 바람직하게는 메틸이다.
R12b 는 바람직하게는 페닐 또는 치환체의 각각이 독립적으로 C1-3알킬, C1-2알콕시 또는 클로로인 치환체 1개 또는 2개에 의해 치환된 페닐인 R12b' 이고, 보다 바람직하게는 페닐 또는 메틸그룹 1개 또는 2개에 의해 치횐된 페닐인 R12b이며, 가장 바람직하게는 페닐이다.
R13은 바람직하게는 C1-2알킬이고 가장 바람직하게는 메틸이다.
R14는 C1-6알킬, 바람직하게는 1차 또는 2차 C2-4알킬, 보다 바람직하게는 n-C2-4알킬, 가장 바람직하게는 에틸 또는 n-부틸인 것이 바람직하다.
각 Xa는 바람직하게는 크롤로 또는 브로모이고, 특히는 클로로이다. 각 Xa-는 바람직하게는 염소이온 또는 브롬이온이고, 특히는 염소이온이다. 단계(iii)의 가수분해 또는 중화에서 이용되는 염기는 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기이고 보다 바람직하게는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이다.
공정 A를 위한 바람직한 반응 조건은 다음과 같다 :
단계(i) [단계(ii)전에 수행할 때] :
온도 : -20°내지 +50℃
시간 ; 1.5 내지 5시간
반응매질 : 액체 할로겐화 저급 알칸, 예. 1,2-디클로로메탄 및 염화메틸렌; 또는 아세토니트릴; 염화메틸렌 및 아세토니트릴이 가장 바람직하다.
반응물들의 비 : (VIII) 몰당 (IX) 1 내지 1.5몰
단계(ii) [단계(i)에 이어 수행할 때] :
온도 : 10°내지 60℃, 10°내지 40℃가 보다 바람직하다
시간 : 0.5 내지 3시간
반응매질 : 단계(i)과 같다.
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용된 (VIII) 1몰당 (XI) 1 내지 1.5몰.
단계(i) 및 (ii) [동시에 수행할 때] :
온도 : -15°내지 +35℃
시간 : 2내지 6시간
반응매질 : 단계(ii)전에 수행할 때 단계(i)와 동일.
반응물들의 몰비 : (VIII) 1몰당 (IX) 1 내지 1.5 몰 및 (XI) 1 내지 1.5몰
단계(iii) :
온도 : 0°내지 65℃
시간 ; 0.5 내지 3시간
반응매질 : 물 또는 물과 단계(ii)에서 이용된 반응매질의 혼합물.
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용된 (IX) 1몰당 염기 2 내지 4당량.
염기로 단계(iii)의 가수분해를 하는 것이 바람직하다.
단계(i) 및 (ii)를 위한 반응 매질은 또한 다른 것이면서 바람직하게는, 순수 시약돌, 즉, 어떠한 용매도 없는 시약, 즉, 단계(i)에서는 일반식(VIII) 및 (IX), 단계(ii)에서는 일반식(X) 및 (XI) 화합물로 구성된다. 이는 예로 상태학적 관점에서 폐수중에 아세토 니트릴과 같은 용매의 존재나 염화 메틸렌과 같은 증기를 대기속으로 방출시키는 것을 피할 수 있기 때문에 매우 유리하다. 일반식(VIII) 및 (IX)의 화합물 또는, 각각의 (X) 및 (XI) 화합물들을 이들이 함께 혼합되었을 때 고형블록을 형성하지 않고, 놀랍게도 현탁액을 형성하기 때문에 반응시킬 수 있다.
공정 A 는 R12및 R13의 의미에 따라 두 개의 부공정으로 분류할 수 도 있다 :
(1) R12및 R13이 독립적으로 C1-3알킬인 것 (부 공정 Aa) 및
(2) R12및 R13중 적어도 하나가 C1-3알킬이외인 것 (부 공정 Ab).
부공정 Aa 의 단계(iii)의 생성물은 종종 수득된 일반식(VII)의 화합물과 상응하여 하기 일반식(XIII)의 화합물의 감지할 수 있는 양을 함유한다(일반식(VII) 화합물과 일반식(VIII) 화합물의 몰비는 전형적으로 약 2:1 이다) :
상기 식에서, R14는 상기 정의한 바와 같다.
물론 통상의 분리 방법에 의해서 일반식(XIII)의 화합물로부터 일반식(VII)의 화합물을 분리하는 것이 가능한 반면에, 단계(iii)의 생성물, 즉, 일반식(VII)의 조생성물(일반식(VII) 화합물과 일반식(XIII)의 상응하는 화합물의 혼합물)을 단계(iv)를 거치게 하는 것, 즉:
(iv) 하기 일반식(VIIa)의 화합물을 함유하는 조혼합물을 하기 일반식(XIV)의 상응하는 화합물로 처리하여 이 혼합물에 존재하는 일반식(XIII)의 어떠한 화합물로 일반식(VIIa)의 추가의 화합물로 전화시키는 것이 바람직하다 :
(상기 식들에서,
R12a 및 R13은 상기 정의한 바와 같다)
부고정 Aa 중의 바람직한 반응물은
(a) R12a 가 C1-2알킬이고 R13이 C1-2알킬이며, R14가 1차 또는 2차 C2-4알킬이고, 각 Xa 가 클로로이며, 각 Xa가 염소이온인 반응물 ;
(b) (a)와 같으나 R14가 n-C2-4알킬인 반응물;
(c) (b)와 같으나 R12a가 메틸이고, R13이 메틸이며, R14가 에틸인 반응물;
(d)-(f) (a) 내지 (c)와 같으나, 단계(iii)에서 이용된 염기가 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨인 반응물;
(g)-(i) (d) 내지 (f)와 같으나 단계(iii)에서 이용된 염기가 탄산칼륨인 반응물. 부공정 Aa에 대한, 특별히 반응물이 서브그룹(a), (d) 및 (g)의 반응물일 때, 보다 특별히 이들이 서브그룹(b), (e) 및 (h)인 반응물일 때, 특히 서브그룹(c), (f) 및 (i)의 반응물일 때 바람직한 반응조건은 다음과 같다 :
단계(i)
온도 : 0°내지 20℃, 0°내지 15℃가 보다 바람직하고, 5°내지 15℃가 보다 바람직하다.
시간 : 1.5 내지 4시간
반응매질 : 액체 할로겐화 저급 알칸 또는 아세토니트릴,, 또는 순수시약; 염화 메틸렌 또는 순수 시약이 가장 바람직하다
반응물들의 몰비 : (VIII) 1몰당 (IX) 1 내지 1.2 몰
(VIII) 1몰당 (IX) 1.1 내지 1.2몰이 보다 바람직하다;
단계(ii) :
온도 : 25° 내지 40℃
시간 : 0.7 내지 2.5시간
반응매질 : 단계(i) 과 같다
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용된 (VIII) 1몰달 (XI) 1 내지 1.2몰, (VIII) 1몰당(IX) 1.1 내지 1.2 몰이 보다 바람직하다;
단계(iii) :
온도 : 20°내지 65℃, 20°내지 30℃가 보다 바람직하다
시간 ; 0.75 내지 2시간
반응매질 : 수성
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용된 (IX) 1몰당 염기 2 내지 4당량 ;
단계(iv) :
온도 : 0°내지 20℃, 10°내지 20℃가 보다 바람직하다
시간 ; 0.3 내지 1시간
반응매질 : C1-4알칸올, 메탄올이 가장 바람직하다
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용된 (VIII) 몰당(XIV) 0.15 내지 1몰, (VIII) 1몰당(XIV) 0.15 내지 0.4몰이 보다 바람직하다.
부공정 Aa에서 단계(ii)를 단계(i)후에 수행하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 부공정 Aa가
(i) N,N-디메틸포름아미드(R12 및 R13이 메틸인 일반식(VIII)의 화합물)와 순수 또는 염화메틸렌중의 옥살릴 클로라이드를 0°내지 15℃에서 반응시켜 하기 일반식 (Xa)의 화합물을 형성하고;
(ii) 상기 일반식(Xa)의 화합물과 순수 또는 염화메틸렌중의 에틸비닐 에테르를 25°내지 40℃의 온도에서 반응시켜 하기 일반식(XIIIa)의 화합물을 형성시키며;
(iii) 상기 일반식(XIIa)의 화합물을 수성 매질중의 탄산 칼륨으로 20°내지 30℃의 온도에서 가수분해하여 하기 일반식(VIIaa) 화합물과 하기 일반식(XIIIa) 화합물의 혼합물을 형성시키고;
(iv) 상기 일반식(VIIaa) 및 (XIIIa)의 화합물들의 혼합물을 메탄올중의 데미텔아민으로 10°내지 20℃에서 처리하여 일반식(XIIIa)의 화합물을 추가의 일반식(VIIaa) 화합물로 전환시키는 것을 포함한다.
보다 바람직하게는, 부공정 Aa에서
(1) 단계(i)에서 옥살릴 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 몰비가 1:1; 내지 1.2:1 이고, 단계(i)을 옥살릴 클로라이드를 순수 또는 염화 메틸렌중에서 용액중의 N,N-디메틸포름아미드에 온도 5°내지 15℃로 유지하는 속도로 1.5 내지 4시간에 결쳐 첨가하여 수행하고;
(2) 단계(ii)에서 에틸 비닐 에테르 대 단계(i)에서 이용된 N,N-디메틸포름아미드의 몰비는 1:1 내지 1.2:1이고, 단계(ii)를 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 0.4 내지 1.5시간에 걸쳐 반응 혼합물에 에틸 비닐 에테르를 첨가하고, 첨가가 완료되자마자, 반응 혼합물을 35°내지 40℃에서 0.3 내지 1시간동안 환류시켜, 나타나면 45℃를 넘지 않는 온도에서 가능한한 많은 염화메틸렌을 회수하여 수행하며;
(3) 단계(iii)에서 탄산 칼륨과 단계(i)에서 이용된 옥살릴 클로라이드와의 몰비는 1:1 내지 2:1이고; 단계(iii)을 20°내지 30℃에서 교반된 단계(ii)의 생물에 물을 첨가하며, 온도를 45°내지 60℃로 상승시키고, 나머지량의 물을 첨가하는 동안 및 상기 온도를 추가로 0.3 내지 1시간동안 유지하며, 반응온도를 15°내지 25℃로 냉각하고, 이 온도에서 탄산 칼륨의 수용액을 0.3 내지 1.25 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하여, 45℃가 넘지 않는 온도에서 가능한한 많은 염화메틸렌을 증류시키므로써 수행하고;
(4) 단계(iv)에서 디메틸아민 대 단계(i)에서 이용된 N,N-디메틸포름아미드의 몰비는 0.15:1 내지 0.4:1 이고, 단계(iv)를 10°내지 20℃에서 교반된 메탄올중의 단계(iii)의 생성물의 용액에 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도로 무수디에틸아민을 첨가하여, 120℃가 초과하지 않는 온도에서 용매 및 과량의 디메틸아민을 증류하여 수행한다.
부공정 Ab에서 바람직한 반응물은
(a) R12b 가 R12b'이고, R13이 C1-2알킬이며, R14가 1차 또는 2차 C2-4알킬이고, 각 Xa 가 클로로이며, 각 Xa-가 염소이온인 반응물;
(b) (a)와 같으나, R12b가 R12b가 R12b이고, R14가 n-C2-4알킬인 반응물;
(c) (b)와 같으나, R12b가 페닐이고, R13이 메틸이며, R14가 에틸 또는 n-부틸, 특히 n-부틸인 반응물;
(d)-(f) (a) 내지 (c)와 같으나 단계(iii)에서 이용된 염기가 탄산 나트륨 또는 탄산 칼류인 반응물, 및
(g)-(i) (d) 내지 (f)와 같으나 단계(iii)에서 이용된 염기가 탄산 나트륨인 반응물이다.
부공정 Ab, 특히 반응물이 서브그룹(a), (d) 및 (g)의 반응물, 보다 특별히, 반응물이 서브그룹(b), (e) 및 (h)의 반응물, 특히는 반응물이 서브그룹(c), (f) 및 (i)의 반응물일 때 바람직한 반응조건은 :
단계(i) [단계 (ii)전에 수행할 때] :
온도 : -20°내지 +45℃
시간 : 1.5 내지 5시간
반응매질 : 액체 할로겐화 저급 알칸 또는 아세토니트릴, 염화메틸렌 및 아세토니트릴이 보다 바람직하고, 아세토니트릴이 가장 바람직하거나; 또는 가장 바람직하게는 순수 시약이다;
반응물들의 몰비 : (VIII) 몰당 (IX) 1 내지 1.2몰,
(VIII) 몰당 (IX) 1.1 내지 1.2몰이 보다 바람직하다;
단계(ii) [단계 (i)에 이어서 수행할 때]:
온도 : 10°내지 40℃
시간 : 0.5 내지 3시간
반응매질 : 단계(i)과 같다
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용된 (VIII) 1몰당 (XI) 1 내지 1.3몰,
(VIII) 1몰당 (XI) 1.1 내지 1.25몰이 보다 바람직하다;
단계(i) 및 (ii) [동시에 수행할 때] :
온도 : -15°내지 +35℃
시간 : 2 내지 6시간
반응매질 : 단계(ii)전에 수행할 때 단계(i)과 같다
반응물들의 몰비 : (VIII) 1몰당 (IX) 1 내지 1.5몰 및 (IX) 1 내지 1.5몰;
단계(iii) :
온도 : 0°내지 35 ℃, 0°내지 30℃가 보다 바람직하다
시간 : 0.5 내지 1.5시간
반응매질 : 물과 단계(ii)의 반응 매질의 혼합물
반응물들의 몰비 : 단계(i)에서 이용되는 (IX) 1몰당 염기 2 내지 4당량
부 공정 Ab 의 바람직한 세 개의 변형들, 즉 변형 Ab1,, Ab2 및 Ab3가 있다. 변형 Ab1에서는 R14가 에틸이고 단계(i) 및 (ii)에 대한 반응매질은 염화메틸렌 또는 바람직하게는 순수 시약이며, 변형 Ab2 및 Ab3에서 R14는 n-부틸이고, 단계(i) 및 (ii)에 대한 반응 매질은 아세토니트릴이거나, 바람직하게는 순수시약이다. 변형 Ab1 및 Ab2에서, 단계(ii)를 단계(i)후에 수행하고, 변형 Ab3에서 단계(i) 및 (ii)를 동시에 수행하며; 각 변형에서 단계(iii)은 단계(i) 및 (ii)에 이어진다.
부공정 Ab의 변형 Ab1은 바람직하게는
(i) N-메틸포름아닐리드 (R12가 페닐이고 R13이 메틸인 일반식(VIII)의 화합물)와 순수 또는 염화메틸렌중의 옥살릴클로라이드를 15°내지 45℃에서 반응시켜 하기 일반식(Xb) 화합물을 형성하고
(ii) 상기 일반식(Xb)의 화합물과 순수 또는 염화메틸렌중의에틸비닐 에테르(R14가 에틸인 일반식(XI)의 화합물)를 15°내지 40℃의 온도에서 반응시켜 하기 일반식(XIIb1)의 화합물을 형성하며
(iii) 상기 일반식(XIIb1)의 화합물을 염화 메틸렌과 물의 혼합물중 탄산나트륨으로 20°내지 30℃에서 가수분해하여 하기 일반식(VIIb)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
보다 바람직하게는, 부공정 Ab의 변형 Ab1에서,
(1) 단계(i)에서 옥살릴 클로라이드와 N-메틸포름아닐리드의 몰비는 1:1 내지 1.2:1 이고, 단계(i)을 옥살릴 클로라이드를 순수 또는 염화메틸렌중 용액중의 N-메틸포름아닐리드에 15° 내지 20℃에서 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가가 완결되자마자, 반응 혼합물의 온도를 40°내지 45℃로 0.75 내지 1.25시간에 걸쳐 상승시킨 다음 이어서 혼합물을 0.75 내지 1.25시간동안 환류시키고;
(2) 단계(ii)에서 에틸 비닐 에테르 대 단계(i)에서 이용된 N-메틸브롬아닐리드의 몰비가 1 내지 1.3:1이고, 단계(ii)를 단계(i)의 생성물을 15℃ 내지 20℃로 냉각시키고, 에틸 비닐 에테르가 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 0.5 내지 1.5 시간동안에 걸쳐 첨가한 다음, 첨가가 완료되자마자 반응 혼합물을 0.3 내지 0.7시간동안 환류시킴으로써 수행하며 ;
(3) 단계(iii)에서 탄산나트륨 대 단계(i)에서 이동된 옥살릴 클로라이드의 몰비가 1:1 내지 1.2:1이고, 단계(iii)을 단계(ii)의 생성물을 15℃ 내지 20℃로 냉각시키고, 탄산나트륨의 수용액을 반응 혼합물의 온도가 20℃ 내지 30℃인 속도로 0.5 내지 1시간에 걸쳐 첨가한 다음, 첨가가 완료되자마자 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 0.2 내지 0.5시간동안 교반하고, 혼합물이 두 개의 상으로 분리되게 한 다음, 두 개의 상을 분리시키고, 유기상으로부터 생성물을 회수하여 수행한다.
부공정 Ab 의 변형 Ab2는 바람직하게는
(i) N-메틸포름아닐리드와 순수 또는 아세토니트릴중의 옥살릴 클로라이드를 -20℃ 내지 +20℃의 온도에서 반응시켜 일반식 (Xb)의 화합물을 형성하고
(ii) 일반식(Xb)의 화합물과 순수 또는 아세토니트릴중의 N-부틸비닐에테르(R14가 n-부틸인 일반식(XI)의 화합물)를 10℃ 내지 40℃의 온도에서 반응시켜 하기 일반식(XIIb2)의 화합물을 형성하고
(iii) 일반식(XIIb2)의 화합물을 아세토니트릴과 물의 혼합물중의 탄산나트륨으로 0 내지 25℃의 온도에서 가수분해하여 일반식(VIIb)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
보다 바람직하게는 부공정 Ab의 변형 Ab2에서,
(1) 단계(i)에서 옥살릴 클로라이드 대 N-메틸포름아닐리드의 몰비는 1:1 내지 1.2:1이고, 단계(i)을 옥살릴 클로라이드를 -18°내지 +8℃의 순수 또는 아세토니트릴중 용액중의 N-메틸포름아닐리드에 1 내지 2시간동안에 걸쳐 첨가한 다음, 첨가가 완료되자마자 반응 혼합물의 온도를 12℃ 내지 20℃로 0.4 내지 0.75 시간에 걸쳐 점차적으로 상승시킨 다음, 이어서 반응혼합물을 상기 온도에서 0.2 내지 0.4시간동안 교반하고;
(2) 단계(ii)에서 n-부틸 비닐 에테르 대 단계(i)에서 이용된 N-메틸포름아닐리드의 몰비는 1:1 내지 1.2:1이고, 단계(ii)를 N-부틸비닐에테르를 걸쳐 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 12℃ 내지 20℃에서 0.5 내지 1.5 시간동안에 걸쳐 교반된 단계(i)의 생성물에 첨가한 다음, 첨가가 완료되자마자 반응 혼합물을 25℃ 내지 35℃에서 0.3 내지 0.7 시간도안 교반하며;
(3) 단계(iii)에서 탄산나트륨 대 단계(i)에서 이용된 옥살릴 클로라이드의 몰비는 1:1 내지 1.3:1이고, 단계(iii)을 단계(ii)의 생성물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 탄산나트륨의 수용액을 반응 혼합물의 온도가 5℃ 내지 12℃인 속도로 0.5 내지 1.2시간 동안에 걸쳐 첨가한 다음, 첨가가 완료되자마자 톨루엔을 첨가하고, 그 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 0.2 내지 0.5시간동안 교반하여, 그 혼합물이 두 개의 상으로 분리되게 한 다음, 두 개의 상을 분리시키고, 생성물을 유기상으로부터 회수한다.
부공정 Ab의 변형 Ab3는 바람직하게는 N-메틸포름아닐리드와 순수 또는 아세토니트릴중의 옥살릴 클로라이드를 n-부틸 비닐 에테르의 존재하에서 -10°내지 +30℃에서 반응시켜 일반식 (Xb)의 화합물을 형성시키고, 이어서 이를 반응 혼합물중의 n-부틸 비닐 에테르와 반응시켜 일반식(XIIb2)의 화합물을 형성시키는 단계(i)과 (ii) 및
(iii) 일반식(XIIb2)의 화합물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물중에서 탄산 나트륨으로 0°내지 25℃에서 가수분해하여 일반식 (VIIb)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
부공정 Ab의 변형 Ab3에서, 보다 바람직하게는
(1) 단계(i) 및 (ii)에서, 각각의 염화 옥살릴 및 n-부틸 비닐 에테르와 N-메틸포름아닐리드의 몰비는 1:1 내지 1.2:1이고, 단계(i) 및 (ii)를 -10°내지 +10℃에서 2 내지 3시간에 걸쳐 교반된 순수한 또는 아세토니트릴중의 용액상태의 염화옥살릴에 N-메틸포름아닐리드와 순수 또는 아세토니트릴중의 n-부틸 비닐 에테르의 용액을 첨가하고, 첨가가 완료되자마자, 점차적으로 반응 혼합물의 온도를 0.4 내지 1.5시간에 걸쳐 20 내지 30℃로 상승시키고, 이어서 반응 혼합물을 상기 온도에서 0.5 내지 1.5시간동안 교반하고;
(2) 단계(iii)에서, 탄산나트륨 단계(i)에서 이용된 염화 옥살릴의 몰비는 1:1 내지 1.3:1이며, 단계(iii)을 단계(ii)의 생성물을 0°내지 5℃로 냉각시키고, 탄산나트륨의 수용액을 반응물의 온도가 0°내지 12℃인 속도로 0.5 내지 1.2시간에 걸쳐 첨가하여, 첨가가 완료되자마자 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 15°내지 25℃에서 0.2 내지 0.5시간 동안 교반하여, 혼합물이 두 개의 상으로 분리되게 하고, 두 개의 상을 분리시킨 다음, 유기상으로부터 생성물을 회수한다.
부공정 Ab의 단계(iii)의 생성물을 부공정 Aa의 단계(iv)의 유사한 단계(iv)를 거치게할 수도 있다. 그러나, 생성물이 보통 일반식(XIII)의 화합물을 거의 함유하지 않기 때문에 그렇게 할 이유가 없다.
7.2 공정 B (일반식(VIIc)의 화합물로부터 일반식(Va) 화합물의 제조)
일반식 Va 화합물의 제조 방법(공정 B)은
(i) 하기 일반식(VIIc)의 화합물과 하기 일반식(XV)의 화합물, 또는 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드; 포스겐 또는 카보닐 브로마이드; 삼염화 또는 삼브롬화 인; 오염화 또는 오브롬화 인; 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 브로마이드 또는 메탄설포닐 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 알킬- 또는 아릴설포닐 클로라이드 또는 브로마이드 중에서 선택된 화합물을 반응시켜 하기 일반식(XVI)의 상응하는 화합물 및 상응하는 음이온 예로 PO2(Xb)2를 형성시키고;
(상기 식들에서,
R12b 및 R13은 상기 정의한 바와 같고;
Xb는 클로로 또는 브로모이다)
(ii) 상기 일반식(XVI)의 화합물과 하기 일반식(XVII)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(XVIII)의 상응하는 화합물 및 상응하는 음이온 예로, -PO2(Xb)2를 형성시키며;
(상기 식들에서,
R5, R6, R7, R8, R12b, R13및 Xb는 상기 정의한 바와 같다)
(iii) 상기 일반식(XVIII)의 화합물을 가수분해하여 일반식(Va)의 상응하는 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
공정 A에 대해 상기 언급한 바와 같이, 변형에서, 단계(i)에서, 공정 A에따라 수득된 일반식(XII)의 화합물을 일반식(VIIc)의 화합물 대신에 직접적으로 사용할 수도 있다.
R12b및 R13에 대한 바람직한 의미는 상기 기술한 바와 같고, R5, R6, R7및 R8에 대한 바람직한 의미는 미합중국 특허 제4 739 073호의 R0, R1, R2및 R3각각에 대해 기술된 것이다. Xb는 클로로인 것이 바람직하다.
일반식(VIIc)의 화합물을 일반식(XV)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.
단계(i) 및 (ii)는 불활성 무수 유기 매질 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
바람직한 반응물( 및 최종 생성물)은
(a) 내지 (d) R12b 가 R12b'이고, R13이 C1-2알킬이며, 각 Xb가 클로로이고, R5내지 R8이 미합중국 특허 제4 739 073호의 그룹(i), (ii), (xxi) 및 (xxii)의 상응하는 변수의 의미를 갖는 반응물 ;
(e) 내지 (h) R12b가 R12b이고, R5 내지 R8이 미합중국 특허 제4,739 073호의 그룹(v), (vi), (xxv) 및 (xxvi)의 상응하는 변수의 의미를 갖는 (a) 내지 (d)의 반응물 ;
(i) 및 (j) R7이 C1-3알킬이고, R8이 페닐, 메틸페닐, 플루오로페닐, 디메틸페닐, 또는 메틸-풀루오로페닐이며, R5가 수소, C1-3알킬 또는 4- 또는 6-벤질옥시이고, R6가 수소 또는 메틸인 (e) 및 (f)의 반응물 :
(k) 및 (l) R7이 페닐, 메틸페닐, 플루오로페닐, 디메틸페닐, 또는 메틸-풀루오로페닐이고, R8이 C1-3알킬이며, R5가 수소, C1-3알킬 또는 4- 또는 6-벤질옥시이며, R6가 수소 또는 메틸인 (g) 및 (h)의 반응물;
(m) 내지 (p) R5가 수소이고, R6가 수소인 (i) 내지 (l)의 반응물 ;
(q) 내지 (t) R12b가 페닐이고, R13이 메틸인 (m) 내지 (p)의 반응물 ;
(u) R7이 1-메틸에틸이고, R8이 4-플루오로페닐인 (q)의 반응물 ;
(v) R7이 4-플루오로페닐이고, R8이 1-메틸에틸인 (s)의 반응물.
R5및 R6가 수소이고, R7이 1-메틸에틸이며 R8이 파라-플루오로페닐인 것이 가장 바람직하다.
단계(i)에서 사용된 일반식(VIIc)의 화합물은 유리 염기 형태이거나, 바람직하게는 산부가염 형태, 예로, 염산 부가염형 형태일 수도 있다.
단계(iii)에 대한 바람직한 염기는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 무기 수산화물이고, 특히는 전자이다.
그러나, 하기에서 기술하는 바와 같이, 단계(iii)에서 어떠한 염기도 이용하지 않는 것이 가장 바람직하다.
공정 B에 대한 바람직한 반응 조건은 :
단계(i) :
온도 : -10°내지 +25℃, -10°내지 +10℃가 보다 바람직하다
시간 : 0.1 내지 1.2시간, 0.5 내지 1시간이 보다 바람직하다
반응매질 : 저급 알킬 니트릴, 아세토니트릴이 가장 바람직하다.
반응물들의 분자비 : (VIIc) 1몰당(XV) 1 내지 1.5몰, (VIIc) 1몰당 (XV) 1.1 내지 1.3몰이 보다 바람직하다;
단계(ii) :
온도 : 60°내지 100℃, 65°내지 85℃가 보다 바람직하다
시간 : 2 내지 30시간, 3 내지 24시간이 보다 바람직하다
반응매질 : 단계(i)에서와 같다
반응물들의 분자비 : (XII) 1몰당(XVI) 1 내지 5몰, (XVII) 1몰당 (XVI) 2 내지 3몰이 보다 바람직하다 (각 경우에 단계(i)에서의 100% 수율이 가정된다) ;
단계(iii)
온도 : 염기를 이용할 때 10°내지 40℃, 이용하지 않을 때 35°내지 60℃
시간 : 염기 이용시 0.1 내지 1시간, 이용치 않을 겨우 2 내지 4시간
용매 : 물과 단계(ii)의 반응매질의 혼합물
반응물들의 몰비 : 염기용시 단계(i)에서 이용되는 (XV) 1몰당 염기, 바람직하게는 수산화 나트륨, 또는 수산화 칼륨의 4내지 8당량.
공정 B에 대해 특히, 반응물 및 최종 생성물이 서브그룹(a) 내지(v), 특히 서브그룹(i), (j), (m), (n), (q), (r) 및 (u)의 화합물일 때 보다 바람직한 반응조건은 :
단계(i) :
온도 : -10°내지 +10°
시간 : 0.75 내지 1시간
반응매질 : 아세토니트릴
반응물들의 비 : (VIIc) 1몰당 (XV) 1.1 내지 1.3몰
단계(ii) :
온도 : 65°내지 85℃, 80°내지 83℃가 보다 바람직히다
시간 : 3 내지 16시간, 3 내지 10시간이 보다 바람직하다
반응매질 : 아세토니트릴
반응물들의 몰비 : (XVII) 1몰당 (XVI) 2 내지 3몰, (XVII) 1몰당 (XVI) 2.1 내지 2.5몰이 보다 바람직하다 (각 경우에 단계(i)에서 100% 수율이 가정된다)
단계(iii) :
온도 : 20 내지 55°; 염기 이용시 25°내지 35℃ 가 바람직하고, 이용하지 않을 때 35°내지 55℃가 바람직하다
시간 : 염기 이용시 0.3 내지 0.7시간, 이용하지 않을 때 2 내지 3시간
반응매질 : 물과 단계(ii)의 반응매질의 혼합물
반응물들의 몰비 : 염기 이용시, 단계(i)에서 이용된 (XV) 1몰당 염기, 바람직하게는 수산화 나트륨 4 내지 6당량
단계(iii)에서는 염기를 이용하지 않는 것이 가장 바람직하다.
8. 모든 공정에 적용될 수 있는 일반적인 조건들
본 명세서에서 인용되는 대부분의 몰 량(비)은 본 분야에 숙련된 자에게는 자명한 바와 같이 단지 예시적인 것이며, 변할 수도 있다.
공정 A (부공정 Aa 및 Ab와 그의 변형을 포함함)의 단계(i) 및 (ii), 공정(B)의 단계(i) 및 (ii) 및 바람직하게는 부공정 Aa의 단계(iv)를 무수 조건 및 불활성 대기, 바람직하게는 무수 헬륨, 아르곤 또는 질소 또는 이의 혼합물, 보통은 무수 질소하에서 수행하는 것이 바람직하다. 공정 A (부공정 Aa 및 Ab 및 그의 변형을 포함) 및 공정 B의 단계(iii)은 종종 필요하지는 않으나 불활성 대기하에서 수행한다.
마찬가지로, 상기 주어진 대부분의 온도 범위는 단지 예시적이다.. 모든 온도는 달리 언급되지 않으면 내부 온도이다. 상기에 이용된 바와 같이, 반응 매질이란 용어는 액체들의 혼합물을 포함하고, 반응매질이 원하는 반응 조건에서 액체임을 나타낸다. 그러므로, 특정 단계에 대해 기술된 액체들 모두가 전체 인용된 온도범위에서 이용될 수 있는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 또한 반응매질은 이용된 반응조건하에서 이용된 반응물, 생성된 중간체 및 최종 생성물에 적어도 실질적으로 불활성이어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 반응온도는 응축기 또는 밀보된 시스템(반응봄브(bomb))을 이용하는 경우 반응물 또는 반응매질의 또는 비점을 초과할 수도 있다는 것이 이해되어야 한다.
상기 언급한 반응시간은 단지 예시적인 것이며 변할 수도 있다.
또한 통상의 작업 공정을 이용할 수도 있다는 것을 알 것이다. 용매란 용어는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용매들의 혼합물을 포함하고 반응 매질이 원하는 반응 온도에서 액체인 것을 의미한다. 달리 표시되지 않으면 모든 용매 혼합물은 부피 단위이다. 불활성 대기란 용어는 반응물, 중간체 또는 최종 생성물 어느것과도 반응하지 않거나 또는 반응을 달리 방해하지 않는 대기를 의미한다.
각 공정의 생성물은, 원하는 경우, 재결정화, 크로마토그래피 또는 분별 증류와 같은 통상의 기법에 의해서 정제할 수도 있다.
달리 언급되지 않으면 모든 온도는 섭씨이며 실온는 20 내지 30℃, 대기 20°내지 25℃이다; 즈발은 최소 가열을 이용하여 진공하에서 수행하고 유기상의 건조는 무수 황산 마그네슘상에서 수행하며, 달리 언급되지 않으며, 실리카겔은 모든 칼럼 마토그래피에 이용한다.
본 발명과 함께 개시된 공정 변형들은 공지된 유사한 공정들의 개선된 것이고; 원하는 최종 생성물, 즉, 7-치환된-헵트-6-엔 및 -헵탄산 및 그의 유도체를 통상의 방법에 의해 달성될 수 있는 것보다 쉽게 또는 큰 화학적 또는 광학적 순도로 수득하기 위해서 사용할 수도 있다.
상기 변형 공정은 원하는 최종 생성물을 얻기 위해서 통상의 공정과 함께 별개로, 또는 혼합해서 각각 사용될 수도 있다.
9. 특정태양
상기 공정 변형의 기초가 되는 전체적인 발명 개념의 특정 예시는 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태; 유리 산, 염, 에스테르 또는 δ-락톤, 즉 내부 에스테르 형태로 하기 일반식 (Ia)의 에리트로-(E)-3,5-디하이드록시-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]-헵트-6-엔산을 상기의 모든 공정 변형들, 즉 공정 A, B 및 일반식(II)의 화합물의 입체 선택환원을 이용하는 다단계 공정으로 제조하는 것에 관한 것이며, 하기의 단계들을 포함한다 :
- 공정 A에 따라 :
a) 일반식(VIIIa)의 화합물과 일반식(IX)의 화합물을 임의로는 불활성 무수 유기 매질중에서 반응시켜 하기 일반식(Xc)의 상응하는 화합물을 형성시키며;
(상기 식들에서,
Xa, R12b및 R13은 상기 정의한 바와 같다)
b) 상기 일반식(Xc)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물을, 임의로는 불활성 무수 유기 매질중에서 반응시켜 하기 일반식(XIIc)의 상응하는 화합물을 형성시키고;
(상기 식들에서,
R12b, R13, R14및 Xa는 상기 정의한 바와 같다)
c) 상기 일반식(XIIx)의 화합물을 가수분해하여 유기염기 또는 산부가염 형태로 일반식(VIIc)의 상응하는 화합물을 수득하며, 산부가염 형태 경우 염기로 산 부가염을 중화시키며;
- 공정 B 에 따라 :
d) 일반식(VIIc)의 화합물과 일반식(XV)의 화합물, 또는 옥살릴클로라이드 또는 브로마이드; 포스겐 또는 카보닐 브로마이드; 삼염화 또는 삼브롬화 인; 오염화 또는 오브롬화 인; 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 브로마이드 또는 메탄설포닐 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 알킬 -또는 아릴설포닐 클로라이드 또는 브로마이드로부터 선택된 물과 반응시켜 일반식(XVI)의 상응하는 화합물 및 상응하는 음이온, 예로, -PO2(Xb)2을 형성시키고;
e) 일반식(XVI)의 화합물과 3-(4'플루오로페닐-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌(R5및 R6가 수소이고, R7이 1-메틸에틸이며 R6이 p-플루오로페닐인 일반식(XVII)의 화합물)을 반응시켜 하기 일반식(XVIIIa)의 상응하는 화합물 및 상응하는 음이온, 예로, -PO2(Xb)2를 형성시키며;
(상기 식에서,
R12b, R13및 Xa 는 상기 정의한 바와 같다)
f) 일반식(XVIIIa)의 화합물을 가수분해하여 (E)-3-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2'-일]-프로프-2-엔알(R5및 R6이 수소이고, R7이 1-메틸에틸이며, R8이 p-플루오로페닐인 일반식(Va)의 화합물)을 수득하고;
g) 일반식(Va)의 화합물과 R1이 상기 정의된 바와 같은 일반식 CH3COCH2COOR1의 아세토아세트산 에스테르의 2가 음이온을 반응시켜 하기 일반식(IIa)의 상응하는 화합물을 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태로 수득하고;
(상기 식에서
R1은 상기 정의한 바와 같다)
- 입체 선택적 환원 공정에 따라 :
h) 제1단계에서 [ = 상기 5의 단계(a)],
일반식(III)의 화합물을 알콜 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 반응매질중에서 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)과 혼합하며; 제2단계에서 [ =상기 5의 단계(b)],
라세미 또는 광학적으로 순수한 형태의 일반식(IIa)의 화합물을 일반식[IV(a)]의 사이클릭 보로네이트 화합물 및/또는 일반식[IV(b)]의 붕소 착화합물(여기에서, R은 [3-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌]-2-일이고, X는 -CH=CH-이며, R1, 및 R3은 상기 정의한 바와 같다)을 함유하는 혼합물을 수득하기에 적절한 조건하에서 단계(a)의 생성 혼합물로 처리하고;
제3단계에서 [ = 상기 5의 단계(c)]
제2단계에 수득된 생성물을 분열시켜 에스테르 형태; 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태의 일반식(Ia)의 화합물을 수득:
I) 원하는 경우, 에스테르 형태의 일반식(Ia)의 화합물을 통상이 방법에 의해서 유리산 형태, 염 형태, 또다른 에스테르 형태 또는 δ-락톤, 즉 내부 에스테르 형태로 전환시킨다.
일반식(Ia)의 화합물은 유리 산, 염, 에스테르 또는 δ-락톤, 즉, 내부 에스테르 형태일 수도 있다. 이 화합물은 유리산 또는 염, 바람직하게는 알칼리성 염, 특히 나트륨 염 형태인 것이 바람직하다. 이 화합물은 라세미, 또는 또다르게는 광학적 순수(3R,5S) 에난티오머 형인 것이 바람직하고, 특히는 라세미 형태이다. 일반식(Ia)롭터 나타나는 바와 같이, 상기 형태는 에리트로 형태이다.
9에서 예시되는특정 태양은 본 발명과 함께 개시된 공정에 따르거나, 또는 몇몇 단계의 경우 선행기술에 따라 수행하는 것이 인지될 것이다. 따라서
- 단계(a), (b) 및 (c)는 각각 7.1에서 부공정 Ab, 예로 부공정 Ab의 변형 Ab1, Ab2 및 /또는 Ab3에 따른 특히 (i), (ii) 및 (iii) 단계에 대해 기술된대로 수행하고;
따라서 단계(a) 및 (b)를 공정 A에 대해 상기 기술된 바와 같이 동시에 수행할 수도 있으며;
- 단계(d), (e) 및 (f)는 각각 7.2에서 공정 B, 특히 (i), (ii) 및 (iii) 단계에 대해 기술된 바와 같이 수행하고; 단계(g)는 미합중국 특허 제4,739,073호에서 발표된 고정, 특히 칼럼 8의 반응도식 I 및 그의 칼럼 47의 실시예5의 단계 5에 발표된 공정에 따라 수행하며;
- 단계(h)는 5에서 상기 기술된대로 수행하고;
- 단계(i)는 통상의 방법으로, 예로 미합중국 특허 제4 739 073호에 기술된대로, 특히 칼럼 9의 반응도식(I)(반응 C, D 및 E); 칼럼 11의 반등도식(II) (반응 L); 칼럼 16의 반응도식(VIII)(반응 EE); 및 그의 칼럼 49, 50, 52 및 53의 실시예6(a), 6(b), 6(c), 8 및 9 (여기에서 THF는 에탄올로 대체되는 것이 유리할 수도 있다)에서 기술된대로 수행한다.
상기 입체 선택적 환원 단계(h)의 제2부분에서, R1이 이소프로필 또는 특히 3급-부틸 인 일반식(IIa) 화합물(이는 메틸과 같은 R1을 갖는 경우보다 일반식(I)의 비교적 보다 순수한 화합물을 단리시키는 것을 용이하게 한다)을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 놀랍게도, 이렇게하여 수득된 일반식(I) 화합물은 완전히 무색이고, 반면에 보다 이전의 합성에서는 연황색이 항상 수득되었다.
앞서 언급한 바와 같이, 상기 단계(h)에 따른 입체 선택적 환원은 일반식(IIa)의 라세미 또는 광학적 순수 화합물로 수행할 수도 있다. 일반식(IIa)의 광학적 순수 화합물로 수행할 수도 있다. 일반식(IIa)의 광학적 순수 화합물은 단계(g)에서 수득된 일반식(IIa)의 라세미 화합물의 크로마토그래피적 분할 또는, 바람직하게는 비대칭 합성에 의해 수득한다. 또다른 방법으로, 분할은 추후 단계, 또는 라세미 최종 생성물에 대해 수행할 수도 있다.
본 발명의 상기 특정 태양에 대한 출발물질은 또한 공지되어 있거나 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다. 3-(4'-플루올페닐)-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌 [일반식(XVII)의 화합물, 상기 단계(e) 참조)의 제조 방법이 미합중국 특허 제 4 739 073호에서 풀루오로벤젠으로부터 출발하여 칼럼 44 및 45의 실시예5, 단계 1 내지 3으로 개시되어 있다.
본 발명은 물론, 또한, 일반식(Ia) 화합물의 제조에 적용될 때 상기에 특별히 기술되지 않은 통상의 공정과 결합한 상기 공정 A, B 및 입체 특이적 환원과 개별적으로 관련된다.
하기 실시예들은 본 발명의 예시이다. 모든 온도는 섭씨 단위이다. 광학적 순도는 % 단위로 표시되고, 따라서 예로 99.9% 순수 에리트로 이성체는 수득된 화합물에 많아야 0.9%의트레오 형태가 있다는 것을 의미한다.
10.1. 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서 일반식(II)의 화합물을 입체 선택 환원시키는 것의 실시예
[실시예 1]
(±)에리트로-(E)-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]-3,5-디이하드록시헵트-6-엔 산 3급-부틸 에스테르
[일반식 I : R = 3-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)인돌-2-일; X = (E)-CH=CH-; R1= 3급-부틸; 라세미 형태이다]
(a) 수소화붕소나트륨 47,67g(1.26몰)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 1.32ℓ 및 메탄올 356㎖를 포함하는 용매에 질소하에서 약-77℃에서 첨가한다. 생성된 용액에 THF 중의 50%(4.09M) 디에틸메톡시보란 102㎖를 15분간에 걸쳐 첨가하고, 형성된 혼합물을 추가의 10분동안 교반한다.
(b) 약 -74°내지 -77℃ 온도의 THF 104㎖ 및 메탄올 26㎖ 중의 71.88%의 순수 (±)-(E)-7-3-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]-5-하이드록시-3-옥소펩트-6-엔 산 에스테르 3급-부틸 에스테르 300.5g(0.464몰)을 (a)에서 형성된 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반한다. 포화 중탄산 나트륨 용액 720㎖ 및 헵탄 1.75ℓ를 첨가하여 반응을 멈추게 한다. 이어서 에틸아세테이트 500㎖를 첨가하고 생성된 혼합물을 혼합물의 온도가 약10℃인 상태에서 15분동안 교반하면서 물 3.5ℓ로 희석시킨다.
상부 유기층을 분리시키고, pH7.5의 포화 염화나트륨 용액 총 2.4ℓ로 수회 세척하여, 유기층을 약 45℃의 외부 최대온도에서 20 내지 30mmHg에서 농축시킨다. 유기 잔사에 톨루엔 375㎖를 첨가하고, 용매를 약 45℃의 최대 외부 온도에서 20 내지 30㎜Hg에서 증류한다.
(c) 수득된 농후한 오일(주로 사이클릭 보로네이트)에 에틸아세테이트 3.73ℓ를 첨가한다. 이어서 30% 과산화수소 용액(4.41몰) 500㎖를 내부 온도를 25 내지 30°로 유지하면서 (첨가가 초기에는 발열이다) 에틸 아세테이트 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피가 보로네이트의 존재를 나타내지 않을 때까지 20 내지 25℃에서 약 2시간동안 교반한다. 이어서 상부 유기층을 pH7.5의 포화 염화나트륨 용액 총 1.72ℓ로 2회 세척하고, 용매를 약 45°의 최대 외부온도 및 20 내지 30mmHg에서 증류한다. 잔사를 환류하는 에틸 아세티이트 1.17ℓ에 용해시키고, 혼합물을 뜨겁게 하면서 여과하여, 여액을 20 내지 25℃에서 18시간동안 교반한다. 고형물을 여과에의해 수집하고, 25℃의 감압(약 20 내지 30mmHg)하에서 건조시켜, 에틸아세테이트/헵탄(1:4)550㎖로 세척하고, 에틸 아세테이트 880㎖ 중에 재용해시킨 다음 18시간동안 주위온도에서 교반한다.
고형물을 여액에 의해 수집하고 에틸 아세테이트/헵탄(1:2) 480㎖로 세척한다. 고형물을 감압하에서 건조시켜 114.5g(융점 135 내지 137°)의 생성물을 수득한다.
두 번째 회수물을 모액으로부터 수집하여 149.5gDML 총 수득을 얻는다. 생성물은 99.44%의 화학 순도를 갖고 99.67%의 순수 에리트로 이성체이다. 이는 두 개의 광학적 활성 에난티오머 3R,5S 및 3S,5R로 분할시킬 수도 있으며, 이중전자가 바람직하다.
또다른 방법이며 바람직한 것으로, 단계(a)에서 수소화 붕소나트륨의 표시된 량의 반을 사용할 수도 있다.
또다른 바법으로 단계(c)에서 과붕소산 나트륨 수용액을 30% 과산화수소 용액대신에 사용할 수도 있다.
[실시예 2]
(±)에리트로-(E)-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]-3,5-디이하드록시헵트-6-엔 산 메틸 에스테르
[일반식 I : R, X는 실시예 1 에서와 같음; R1= 메틸; 라세미 형태]
(a) 수소화붕소나트륨을 실시예1, 단계(a)와 유사한 방법으로, 단 THF 중의 15% 디에틸메톡시보란을 사용하여 처리한다.
(b) (±)-(E)-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]-5-하이드록시-3-옥소펩트-6-엔 산 메틸 에스테르 118.5g(0.28몰)을 실시예1, 단계(b)와 유사하게 처러히나, 물 3.5ℓ 단독 대신에 물 1.42ℓ 및 헵탄 1.185ℓ로 희석하였다.
(c) 유기 잔사(주로 사이클릭 보로네이트)에 에틸 아세테이트 2.375ℓ를 첨가하고 혼합물을 30% 과산화수소 용액 264㎖(2.328몰)로 처리하여 실시예 1, 단계(c)에 기술된대로 작업을 한다. 이어서 잔사를 이소프로판을 130㎖ 중에 용해시킨다. 혼합물을 환류 온도로 가열시킨다. 뜨겁게 하면서, 붕소산 14g을 첨가하고 환류를 15분간 계속한다. 이어서 혼합물을 여과하고 여액을 20°내지 25°에서 18시간동안 교반한다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판을 100㎖로 세척하여, 감압하에서 건조시킴으로써 생성물 110g(80%수율)을 수득한다. 생성물을 메탄올중에 재용해시키고 재결정화시킨다(융점 124 내지 126°]. 생성물은 99.07%의 순수 에리트로 라세메이트이고, 이는 두개의 광학적에난티오머, 3R,5S 및 2S,5R로 분할시킬 수도 있으며, 이중 전자가 바람직하다.
[실시예 3]
(±)에리트로-(E)-3,5-하이드록시-7-[1'-(4-플루오로페닐)-4'-(1-메틸에틸)인돌-2'-페닐-1H-이미다졸-5'-일]-헵트-6-엔 산 3급-부틸 에스테르
[일반식 I : R = 1-(4'-플루오로페닐)-4-(1'-메틸에틸)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일; X = (E)-CH=CH- ; R1= 3급-부틸; (3R,5S)-에난티오머 형태]
(a) 수소화붕소나트륨을 10.27g(0.27몰)을 질소하에서 약 -76°에서 무수 THF 1.67ℓ 및 메탄올 513㎖를 포함하는 용매에 첨가-한다. 생성된 용액에 내부 온도를 -77.5°이하로 유지하면서 30분에 걸쳐 THF 중의 15% 디에텔메톡시보란 387㎖를 첨가하고, 형성된 혼합물을 추가로 5분동안 교반한다.
(b) 약 -74°내지 -77℃의 온도에서 THF 304㎖ 및 메탄올 76㎖ 중의 (5S)-(E)-7-[1'-(4-플루오로페닐)-4'-(1-메틸에틸)-2'-페닐-1H-이미다졸-5'-일]-5-하이드록시-3-옥소펩트-6-엔 산 3급-부틸 에스테르 110g(0.223몰)을 단계(a)에서 형성된 혼합물에 2시간에 걸쳐 적가한다. 생성된 황색 용액을 -76.5°에서 6시간동안 교반한다. 이어서 포화 염화 암모늄 425㎖를 첨가하여 반응을 멈추게 하고, 온도를 약 -65°로 유지한다. 에틸아세테이트 950㎖, 헥산 950㎖ 및 물 1.13ℓ를 첨가하고, 이때 혼합물의 온도는 약 5°이며, 혼합물을 15분동안 교반한 후, 혼합물의 결과적인 온도가 약 5°이다. 상부 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 용액 총 1.4ℓ(pH7.5)로 연속적으로 세척한 다음, 용매를 약 45°의 최대 외부온도에서 20 내지 30mmHgDPTJ 증류한다.
(c) 에틸 아세테이트 3.25ℓ를 수득 오일(주로 사이클릭 보로네이트)에 첨가한다. 이어서 30% 과산화수소 용액(3몰) 340㎖를 내부 온도를 20°내지 25℃로 유지하기 위해서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피로 검사하여 어떠한 보로네이트도 보이지 않을 때까지 20 내지 25°에서 약 3시간교반한다. 상부 유기층을 pH7.5의 포화된 염화나트륨 용액 총 1.6ℓ로 2회 세척한다. 다음에 상부 유기층을 분리하고, 내부 온도를 25°로 유지하면서 10% 아황산 나트륨 용액 총 1.5ℓ로 3회(매회마다 10분동안) 세척한다. 상부 유기층을 포화 염화 나트륨 용액(pH7.5) 6000㎖로 세척한다. 용매를 약 45°의 최대 외부 온도에서 20 내지 30mmHg에서 증류한다. 조 물질 106g을 수득한다. 조 디하이드록시 에스테르 0.68g을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 490mg(융점 143 내지 145°)을 수득하며, 이는 NMR 분석 결과 98.78% 순도의 (트레오 이성체는 존재하지 않은) 에리트로 이성체를 함유하는 것으로 나타난다; [ ]D 20=+6.49°(c=0.77, CH2Cl2)
[실시예 4]
(3R,5S)-에리트로-디하이드록시-6-트리틸옥세헥산 산 3D급-부틸 에스테르
[일반식 Iu : u - 트리틸; Ru = 3급-부틸; (-)-에난티오머 형태]
(a) 수소화붕소 나트륨 5.61g(148.4밀리몰)을 질소하에서 약 -76°에서 무수 THF 990㎖ 및 메탄올 280㎖를 포함하는 용매에 첨가한다. 온도를 약 -74°로 증가시킨다. 생성된 용액에 THF중의 15% 디에틸메톡시보란 129.7㎖를 20분에 걸쳐 첨가하고, 형성된 혼합물을 -77°내지 -76℃에서 추가의 10분동안 교반한다.
(b) 약 -77°내지 -75°의 THF 165㎖ 및 메탄올 41㎖ 중의 (S)-5-하이드록시-6-트리틸옥시-3-옥소-헥산 3급-부틸 에스테르 56g(0.122밀리몰)을 40분에 걸쳐 (a)에서 형성된 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 -77°내지 -75°에서 추가로 2시간동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액 156㎖를 첨가하여 반응을 멈추게 한다. 이어서 에틸 아세테이트 500㎖, 헵탄 500㎖ 및 물 600㎖를 첨가한다. 상부 유기층을 분리하고 pH7.5의 포화 염화나트륨 용액 총 600㎖로 연속적으로 세척한 다음, 유기층을 약 45°의 최대 외부온도에서 20 내지 30mmHg에서 농축시킨다.
(c) 에틸 아세테이트 793㎖를 수득된 유기 잔사(주로 사이틀릭 보로네이트 함유)에 첨가한다. 이어서 30% 과산화수소 용액(0.7몰) 79㎖를 서서히 처가하고 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피에 어떤 보로네이트도 존재하지 않음이 나타날 때까지 약 3시간동안 교반한다. 상부 유기층을 pH7.5의 포화 염화 나트륨 총 400㎖로 2회 세척한다. 이어서 상부 유기층을 분리해내어, 내부온도를 25℃로 유지하면서 10% 아황산 나트륨 용액 총 576㎖로 3회(매회 10분동안)세척한다(유기층에 과산화물이 없을 때까지). 이어서 상부 유기층을 pH7.5의 포화 염화나트륨 용액 총 200㎖로 연속으로 세척하고, 용매를 약45°의 최대 외부온도에서 20 내지 30mmHgDPTJ 증류한다. 조 디하이드록시 화합물 54.3g을 수득하며, 이는 99.19% 에리트로 이성체를 함유하는 것으로 나타난다; [α]D 20=-5.59°(c=1.6, CH2Cl2).
10.2 공정 A에 의한 일반식(VII) 중간체의 제조에 대한 실시예
[실시예 5]
3-(N,N-데미틸아미노)아크롤레인[ = (E)-3-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-엔알]
[일반식 VII ; R12, R13= 메틸]
[부공정 Aa]
단계(i) : 교반기, 염수가 채워진 응축기, 온도계, 부식제 세정기, 첨가 깔때기 및 냉각조 (bath)가 장치된 12ℓ 4목 환저 플라스크에 질소의 블랜키트하에서 염화메틸렌 4.0ℓ 및 N,N-디메틸포름아미드 438g(5.99몰)을 첨가한다. 용액을 7°로 냉각하고, 반응 혼합물의 온도를 5°내지 10°로 유지하면서, 용매 및/또는 시약이 거의 응축기 속으로 휩쓸려 들어가지 않는 속도로 염화 옥살릴 860g(6.8몰)을 2.5시간에 걸쳐 첨가한다. 백색 고형물이 형성된다.
단계(ii) : 에틸 비닐 에테르 438g(6.7몰)을 25°내지 28°의 최대 온도를 유지하면서 30 내지 60분에 걸쳐 첨가하며, 처가는 심한 발열 반응이다. 적갈색 용액이 생성된다. 반응 혼합물을 37°내지 38°로 30분간 가열하여 환류가 일어나게 한다. 가능한한 많은 염화 메틸렌을 45°에서 30내지 40mmHg에서 증류하여 회수하고, 증류가 멈춘후, 반응 혼합물을 45° 및 30mmHg에서 30분간 유지하여 암갈색의 교반가능한 오일을 수득한다.
단계(iii) : 반응 혼합물을 20°로 냉각하고, 물 450㎖를 약 30분간 걸쳐 첨가하며; 발열반응으로 온도가 60°로 상승되며, 이 온도를 첨가의 균형을 위하여 유지시킨다. 혼합물을 50°내지 60°에서 30분간 유지시키고 20°로 냉각시킨다.
물 3.6ℓ중의 무수 탄산 칼륨 1.71kg(12.35몰)의 용액을 20°내지 22°의 온도로 유지하면서 30 내지 45분에 걸쳐 첨가한다. 수성층을 염화메틸렌 4ℓ로 추출하고, 하부 염화메틸렌 층을 분리한 다음 상부 수성층을 염화메틸렌 1ℓ분량으로 4회 추출한다. 5개이 염화메틸렌상을 합하여 무수황산 나트륨상에 건조시키고, 여과한 다음, 고형물을 염호메틸렌 250㎖ 분량으로 2회 추출한다. 세척물 및 여액을 합하여 45° 및 20내지 40mmHg에서 증류하여 가능한한 많은 염화메틸렌을 회수하여 농후한 교반가능한 오일을 수득한다.
단계(iv) : 오일을 20°로 냉각하고, 메탄올 500㎖로 첨가한 다음, 혼합물을 10°로 냉각하고, 무수 디메틸아민 60g(1.33몰)을 20°의 최대온도를 유지하면서 첨가한다. 70° 및 20 내지 30mmHg에서 증류하여 가능한한 많은 용매를 회수하고, 압력을 3 내지 4mmHg로 낮추며, 온도가 120°에 도달하고 증기 온도가 115°에 도달할 때까지 점차적으로 온도를 상승시키면서 증류를 계속하여 오일로서 89.7%의 순수 생성물을 수득한다.
[412g 수율 62%; 순수 생성물의 비점 271° 내지 272.8°]
[실시예 6]
3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인[=(E)-3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로프-2-엔알]
[일반식 VII : R12= 페닐; R13= 메틸]
[부공정 Ab, 변형 Ab1]
단계(i) : 교반기, 염수가 채워진 응축기, 온도계, 부식제 세정기, 첨가 깔때기 및 냉각조)가 장치된 12ℓ 4-목 환저 플라스크에 질소의 블랭키트하에서 염화메틸렌 3.0ℓ 및 N-메틸포름아미드 1.02g(7.4몰)을 첨가한다. 용액을 15°로 냉각시키고 염화옥살릴 1.10kg(8.67몰)을, 온화한 환류하에서 15°내지 17°의 온도를 유지하면서, 용매 및/또는 시약이 염수가 채워진 응축기의 바닥으로 휩쓸려 들어가지 않는 속도로 1.5시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 43°로 서서히 가온하고, 43°내지 45°로 1시간동안 환류시켜 담황색 오일을 수득하고 이를 15°로 냉각시킨다.
단계(ii) : 28°내지 29°의 최대온도를 유지하면서 에틸 비닐 에테르 648g(8.99몰)을 40 내지 60분에 걸쳐 첨가하며, 반응은 매우 발열반응이다. 생성된 적갈색 용액을 38°내지 39°에서 30분간 가열하여 환류가 일어나게 한 다음, 15°로 냉각시킨다.
단계(iii) : 몰 4.5ℓ중의 무수 탄산나트륨 960g(9.05몰)의 용액을 22°내지 30°의 온도로 유지하면서 45 내지 60분에 걸쳐 첨가하며, 상기 첨가는 심한 발열 반응이다. 혼합물을 22°내지 25°에서 15분간 교반하고, 15분간 정치시켜 두 개의 상으로 분리되게 한다. 유기상으로 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 1.25ℓ로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 선행 유기상과 혼합하고, 혼합된 용액을 물 1ℓ로 추출한다. 수성 추출물을 염화메틸렌 250㎖로 재추출하고, 이염화 메틸렌 추출물을 선행 유기상과 합한다. 60° 및 20 내지 40mmHg에서 증류하여 가능한한 많은 염화메틸렌을 회수하고, 잔류오일을 60°내지 65°에서 그리고 20 내지 30mmHg에서 4시간동안 가열하여 오일로서 83.5%의 순수 생성물을 수득한다[1.295kg; 수율 90.7%; 순수 생성물의 비점 244°(분해); 이소프로판올/헥산 1:1로부터의 순수 생성물의 융점 46 내지 47°]
[실시예 7]
3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인[=(E)-3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로프-2-엔알]
[ 일반식 VII : R12, R13= 실시예 6과 같은]
[부공정 Ab, 변형 Ab2]
단계(i) : 교반기, 염수가 채워진 응축기, 온도계, 부식제 세정기, 첨가 깔때기 및 냉각조)가 장치된 5ℓ 4-목 환저 플라스크에 질소의 블랜키트하에서 아세토니트릴 350㎖ 및 N-메틸포름아닐리드드 425g(3.8몰)을 첨가한다. 용액을 -15°로 냉각시키고 염화옥살릴 440g(3.46몰)을, 온화한 환류하에서 -15°내지 -10°의 온도를 유지하면서, 용매 및/또는 시약이 -25° 내지 -20°로 유지된 염수 채워진 응축기의 바에 거의 휩쓸려 들어가지 않는 속도로 1.5시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 15°로 가온하고, 15°내지 18°로 15분간 교반한다.
단계(ii) : n-부틸 비닐 에테르 339.5g(3.39몰)을 최대온도 28°내지 30°로 유지하면서 45분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 30°내지 35°에서 30분간 교반하여 적갈색 용액을 수득하고 0°로 냉각시킨다.
단계(iii) : 물 1.75ℓ중의 무수 탄산나트륨 395g(3.73몰) 용액을 8°내지 10°의 온도로 유지하면서 40분 내지 60분에 걸쳐 첨가하며, 첨가는 심한 발열 반응이다. 톨루엔 1.75ℓ를 처가하고, 혼합물을 20°내지 22°에서 15분간 교반하여 15분간 정치시킴으로써 두 개의 상으로 분리되게 한다. 유기상을 분리하고 물 150㎖ 분량들로 2회 추출한다. 60°내지 90° 및 20 내지 80mmHg에서 증류하여 가능한한 많은 톨루엔을 회수하고, 잔류오일을 89°내지 90° 및 20 내지 30mmHg에서 가열하여 오일로서 86.6%의 순수 생성물을 수득한다[492g ; 수율85.7%; 순수 생성물의 비점 244°(분해); 이소프로판올/헥산 1:1로부터의 순수 생성물의 융점 46 내지 47°].
반응 혼합물을 30°내지 35°대신에 28°내지 30°에서 30분간 교반한 경우, 92.3% 순수 생성물을 90.7% 수율로 수득한다.
[실시예 7a]
3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인[=(E)-3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로프-2-엔알]
[일반식 VII : R12, R13= 실시예 6와 같음]
[부공정 Ab, 변형 Ab2, 순수 시약]
단계(i) : 실시예 7, 단계(i)에서 처럼 장치된 2.5ℓ 4-목 플라스크에 질소 대기하에서, N-메틸포름아닐리드 223.2㎖(1.81몰)을 첨가한다. 용액을 15°로 냉각하고, 동일한 온도를 유지하면서 염화 옥살릴 177.6㎖(2.07몰)을 20분에 걸쳐 첨가한다. 자발적인 가스 방출이 일어나고 오렌지색의 균질한 용액이 형성된다.
단계(ii) : n-부틸 비닐 에테르 278.4㎖(2.16몰)을 내부 온도를 25°내지 30°로 유지하면서 45분에 걸쳐 첨가하며, 반응은 발열 반응이다. 오렌지색 현탁액을 40°내지 45°에서 30분간 교반하고 0°로 냉각시킨다.
단계(iii) : 단계(ii)의 생성물에 온도가 5°를 초과하지 않도록 4N NaOH 용액을 약 90분동안 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 60분동안 교반한다. 유기 층을 3ℓ 깔때기 중에서 분리하고 수성상을 n-부탄올 100㎖로 추출한다. 유기층들을 합하여 염수 200㎖로 2회 추출하고 80°/15토로(Torr)에서 2시간에 걸쳐 증류하여 용매를 제거함으로써 농후하고 흑갈색(brown-black)의 오일을 수득한다[295g; 수율 92% : 화학순도 98% ; 순수 생성물의 비점 244°(분해); 이소프로판올/헥산 1:1로부터의 순수 생성물의 융점 46 내지 47°]
[실시예 8]
3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인[=(E)-3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로프-2-엔알]
[일반식 VII : R12, R13= 실시예 6와 같음]
[부공정 Ab, 변형 Ab3]
단계(i) 및 단계(ii) : 교반기, 염수가 채워진 응축기, 온도계, 부식제 세적기, 첨가 깔때기 및 냉각 조가 장치된 12ℓ 4-목 환저플라스크에 질소 블랜키트하에서 염화 옥살릴 1.056kg(8.15몰) 및 아세토니트릴 480㎖를 첨가한다. 용액을 -10°로 냉각하고, N-메틸포름아닐리드 1.02kg(7.395몰), n-부틸 비닐 에테르 816g(7.98몰) 및 아세토니트릴 360㎖의 혼합물을, 온화한 환류하에서 온도를 -10°내지 -5°로 유지하면서, 용매 및/또는 시약에 염수가 채워진 응축수(-25°내지 -20°)의 바닥으로 거의휩쓸려 들어가지 않는 속도로 2.5시간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 균질한 오렌지색의 반응 혼합물을 서서히 30분에 걸쳐 20°로 가온하며; 약간의 발열반응이 온도를 30분에 걸쳐 28°로 가온시킨다. 반응 혼합물을 28°내지 30°에서 1시간동안 교반하여 갈색의 균질한 혼합물을 수득하고 0°로 냉각한다.
단계(iii) : 물 4.20ℓ 중의 무수 탄산 나트륨 948g(8.94몰)의 용액을 8°내지 10°의 온도로 유지하면서 45 내지 60분에 걸쳐 첨가하며, 첨가는 초기에 심한 발열 반응이다 톨루엔 3.60ℓ를 첨가하고, 혼합물을 20°내지 22°에서 15분간 교반한 다음 15분간 정치하여 두 개의 상으로 분리되게 한다. 유기상을 분리하여 물 360㎖의 분량들로 2회 세척한다. 가능한한 많은 톨루엔을 60°내지 90° 및 20 내지 80mmHg에서 증류하여 회수하고, 잔류 오일을 89°내지 90° 및 20 내지 30mmHg에서 30분동안 가열하여 오일로서 89.1%의 순수생성물을 수득한다 [1.16kg; 수율 86.6% ; 순수 생성물의 비점 244°(분해); 이소프로판올/ 헥산 1:1 로부터의 순수생성물의 융점 46 내지 47°]
10.3 공정 B에 의한 일반식(Va) 중간체의 제조에 대한 실시예
[실시예 9]
(E)-3-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2'-일]프로프-2-엔알[일반식 Va : R5, R6= H; R7= 1-메틸에틸; R8= 4-플루오로페닐]
[공정 B]
(i) 교반기, 응축기, 온도계, 첨가 깔대기 및 냉각 조가 장치된 5ℓ 4-목 환저 플라스크에, 무수 질소의 블랜키트하에서, 무수 아세토니트릴 100㎖ 및 오염화인 174.4g(1.14몰)을 첨가하고, 혼합물을 -5°로 냉각한 다음, 무수 아세토니트릴 156㎖ 중의 83.5%의 순수 3-(N-메틸-N-페닐아미노) 아클로레인(실시예6 내지 8의 생성물) 184g(0.96몰)의 용액을 온도 -5°내지 +5°로 유지하면서 45분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 온도를 0°내지 5°에서 10분동안 교반한다.
(ii) 3-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌(일반식(XVII)의 화합물) 115.2g(0.45몰)을 약 5°의 온도로 유지하면서 20분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 83°에서 9시간동안 환류하고 10°로 냉각한다.
(iii) 물 2.0ℓ중의 수산화 나트륨 22g(5.7몰)의 용액을 25°내지 30° 온도로 유지하면서 30분에 걸쳐 서서히 첨가하며, 첨가는 심한 발열 반응이다. 톨루엔 1.6ℓ를 첨가하고, 혼합물을 25°에서 30분간 교반하여 필터 패드를 통해 여과한다. 필터 케이클 톨루엔 100㎖로 세척하고, 세척액을 선행의 여액과 합한다. 유기층을 분리하고, 진한 염산 93.4g과 물 2ℓ의 혼합물을 첨가하고 포화된 염화나트륨 용액400㎖를 첨가한다. 혼합물을 25°에서 30분간동안 교반하고, 생성된 슬러리를 필터패드를 통해 여과한다. 타르를 톨루엔 100㎖로 세척하고, 세척액을 여액과 혼합한다. 유기 층을 분리하고, 탈이온수 2ℓ 분량들로 2회 추출하고, 필터 패드를 통해 여과된다.
60°내지 65°의 외부 온도 및 30 내지 50mmHg에서 증류에의해 가능한한 많은 톨루엔을 회수하여 농후한 교반가능한 오일을 수득한다. 95% 에탄올 100㎖를 첨가하고, 60°내지 65° 및 30 내지 80mmHg에서 증류하여 가능한한 많은 에탄올을 회수하며 이를 2회 반복한다. 95% 에탄올 180㎖를 첨가하고, 혼합물을 78°에서 15분간 환류시켜, 2시간에 걸쳐 20°까지 서서히 냉각시키고, 약 55°에서 결정화가 시작된다. 슬러리를 30분에 걸쳐 0°내지 5°로 서서히 냉각시키고 온도를 0°내지 2°에서 1시간동안 유지한다. 필터 케이크를 냉각된(0°내지 5°)95% 에탄올 50㎖ 분량들로 3회 세척하고 60°내지 65°에서 16시간동안 일정량이 되게 진공 건조시켜 98.7%의 순수 생성물을 수득한다(101g ;수율 71.3% ; 융점 127° 내지 128°)
변형에서 95% 에탄올 애신에 이소프로판올을 사용한다.
[실시예 10]
(E)-3-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2'-일]프로프-2-엔알[일반식 Va : R5, R6, R7, R8 = 실시예 9에서와 같음]
[공정 B, 또다른 공정]
i) 교반기 응축기, 온도계, 첨가 깔때기 및 냉각 조가 장치된 5ℓ 4-목 환저 플라스크에 무수 질소의 블랜키트하에서 무수 아세토니틀릴 263㎖ 및 옥시염화인 454g(2.96몰)을 첨가하고, 혼합물을 -5°로 냉각하여, 무수 아세토니트릴 406㎖ 중의 85.5% 순수 3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인 471.6g(2.49몰)을 온도 -5°내지 7°로 유지하면서 45분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 5°내지 7°에서 10분동안 교반한다.
ii) 3-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌(일반식(XVII)의 화합물)300g(1.18몰)을 약 7°의 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 83°에서 3시간동안 환류하고 22°로 냉각한다.
(iii) 물 2.7ℓ를 22°내지 35°의 온도를 유지하면서 15분에 걸쳐 서서히 첨가하며, 첨가는 발열 반응이다. 반응 혼합물을 35°내지 50°에서 30분간 교반하고, 50°내지 55°에서 1.5시간 동안(완전한 가수분해를 위해서는 보다 긴 시간이 필요할 수도 있다)가열하여, 22°로 냉각하고, 22°에서 15분동안 유지하여 여과한다. 필터케이크를 물 600㎖ 분량들로 3회 세척하고, 회전 증발기 압력에서 6내지 16시간동안 흡입 건조시킨다(N-메틸아닐린은 수성층과 세척액의 혼합물로부터 회수할 수도 있다). 습윤 필터 케이크를 본래의 5ℓ 플라스크에 옮기고, 톨루엔 2.5ℓ 및 20u 분말화된 셀룰로즈 180g을 첨가하여, 혼합물을 50°내지 55°에서 1.5시간동안 가열하고, 22°로 냉각시켜, 22°에서 15분간 유지하고, 임의로 필터 직물(cloth)이 덮인 70 내지 230매쉬의 A.S.T.M 실리카겔 91g의 패드를 통해 임의로 여과한다. 셀룰로즈 및 실리카겔 패드를 톨루엔 200㎖ 분랴들로 3회 세척한다. 톨루엔 여액 및 세척액을 합하고 50°내지 65°(외부) 및 30 내지 50mmHg에서 증류하여 가능한한 많은 톨루엔을 회수한다. 95% 에탄올 280㎖를 잔류의 농후한 오일에 첨가하고, 에탄올을 60°내지 65° 및 20 내지 300mmHg에서 증류하여, 95% 에탄올 280㎖를 첨가한 다음, 가능한한 많은 에탄올을 60° 내지 65° 및 30 내지 80mmHg에서 증류시킨다. 95% 에탄올 700㎖를 첨가하고, 혼합물을 78°에서 15분간 환류시켜, 20°까지 1시간에 걸쳐 서서히 냉각시키며 결정화는 약55°에서 시작된다. 생성된 슬러리를 30분에 걸쳐 0°내지 5°로 냉각시키고, 0°내지 2°에서 30분간 유지시킨 다음, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 냉각된(0°내지 95°)95% 에탄올 120㎖ 분량들로 세척한 다음 60° 내지 65°에서 16시간 동안 일정량까지 진공 건조시켜 99.4%의 순수 생성물을 수득한다 (276.6g ; 수율 75.5% : 융점 129°내지 130°)
변형에서 95% 에탄올 대신에 이소프로판올을 사용한다. 실리카겔 패드를 생략하는 것이 바람직하다. 즉 분말화된 셀룰로즈-함유 액체를 간단하나 여과를 거치게 한 다음, 이로부터의 잔사를 톨루엔 200㎖로 3회 세척한다.
[실시예 10a]
(E)-3-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2'-일]프로프-2-엔알[일반식 Va : R5, R6, R7, R8= 실시예 9에서와 같음]
[공정 B, 또다른 공정]
i) 실시예 10, 단계(i)에서 기술된 바와같이 장치된 1.5ℓ 플라스크에 무수 질소의 브랜키트하에서 실온에서 무수 아세토니트릴 170㎖ 및 3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인 하이드로클로라이드 염 105.3g을 첨가한다. 혼합물에 5분에 걸쳐 오염화인 96.6g을 첨가한다. 암색 용액이 수득된다.
(ii) 3-[3'-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌 (일반식 (XVII)의 화합물 90을 30°에서 첨가한다. 혼합물을 75°내지 83°에서 4.5시간동안 가열하여 환류시키고, 이어서 22°로 냉각한다.
(iii) 5°의 물 250㎖를 첨가하고, 실온에서 15분에 걸쳐 물 500㎖를 첨가한다. 혼합물을 35°내지 50°에서 30분동안 교반하고, 이어서 50°내지 55°에서 1.5시간동안 가열한다.
암색 슬러리가 수득된다. 혼합물을 30°로 냉각시키고, 30°에서 15분동안 유지시킨 후, 갈색의 슬러리를 여과한다. 필터 케이크를 총 540㎖의 물로 3회 세척한다. 필터 케이크를 약 4시간동안 진공하에서 흡입 건조시킨다. 고형물을 본래의 1.5ℓ 플라스크에 옮기고, 톨루엔 750㎖ 및 20u의 분말화된 셀룰로즈 54g을 첨가하여, 이후 작업을 실시예10, 단계(iii)에 기술된 바와 같이하여 생성물을 수득한다 (89g ; 수율 81% ; 융점 123 내지 129°).
10.4 특정태양에 대한 실시예
[실시예 11]
(±)-에리트로-(E)3,5-디하이드록시-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]헵트-6-엔 산 나트륨염
[일반식 Ia : 라세미 형태; 나트륨 염 형태]
단계(a), (b) 및 (c) : 실시예 6, 7, 7a 또는 8 [단계(i), (ii) 및 (iii)]에 기술된 바와 같이 N-메틸포름아닐리드를 고정 A, 부공정 Ab에 따라 염화 옥살릴 클로라이드 또는 n-부틸 비닐 에테르와 반응시켜 3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인을 제조한다.
단계(d) : 상기 생성물, 3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인을 단계(i)의 실시예 9, 10 또는 10a에 기술된대로 옥시염화인을 반응시켜 Xa가 클로로이고, R12b가 페닐이며 R13이 메틸인 일반식(XVI)의 화합물을 제조한다.
단계(e) : 일반식(XVI)의 상기 화합물을 실시예 9, 10 또는 10a, 단계(ii)에 기술된 바와 같이 3-(4'-플루오로페닐)-1-(1'-메틸에틸)-1H-인돌과 반응시켜 Xa가 클로로이고 R12가 페닐이며, R13이 메틸인 일반식(XVIIIa)의 화합물을 제조한다.
단계(f) : 일반식(XVIIIa)의 상기 화합물을 실시예 9, 10 또는 10a 단계(iii)에 기술된 바와 같이 가수분해하여 (E)-3-[3'-(4-플루오로페닐)1'-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2'-일]프로프-2-엔알을 제조한다.
단계(g) ; 질소대기하에서 반응기에 테트라하이드로푸란 0.5ℓ 첨가하고, 용액을 -10°로 냉각하여, 수소화 나트륨 60g(광물성 오일중의 60% 현택액)을 조심스럽게 첨가한다. 이어서 THF 250㎖ 중의 3급-부틸 아세토아세테이트 237.3g을 2°이하의 온도로 유지하면서 45분에 걸쳐 조심스럽게 첨가한다. 생성된 용액을 -10°내지 20°에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 -10°로 냉각하고 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액의 938㎖를 온도가 0°를 초과하지 않는 속도로(약 60분에 걸쳐) 첨가한다.
혼합물을 상기 온도에서 10분간 교반하고, -10°로 냉각하여, THF 650㎖중의 상기 생성물(단계(f)의) 230g의 용액을 온도가 0°로 초과하지 않는 속도로(약 70분에 걸쳐) 첨가한다. 반응 혼합물을 0°에서 15분간 교반하고 진한 염산 248㎖와 얼음 2.5kg의 혼합물에 5 내지 10분에 걸쳐 결렬하게 교반하면서 붓는다. 혼합물을 추가로 15분간동안 격렬하게 교반하고, 유기상을 분리하여, 포화 NaCL 용액 500㎖ 분량으로 2회 세척한 다음 감압하에서 (약 25mmHg)농축한다. 잔사에 톨루엔 200㎖를 첨가하고 용액을 다시 농축한다. 수득된 조(±)-(E)-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'일]-5-하이드록시-3-옥소헵트-6-엔산 3급 부틸 에스테르(R1이 3급-부틸인 일반식(IIa)의 화합물, 라세미 형태(503.6g ; 70.04% 순수)를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
단계(h) : 상기 조 생성물을 실시예 1, 단계(a), (b) 및 (c)에서 기술된 바와 같이 입체선택적으로 환원시켜 (±)-에리트로-(E)-7-[3'-(4-플루오로페닐-1'(1-메틸에틸)인돌-2'-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-엔 산 3급-부틸 에스테르를 제조한다.
단계(i) : THF 275㎖중의 상기 단계(h)하에서 수득된 에스테를 42.5g에 온도를 10°이하로 유지하면서 1N 수산화 나트륨 90㎖를 5분에 걸쳐 첨가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올 275㎖를 첨가하여, 혼합물을 45° 및 25mmHg에서 농축한 후, 탈이온수 300㎖를 첨가하고, 증류를 잔류 부피가 140㎖ 되게 계속한 다음 탈이온수 380㎖를 다시 첨가하고, 용액을 3회 분량의 총 640㎖의 3급-부틸 메틸 에트로로 세척한다. 수성층을 45° 및 25mmHg에서 약 300㎖의 부피가 되게 농축하고, 탈이온수 220㎖를 첨가하고, 맑은 수용액을 3일에 걸쳐 동결 건조시킨다. 표제 화합물을 수득한다 (35.9g : 91% 수율 ; 화학순도 98.9% ; 99.9% 순수 에리트로 이성체 ; 감지 한계 이하의 붕소 농도).
단계(i)에 대한 또다른 공정 ; 에탄올 175㎖중의 상기 단계(h)하에서 수득된 에스테르 35.0g에 온도를 12° 이하로 유지하면서 교반하에서 1N 수산화나트륨 용액 74㎖를 5분에 걸쳐 첨가한다. 용액을 1시간동안 교반하고, 혼합물을 45° 및 20mmHg에서 농축한 다음, 이어서 탈이온수 250㎖를 첨가하고, 잔류 부피가 115㎖가 되게 계속 증류를 한 다음 315㎖의 탈이온수를 첨가하고, 용액을 3회 분량의 총 525㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수성층을 45° 및 25mmHg에서 약 245㎖로 농축하고, 탈이온수 185㎖를 첨가한 다음, 많은 수용액을 3일에 걸쳐 동결 건조시킨다. 표제 화합물을 수득한다 (29.75g ; 순수 백색 ; 91% 수율:융점 204 내지 207°(분해); 화학 순도 100%; 99.61%; 순수 에리트로 이성체 ; 붕소 농도 3.96ppm).
[실시예 12]
(±)-에리트로-(E)3,5-디하이드록시-7-[3'-(4-플루오로페닐)-1'-(1-메틸에틸)인돌-2'-일]헵트-6-엔 산 나트륨염
[일반식 Ia : 라세미 형태; 나트륨 염 형태]
표제 화합물을,
- 단계(g)에서 3급-부틸 아세토아세테이트 대신에 메틸아세테이트의 2가 음이온과 반응시켜 메틸 에스테를 제조하고;
- 단계(h)를 실시예2, 단계(a), (b) 및 (c)에 기술된 바와 같이 수행하며;
- 단계(g)를 미합중국 특허 제4 739 073호의 칼럼 50의 실시예 6(b)에 기술된 바와 같이, 단계(h)에서 수득된 메틸 에스테르를 가수분해하여 수행하는 것을 제외하고는 실시예 11과 유사한 방법으로 수득한다.
Claims (7)
- 제1단계[단계(a)]에서, 하기 일반식(III)의 화합물과 수소화 붕소 나트륨 NaBH4를 알콜 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 반응 매질중에서 혼합하고, 제2단계[단계(b)]에서, 하기 일반식[IV(a)]의 사이클릭 보로네이트 화합물 및/또는 하기 일반식[IV(b)]의 붕소 착화합물을 함유하는 혼합물을 수득하기에 적절한 조건하에서 하기 일반식(II)의 화합물을 단계(a)에서 수득된 혼합물로 처리하며, 제3단계[단계(c)]에서, 단계(b)에서 수득된 생성물을 분열(cleaving)시켜 하기 일반식(I)의 상응하는 화합물을 수득하고, 원하는 경우, 일반식(I)의 수득된 화합물을 통상적인 수단에 의해 유리산 형태, 염 형태, 추가의 에스테르 형태 또는 δ-락톤, 즉, 내부 에스테르 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(II)의 라세미 또는 과학적으로 순수한 화합물을 입체 선택적으로 환원하여 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법;상기 식들에서, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 이고; R1은 반응조건에 불활성인 에스테르 그룹이며; R은 환원 조건하에서 불활성인 그룹들을 갖는 유기 라디칼이나, 단 R이 트리페닐메틸인 경우, R1은 또한 알릴을 포함하고, X 는 -OCH2-이며; Z1및 Z2중 하나는 산소이며, 다른 하나는 하이드록시 및 수소이고; R3는 탄소수 2 내지 4의 1차 또는 2차 알킬이고; R4는 알릴 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이다.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(IIu)의 라세미 또는 광학적으로 순수한 화합물을 입체 선택적으로 환원하여 하기 일반식(Iu)을 화합물을 제조하는 방법 :상기 식들에서, u는 트리페닐메틸(트리틸)이고; Ru 는 알릴 또는 반응 조건하에서 불활성인 에스테를 형성하는 라디칼이고; Z1및 Z2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항에 있어서, 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태; 유리산, 염, 에스테르 또는 δ-락톤, 즉, 내부 에스테르 형태의 하기 일반식(Ia)의 화합물을 제조하고, 원하는 경우, 수득된 에스테르 형태의 일반식(Ia)의 화합물을 통상의 방법에 의하여 유리산 형태, 염 형태, 또다른 에스테 형태, 또는 δ-락톤, 즉 내부에스테르 형태로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물이 라세미 형태로 수득되는 방법.
- 제3항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물이 (3R,5S) 에난티오머 형태로 수득되는 방법.
- 제3항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물이 나트륨 염 형태로 수득되는 방법.
- 제1항에 있어서, 에리트로 대 트레오 이성체의 비가 99.1:0.9 또는 그 이상의 광학적으로 순수한 형태로 일반식(I)의 화합물이 수득되는 방법.
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