NO861870L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksan-etere. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye 1,3-dioksan-etere og, mer spesielt, nye (2-alkoksyalkyl- og 2-aryloksy-alkyl-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)alkensyrer og beslektede forbindelser som antagoniserer én eller flere av virkningene av tromboxan A2(heretter omtalt som "TXA2") og som har betydning som terapeutiske midler.

Det er kjent at TXA2er en potent blodplateaggregator og

en sterk vasokonstriktor. TXA2er også en potent konstriktor av glatt muskulatur i bronkier og trakea. TXA2kan derfor være involvert i en rekke sykdomstilstander, for eksempel ischemisk hjertesykdom så som myokardieinfarkt, angina, cerebrovaskulær sykdom så som transient cerebral ischemi, migrene og slag, perifer vaskulær sykdom så som aterosklerose, mikroangiopati, hypertensjon og blodlevringsdefekter som følge av ubalanse i lipidnivået, og lungesykdommer så som lungeemboli, bronkial astma, bronkitt, lungebetennelse, dyspné og emfysem. Forbindelser som antagoniserer virkningene av TXA2kan følgelig ventes å ha terapeutisk verdi ved å forhindre eller kurere én eller flere av de ovenfor nevnte sykdommer eller andre sykdomstilstander hvor det erønskelig å antagonisere virkningene av TXA2.

Det er kjent fra Europeisk patentsøknad, publikasjon

nr. 94239 at visse 4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer har TXA2-antagonistegenskaper.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en 1,3-dioksaneter med formel I (formelbladet), hvor R i er (1-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl, fenyl eller fenyl-(1-4C)alkyl, hvorav de siste to eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)-2 3 alkoksy, hydroksy, trifluormetyl, nitro og cyano; R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller danner sammen (3-6C)polymetylen som eventuelt har én eller to (1-4C)-alkylsubstituenter; n er 1 eller 2; m er 2, 3 eller 4; p er null, 1 eller 2; og Z er karboksy eller 1(H)-tetrazol-5-yl og gruppene i dioksanringens 2-, 4- og 5-stilling har cis-relativ stereokonfigurasjon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

På det vedlagte kjemiske formelblad betyr det, selv om en spesiell konfigurasjon er vist, ikke at denne nødvendigvis er den absolutte konfigurasjon.

Forbindelsene med formel I inneholder minst tre asym-metriske karbonatomer og kan foreligge og isoleres i racemiske og optisk aktive former. Oppfinnelsen innbefatter fremstilling av både racemiske former og optisk aktive former, eller bland-inger derav, som kan antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2- Kunsten å fremstille individuelle optiske isomerer (for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form) og hvorledes TXA2~antagonistegenskaper bestemmes ved hjelp av de senere omtalte standardtester, er imidlertid velkjent.

En foretrukket betydning for n er 1 og for m 2 eller 3.

En spesiell betydning for R inår den er (1-6C)alkyl er, for eksempel metyl, etyl, propyl eller butyl; når den er (3-8C)cykloalkyl, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; når den er (3-8C)cykloalkyl-(1-4C)-alkyl, for eksempel cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetyl; og

når den er fenyl-(1-4C)alkyl, for eksempel benzyl eller 2-fenyletyl.

En spesiell betydning for R 2 eller R 3 når den er (1-4C)-alkyl er for eksempel metyl eller etyl.

2 3

Generelt er det a foretrekke nar R og R oegge er alkyl at de tilsammen utgjør opp til 6 karbonatomer.

En spesiell betydning for en eventuell (1-4C)alkyl-substituent når R 2 og R 3 danner (3-6C)polymetylen (for eksempel trimetylen eller tetrametylen) er for eksempel metyl.

Spesielle betydninger for eventuelle substituenter som kan forekomme som en del av R når denne gruppe er fenyl eller fenyl-(1-4C)alkyl, er for eksempel: for halogen: fluor, klor eller brom;

for (1-4C)alkyl: metyl eller etyl; og

for (1-4C)alkoksy; metoksy eller etoksy.

En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i hen-holdt til oppfinnelsen med spesiell interesse, omfatter de [2,4,5-cis]-dioksan-derivater med formel II, hvor R 5 er (1-4C)- alkyl (så som metyl, etyl eller propyl), (3-8C)cykloalkyl (så som cyklopentyl eller cykloheksyl) eller fenyl, hvorav sistnevnte eventuelt kan ha en substituent valgt fra halogen, (1-4C)alkyl (så som metyl), (1-4C)alkoksy (så som metoksy), nitro og cyano; q er 2 eller 3; R 6 og R 7 uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl; og Z er karboksy eller 1(H)tetrazol-5-yl; og de farmasøytisk akseptable salter derav.

En foretrukket betydning for Z er for eksempel karboksy.

En spesielt foretrukket oetydning for q er 2.

Spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. Av disse er karboksylsyrene beskrevet i Eksempel 6 og 7, eller farmasøytisk akseptable salter derav, av spesiell interesse.

Spesielle farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I, er for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetall-salter, så som litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter, aluminium- og ammoniumsalter og salter med organiske aminer og kvartære baser som danner fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetyiamin, etylendiamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tetra-metylammoniumhydroksyd og benzyltrimetylammoniumhydroksyd.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter konvensjonelle, organisk kjemiske fremgangsmåter som er vel kjent ved fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og

12 3 4

er illustrert ved de følgende prosesser, hvor R , R , R , R ,

Z, n, m og p har én av de ovenfor definerte betydninger:

(a) Et aldehyd med formel III omsettes med et Wittig-reagens med formel IVa eller IVb, hvor R' er (1-6C)alkyl eller aryl (spesielt fenyl) og M<+>er et kation, for eksempel et alkali-metallkation så som litium-, natrium- eller kaliumkation.

Fremgangsmåten gir i alminnelighet hovedsakelig de forbindelser med formel I hvor substituentene i nabostilling til dobbeltbindingen i det vesentlige har cis-relativ stereokonfigurasjon, dvs. "Z"-isomeren. Analoge forbindelser som har trans-relativ stereokonfigurasjon i vinylengruppen kan fjernes ved konvensjonell separasjonsteknikk, for eksempel ved kromato-

grafi eller krystallisasjon.

Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i et passende opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller klorbenzen, en eter så som 1,2-dimetoksyetan, t-butylmetyleter, dibutyleter eller tetrahydrofuran, i dimetylsulfoksyd eller tetrametylen-sulfon eller i en blanding av ett eller flere av disse. Fremgangsmåten utføres i alminnelighet ved en temperatur i området

-8 0°C til 40°C, men utføres fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur, for eksempel i området 0-35°C. (b) For en forbindelse med formel I hvor Z er 1(H)-tetrazol-5-yl, omsettes et nitril med formel V med et azid.

Et spesielt egnet azid er for eksempel et alkalimetall-azid så som natrium- eller kalium-azid, som fortrinnsvis benyttes sammen med et ammoniumhalogenid, for eksempel ammoniumklorid, ammoniumbromid eller trietylammoniumklorid. Omsetningen foretas fortrinnsvis i et passende polart oppløsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon og hensiktsmessig ved en temperatur i området 50-160°C. (c) Et fenol-derivat med formel VI, hvor R" er (1-6C)alkyl (så som metyl eller etyl), acyl (så som acetyl, benzoyl, metan-sulfonyl eller p-toluensulfonyl), allyl, tetrahydropyran-2-yl eller trimetylsilyl, befris for beskyttelsesgruppen.

Hvilke betingelser som benyttes for avspaltningen av beskyttelsesgruppen R", avhenger av beskyttelsesgruppens natur. Når den for eksempel er metyl eller etyl, kan avspaltningen foretas ved oppvarming med natriumtioetoksyd i et passende opp-løsningsmiddel (så som N,N-dimetylformamid eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) ved en temperatur i området for eksempel 60-160°C. Alternativt kan en etyl- eller metyl-Deskyttelsesgruppe fjernes ved omsetning med litiumdifenylfosfid i et passende oppløsningsmiddel (så som tetrahydrofuran eller t-butylmetyleter) ved en temperatur i området 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan den for eksempel fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base (så som natrium-eller kaliumhydroksyd) i et passende vandig oppløsningsmiddel [så som en vandig (1-4C)alkanol] ved en temperatur i området 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er allyl eller tetrahydropyran- 2-yl, kan den for eksempel fjernes ved behandling med en sterk syre så som trifluoreddiksyre, og, når den er trimetylsilyl, kan den for eksempel fjernes ved omsetning med vandig tetra-butylammoniumfluorid eller natriumfluorid ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter. (d) Et erytro-diol-derivat med formel VII, hvor den ene av Qi og Q<2>er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRaRb.OH (hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkyl)), omsettes med et aldehyd med formel VIII, hvor R , R 2 , R 3og p har de ovenfor angitte betydninger, eller med et acetal, hemiacetal eller hydrat av dette.

Aldehydet med formel VIII [eller dets hydrat, acetal eller hemiacetal med en (1-4C)alkanol (så som metanol eller etanol)] benyttes i alminnelighet i overskudd.

Reaksjonen utføres i alminnelighet i nærvær av en sur katalysator så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller en sur harpiks, hensiktsmessig i nærvær av et passende oppløsnings-eller fortynningsmiddel så som toluen, xylen eller en eter,

for eksempel tetrahydrofuran, dibutyleter, metyl-t-butyleter eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur i området 0-80°C.

1 2

De utgangsmaterialer med formel VII, hvor Q og Q begge er hydrogen, kan oppnås for eksempel ved mild, syrekatalysert hydrolyse eller alkoholyse av dioksanringen av forbindelsen med formel IX, hvor Ra og Rb begge er alkyl, så som metyl eller etyl. Hydrolysen eller alkoholysen utføres vanligvis ved en temperatur i området 10-8 0°C under anvendelse av en vandig mineralsyre så som saltsyre, i en alkanol (så som etanol eller 2-propanol) eller en eter (så som tetrahydrofuran) som opp-løsningsmiddel .

Utgangsmaterialene med formel VII hvor den ene av Q og

2

Q er hydrogen og den andre er en gruppe med formel -CRaRb.OH er mellomprodukter under den ovennevnte dannelse av utgangsmaterialene med formel VII hvor Q 1 og Q 2 begge er hydrogen. Vanligvis blir ikke disse mellomproduktene isolert ellerkarakterisert. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også en modifikasjon av prosess (d) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel IX hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl (fortrinnsvis metyl eller etyl), og den andre er metyl eller etyl, med et overskudd av en forbindelse med formel VIII, eller et acetal, hemiacetal eller hydrat derav,

i nærvær av en sur katalysator (så som en av de ovenfor angitte), hensiktsmessig ved en temperatur i området 10-80°C, og eventuelt i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel (så som et av de ovenfor angitte).

Utgangsmaterialene for de ovenfor angitte prosesser kan fremstilles etter generelle organisk kjemiske fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser, for eksempel som beskrevet i Europeisk patent-søknad, publikasjon nr. 94239.

Nitrilene med formel V kan oppnås for eksempel ved å benytte et ylid med formel R13P=CH.(CH2)m-CN i stedet for ylidet med formel IV i Wittig-reaksjonen beskrevet under prosess (a). Det beskyttede fenol-derivat med formel VI kan for eksempel fremstilles analogt med prosess (a) ved å benytte et aldehyd med formel III, hvor fenolgruppen er beskyttet med gruppen R". Utgangsmaterialene med formel IX kan oppnås ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i Europeisk patentsøknad, puolikasjon nr. 94239.

De nødvendige Wittig-reagenser med formel IVa og IVb kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved behandling av de korresponderende fosfoniumhalogenider med en sterk base, så som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoksyd eller butyllitium. De produseres i alminnelighet in situ like før den ovenfor nevnte kondensasjons-prosess (a) foretas.

Forbindelser med formel I hvor Z er karboksy, kan også oppnås etter andre velkjente konvensjonelle metoder for fremstilling av karboksylsyrer, for eksempel ved base-katalysert hydrolyse av de korresponderende estere, for eksempel lavere alkylestere, med litium- eller natriumhydroksyd. Slike fremgangsmåter omfattes av oppfinnelsen.

Når det er behov for et salt av en forbindelse med formel I, kan det oppnås ved omsetning med en passende base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, eller på annen konvensjonell måte.

Når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan en av de nevnte prosesser utføres med et passende optisk aktivt utgangsmateriale. Alternativt kan den racemiske form av en forbindelse med formel I omsettes med en optisk aktiv form av en passende organisk base, for eksempel efedrin, N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd eller 1-fenyletylamin, etterfulgt av konvensjonell separasjon av den diastereoisomere blanding av de oppnådde salt, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon fra et passende opp-løsningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol, hvoretter den optisk aktive form av forbindelsen med formel I kan frigjøres ved behandling med syre på konvensjonell måte, for eksempel ved bruk av en vandig mineralsyre, så som fortynnet saltsyre.

Mange av mellomproduktene angitt her er nye og utgjør ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Visse mellomprodukter med formel VI, spesielt de hvor R" er metyl og m er 2, har brukbareTXA2~antagonistegenskaper og disse, samt deres farmasøytisk akseptable salter, omfattes også av oppfinnelsen.

Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel I anta-gonister av én eller flere av virkningene av TXA2, for eksempel noen av dens virkninger på blodplater, karsystemet og/eller lungene. Antagonismen kan demonstreres ved hjelp av én eller flere av de etterfølgende standardtester: (a) Testmodellen utviklet av Piper et Vane (Nature, 1969 , 223, 29-35) på strimler av kanin-aorta, eller undersøkelsen på aorta-strimler fra rotte, etter en testmodell utviklet av Kennedy et al., (Prostaglandins, 1982, 24_, 667-689), hvor det som agonist benyttes et TXA2~mimetisk middel U4 6619 (beskrevet av R. L. Jones et al., i "Chemistry, Biochemistry and Pharma-cological Activity of Prostanoids" redigert av S. M. Roberts&F. Scheinmann, s. 211, Pergamon Press, 19 79); (b) Blodplateaggregasjon basert på undersøkelsesmetodikken beskrevet av Born (Nature,1962, 194, 927-929) og som innebærer: (i) aggregering av humant, citratholdig, blodplaterikt plasma ved tilsetning av det TXA2-mimetiske middel U46619 slik at det frembringes en dose-responskurve; (ii) frembringelse av en dose-responskurve for U46619-stimulert blodplateaggregasjon i nærvær av økende mengder testforbindelse (vanligvis i området 10 -5 M til 10 -10M); og (iii) beregning av en K -verdi som indikerer styrken av test-forbindelsens TXA2-antagonisme, basert på gjennomsnittet av flere konsentrasjoner fra den beregnede 50 % responsverdi for U46619-aggregasjon med og uten nærvær av testforbindelse; og (c) Bronkokonstriksjonstest som innebærer måling av en testforbindelses inhibering av bronkokonstriksjon indusert i anestetiserte marsvin etter Konzett-Rossler (modifisert av Collier&James, Brit. J. Pharmacol. , 1967 , 30_, 283-307) ved intravenøs administrasjon av det TXA2-mimetiske middel U46619 og som innebærer: (i) oppnåelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon ved intravenøs administrasjon av konstante volumer av økende U46619-konsentrasjoner ( 0,2-4^ug/kg) i fysiologisk saltoppløsning, idet bronkokonstriksjonen uttrykkes som maksimum av det teoretisk oppnåelige når forsøks-dyret ikke tilføres luft; (ii) frembringelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon i 30 minutters intervaller

i 3 timer etter peroral dosering av testforbindelsen; og

(iii) beregning av et dose-forhold for testforbindelsen (dvs. forholdet mellom den U46619-konsentrasjon som trengs

for å forårsake 50 % bronkokonstriksjon med og uten nærvær av testforbindelsen) som angir styrken av TXA2-antagonismen.

(d) Antagonismen av TXA2~virkningene på karsystemet kan demonstreres, for eksempel i rotter, på følgende måte: Hannrotter (Alderley Park-stamme) anestetiseres med natrium-pentobarbital og blodtrykket registreres i arteria carotis.

Det TXA2-mimetiske middel U46619 gis intravenøst i en dose på 5yug/kg via vena jugularis for å frembringe enøkning på 20-30 mm Hg (2640-3970 pascal) i det systoliske blodtrykk. Prosessen gjentas to ganger for sikre respons-reproduserbarhet.

En testforbindelse gis deretter enten intravenøst (via vena jugularis) eller peroralt med en kanyle direkte i mave-sekken, hvorpå dyret utsettes for U4 6619, 5 minutter etter dosering med testforbindelsen og deretter suksessivt hvert 10. minutt inntil den hypertensive virkning av U4 6619 ikke lenger blokkeres.

Antagonisme av TXA2-virkningene in vivo kan dessuten vises ved å fastslå en testforbindelses virkninger på aggre-gasjonen av blodplater oppnådd etter administrasjon av testforbindelsen til et forsøksdyr, for eksempel kanin, rotte, marsvin eller hund, ved å bruke en lignende standardmetode som den beskrevet ovenfor under (a). Når det er tale om aggregasjon av blodplater fra hund, er det imidlertid nødvendig å benytte en terskelkonsentrasjon som er fastslått på forhånd, av blod-plateaggregasjonsmidlet adenosin difosfat (ca. 0,4-1,2 x 10 — 6M) sammen med det TXA2-mimetiske middel U4 6619.

Som illustrasjon kan det nevnes at forbindelsen beskrevet i Eksempel 6 ved anvendelse av metode (a) på aorta-strimler fra rotte, ga en pA„ på 9,71, og i metode (b) oppviste en K -

u

verdi på 1,75 x 10 M.

Generelt oppviser forbindelser med formel I signifikante TXA9-antagonistegenskaper i én eller flere av de ovenevnte -6 undersøkelser, dvs. test (a) pA2>6,0; test (b) Kfi<5 x 10 ; test (c) dose-forhold >5 ved 200^,ug/kg p.o. Forbindelser med formel I kan dessuten oppvise betydelig aktivitet i blodtrykks-test på rotte og i én eller flere av de ovenfor omtalte ex vivo undersøkelser av blodplater. Det er ikke registrert vesentlig ugunstige virkninger in vivo i de virksomme dose-nivåer.

Som tidligere nevnt kan forbindelsene med formel I benyttes terapeutisk eller preventivt ved lidelser eller uheldige tilstander i varmblodige dyr, hvor det ønskelig å antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2• For dette formål vil vanligvis en forbindelse med formel I bli gitt peroralt, rektalt, intravenøst, subkutant, intramuskulært eller ved inhalasjon, slik at pasienten tilføres en dose på for eksempel 0,01-5 mg/kg legemsvekt opp til 4 ganger pr. dag, avhengig av administrasjonsmåte, lidelsens grad og pasientens størrelse og alder.

Forbindelsene med formel I vil i alminnelighet bli anvendt i form av et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel. Preparatet kan for eksempel ha form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for peroral administrasjon; suppositorier for rektal administrasjon; sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs eller intramuskulær injeksjon; aerosol- eller nebulisatoroppløsning eller suspensjon for inhalasjon eller ha form av et pulver sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, faste fortynningsmidler, så som laktose, for innblåsing.

De farmasøytiske preparatene kan tilberedes på konvensjonell måte ved bruk av velkjente farmasøytisk akseptable fortynnings- og bæremidler. Tabletter og kapsler for peroral administrasjon kan det være hensiktsmessig å tilberede med et overtrekk av for eksempel celluloseacetat-ftalat, for å nedsette kontakten mellom virkestoffet med formel I og mavesyrer.

Preparatene kan også inneholde ett eller flere kjente midler egnet for behandling av de sykdommer eller tilstander som skal behandles. For eksempel kan en kjent blodplate-aggregasjonsinhibitor eller et hypolipidemisk middel, anti-hypertensivt middel, beta-adrenerg blokker eller et kar-dilaterende middel, også inngå i preparatet ved behandling av hjerte- eller karsykdommer. Som et annet eksempel kan et anti-histamin, et steroid (så som beklometason dipropionat), natrium-"cromoglycate", en fosfodiesteraseinhibitor eller en beta-adrenerg stimulerende forbindelse, også inngå ved behandling av lungesykdommer.

Foruten deres anvendelse innen den terapeutiske medisin, utgjør forbindelsene med formel I også verdifulle farmako-logiske hjelpemidler ved utvikling og standardisering av test-systemer for vurdering av TXA2-effekter i forsøksdyr som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, ved utvikling av nye terapeutiske midler. Forbindelsene med formel I kan på grunn av deres TXA2-antagonistvirkninger også benyttes til å opprett-holde levedyktigheten i blod og blodkar hos varmblodige dyr (eller deler derav) som undergår kunstig ekstrakorporal cirkulasjon, for eksempel under transplantasjoner av lemmer eller organer. Ved bruk til dette formål vil en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, i alminnelighet bli gitt slik at det oppnås en steady-state-

konsentrasjon på 0,1-10 mg pr. liter i blodet.

I de etterfølgende eksempler er, om intet annet er angitt: (i) inndampninger foretatt ved rotasjonsfordampning under vakuum; (ii) operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; (iii) hurtigkromatografi ("flash" column chromatography) og middelstrykk væskekromatografi (MPLC) utført på Merck Kieselgel 60 (Art. 9385) under styring ved UV-absorbsjon eller tynnskikt-kromatografi på Merck 0,25 mm Kieselgel 60F 254 plater (Art. 5715); (E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland). (iv) utbytter bare gitt som illustrasjon og ikke nødvendigvis som det maksimalt oppnåelige; (v) NMR-spektra tatt opp ved 200 MHz i CDC13ved bruk av tetrametylsilan (TMS) som intern standard, og uttrykt som kjemiske skift (delta-verdier) i parts per million i forhold til TMS ved å benytte følgende forkortelser for betegnelsen av hoved-topper: s, singlett; m, multiplett; t, triplett; b, bred; d, dublett. Når det for en multiplett (m) er angitt en enkelt verdi for det kjemiske skift, tilsvarer denne sentrum i signalene som utgjør denne multiplett; og (vi) sluttprodukter isolert som racemater ogkarakterisertved NMR, mikroanalyse, massespektroskopi og/eller andre standardmetoder.

Eksempel 1

En oppløsning av 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-metoksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (1,80 g) i tørr 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (4 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumtioetoksyd (2,47 g) i tørr DMPU (50 ml) ved 85°C under argon. Blandingen ble omrørt i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og helt over i is-vann (150 ml). Den vandige blanding ble vasket med diklormetan (2 x 75 ml), surgjort til pH 4 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (3 x 50 ml) og mettet saltvann (50 ml) og deretter tørket

(MgSO^) og inndampet. Hurtigkromatografi av residuet under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (75:25:2 volum/volum) ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-metoksymetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som en blekgul olje (1,01 g);

NMR: 1,63 (3H, m); 1,87 (1H, m); 2,00 (2H, q, J=7Hz); 2,28

(2H, t, J=7Hz); 2,62 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,60 (2H, m);

3,93 (1H, dm, J=12Hz); 4,14 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,94 (1H, t, J=5Hz); 5,25 (1H, d, J=2Hz); 5,34 (2H, m); 6,90 (3H, m);

7, 17 (1H, m) ; m/e 350 (M<+>) .

Det nødvendige utgangsmaterialet ble oppnådd som følger: (i) En oppløsning inneholdende 5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (10,0 g), vann (33 ml) og 2M saltsyre (0,5 ml) i tetrahydrofuran (THF)

(267 ml) ble under omrøring oppvarmet til 60-70°C i 2 timer.

Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet. Det oppnådde residuum ble fortynnet med eter (350 ml). Blandingen ble vasket med vann (4 x 75 ml) og deretter med mettet saltvann (2 x 75 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (60:40:2, volum/volum) for å gi 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonensyre som en farveløs olje som langsomt krystalliserte til et faststoff (A) (8,40 g) smp. 79-80°C; NMR (400 MHz): 1,66 (2H, m); 1,90 (1H, m); 2,08 (3H, m); 2,32 (3H, m); 3,69 (2H, m); 3,82 (3H, s); 5,22 (1H, d, J=4Hz); 5,37 (2H, m); 6,88 (1H, d, J=8Hz); 6,98 (1H, t, J=7Hz); 7,25 (1H, m); 7,43 (1H, dd, J=7, 2Hz).

(ii) En oppløsning inneholdende A (7,70 g) og etylacetat (10 ml) i eter (25 ml) ble behandlet ved 4°C med en iskald eteropp-løsning av diazometan inntil permanent gulfarve. Oppløsningen ble deretter behandlet med eddiksyre (0,2 ml) og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 4 5 % volum/volum etylacetat/heksan, for å gi metyl 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonenoat som en farveløs olje (B) (7,83 g); NMR (400 MHz): 1,74 (2H, m); 1,89 (1H, m); 2,05 (3H, m); 2,30 (3H, m); 2,47 (1H, br s); 3,13 (1H, d, J=4Hz);

3,66 (3H, s); 3,68 (2H, m); 3,84 (3H, s); 5,21 (1H, t, J=4Hz); 5,37 (2H, m); 6,88 (1H, d, J=7Hz); 6,99 (1H, t, J=7Hz); 7,2

(1H, m); 7,43 (1H, dd, J=7, 2Hz).

(iii) En omrørt oppløsning av C (3,0 g), p-toluensulfonsyre (20 mg) og 1,2,2-trimetoksyetan (10 ml) ble oppvarmet til 90°C

i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med eter (50 ml) og vasket suksessivt med 5 % vekt/volum natrium-bikarbonatoppløsning (3 x 20 ml), vann (10 ml) og mettet saltvann (10 ml), deretter tørket (MgS04) og inndampet. Hurtig-kromatograf i av residuet under eluering med 15 % volum/volum etylacetat/heksan ga metyl 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-metoksyrnety1-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en blekgul olje (D) (2,50 g); NMR: 1,60 (3H, m); 1,83 (1H, m); 1,93 (2H,

q, J=7Hz); 2,22 (2H, t, J=7Hz); 2,38 (1H, m); 3,46 (3H, s); 3,58 (2H, d, J=4Hz); 3,65 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,96 (1H, dm, J=12Hz); 4,09 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,98 (1H, t, J=4Hz); 5,22 (1H, d, J=2Hz); 5,25 (2H, m); 6,83 (1H, br d, J=7Hz); 6,96

(1H, br t, J=7Hz); 7,24 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,41 (1H, dd, J=7, 1,5Hz). (iv) 2M kaliumhydroksydoppløsning (20 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av D (2,50 g) i metanol (250 ml). Etter 20 timer ble det tilsatt vann (400 ml). Blandingen ble vasket med eter (100 ml), deretter surgjort til pH 4 med 2M saltsyre og ekstrahert med mer eter (3 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (2 x 50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet.Hurtigkromatografi av residuet under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (75:25:0,2, volum/volum) ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-metoksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)hepten-syre som en blekgul olje (2,05 g); NMR: 1,60 (3H, m); 1,83 (1H,m); 1,97 (2H, m); 2,26 (2H, t, J=7Hz); 2,43 (1H, m);

3,46 (3H, s); 3,60 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,96 (1H, dm, J=12Hz); 4,09 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,98 (1H, t, J=5Hz); 5,23 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (2H, m); 6,84 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, t d, J=7, 1Hz); 7,23 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,40 (1H, dd, J=7, 1,5Hz).

Eksempel 2

En oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-metoksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (740 mg) i tørr DMPU

(5 ml) ole tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumtioetoksyd (1,008 g) i tørr DMPU (25 ml) ved 85°C under argon. Etter 3 timer ved 8 5°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt over i is-vann (150 ml). Den vandige blanding ble vasket med diklormetan (3 x 100 ml), surgjort til pH 5 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 40 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (15 ml) og mettet saltvann (15 ml)

og deretter tørket (MgSO^), hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Hurtigkromatografi av residuet under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (70:30:0,2, volum/volum), ga 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-metoksymetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som en gul olje (329 mg), som krystalliserte langsomt til et faststoff med smp. 103-104°C; NMR: 1,72 (1H, m); 1,90 (1H, m); 2,33 (4H, m); 2,67 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,59 (2H, d, J=4Hz); 3,94 (1H, dm, J=12Hz); 4,16 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,93 (1H, t, J=4Hz); 5,26 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (1H, m); 5,43 (1H, m); 6,89 (3H, m); 7,16 (1H, m); m/e 336 (M<+>).

Det nødvendige utgangsmaterialet ble oppnådd som følger: (i) En oppløsning av (4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (15,8 g) i tørr THF (75 ml) ble tilsatt under argon til en omrørt, isavkjølt oppløsning av ylidet fremstillet fra (3-karboksypropyl)trifenylfosfonium-bromid (51,48 g) og kalium-t-butoksyd (26,88 g) i tørr THF

(400 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 4°C og deretter i 1,5 timer ved romtemperatur og deretter helt over i is-vann (1 liter). Den oppnådde blanding ble vasket med 50 % volum/volum eter/heksan (2 x 250 ml) for å fjerne hovedmengden av nøytralt materiale. Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (4 x 300 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (3 x 150 ml) og mettet saltvann (2 x 100 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet.Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/ etylacetat/eddiksyre (80:20:2, volum/volum). Det oppnådde faststoff ble krystallisert fra 10 % volum/volum etylacetat/heksan

(250 ml) for å gi 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (A) (13,0 g), smp. 99-101°C;

NMR: 1,52 (3H, s); 1,54 (1H, m); 1,56 (3H, s); 1,80 (1H, m); 2,28 (4H, m); 2,49 (1H, m); 3,77 (1H, dd, J=11, 1Hz); 3,82

(3H, s); 4,16 (1H, dm, J=11Hz); 5,28 (2H, m); 5,45 (1H, d, J=2Hz); 6,83 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, td, J=7, 1Hz);

7,22 (1H, td, J=8, 1Hz); 7,48 (1H, dm, J=8Hz).

(ii) En oppløsning av A (4,20 g) i en blanding av vann (12 ml), 2M saltsyre (0,5 ml) og THF (40 ml) ble oppvarmet under omrøring til 6 0-70°C. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og helt over i vann (100 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 40 ml) og mettet saltvann (40 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet for å gi 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksyrnetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre som en farveløs olje (B) (3,80 g); NMR: 1,95 (1H, m); 2,11 (1H, m); 2,37 (5H, m); 3,67 (2H, m); 3,83 (3H, s); 4,84 (3H, br); 5,22 (1H, d, J=4Hz); 5,38 (2H, m); 6,88 (1H, br d, J=7Hz); 6,98 (1H, bt, J=7Hz); 7,25 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,42 (1H, dd, J=7, 1,5Hz): (iii) En oppløsning av B (3,70 g) i eter (65 ml) ble behandlet ved 0-4°C med en isavkjølt eteroppløsning av diazometan inntil permanent gulfarve. Eddiksyre (0,2 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet. Hurtigkromatografi av residuet under eluering med etylacetat/heksan (4 5:55 volum/volum) ga metyl 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktenoat som en farveløs olje (C) (3,00 g); NMR: 1,90 (1H, m); 2,10 (1H, m); 2,36 (6H, m); 3,20 (1H, br); 3,66 (3H; s); 3,67 (2H, m); 3,83 (3H, s) ; 5,23 (1H, d, J = 5Hz) ; 5,35 (2H, m) ; 6,87 (1H, br, d, J=8Hz); 6,98 (1H, br t, J=7Hz); 7,24 (1H, td, J=8, 2Hz); 7,45 (1H, dd, J=7, 2Hz). (iv) En omrørt oppløsning inneholdende C (1,5 g), p-toluensulfonsyre (10 mg) og 1,1,2-trimetoksyetan (5 ml) ble oppvarmet til 9 0°C i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med eter (50 ml) og suksessivt vasket med 5 % vekt/ volum natriumbikarbonatoppløsning (3 x 20 ml), vann (10 ml) og mettet saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet.

Hurtigkromatografi av den gjenværende olje under eluering med etylacetat/heksan (15:85 volum/volum) ga metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-metoksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)-heksenoat som en blekgul olje (D) (865 mg); NMR: 1,60 (1H, m); 1,8 7 (1H, m); 2,24 (4H, m); 2,45 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,58 (2H, d, J=4Hz); 3,64 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,96 (1H, dm, J=12Hz); 4,08 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,98 (1H, t, J=4Hz); 5,23 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (2H, m); 6,83 (1H, br d, J=7Hz); 6,96

(1H, td, J=7, 1Hz); 7,23 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,42 (1H, dd, J = 7, 1,5Hz).

(v) En omrørt oppløsning av D (865 mg) i metanol (70 ml) ble hydrolysert ved romtemperatur ved omsetning med 2M kaliumhydroksyd (7,0 ml) i 4 timer. Ved å benytte en lignende opp-arbeidningsteknikk som den beskrevet i del (iv) i Eksempel 1 ble 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-metoksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre oppnådd som en farveløs olje (740 mg); NMR: 1,60 (1H, m); 1,88 (1H, m); 2,27 (4H, m); 2,48 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,59 (2H, d, J=4Hz); 3,80 (3H, s); 3,96 (1H, dm, J=12Hz); 4,09 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,98 (1H, t, J=4Hz); 5,23 (1H, d, J=2Hz); 5,29 (2H, m); 6,83 (1H, br d, J=7Hz); 6,96

(1H, td, J=7, 1Hz); 7,23 (1H, td, J = 7, 1,5Hz); 7,42 (1H, dd, J=7, 1,5Hz).

Eksempel 3

En omrørt oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[2-etoksy-etyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (A) (900 mg) i tørr THF (3 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en opp-løsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet fra klordifenylfosfin (1,59 g) og litiummetall (202 mg) i tørr THF (10 ml)]. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved 4°C og deretter i 3 timer ved 50°C, hvorpå den ble avkjølt til 10°C og tilsatt til is-vann (50 ml). Den vandige blanding ble vasket med eter (2 x 20 ml), surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (20 ml) og mettet saltvann (20 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Hurtigkromatografi av residuet under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (75:25:0,2 volum/volum) ga 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[2-etoksyetyl]-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-

5-yl) heksensyre som en blekgul olje (426 mg); NMR: 1,21 (3H, t, J=7Hz); 1,64 (1H, m); 1,88 (1H, m); 2,03 (2H, m); 2,33 (4H, m); 2,66 (1H, m); 3,51 (2H, q, J=7Hz); 3,60 (2H, m); 3,90 (1H, dm, J=12Hz); 4,09 (1H, dd, J=12, 1,5Hz); 4,92 (1H, t, J=4,5Hz); 5,20 (1H, d, J=2Hz); 5,28 (1H, m); 5,43 (1H, m); 6,87 (3H, m) ; 7,17 (1H, td, J=7, 1,5Hz); m/e 382 (M<+>+ NH^), 365 (M<+>+ H).

Det nødvendige utgangsmaterialet (A) ble oppnådd ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2, del (iv) og (v). Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2 (iv) og gå ut fra 1,1,3-trietoksypropan i stedet for 1,1,2-trimetoksyetan ble således metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[2-etoksyetyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat oppnådd i 62 % utbytte som en blekgul olje; NMR: 1,20 (3H, t, J=7Hz); 1,59 (1H, m); 1,84 (1H, m); 2,04 (2H, m); 2,26 (4H, m); 2,43 (1H, m); 3,49 (2H, q, J=7Hz); 3,61 (2H, t, J=7Hz); 3,64 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,92 (1H, dm, J=12Hz); 4,02 (1H, dd, J=12, 1Hz); 4,92 (1H, t, J=5Hz); 5,18 (1H, d, J=2Hz); 5,25 (2H, m); 6,83 (1H, br d, J=7Hz); 6,97 (1H, dd, J=7, 1Hz); 7,23 (1H, td,

J=7, 1,5Hz); 7,43 (1H, td, J=7, 1,5Hz), Esteren ble deretter hydrolysert ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2(v) for å gi den nødvendige syre (A) som en farveløs olje i 95 % utbytte; NMR: 1,18 (3H, t, J=7Hz); 1,57 (1H, m); 1,85 (1H, m); 2.02 (2H, m); 2,27 (4H, m); 2,47 (1H, m); 3,48 (2H; q, J=7Hz); 3,61 (2H, t, J=7Hz); 3,80 (3H, s); 3,91 (1H, dm, J = 12Hz);

4.03 (1H, br d, J=12Hz); 4,92 (1H, t, J=5Hz); 5,18 (1H, d, J=2Hz); 5,29 (2H, m); 6,83 (1H, br d, J=7Hz); 6,97 (1H, br t, J=7Hz); 7,23 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,43 (1H, dd, J=7, 1,5Hz);

Eksempel 4

En omrørt oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-cykloheksyloksy-metyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (0,50 g) i tørr THF (3 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en opp-løsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet fra klorfenyl-fosfin (0,99 g) og litiummetall (0,13 g) i tørr THF (5 ml)]. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved 4°C og deretter i 3 timer ved 50°C, avkjølt til 10°C og tilsatt til is-vann (50 ml). Den vandige blanding ble vasket med eter (3 x 20 ml), surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (3 x 20 ml) og mettet saltvann (20 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (80:20:1, volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-cykloheksyloksymetyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje som langsomt krystalliserte til et faststoff (0,44 g) med smp. 91-93°C; NMR: 1,28 (5H, m); 1,52 (1H, m); 1,73 (3H, m); 1,92 (3H, m); 2,32 (4H, m); 2,66 (1H, m); 3,33 (1H, m); 3,65 (2H, d, J=4Hz); 3,92

(1H, dm, J=11Hz); 4,14 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,92 (1H, t,

J=4Hz); 5,26 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (1H, m); 5,44 (1H, m) ;

6,88 (3H, m); 7,16 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 8,50 (2H, br);

m/e 422 (M<+>+ NH^), 405 (M<+>+ H).

De nødvendige utgangsmaterialer ble fremstillet som følger: (a) Cykloheksanol (11,00 g) ble langsomt tilsatt i løpet av 2 timer til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (4,80 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i olje) i tørr DMPU (100 ml) ved 50°C under argon. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter og deretter avkjølt til 5°C, hvorpå den ble behandlet med 2-brom-1,1-dimetoksyetan (16,9 g) . Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i is-vann (250 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med eter (4 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (3 x 100 ml) og mettet saltvann (100 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Hurtigkromatografi av residuet under eluering med heksan, 5 % volum/volum etylacetat:heksan og deretter 10 % volum/volum etylacetat:heksan, ga 2-cykloheksyloksy-1,1-dimetoksyetan som en olje (A) (7,32 g). Denne ble benyttet uten videre rensing.

[En prøve ble destillert under vakuum (kolbe til kolbe);

NMR: 1,29 (5H, m); 1,55 (1H, m); 1,76 (2H, m); 1,9 2 (2H, m); 3,27 (1H, m); 3,40 (6H, s); 3,50 (2H, d, J=5Hz); 4,48 (1H, t, J=5Hz)].

(ii) En omrørt blanding av 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksy-metyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre (1,40 g), p-toluensulfonsyre (5 mg) og A (5,40 g) ble oppvarmet til 100°C i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og tilsatt metanol (10 ml), hvorpå blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Trietylamin (1,40 g) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med 15 % volum/ volum etylacetat/heksan for å gi metyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-cykloheksyloksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)-heksenoat som en olje (B) (0,97 g).

(iii) En oppløsning av esteren B (0,97 g) i metanol (50 ml)

ble hydrolysert under bruk av 2M kaliumhydroksyd (7 ml) i 18 timer i henhold til den generelle fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 (v). Etter MPLC av råproduktet under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (75:25:1 volum/volum), ble det derved oppnådd 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-cykloheksyloksymetyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje (0,72 g); NMR: 1,26 (5H, m); 1,63 (4H, m); 1,94 (3H, m); 2,27 (4H, m); 2,47 (1H, m); 3,34 (1H, m); 3,66 (2H, d, J=4Hz);

3,80 (3H, s); 3,95 (1H, dm, J=11Hz); 4,08 (1H, br, d, J=12HZ); 4,94 (1H, t, J=4Hz); 5,21 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (2H, m); 6,83 (1H, br d, J = 7Hz) ; 6,96 (1H, br t, J = 7Hz) ; 7,23 (1H, td, J = 7, 1,5Hz); 7,40 (1H, dd, J=7, 1Hz).

Eksempel 5

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4, men ved å gå ut fra 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-fenoksymetyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre ble 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-fenoksymetyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre oppnådd som et klebrig faststoff i et utbytte på 75 %; NMR: 1,77 (1H, m); 1,92 (1H, m); 2,31 (4H, m); 2,68 (1H, m); 4,00 (1H, dm, J=11Hz); 4,16 (2H, d, J=4Hz);

4,19 (1H, br d, J=11Hz); 5,16 (1H, t, J=4HZ); 5,31 (1H, d, J=2Hz); 5,36 (2H, m); 6,50 (1H, 6); 6,92 (6H, m); 7,16 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,29 (2H, m); m/e 398 (M<+>).

Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

En blanding av 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre (792 mg), p-toluensulfonsyre (5 mg) og 2-fenoksy-1,2-dimetoksyetan (2,72 g) ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med eter (25 ml) og deretter ekstrahert med 0,2M natriumhydroksyd (3 x 15 ml). De vandige ekstraktene ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 15 ml) og mettet saltvann (15 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (75:25:1 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-fenoksymetyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje (229 mg); NMR: 1,63 (1H, m); 1,90 (1H, m); 2,29 (4H, m); 2,50 (1H, m); 3,81 (3H, s); 4,00 (1H, dm, J=11Hz); 4,22 (1H, br d, J=11Hz); 4,17 (2H, d J=4Hz); 5,18 (1H, t, J=4Hz); 5,28 (1H, d, J=2Hz); 5,31 (2H, m); 6,91 (5H, m); 7,25 (3H, m); 7,41 (1H, dd, J=7, 1,5Hz).

Eksempel 6

En omrørt oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-fenoksyetyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre

(584 mg) i tørr THF (5 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en oppløsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet fra klordifenylfosfin (1,44 ml) og litiummetall (224 mg) i tørr THF

(8 ml)]. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved 4°C og deretter i 3,5 timer ved 55°C, avkjølt til 10°C og tilsatt til is-vann (100 ml). Den vandige oppløsning ble vasket med eter (2 x 50 ml), surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltvann (50 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/ etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-fenoksyetyl]-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje (426 mg); NMR (90 MHz): 1,36 (6H, bs); 1,88 (2H, m); 2,36 (4H, m); 2,68 (1H, m) ;

3,96 (1H, dm, J=11Hz); 4,23 (1H, bd, J=11Hz); 4,80 (1H, s);

5,33 (1H, d J=2Hz); 5,38 (2H, m); 7,06 (9H, m); 8,50 (2H, b);

m/e 444 (M<+>+ NH^), 427 (M<+>+ H).

Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

En suspensjon av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,5 g) i 2-metyl-2-fenoksy-propionaldehyd (3,0 g) inneholdende p-toluensulfonsyre (10 mg) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter oppvarmet til 6 0°C i 6 timer. Den avkjølte oppløsning ble fortynnet med eter (30 ml) og ekstrahert med 0,5M natriumhydroksydoppløsning (3x10 ml). De vandige ekstraktene ble vasket med eter (20 ml), surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 15 ml). Disse ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 10 ml) og mettet saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-fenoksyetyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje (655 mg); NMR: 1,34 (3H, s); 1,42 (3H, s); 1,57 (1H, m); 1,89 (1H, m); 2,30 (4H, m); 2,49 (1H, m); 3,81 (3H, s); 3,98 (1H, dm, J=11Hz); 4,15 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,80 (1H, s); 5,24 (1H, d, J=2Hz); 5,32 (2H, m); 6,85 (1H, dd, J=7, 1Hz); 7,03 (4H, m); 7,24

(3H, m); 7,43 (1H, dd, J=7, 1,5Hz); m/e 458 (M<+>+ NH^),

441 (M<+>+ H).

Det nødvendige 2-metyl-2-fenoksypropionaldehyd ble selv oppnådd som følger: En omrørt oppløsning av metyl 2-metyl-2-fenoksypropionat (3,88 g) i diklormetan (100 ml) ble behandlet dråpevis ved -70°C, under argon, med en 1M oppløsning av diisobutylaluminium-hydrid (dibal) i diklormetan (21 ml). Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved -70°C, fikk deretter oppvarmes til -30°C og ble så helt over i en kraftig omrørt vandig oppløsning av kalium-natrium-tartrat-tetrahydrat (50 g) oppløst i vann (100 ml) som var avkjølt til 4°C. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen separert ved filtrering gjennom kiselgur. Filtratet ble ekstrahert med eter (4 x 100 ml) og ekstraktene vasket med mettet saltvann (2 x 100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje (3,18 g) inneholdende 2-metyl-2-fenoksypropion-aldehyd ble benyttet uten videre rensing.

Eksempel 7

En omrørt oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-propoksyetyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (803 mg) i tørr THF (2 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en oppløsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet fra klordifenylfosfin (1,80 ml) og litiummetall (280 mg) i tørr

THF (10 ml)]. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved 4°C og deretter i 3 timer ved 50°C, hvorpå den ble avkjølt til 10°C og tilsatt til is-vann (50 ml). Den vandige oppløsning ble vasket med eter/heksan (1:1 volum/volum) (3 x 25 ml), surgjort til pH5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Disse ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 25 ml) og mettet saltvann (25 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-propoksyetyl]-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)-heksensyre som en farveløs olje<*>(650 mg) ; NMR: 0,90 (3H, t, J=7Hz); 1,25 (3H, s); 1,26 (3H; s); 1,57 (2H, q, J=7Hz); 1,72 (1H, m); 1,9 2 (1H, m); 2,3 3 (4H, m); 2,6 3 (1H, m); 3,41 (2H, ;td, J = 7, 1Hz) ; 3,88 (1H, dm, J=11Hz); 4,15 (1H, dd, J = 11, 1Hz); 4,59 (1H, s); 5,25 (1H, d, J=2Hz); 5,38 (2H, m); 6,87 (3H, m); 7,16 (1H, td, J=7, 1,5Hz); m/e 392 (M<+>). ;[<*>Oljen krystalliserte langsomt til et faststoff med

smp. 62-63°C (omkrystallisert fra etylacetat/heksan)].

Det nødvendige utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

En suspensjon av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,5 g) i 2-metyl-2-propoksy-propionaldehyd (4 g) inneholdende p-toluensulfonsyre (10 mg)

ble omrørt i 18 timer. Den oppnådde oppløsning ble fortynnet med eter (25 ml) og ekstrahert med 0,2M natriumhydroksydopp-løsning (3 x 25 ml). De vandige ekstraktene ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Disse ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 25 ml) og mettet saltvann (25 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (80:20:1 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-propoksyetyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje (1,01 g) ; NMR: 0,88 (3H, t, J=7Hz); 1,27 (3H, s); 1,30 (3H, s); 1,54 (2H, q, J=7Hz); 1,55 (1H, m); 1,84 (1H, m); 2,28 (4H, m); 2,43 (1H, m); 3,46 (2H,

t, J=7HZ); 3,80 (3H, s); 3,90 (1H, dm, J=11Hz); 4,09 (1H, dd, J=11Hz); 4,64 (1H, s); 5,19 (1H, d, J=2Hz); 5,28 (2H, m); 6,84 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,24 (1H, td,

J=7, 1,5Hz); 7,42 (1H, dd, J=7, 1,5Hz); m/e (-VE FAB) 405 (M-H)~.

Det nødvendige 2-metyl-2-propoksypropionaldehyd som ble benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd som en klar olje (4,0 g) ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1(a) for 2-metyl-2-fenoksypropionaldehyd, men ved å gå ut fra den kjente forbindelsen metyl 2-metyl-2-propoksypropionat (3,8 g).

Eksempel 8

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 4, men ved å gå ut fra 4(Z)-6([2,4,5-cis]-4-o-metoksyf enyl- 2- [1-butoksyetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre ble 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[1-butoksyetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre oppnådd som en klar olje i 92 % utbytte; NMR: 0,91 (3H, t, J = 7Hz); 1,24 (4H, m); 1,38 (1H, m); 1,56 (2H, m); 1,69 (1H, m); 1,9 0 (1H, m); 2,33 (4H, m); 2,66 (1H, m);

3,55 (3H, m); 3,90 (1H, dm, J=12Hz); 4,15 (1H, d, J=11Hz); 4,73 (1H, 2d, J=3Hz); 5,24 (1H, d, J=2Hz); 5,35 (2H, m); 6,88

(3H, m); 7,17 (1H, m); 8,10 (1H, bs); m/e 393 (M<+>+ H).

De nødvendige utgangsmaterialer ble oppnådd som følger:

(i) Natriumborhydrid (2,84 g) ble i løpet av 30 minutter porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-ketobutyr-aldehyd-dimetylacetal (18,0 ml) i absolutt etanol (75 ml), hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C ved vannkjøling. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over i mettet ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket (MgSO^), hvorpå oppløsnings-midlet ble fordampet for å gi 1,1-dimetoksy-2-propanol (A) som en gul olje; NMR (90 MHz): 1,20 (3H, d, J=6Hz); 2,30 (1H, bs) ; 3,42 (3H, s); 3,47 (3H, s); 3,75 (1H, m); 4,08 (1H, d, J=6Hz); (ii) En oppløsning av A (3,75 g) i DMPU (2 ml) ble under argon dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid

(0,75 g) i DMPU (25 ml). Blandingen ble oppvarmet til 50°C i

30 minutter og deretter avkjølt til 10°C og tilsatt butylbromid (3,7 ml). Omrøring ble fortsatt over natten, hvorpå vann (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 10 % volum/ volum etylacetat/heksan for å gi 1,1-dimetoksy-2-butoksypropan (B) som en klar olje (1,8 g); NMR (90 MHz): 0,8-1,8 (10H, m) ; 3,50 (9H, m); 4,15 (1H, d, J = 5Hz) .

(iii) Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4(ii) og (iii), men ved å gå ut fra 1,1-dimetoksy-2-butoksypropan (B) ble 4-(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-[1-butoksyetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre oppnådd som en klar olje i 49 % utbytte; NMR: 0,91 (3H, m); 1,28 (3H, t, J=6Hz); 1,35 (2H, m); 1,57 (3H, m); 1,85 (1H, m); 2,36 (5H, m); 3,58 (3H; m); 3,80 (3H, s); 3,93 (1H, dm, J=11Hz); 4,09 (1H, bd, J=11Hz); 4,73 (0,5H, d, J=3Hz); 4,83 (0,5H, d, J=3Hz); 5,29

(3H, m); 6,84 (1H, d, J=7Hz); 6,97 (1H, t, J=7Hz); 7,24 (1H,

bt, J=7Hz); 7,42 (1H, m); m/e 406 (M<+>).

Eksempel 9

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 6, men ved å gå ut fra (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-fenoksyetyl]-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)-heksensyre (A) ble (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-[1-metyl-1-fenoksyetyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre oppnådd i 64 % utbytte som en farveløs olje; NMR-spekteret var i det vesentlige det samme som for racematet (Eksempel 6); m/e 427

(M<+>+ H); [a]o° -129,9° (c, 0,85; metanol).

Utgangsmaterialet A ble oppnådd som følger:

(i) Fast kalium-t-butoksyd (4,48 g) ble under argon tilsatt til en omrørt, isavkjølt olanding av (3-karboksypropyl)-trifenylfosfoniumbromid (6,44 g) og (-)-[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran (B) (2,24 g)

i tørr THF (75 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 4°C og deretter i 1 time ved romtemperatur, hvoretter den ble helt over i is-vann (150 ml). Den oppnådde blanding ble vasket med eter (2 x 50 ml) for å fjerne hovedmengden av nøytralt materiale. Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med 1M saltsyre og ekstrahert med eter (1 x 100 ml, 2 x 50 ml).De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltvann (2 x 50 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inn-

dampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med eter/heksan/eddiksyre (80:20:1 volum/volum) for å gi (-)-erytro-4(Z)-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksy-fenyl-4-oktensyre (C) som en farveløs olje (2,76 g) ; [cx]q<2>-68,3°

(c, 1,1, metanol); NMR: 1,92 (1H, m); 2,0-2,6 (6H, m); 3,67

(2H, m); 3,82 (3H, s); 5,21 (1H, d, J=5Hz); 5,37 (2H, m);

6,87 (1H, dd, J=8, 1Hz); 6,98 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,25 (1H, m) ; 7,42 (1H, dd, J=7, 1Hz); m/e 294 (M<+>). (ii) En oppløsning av C (2,57 g) i 2,2-dimetoksypropan (8,5 ml) ble behandlet med "Amberlyst-15" (Rohm and Haas Company) sterkt sur, makroretikulær ionebytter-harpiks (0,5 g) og blandingen omrørt 2,5 timer ved romtemperatur. Faststoffet ole frafiltrert og vasket med eter (10 ml). Filtrat og vaskevæsker ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (80:20:1 volum/volum). Det ble oppnådd en klar olje som langsomt krystalliserte for å gi (-)-4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)-heksensyre (D) (2,48 g). Omkrystallisasjon fra heksan ga et faststoff med smp. 71-73°C, [ajp<3>-145,5° (c, 1,1, metanol) med et NMR-spektrum som i det vesentlige var likt spekteret for det korresponderende racemat (forbindelse A i Eksempel 2). (iii) Heksensyren D ble omsatt med 2-metyl-2-fenoksypropion-aldehyd ved å benytte fremgangsmåten beskrevet for det korresponderende racemat i Eksempel 6. Det ble derved oppnådd (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-mety1-1-fenoksyetyl]-4-o-metoksy-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en farveløs olje i 21 % utbytte. Denne hadde et NMR-spektrum som i det vesentlige var likt spekteret for det racematiske utgangsmaterialet beskrevet i Eksempel 6.

Furan-derivatet B ble selv oppnådd som følger:

(iv) Ravsyreanhydrid (22 g), o-metoksybenzaldehyd (20 g) og vannfri sinkklorid (44 g) ble tilsatt til diklormetan (tørket over aluminiumoksyd, 200 ml), og blandingen ble omrørt under argon. Trietylamin (41 ml) ble tilsatt til den isavkjølte blanding i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 20-25°C i 18 timer, hvoretter saltsyre (2M,

130 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble

omrørt i 5 minutter, hvorpå den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (50 ml) og deretter ekstrahert med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 200 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat og deretter surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Den utskilte olje ble ekstrahert over i etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (4 x 50 ml) til de var fri for syre, hvoretter de ble tørket (MgS04) og inndampet. Toluen (300 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen destillert under atmosfæretrykk til det gjenværende materialet nådde 110°C. Etter avkjøling til 20°C utskiltes tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre som et krystallinsk hvitt faststoff (27,2 g, 78 %) (smp. 106°C)

som ifølge NMR var en blanding av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-isomer: 2,8-3,0 (2H, m); 3,1-3,6 (1H, m); 3,8 (3H, s); 5,82 (3/4H, d) ; [trans], 5,95 (1/4H, d) [cis], 6,8-7,5 (4H, m) .

(v) En olanding av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (188,6 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av konsentrert svovelsyre (320 ml)

i vann (480 ml) og omrørt ved 20-25°C i 18 timer. Vann (800 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 750 ml .De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (4 x 500 ml) inntil de var fri for syre og ble deretter tørket (MgSO^) og inndampet til et lite volum. Toluen (1 liter) ble tilsatt og destillasjonen fortsatt ved atmosfæretrykk inntil det gjenværende materiale nådde en temperatur på 110<Q>C. Etter avkjøling utskiltes [2,3-trans]tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre som et hvitt krystallinsk faststoff (169,5 g, 90 %), smp. 133-134°C; NMR: 2,8-3,0 (2H, d); 3,3-3,6 (1H, m) ; 3,8 (3H, s) ;. 5,82 (1H, d) ; 6,8-7,4 (4H, m) .

(vi) En oppløsning av d-efedrin (61,2 g) i varm etylacetat (150 ml) ble tilsatt til en oppløsning av [2,3-trans]-tetra-hydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (87,6 g) i varm etylacetat (350 ml). Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur i løpet av 2 timer, hvorpå det resulterende krystal-linske salt ble frafiltrert for å gi 62 g av et fast materiale

med [a]o 25 + 40,2 o (metanol). Dette materialet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat for å gi 48 g av et optisk rent faststoff [a]Q<5>+ 50,3° (metanol). Faststoffet ble tilsatt til etylacetat (1 liter) og 2M saltsyre (150 ml). Etylacetatlaget ble vasket med saltvann (2 x 100 ml) inntil vaskevæskene nådde pH 2-3 og ble deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble oppløst i .kokende toluen (200 ml) .Uløselig materiale ble frafiltrert i varm tilstand. Filtratet fikk deretter avkjøles for å gi (+)-[2,3 -trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (E) (27,4 g) [a]^ + 33,0° (metanol). Omkrystallisasjon fra toluen ga et materiale med [a]D 25 + 33,8o (metanol), smp. 125-127°C (dekomponering), som ved omdannelse av en liten prøve til dens (-)-amylester og undersøkelse av 1 3C NMR-spekteret viste seg å være >98 % optisk rent. (vii) En oppløsning av E (97,5 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til 15°C og behandlet med en 1M oppløsning av boran i tetrahydrofuran (500 ml), hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter 30 minutter var reaksjonen fullført (ifølge TLC-analyse) og vann (200 ml) ble langsomt tilsatt for å dekomponere boranoverskuddet. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet blandet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket suksessivt med mettet kaliumkarbonat-oppløsning (2 x 100 ml) og mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydroksymetyl-5-o-metoksyfenylfuran-2-on (F) som en viskøs olje (81,8 g), med [a]D 25 - 14,2 o (metanol) og et tilfredsstillende NMR-spektrum (d6-aceton): 2,6 (3H, m); 3,7 (2H, m); 3,8 (3H, s); 4,1 (1H, br); 5,55 (1H, m); 6,8-7,5 (4H, m). (viii) En oppløsning av F (oppnådd ovenfor) i 1,2-dimetoksyetan (150 ml) og tørr toluen (500 ml) ble avkjølt under nitrogen-atmosfære ved -60°C. En toluenoppløsning av diisobutyl-aluminiumhydrid (672 ml av en 1,23M oppløsning) ble deretter langsomt tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av metanol (50 ml), hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. 2M saltsyre (1 liter) og etylacetat (500 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). Etylacetat- fasen og ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i varm toluen (500 ml). Ved avkjøling ga denne oppløsning (-)-[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran (B) som et hvitt faststoff (63,3 g), [aj^ - 24,2° (metanol), smp. 110-111°C; NMR: 1,5-2,4 (3H, m); 3,4-4,0 (2H, m); 3,8 (3H, s); 4,2-4,8 (2H, br); 5,25 (1H, m); 5,6 (1H, m); 6,9-7,9 (4H, m):

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en 1,3-dioksaneter med formel I

hvor R <1> er (1-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl, fenyl eller fenyl-(1-4C)alkyl, hvorav de siste to eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, trifluormetyl, nitro og cyano; R 2 og R 3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller (1-4C)alkyl eller danner sammen (3-6C)polymetylen som eventuelt har én eller to (1-4C)alkylsubstituenter; n er 1 eller 2; m er 2, 3 eller 4; p er null, 1 eller 2; og Z er karboksy eller 1(H)-tetrazol-5-yl; og gruppene i dioksanringens 2-, 4- og 5-stilling har cis-relativ stereokonfigurasjon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at:(a) et aldehyd med formel III

omsettes med et Wittig-reagens med formel IVa eller IVb

hvor R <1> er (1-6C)alkyl eller aryl og M <+> er et kation; (b) for en forbindelse med formel I hvor Z er 1(H)-tetrazol- 5-yl, et nitril med formel V

omsettes med et azid;(c) et fenol-derivat med formel VI

hvor R" er en passende beskyttelsesgruppe, befris for beskyttelsesgruppen; (d) en erytro-diol med formel VII

hvor den ene av Q 1 og Q 2 er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRaRb.OH, hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkyl, omsettes med et aldehyd med formel VIII

eller med et acetal, hemiacetal eller hydrat derav; eller(e) en forbindelse med formel IX

hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, omsettes med et overskudd av et aldehyd med formel VIII, eller med et acetal, hemiacetal eller hydrat derav, i nærvær av en sur katalysator; hvoretter når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, en av de ovennevnte prosesser (a)-(e) utføres med en optisk aktiv form av et passende utgangsmateriale, eller den racemiske form spaltes med en passende optisk aktiv base; og når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, den fri syreform av forbindelsen med formel I omsettes med en passende base, som gir et fysiologisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 1er metyl, etyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl eller 2-fenyletyl, hvorav de siste tre eventuelt har én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, 2 3 etoksy, hydroksy, trifluormetyl, nitro og cyano; og R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl eller etyl, eller sammen danner trimetylen eller tetrametylen som eventuelt har én eller to metylsubstituenter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel II

hvor R <5> er (1-4C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl eller fenyl, hvor den siste eventuelt har en substituent valgt fra halogen, (1-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy, nitro og cyano; q er 2 eller 3; R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl; og Z er karboksy eller 1(H)-tetrazol-5-yl; og de farmasøytisk akseptable salter derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 5er metyl, etyl, propyl, butyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller fenyl, hvor den sistnevnte eventuelt har en substituent valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy, nitro og cyano.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1, m er 2 eller 3 og Z er karboksy.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor q er 2 og Z er karboksy.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse valgt fra 4 (Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-metyl-1-fenoksy-etyl] -4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[l-metyl-1-propoksyetyl]-4-o-hydroksy-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, og de farmasøytisk akseptable salter derav.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at det fremstilles et salt valgt fra alkalimetall-, jordalkalimetall-, aluminium- og ammoniumsalter, og fra salter med organiske aminer og kvartære baser som danner fysiologisk akseptable kationer.

9. En ny. forbindelse, karakterisert ved formel VI

hvor R" er (1-6C)alkyl, n er 1, m er 2 eller 3 og Z er karboksy eller et salt derav.