DE3904899A1 - Zwischenprodukte zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazol-verbindungen - Google Patents
Zwischenprodukte zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazol-verbindungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte
und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formeln
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen,
wobei in obigen Formeln R⁹, R¹⁰ und R¹² die nachfolgend
aufgeführten Bedeutungen haben; die Verbindungen
werden für die Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-
methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase verwendet und
können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie,
Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch einfache
und geeignete stereospezifische Verfahren zur Herstellung
von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und bestimmter
chiraler Zwischenprodukte davon zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt Zwischenprodukte zur
Verfügung, welche für die Herstellung von antihypercholesterinämischer
Mittel verwendet werden; die
Zwischenprodukte besitzen die Formeln
Sie liegen im wesentlichen in cis-Form vor, wobei in den
obigen Formeln
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte
und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln
IIIa und IIIb und Zwischenprodukte und Verfahren
zur Herstellung antihypercholesterinämischer Verbindungen
der Formeln
zur Verfügung, worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
und R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
und R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten
Ausdrücke "C₁-C₄-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl" und "C₁-C₄-Alkoxy"
bezeichnen (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben)
unverzweigte oder verzweigte Alkyl-
oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl,
Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Diese Gruppen
enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht ausdrücklich
anders angegeben, bezeichnet der hier und in den Ansprüchen
verwendete Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod,
während der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck
"Halogenid" auf Chlorid-, Bromid- und Jodid-Anionen verweist.
Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck
"ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch
verträglichen Salzes" schließt nicht-toxische
Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium,
das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen
Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin und anderen Amine, welche
verwendet werden, um Salze von Carbonsäuren zu bilden,
ein. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck
"eine hydrolysierbare Estergruppe" schließt, wenn nicht
anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter
physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe,
wie eine C₁-C₄-Alkyl-, eine Phenylmethyl- und eine
Pivaloyloxymethylgruppe ein.
In den Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII liegen
die Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor,
d. h. in (E)-Konfiguration, wie die hier und in den Ansprüchen
verwendeten Strukturformeln zeigen. In den Verbindungen
der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX dagegen
liegen die Doppelbindungen in trans- oder cis-Konfiguration
oder in Mischungen davon vor, d. h. in
(E), (Z), wenn n=0, und in (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z)
und (Z)(E), wenn n=1, wie hier und in den Ansprüchen
angegeben ist.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei
asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, umfaßt die Erfindung
auch die enantiomeren und diastereomeren Formen
der in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte. Die
Verbindungen der Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren
aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere
haben, die als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere bezeichnet
werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I,
welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen
in 3- und 5-Stellung aufweisen, können vier
mögliche Stereoisomere haben, welche als (3R,5S)-,
(3S,5R)-, (3R,5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet
sind. Der hier und in den Ansprüchen verwendete
Ausdruck "Erythro" bezeichnet eine Mischung von (3R,5S)-
und (3S,5R)-Enantiomeren; der Ausdruck "Threo" bezeichnet
eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren.
Wird eine Bezeichnung wie (3R,5S) verwendet, so ist
damit im wesentlichen ein Stereoisomer bezeichnet.
Die Lacton-Verbindungen der Formel II haben auch zwei
asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung;
die daraus resultierenden vier Stereoisomere können
als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere
bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete
Ausdruck "trans"-Lacton bezeichnet eine Mischung
von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren, während der Ausdruck
"cis"-Lacton eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren
bezeichnet. Wird nur eine Bezeichnung wie
(4R,6S) verwendet, so wird damit im wesentlichen nur
ein enantiomeres Lacton bezeichnet.
Die hier und in den Ansprüchen beschriebenen substituierten
1,3-Dioxan-Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb
und andere ähnliche Verbindungen haben ebenfalls, wie
im folgenden dargestellt wird, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome
in 4- und 6-Stellung:
Die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als
(4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere
bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete
Ausdruck "trans"-1,3-Dioxan bezeichnet eine
Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren, während
der Ausdruck "cis"-1,3-Dioxan eine Mischung von (4R,6S)-
und (4S,6R)-Enantiomeren bezeichnet. Da das bevorzugteste
Enantiomer der Lacton-Verbindungen der Formel II zufällig
die gleiche (4R,6S)-Konfiguration wie das
bevorzugteste Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte
der vorliegenden Erfindung hat, soll die zusätzliche Bezeichnung
"trans" oder "cis" mögliche Mißverständnisse
vermeiden.
In den Verbindungen der Formel IIIa und IIIb stehen
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, oder
sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Vorzugsweise stehen R⁹ und R¹⁰ für Methyl, oder
sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, für Cyclohexyl. R¹² ist vorzugsweise Wasserstoff,
Methyl oder ein Metallkation, insbesondere
Lithium. Das cis-Isomer der Verbindungen der Formel IIIa
ist bevorzugt; das cis-(4R,6S)-Isomer der Verbindungen
der Formel IIIb ist am meisten bevorzugt.
Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln
I und II können mit Hilfe verschiedener Verfahren
und vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte
der Formeln
die im wesentlichen in cis-Form vorliegen und worin R⁹,
R¹⁰ und R¹² die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IIIa und IIIb zur Verfügung; sie stellt ferner auch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IIIa und IIIb zur Verfügung; sie stellt ferner auch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.
Die Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb können hergestellt
werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit
einem Acetessigsäureester umgesetzt wird; dann wird ein
Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt;
das resultierende 1,3-Dioxan der Formel VII wird
schließlich hydrolysiert und die Säure der Formel VIII
gegebenenfalls aufgetrennt, wie im folgenden Reaktionsschema
dargestellt ist:
Im Reaktionsschema I stehen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, für C₁-C₆-Alkyl oder
Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C₁-C₄-Alkyl-,
Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen
substituiert ist; R¹¹ bedeutet eine
hydrolysierbare Estergruppe, n steht für 0 oder 1, und R⁹
und R¹⁰ haben die vorher erwähnten Bedeutungen.
Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem
ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV in
dem Fachmann wohl bekannten Reaktionen in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei
Temperaturen von ca. 0°C bis ca. -78°C in Anwesenheit
einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und
n-Butyllithium, umgesetzt wird.
Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der n für 0 und
n für 1 steht, sind bekannt und können leicht mit Hilfe
bekannter Methoden hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen
der Formel IV, in der n für 1 steht, können
auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV,
in der n für 0 steht, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenyl
phosphoranyliden-acetaldehyd, umgesetzt werden; sie können
auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden.
Es wird darauf hingewiesen, daß die relative Konfiguration
der Doppelbindung (n=0) oder der Doppelbindungen (n=1)
in den Ausgangssubstanzen der Formel IV eine trans-
oder cis-Konfiguration oder eine Mischung davon sein kann.
Die relative Menge jedes geometrischen (E)- oder (Z)-Isomers
wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit bestimmt
oder ist abhängig von den in der Herstellung angewandten
Reaktionsbedingungen. In einem speziellen, hier beschriebenen
Beispiel wurde eine Mischung verwendet, welche
hauptsächlich das trans-(E)-Isomer enthielt. Auch wenn
ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomers immer während
der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionen anwesend
sein kann, so sollte dem Fachmann klar sein, daß
die relative Menge des Isomers nicht ausschlaggebend
ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dadurch
in einer Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.
Der Ketoester der Formel V kann zum Dihydroxyester der
Formel VI reduziert werden, indem die Ketogruppe durch
bekannte Reduktionsmittel reduziert wird. Die Reduktion
wird vorzugsweise auf stereospezifische Weise als
stereospezifische Zwei-Stufen-Reduktion ausgeführt,
um die Bildung des bevorzugten Erythro-Isomers des
Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereospezifische
Reduktion wird mit tri-substituierten Alkylboranen,
vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-Butylboran
oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran
oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters,
28, 155 [1987]) bei einer Temperatur von ca. -70°C bis
ca. Raumtemperatur ausgeführt. Der gebildete Komplex
wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von
ca. -50°C bis ca. -78°C in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und
1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert.
Die Reduktion wird durch Zugabe von
Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigem Wasserstoffperoxid
und einem Puffer abgeschlossen. Einige der Verbindungen
der Formel VI sind bekannt; sie sind in der
US-PS 42 48 889 (vom 03. 02. 1981) und der US-PS 46 50 890
(vom 17. 03. 1987) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen
der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton,
wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon,
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,
wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur
von ca. 20°C bis Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels in Anwesenheit einer kleinen
Menge einer organischen oder mineralischen Säure oder eines
sauren Harzes, wie p-Toluosulfonsäure und Schwefelsäure,
umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls das gebildete Wasser
mit einem Trockenmittel, wie Na₂SO₄, MgSO₄, oder
Molekularsieben oder azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung
oder ähnlichen Vorrichtungen entfernt wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem
Keton kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden.
Als Alternative bietet sich an, die oben beschriebene
Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal,
wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan etc.
auszuführen.
Die Verbindungen der Formel IIIa, in denen R¹² für eine
hydrolysierbare Estergruppe und vorzugsweise für eine
C₁-C₄-Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem
die olefinische Gruppe zu einer Aldehydgruppe mit Hilfe
herkömmlicher Verfahren oxidiert wird. Alternativ wird
eine Verbindung der Formel VII zuerst durch eine basische
Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert,
welche dann oxidiert wird, wobei man eine Verbindung
der Formel IIIa erhält, in welcher R¹² für Wasserstoff
steht. Ein besonders geeignetes Oxidationsverfahren
ist die Reaktion einer Verbindung der Formel VII
oder VIII mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid,
bei Temperaturen von ca. -50°C bis ca. -78°C. Wenn
die Reaktion mit Ozon abgeschlossen ist, angezeigt
durch die Farbe des Reaktionsgemisches, wird das als Zwischenprodukt
vorliegende Ozonid durch die Zugabe eines
milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin,
zersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd
der Formel IIIa erhält.
Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel IIIb
können von der entsprechenden racemischen Säure der
Formel VIII durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie
der fraktionierten Kristallisation nach der Einführung
einer geeigneten salzbildenden Gruppe, hergestellt werden.
Die entstandene Mischung von diastereoisomeren
Salzen, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden
Mittel, wie (1S,2R)-Ephedrin und α-Methylbenzylamin
gebildet wird, wird getrennt, und das getrennte aufgelöste
Salz wird zu einer Verbindung der Formel IIIb umgewandelt.
Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (1S,2R)-Ephedrin, und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.
Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn gewünscht, kann die Säure von Formel IIIb zu einem Salz, in welchem R¹² für ein Metallkation steht, oder zu einem hydrolysierbaren Ester, in welchem R¹² für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, umgewandelt werden.
Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (1S,2R)-Ephedrin, und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.
Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn gewünscht, kann die Säure von Formel IIIb zu einem Salz, in welchem R¹² für ein Metallkation steht, oder zu einem hydrolysierbaren Ester, in welchem R¹² für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, umgewandelt werden.
Die bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbindungen
der Formeln I und II können aus einer Verbindung der
Formel IIIa oder IIIb hergestellt werden, und zwar mit
Hilfe von allgemeinen Verfahren, die hier sowie in der
DE-OS 38 05 789 und der DE-OS 38 05 801 beschrieben werden.
Die Verwendung der Aldehyde der Formel IIIa wird im Reaktionsschema
II und die Verwendung der chiralen Aldehyde
der
Formel IIIb im Reaktionsschema III gezeigt.
In den Reaktionsschemata II und III besitzen R¹, R², R³,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten
Bedeutungen; Z steht für
wobei
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht,
R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist,
und X für Brom, Chlor oder Jod steht.
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht,
R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist,
und X für Brom, Chlor oder Jod steht.
Das Phosphoniumsalz der Formel X sowie das Phosphonat der
Formel X sind hier sowie in der US-Patentanmeldung Nr. 0 18 558
(vom 25. 02. 1987) und in der Continuation-in-part-Anmeldung
(CT-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung
der Formel X mit einer Verbindung der Formel IIIa
oder IIIb unter Bildung einer Verbindung der Formel XI bzw.
XII, worin R¹² für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, kann
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran
und N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer starken
Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von ca.
-50°C bis ca. -78°C ausgeführt werden. Wenn die Reaktion
einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel
IIIa oder IIIb, worin R¹² für Wasserstoff steht, ausgeführt
wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer
starken Base, wie n-Butyllithium, verwendet. Alternativ
kann das Salz einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb
hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der
Formel X und einer starken Base umgesetzt wird. Das Verfahren
der Zugabe, der Salzbildung und der Ylid-Herstellung
ist dem Fachmann bekannt. Die Schutzgruppen der
Tetrazol-Verbindungen der Formel XI oder XII können auf
einfache Weise mit Hilfe bekannter Verfahren entfernt
werden, z. B. mit einer schwachen Säure, wie 0,2 N HCl
und 0,5 N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, wobei man die Erythro-Verbindungen
der Formel Ia oder die (3R,5S)-Verbindungen der
Formel Ib erhält, welche dann in die trans-Verbindungen
der Formel II oder die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II
in bekannter Weise umgewandelt werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben
die Verbindungen der Formel IIIa folgende Strukturformel:
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form
vorliegen; in der obigen Formel stehen R⁹ und R¹⁰ jeweils
für eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie bedeuten zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl;
R¹² steht für Wasserstoff, für eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder
ein Metallkation.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
haben die Verbindungen der Formel IIIb die Strukturformel:
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form
vorliegen; in der obigen Form stehen R⁹ und R¹⁰ jeweils
für eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie bedeuten zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl;
R¹² steht für Wasserstoff, eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder
ein Metallkation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
haben die Verbindungen der Formel VIII die Strukturformel:
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form
vorliegen; in der obigen Formel stehen R⁷ und R⁸ jeweils
unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe
oder für Phenyl; R⁹ und R¹⁰ stehen jeweils für
eine C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie stehen, zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl;
n steht für 0 oder 1.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IX die
Strukturformel:
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form
vorliegen; in obiger Formel stehen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe
oder für Phenyl; R⁹ und R¹⁰ stehen für eine C₁-C₂-Alkylgruppe
oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht
für 0 oder 1.
Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung auch
neue Zwischenprodukte der Formel
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen,
wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe
stehen; R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl
stehen; und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder ein Metallkation steht.
Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten
Ausführungsform Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung,
die im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in
obiger Formel stehen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Methyl oder Methoxy; R⁹ und R¹⁰ stehen jeweils für eine
C₁-C₂-Alkylgruppe, oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl;
R¹² steht für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder
ein Metallkation.
Die vorliegende Erfindung stellt in einer anderen bevorzugten
Ausführungsform neue Zwischenprodukte der Formel
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form
vorliegen, wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl
stehen; R², R³, R⁵ und R⁶ stehen jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-
oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe; R⁹ und R¹⁰ stehen
für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, oder sie stehen zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl; R¹² steht für Wasserstoff,
eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte
der Formel XII zur Verfügung, die im wesentlichen in
cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R¹,
R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy
stehen; R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
für Cyclohexyl stehen; und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder ein Metallkation steht.
Des weiteren stellt vorliegende Erfindung auch ein Verfahren
zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
zur Verfügung, der im wesentlichen in cis-Form vorliegt,
wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe
stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder
Cycloheptyl bedeuten; R¹² steht für Wasserstoff, eine
C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation. Das oben genannte
Verfahren umfaßt folgende Stufen:
- (a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel
die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wobei
in obiger Formel R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe
oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit
einer oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy-
oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist,
R¹¹ für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und n
für 0 oder 1 steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel um, worin R⁹ und R¹⁰ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen; - (b) man hydrolysiert gegebenenfalls einen Ester der Formel
VII, wobei man eine Verbindung der Formel VIII
erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ für die oben erwähnten
Definitionen stehen;
und - (c) man oxidiert eine Verbindung der Formel VII oder eine Verbindung der Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.
Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten
Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds
der Formel
der im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, zur
Verfügung, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für
eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R¹² für Wasserstoff,
eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Das
oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
- (a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel
die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wobei
in obiger Formel R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder
für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder
zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder
Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R¹¹ für eine
hydrolysierbare Estergruppe steht und n für 0 oder 1
steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel um, worin R⁹ und R¹⁰ für die oben erwähnten Bedeutungen stehen, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen; - (b) man hydrolysiert einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
- (c) man trennt die Säure der Formel VIII auf, wobei man
eine Verbindung der Formel
erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt,
wobei in obiger Formel R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n
für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
und - (d) man oxidiert die Säure der Formel IX und stellt gegebenenfalls den Ester davon her, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² für die vorher erwähnten Bedeutungen stehen.
Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel
die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, zur Verfügung,
wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl-,
eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen,
und R², R³, R⁶ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine
C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen. Das oben erwähnte Verfahren umfaßt
folgende Stufen:
- (a) Man setzt eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben gegebenen
Bedeutungen stehen und Z für
steht, worin R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht,
R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder
mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten
substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod
steht;
mit einer Verbindung der Formel um, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² für die oben gegebenen Bedeutungen stehen; - (b) man setzt eine Verbindung der Formel XI mit einer
Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel
erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die
oben gegebenen Bedeutungen stehen;
und - (c) man cyclisiert eine Verbindung der Formel Ia, worin R¹² für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende
Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel
die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, zur
Verfügung, wobei in obiger Formel R¹ und R⁴ jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine
C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl
stehen und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl-
oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen. Das obige
Verfahren umfaßt folgende Stufen:
- (a) Man setzt eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben angegebenen
Bedeutungen stehen und Z für
steht, worin R¹³ eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet,
R¹⁴ für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder
mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten
substituiert ist, und X für Brom, Chlor
oder Jod steht,
mit einer Verbindung der Formel um, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² für die oben angegebenen Bedeutungen stehen; - (b) man setzt die Verbindung der Formel XII mit einer Säure
um, wobei man eine Verbindung der Formel
erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die
oben angegebenen Bedeutungen stehen;
und - (c) man cyclisiert die Verbindung der Formel Ib, worin R¹² für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für die oben angegebenen Bedeutungen stehen.
Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, pro Käfig 2 Tiere)
wurden mindestens 7 Tage normal ernährt (mit Purina-Rattenfutter
und Wasser nach Belieben), wobei die Tiere
von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr abends im Dunkeln und die restliche
Zeit im Hellen gehalten wurden. 15 Stunden vor Verabreichung
der Dosis wurden die Tiere nicht mehr gefüttert.
Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragastrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5-1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wurden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.
Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragastrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5-1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wurden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.
30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden
den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9% NaCl, welches
ca. 120 µCi pro kg Körpergewicht Natrium[1-¹⁴C]acetat
(1-3 mCi/mMol) enthielt, injiziert. Nach einer Inkorporationszeit
von 60 Minuten wurden die Ratten getötet
und Leber- und Blutproben entnommen. Plasma wurde gewonnen,
indem mit Heparin+EDTA behandeltes Blut zentrifugiert
wurde. Teilmengen der Plasma- (1,0 ml) und
der Leberhomogenate (Äquivalent zu 0,50 g Lebertrockengewicht)
wurden genommen, um radiomarkierte
3-Hydroxy-Sterine zu bestimmen. Die Sterin-Isolierung
für die Leberproben erfolgte nach der Methode von
Kates (M. Kates, hg., Techniques in Lipidology, S. 349,
360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972);
die Plasmaproben wurden direkt verseift, und dann erfolgte
die Isolierung der durch Digitonin ausfällbaren
Sterine. Die ¹⁴C-markierten Sterine wurden quantitativ
durch die "Liquid-Scintillation-Counting"-Methode
(nach Zählausbeute korrigiert) bestimmt.
Der durchschnittliche Prozentsatz der Inhibierung von
¹⁴C, das in Leber- und Plasmacholesterin inkorporiert war,
wurde für die Gruppen der behandelten Tiere errechnet
und mit den Durchschnittswerten der gleichzeitig
durchgeführten Kontrollen verglichen.
Der oben beschriebene In-vivo-Versuch gibt Auskunft über
die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de-novo-Biosynthese
von Cholesterin in Ratten mit oral verabreichten Dosen zu
unterdrücken. So zeigt der obige Test, daß die Verbindung
von Beispiel 13 eine Inhibierung von 50% (ED₅₀)
sowohl von Plasma- als auch Lebercholesterin ergab,
die vergleichbar ist mit den für Mevinolin
(Lovastatin) in einem ähnlichen Verfahren erhaltenen Werten
(vgl. Alberts et al., Proc., Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961,
[1980]).
In den folgenden Beispielen erfolgen Angaben zu Temperaturen
in Grad Celsius. Die Schmelzpunkte wurden
mittels eines Thomas-Hoover-Capillary-Melting-Point-Apparates
ermittelt; sie wurden nicht berichtigt.
Kernmagnetische Resonanzspektren (¹H NMR) wurden
mit Hilfe eines Bruker-AM-300-, eines Bruker-WM-360-
oder Varian-T-60 CW-Spektrometers ermittelt.
Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in
CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O bestimmt; chemische Verschiebungen
sind in δ-Einheiten, verschoben zu in tieferem Feld
und bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren
Standard, angegeben; die Interprotonen-Kopplungs-Konstanten
werden in Hertz (Hz) angegeben; die Signalaufspaltung ist
folgendermaßen bezeichnet: s=Singulett, d=Doublett, t=Triplett,
q=Quartett, m=Multiplett, br=breiter
Peak, dd=Doublett von einem Doublett und dq=Doublett
von einem Quartett.
¹³C NMR-Spektren wurden mittels eines Bruker-AM-300-
oder eines Bruker-WM-360-Spektrometers aufgezeichnet
und wurden Breitbandprotonen entkoppelt. Alle Spektren
wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl₃, DMSO-d₆
oder D₂O mit innerem Deuteriumlock bestimmt; chemische
Verschiebungen sind in δ-Einheiten, verschoben zu tieferem
Feld und bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.
Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mittels eines
Nicolet-MX-1-FT-Spektrometers von 4000 cm-1 bis 400 cm-1
bestimmt; sie wurden mit einem Polystyrolfilm bei 1601 cm-1
Absorption geeicht und sind in reziproken Zentimetern
(cm-1) aufgezeichnet. Relative Intensitäten sind
folgendermaßen angegeben: s=stark, m=mittel und
w=schwach. Das optische Drehvermögen [α] wurde mittels
eines Perkin-Elmer-241-Polarimeters in CHCl₃ in den
angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf
vorher beschichteten Silicagel-Platten (60 F=254) durchgeführt
und unter Verwendung von UV-Licht, Jod-Dämpfen
und/oder durch Anfärben mit einer der folgenden Reagenzien
sichtbar gemacht: (a) methanolische oder
ethanolische Phosphormolybdänsäure (2%) und Erwärmen;
(b) Reagenz (a) und dann 2% Cobaltsulfat in 5 M H₂SO₄
und Erwärmen.
Säulenchromatographie, auch als Flashchromatographie bezeichnet,
wurde in einer Glas-Säule unter Verwendung von
feinteiligem Silicagel (32-63 µm an Silicagel-H)
durchgeführt. Der mit den angegebenen Lösungsmitteln
verwendete Druck lag etwas über dem atmosphärischen
Druck. Ozonolyse-Reaktionen wurden mittels eines Welsbach-Ozonisators,
Style T-23, durchgeführt. Alle Verdampfungen
der Lösungsmittel erfolgten unter reduziertem
Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet
eine Mischung isomerer C₆-Kohlenwasserstoffe (erläutert
durch die American Chemical Society); der Ausdruck
"inerte" Atmosphäre bezeichnet, wenn nicht ausdrücklich
anders angegeben, eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre.
Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% diastereomere
Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan
(20 ml) und einer katalytischen Menge
p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung
wird dann zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen
Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die
organische Schicht (Na₂SO₄) und konzentriert sie unter
reduziertem Druck, wobei man einen gelben Farbstoff erhält.
Nach der Umkristallisation aus i-Propylether erhält man
1,70 g (62%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Der Schmelzpunkt beträgt 84-86,5°C.
Als Alternative kann man 0,2 g festes Natriumcarbonat
zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben; man rührt die
Lösung heftig und filtriert den Feststoff durch ein
Faltenfilter. Überschüssiges 2,2-Dimethoxypropan
wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man
einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propylether
umkristallisiert wird.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, d, J=15.9Hz),
6.14 (1H, dd, J=15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (1H, m),
4.42-4.35 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1H, d, J=15.6, 6.9
Hz), 2.14 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52
(3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).
Analyse für C₁₇H₂₂O₄:
ber.:
C 70,32; H 7,63,
gef.:
C 70,24; H 7,69.
ber.:
C 70,32; H 7,63,
gef.:
C 70,24; H 7,69.
Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-
dioxan-4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in
1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird 45 Minuten
zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem
Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether
gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert.
Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylacetat/i-Propylether
umkristallisiert, wobei man 7,2 g
(90%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff
erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 153-155°C.
Der Schmelzpunkt beträgt 153-155°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (1H, d, J=16.0
Hz), 6.14 (1H, dd, J=16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (1H,
m), 4.43-4.35 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=16.0, 7.2 Hz), 2.51
(1H, dd, J=16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s),
1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).
Analyse für C₁₆H₂₀O₄:
ber.:
C 69,54; H 7,30,
gef.:
C 69,20; H 7,33.
ber.:
C 69,54; H 7,30,
gef.:
C 69,20; H 7,33.
Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-
1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt
in Beispiel 2) wird in einer siedenden Lösung von
Hexan/Ethanol, die (1S,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol)
enthält, gelöst. Die entstandene Lösung wird sehr langsam
auf Raumtemperatur gebracht, wobei man 0,21 g (41,4%)
des farblosen chiralen Salzes erhält; es wird empfohlen,
während der Auftrennung diastereomer reine Impfkristalle
zu verwenden;
der Schmelzpunkt beträgt 170-171°C.
Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100% wird durch ¹H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.
[α] = +5,45° (c = 1, CHCl₃).
der Schmelzpunkt beträgt 170-171°C.
Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100% wird durch ¹H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.
[α] = +5,45° (c = 1, CHCl₃).
Das aufgetrennte Salz von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl
ethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und (1S,2R)-Ephedrin
(6,6 g, 14,9 mMol) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und
Diethylether verteilt. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO₄/Na₂SO₄) und
unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g
(99,6%) der freien Säure erhält. Diese Säure wird in
trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst; man leitet
bei -78°C Ozon durch diese Lösung, bis sie tiefblau ist.
Überschüssiges Ozon wird durch Spülen mit Stickstoff
entfernt; das gebildete Ozonid wird durch Zugabe von
CH₃SCH₃ (5 ml) zersetzt; die Lösung wird auf Raumtemperatur
erwärmt, und man läßt sie 16 Stunden stehen. Sie
wird dann unter reduziertem Druck konzentriert; der
Rückstand wird in i-Amylether (ca. 100 ml) gelöst; der
Benzaldehyd, der sich während der Ozonolyse gebildet
hat, wird zusammen mit i-Amylether unter reduziertem
Druck azeotrop entfernt, wobei man die Titelverbindung
erhält.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.57 (1H, s), 4.40-4.30 (2H, m),
2.60 (1H, dd, J=16.0, 7.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J=16.0, 6.0
Hz), 1.88-1.83 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31
(1H, m).
Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mMol)
und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei
100°C 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird überschüssiges Trimethylphosphit unter
Vakuum entfernt, wobei man einen hellgelben Feststoff
erhält. Dieser Feststoff wird aus einem Ethylacetat/-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
als einen rein weißen Feststoff erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 140-141°C.
IR (KBr) ν max : 1604, 1511 cm-1.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5
(3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d).
Analyse für C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P:
ber.:
C 54,29; H 4,56; N 13,33,
gef.:
C 53,83; H 4,48; N 13,50.
ber.:
C 54,29; H 4,56; N 13,33,
gef.:
C 53,83; H 4,48; N 13,50.
Die in Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wird
in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstandene
Lösung in einen mit Stickstoff gespülten und mit einem
mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben.
Die Lösung wird heftig gerührt und auf -78°C abgekühlt;
dann wird n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml)
zugetropft. Ist die Zugabe beendet, wird die Lösung zu
einer Suspension eines weißen, feststoffähnlichen Gels.
Ein separater Kolben, der Dimethyl-3,3-bis(4-fluor
phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-ylphosphonat
(6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 5)
in THF (50 ml) enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre
auf -78°C gekühlt und der Inhalt langsam mit
n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstandene
rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78°C gerührt. Diese
Lösung des Phosphonatanions wird mit Hilfe einer zweiseitigen
Nadel zu der heftig gerührten Suspension, die das
Lithiumsalz der chiralen Säure enthält, bei -78°C gegeben.
Anschließend wird die entstandene braune Lösung
30 Minuten bei -78°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und
Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit
Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird an Silicagel (66 : 33 : 1/Diethylether : Hexan : Essigsäure)
chromatographiert, wobei man 3,80 g der Titelverbindung
als gelben Schaum erhält (51,6% der Gesamtausbeute aus
dem anfänglichen Ephedrin-Salz; Toluol wird verwendet, um
die verbleibende Essigsäure azeotrop zu entfernen).
[α] = +106,1° (c = 2,23, CHCl₃).
[α] = +106,1° (c = 2,23, CHCl₃).
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1H, d, J=15.0
Hz), 5.32 (1H, dd, J=15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H,
m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=15.9,
7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J=15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (1H, m),
1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).
cis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
(3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung von
THF (90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und 16 Stunden
stehen gelassen. Dann wird die Lösung zwischen Ethylacetat
und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird
mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und
4 Stunden in Anwesenheit von 1-Cyclohexyl-3-(2-morpho
linomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g,
15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem
Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat
und Wasser verteilt. Die organische Schicht
wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie
(1 : 1/Ethylacetat : Diethylether) gereinigt.
Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan
erhält man 1,33 g (40,1%) der Titelverbindung
als weißen Feststoff.
Der Schmelzpunkt beträgt 172-173°C.
[α] = +237,8° (c = 2,17, CHCl₃).
Der Schmelzpunkt beträgt 172-173°C.
[α] = +237,8° (c = 2,17, CHCl₃).
Zu einer -30°C kalten Lösung von Methylacetoacetat
(41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithium-di-i-propylamid
(476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan,
714 mMol). Die entstandene Lösung wird 15 Minuten bei
-30°C gerührt. Nach weiterer Kühlung auf -78°C wird
2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugegeben und die
Lösung 10 Minuten bei -78°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem
Druck konzentriert; der verbleibende Sirup wird zwischen
1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht
wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet
(Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird durch
eine Silicagel-Chromatographie (Diethylether : Hexan/2 : 1)
gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4%) der Titelverbindung
als Öl erhält.
¹H NMR für (E) (E)-Isomer (200 MHz, CDCl₃) δ: 6.3 (1H,
dd, J=14.7, 11.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J=14.7, 11.9 Hz), 5.75
(1H, dq, J=14.7, 6.4 Hz), 5.5 (1H, dd, J=18.7, 6.4 Hz),
4.74-4.5 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J=5.8
Hz), 1.77 (3H, d, J=6.4 Hz).
Zu einer -15°C kalten Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat
(18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml)
gibt man Triethylboran (1 M in THF, 113 ml, 113 mMol)
und rührt die Lösung 20 Minuten. Nachdem das Gemisch
auf -78°C gekühlt ist, gibt man NaBH₄ (6 g, 159 mMol)
und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung 30 Minuten
heftig bei -78°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck und verteilt den Rückstand zwischen 1 N HCl und
Ethylacetat. Man trocknet die organische Schicht
(Na₂SO₄) und konzentriert sie. Man reinigt den Rückstand
mit Hilfe einer Silicagel-Chromatographie
(Diethylether : Hexan/3 : 1), wobei man 7,95 g (42,7%)
der Titelverbindung als gelbes Öl erhält.
¹H NMR für (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl₃) δ: 6.18
(1H, dd, J=15.1, 10.4 Hz), 6.00 (1H, dd, J=15.1, 10.4 Hz),
5.69 (1H, dq, J=15.1, 7.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J=15.1,
6.7 Hz), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.69 (3H, s),
2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.74-1.57 (2H,
m).
Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol)
und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) werden zu Cyclohexanon
(10 g, 100 mMol) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine
Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Diethylether : Hexan
(1 : 4) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen
werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6%) der
Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
¹H NMR für (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl₃) δ: 6.16
(1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz), 6.00 (1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz),
5.71-5.65 (1H, dd, J=15.1, 6.5 Hz), 5.47 (1H, dd, J=15.1,
6.4 Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.66 (3H, s),
2.52 (1H, dd, J=1.54, 7.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J=15.4,
6.5 Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J=6.5 Hz).
Analyse für C₁₇H₂₆O₄:
ber.:
C 69,36; H 8,90,
gef.:
C 69,59; H 9,16.
ber.:
C 69,36; H 8,90,
gef.:
C 69,59; H 9,16.
Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat
(3,5 g, 12,4 mMol) wird in einer Lösung von
1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) bis zum Rückfluß
erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt, und
die verbleibende wäßrige Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert
und mit Diethylether extrahiert. Die organische
Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der
verbleibende Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert,
wobei man 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung
als farblosen Feststoff erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 144-146,5°C.
Der Schmelzpunkt beträgt 144-146,5°C.
¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ: 6.18 (1H, dd, J=18.0,
12.5 Hz), 5.72 (1H, dq, J=18.0, 7.7 Hz), 5.99 (1H, dd, J=18.0,
12.5 Hz), 5.48 (1H, dd, J=18.0, 7.6 Hz), 4,45-4.37
(1H, m), 4.37-4.25 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=18.9, 8.8 Hz),
2.48 (1H, dd, J=18.9, 6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73
(3H, d, J=7.7 Hz).
Analyse für C₁₆H₂₄O₄:
ber.:
C 68,54; H 8,62,
gef.:
C 68,36; H 8,55.
ber.:
C 68,54; H 8,62,
gef.:
C 68,36; H 8,55.
Ozon wird bei -78°C durch eine Lösung von 4-(1,3-
Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure
(570 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) geleitet.
Wenn die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat, wird
Stickstoff durch die Lösung geleitet, um das überschüssige
Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml)
wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem
Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als
viskoses Öl erhält; das Öl kann ohne weitere Reinigung
weiterverwendet werden.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃) δ: 9.57 (1H, s), 4.52-4.14 (2H,
m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).
Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]phosphonat
(1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) wird bei -78°C n-BuLi
(1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M in Hexan) gegeben. Die entstandene
braunrote Lösung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt.
Mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel wird diese
Lösung zu einer Lösung gegeben, die 4-Formyl-1,5-
dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (in Stufe A hergestellt)
in THF (10 ml) enthält, und bei einer Temperatur
von -78°C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das
vereinigte Reaktionsgemisch bei -78°C 1 Stunde und
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird
dann zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die
organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie
(Diethylether : Hexan : Essigsäure/50 : 20 : 1)
gereinigt, wobei man 342 mg (31,9% Gesamtausbeute)
der Titelverbindung als gelben Schaum erhält.
¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ: 7.25-6.84 (8H, m), 6.66
(1H, d, J=16.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J=16.0, 5.10 Hz),
4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J=16.0,
7.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J=16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).
Eine Mischung von 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl-3-(1-methyl
1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5,5]-
undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/0,5 N
HCl (1 : 1) läßt man 26 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und
Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit
Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄)
und konzentriert. Der entstandene Schaum (126 mg) wird
in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit
1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho-
p-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 Stunden
bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem
Druck verdampft, und der Rückstand wird durch eine
Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat
als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden
Fraktionen ergeben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung
als farbloses Öl, welches ein racemisches Gemisch
der Verbindung von Beispiel 7 ist.
Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethyles-ter
(in Beispiel 1 hergestellt) wird
in Methanol (10 ml) gelöst; bei -78°C wird Ozon durch
die Lösung geleitet, bis die Farbe der Lösung blau
wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült,
um überschüssiges Ozon zu entfernen; dann
wird Dimethylsulfid zugegeben, und man läßt die Temperatur
auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch
wird unter Vakuum verdampft und das verbleibende
Öl durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung
von Diethylether-Hexan (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ: 9.53 (1H, s), 4.40-4.23
(2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=15.8, 7.02 Hz),
2.37 (1H, dd, J=15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44
(3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1H, m).
Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g,
0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt man
während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -78°C unter
einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen
(20 ml, 0,05 Mol). Man rührt dieses Gemisch 30 Minuten,
wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Man gibt
dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeitraums
von 15 Minuten zu. Nachdem man weitere 30 Minuten
gerührt hat, wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser
verdünnt und mit Ethylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die
wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2×25 ml) gewaschen;
die kombinierte organische Schicht wird über
Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert,
wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird durch
Destillation gereinigt, wobei man 5,2 g (92%) der Titelverbindung
erhält.
Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89-90°C.
Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89-90°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H),
1.41 (t, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
Man gibt zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol
(5,6 g, 0,05 Mol) (in Stufe A hergestellt) in 60 ml
trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von
5 Minuten bei -78°C (Badtemperatur) unter einer inerten
Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in
Hexan. Man rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt während
eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 4,4′-Difluorbenzophenon
(10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem
Tetrahydrofuran zu. Man rührt dieses Gemisch weitere
2 Stunden, während die Badtemperatur langsam auf eine
Temperatur von -20°C kommt. Man quencht das Reaktionsgemisch
mit 1 N HCl und extrahiert mit Ethylacetat
(3×50 ml) und Chloroform (3×50 ml). Man trocknet die
kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat und
konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen
weißen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch
Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 10,8 g
(65%) der Titelverbindung erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 160-161°C.
Der Schmelzpunkt beträgt 160-161°C.
IR (KBr) ν max : 3400 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
Analyse für C₁₇H₁₆F₂N₄O:
ber.:
C 61,81; H 4,88; N 16,96,
gef.:
C 61,79; H 4,90; N 17,09.
ber.:
C 61,81; H 4,88; N 16,96,
gef.:
C 61,79; H 4,90; N 17,09.
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol)
(in Stufe B hergestellt) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
in Xylol (60 ml) wird mit einem Dean &
Stark-Wasserabscheider bis zum Rückfluß während eines
Zeitraums von 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird, während es noch warm ist, mit 1 N NaOH (10 ml) und
dann mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht
wird konzentriert, wobei man weißliche Kristalle des
Produktes erhält. Dieses wird durch Umkristallisation aus
Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man
7,1 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle
erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 146-147°C.
Der Schmelzpunkt beträgt 146-147°C.
IR (KBr) ν max : 1575; 1500 cm-1.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
Analyse für C₁₇H₁₄F₂N₄:
ber.:
C 65,37; H 4,51; N 17,94,
gef.:
C 65,64; H 4,61; N 18,09.
ber.:
C 65,37; H 4,51; N 17,94,
gef.:
C 65,64; H 4,61; N 18,09.
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 Mol)
(in Stufe C hergestellt), N-Bromsuccinimid (35,06 g,
0,197 Mol) und einer katalytischen Menge von Azobis-i-Butyronitril
oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff
(1,2 l) wird während 2 Stunden unter einer
inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und
der Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem
Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff
aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei man 72 g (93%)
der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 159-160°C.
Der Schmelzpunkt beträgt 159-160°C.
IR (KBr) ν max : 1600 cm-1.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
Analyse für C₁₇H₁₃F₂BrN₄:
ber.:
C 52,19; H 3,34; N 14,32,
gef.:
C 52,58; H 3,47; N 14,49.
ber.:
C 52,19; H 3,34; N 14,32,
gef.:
C 52,58; H 3,47; N 14,49.
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol)
(in Beispiel 15, Stufe D hergestellt) und Triphenylphosphin
(1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird bis
zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch
zu einer klaren Lösung; nach 1 Stunde erscheint
ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden
erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff
abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße Pulver
wird bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wobei man
3,0 g (92%) der Titelverbindung erhält.
Der Schmelzpunkt beträgt 254-255°C.
Der Schmelzpunkt beträgt 254-255°C.
IR (KBr) ν max : 3450, 1600, 1500, 1425 cm-1.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Analyse für C₃₅H₂₈BrF₂N₄P:
ber.:
C 64,31; H 4,32; N 8,57,
gef.:
C 64,02; H 4,37; N 8,89.
ber.:
C 64,31; H 4,32; N 8,57,
gef.:
C 64,02; H 4,37; N 8,89.
Claims (35)
1. Verbindungen der Formel
die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen,
wobei in obiger Formel
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und
n für 0 oder 1 steht.
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und
n für 0 oder 1 steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ und R⁸ unabhängig
voneinander für eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe
stehen, n für 0 steht und R⁹ und R¹⁰ jeweils
für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R⁷ für Phenyl,
R⁸ für Wasserstoff, n für 0 und R⁹ und R¹⁰ jeweils für
Methyl stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ und R⁸ jeweils
unabhängig voneinander für eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder eine Phenylgruppe, n für 1 und R⁹ und R¹⁰ jeweils
für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁷ für
Methyl, n für 1 und R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl
stehen.
6. Verbindungen der Formel
die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen,
wobei in obiger Formel
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R⁹ und R¹⁰ jeweils
für Methyl und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder ein Metallkation stehen.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹² für Wasserstoff
steht.
9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹² für das
Lithiumion steht.
10. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R⁹ und R¹⁰ zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
für Cyclohexyl und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder ein Metallkation stehen.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹² für Wasserstoff
steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R¹² für das
Lithiumion steht.
13. Verbindungen der Formel
die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei
in obiger Formel
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder für eine Trifluormethylgruppe stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder für eine Trifluormethylgruppe stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 13 der Formel
worin R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder
R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R⁹ und R¹⁰
jeweils für Methyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine
C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R¹² für
Wasserstoff steht.
17. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R⁹ und R¹⁰
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, für Cyclohexyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine
C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R¹² für Wasserstoff
steht.
19. Verbindungen nach Anspruch 13 der Formel
die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen,
wobei in obiger Formel
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder eine Trifluormethylgruppe stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder eine Trifluormethylgruppe stehen;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
20. Verbindungen nach Anspruch 19 der Formel
worin
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen
oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R⁹ und R¹⁰
jeweils für Methyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine
C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R¹² für Wasserstoff
steht.
23. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R⁹ und R¹⁰
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
für Cyclohexyl stehen und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe
oder ein Metallkation steht.
24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R¹² für Wasserstoff
steht.
25. Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
der im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei
in obiger Formel R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe
stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten und R¹² für
Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation
steht, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- (a) einen Ester der Formel
worin
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe
oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls
durch eine oder zwei
C₁-C₄-Alkyl-, Halogen-,
C₁-C₄-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen
substituiert ist,
stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
n für 0 oder 1 steht;
und R¹¹ für eine hydrolysierbare Estergruppe steht;
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n für die oben erwähnten Bedeutungen stehen; - (b) eine Säure der Formel VIII auftrennt, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und n die oben definierten Bedeutungen haben; und
- (c) eine Säure der Formel IX oxidiert, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten Bedeutungen haben.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen.
27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.
28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁷ für Phenyl, R⁸ für Wasserstoff und n für 0 steht.
29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁷ für Methyl, R⁸ für Wasserstoff und n für 1 steht.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt,
wobei in obiger Formel
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl-, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben definierten
Bedeutungen haben und Z für
steht, worin
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht;
R¹⁴ für eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe steht;
X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, worin
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht;
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten Bedeutungen haben; - (b) eine Verbindung der Formel XII mit einer
Säure umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² die
oben angegebenen Bedeutungen haben;
und - (c) eine Verbindung der Formel Ia, worin R¹² für Wasserstoff steht, cyclisiert, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben gegebenen Bedeutungen haben.
31. Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung der Verbindung
der Formel
die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel
worin Z für
steht, worin
R¹³ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht;
R¹⁴ für eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei C₁-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe steht;
und
X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel
R⁹ und R¹⁰ jeweils für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R¹² für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht;
wobei man eine Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben gegebenen Bedeutungen haben; - (b) eine Verbindung der Formel XIIa mit einer Säure umsetzt,
wobei man eine Verbindung der Formel
erhält, worin R¹² die oben gegebenen Bedeutungen
hat;
und - (c) eine Verbindung der Formel Ia cyclisiert, worin R¹² für Wasserstoff steht, wobei man die Verbindung der Formel erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
daß R₉ und R¹⁰ jeweils für Methyl stehen.
33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.
34. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
daß Z für
steht, wobei R¹⁴ für Phenyl und X für Brom steht.
35. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
daß Z für
steht, wobei R¹³ für Methyl steht.
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