DD283618A5 - Verfahren zur herstellung von aldehydverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehydverbindungen der Formel (III b), die im wesentlichen in * 6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R9 und R10 jeweils fuer eine C1-C4-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten und R12 fuer ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht, bei dem man einen Ester der allgemeinen Formel VII zu einer Saeure der allgemeinen Formel VIII hydrolysiert, diese Saeure auftrennt, wobei man eine Verbindung der Formel IX erhaelt, die anschlieszend oxydiert wird. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung antihypercholesterinaemischer Mittel brauchbar. Formel (III b){Verfahren; Herstellung; Zwischenprodukte fuer Tetrazol-Verbindungen; Enantiomere; Diastereomere; Hypercholesterinaemie; Hyperlipoproteinaemie; Arteriosklerose; HMG-CoA-Reduktase Inhibitor; therapeutische Verwendung}
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehydverbindungen, die Zwischenprodukte für antihypercholesterinämische Tetrazol-Verbindungen darstellen.
Aus der DE-OS 38 05 801 sind antihypercholesterinämisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel A,
(A) A
rn
tet R130
bekannt, worin unter anderem
la I 1
Js 7 A
N^N-R7 oder N N
tet für γ{' N-R oder R N steht,
η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich
Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel B
R5
*3 T
сне (S>
mit einem entsprechenden Wittig-Reagens umsetzt, mit dem Dianion des Acetessigesters behandelt und anschließend reduziert. Nach basischer Hydrolyse der Estergruppe erhält man das Endprodukt in der Form der freien Carbonsäure, die man gegebenenfalls zum Lacton cyclisiert.
Die DE-OS 38 05 789 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des oben angegebenen Aldehyds sowie weiterer Zwischenprodukte der allgemeinen Formel C
(С)
worin, unter anderen
B für ein Wasserstoffatom, für einen C1 ,-Alkoxycarbonylrest, für CH3Y oder für CH3Z steht-,
Y ein Wasserstoffatx>m, einen Hydroxylrest oder X bedeutet;
-P-(OR ), oder — P — R11
\Ru
bedeutet;
hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
lc
zu einer Verbindung umgesetzt, aus der man anschließend die Zwischenprodukte der Formeln B oder C erzeugt. 10
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung antihypercholesterinämisch wirksamer Tetrazol-Verbindungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Zwischenprodukte für die Herstellung antihypercholesterinämisch wirksamer 2= Tetrazol-Verbindungen bereitzustellen.
ld
Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
ma nib
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obigen Formeln R , R und R die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen haben; die Verbindungen werden für die Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-( HMG-CoA)-Reduktase verwendet und können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch einfache und geeignete stereospezifische Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und bestimmter chiraler Zwischenprodukte davon zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt Zwischenprodukte zur Verfügung, welche für die Herstellung von antihypercholesterinämischer Mittel verwendet werden; die
Zwischenprodukte besitzen die Formeln
IHa
IHb
Sie liegen im wesentlichen in cis-Form vor, wobei in den
obigen Formeln
9 10 R und R jeweils für eine C1-C.-Alkylgruppe stehen,
9 10
oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gefunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R12
für Wasserstoff, eine C,-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IHa und IHb und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämischer Verbindungen der Formeln
R1
II
35 zur Verfügung, worin
-3-
1 4 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, eine C1-C.-Alkyl-, eine C--C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
R2, R3. R5
und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, eine C1-C-AlRyI- oder eine C1-C-Alkoxygruppe stehen; und
R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines
nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "C1-C4-AIkYl", "C1-C6-AIkYl" und "C1-C4-Alkoxy" bezeichnen (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben) unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, bezeichnet der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogenid" auf Chlorid-, Bromid- und Jodid-Anionen verweist. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes" schließt nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Amine, welche verwendet werden, um Salze von Carbonsäuren zu bilden, ein. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" schließt, wenn nicht
-4-
anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe, wie eine C..-C.-Alkyl-, eine Phenylmethyl- und eine Pivaloyloxymethylgruppe ein.
In den Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII liegen die Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor, d.h.in (E)-Konfiguration, wie die hier und in den Ansprüchen verwendeten Strukturformeln zeigen. In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX dagegen liegen die Doppelbindungen in trans- oder cis-Konfiguration oder in Mischungen davon vor,d.h. in (E), (Z), wenn η = 0, und in (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) und (Z)(E), wenn η = 1, wie hier und in den Ansprüchen angegeben ist.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, umfaßt die Erfindung auch die enantiomeren und diastereomeren Formen der in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, die als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere bezeichnet werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, welche als (3R,5S)-, (3S,5R)-, (3R,5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet sind. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Erythro" bezeichnet eine Mischung von (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren; der Ausdruck "Threo" bezeichnet eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren . Wird eine Bezeichnung wie (3R,5S) verwendet, so ist damit im wesentlichen ein Stereoisomer bezeichnet.
-5-
Die Lacton-Verbindungen der Formel II haben auch zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4 - und 6-Stellung; die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R) und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-Lacton bezeichnet eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-Lacton eine Mischung von (4R,6R) und (4S.6S)-Enantiomeren bezeichnet. Wird nur eine Bezeichnung wie (4R,6S) verwendet, so wird damit im wesentlichen nur ein enantiomeres Lacton bezeichnet.
Die hier und in den Ansprüchen beschriebenen substituierten 1, 3-Dioxan-Verbindungen der Formeln IHa und IHb und andere ähnliche Verbindungen haben ebenfalls, wie im folgenden dargestellt wird, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:
Die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-1,3-Dioxan bezeichnet eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren, während der Ausdruck "eis"-1,3-Dioxan eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren bezeichnet. Da das bevorzugteste Enantiomer der Lacton-Verbindungen der Formel II zufällig die gleiche (4R,6S) Konfiguration wie das bevorzugteste Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung hat, soll die zusätzliche Bezeichnung "trans" oder "eis" mögliche Mißverständnisse
-6-
vermeiden.
In den Verbindungen der Formeln IHa und HIb stehen
9 10 R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder
^ sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-
9 10 heptyl. Vorzugsweise stehen R und R für Methyl oder
sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl. R ist vorzugsweise Was-Ю serstoff, Methyl oder ein Metallkation, insbesondere Lithium. Das cis-Isomer der Verbindungen der Formel IHa ist bevorzugt; das eis-(4R,6S)-Isomer der Verbindungen der Formel IHb ist am meisten bevorzugt.
Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können mit Hilfe verschiedener Verfahren und vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln
IHa IIIb
die im wesentlichen in cis-Form vorliegen und worin R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IHa und IHb zur Verfügung; sie stellt ferner auch ein ver-
-7-
bessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.
Die Verbindungen der Formeln IHa und IHb können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit einem Acetessigsäureester umgesetzt wird; dann wird ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt; das resultierende 1,3-Dioxan der Formel VII wird schließlich hydrolysiert und die Säure der Formel VIII gegebenenfalls aufgetrennt, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:
-8-
Reaktionsschema I
0 0
OR
11
IV
он о о
3 OH OH 0
R- -ч- ^-'п
VI
R«
OR11
VII
VIII
Ilia
IX
,12
ІІІЬ
-9-
* Im Reaktionsschema I stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, für Cj-Co-Alkyl öder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4-Alkyl-, Halogen-, C--C.-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; R bedeutet eine
9 hydrolysierbare Estergruppe, η steht für 0 oder 1 und R und R haben die vorher erwähnten Bedeutungen.
Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV in
Ю dem Fachmann wohl bekannten Reaktionen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von ca. 0 0C bis ca. -78 0C in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithxumdiisopropylamid und n-Butyllithium, umgesetzt wird.
Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 0 und η für 1 steht, sind bekannt und können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 1 steht, können auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV, in der η für 0 steht, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd, umgesetzt werden; sie können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die relative Konfiguration der Doppelbindung (n = 0) oder der Doppelbindungen (n = 1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV eine trans- oder cis-Konfiguration oder eine Mischung davon sein kann. Die relative Menge jedes, geometrischen (E)- oder (Z)-Isomers wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit bestimmt oder ist abhängig von den in der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen. In einem speziellen, hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, welche hauptsächlich das trans-(E)-Isomer enthielt. Auch wenn ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomers immer während der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionen anwe-
-ιοί send sein kann, so sollte dem Fachmann klar sein, daß die relative Menge des Isomers nicht ausschlaggebend ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dadurch in einer Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.
Der Ketoester der Formel V kann zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden, indem die Ketogruppe durch bekannte Reduktionsmittel reduziert wird. Die Reduktion wird vorzugsweise auf stereospezifische Weise als
Ю stereospezifische Zwei-Stufen-Reduktion ausgeführt, um die Bildung des bevorzugten Erythro-Isomers des Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion wird mit tri-substituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-Butyl- ~ boran oder Alkoxydialkylboränen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von ca. -70 0C bis ca. Raumtemperatur ausgeführt. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von ca. -50 0C bis ca. -78 0C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigen Wasserstoffperoxid und einem Puffer abgeschlossen. Einige der Verbindungen der Formel VI sind bekannt; sie sind in der US-PS 4 248 889 (vom 03.02.1981) und der US-PS 4 650 (vom 17.03.1987) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur von ca. 20 0C bis Rückflußtemperatur des ver-
-11-
wendeten Lösungsmittels in Anwesenheit einer kleinen Menge einer organischen oder mineralischen Säure oder eines sauren Harzes, wie p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure, umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls das gebildete Wasser mit einem Trockenmittel, wie Na7SO4, MgSO., oder Molekularsieben oder azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung oder ähnlichen Vorrichtungen entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Alternative bietet sich an, die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan etc. auszuführen.
Die Verbindungen der Formel IHa, in denen R für eine hydrolysierbare Estergruppe und vorzugsweise für eine C,-C.-Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem die olefinische Gruppe zu einer Aldehydgruppe mit Hilfe herkömmlicher Verfahren oxidiert wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII zuerst durch eine basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert, welche dann oxidiert wird, wobei man eine Verbindung der Formel IHa erhält, in welcher R für Wasserstoff steht. Ein besonders geeignetes Oxidationsverfahren ist die Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, bei Temperaturen von ca. -50 0C bis ca. -78 0C. Wenn die Reaktion mit Ozon abgeschlossen ist, angezeigt durch die Farbe des Reaktionsgemisches, wird das als Zwischenprodukt vorliegende Ozonid durch die Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, zersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel IHa erhält.
-12-
Die bevorzugten eis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel IIIb können von der entsprechenden racemischen Säure der Formel VIII durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie der fraktionierten Kristallisation nach der Einführung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, hergestellt werden. Die entstandene Mischung von diastereoisomeren Salzen, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (IS,2R)-Ephedrin und flk-Methylbenzylamin gebildet wird, wird getrennt und das getrennte aufgelöste Salz wird zu einer Verbindung der Formel IHb umgewandelt.
Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (IS,2R)-Ephedrin und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation .
Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn gewünscht, kann die Säure von Formel IHb zu einem Salz, in welchem R für ein Metallkation steht, oder zu einem hydrolysierbaren Ester, in welchem R für eine C1-C.-Alkylgruppe steht, umgewandelt werden.
Die bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können aus einer Verbindung der Formel IHa oder IHb hergestellt werden, und zwar mit Hilfe von allgemeinen Verfahren, die hier sowie in der DE-OS 38 05 789 und der DE-OS 38 05 801 beschrieben werden Die Verwendung der Aldehyde der Formel IHa wird im Reaktionsschema II und die Verwendung der chiralen Aldehyde der
-13-
Formel IIIb im Reaktionsschema III gezeigt
Reaktionsschema II
lila.
XI
Ia
Verbindung der Formel II
-14-
Reaktionsschema III
UIb
Ib
(4R,6S) -Verbindung der Formel II
-15-
In den Reaktionsschemata II und III besitzen R , R , R R4, R5, R6, R9, R10 und R12 die oben definierten Bedeutungen; Z steht für
G> „14
__P_(0R13) oder —P — R14
\r14
R13 für eine C,-C.-Alkylgruppe steht,
wobei
13 14
für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und
X für Brom, Chlor oder Jod steht.
Das Phosphoniumsalz der Formel X sowie das Phosponat der Formel X sind hier sowie in der US-Patentanmeldung Nr.
018 558 (vom 25.02.1987) und in der Continuation-in-part-Anmeldung (CT-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel IHa oder IHb unter Bildung einer Verbindung der Formel XI bzw. XII, worin R für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von ca. -50 0C bis ca. -78 0C ausgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Forniel IHa oder IHb, worin R für Wasserstoff steht, ausgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium, verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel Ilia oder IHb hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base umgesetzt wird. Das Ver-
-16-
fahren der Zugabe, der Salzbildung und der Ylid-Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Die Schutzgruppen der Tetrazol-Verbindungen der Formel XI oder XII können auf einfache Weise mit Hilfe bekannter Verfahren entfernt werden, z. B. mit einer schwachen Säure, wie 0,2 N HCl und 0,5 N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man die Erythro-Verbindungen der Formel Ia oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib erhält, welche dann in die trans-Verbindungen Ю der Formel II oder die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II in bekannter Weise umgewandelt werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IHa folgende Strukturformel: ·
HIa
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form
9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils
für eine C.-Cp-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl; R steht für Wasserstoff, für eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IHb die Strukturformel :
R9
IHbн
-17-
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form
9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl; R steht für Wasserstoff, eine C.-C_-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel VIII die Strukturformel:
VIII R° O" ^4O 0
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C1-C,-
9 10 ίο Alkylgruppe oder für Phenyl; R und R stehen jeweils für eine C1-C_-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; η steht für 0 oder 1.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IX die
Strukturformel: 30
Я8
IX
-18-
wobei die Verbindungen im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form
7 8
vorliegen; in obiger Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C--C,-Alkyl-
9 10 J-o
gruppe oder für Phenyl; R und R stehen für eine C.-C--Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht für 0 oder 1.
Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung auch neue Zwischenprodukte der Formel
R6 R9 °10
fX 1 I X Ы ~
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen,
1 4
wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C1-C.-Alkylgruppe, eine C1-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen; R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C1-C.-Alkyl- oder C1-C4-AIkOXy-
9 10 14
gruppe stehen; R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen; und R für Wassers gruppe oder ein Metallkation steht.
12 14
heptyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C -C -Alkyl-
Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in obiger Formel stehen R , R , R , R , R und R jeweil unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
-19-
9 10 Methyl oder Methoxy; R und R stehen jeweils für eine C,-C_-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
Die vorliegende Erfindung stellt in einer anderen bevorzugten Ausführungsform neue Zwischenprodukte der Formel
R*P 4-R« R' R»
R3
XII
zur Verfügung, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form
1 4
vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C..-C.-Alkylgruppe, eine C.-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen; R , R , R und R stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C1-C.-
9 10 Alkyl- oder eine C,-C.-Alkoxygruppe; R und R stehen für eine C. -C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; R steht für Wasserstoff, eine C1-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungs-
-20-
form stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel XII zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy
9 10 stehen; R und R jeweils für eine C. -C--Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C1-C.-
Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. 10
Des weiteren stellt vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
R9 Jl1015 ,JXp ρ
IHa
zur Verfügung, der im wesentlichen in cis-Form vorliegt,
9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C,-C.-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel
VI
30 R8 OH OH 0
die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-35
bei in obiger Formel R und R" jeweils unabhängig
-21-
voneinander für Wasserstoff, eine C. -C,-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-C.-Alkyl-, Halogen-, C1-C4-AIkOXy- oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel 10
Jl oder 15
9^J
d9 olO CH3
d9 olO3(T^OCH3
9 10 um, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen
besitzen,
wobei man eine Verbindung der Formel 20
Re (T4O 0 1 JL X A VI1
erhält, worin R , R , R , R ,R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) man hydrolysiert gegebenenfalls einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel VIII
35 ?θ ?S Я
-22-
7 8 9 10
erhält, worin R , R , R und R für die oben erwähnten Definitionen stehen;
und
(c) man oxidiert eine Verbindung der Formel VII oder eine Verbindung der Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel
IHa
erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wo-
9 Ii bei in obiger Formel R , R
wähnten Bedeutungen stehen.
9 10 12 bei in obiger Formel R , R und R für die oben er
Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
IHb
der im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegt, zur
9 10 Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C,-C.-Alkylgruppe stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl,
-23-
Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel
R8 OH QH 0 VI
die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-
7
bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C.-C^-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-C.-Alkyl-, Halogen-, C1-C.- Alkoxy- oder
11 Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel
Г10 си сгноен
oder 25
9
um, worin R und R für die oben erwähnten Bedeutungen stehen, wobei man eine Verbindung der Formel
R9 Ji13 p8 (tS) 0 VII
-24-
7 8 9 10 11 erhält, worin R , R , R , R ,R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) man hydrolysiert einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel
'ίχΤ
VIII
7 8 9 10
erhält, worin R , R , R , R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(c) man trennt die Säure der Formel VIII auf, wobei man eine Verbindung der Formel
R8
,9 ^
^ IX
erhält, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vor liegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
und
(d) man oxidiert die Säure der Formel IX und stellt gegebenenfalls den Ester davon her, wobei man eine Verbindung der Formel
Xм
tf f H HIb
-25-
erhält, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vor-
9 I1 liegt, wobei in obiger Formel R , R vorher erwähnten Bedeutungen stehen.
liegt, wobei in obiger Formel R , R und R für die
Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
OH
die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, zur Verfügung,
1 4
wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C1-C.-Alkyl-, eine C1-Сл-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C1-C.-Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe stehen. Das oben erwähnte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(a) Man setzt eine Verbindung der Formel
worin R , R , R , R , R und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen und Z für
-26-
" 13 -P (OR1"3).
für eine C1-C.-Alkylgruppe steht,
steht, worin R
14 I^
R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod steht;
mit einer Verbindung der Formel
IHa
um, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt,
9 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel
XI
-27-
erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10 und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;
(b) man setzt eine Verbindung der Formel XI mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel
10
Ia
15
erhält, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R12 für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;
20
und
25 30
(c) man cyclisiert eine Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel
OH
35
erhält, die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R
-28-
für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
OH
die im wesentlichen in trans-(4R16S)-Form vorliegt, zur Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine
, eine C1-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluor-
2 3 5 6 methyl stehen und R , R , R , und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C1-C.-Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe stehen. Das obige Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(a) Man setzt eine Verbindung der Formel
worin R , R , R , R , R und R für die oben ange gebenen Bedeutungen stehen und Z für
0 ©R14
" 13 ' 14 P(OR ) PR
-P (OR )2 -P-R-
-29-
steht, worin R eine C1-C.-Alkylgruppe bedeutet,
14 14
R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C1-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X für Brom, Chlor oder Jod steht,
mit einer Verbindung der Formel
• i ίϊ
IHb
R
um, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt,
9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C1-C.-Alkylgruppe stehen oder sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, und
für Wasserstoff, eine C1-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
wobei man eine Verbindung der Formel 25
erhält, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R , R R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen
-30-
stehen;
man setzt die Verbindung der Formel XII mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel
10
Ib
erhält, worin R , R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen;
und
20 25
(c) man cyclisiert die Verbindung der Formel Ib, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel
OH
12
30
35
erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt , wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen.
-31-
In-vivo-Versuch zur Inhibierung der
akuten Cholesterin-Biosynthese in Ratten
Männliche Wistar-Ratten (160 - 200 g, pro Käfig 2 Tiere) wurden mindestens 7 Tage normal ernährt ( mit Purina-Rattenfutter und Wasser nach Belieben), wobei die Tiere von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr abends im Dunkeln und die restliche Zeit im Hellen gehalten wurden. 15 Stunden vor Verabreichung der Dosis wurden die Tiere nicht mehr gefüttert.
Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragastrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5 - 1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wurden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.
30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9 % NaCl, welches ca. 120 pCi pro kg Körpergewicht Natriumll- Cj acetat (1-3 mCi/mMol) enthielt, injiziert. Nach einer Inkorporationszeit von 60 Minuten wurden die Ratten getötet und Leber- und Blutproben entnommen. Plasma wurde gewonnen, indem mit Heparin + EDTA behandeltes Blut zentrifugiert wurde. Teilmengen der Plasma- (1,0 ml) und der Leberhomogenate (Äquivalent zu 0,50 g Lebertrockengewicht) wurden genommen, um radiomarkierte 3-Hydroxy-Sterine zu bestimmen. Die Sterin-Isolierung für die Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates (M. Kates, hg., Techniques in Lipidology, S. 349, 360 - 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972); die Plasmaproben wurden direkt verseift und dann erfolgte die Isolierung der durch Digitonin ausfällba-
14 ren Sterine. Die C-markierten Sterine wurden quantitativ durch die "Liquid-Scintillation-Counting"-
-32-
Methode (nach Zählausbeute korrigiert) bestimmt.
Der durchschnittliche Prozentsatz der Inhibierung von
14
C, das in Leber- und Plasmacholesterin inkorporiert war,
wurde für die Gruppen der behandelten Tiere errechnet und mit den Durchschnittswerten der gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.
Der oben beschriebene In-vivo-Versuch gibt Auskunft über die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de novo-Biosynthese von Cholesterin in Ratten mit oral verabreichten Dosen zu unterdrücken. So zeigt der obige Test, daß die Verbindung von Beispiel 13 eine Inhibierung von 50 % (ED,-0) sowohl von Plasma- als auch Lebercholesterin er-
gab, die vergleichbar ist mit den für Mevinolin (Lovastatin) in einem ähnlichen Verfahren erhaltenen Werten (vgl. Alberts et al., Proc., Natl. Acad. Sei., 77, 3957 3961, (1980)).
Beschreibung spezieller Ausfuhrungsformen
In den folgenden Beispielen erfolgen Angaben zu Temperaturen in Grad Celsius. Die Schmelzpunkte wurden
mittels eines Thomas-Hoover-Capillary-Melting-Point-Apparates ermittelt; sie wurden nicht berichtigt. Kernmagnetischen Resonanzspektren ( H NMR) wurden mit Hilfe eines Bruker AM 300 -, eines Bruker WM 360 - oder Varian T-60 CW-Spektrometers ermittelt.
Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in
CDCl0, DMSO-d- oder DnO bestimmt; chemische Verschie- ά ο 2.
bungen sind in £-Einheiten, verschoben zu in tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, angegeben; die Interprotonen-Kopplungs-Konstanten werden in Hertz (Hz) angegeben; die Signal-Aufspaltung ist
-33-
folgendermaßen bezeichnet: s = Singulett, d = Doublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breiter Peak, dd = Doublett von einem Doublett und dq = Doublett von einem Quartett.
C NMR-Spektren wurden mittels eines Bruker AM 300 -
oder eines Bruker ViM 360 - Spektrometers aufgezeichnet und wurden Breitbandprotonen entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl3, DMSO-d,
Ю oder D-O mit innerem Deuteriumlock bestimmt; chemische Verschiebungen sind in i-Einheiten, verschoben zu tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.
Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mittels eines
Nicolet MX-I FT-Spektrometers von 4 000 cm~ bis 400 cm bestimmt; sie wurden mit einem Polystyrolfilm bei 1601 cm Absorption geeicht und sind in reziproken Zentimetern (cm ) aufgezeichnet. Relative Intensitäten sind folgendermaßen angegeben: s = stark, m = mittel und
C- 2 5 4.Jn wurde mittels
eines Perkin-Elmer 241 - Polarimeters in CHCl-. in den angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorher beschichteten Silicagel-Platten (60F= 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Jod-Dämpfen und/oder durch Anfärben mit einer der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphormolybdänsäure (2 %) und Erwärmen; (b) Reagenz (a) und dann 2 % Cobaltsulfat in 5 M H3SO4 und Erwärmen.
Säulenchromatographie, auch als Flashchromatographie bezeichnet, wurde in einer Glas-Säule unter Verwendung von feinteiligem Silicagel (32 - 63 um an Silicagel-H)
-34-
durchgeführt. Der mit den angegebenen Lösungsmitteln verwendete Druck lag etwas über dem atmosphärischem Druck. Ozonolyse-Reaktionen wurden mittels eines Welsbach-Ozonisators,. Style T-23, durchgeführt. Alle Ver-
dampfungen der Lösungsmittel erfolgten unter reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung isomerer C,-Kohlenwasserstoffe (erläutert durch die American Chemical Society); der Ausdruck "inerte" Atmosphäre bezeichnet, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 15
cis-2,2-Dimethyl-e-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäuremethylester
Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98 % diastereo-
mere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die
organische Schicht (Na-SO.) und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen gelben Feststoff erhält Nach der Umkristallisation aus i-Propylether erhält man 1,70 g (62 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff. Der Schmelzpunkt beträgt 84 - 86,5 0C.
Als Alternative kann man 0,2 g festes Natriumcarbonat zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben; man rührt die Lösung heftig und filtriert den Feststoff durch ein Faltenfilter. Überschüssiges 2,2-Dimethoxy-
-35-
propan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propylether umkristallisiert wird.
ρ 1H NMR (CDCl,) 5 : 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (IH, d, J * 15.9 Hz), 6.14 (IH, dd, J = 15.9, 6.A Hz), 4.57-4.35 (IH, m), 4.42-4.35 (IH, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (IH, d, J = 15.6, 6.9 Hz), 2.14 (IH, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (IH, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (IH," m).
| Analyse | für | C17H22°4 | : C | 32 | H | 63 |
| ber. | 70, | 24 | 7, | 69 | ||
| gef. | 70, | 7, | ||||
eis-2,2-Dimethy1-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure
Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird 45 Minuten ZUm Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylacetat/i-Propylether umkristallisiert, wobei man 7,2 g (90 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält
Der Schmelzpunkt beträgt 153 - 155 0C.
1H NMR (CDCl,) δ : 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (IH, d, J 35
16.0 Hz), 6.14 (IH, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (IH,
-36-
m), 4.43-4.35 (IH, m), 2.62 (IH, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 2.51 (IH, dd, J = 16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (IH, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (IH, ra).
Analyse für c 16 H20°4: C H ber. 69,54 7,30
gef. 69,20 7,33
1,3-dioxan-4-essigsäure 15
Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 2) wird in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol, die (IS,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol)
2^ enthält, gelöst. Die entstandene Lösung wird sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht, wobei man 0,21 g (41,4 %) des farblosen chiralen Salzes erhält; es wird empfohlen, während der Auftrennung diastereomer reine Impfkristalle zu verwenden;
Der Schmelzpunkt beträgt 170 - 171 0C. Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100 % wird durch H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.
U] d 25 = +5,45° (c = 1, CHCl3)
-37-
cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-essig- ° säure
Das aufgetrennte Salz von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und (IS,2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und
Ю Diethylether verteilt. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO./Na_S0.) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g (99,6 %) der freien Säure erhält. Diese Säure wird in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst; man leitet bei -78 0C Ozon durch diese Lösung, bis sie tiefblau ist. Überschüssiges Ozon wird durch Spülen mit Stickstoff entfernt; das gebildete Ozonid wird durch Zugabe von CH-SCH-. (5 ml) zersetzt; die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und man läßt sie 16 Stunden stehen. Sie wird dann unter reduziertem Druck konzentriert; der Rückstand wird in i-Amylether (ca. 100 ml) gelöst; der Benzaldehyd, der sich während der Ozonolyse gebildet hat, wird zusammen mit i-Amylether unter reduziertem Druck azeotrop entfernt, wobei man die Titelverbinduna erhält. 1HNMR (CDCl3) δ : 9.57 (IH, s), 4.40-4.30 (2H, m),2.60 (IH, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (IH, dd, J = 16.0, Hz), 1.88-1.83 (IH, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31
(IH, in).
Dimethyl-СЗ,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH- tetraζöl-5-yl)-2-propen-l-yllphosphonat
Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom-
-38-
2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100 °C 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Trimethylphosphit unter Vakuum entfernt, wobei man einen hellgelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus einem Ethylacetat/-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen rein weißen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 140 - 141 0C. 10
IR (KBr) vm : 1604, 1511 cm"1;
Шал
1H NMR (CDCl3) δ : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
| H | N | 33 | |
| 4 | ,56 | 13, | 50 |
| 4 | ,48 | 13, | |
Analyse für C 19H 19 F2°3N4P: C ber. 54,29
gef. 53,83
Beispiel 6 25
cis-(4R,6S)-6-(|4 ,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-( 1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylj-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
Die in Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wird in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstandene Lösung in einen mit Stickstoff gespülten und mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben. Die Lösung wird heftig gerührt und auf -78 0C abgekühlt; dann wird n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml)
-39-
zugetropft. Ist die Zugabe beendet, wird die Lösung zu einer Suspension eines weißen, feststoffähnlichen Gels.
Ein separater Kolben, der Dimethyl- 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl phosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 5) in THF (50 ml) enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78 DC gekühlt und der Inhalt langsam mit n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstandene rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78 0C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wird mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel zu der heftig gerührten Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält, bei -78 0C gegeben. Anschließend wird die entstandene braune Lösung 30 Minuten bei -78 0C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 χ ) gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel (66:33:1 / Diethylether:HexanEssigsäure) chromatographiert, wobei man 3,80 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6 % Gesamtausbeute aus dem anfänglichen Ephedrin-Salz; Toluol wird verwendet, um die verbleibende Essigsäure azeotrop zu entfernen).
CcC] d 25 = +106,1 ° (c = 2,23, CHCl3)
1H NMR (CDCl3) δ : 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (IH, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (IH, m), 4.30-4.23 (IH, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (IH, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (IH, dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (IH, m), 1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (IH, m).
-40-Beispiel 7
trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) -1,3-butadienyl]-tetгahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
cis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienylJ-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung von тир (go mi) und o,2 N HCl (60 ml) gelöst und 16 Stunden stehen gelassen. Dann wird die Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na9SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in Anwesenheit von l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na_S0.) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (1:1 / Ethylacetat:Diethylether) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan erhält man 1,33 g (40,1 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Der Schmelzpunkt beträgt 172 - 173 0C. C«OD 25 = +237,8 ° (c = 2,17, CHCl3)
Methyl-S-hydroxy-S-oxo-o,8-decadienoat Zu einer -3O0C kalten Lösung von Methylacetoacetat
-41-
(41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithiumdi-i-propylamid (476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Die entstandene Lösung wird 15 Minuten bei -30 0C gerührt. Nach weiterer Kühlung auf -78 0C wird 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei -78 0C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert; der verbleibende Sirup wird zwischen 1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan / 2:1) gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4 %) der Titelverbindung als Öl erhält.
1H NMR für (E) (E)-Isomer (200MHz, CDCl3) δ : 6.3 (IH, dd, J = 14.7, 11.9Hz), 6.02 (IH, dd, J = 14.7, 11.9Hz), (IH, dq, J = 14.7, 6.4Hz), 5.5 (IH, dd, J = 18.7, 6.4Hz), 4.74-4.5 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J = 5.8Hz), 1.77 (3H, d, J = 6.4Hz).
Beispiel 9 25
Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat
Zu einer -15 0C kalten Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt man Triethylboran (1 M in THF, 113 ml, 113 mMol) und rührt die Lösung 20 Minuten. Nachdem das Gemisch auf -78 0C gekühlt ist, gibt man NaBH4 (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung 30 Minuten heftig bei -78 °C und 3 Stunden bei Raumtemperatür. Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem
-42-
Druck und verteilt den Rückstand zwischen 1 N HCl und Ethylacetat. Man trocknet die organische Schicht (Na-SO.) und konzentriert sie. Man reinigt den Rückstand mit Hilfe einer Silicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan / 3:1), wobei man 7,95 g (42,7 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhält.
1HNMR für (E) (E)-I somer (36OMHz, CDCl3) δ : 6.18 (IH, dd, J = 15.1, 10.AHz), 6.00 (IH, dd, J = 15.1, 10.4Hz), 5.69 (IH, dq, J = 15.1, 7.0Hz), 5.52 (IH, dd, J = 15.1, 6.7Hz), 4.46-4.37 (IH, m), 4.29-4.22 (IH, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.74-1.57 (2H,
m).
Me thy 1-е is -4 -( 1, 3-pentadienyl)-1, 5-dioxaspiro[5 ,
5~\-
undecan-2-acetat
Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) werden zu Cyclohexanon (10 g, 100 mMol) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Diethylether :Hexan (1:4) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
,
1H NMR für (E) (E)-isomer (360MHz), CDCl3) δ : 6.16
(IH, dd, J = 15.1, 10.6Hz), 6.00 (IH, dd, J = 15.1, 10.6Hz), 5.71-5.65 (IH, dd, J = 15.1, 6.5Hz), 5.47 (IH, dd, J = 15.1, 6.4Hz), 4.44-4.39 (IH, m), 4.35-4.30 (IH, m), 3.66 (3H, s),
2.52 (IH, dd, J = 1.54, 7.9Hz), 2.30 (IH, dd, J = 15.4, 6.5Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.5Hz).
-43-
| Analyse | für | C17H26°4: | 69 | C | 8 | H |
| ber. | 69 | ,36 | 9 | ,90 | ||
| ge f. | ,59 | ,16 | ||||
eis-4-(1,3-Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5}undecan-
2-essigsäure
Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird in einer Lösung von 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) bis zum Rückfluß erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung wird mit IN HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na-SO4) und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 2,0 g (55,9 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 144 - 146,5 0C
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ : 6.18 (IH, dd, J = 18.0, _, 12.5Hz), 5.72 (IH, dq, J = 18.0, 7.7Hz), 5.99 (IH, dd, J = 18.0, 12.5Hz), 5.48 (IH, dd, J = 18.0, 7.6Hz), A.45-4.37 (IH, m), 4.37-4.25 (IH, m), 2.56 (IH, dd, J = 18.9, 8.8Hz), 2.48 (IH, dd, J - 18.9, 6.1Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.7Hz).
| Analyse | für | C | 16H24 | 0 | • 4' | 68 | C | 8 | H |
| ber. | 68 | ,54 | 8 | ,62 | |||||
| gef. | ,36 | ,55 | |||||||
-44-
cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl·]-1,5-dioxaspiroL5,5Jundecan-2-essigsaure
A) 4-Formyl-l,5-dioxaspirol5, 5І undecan-2-essigsäure
Ozon wird bei -78 0C durch eine Lösung von 4-(l,3-Pentadienyl)-1, 5-dioxaspiro(_5 , 5 J undecan- 2 -essigsäure (570 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) geleitet. Wenn die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat, wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als viskoses Öl erhält; das Öl kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden.
1H NMR (60MHz, CDCl3) б : 9.57 (IH, s), A.52-4.14 (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, л).
B) cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylj-1,5-dioxaspiro-C 5,5Jundecan-2-säure
Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl] phosphonat
(1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) wird bei -78 0C n-BuLi (1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M in Hexan) gegeben. Die entstan dene braunrote Lösung wird bei -78 5C 30 Minuten gerührt. Mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel wird diese ou Lösung zu einer Lösung gegeben, die 4-Formyl-1,5-
-45-
dioxaspiro{_5,5Jundecan-2-essigsäure (in Stufe A hergestellt) in THF (10 ml) enthält, und bei einer Temperatur von -78 "C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das vereinigte Reaktionsgemisch bei -78 0C 1 Stunde und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na_S0.) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine SiIi-Ю cagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan:Essigsäure / 50:20:1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum erhält.
!5 1H NMR (360KHz, CDCl3) δ : 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (IH, d, J = 16.0Hz), 5.32 (IH, dd, J = 16.0, 5.10Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (IH, dd, J = 16.0,
7.6Hz), 2.44 (IH, dd, J = 16.0, 5.1Hz)1 1.89-1.17 (12H, m)
trans-6-L4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on
Eine Mischung von 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienylJ-1,5-dioxaspiro[5,5^-
undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/ 0,5 N HCl (1:1) läßt man 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na^SO.)
3^ und konzentriert. Der entstandene Schaum (126 mg) wird
-46-
in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-methop-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen ergeben 38 mg (16,6 %) der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ein racemisches Gemisch der Verbindung von Beispiel 7 ist.
Beispiel 14
Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-acetat
Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäuremethylester (in Beispiel 1 hergestellt) wird in Methanol (10 ml) gelöst; bei -78 0C wird Ozon durch
^O die Lösung geleitet, bis die Farbe der Lösung blau wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült , um überschüssiges Ozon zu entfernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben und man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum verdampft und das verbleibende Öl durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält.
,
1H NMR (360MHz, CDCl3) 5 : 9.53 (IH, s), 4.40-4.23
(2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (IH, dd, J = 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (IH, dd, J = 15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (IH, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, a), 1.35-1.23 (IH, m).
-47-
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methy1-IH-tetrazo 1-5-у1)-2-propen
A) 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetrazol
Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt man während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -78 0C unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol). Man rührt dieses Gemisch 30 Minuten, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeitraums von 15 Minuten zu. Nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2 χ 25 ml) gewaschen; die kombinierte organische Schicht wird über
Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird durch Destillation gereinigt, wobei man 5,2 g (92 %) der Titelverbindung erhält.
Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89 - 90 0C
25
1HNMR (CDCl3) б : 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H),
1.41 (t, 3H); 13C NMR (CDCl,) δ : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
В) 1,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)propanol
Man gibt zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-IH-tetra-
-48-
zol (5,6 g, 0,05 Mol) (in Stufe A hergestellt) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 5 Minuten bei -78 0C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan. Man rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 4,4'-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt dieses Gemisch weitere 2 Stunden, während die Badtemperatur langsam auf eine Temperatur von - 20 °C kommt. Man quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl und extrahiert mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) und Chloroform (3 χ 50 ml). Man trocknet die kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen
1S weißen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 10,8 g (65 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 160 - 161 0C.
IR (KBr) vm : 3400 cm"1;
max
1H NMR (CDCl3) δ : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, IH), 4.65 (q, IH), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
13C NMR (CDCl3) 5 : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
30 Analyse für C17H1nF-N4G ber. gef.
| C | 4 | H | N | 96 | |
| 61 | ,81 | 4 | ,88 | 16, | 09 |
| 61 | ,79 | ,90 | 17, | ||
-49-
С) 1,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-1-propen
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 MoI) (in Stufe B hergestellt) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wird mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider bis zum Rückfluß während eines Zeitraums von 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
Ю wird, während es noch warm ist, mit 1 N NaOH (10 ml) und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird konzentriert, wobei man weißliche Kristalle des Produktes erhält. Dieses wird durch Um-kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 7,1 g (91 I) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält
Der Schmelzpunkt beträgt 146 - 147 0C.
IR (KBr) ν : 1575; 1500 cm"1. 4 max
1H NMR (CDCl3) δ : 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53(s, 3H), 2.14 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
| 30 | Analyse | für C1 | C | ,37 | H | ,51 | N | 94 |
| ber. | 65 | ,64 | 4 | ,61 | 17, | 09 | ||
| gef. | 65 | 4 | 18, | |||||
| L7H14F2N4: | ||||||||
-50-
D) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 MoI) (in Stufe C hergestellt), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischen Menge von Azobis-i-Butyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 1) wird während 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei man 72 g (93 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 159 - 160 0C.
IR (KBr) v„ ·. 1600 cm"1.
1H NMR (CDCl,) δ : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), J
3.53 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
Analyse für C17H13F3BrN4: CHN ber. 52,19 3,34 14,32
gef. 52,58 3,47 14,49
-51-
С 1, l-Bis(4-fluorphenyl)-2-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-
1-propen-3-уί] triphenylphosphoniumbromid
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) (in Beispiel 15, Stufe D hergestellt) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren Lösung; nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße PuI-ver wird bei 50 0C unter Vakuum getrocknet, wobei man 3,0 g (92 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 254 - 255 0C.
IR (KBr) ν : 2450, 1600, 1500, 1425 cm"1.
ІЛаХ
1H NMR (DMSO-d,) δ : 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94
(6d, 2H), 3.83 (a, 3H);
iJC NMR (DMSO-dg) δ : 163.53, 163.36, 160.28,
160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16,
133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07,
118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43,
111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Analyse für C,cH_oBrF_N.P: CHN Jj Zo Z 4
ber. 64,31 4,32 8,57
gef. 64,02 4,37 8,89
Claims (11)
- M/29 3Ud-Ζλ-Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel„9 .40HNrf^4^*v^>S3R12 (HIb)die im wesentlichen in cis-(4R, 6£,-Form vorliegen, wobei9 10
in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C,-9 10 Alkylgruppe stehen, oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe be-12
deuten und R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C,-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht, dadurch gekennzeichnet , daßman(a) einen Ester der allgemeinen Formel 25hydrolysiert, worin7 8
R und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C,-Cg-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe stehen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C,-C4-Alkylgruppen, Halogenatome, C3-C4-Alkoxy- oder Trifluormethy!gruppen substituiert ist;9 10
R und R jeweils für eine C,-C.-Alkylgruppe9 10stehen oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; η für Null oder 1 steht; undR für eine hydrolysierbare Estergruppe steht; wobei man eine Verbindung der allgemeinen FormelR97 8 9 10 erhält, worin R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;(b) eine Säure der allgemeinen Formel VIII auftrennt, wobei man eine Verbindung der Formel"S<rX 2 ЛRv^U'/V>*4^s*x'^'H (IX)erhält, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form7 8 9 10 vorliegt, worin R , R , R , R und ηangegebenen Bedeutungen besitzen; und7 8 9 10 vorliegt, worin R , R , R , R und η die oben(c) eine Säure der allgemeinen Formel IX oxidiert, wobei man eine Verbindung der Formel30(HIb)erhält, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form2 83 i ί S-SH-9 10 12 vorliegt, worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worinQ inR und R jeweils für eine Methylgruppe stehen.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin9 10
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Cyclohexylgruppe stehen. - 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin Rfür eine Phenylgruppe, R für ein Wasserstoffatom und η für Null steht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Fortael IHb erhält, worin Rfür eine Methylgruppe, R für ein Wasserstoffatom und η für 1 steht.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßg man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin R und R jeweils für eine Methylgruppe stehen und R ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß12 man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß12 man eine Verbindung der Formel IHb erhält, woran R für ein Lithiumkation steht.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß9 man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Cyclohexylgruppe stehen und1 ** R ein Wasserstoffatom, eine C,-C4-Alkylgruppe oderein Metallkation bedeutet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet dc I man eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin к' ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daßman eine Verbindung der Formel IHb erhält, worin Rfür ein Lithiumkation steht. 15
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