SE9300595A0 - Förfarande för framställning av antihyperkolesterolemiska medel - Google Patents

Description

o: clan on cc aan; gg gg..

O I 000 000 000 Olli O I O II CIO O O IDO OO oc» o o u o . un en o*'. an, vari R* och R^ vardera oberoende är väte, halogen, C,e4~ alkyl. C,_4-alkoxi eller trifluormetyl; Rz. R*, R* och R* vardera oberoende är väte. halogen, C,-4-alkyl eller C,«4- alkoxi; och R är väte. en hydrolyserbar estergrupp eller en katjon för bildning av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt.

Uttrycken "C,_,-alkyl". "C,e5-alkyl" och "C,~a~alkoxi” avser i föreliggande sammanhang (om det ej av sammanhanget framgår annat) ogrenade eller grenkedjiga alkyl- eller alkoxigrupper såsom metyl. etyl. propyl, isopropyl. butyl, t-butyl.

Företrädesvis innehåller dessa grupper 1-4 kolatomer och Om ej annat anges avser uttrycket "halogen" 1 föreliggande isobutyl. amyl, hexyl. etc. i synnerhet innehåller de 1 eller 2 kolatomer. sammanhang klor. fluor, brom och jod, medan uttrycket "halid“ i föreliggande sammanhang avser att innefatta klorid-. Uttrycket "en katjon för bildning av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt" avser 1 föreliggande sammanhang att innefatta ogiftiga bromid~ och jodidanjon. alkalimetallsalter såsom natrium~, kalium-, kalcium- och magnesiumsalter, ammoniumsaltet och salter med ogiftiga pyridin, N- sàsom trialkylaminer, dibensylamin, aminer. metylmorfolin, H-metylpiperidin och andra aminer, som har använts för bildning av salter av karboxylsyror. Om ej annat anges avser uttrycket "en hydrolyeerbar estergrupp" 1 föreliggande sammanhang att innefatta en estergrupp, som är fysiologiskt godtagbar och hydrolyeerbar under fysiologiska betingelser. såsom C,_@~alkyl. fenylmetyl och pivaloyloximetyl.

XI och XII är det I föreningarna med formlerna I. II, u u.. _- ._ , . . .- : i z .u- ug- .qg' s .;ç' noga I 0000 vi avsett att dubbelbindningarna föreligger i trans- konfiguration, dvs (E), såsom anges i struktafformlerna 1 föreliggande beskrivning och i patentkraven. I föreningarna med formlerna IV, V. VI, VII. VIII och XX är det avsett att konfigurationen av dubbelbindningarna är trans. eller cis eller blandningar därav. dvs (E), (Z) när n = O och (E>(E>, (Z>, (Z) och (Z)(E) när n = 1. såsom anges i beskrivningen och 1 patentkraven.

Eftersom föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar tva asymmetriska kolatomer innefattar uppfinningen de enantiomera och diastereomera formerna av de mellanprodukter som användes vid förfarandena för framställning av föreningar med formlerna I och II, såsom anges i beskrivningen och i patentkraven. Föreningarna med formlerna I och II, vilka innehåller tva asymmetricentra. kan ha fyra möjliga stereoisomerer. som betecknas som RR-, RS~. SR- och SS-enantiomerer.

Föreningarna med formeln I med tva asymmetriska kolatomer, som uppbär hydrcxigrupperna i 3- och 5* positionen. kan speciellt ha fyra möjliga stereoisomerer, som betecknas som (3R,5S)-, <3S.5R>-, (3R,5R>- och <3S,5S>-stereoisomerer. I föreliggande sammanhang avser uttrycket "erytrc" att innefatta en blandning av (3R.5S>- och <3S.5R>-enantiomrer och uttrycket "treo" avser att innefatta en blandning av <3R.5R)- och (3S,5S>- enantiomerer. Användningen av en enda beteckning såsom (3R,5S> är avsedd att innefatta väsentligen en stereoisomer. Laktonföreningarna med formln II har även tvâ asymmetriska kolatomer i 4- och 6-positionen och de resulterande fyra stereoisomererna kan betecknas som <4R.6S>-, <4S,6R>~, <4R,6R>- och <4S,öS)-etereoiaomerer.

O O I I 'II 'OO GOOD I IQ 000 nu ell: ao o: Ocab cl nano I I o 0 0 II' o n g .gg O I 0 g g Oc 00 no 000 I föreliggande sammanhang avser uttrycket "trans"“lakton att innefatta en blandning av <4R.6S>- och <4S.6R>- enantiomerer. medan uttrycket "cis"~1akton är avsett att innefatta en blandning av <4R,6R)- och <4S.6S>- enantiomerer. Användningen av en enda beteckning såsom <4R,6S> är avsedd att innefatta väsentligen en enantiømer lakton.

De substituerade 1,3-dioxan-föreningarna med formlerna Illa och IIIb och andra liknande föreningar, som anges i beskrivningen och i patentkraven. innehåller även tva asymmetriska kolatoner i 4- och 6-positionen, såsom visas Pâ 4 nedan, och de resulterande fyra stereoisomererna kan betecknas som (4R,6S>-, (4S.6R>-, <4R.6R>~ och <4S,6S)~ stereoisomerer. I föreliggande sammanhang avser uttrycket "trans"-1,3-dioxan att innefatta en blandning av <4R,6R>~ och <4S.6S>-enantiomerer, medan uttrycket "cis"-l,3- dioxan är avsett att innefatta en blandning av (4R.6S>- och (4S,6R>-enantiomerer. Eftersom den mest föredragna enantiomeren av laktonföreningarna med formeln II tillfälligtvis har samma <4R,6S> stereoisomera beteckning som den meet föredragna enantiomeren av 1,3-dioxan-mellan- produkterna enligt föreliggande uppfinning, innefattas den ytterligare beteckningen "trans" eller "cis" för att undvika eventuell förväxling.

I föreningarna med formlerna IIIa och IIIb är RP och R*° 0000 II 'ICC OI ÛÛÛ.

CO IOIC I. r I I O IIO 000 O!!! O II QIO O 0 I ICQ I I Il 000 O I IQ Väfdëfä C,e4-alkyl eller också är R” och R1° tillsammans med den kolatomer till vilken de är bundna cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl. Företrädesvis är R* och R*° vardera metyl och R” och R*° är tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna cyklohexyl. Det är föredraget att R*2 är väte. metyl eller en metallkatjon. speciellt litium. Cie-isomeren av föreningarna med formeln Illa föredrages och cis~<4R.6S>-isomeren av föreningarna med formeln Illb föredragee meet.

De antihyperkoleeterolemiska föreningarna med formlerna I och II kan framställas medelst olika förfaranden och företrädesvis genom användning av mellanprodukterna med formlerna ø> Quiz al: i väsentligen cis~formen, vari RS, RIU gch Rll har Ovan angivna betydelse. Således tillhandahåller föreliggande uppfinning ett förfarande för framställning av mel1an~ produkterna med formlerna IIIa och IIIb och tillhanda- haller även ett förbättrat förfarande för frametällning av föreningar med formlerna I och II.

Föreningarna med formlarna IIIa och Illb kan framställas genom omsättning av en aldehyd med formeln IV med en eeter av acetoättiksyra och därefter omsättning av en keton eller ketal med en förening med formeln VI. följt OIIÖ II .O OIIO 'Û ÛÜIO in 000 0 O D00 du Û O 0 O I O O OOI OII IÛOO i .O .UI 0 I I ICO Q 0 I! OII 'II ICO I O I O CI O OI av hydrolys av den erhållna 1.3~dioxanen med formeln VII och eventuellt uppspjälkning av syran med formeln VIII. såsom visas 1 Reaktionsschema I. 0.00 I 0 0 I OO 0001 o I O 000 CIO 0000 O I OI v00 I I I O O ICO I I II OQO IQ DIG Reakt ionsscbema I sa° 0 0 0 R7/l\\/(\\)n/Lk;¿ , cH:/lJ\/U\OR11 ___.__.._, IV R” on o o fi/g/(ÄNH . 0911 v n° ou ou o R7 \ (\\\)n OR” -------> VI 313 10 R' o o R7/g/K\) OR11 VII IIIa IIIb I 0 O Oil 000 0000 I B I O I IOI O OO IDC O O OO IOI 1: n: 2 W- f O. . , .::ø ' ' .I . ng nl I 00 "15 9 'Ü" ' gon 0 Q bara 0 1 oc a I Reakt1Ofl5SChemä 1 är R? och Ra vardera oberoende väte.

C,-~~alkyl eller fenyl. som eventuellt är substituerad med en eller tva C,l4-alkyl, halogen, C,_ß~alkoxi eller trifluormetyl; eller l och R* R** är en hydrolyserbar estergrupp, n är O och R*° har ovan angivna betydelser. Keto- estern med formeln V kan framställas genom omsättning av en ester av acetoättiksyra med en aldehyd med formeln IV medelst för fackmannen välkända förfaranden 1 ett inert organiskt lösningsmedel. såsom tetrahydrofuran, vid temperaturer av fran cirka O°C till cirka -78°C i närvaro av en bas såsom natriumhydrid, n~butyllitium. litiumdiisopropylamid och 0 och n = 1, är kända eller kan lätt framställas medelst kända Utgàngsmaterialen med formeln IV, vari n = metoder. Utgàngsmaterialen med formeln IV, vari n = l. kan även framställas genom omsättning av föreningar med formeln IV, vari n = O, med Vittig-reagens, såsom tri- fenylfosforanyliden-acetaldehyd. och andra inom tekniken välkända metoder. Det torde inses av fackmannen att den relativa konfigurationen av dubbelbindningen xn = 0) eller dubbelbindningarna (n = 1) i utgàngsmaterialen med formeln IV kan vara trans. cis eller blandningar därav.

De relativa mangderna av varje geometriek isomsr (E) eller (Z) bestämmas av kommersiell tillgänglighet eller de vid framställningen använda reaktionsbetingelserna. I ett utföringsexempel nedan användes en blandning innehållande huvudsakligen trans(E>~isomeren. även om en liten procentuell mängd av den andra isomeren kan vara närvarande under den serie reaktioner som visas 1 Reaktionsechema 1 bör det vara uppenbart för faokmannen att den relativa mängden av isomererna icke är kritisk. 0000 00 0000 00 00 0000 00 0000 O U U I 000 000 0000 0 000 0 II IÜO O i 0|I 000 000 000 0 I 0 0 000 0 0 0 0 00 eftersom dubbelbindningen oxideras och därmed avlägsnas vid ozonolys~reaktionen.

Ketoestern med formeln V kan reduceras till dihydroxi- estern med formeln VI genom reduktion av ketongruppen med inom tekniken välkända reduktionsmedel. Företrädesvis utföres reduktionen pà ett stereospecifikt sätt genom en stereospecifik tvastegsreduktion i syfte att maximera produktionen av den föredragna erytro-isomeren av dihydroxiestern med formeln VI. Den stereospecifika reduktionen utföres med trisubstituerade alkylboraner, företrädesvis trietylboran eller tri-n-butylboran, eller alkoxidialkylboraner. eller etoxidietylboran ITetrahedron Letters, 28, 155 (1987>] vid en temperatur av från cirka -70°C till företrädesvis metoxidietylboran ungefär omgivningens temperatur. Det komplex som bildas reduceras därefter med natriumborhydrid vid en temperatur av från cirka ~50°C till cirka -78°C i ett inert organiskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran. dietyleter eller 1.2-dimetoxietan. företrädesvis tetrahydrofuran.

Reduktionen fullbordas därefter genom tillsats av metanol. med eller utan tillsats av vattenhaltig väteperoxid och buffert. Vissa av föreningarna med formeln VI är kända och beskrivas 1 det amerikanska patentet 4 248 889 (beviljat den 3 februari 1981) och det amerikanska patentet 4 650 890 (beviljat den 1? mars 1987).

Föreningarna med formeln VII kan framställas utgående från föreningarna med formeln VI genom omsättning av en keton. sasom 2-propanon. 3»pentanon. cyklopentanon eller cyklohexanon, i ett lämpligt inert organiskt löenings~ OIIO 00 0000 00 IQ IIIO Il IOOI O! C n 0 O! III IOI CI' I O O D00 Q 6 o o 11 vid temperaturer av fran cirka 20°C till det använda lösnings~ medel. exempelvis toluen, bensen eller xylen, medelst aterflödestemperatur, i närvaro av en liten mängd av en organisk syra, mineralsyra eller hartssyra. exempelvis p-toluensulfonsyra och svavelsyra. och eventuellt avlägsnande av det vatten som bildas med ett HgSO4 eller molekylsiktar. eller genom azeotropiskt avlägsnande med en Dean-Stark- torkmedel, exempelvis Na¶SO4, fälla eller liknande apparatur. Omsättningen av en förening med formeln VI med en keton kan även utföras utan lösningsmedel. Alternativt kan ovan beskrivna omsättning av föreningarna med formeln VII utföras med en ketal såsom 2,2~dimetoxipropan. liknande. 1.1-dimetoxicyklohexan och De föreningar med formeln Illa vari R*= är en och företrädesvis C,-,-alkyl, kan framställas utgående fran motsvarande föreningar med bydrolyserbar estergrupp, formeln VII genom oxidation av den olefiniska gruppen till en aldehydgrupp under användning av konventionella medel. Alternativt hydrolyseras först en förening med formeln VII genom basisk bydrolys till en förening med som därefter oxideras för erhållande av en vari R*2 är väte. oxidationemetod innebär omsättningen av en förening med formeln VIIL förening med formeln Illa, En speciellt formeln VII och VIII i ett inert organiskt lösningsmedel. med ozon vid Här såsom metanol. temperaturer av fran cirka -50°C till cirka -78°C. etylacetat och metylenklcrid. reaktionen med ozon är fullbordad. såsom framgår av reaktioneblandningens färg. sönderdelas ozonid~mellan- produkten genom tillsats av ett milt reduktionsmedel. exempelvis dimetylsulfid eller trifenylíosfin, för 0000 UG OIII IC IQ ÛOÛI GI IÛIU O I I HDI Ill OIIO I DOG l OI CCI O i 0 OI IOI O O I III C O 0 III 12 erhållande av den önskade aldehyden med formeln Illa.

De föredragna cis-(4R.6S>-aldehyderna med formeln Illb kan framställas utgaende fran motsvarande racemiska syra med formeln VIII medelst koventionella uppspJä1knings~ efter metoder, såsom fraktionerad kristallisation, införande av en lämpliga saltbildande grupp. Den erhållna blandningen av diastereoisomera salter. som bildas med ett optiskt aktivt saltbildande medel såsom (1S.2R>- efedrin och a-metylbensylamin, separeras och det separerade uppspjälkade saltet omvandlas till en förening är det saltbildande medlet -efedrin och separationsmetoden är med formeln lIIb. Företrädesvis fraktionerad kristallisation. Uppspjälkningen kan utföras 1 ett inert organiskt lösningsmedel och företrädesvis i en blandning av ko1väte-alkohol-lösningsmede-, exempelvis en hexan-metanol-blandning, i vilken det uppspjälkade Om så önskas kan Razz; saltet kan kristallisera ur lösningen. syran med formeln IIIb omvandlas till ett salt. vari är en metallkatjon, eller till en hydrolyserbar estergrupp, vari R12 är C,_,-¿1ky1_ De föredragna antihyperkolesterolemiska förening;~na med formlerna I och II kan framtällas från en förening med formeln IIIa eller Illb medelst de allmänna förfaranden som beskrivas häri, 018 542, ingiven den 25 februari 1987, amerikanska patentansökningen nr 018 558, i den amrikaneka patentansökningen och i den ingivan den 25 februari 1987. Användningen av aldehyderna med formeln Illa visas 1 Reaktionssohem 2 och användningen av de chirala aldehyderna med formeln Illb visas 1 Reaktlonsschemn 3. 00 IIIO ut In C000 OI Ilil 0 I O U III D00 IIII I OO CCI I i I UC' I O OI ICO CCI IDO O I D00 0 b OO OO Il Reaktionsschema 2 Förening med formeln II 13 IIIa Ia XI 14 Reaktionsscbema 3 al! , Izzb XII I O I .Il IÛI OÛII I Ib (4R,6S)-förening med formeln II C010 II IOOI OO OI .OQO OI .ICO Q I OQO 0 OO OQO 0 0 0 II IUO IOI ICO 0 OQO n 0 CIO O OO cl ut nu o I I Reaktionsscbema 2 och 3 har R1, R2, Ra, Re, Re, Re, RF, R*” och R** ovan angivna betydelser och Z är O Q Ria H / -P-<0R*-“>,_ eller -P-Rlf* 149, dar \Ri4 R** är C1_i-alkyl, R1“ är fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med en eller två C,_4~a1ky1- eller klor eller jod.

Fosfoniumsaltet med formeln X och fosfonatet med formeln klorsubstituenter, och X är brom.

X beskrives häri och i den amerikanska patentansökningen 018 558, 1987. Omsättningen av en förening med formeln X med en förening med formeln ingiven den 25 februari, Illa eller formeln Illb för framställning av en förening vari R*2 är C,_4~alkyl. kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel. med formeln XI respektive XII, såsom tetrahydrofuran och N,N~dimetylformamid, i närvaro av en stark bas, cirka ~50°C till cirka -78°C. När omsättningen av en såsom n-butyllitium. vid en temperatur av fràn förening med formeln X utföres med en förening med vari R*2 är väte. är det föredraget att använda tva ekvivalenter av en stark bas formeln Illa eller lIIb. sasom n-butyllitium. Alternativt kan saltet av en vilket därefter behandlas med en förening med formeln X och en Metoderna för tillsats, saltbildning och ylid~ framställning är välkänd för fackmannen. Tetrazol~ föreningarna med formeln XI eller XII kan lätt befrias förening med formeln Illa eller IIIb framställas, stark bas. såsom i ett från skyddsgrupper medelst välkända förfaranden, med mild syra, exempelvis 0,2N HCI och 0,53 HCI. 0000 00 0000 09 00 0090 OO 9000 I OI øçq uøo 0000 Oc O IDO I to 000 O I 06 000 inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, för framställning av erytro~föreningarna med formeln Ia eller (3R.5S>~föreningarna med formeln Ib, som därefter kan omvandlas till trans-föreningarna med formeln II eller <4R,6S>-föreningarna med formeln II på konventionellt eätt, som är välkänd för fackmannen.

Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln Illa strukturen R, RIÖ ? f Illa ,'l-\'~'-~ i väsentligen cis~formen, vari R* och R1° vardera är C,-2, alkyl eller R? och R*° tillsammans med den kolatom till och R*= är väte, C,___,_.- vilken de är bundna är cyklohexyl; alkyl eller en metallkatjon.

Enligt en mera föredragen utfbringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln IIIb strukturen Illb 1 väsentligen cis-<4R,6S>-formen. vari R* och R=° vardera är C.-2-nlkyl eller R” och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexylz och C,_2-nlkyl eller en metallkatjon.

R¿2 är väte. 0 0 I 'OI OII IIOI O 00 QIO 000 0 17 Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln VIII strukturen VIII a! n!!! n' 0><0 0 . nVg/“šflm-.Wkou 1 väsentligen cis-formen, vari R* och Re vardqra oberoende av varandra är väte, C,m@-alkyl eller fenyl; R, och R*° vardera är Ci-2-alkyl eller R* och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och n är O eller 1.

Enligt en annan mera fdredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln IX strukturen R, 9,10 n' o> RL/&>¿“§>;1\~/1\v/u\0" 1 väsentligen cis-<4R.6S>-formen. vari RV och R” vardera oberoende är väte. C,_,-alkyl eller fenyl; R” och R*° vardera är C;_2-alkyl eller R” och R*° tillaamans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexylg och n är O eller 1.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen nya mellanprodukter med formeln O C00 O II CIO Ice UIQ GOOD 0 I O OO OIU 18 XI i väsentligen cis-formen, vari R* Qqh R* vårdare oberoende är väte, halogen, C,",-alkyl, C,l4~¿1kQx1 eller trifluormetyl; R=, Ra, R* och R6 vardera oberoende är R” och R1° vardera är C,~.-alkyl eller R* och R*° tillsammans med väte. halogen. C,_4-alkyl eller C,-4~a1koxi; den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, vlità, Cïl_q__lkyx cyklohexyl eller cyklobeptyl; och R,2 *r eller en metallkatjon.

Enligt en föredragen utföringszorm tillhandahåller denna uppfinning mellanprodukter med formeln XI 1 väeentligf? R2, R”. R“. oberoende är väte, klor, och R1° vardera är C,«2-nlkyl eller R” och R1° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cis-formen, vari F-. Re och Re vgrderg fluor, metyl eller metoxi; R” cyklohexyl och R*= är väte. C,_4~alkyl eller en metallkat- Jon.

Enligt en annan föredragen utföringeform tillhandahåller denna uppfinning nya mellanprodukter med formeln - , .. _ , . - . n ~ ' n I ' v ' 1: .z I." '... uzøl u 0101 V' o 19 1 väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari R= gch Re vardera oberoende är väte, halogen. C,“a-alkyl, C,l4-Qlkggi eller trifluormetyl; R=, Ra, Rß och RE vardera oberoende är väte. halügen. C,_4-alkyl eller C,-4~alkoxi; R* och R*° vardera är C,-4-alkyl eller Rs och R1° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och RL2 är väte, C,_,-alkyl eller en metallkatjon.

Enligt en annan mera föredragen utföringsform tillhandahåller denna uppfinning mellanprodukter med formeln XII i väsentligen cis-<4R,6S)-formen, vari RI, R2, RQ, R“, Rs och R* vardera oberoende är väte, fluor. klor, metyl eller metoxia RS och R*° vardera är C.~2° alkyl eller R* och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och R*= är väte. C;_.- alkyl eller en metallkatjon.

Enligt ytterligare en aspekt tillhandahåller denna uppfinning ett förfarande för framställning av en aldehyd md formeln Illa - v v IDO .OI OUOI U 'u 0 ti! I ln 000 o o On GOD 1 väsentligen c1e~formen. vari RQ och RIG vardera är C,l4- alkyl eller R” och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, oyklohexyl eller cykloheptyl; och R12 är väte, C,_l-alkyl eller en metall- katjon, vilket förfarande utmärkas av att man (a) omsätter en dihydroxl-förening med formeln RB OH OH 0 VI RL/lQ§,/(§>¿;l\\//Lxv/lL\0R11 1 väsentligen erytro-formen. vari RV och RB vardera Oberfiende är väte. Cl~e~alkyl eller fenyl. som eventuellt är eubetituerad med en eller tva C,-a-alkyl, halogen. Cl. 4-alkoxi elelr trifluormetyl; RI* estergrupp; och n är noll eller l, i närvaro av en liten mängd syra med minst en ekvivalent är en hydrolyserbar av en förening med formeln CH30 OCH; eller vari RB och R*° har ovan angivna betydelser. för framställning av en förening med formeln VII ~ n n uno non Ino 0000 I I C cc QIO 'U 0 I l nu lll 00 21 vari RI, RQ, betydelser; Ra. R*°. R** och n har ovan angivna eventuellt hydrolyserar en ester med formeln VII för framställning av en förening med formeln VIII VIII Vafi R7. Ra. R? och R*° har ovan angivna betydelser: och oxiderar en förening med formeln VII eller en förening med formeln VIII för framställning av en R, 19 0 Illa ORX! R1Cv förening med formeln i väsentligen cis~formen. vari RS, och R12 ngr ovan angivna betydelser.

Enligt en föredragen utföringsform tillhandahåller denna uppfinning ett förfarande för framställning av en aldehyd RÜ XÖ ° 111: al! med formeln IÜOI 0 O I 0 O O O 900 Oll till O II ICO 00 IIII IC OOII O O 0 000 I I CO UIQ QIO OO OOIO CI I O ICO I C OO I 22 1 väsentligen c1e~<4R.6S>-formen, vari R* och R*° vardera är C,_4«alkyl eller R* och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och Rlfl är väte. C,_.-alkyl eller en metallkatjon, varvid förfarandet utmärkas av att Inâïl (a) omsätter en dihydroxi-förening med formeln R' on on o VI g'/åv<š> gil i väsentligen erytro-formen, vari R* Qçh Re vardera oberoende är väte, C,-@-alkyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller två C,_.-alkyl, halogen, C,_ 4-alkoxi eller trifluormetyl; R** är en hydrolyserbar estergrupp; och n är noll eller 1. i närvaro av en liten mängd syra med minst en ekvivalent av en förening med formeln RB RXO R? RXO \ï1// eiler cu,o:> O vari R” och R*° har ovan angivna betydelser, för framtällning av en förening med formeln Q O O I I O C O I 'll .OG CCI. 0 c q p Û' III DI OI! :o a o o» 9.0» 1 o n o nu I o o VII RL/ŧë_,(§§\,4fJ“\./”L*\r”u\“0H11 Vfifi RV, Re, Ra, R*°, R** och n har ovan angivna betydelser; (b) hydrolyserar en ester med formeln VII fär framställning av en förening med formeln _ Q 10 R' ° ~ v11: sflkäwn/k/QLQM Vêïi R7, RQ. RF, R*Û och n har ovan angivna betydelser; (c) uppspjälkar eyran med formeln VIII för framställning av en förening med formln “Q XÜ RQ Å Û /J\~/ r/1\“/I\“/u\0 IX R' - (35-n Ü i väsentligen cis-(4R,6S>~formen, vari RV, R°, R”. R*° och n har ovan angivna betydelser; och oxiderar syran med formeln IX och eventuellt framställer eetern därav för framställning av en förening 0090 o I 6 o Û I I 0 ool :nu also I av: oas 00 IOII I' Ill! O O o 000 C I CI QIO in C000 Oo I O I vol o O I I ll Il _ - I Ü v . . . u o o . o I ' g I ' our IG a . u nu' 0 :to . . t: .nu .. , ,. att! . s u 24 med formeln R! 10 0>< o IIIb i väsentligen cis-<4R,6S>-formen, vari RH, Rle och R12 har ovan angivna betydelser.

Enligt ytterligare en aspekt tillhandahåller denna uppfinning ett förfarande för framställning av en förening ed formln 1 väsentligen trans-formen. vari R* och R* vardera oberoende är väte, halogen, C,_,-nlkyl, C,_.~nlkox1 eller trifluormetyl; och RQ, RS, RE och R* vardera oberoende är väte, halogen, C,_.a1kyl eller C,_4-alkoxi, varvid förfarandet utmärkas av att man (a) omsätter en förening med formeln OOIO II IIOO OI IQ IOOI II UOIÛ O I O 000 900 0000 Q 00 000 I I I III I I II 000 X Vafi R*, Rz. R”. R“. Rs och R* har ovan angivna betydelser och Z är ä Gl/Rin - -<0R==->2 eller -P-RH :Q Ria vari R*@ är C,-«~alkyl; R*^ är fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med en eller tvâ C,_fl-¿1ky1- eller klor eller jod. klorsubstituenter; och X är brom, med en förening med formeln R! 16 .><§ 0 1 väsentligen cis-formen. vari RQ och R*° vardera är C;-4- alkyl eller RS och R1° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl. oyklohexyl eller IIIa cykloheptyl; och R*= är väte. C;~4~alky1 eller en mtall- katjon. för framtällning av en förening med formeln ,. ø -_-,;...nn v» n n ' ' att UIQ ola: Q 0 u v I III O I U I II ICO in 000 g Qcc nu 'unc n 0 nu 1*" 0 von I 0 QI OI 0 I... 26 XI vari RI, R2, RB, Re, R1° och R*= har ovan angivna betydelser; 1 väsentligen cis-formen. Rß, Rfi, R9, omsätter en förening med formeln XI med syra för framställning av en förening med formeln Ia Väfi R*, R=. R°. R° och R*= har ovan angivna betydelser; R”. och (c) cykliserar en förening med formeln Ia, vari R1= är väte. för framtällning av en förening med formln I C 0 4 I , , neon 00 n I u av >ø u w-vv I O O O OQO IG! ICOÛ O II III ' u! I ' ' ' o O " ' ' oc!! l' :to : . ', '10 .i , .i 1000 h o 27 1 väsentligen trans-formen, vari R1, R2, Re RA, RS och I Rs har ovan angivna betydelser.

Enligt en föredragen utföringefurm tillhandahåller denna uppfinning ett förfarande för framställning av en förening med formeln OH 1 väsentligen trans-<4R,6S>-formen. vari R* och R* oberoende är väte. halogen. C,_4~a1ky1, C,_,-a1kox1 eller triflußfmtylâ 0Ch R2. R”. R” och R* vardera oberoende är väte, halogen. C._,~alky1 eller C,_4-alkoxi. varvid förfarandet utmärkas ev att man (a) omätter en förening med formeln I O C I I I I CCI OIU IOCO Q II CIO 28 / ;N/ån: .v- 'i vari R*, Rz. RQ, R“. Rs och R* har ovan angivna betydelser och Z är o ® RM II / -P-2 eller -P-RH >Q \ Riá vari R*Ü är Cl~4-alkyl; R*“ är fenyl, som är oeubstituerad eller substituerad med en eller tvâ C._4- alkyl~ eller klorsubstituenter; och X är brom, klor eller 106. med en förening med formeln R! 10 IIIb all 1 väsentligen cis~<4R,6S)~formen, vari RQ gen R*° vardera är C,_4-alkyl eller R” och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl. cyklohexyl eller cykloheptyl; och R*= är väte. Ctfl.-alkyl eller en metallkatjon, för framställning av en förening OIIC to 0000 oo co Qcca a. .egg 0 0 0 to! 000 Iløl I I I IOI I in co; C I O IQ QIO I OQO I 29 med formeln XII i väsentligen cis-(4R,6S)-formen. vari R1, R2, Rv, Rß, R6, RF, R** och RI* har ovan angivna betydelser; (b> omsätter föreningen med formeln XII med syra för framställning av en förening med formeln Ib R”. R” øch R*2 har ovan angivna och var: R=, _32, m, Re, betydelser; (c) cykliserar föreningen med formeln Ib. vari RI* är väte. för framställning av en förening med formeln OH OIOO I I I O O I I O OQO OIO OOOI I OO OQO OO OOII OO OO OOOI O! OOOO I I I ICO I U OO CIO i väsentligen trans~<4R.6S)-formen, vari R*, R=, RH, Rfl, R* och RE har ovan angivna betydelser.

Akut kolesterolbiosyntesinhibition in vivo pà råttor Wistar~ràttor av hankon (l60~2OO 3. inhysta 2 per bur) hölls på normal diet tillgång) under minst 7 dagar enligt ett omvänt belysningsschema <7:00 f.m. till 5:00 e.m. mörker). Födan avlägsnades 15 timmar före dosering. Föreningarna administrerades vid 8:00 f.m. genom intragastrisk intubation under användning av 0,5-1,0 ml vatten eller propylenglykollösningar av natriumsalter, laktoner eller estrar av testföreningarna. Kontrolldjuren erhöll lika stora volymer av vehikeln.

Trettio minuter efter det att ràttorna hade erhållit test- substanserna injicerades de intraperitonealt med 0,9 ml 0,9% NaCl innehållande cirka 120 pCi per kg kroppsvikt av natrium šl~*“CJ acetat (1-3 mCi/mmol>. Efter 60 minuter avlivades rattorna och lever och blodprover uttogs.

Alikvoter av plasma (1,0 ml). erhållna genom centrifugering av heparin + EDTA-behandlat blod, och alikvoter av leverhomogenat vAtvikt> uttogs for bestämning av radioaktivt märkta 3- hydroxisteroler. Sterolisolering beträffande leverproverna skedde enligt den metod som har angivits av Katee i Techniques in Lipidology, (H. Kates. red.) sid. 349. 3ö0~363. North Holland Publ. Co., Amsterdam. 1972. medan plasmaproverna direkt förtvàlades, följt av isolering av de digitonin-utfällbara sterolerna. *“C- märkta steroler kvantifieradee genom vätskeecintillation- 0000 OJ IOOI In OO 0000 OO 00.9 OO I CIO O IQ OO! I O I I OO III OQO F I C O O ICO I I I O OO 31 pulsräkning Ckorrigerat för verkningsgrad). Den procentuella genomsnittliga inhibitionen av lec införlivas med levern och med plasmakolesterol beräknades för grupper av behandlade djur och jämfördes med medel- värdena för kontroller utförda samtidigt.

Därför ger ovan angivna test information om förmågan hos testsubstanserna att undertrycka de novo-biosyntesen av kolesterol in vivo hos råttor med oral dosering. Under användning av ovan angivna test gav exempelvis föreningen enligt Exempel 13 en 50% inhibitionsdos för bade plasma- och leverkolesterol jämförbar med de värden som erhålles för mevinolin <1ovasstatin> under användning av ett liknande förfarande (Alberts, et al., Proc. Natl.

Acad. Soi., 77, 3957-3961 §ESKR1VNING AV SPECIFIKA UTFURINGSFORMER I följande utföringsexempel avser samtliga temperatur- angivelser Celsiusgrader. Smältpunkterna registrerades på en Thomas-Hoover kapillärsmältpunktsapparat och är okorrigerade. Protonmagnetresonans <*R NHR)-spektra registrerades pà en Bruket AM 300. Bruker VH 360 eller Varian T-60 CV spektrometer. Samtliga spektra bestämes i CDCIQ, DMSO-da eller D20. kemiska förskjutningarna anges i 6-enheter nedfälts om den inre standarden tetrametylsilan (TMS) och interproton- kopplingskonstanterna anges i Hertz (Hz). Upplösninge- mönstren betecknas som följer: s, singlett; d, dublett; multiplett; br, bred topp; dublett av kvartet. Kol- om ej annat anges, och de t. triplett; q, kvartett; m, dd, dublett av dublett; l3~kärnmagnetresonans <*3C NM>~spektra registrerades pa och dq.

DIGI 0 I I I u. once en en Oona oo coca n n one Ido :non U Oo :nu 32 en Bruker AM 300 eller Brukar VM 360 spektrometer och var bredbandprotonavkopplade. Samtliga spektra bestämdes 1 CÜC13, DMSO-de eller D10. om ej annat anges. med inre deuteriumspärr och kemiska forskjutningar anges 1 6- enheter nedfälts om tetrametylsilan. Infraröd (IR)- spektra bestämdes pà en Nicolet MK-1 FT spektrometer från 40000 cm"* till 400 om”*, kalibrerad till 1601 cm"* absorption av en polystyrenfilm, och anges 1 inverterade centimetrar . Relativa intensiteter anges som följer: s (stark), m (medium) och w (svag). Optiska vridningar [a]D25 bestämdes pa en Perkin-Elmer 241 polarimeter i CHCI3 vid de angivna koncentrationerna.

Analytisk tunnskiktskromatografi utfördes på förbelagda kiselgelplattor <60F=254> och visualisering skedde under användning av UV-ljus. jodànga och/eller färgning med nagot av följande reagens: (a) metanolisk eller etanolisk fosfomolybdensyra <2 %> och upphettning; (b) reagens följt av 2% koboltsulfat i SH HQSO. och upphettning. Kolonnkromatografi. som även betecknas som snabbkolonnkromatografi, utfördes 1 en glaskolonn under användning av finfördelad silikagel (32-63 pm pà silikagel-H) och vid tryck nagot över atmosfärstryck med de angivna löeningsmedlen. Ozonolys-reaktioner utfördes under användning av en Velsbach ozonator modell T-23.

Alla avdrivningar av lösningsmedel utfördes under reducerat tryck. I föreliggande sammanhang avses med "hexaner" en blandning av isomra CG-kolväten. såsom specifiseras av the American Chemical Society, och uttrycket "inert" atmosfär avser argon eller -kväve- atmosfär, om ej annat anges.

IIÛI C l I I III OI., ÖQII I ! UU IID 33 Exempel l Cis-2.Q-d1metvl~6~(2~fenyletenvl>-1,3-g)oxan-4-ättiksyra- metylester 2.37 g (9,48 mmol) metyl~3.5-dihydroxi-7-fenyl-6-enoat <98% diastereomer renhet) omrördes med 20 ml 2,2-d1metox1- propan och en katalytlsk mängd av p-toluensulfonsyra under 16 timmar. Lösningen fördelades mllan dietyleter och en utspädd vattenlösning av natrlumbikarbonat. Det organiska skiktet torkades (natriumsulfat> och koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av ett gult fast material. Efter omkristallisation ur isopropyleter erhölls 1,70 g (62%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material; smältpunkt 84-86,5°C.

Alternativt kan 0.2 g fast natriumkarbonat sättas till 2,2-dimetoxipropan-lösningen och lösningen omröras kraftigt. Det fasta materialet filtreras genom ett ráfflat filterpapper. överskottet 2.2-dimtoxipropan avlägsnas under reducerat tryck för erhållande av ett gult fast material. som omkristalliseras ur isopropyleter.

*H NHR 6: 7,37~?,19 <5H. m), 6.59 (IH, d. J = 15.9 Hz), 6,14 (18. dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (IH, m). 4,42-4,35 (IH, m), 3,68 <3H. s). 2,58 (IH, d, J = 15.6, 6,9 Hz), 2.14 (IH, dd, J = 15,6. 6,3 Hz). 1,74-1,61 (IH, m), 1.52 <3H. s), 1,43 (3H. s), 1.45-1,35 (IH. m).

Analys beräknat för C,,H2=0,' C, 70,32; H, 7,63 Funnat: C, 70,24; H, 7,69.

I I 1 n O I OO. III 'OQO 0 O IQ II! 34 Exemgel 2 Cis~2,2~d1metvl-ö~.2-fenyletenyl>-1,3-dioxan-4-ättiksyra En lösning av 8,5 3 (29,3 mmol> 2,2-dimetyl-6-<2- fenyletenyl)-1.3-dioxan-4-ätt1ksyra~mety1ester 1 32 ml IN NaOH och 64 ml metanol átloppskokades under 45 minuter.

Efter indunstning under reducerat tryck tvättades vatten- lösningen en gäng med dietyleter och surgjordes med 33 ml IN HCI. etylacetat/isopropyleter, Fällningen tillvaratogs och omkristalliserades ur varvid man erhöll 7,2 g (90%) av den 1 rubriken angivna föreningen snm ett färglöst fast material; smältpunkt l53~l55°C.

*H NHR (CDCl3> 6: 7,37-7,20 <5H. m). 6,60 (IH. d, J = 16,0 Hz), 6,14 (IH. dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 <1H. m), 4,43~4,35 (lH. m), 2.62 (IH. Qd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2.51 , 1,77-1.72 (IH, m), 1,54 (BH, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (IH, m).

Analys beräknat för C.eH2floi; c. a9,s4; u. 7,30 Funnet: C. 69,20; H, 7,33.

Exempel 3 Uppsjälgning av ci§-2,§fdimetyl-6-(2~fenyletenyl)-1,3- dioxan-4-ättigsyra 0.31 5 (1,1 mmøl) av den rncemiska cis-2,2-dimetyl-6-(2- fenyletenyl)-1,3-dioxan-4-ättiksyran (framställd 1 Exempel 2) upplöstes 1 en kokande lösning av hexan/etanol innehållande 0,2 3 (1,1 mmcl> (1S.2R>~efedrin. Den erhållna lösningen bringades mycket långsamt till rums- temperatur. varvid man erhöll 0.21 3 (4l,4%) av färglöst chiralt salt (användningen av diastereomeriskt rena grodd- kristaller rekommenderas under uppsjälkningen>: smältpunkt = 1?0~171°C.

Den chirala syran frlgjordes genom en sur upparbetning (såsom beskrives i Exempel 4) och dess enantiomera renhet fastställdes till 100% medelst *H NHR under användning av L~fenyltrifluormetylkarbinol som chiralt lösningsmedel “few-i. o25-*-+fi.4!':- ctmczinä) I Exempel 4 Cis-<4R,6S)-2,2-dimetyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-ättiksyra Det uppsjälkade saltet av c1s-2,2-dimetyl-6-(2- fenyletenyl>-1,3-dioxan-4-ättiksyra och 6,6 3 mellan 0,5N HCl (30 ml) och dietyleter. Eterskiktet torkades koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av tvättades med saltlösning. 4.1 g <99,6%> av den fria syran. Denna syra upplöstes i 100 ml torr metylenklorid och ozon fick passera genom denna lösning vid -78°C till dess man erhöll en mörkblå färg. Overskottet ozon avlägsnades genom genomspolning med kväve och den bildade ozoniden sönderdelades genom tillsats av 5 ml CHQSCHQ och uppvärmning av lösningen till rumstemperatur, varefter lösningen fick stå under 16 timmar. Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och återstoden upplöstes 1 cirka 100 ml isoamyleter. Den bensaldehyd som bildades under ozonolyeen underkastades azeotropisk destillation tillsammans med isoamyleter under reducerat tryck för erhållande av den 1 rubriken angivna föreningen.

*H NHR 6: 9.57 (IH. ma. 2.60 s), 4.40-4,30 (2H.

(IH, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (IH, dd. J = 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (IH, m) 1,49 <3H, s), 1,46 (3H, s), 1.42* 1,31 (IH. m). 0 UOII O 0 0 i DOG .II ICII I 0 0 i IC DIG no 0000 00 0000 I o 0 0 I 000 u o n 00 oc! OI OIOO OI i 0 I I I IDO i O I I I I Ü I Il OO OI 36 Exempel 5 Dimgtvl-(3,3-blâiß-fluorfenvl)-2-(1-metyl-IH-tetnaggl~5~ yl>-2~propen-l-vll-fosfonat En uppslamning av 1.17 g (3,0 mmol> 3.3-bis-(4- fluorfenyl)-1-brom-2~<1-metyl-lH-tetrazol-5-yl>-2~propan och 0.41 g (3,3 mmol> trimetylfosfit upphettades vid 100°C under 5 minuter. Efter kylning till omgivningens temperatur avlägsnades överskottet trimetylfosfit i vakuum för erhållande av ett ljusgult fast material.

Detta fasta material omkristalliserades ur en blandning av etylacetat/hexan, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett rent, vitt fast material; smältpunkt = 140-l4l°C.

IR \> m-,= 1ao4. 1511 cm~1; *H NHR s), 3,42 <3H. s), 3.2 <2H. d>; Analys beräknat för C,9H,,F:O,N,P; C. 54,29; H, 4,56; N, 13,33 Funnet: C. 53,83; H, 4,48; N, 13,50.

Exemgel 6 cis-<4R.6s>-6-14.4-b¿a<4-f1ugrfenv1>-3-<1-mgtv;;¿H- ggtrazol-5-Y1>1;.3-butadienyll-2,2-dimetyl-1,3-d1oxan~4- ättiksgra Den 1 Exempel 4 framställda rea ohirala eyran upplöstes 1 50 ml THF och den erhållna lösningen överfördes till en 250 ml trehalsad kolv, som genomspolades med kväve och var försedd med mekanisk omrörare. Efter det att lösningen hade omrörts kraftigt och kylts till -78°C tillsattes droppvis 5,96 ml av en 2,5H lösning av n-BuL1 i hexan. Hot slutet av tillsatsen övergick lösningen till 'UI ÜÜÜ IIII Û QIO Û I I 00 nns ou evo n I O I a CDI I O C y n n oo o q neon 0 n ~'.. 1.. 37 en suspension av en vit gel. som liknade ett fast material.

En separat kolv innehållande 6,2 <14,7 mmol> dimetyl-[3,3* bis(4-fluorfenyl>-2-(l-metyl-IH-tetrazol-5-yl>-2-propen~l- yll-fosfonat (framställd i Exempel 5) i 50 ml THF under kväveatmosíär kyldes till -78°C och 5.96 ml av en 2,5M lösning av n-BuLi 1 hexan tillsattes långsamt. Den erhållna rödbruna lösningen omrördes under 15 minuter vid -78°C. Denna lösning av fosfonatanjon överfördes genom en dubbeländad nål till ovan angivna kraftigt omrörda suspension vid -78°C innehållande litiumsaltet av den chirala syran. Efter tillsatsen omrördes den erhållna bruna lösningen under 30 minuter vid -78°C och 16 timmar vid omgivningens temperatur. THF-lösningen fördelades mellan O,5N HCI och etylacetat. tvättades med 2 x saltlösning, Den organiska fasen torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck.

Aterstoden kromatograferades på silikagel (dietyleter:hexen:ättiksyra i förhållandet 66:33:1) för erhållande av 3,80 g <51,6% totalt utbyte utgående från det initiala efedrinsaltet; toluen användes för att ezeotropiskt avlägsna resterande ättiksyra> av den 1 rubriken angivna föreningen som ett gult skum. [a]D2E_-4-lO6,l° <:III.2,2I3.

*H NHR (CDl;) 6 7.24-6,82 (SH, m). ,0 H2). 5.32 (IH, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), (IH. m), 4,30-4.23 (IH. m). 3,51 (3H. s), 2,53 (IH. dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (IH, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62~ 1.57 (IH, m), 1,46 <3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (IH.

CHCX3> ,52 (IH. d, J = 4,42*4,37 m). u .v 1 0 o u o 0 0 a! nu I dc àboiitøøø II O I avec non och 0000 0 n o nu oc; oo oc; 38 Exemgel 7 Trans~<4R,6S)-6-(4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-<1-metvl~1H~ tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyll-tetrahydro-4~hvdroxi-2H- Qyran-2-on 3,7 3 <7,45 mmol> cis-<4R.68)-6-(4,4-bis(4-fluorfenyl)-3- <1-metyl-1H-tetrazol~5"y1>-1.3-butadienyl]-2.2-dimetyl- 1,3-dioxan-4-ättiksyra upplöstes i en lösning av 90 ml THF och 60 ml O,2N HCI och fick sta under 16 timmar.

Lösningen fördelades mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. återstoden upplöstes 1 60 ml torr metylenklorid och omrördes under 4 timmar i närvaro av 6,6 g <15.6 mmol) l~cyklohexyl-3-<2-morfolinometyl>-karbodiimid~meto- p-toluensulfonat. Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan etyl- acetat och vatten. Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. återstoden renades genom kromatografi pa silikagel omkristallisation ur etylacetat-hexan erhölls 1,33 3 (40,l%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material; smältpunkt = 172-l73°C. (aJD=S~~2ßV-@° . 00 0000 00 00 UIQ! O; qçgg O O I .CU OO' OUIO O I O OQO O II III I O II ill ÛOI en: i O II OO OI 39 Exemgel 8 Metvl-3-hvdroxi-5-oxo-6.8-dekadienoat Till en kall (-30°C) lösning av 41,5 5 (357 mmol) metylacetoacetat i 500 ml THF sattes 476 ml av en 1.5M lösning av litiumdiisopropylamid i cyklobexan (714 mmol).

Den erhållna lösningen omrördes 15 minuter vid -30°C.

Efter kylning till -78°C tillsattes 34,3 g (357 mmol> 2,4- bexadienal och lösningen omrördes 10 minuter vid -78°C och under 16 timmar vid omgivningens temperatur.

Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och den erhållna sirapen fördelades mellan 1N HCI och etylacetat.

Det organiska skiktet tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades.

Aterstoden renades genom kromatografi pà silikagel (dietyleterzhexan i förhållande 2:1) för erhållande av 18,5 g <24,4%) av den i rubriken angivna föreningen som en olja.

*H NHR för (E) (E) isomer <2OOHHz. CDCI3) 6 6.3 (IH. dd, J = 14,7, l1,9Hz>, 6.02 , ,75 (IH, dq, J = l4,7, 6.4Hz). 5,5 (IH, dd. J = 18,7, 6,4Hz), 4,74-4,5 (23. d, J = 5,8Hz>, 1,77 <3H, d, J = 6,4Hz>.

Exemgel 9 Hetyl-3,5-dihydroxi-6,8~dekadienget Till en kall (-l5°C> lösning av 15,5 g <86,9 mmnl> metyl- 3-hydroxi-5-oxo*6,8~dekadienoat i 300 ml THF sattes 113 ml av en IM lösning av trietylboran 1 THF (113 mmol) och lösningen omrördes under 20 minuter. Efter det att blandningen hade kylts till ~78°C tillsattes 6 g (159 mmol) NABH. och 37.5 ml metanol. Lösningen omrördes kraftigt under 30 minuter vid -78°C och vid omgivningens IIOI I 0 I O .- van. nu :noe i I O O I I 000 Oil in: nlol I I I I oo 000 oo 100 den v I I l ' o g ,,. qui; 1 Isac OI 40 temperatur under 3 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan lN HCl och etylacetat. Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Aterstoden renades genom kromatografi på silikagel förhållandet 3:1) för erhållande av 7,95 3 <42,7%) av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja.

*H NMR för (E) (E) isomer <36OMHz, CDC13) 6 : 6,16 (IH. dd, J = 15,1. lO,4Hz>, 6,00 (IH, dd. J = 15,1, 10,4Hz>, ,69 (IH, dq. J = 15,1. 7,0Hz>, 5,52 (IH, dd, J = 15,1. 6,7Hz>, 4,46-4,37 <1H, m), 4,29-4,22 (IH, m), 3,69 (SH, e), 2,60-2,42 <2H, m>, 1,72 <3H, d. J = 7,0Hz), 1,74~1,57 <2H, m).

Exempel 10 Metvl-oi;-4-(1,3-pentadienyl)~1,5~dioxaspiro[5.Slundegan- 2-acetat 7,6 5 <35,5 mmol) metyl-3,5-dihydroxi-6,8-dekadienoat och 0,1 g p-toluensulfonsyra sattes till 10 3 (100 mmol) cyklohexanon och det hela omrördes under 16 timmar vid omgivningens temperatur. Den gula lösningen applicerades direkt på en silikagelkolonn och produkten eluerades med dietyleterzhexan . De lämpliga fraktionerna kombineradee för erhållande av 3,52 5 (33,6%) av den 1 rubriken angivna föreningen som en färglös olja.

*H NHR för (E) (E) isomer (36OHHz>, CDC1,) 6: 6,16 (IH. dd, J = 15,1, 10,6Hz), 6,00 (IH, dd, J = 15,1, 10,632), ,71-5,65 (IH, dd, J = 15,1, 6,5Hz), 5,47 <1H, dd, J = ,1, 6,4Hz>, 4,44-4,39 (IH, m), 4,35-4,30 (IH, m), 3,66 <3H, s>, 2,52 (IH, dd, J = 1,54, 7,982), 2,30 <1H, dd, J = 15,4. 6,5Hz), 2,l~1.18 <12H, m), 1,72 <3H, d, J = 6,5Hz).

'OQO O II OOOI O! I O .IQ I 00 III 000 000 009; O I I IQ Unt ll OOII I O ICO Q II 41 Analys beräknat för C,>H2eO4; C, 69,36; H, 8,90 Funnet: C. 69,59; H. 9,16.

Exempel 11 Cie-4-<1,3-pentad1envl>-1.5-dioxaspirgjö.51undegan-2- ättiksyra 3.5 g <12,4 dioxaspirolö.ñlundekan-2-acetat upphettades till àterflöde 1 en lösning av 13 ml 1N NaOH och 26 ml mmol) metyl-4-(1,3-pentadieny1)-1.5- metanol. Hetanolen avlägsnades under reducerat tryck och den kvarvarande vattenlösningen surgjordes med 1N HCl och Det organiska skiktet Det omkristalliserades ur ety1~ av 2,0 3 (55,9%> av den i som ett färglöst fast extraherades med dietyleter. torkadee över natriumsulfat och koncentrerades. resterande fasta materialet acetat/hexan för erhållande rubriken angivna föreningen material; emältpunkt = 144-146,5°C.

*H NHR (360MHz. CDCI3) 6 6.18 (IH. dd, J = 18,0. 12,532), 5,72 (IH, dq. J = 18,0, 7,7H2), 5.99 (IH, dd. J = 18,0, 12,5Hz>, 5,48 <1H, dd, J = 18,0, 7,6Hz>, 4,45- 4,37 <1H, m), 4,37-4,25 <1H, m), 2,56 (IH, dd, J = 18,9, 8,882), 2,48 (IH, dd, J = 18,9, 6,1Hz), 2,60-1,30 <12H. m), 1,73 (3H, d, J = 7,7Hz).

Analys beräknat för C,,H2,Q,; C, 55,54; H, 5,52 Funnet: C, 68,36; H, 8,55.

Exemgel 12 Cie~4-(4,4-b1s(4-fluorfengl)-g-<1-m9tv1~1H~tetrazol-5-11)- 1,3-butag¿gnvl]-1.5-ggoxasgirotö.5)undekan~2~ättikegra A. 4-formgl-1.5~dioxa§g1roES.5Lgndekan~2-ättiksyra Ozon fick passera en lösning av 570 mg (2,0 mmol) 4~(1.3- :vid O O I Uni 000 0000 O O IQ UIQ v.. -vvw uu U I I OII 0 U ll ICC 42 pentadienyl)-1,5-dioxaspirolö.Slundekan-2-ättiksyra i 25 ml metylenklorid vid -78°C. Efter det att lösningen hade antagit en bla färg matades kväve genom lösningen för att avlägsna överskottet ozon. 0,5 ml dimetylsulfid tillsattes och lösningen koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja. som användes utan ytterligare rening i efterföljande steg.

*H NMR <60MHz, CDCl3> 6 : 9.57 (IH. s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (ZH, m). 2,lO~l,lO B. Cis-4-(4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-metvl-1H-tetrggo1-5- yl)-1.3-bgtadienvll-1,5-dioxa§piro~[5.Slgndçkan-2-syra Till en lösning av 1,7 g <4 mmol) dimetyl-[3,3-bis<4- fluorfenyl)-2-<1-metyl~IH-tetrazol-5-yl)-2-propenyll- fosfonat i 20 ml THF vid -78°C sattes 1.6 ml <4 mmol> 2.5M n-BuLi 1 bexan. Den erhållna brunröda lösningen omrördes under 30 minuter vid -78°C. Under användning av en dubbeländad nal överfördes denna lösning till en lösning innehållande 4-formyl-1,5-dioxaspiro(5.5Jundekan- 2-ättik-syra (framställd i Steg A) i 10 ml THF och hölls _vid -78°C. Efter fullbordad överföring omrördes den O I O O CIO O I O C 0 i II CI kombinerade reaktionsblandningen vid -78°C under 1 timme och vid omgivningens temperatur under 4 timmar. Lösningen fördelades därefter ellen 0.5N HC1 och etylaoetat. Det organiska skiktet tvättadee med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. återstoden renades gencn kromatografi på silikagel erhållande av 342 mg <31.9% totalt utbyte) av den 1 rubriken angivna föreningen som ett gult skum.

*H NHR <360Mz. CDCl,) 6 : 7,25~6,84 <8H, m). 6,66 (IH.

OOIO no nano ao oo oooa oo 0000 O O O OOO OQO OIQO O O Io 000 O n O o O O 'OO ::'= ;::= '- . -' fi? . °II=I 43 d. J = l6,0Hz), 5,32 4.25 <2H, m), 3,52 <3H, s>, 2,56 <1H. dd. J = 16,0, 7,682), 2.44 <1H, dd. J = 16,0. 5,182). 1.89-1,17 <12H, m).

Exempel 13 Trans-6-(4.4~bis<4-fluorfenvl>-3-<1-metYl-lH-tetrggol-5- yl>-1,3-butadienvll-tetrahydro-4-hvdroxi-23-pyran~g;gg En blandning av 280 mg fluorfenyl>~3-(1-metyl-lg-tetrazol~5-yl>-1.3-butadienylJ- 1,5-dioxaspiro[5.5]undekan~2-ättiksyra i 20 ml THF/O,5N HCI <1:1> fick sta vid omgivningens temperatur under 26 timmar. Lösningen fördelades mellan saltlösning och etyl- acetat. Det organiska skiktet tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Det erhallna skummet (126 mg) upplöstes i ml torr metylenklorid och behandlades md 0,24 g 1- cyklohexyl~3-(2-morfolinometyl)-karbodiimid-meto-p-toluen- sulfonat. Efter 16 timmar vid omgivningens temperatur indunstades lösningen under reducerat tryck och återstoden renades genom silikagelkromatografi under användning av etylacetat som elueringsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga gav 38 mg (16,6%> av den 1 rubriken angivna föreningen som en färglös olja, som är en racemisk blandning av föreningen enligt Exempel 7.

Exempel 14 Met l~2 2-dimet 1-6-form l-l 3-dioxa ggggggggg Cis-2,2-dimtyl-6-<2-fenyletenyl>-1.3-dioxan-4-ättiksyra- metylester metanol och ozon fick passera genom lösningen vid «78°C till dess lösningen antog en bla färg.

OIIÛ ao 0:00 no na :pga y. .g..

I O u O I 00 UIQ ICO OIIO Ö II ICO 44 Reaktionsblandningen genomepoladee med kväve för avlägsnande av överskottet ozon. därefter tillsattes dimetvlsulíid och temperaturen fick anta rumstemperatur.

Reaktionsblandningen indunstades i vakuum och den resterande oljan renades genom kromatografi pà silikagel under användning av dietyleter~hexan <3:l) som eluerings- medel för erhållande av den i rubriken angivna föreningen.

*H NHR <360MHz, CDCIB) 6 9,53 (1H, s). 4,40-4,23 <2H, m>. 3,69 (SH, s). 2,53 (IH. dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (IH. dd, J = 15,8. 5,98 Hz), 1,85-1,76 (IH, m), 1,44 (3H, s), 1,40 <3H, s), 1.35-1,23 <1H. m).

Exemgel 15 3L3-bis(4~flugrfenvl)-1-brom-2~<1-metvlflfi-tetregg;-5~vl)- 2-grogen A. 5-etyl-l7metv1-IH-tetrazol Till en uppslamning av 4,9 g <0.05 mal) 1,5- dimetyltetrazol i 50 ml torr tetrahydrofuran sattes 20 ml <0,05 mol> 2,5M n-butyllitium i bexaner under en tidsrymd av 15 minuter vid -78°C under inert atmosfär. Denna blandning omrördes under 30 minuter och en gulaktig fällning bildades under denna,;id. 3,7 ml (0,06 mal) metyljodid tillsattes därefter under en tidsrymd av 15 minuter. Efter omröring under ytterligare 30 minuter epäddes den klara reaktioneblandningen med vatten och extraheradee med 3 x 50 ml etylaoetat. Vattenekiktet tvättadee med 2 x 25 ml kloroform och det kombinerade organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av en olja. Oljan renadee genom deetillation, varvid man erhdll ,2 3 (92%) av den 1 rubriken angivna föreningen; O I I ICC .OI IÜII C 'I III OI 'Oil OO C000 I I O I O CCI I I Q CO IIÛ 000 I I 000 'I IIIO OC O O ICO O Û O 'O II n o n nu 90 nu om ÛÛ o .O 45 kokpunkt = 89-90°C vid 0,05 mmfig.

*H NHR 6 : 4,05 (s. SH). 2,86 (q, 2H>, 1,41 (t, 3H); *SC NHR §._lLl-bis(4-fluorfenvl-2- 1l)Qroganol Till en lösning av 5,6 g <0,05 mol) 5-etyl-l~metyl-1H- tetrazol (framställd 1 Steg A2 1 60 ml torr tetrahydro- furan sattes 20 ml <0,05 mol> 2,5M n-butyllitium i hexan under 5 minuter vid -78°C (badtemperatur> under inert atmosfär. Blandningen omrördes under 30 minuter och en lösning av 10,8 g (0,5 mol> 4,4'~d1fluorbensofenon 1 25 ml torr tetrahydrofuran tillsattes under 6 minuter. Denna blandning omrördes under ytterligare 2 timmar medan bad- temperaturen långsamt steg till ~20°C. Reaktionen avbröts med lN HCI och reaktionsblandningen extraheradee med 3 x 50 ml etylacetat och 3 x 50 ml kloroform. Det kombinerade organiska ekiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av ett vitt fast material. Det fasta materialet renadee genom kristallieation ur etanol-hexan, varvid man erhöll ,8 g (65%) av den 1 rubriken angivna föreningen; emältpunkt = 160-161°C.

IR (Kew v' ,,,_,.= 3400 eur-n *H NHR (CDCIQ) 6 : 7,8-7,02 (m, SH), 5,95 (s, IH), 4.65 (q, IH). 3.98 (s, SH). 1,29 (d. 2H>.

*°C NHR (CDCl3> 6 : 162.57. 162,37. 159,14, 156,71, 142,48. 140.54, 128,25. 128,13, 127,52. 12?,42, 114,67. 114.41, 114,38. 78,56, 36,99, 33,43, 14,52. o .qno 0:0: I Iz!! _ ICO! IIOÖ' I I II 'ÜÜÜ UI O I Il UIQ. OI I 0 I O O O I O a 0 III CIO Olli I I 0 I 0 O Q I I C 00 ICO g : n' 0 I' I 46 Analys beräknat för C,,H,¿F=y“Q; C, 61.81; H, 4,88; N. 16.96 Funnet: C, 61,79; H, 4,90; H, 17.09.

C. 1.1-bis<4-fluorfenvl>-2~(1~metyl-1H~tetraggl~§~vl)-1- Qrogen En uppelemning av 8,25 3 <0,025 mol) l,l-bie<4- fluorfeny1>~2~<1-metyl-1H-tetrazol-5-yl>propanol (framställd 1 Steg B) och 100 mg p-to1uensulfonsyra- mnnohydrat 1 60 ml xylen àtloppskokades med en Dean & Stark-vattenuppeamlingsapparat under en tiderymd av 12 Reaktionsblandningen tvättades med 10 ml IN NaOH i varmt t1ll=tând oc; med 100 ml vatten. timmar.

Koncentrering av det organiska skiktet gav gràvita kristaller av produkten. Denna renades genom omkrietallisation ur etanol-hexan, varvid man erhöll 7.1 5 (91%) av den i rubriken angivna föreningen som vita kristaller; smältpunkt = 146-l47°C.

IR V m.,.= 1575; lsoo cm-fl.

*H NHR (s. 3H>; 'SC NHR (CDCISJ 6 163,37. 163.08. 160,13, 155.61. 144,60. 145,34, 136,47, 136,42. 136,24, 136,19, 131,65, 131,§%, 131,11. 131,01. 119.53, 115,51, 115.27. 115,22, 33,50, 21.20.

Analys beräknat för C,,H,.F,H,; C, 65.37; H. 4.51; E. 17,94 Funnet: C. 65.64; H, 4,61; N. 18,09.

CGI I 0 O 00 I!!! 00 0004 O Û U I I G ICQ ICC IIO OIIO O 0 n 0 OI QIO OO CIO .'. UI' I I' _“' ' ' 7 . 2 É É 'f n' 'af o 'vf Åvv 0 J" N 47 D. 3,3~bie<4-fluorfenyl)-l-brom~2~<1-metïljlH-tetrazol-5- gl)-2-grogen En uppslamning av 61,46 5 <0,197 moi) l,1-bis<4- fluorfenyl>-2-(1~metyl-lä-tetrazo1~5~yl>~i~propen (f amställd 1 Steg C), 35,06 5 <0,l97 mel) N~brom- succinimid och en katalytisk mängd av azobie- isobutyronitril eller beneoylperoxid 1 1,2 liter koltetraklorid àtloppekokades i inert atmosfär under en tidsrymd av 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till omgivningens temperatur och det fasta materialet från reaktionen filtreradee. Filtratet koncentreradee under reducerat tryck och det erhållna fasta materialet omkristalliserades ur toluen-hexan för erhållande av 72 3 (93%) av den i rubriken angivna föreningen som vita kristaller; smältpunkt = l59~160°C.

IR V m.,: 1600 cm”*.

*H NHR 6 : 7.5~7,1 (s. 3H).

**C NHR 6 : 163,94. 163,74, 160,60. 160,45, 143.42. 149.68. 135,20. 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131.31. 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115.77, 115,65, 115,50.

Analys beräknat för C,7H,3F=BrN4; C. 52,19; H. 3.34; H, 14.32 Funnet: C, 52,58; H, 3,47; H, 14,49.

Exempel 16 L¿¿;-bie<4-fluorfgnvl>~§;<1-g§tv;;¿H-tçtragg;-5-1;)~L; Qropen~3~glltrifenylfosfoniumbromid En uppslamning av 1.95 3 (0.005 moi) 3,3-bis(4~ fluorfenyl>-1~brcm-2-<1~metyl-1§ftetrazol~5-yl)-2-propen 48 trifenylfosfin i 25 ml cyklohexan atloppskokades.

Reaktionsblandningen blev en klar lösning efter 30 minuter och en vit fällning uppträdde efter 1 timme.

Blandningen upphettades under ytterligare 8 timmar och kyldes till omgivningens temperatur och det fasta materialet tillvaratcgs genom filtrering och tvättades med dietyleter. Detta vita pulver torkades i vakuum vid 50°C för erhållande av 3,0 g (92%) av den 1 rubriken angivna föreningen; smältpunkt = 254-255°C.

IR cxsr» V ,,...,...= 3450, 1600, 1500. 1425 cm-l.

*H NHR , 4,94 <6d, 2H), 3,83 (s, 3H>; *BC NHR 154,04. 153,89, 152,76, 135,11, 134.79, 134,16, 133,68. 133,54, 130,53, 130.45, 130.35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89. 116,18, 115,89, 115.62, 115,32, 111,43, 111,39. 34.22, 28,88, 28,22.

Analys beräknar för Câäxgagrpzunp; C, 64.31; H, 4,32; N, 8,47 Funrefï: C, 64,012; H, 4,37; E, &,39.

Claims (1)

1. l¶\1IJVLßIUiV 1. Föreningar med formeln 1 väsentligen cis-foren, vari R* och R“ vardera oberoende är väte. halogen. G1-,-alkyl, C.-.-alkoxi eller trifluormtyl; R=. R”. RU och R* vardera oberoende är väte. halogen. C1- 4-alkyl eller C.-.-alkoxi; R” och R*° vardera är C,_.-elkyl eller R” och R*° tillsammans med den kolatcm till vilken de är bundna är cyklopentyl. cykloheeyl eller cykloheptyl; och R*2 är väte, CL-.-alkyl eller en metallkntjon. ä 2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e 17 därav. att de har formeln vari R* och RIU vardera är C,~4-alkyl eller R* och R1° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och R*2 är väte. C,-4-elkyl eller en metallketjon. 3. därav. att R* och R*“ vardera ar metyl; och R*= är väte. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e u e c k n a d e C._4~alkyl eller en metallkntjcn. Oo cool Il Il lett O! IIOO Q O O III ICO lill O I 0 0 Cl ICO all OQO Ü OI 50 4. Förening enligt krav därav. att R*= är väte. 3. k ä n n e t e c k n a d 5. Föreningar enligt krav 2, därav, k ä n n e t e c k n a d e att R* och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och R*= är väte, C elkyl eller en metallkatjon. 1-4* ß Förening enligt krav 5, därav. att R*= är väte. k ä n n e t e c k n a d 7. Föreningar enligt krav L därav. k ä n n e t e c k n a d e att de har formeln i väsentligen cis-<4R,6S>-formen. R: vari och R“ vardera oberoende är väte. halogen. C1_4-alkyl. C,_n-alkoxi eller trifluormetylz Rz) REI; 4-alkyl eller C,-.~alkoxi: R” och R* vardera oberoende är väte. halogen. C.- R” och R*° vardera är C,-n~alkyl eller R* och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl. cyklohexyl eller cyklobeptyl; och R*2 är väte. C,_n-alkyl eller en metallkation. 3_ Föreningar enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d e därav. att de har formeln 0 0 0 :Äou _unà Ãon vro- . Ü I Ü I' ÜÜÜ I. III en av' vv n 51 Vflfi R” och R*° vardera är C,_.-alkyl eller R” och R*° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl. cyklohexyl eller cykloheptyl: och R*= är väte, C,_.~alkyl eller en mtallkatjon. 9, Föreningar enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d e därav. att R* och R*° vardera är metyl; och R*= är väte, C._ß-alkyl eller en metallkatjon. 10. Förening enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att R*= är väte. 11- Föreningar enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d e därav. att R* och R*° tillsammans med de kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och R*= är väte, C,_n~ alkyl eller en metallkatjon. 12. Förening enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a d därav. att RÄ* är väte. 13. Förfarande för framställning av en förening med formeln ,..' ".' . ...' gzgç n ozon nu 52 i väsentligen trans-(4R,6S)~formen, vari R* Qçh Rß vardera oberoende är väte. halogen. C,_4-alkyl. C,-@~ alkoxi eller trifluormetyl; och R=, Ra, R* och RE vardera oberoende är väte, halogen. C,-4~alkyl eller C,_i-alkoxi, k ä n n e t e c k n a t därav. att man omsätter en förening med formeln Väfi R*. R=. R”. R“, R* och R” har ovan angivna betydelser och Z är I I OI' 000 0000 O I o' QIO Q 14 u /R -P-(OR1*)2 eller -P~ R*“ X9 \R1Å IC COIÜ II OQO' 0 I I I O IÛI O O I OI III ÜII vari Rl3 är C,_.~alkyl; R*“ är fenyl. som är osubstituerad eller aubstituerad med en eller tva C,_.-a1ky1- eller O! 0010 00 I I I ÛII O I I 0 00 I! klorsubstituenter; och X är brom. klor eller jod. med en förening med formeln .Û ll .Ål 1 väsentligen cis-<4R.6S)~formen. vari R* och R=° vardera to coon nu oo once oo man: 53 är C,_4-nlkyl eller R* och R1° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl. cyklohexyl eller cykloheptyl; och Rflß är väte. C1_,~alkyl eller en metallkatjon. för framställning av en förening med formeln XII i väsentligen cis-<4R.6S)-formen, vari RI, R=, Ra, R^, Rs, Rfi. R”. R*° och R*= har ovan angivna betydelser; (b) omsätter en förening med formeln XII med syra för framställning av en förening med formeln Ib vari R*. R=. R”. Rß. R”. RB och R*= har ovan angivna betydelser; och (c) cykliserar en förening med formeln Ia. vari R*= är väte. för framställning av en förening med formln i väsentligen trans-<4R,6S>-formen, Ufi 1' I n' I' .i .I z \ \ æ n * inr/m' n - vari R*, R=, RS och R* har ovan angivna betydelser. Rag 14. Förfarande enligt krav 13 för framställning av föreningen med førmeln COOÛ O I I O I I I C00 lçl Ola! O ÛI GUI i väsentligen Û 0 O III I JO III t e c k n a t OO OCIO II ICO. I CCI IDO n I O O 0 00 0000 00 9 o III l I 00 n vari Z är trans~<4R.6S>-formen, därav, a \+=- att man (a) omsätter en förening med formeln a øfi F / \ \ , Iø~= k ä n n e - Ra. X1 55" O Q Rxa *p*<ÜR*”>= eller -P- R1“ Ä? R14 vari R*@ är C,_4-alkyl; R*“ är fenyl. som är osubstituerad eller substituerad med en eller tvâ C,_4- elkyl- eller klorsubstituenter; och X är brom, klor eller jod, med en förening med formeln g! 89 0 ,í\,JL¶.u zrxb 1 väsentligen cis-(4R.6S)-formen, vari R” och R*° vardera är C,~4-alkyl eller R” och R1° tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och R*= är väte, Cl-4-nlkyl eller en metallkatjon, för framställning av en förening I I .OO III OOOÖ I OI ICC med formeln I O I Û I UIQ I I I I' OUO xzía 1 väsentligen cis-<4R.6S>-formen. vari RQ, R*° och R*2 har ovan angivna betydelser; (b) omsätter föreningen med formeln Xlla md syra för aan; one: oc 'o Q 0 a 1 r 1 oo 56 framställning av en förening med formeln vari Rlß har ovan angivna betydelse; och Ä Ö I 0 0 0 o I O i I I oo nina I 0000 ro cykliserar föreningen med formeln Ia. vari R*2 är väte. för framställning av föreningen med formeln OQCO O U O Ü O I CIO III 0101» I OI IÛI \\ , w w O 'I CIO' OI .ICO O O l 'CI 0 O li III OO! Duo -~' i väsentligen trans-<4R.6S>-formen. OO OIÛO II C I I IQ. I I I ß II OI däfàv» att R* och R*° vardera är metyl. 15. Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a t 16. Föríarande enligt krav Lä k ä n n e t e c k n a t därav, att R” och R*° tillsammans md den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl. 17, Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e o k n a t -. :___ CDI 'IC OII 'WS g II v00 57 därav, att Z är Ria. <9/ -P- R» \ Rxa vari R*^ är fenyl och X är brom. 18. Förfarande enligt krav 14, därav, att Z är O H vari R1@ är metyl. fw ° ' 'i ,¿. ..,' q 'gg- n:pc 0 0:0! 'liv k ä n n e t e c k n a t 58 SAMMANDRAG Denna uppfinning avser nya mellanprodukter med formeln i väsentligen cis-formen, vari RI och R4 vardera oberoende är väte, halogen, C14- alkyl, CIA-alkoxi eller trifluormetyl; RZ, H3, R5 och H6 vardera oberoende är väte, halogen, CIA-alkyl eller CL4-alkoxi; RQ och B10 vardera är CIA-alkyl eller RQ och Rlo tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och B12 är väte, C1_4-alkyl eller en metallkatjon.