DE3904899A1

DE3904899A1 - Zwischenprodukte zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazol-verbindungen

Info

Publication number: DE3904899A1
Application number: DE3904899A
Authority: DE
Inventors: Han William Teh-Wei; John Jessen Wright
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1989-08-31
Also published as: JPH115791A; DK75289A; CY1874A; DD285600A5; HK129295A; HK129395A; IE890523L; MY106279A; KR890012992A; DD285602A5; CN1036013A; IE65090B1; HU209905B; ZA891239B; IT1230750B; AU3007589A; FI890725A0; YU34189A; PT89748B; SE9300595A0

Description

Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obigen Formeln R⁹, R¹⁰ und R¹² die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen haben; die Verbindungen werden für die Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase verwendet und können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch einfache und geeignete stereospezifische Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und bestimmter chiraler Zwischenprodukte davon zur Verfügung.

Die vorliegende Erfindung stellt Zwischenprodukte zur Verfügung, welche für die Herstellung von antihypercholesterinämischer Mittel verwendet werden; die Zwischenprodukte besitzen die Formeln

Sie liegen im wesentlichen in cis-Form vor, wobei in den obigen Formeln
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämischer Verbindungen der Formeln

zur Verfügung, worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
und R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.

Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "C₁-C₄-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl" und "C₁-C₄-Alkoxy" bezeichnen (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben) unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, bezeichnet der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogenid" auf Chlorid-, Bromid- und Jodid-Anionen verweist. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes" schließt nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Amine, welche verwendet werden, um Salze von Carbonsäuren zu bilden, ein. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" schließt, wenn nicht anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe, wie eine C₁-C₄-Alkyl-, eine Phenylmethyl- und eine Pivaloyloxymethylgruppe ein.

In den Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII liegen die Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor, d. h. in (E)-Konfiguration, wie die hier und in den Ansprüchen verwendeten Strukturformeln zeigen. In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX dagegen liegen die Doppelbindungen in trans- oder cis-Konfiguration oder in Mischungen davon vor, d. h. in (E), (Z), wenn n=0, und in (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) und (Z)(E), wenn n=1, wie hier und in den Ansprüchen angegeben ist.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, umfaßt die Erfindung auch die enantiomeren und diastereomeren Formen der in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, die als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere bezeichnet werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, welche als (3R,5S)-, (3S,5R)-, (3R,5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet sind. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Erythro" bezeichnet eine Mischung von (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren; der Ausdruck "Threo" bezeichnet eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren. Wird eine Bezeichnung wie (3R,5S) verwendet, so ist damit im wesentlichen ein Stereoisomer bezeichnet.

Die Lacton-Verbindungen der Formel II haben auch zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung; die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-Lacton bezeichnet eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-Lacton eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren bezeichnet. Wird nur eine Bezeichnung wie (4R,6S) verwendet, so wird damit im wesentlichen nur ein enantiomeres Lacton bezeichnet.

Die hier und in den Ansprüchen beschriebenen substituierten 1,3-Dioxan-Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb und andere ähnliche Verbindungen haben ebenfalls, wie im folgenden dargestellt wird, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:

Die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-1,3-Dioxan bezeichnet eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-1,3-Dioxan eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren bezeichnet. Da das bevorzugteste Enantiomer der Lacton-Verbindungen der Formel II zufällig die gleiche (4R,6S)-Konfiguration wie das bevorzugteste Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung hat, soll die zusätzliche Bezeichnung "trans" oder "cis" mögliche Mißverständnisse vermeiden.

In den Verbindungen der Formel IIIa und IIIb stehen R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Vorzugsweise stehen R⁹ und R¹⁰ für Methyl, oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl. R¹² ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder ein Metallkation, insbesondere Lithium. Das cis-Isomer der Verbindungen der Formel IIIa ist bevorzugt; das cis-(4R,6S)-Isomer der Verbindungen der Formel IIIb ist am meisten bevorzugt.

Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können mit Hilfe verschiedener Verfahren und vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln

die im wesentlichen in cis-Form vorliegen und worin R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IIIa und IIIb zur Verfügung; sie stellt ferner auch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.

Die Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit einem Acetessigsäureester umgesetzt wird; dann wird ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt; das resultierende 1,3-Dioxan der Formel VII wird schließlich hydrolysiert und die Säure der Formel VIII gegebenenfalls aufgetrennt, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

Reaktionsschema I

Im Reaktionsschema I stehen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, für C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; R¹¹ bedeutet eine hydrolysierbare Estergruppe, n steht für 0 oder 1, und R⁹ und R¹⁰ haben die vorher erwähnten Bedeutungen. Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV in dem Fachmann wohl bekannten Reaktionen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von ca. 0°C bis ca. -78°C in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium, umgesetzt wird.

Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der n für 0 und n für 1 steht, sind bekannt und können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der n für 1 steht, können auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV, in der n für 0 steht, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenyl phosphoranyliden-acetaldehyd, umgesetzt werden; sie können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die relative Konfiguration der Doppelbindung (n=0) oder der Doppelbindungen (n=1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV eine trans- oder cis-Konfiguration oder eine Mischung davon sein kann. Die relative Menge jedes geometrischen (E)- oder (Z)-Isomers wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit bestimmt oder ist abhängig von den in der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen. In einem speziellen, hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, welche hauptsächlich das trans-(E)-Isomer enthielt. Auch wenn ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomers immer während der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionen anwesend sein kann, so sollte dem Fachmann klar sein, daß die relative Menge des Isomers nicht ausschlaggebend ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dadurch in einer Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.

Der Ketoester der Formel V kann zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden, indem die Ketogruppe durch bekannte Reduktionsmittel reduziert wird. Die Reduktion wird vorzugsweise auf stereospezifische Weise als stereospezifische Zwei-Stufen-Reduktion ausgeführt, um die Bildung des bevorzugten Erythro-Isomers des Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion wird mit tri-substituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-Butylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 [1987]) bei einer Temperatur von ca. -70°C bis ca. Raumtemperatur ausgeführt. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von ca. -50°C bis ca. -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigem Wasserstoffperoxid und einem Puffer abgeschlossen. Einige der Verbindungen der Formel VI sind bekannt; sie sind in der US-PS 42 48 889 (vom 03. 02. 1981) und der US-PS 46 50 890 (vom 17. 03. 1987) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur von ca. 20°C bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Anwesenheit einer kleinen Menge einer organischen oder mineralischen Säure oder eines sauren Harzes, wie p-Toluosulfonsäure und Schwefelsäure, umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls das gebildete Wasser mit einem Trockenmittel, wie Na₂SO₄, MgSO₄, oder Molekularsieben oder azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung oder ähnlichen Vorrichtungen entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Alternative bietet sich an, die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan etc. auszuführen.

Die Verbindungen der Formel IIIa, in denen R¹² für eine hydrolysierbare Estergruppe und vorzugsweise für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem die olefinische Gruppe zu einer Aldehydgruppe mit Hilfe herkömmlicher Verfahren oxidiert wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII zuerst durch eine basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert, welche dann oxidiert wird, wobei man eine Verbindung der Formel IIIa erhält, in welcher R¹² für Wasserstoff steht. Ein besonders geeignetes Oxidationsverfahren ist die Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, bei Temperaturen von ca. -50°C bis ca. -78°C. Wenn die Reaktion mit Ozon abgeschlossen ist, angezeigt durch die Farbe des Reaktionsgemisches, wird das als Zwischenprodukt vorliegende Ozonid durch die Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, zersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel IIIa erhält.

Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel IIIb können von der entsprechenden racemischen Säure der Formel VIII durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie der fraktionierten Kristallisation nach der Einführung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, hergestellt werden. Die entstandene Mischung von diastereoisomeren Salzen, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (1S,2R)-Ephedrin und α-Methylbenzylamin gebildet wird, wird getrennt, und das getrennte aufgelöste Salz wird zu einer Verbindung der Formel IIIb umgewandelt.
Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (1S,2R)-Ephedrin, und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.
Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn gewünscht, kann die Säure von Formel IIIb zu einem Salz, in welchem R¹² für ein Metallkation steht, oder zu einem hydrolysierbaren Ester, in welchem R¹² für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, umgewandelt werden.

Die bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können aus einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb hergestellt werden, und zwar mit Hilfe von allgemeinen Verfahren, die hier sowie in der DE-OS 38 05 789 und der DE-OS 38 05 801 beschrieben werden. Die Verwendung der Aldehyde der Formel IIIa wird im Reaktionsschema II und die Verwendung der chiralen Aldehyde der Formel IIIb im Reaktionsschema III gezeigt.

Reaktionsschema II

Reaktionsschema III

In den Reaktionsschemata II und III besitzen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten Bedeutungen; Z steht für

wobei
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht,
R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist,
und X für Brom, Chlor oder Jod steht.

Das Phosphoniumsalz der Formel X sowie das Phosphonat der Formel X sind hier sowie in der US-Patentanmeldung Nr. 0 18 558 (vom 25. 02. 1987) und in der Continuation-in-part-Anmeldung (CT-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb unter Bildung einer Verbindung der Formel XI bzw. XII, worin R¹² für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von ca. -50°C bis ca. -78°C ausgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb, worin R¹² für Wasserstoff steht, ausgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium, verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base umgesetzt wird. Das Verfahren der Zugabe, der Salzbildung und der Ylid-Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Die Schutzgruppen der Tetrazol-Verbindungen der Formel XI oder XII können auf einfache Weise mit Hilfe bekannter Verfahren entfernt werden, z. B. mit einer schwachen Säure, wie 0,2 N HCl und 0,5 N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man die Erythro-Verbindungen der Formel Ia oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib erhält, welche dann in die trans-Verbindungen der Formel II oder die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II in bekannter Weise umgewandelt werden können.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IIIa folgende Strukturformel:

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in der obigen Formel stehen R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl; R¹² steht für Wasserstoff, für eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IIIb die Strukturformel:

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen; in der obigen Form stehen R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl; R¹² steht für Wasserstoff, eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel VIII die Strukturformel:

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in der obigen Formel stehen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder für Phenyl; R⁹ und R¹⁰ stehen jeweils für eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht für 0 oder 1.

In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IX die Strukturformel:

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen; in obiger Formel stehen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder für Phenyl; R⁹ und R¹⁰ stehen für eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht für 0 oder 1.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung auch neue Zwischenprodukte der Formel

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen; R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen; und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in obiger Formel stehen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R⁹ und R¹⁰ stehen jeweils für eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; R¹² steht für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

Die vorliegende Erfindung stellt in einer anderen bevorzugten Ausführungsform neue Zwischenprodukte der Formel

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen; R², R³, R⁵ und R⁶ stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe; R⁹ und R¹⁰ stehen für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; R¹² steht für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel XII zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen; R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen; und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

Des weiteren stellt vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel

zur Verfügung, der im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; R¹² steht für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R¹¹ für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und n für 0 oder 1 steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel um, worin R⁹ und R¹⁰ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) man hydrolysiert gegebenenfalls einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel VIII erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ für die oben erwähnten Definitionen stehen;
und
(c) man oxidiert eine Verbindung der Formel VII oder eine Verbindung der Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.

Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel

der im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, zur Verfügung, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R¹¹ für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und n für 0 oder 1 steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel um, worin R⁹ und R¹⁰ für die oben erwähnten Bedeutungen stehen, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) man hydrolysiert einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(c) man trennt die Säure der Formel VIII auf, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
und
(d) man oxidiert die Säure der Formel IX und stellt gegebenenfalls den Ester davon her, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² für die vorher erwähnten Bedeutungen stehen.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, zur Verfügung, wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und R², R³, R⁶ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen. Das oben erwähnte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Verbindung der Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben gegebenen Bedeutungen stehen und Z für steht, worin R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod steht;
mit einer Verbindung der Formel um, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;
(b) man setzt eine Verbindung der Formel XI mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;
und
(c) man cyclisiert eine Verbindung der Formel Ia, worin R¹² für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, zur Verfügung, wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen. Das obige Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Verbindung der Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben angegebenen Bedeutungen stehen und Z für steht, worin R¹³ eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X für Brom, Chlor oder Jod steht,
mit einer Verbindung der Formel um, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² für die oben angegebenen Bedeutungen stehen;
(b) man setzt die Verbindung der Formel XII mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die oben angegebenen Bedeutungen stehen;
und
(c) man cyclisiert die Verbindung der Formel Ib, worin R¹² für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben angegebenen Bedeutungen stehen.

In-vivo-Versuch zur Inhibierung der akuten Cholesterin-Biosynthese in Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, pro Käfig 2 Tiere) wurden mindestens 7 Tage normal ernährt (mit Purina-Rattenfutter und Wasser nach Belieben), wobei die Tiere von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr abends im Dunkeln und die restliche Zeit im Hellen gehalten wurden. 15 Stunden vor Verabreichung der Dosis wurden die Tiere nicht mehr gefüttert.
Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragastrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5-1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wurden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.

30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9% NaCl, welches ca. 120 µCi pro kg Körpergewicht Natrium[1-¹⁴C]acetat (1-3 mCi/mMol) enthielt, injiziert. Nach einer Inkorporationszeit von 60 Minuten wurden die Ratten getötet und Leber- und Blutproben entnommen. Plasma wurde gewonnen, indem mit Heparin+EDTA behandeltes Blut zentrifugiert wurde. Teilmengen der Plasma- (1,0 ml) und der Leberhomogenate (Äquivalent zu 0,50 g Lebertrockengewicht) wurden genommen, um radiomarkierte 3-Hydroxy-Sterine zu bestimmen. Die Sterin-Isolierung für die Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates (M. Kates, hg., Techniques in Lipidology, S. 349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972); die Plasmaproben wurden direkt verseift, und dann erfolgte die Isolierung der durch Digitonin ausfällbaren Sterine. Die ¹⁴C-markierten Sterine wurden quantitativ durch die "Liquid-Scintillation-Counting"-Methode (nach Zählausbeute korrigiert) bestimmt.

Der durchschnittliche Prozentsatz der Inhibierung von ¹⁴C, das in Leber- und Plasmacholesterin inkorporiert war, wurde für die Gruppen der behandelten Tiere errechnet und mit den Durchschnittswerten der gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.

Der oben beschriebene In-vivo-Versuch gibt Auskunft über die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de-novo-Biosynthese von Cholesterin in Ratten mit oral verabreichten Dosen zu unterdrücken. So zeigt der obige Test, daß die Verbindung von Beispiel 13 eine Inhibierung von 50% (ED₅₀) sowohl von Plasma- als auch Lebercholesterin ergab, die vergleichbar ist mit den für Mevinolin (Lovastatin) in einem ähnlichen Verfahren erhaltenen Werten (vgl. Alberts et al., Proc., Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961, [1980]).

Beschreibung spezieller Ausführungsformen

In den folgenden Beispielen erfolgen Angaben zu Temperaturen in Grad Celsius. Die Schmelzpunkte wurden mittels eines Thomas-Hoover-Capillary-Melting-Point-Apparates ermittelt; sie wurden nicht berichtigt. Kernmagnetische Resonanzspektren (¹H NMR) wurden mit Hilfe eines Bruker-AM-300-, eines Bruker-WM-360- oder Varian-T-60 CW-Spektrometers ermittelt. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O bestimmt; chemische Verschiebungen sind in δ-Einheiten, verschoben zu in tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, angegeben; die Interprotonen-Kopplungs-Konstanten werden in Hertz (Hz) angegeben; die Signalaufspaltung ist folgendermaßen bezeichnet: s=Singulett, d=Doublett, t=Triplett, q=Quartett, m=Multiplett, br=breiter Peak, dd=Doublett von einem Doublett und dq=Doublett von einem Quartett.

¹³C NMR-Spektren wurden mittels eines Bruker-AM-300- oder eines Bruker-WM-360-Spektrometers aufgezeichnet und wurden Breitbandprotonen entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O mit innerem Deuteriumlock bestimmt; chemische Verschiebungen sind in δ-Einheiten, verschoben zu tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.

Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mittels eines Nicolet-MX-1-FT-Spektrometers von 4000 cm^-1 bis 400 cm^-1 bestimmt; sie wurden mit einem Polystyrolfilm bei 1601 cm^-1 Absorption geeicht und sind in reziproken Zentimetern (cm^-1) aufgezeichnet. Relative Intensitäten sind folgendermaßen angegeben: s=stark, m=mittel und w=schwach. Das optische Drehvermögen [α] wurde mittels eines Perkin-Elmer-241-Polarimeters in CHCl₃ in den angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorher beschichteten Silicagel-Platten (60 F=254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Jod-Dämpfen und/oder durch Anfärben mit einer der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphormolybdänsäure (2%) und Erwärmen; (b) Reagenz (a) und dann 2% Cobaltsulfat in 5 M H₂SO₄ und Erwärmen.

Säulenchromatographie, auch als Flashchromatographie bezeichnet, wurde in einer Glas-Säule unter Verwendung von feinteiligem Silicagel (32-63 µm an Silicagel-H) durchgeführt. Der mit den angegebenen Lösungsmitteln verwendete Druck lag etwas über dem atmosphärischen Druck. Ozonolyse-Reaktionen wurden mittels eines Welsbach-Ozonisators, Style T-23, durchgeführt. Alle Verdampfungen der Lösungsmittel erfolgten unter reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung isomerer C₆-Kohlenwasserstoffe (erläutert durch die American Chemical Society); der Ausdruck "inerte" Atmosphäre bezeichnet, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre.

Beispiel 1 cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4- essigsäuremethylester

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% diastereomere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die organische Schicht (Na₂SO₄) und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen gelben Farbstoff erhält. Nach der Umkristallisation aus i-Propylether erhält man 1,70 g (62%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. Der Schmelzpunkt beträgt 84-86,5°C.

Als Alternative kann man 0,2 g festes Natriumcarbonat zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben; man rührt die Lösung heftig und filtriert den Feststoff durch ein Faltenfilter. Überschüssiges 2,2-Dimethoxypropan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propylether umkristallisiert wird.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, d, J=15.9Hz), 6.14 (1H, dd, J=15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1H, d, J=15.6, 6.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).

Analyse für C₁₇H₂₂O₄:
ber.:
C 70,32; H 7,63,
gef.:
C 70,24; H 7,69.

Beispiel 2 cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essig säure

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3- dioxan-4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylacetat/i-Propylether umkristallisiert, wobei man 7,2 g (90%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 153-155°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.14 (1H, dd, J=16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=16.0, 7.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J=16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).

Analyse für C₁₆H₂₀O₄:
ber.:
C 69,54; H 7,30,
gef.:
C 69,20; H 7,33.

Beispiel 3 Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)- 1,3-dioxan-4-essigsäure

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)- 1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 2) wird in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol, die (1S,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol) enthält, gelöst. Die entstandene Lösung wird sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht, wobei man 0,21 g (41,4%) des farblosen chiralen Salzes erhält; es wird empfohlen, während der Auftrennung diastereomer reine Impfkristalle zu verwenden;
der Schmelzpunkt beträgt 170-171°C.
Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100% wird durch ¹H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.
[α] = +5,45° (c = 1, CHCl₃).

Beispiel 4 cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-essig säure

Das aufgetrennte Salz von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl ethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und (1S,2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄/Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhält. Diese Säure wird in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst; man leitet bei -78°C Ozon durch diese Lösung, bis sie tiefblau ist. Überschüssiges Ozon wird durch Spülen mit Stickstoff entfernt; das gebildete Ozonid wird durch Zugabe von CH₃SCH₃ (5 ml) zersetzt; die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt, und man läßt sie 16 Stunden stehen. Sie wird dann unter reduziertem Druck konzentriert; der Rückstand wird in i-Amylether (ca. 100 ml) gelöst; der Benzaldehyd, der sich während der Ozonolyse gebildet hat, wird zusammen mit i-Amylether unter reduziertem Druck azeotrop entfernt, wobei man die Titelverbindung erhält.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.57 (1H, s), 4.40-4.30 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=16.0, 7.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J=16.0, 6.0 Hz), 1.88-1.83 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m).

Beispiel 5 Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat

Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100°C 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Trimethylphosphit unter Vakuum entfernt, wobei man einen hellgelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus einem Ethylacetat/-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen rein weißen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 140-141°C.

IR (KBr) ν _max: 1604, 1511 cm^-1.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d).

Analyse für C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P:
ber.:
C 54,29; H 4,56; N 13,33,
gef.:
C 53,83; H 4,48; N 13,50.

Beispiel 6 cis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4-essigsäure

Die in Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wird in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstandene Lösung in einen mit Stickstoff gespülten und mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben. Die Lösung wird heftig gerührt und auf -78°C abgekühlt; dann wird n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) zugetropft. Ist die Zugabe beendet, wird die Lösung zu einer Suspension eines weißen, feststoffähnlichen Gels.

Ein separater Kolben, der Dimethyl-3,3-bis(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-ylphosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 5) in THF (50 ml) enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78°C gekühlt und der Inhalt langsam mit n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstandene rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78°C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wird mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel zu der heftig gerührten Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält, bei -78°C gegeben. Anschließend wird die entstandene braune Lösung 30 Minuten bei -78°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel (66 : 33 : 1/Diethylether : Hexan : Essigsäure) chromatographiert, wobei man 3,80 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6% der Gesamtausbeute aus dem anfänglichen Ephedrin-Salz; Toluol wird verwendet, um die verbleibende Essigsäure azeotrop zu entfernen).
[α] = +106,1° (c = 2,23, CHCl₃).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J=15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=15.9, 7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J=15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).

Beispiel 7 trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

cis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung von THF (90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und 16 Stunden stehen gelassen. Dann wird die Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in Anwesenheit von 1-Cyclohexyl-3-(2-morpho linomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (1 : 1/Ethylacetat : Diethylether) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan erhält man 1,33 g (40,1%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Der Schmelzpunkt beträgt 172-173°C.
[α] = +237,8° (c = 2,17, CHCl₃).

Beispiel 8 Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat

Zu einer -30°C kalten Lösung von Methylacetoacetat (41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithium-di-i-propylamid (476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Die entstandene Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt. Nach weiterer Kühlung auf -78°C wird 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei -78°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert; der verbleibende Sirup wird zwischen 1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (Diethylether : Hexan/2 : 1) gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4%) der Titelverbindung als Öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-Isomer (200 MHz, CDCl₃) δ: 6.3 (1H, dd, J=14.7, 11.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J=14.7, 11.9 Hz), 5.75 (1H, dq, J=14.7, 6.4 Hz), 5.5 (1H, dd, J=18.7, 6.4 Hz), 4.74-4.5 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J=5.8 Hz), 1.77 (3H, d, J=6.4 Hz).

Beispiel 9 Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat

Zu einer -15°C kalten Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt man Triethylboran (1 M in THF, 113 ml, 113 mMol) und rührt die Lösung 20 Minuten. Nachdem das Gemisch auf -78°C gekühlt ist, gibt man NaBH₄ (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung 30 Minuten heftig bei -78°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen 1 N HCl und Ethylacetat. Man trocknet die organische Schicht (Na₂SO₄) und konzentriert sie. Man reinigt den Rückstand mit Hilfe einer Silicagel-Chromatographie (Diethylether : Hexan/3 : 1), wobei man 7,95 g (42,7%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl₃) δ: 6.18 (1H, dd, J=15.1, 10.4 Hz), 6.00 (1H, dd, J=15.1, 10.4 Hz), 5.69 (1H, dq, J=15.1, 7.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J=15.1, 6.7 Hz), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.74-1.57 (2H, m).

Beispiel 10 Methyl-cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]- undecan-2-acetat

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) werden zu Cyclohexanon (10 g, 100 mMol) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Diethylether : Hexan (1 : 4) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl₃) δ: 6.16 (1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz), 6.00 (1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz), 5.71-5.65 (1H, dd, J=15.1, 6.5 Hz), 5.47 (1H, dd, J=15.1, 6.4 Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J=1.54, 7.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J=15.4, 6.5 Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J=6.5 Hz).

Analyse für C₁₇H₂₆O₄:
ber.:
C 69,36; H 8,90,
gef.:
C 69,59; H 9,16.

Beispiel 11 cis-4-(1,3-Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan- 2-essigsäure

Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird in einer Lösung von 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) bis zum Rückfluß erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 144-146,5°C.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ: 6.18 (1H, dd, J=18.0, 12.5 Hz), 5.72 (1H, dq, J=18.0, 7.7 Hz), 5.99 (1H, dd, J=18.0, 12.5 Hz), 5.48 (1H, dd, J=18.0, 7.6 Hz), 4,45-4.37 (1H, m), 4.37-4.25 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=18.9, 8.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J=18.9, 6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J=7.7 Hz).

Analyse für C₁₆H₂₄O₄:
ber.:
C 68,54; H 8,62,
gef.:
C 68,36; H 8,55.

Beispiel 12 cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2- essigsäure A) 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure

Ozon wird bei -78°C durch eine Lösung von 4-(1,3- Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) geleitet. Wenn die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat, wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als viskoses Öl erhält; das Öl kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden.

¹H NMR (60 MHz, CDCl₃) δ: 9.57 (1H, s), 4.52-4.14 (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).

B) cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro- [5,5]undecan-2-säure

Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]phosphonat (1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) wird bei -78°C n-BuLi (1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M in Hexan) gegeben. Die entstandene braunrote Lösung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt. Mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel wird diese Lösung zu einer Lösung gegeben, die 4-Formyl-1,5- dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (in Stufe A hergestellt) in THF (10 ml) enthält, und bei einer Temperatur von -78°C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das vereinigte Reaktionsgemisch bei -78°C 1 Stunde und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (Diethylether : Hexan : Essigsäure/50 : 20 : 1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum erhält.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ: 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J=16.0, 5.10 Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J=16.0, 7.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J=16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).

Beispiel 13 trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Eine Mischung von 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl-3-(1-methyl 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5,5]- undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/0,5 N HCl (1 : 1) läßt man 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der entstandene Schaum (126 mg) wird in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho- p-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen ergeben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ein racemisches Gemisch der Verbindung von Beispiel 7 ist.

Beispiel 14 Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetat

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethyles-ter (in Beispiel 1 hergestellt) wird in Methanol (10 ml) gelöst; bei -78°C wird Ozon durch die Lösung geleitet, bis die Farbe der Lösung blau wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu entfernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben, und man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum verdampft und das verbleibende Öl durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ: 9.53 (1H, s), 4.40-4.23 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=15.8, 7.02 Hz), 2.37 (1H, dd, J=15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1H, m).

Beispiel 15 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2-propen A) 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt man während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -78°C unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol). Man rührt dieses Gemisch 30 Minuten, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeitraums von 15 Minuten zu. Nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2×25 ml) gewaschen; die kombinierte organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird durch Destillation gereinigt, wobei man 5,2 g (92%) der Titelverbindung erhält.
Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89-90°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.

B) 1,1-Bis(4-fluorphenyl)2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)propanol

Man gibt zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol (5,6 g, 0,05 Mol) (in Stufe A hergestellt) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 5 Minuten bei -78°C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan. Man rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 4,4′-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt dieses Gemisch weitere 2 Stunden, während die Badtemperatur langsam auf eine Temperatur von -20°C kommt. Man quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl und extrahiert mit Ethylacetat (3×50 ml) und Chloroform (3×50 ml). Man trocknet die kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 10,8 g (65%) der Titelverbindung erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 160-161°C.

IR (KBr) ν _max: 3400 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.

Analyse für C₁₇H₁₆F₂N₄O:
ber.:
C 61,81; H 4,88; N 16,96,
gef.:
C 61,79; H 4,90; N 17,09.

C) 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol) (in Stufe B hergestellt) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wird mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider bis zum Rückfluß während eines Zeitraums von 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während es noch warm ist, mit 1 N NaOH (10 ml) und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird konzentriert, wobei man weißliche Kristalle des Produktes erhält. Dieses wird durch Umkristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 7,1 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 146-147°C.

IR (KBr) ν _max: 1575; 1500 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.

Analyse für C₁₇H₁₄F₂N₄:
ber.:
C 65,37; H 4,51; N 17,94,
gef.:
C 65,64; H 4,61; N 18,09.

D) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 Mol) (in Stufe C hergestellt), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischen Menge von Azobis-i-Butyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 l) wird während 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei man 72 g (93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 159-160°C.

IR (KBr) ν _max: 1600 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.

Analyse für C₁₇H₁₃F₂BrN₄:
ber.:
C 52,19; H 3,34; N 14,32,
gef.:
C 52,58; H 3,47; N 14,49.

Beispiel 16 [1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl- 1-propen-3-yl]triphenylphosphoniumbromid

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) (in Beispiel 15, Stufe D hergestellt) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren Lösung; nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße Pulver wird bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wobei man 3,0 g (92%) der Titelverbindung erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 254-255°C.

IR (KBr) ν _max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.

Analyse für C₃₅H₂₈BrF₂N₄P:
ber.:
C 64,31; H 4,32; N 8,57,
gef.:
C 64,02; H 4,37; N 8,89.

Claims

1. Verbindungen der Formel die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und
n für 0 oder 1 steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, n für 0 steht und R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R⁷ für Phenyl, R⁸ für Wasserstoff, n für 0 und R⁹ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, n für 1 und R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁷ für Methyl, n für 1 und R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.

6. Verbindungen der Formel die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R⁹ und R¹⁰ jeweils für Methyl und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation stehen.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹² für Wasserstoff steht.

9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹² für das Lithiumion steht.

10. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation stehen.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹² für Wasserstoff steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R¹² für das Lithiumion steht.

13. Verbindungen der Formel die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obiger Formel
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder für eine Trifluormethylgruppe stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

14. Verbindungen nach Anspruch 13 der Formel worin R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R⁹ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R¹² für Wasserstoff steht.

17. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R¹² für Wasserstoff steht.

19. Verbindungen nach Anspruch 13 der Formel die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder eine Trifluormethylgruppe stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

20. Verbindungen nach Anspruch 19 der Formel worin R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

21. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R⁹ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R¹² für Wasserstoff steht.

23. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R¹² für Wasserstoff steht.

25. Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel der im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) einen Ester der Formel worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
n für 0 oder 1 steht;
und R¹¹ für eine hydrolysierbare Estergruppe steht;
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) eine Säure der Formel VIII auftrennt, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n die oben definierten Bedeutungen haben; und
(c) eine Säure der Formel IX oxidiert, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten Bedeutungen haben.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R⁹ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen.

27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.

28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ für Phenyl, R⁸ für Wasserstoff und n für 0 steht.

29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ für Methyl, R⁸ für Wasserstoff und n für 1 steht.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben definierten Bedeutungen haben und Z für steht, worin
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht;
R¹⁴ für eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe steht;
X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, worin
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht;
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten Bedeutungen haben;
(b) eine Verbindung der Formel XII mit einer Säure umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² die oben angegebenen Bedeutungen haben;
und
(c) eine Verbindung der Formel Ia, worin R¹² für Wasserstoff steht, cyclisiert, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben gegebenen Bedeutungen haben.

31. Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung der Verbindung der Formel die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel worin Z für steht, worin
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht;
R¹⁴ für eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe steht;
und
X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht;
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben gegebenen Bedeutungen haben;
(b) eine Verbindung der Formel XIIa mit einer Säure umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R¹² die oben gegebenen Bedeutungen hat;
und
(c) eine Verbindung der Formel Ia cyclisiert, worin R¹² für Wasserstoff steht, wobei man die Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R₉ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen.

33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.

34. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Z für steht, wobei R¹⁴ für Phenyl und X für Brom steht.

35. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Z für steht, wobei R¹³ für Methyl steht.