HU198706B

HU198706B - Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU198706B
Application number: HU861877A
Authority: HU
Inventors: Michael J Smithers
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1985-05-10
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1989-11-28
Also published as: DK212786A; NO861870L; ES557603A0; FI861950A; ES554829A0; GR861206B; NZ216113A; US4921979A; AU582438B2; IL78779A; ES8802507A1; FI861950A0; EP0201351B1; EP0201351A3; HUT40796A; US4775684A; ES8800194A1; DK212786D0; AU5734586A; DE3675432D1

Description

A találmány tárgya eljárás úi 1,3-dioxán-éterek, pontosabban új (2-alkoxÍ-aíkil- és 2-aril-oxi-alkil-4-fenil-l,3-dÍoxan-5-il)-alkénkarbonsavak előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a thromboxán A₂ (a továbbiakban: TXAi) egy vagy több biológiai natását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használhatók fel. A találmány tárgya továbbá ejárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy a TXA₂ nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregaciójat, ugyanakkor erős érösszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA₂ a hörgők és a légcső síma izomzatára is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA₂igen sokféle kórképbe^ például iszkémiás szívbetegségekben (így szívizom-infarktusban, anginában, agyér-betegségekben, köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és gutaütésben), perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysemában) játszik szerepet. A TXA₂ biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiái vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA₂ biológiai hatásainak visszaszorítására.

A 94.239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismert, hogy egyes 4-fenil-l_?3-dioxan-5-il-alkénkarbonsavak TXA₂-antagomsta hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1,3-dioxán-éterek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben

R¹ 1 —6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent,

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n érteke 1 vagy 2, m értéke 2, 3 vagy 4, p értéke 0.1 vagy 2,

Z karboxilcsoportot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el.

A leírásban megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjefyezzük azonban, hogy a képleteken bemutatott onftgurációk nem egyeznek meg szükségszerűen a vegyületek abszolút konfigurációjával.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően racém elegyek és optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek formájában különíthetők el. Oltalmi igényünk a racém (1) általános képletű vegyületek. valamint a TXA₂-antagonista hatással rendelkező optikailag aktív izomerek és izomer elegyek előállítására terjed ki. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (például a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválasával) állíthatjuk elő, és TXA₂-antagonista hatásukat a későbbiekben közlendő, ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1, míg m értéke előnyösen 2 vagy 3 lehet.

R¹ 1 — 6 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot, míg 3 — 8 szénatomos cikloalkücsoportként például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportqt jelenthet.

R² vagy R³ 1 — 4 szénatomos alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot jelenthet.

Ha R² és Rj egyaránt alkilcsoportot jelentezek a csoportok előnyösen összesen legföljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű

Í2.4,5-ctsz)-dioxan-származékok — a képletben C 1-4 szénatomos alkilcsoportot (például metil-, etil- vagy propilcsoportot), 3 — 8 szénatomos eikloalkucsoportot (például ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot) vagy fenilcsoportot jelent, q értéke 2 vagy 3, R² es R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilesoportot jelent, és Z karboxilcsoportot Képvisel — és a (ÍI) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.

A (II) általános képletű vegyületekben q értéke különösen előnyösen 2 lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül előnyösek a 6. és 7. példa szerint előállított karbonsavak és gyógyászatilag alkalmazható sóik.

Az ÍI) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például alkálifém-, és alkáltíöldfém-sók (így lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók), alumíniumsók, ammóniumsók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves aminokkal és kvaterner bázisokkal (például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, etilén-diaminnal, piperidinnel, morfolinnal, pirolidinnel, piperazinnal, etanol-aminnal, trietanol-aminnal, N-metil-glükaminnal, tetrametil-ammónium-hidroxiddal és benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal) képezett sók lehetnek.

Az (1) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. A felsorolt képletekben R¹, R, R , Z, n, m és p jelentése a fenti.

a) Az eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű aldehidek és (IV) általános képletű Wittig-reagensek - a képletben R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M ⁺ pedig kationt, például alkálifém-iont, így lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent — reakciójával állítjuk elő.

A reakció során rendszerint az (I) általános

HU 198706 Β képletű vegyületek Z-izomerjei képződnek, amelyekben a kettős kötésben fevő szénatomokhoz kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. Az esetlegesen képződő transz-izomereket ismert módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással távolíthatjuk el.

A reakciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például aromás oldószerben (így benzolban, toluolban vagy klórbenzolban), éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, terc-butil-metil-éterben, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakcióhőmérséklete —80 °C és 40 °C közötti érték lehet. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, például 0 — 35 °C-on hajtjuk végre.

b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű fenol-vegyületek — a képletben R védőcsoportot, például 1 — 6 szénatomos alkil- (így metil- vagy etil-), acil- (így acetil·, benzoil-, metán-szulfomlvagv p-toluoí-szulfonil-), allil·, tetrahidro-piran-2-il- vagy trimetil-szilil-csoportot jelent — R védőcsoportját lehasítjuk.

A véaőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil-, vagy etilcsoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-iormamidban vagy N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-pirimiainonban, 50 — 160 °C-on nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metil- vagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metil-terc-bulil-éterben, 0-60 °C-on lítium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1 — 4 szénatomos alkanolban, 0-60 °C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetrahidropiran-2-il-védőcsoportot például erős savval, igv trifluor-ecetsawal végzett kezeléssel hasíthatjuk le, míg a trimetil-szílil-védöcsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes tetrabutii-ammónium-fluorid oldattal vagy nátrium-fluoriddal kezeljük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas (például a 94.239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt) módszerekkel állíthatjuk elő.

Az (V) általános képletű védett fenol-származékokat a találmány szerinti (a) eljárásváltozathoz hasonlóan ál' '.hatjuk elő úgy, hogy a megfelelő R” védőcsoportot hordozó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki.

A (IV) általános képletű Wittíg-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfóníum-halogenideket erős bázisokkal. így nátrium-hidriddel, lítium-di-izopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy budi-lítiummal reagáltatjuk. A szükséges Wittig-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk efő.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk. A sókat azonban egyéb ismert módszerekkel is kialakíthatjuk.

Az optikailag aktív (I) általános képletű veSületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból líthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (1) általános képletű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal, például efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal vagy l-renil-etil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon (például megfelelő oldószerből, így 1 — 4 szénatomos alkanotokból végzett frakcionált kristályosítással) elkülönítjük, majd az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel felszabadítjuk sóikból. Savként például híg vizes ásványi savakat, így híg vizes sósavoldatot használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasználható kiindulási anyagok nagy része új. Az (V) általános képletű vegyületek egyes képviselői — elsősorban azok a származékok, amelyekben R metilcsoportot jelent és m értéke 2 — szintén TXA₂-antagonista hatással rendelkeznek.

Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a TXAi egy vagy több biológiai hatását — például a verlemezkekre, az érrendszerrel és/vagy a tüdőre kifejtett hatásokat — antagonizálják. A vegyületek TXA₂-antagO; nista hatását a következő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

(a) Nyúl aorta-preparátumon végzett vizsgálat (Piper és Vane: Natúré 223. 29—35 /1969/; valamint Kennedy és munkatársai: Prostaglandins 24, 667 — 689 /1982/): a vizsgálathoz agonista anyagként U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert (R.L. Jones és munkatársai: Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids^,r211. oldal /szerk.: S. M. Roberts és F. Scheinmann; kiadó: Pergamon Press, 1979/) használhatunk.

(b) Vérlemezke-aggregáció vizsgálata Bőm módszerével (Natúré 194, 927 — 929 /1962/), amelynek során ti) vérlemezkékben dús, citráttal előkezelt emoeri vérplazmához U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert adunk, a vérlemezke-aggregációt mérjük, és felvesszük a dózis-reakció görbét:

(ii) növekvő mennyiségű (rendszerint 10‘³ mól és 10*¹⁰ mól közötti koncentrációjú) hatóanyag jelenlétében ismét Jneghatározzuk az U46619 jelű TXA₂-mimetikus szer dózis-reakció görbéjét; és (iii) a hatóanyag jelenlétében és távollétében mért adatok alapján, többszöri átlagolással kiszámítjuk a hatóanyag Kg-értékét, azaz az U46619 jelű szerrel kiváltott aggregációt 50 %bán csökkentő dózist.

c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata altatott tengenmalacokon a Collier és James által módosí-31

HU 198706 Β tott Konzett-Rossler módszerrel (Brit. J. Pharmacol. 30. 283 - 307 /1967/), amelynek során tengerimalacoknak intravénás úton Ú46619 jelű TXA₂-mimetikus szert adunk be, és vizsgáljuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes gátolni a szer hörgő-osszenúzó hatását. A vizsgalatot a következőképpen végezzük:

(í) Állandó térfogatú, de növekvő mennyiségű (0,2—4 pg/kg) U46619-et tartalmazó fiziológiás sóoldattal intravénásán kezeljük az állatokat, a hörgő-összehúzódás mértékét az elméletileg elérhető maximumhoz (az állat szervezetébe nem jut levegő) viszonyítjuk, és felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét:

(ii) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó natóanyagot, majd 3 órán át 30 perces szakaszonként ismét felvesszük az U46619 dózis-reakció görbéit; és (iii) az egyes hatóanyagokra kiszámítjuk a dózis-arányokat, azaz azt az U46619 dózist, amely 50 %-os hörgőösszehúzódás, kiváltásához szükséges hatóanyag jelenlétében, illetve távollétében.

d) A TXA₂ érrendszerre kifejtett hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgálhatjuk:

Alderlev Park-törzstenyészetből származó hím patkányokat nátrium-pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok juguláns vénájába 5 ug/kg U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert fecskendezünk; ennek hatására 20 — 30 Hgmm-rel (2640 — 3970 pascallal) nő az állatok systolés vérnyomása. A reakció megbízhatóságának megállapítása végett ezt a kísérletet kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (a iufuláris vénán keresztül) vagy orálisan (szondán eresztül közvetlenül a gyomorba) beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, es 5 perc elteltével, maja ezután 10 — 10 percenként ismét U46619cel kezeljük az állatokat mindaddig, amíg a hatóanyag mar nem képes gátolni a TXA₂-mimetikus szer vérnyomásnövelő hatását.

Az in vivő körülmények között kifejtett

TXA₂-antagonista hatást például úgy vizsgálhatjuk, hogy a hatóanyagot laboratóriumi állatoknak, így nyulaknak, patkányoknak, tengerimalacoknah vagy kutyáknak adjuk be, majd az (a) kísérletnél kózöltekhéz hasonló módon vizsgáljuk, hogyan változik az állatok vérlemezke-aggregációja. Ha a kísérleteket kutyákon végezzük, az U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert előre megbatározott küszöbértéknek (rendszerint 0,4-1,2 xlO⁶ mól) megfelelő mennyiségű adenozin-difosztáttal együtt kell adagolnunk.

A 6. példa szerint előállított .vegyület pA₂-értéke a fenti (a) kísérletben 9,71, K_B értéke pedig a fenti (b) kísérletben 1,75 * IO'⁸ volt.

Az Π) általános képletű vegyületek további képviselői a felsorolt (a), )(b) és/vagy (c) kísérletekben jelentős TXA^-antagonista hatást mutattak. A jellemző aktivitási értékek a következők; (a) kísérlet: nA₇ >0,6; (b) kísérlet: Kg <5.1 θ'⁴ (cV~kisérIet: 200 pg/kg hatóanyag orális beadása után meghatározott dózisarány > 5. Az (I) iltalános képletű vegyületek egyes képviselői a fent ismertetett (d) kísérletben és/vagy/ a vérlemezke-aggregáció mértékének testen kívüli vizsgálatában is erős hatást fejtettek ki. Az in vivő körülmények között végzett kísérletekben a hatásos mennyiségű hatóanyag beadása után nem észleltünk káros mellékhatásokat.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és egyéb rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van á TXA₂ egy vagy több biológiai hatásának gátlására. A hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhaiációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módiatól. a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testsúlyától és Korától függően körülbelül 0,01 - 5 mg/testsúly kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint napi legföljebb 4 részletre elosztva adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati Készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható steril oldatott vagy szuszpenziók, belégzéssel a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpermetek, valamint hatóanyagot és poralakú közömbös hordozóanyagot (például laktózt) tartalmazó szippantóporok lehetnek.

A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertecnnológiai módszerekkel állíthatjuk^ elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval.

Az (I) általános képletű vegyületeken kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, így például a szív és/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére használandó készítmények ismert vérlemezke-aggregációt gátló szert, hpoidszint-csökkentő szert, vérnyomáscsökkentő anyagot, //-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értagítót is tartalmazhatnak. A légzőszerv! rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül adott esetben például antihisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β· adrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiái vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk például laboratóriumi állatok - így macskák, kutyák, nyulak, majmok, patkányok és egerek TXA₂-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésé-41

HU 198706 Β re. Az (I) általános képletű vegyületek TXAiantagonista hatásuk következtében arra is felhasználhatók, hogy épségben tartsák a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (például végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (1) álalános képletű Vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik koncentrációiát a vérben előre meghatározott értékre - például 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1 —10 mg-ra — állítjuk be.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, — a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;

— a műveleteket szobahőmérsékleten (18-26 *C-on) hajtottuk végre;

— a gyorskromatografáláshoz és a közepes nyomású .folyadékkromatográ fiához Merck Kieselgel 60.9385 jelű szilikagélt, a reakciók meneténél követésére alkalmazott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck Kieselgel 60F 254 jelű, 0,25 mm vastag szilikagél-le meze két használtunk (gyártja az E, Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);

— a megadott hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

— az NMR-spektrumokat 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel és a kémiai eltolódás-értékeket (ó) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg;

— a végtermékeket racém elegyekként különítettük el, és NMR-spektrum, mikroelemzés, tömegspektrum és/vagy más fizikai jellemzők alapján azonosítottuk.

1. példa

2,47 g nátrium-tio-etoxid 50 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetfahidro-2( lH)-pirimidinonnal (DMPU) (vízmentes oldószer) készített oldatába keverés közben, 85 ’C-on, argon atmoszférában 1,80 g 5(Z)-7-(12,4,5-cisz]-2-(metoxi-metil)-4-(o-meloxi-fenil)-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav 4 ml vízmentes DMPU-val készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtiük, 150 ml jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer 75 ml diklór-metánnal mossuk. Az elegyet 2 n vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 75:25:2 térfogatarányú tofuoí:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 1,01 g halványsárga. olajos 5(Z)-7-(l2,4,5-cisz]-4-fo-hidroxi-fenil)-2-(metoxi-metil)-l,3-díoxan-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,63 (3H, m), 1,87 (IH, m), 2,00 (2H, q, Ji7Hz), 2,28 (2H, t, J-7Hz), 2,62 (IH, m), 3,45 (3H, s). 3,60 (2H, m), 3,93 (IH, dm, J - 12Hz), 4,14 (IH, dd, J -12 és 1Hz), 4,94 (IH, t, J-5Hz), 5,25 (IH, d,

J = 2Hz), 5,34 (2H, m), 6,90 (3H, m), 7,17 (IH, m) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e· 350 (M ⁺ ).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 10,0 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsay, ml viz, 0,5 ml 2 n vizes sósavoldat és 267 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 60 — 70 ’C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 350 ml éterrel hígltjuk. Az elegyet négyszer 75 ml vízzel, majd kétszer 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40:2 térfogatarányú tofuol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 8,40 g kezdetben olajos, majd lassan kristályosodó 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsavat (A vegyület) kapunk; op.: 79-80 ’C.

NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1,66 (2H, tn), 1,90 (IH, irt), 2,08 (3H, m), 2,32 (3H, m), 3,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5;22 (IH, d, J= 4Hz), 5,37 (2H, m), 6,88 (IH, d, J= 8Hz), 6,98 (1H, t, J= 7Hz), 7,25 (IH, m), 7,43 (IH, dd, J= 7 és 2Hz) ppm. ____________ _ _ (ii) 7,70 g A vegyületet 10 ml etil-acetáttalés 25 ml éterrel készített oldatához 4 °C-on állandó sárga szín megjelenéséig jéghideg éteres diazo-metán oldatot adunk. Az oldathoz 0,2 ml ecetsavat adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálassal tisztítjuk, eluálószerként 45 térfogat-% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,83 g színtelen, olajos 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsav-metil-esztert (B vegyület) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1,74 (2H, m), 1,89 (IH. m), 2,05 (3H, m), 2,30 (3H, m), 2,47 (IH, széles s), 3,13 (lH, a, J = 4Hz), 3,66 (3H, s), 3,68 Í2H, m), 3,84 Í3H, s), 5,21 (IH, t, J=4Hz), 5,37(2H, m), 6,88 (ÍH, d. J = 7Hz), 6,99 (IH, t, J = 7Hz), 7,2 (IH, m), 7,43 (IH, dd, J = 7 és 2Hz) ppm.

(iii) 3,0 g C vegyületet, 20 mg p-toluol-szulfonsav és 10 ml 1,2,2-trimetoxi-etán elegyét 3 órán át 90 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml teví*7Pc nátrium.Vlnrid nlHatfal mncdllf At elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 15 térfogat-% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,50 g halványsárga. olajos 5ÍZ)-7-([2,4,5-ciszl-2-/metoxi-metÍl/-4-/o-metoxi-iem]/-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk (D* vegyület).

NMR-spektrum vonalai: 1,60 (3H, m), 1,83 (IH, m), 1,93 Í2H, q, J = 7Hz), 2,22 (2H, t, J = '/Hz), 2,38 (IH, m)?3,46 (3H, s), 3,58 (2H, d,

HU 198706 Β

J-4Hz), 3,65 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,96 (IH. dm, J - 12H/), 4,09 (IH, dd, J = 12 és 1Hz), 4,98 (IH, t, J - 4Hz), 5,22 (IH, d, J = 2Hz). 5,25 (2H, m), 6,83 (IH, széles d, J = 7Hz), 6,96 (IH, széles t, J = 7Hz), 7,24 (IH, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,41 (IH, dd, J = 7és 1,5Hz) ppm, (ív) 2,50 g D vegyületet 250 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 ml 2 n vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. 20 óra elteltével az elegyhez 400 ml vizet adunk, majd 100 ml éterrel mossuk, 2 n vizes sósavoldattal ?H = 4 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml terrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 75:25:0,2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 2,05 g halványsárga, olajos 5(z)-7?[2,4,5-cisz|-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-fenil/,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,60 (3H, m), 1,83 (IH, m), 1,97 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7Hz), 2,43 (IH, m) 3,46 (3H, s), 3,60 (2H, m) 3,80 (3H, s),

3.96 (IH, dm, J = 12Hz), 4,09 (IH, dd, J = 12 és 1Hz), 4,98 (IH, t, J=5Hz), 5,23 (IH, d, J = 2Hz), 5,27 (2H, m), 6,84 (IH, dd, J = 7 és 1Hz), 6,97 (IH, td, J = 7 és 1Hz), 7,23 (IH, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,40 (IH, dd, J = 7 és 1,5Hz) ppm.

2. példa

1,008 g nátrium-tio-etoxid 25 ml vízmentes

DMPU-val készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában* 85 ’C-on 740 mg 4(Z)-6(í2,4,5-ciszj-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav 5 ml vízmentes DMPU-val készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át 85 °C-on tartjuk, maid szobahőmérsékletre hűtjük, és 150 ml jeges vízbe öntjük, A vizes elegyet háromszor 100 ml diklór-metánnal mossuk, 2 n vizes sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 540 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 15 ml vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30:0,2 térfogatarányú toiuol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 329 mg 4(Z)-6-(12,4,5-cisz]-4-/o-hidroxi_fenil/-2-/metoxi-metil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; a sárga, olajos anyag lassan kristályosodik, és 103 -104 ’C-on olvadó szilárd anyagot képez

NMR-spektrum vonalai: 1,72 (IH, m), 1,90 (IH, m), 2,33 (4H, m), 2,67 (ÍH, m), 3,44 (3H, s), 3,59 (2H, J = 4Hz), 3,94 Í1H, dm, J«12Hz), 4,16 (IH, dd, J = 12 és 1Hz), 4,93 (IH, t, J = 4Hz), 5,26 (IH, d, J = 2Hz), 5,27 (IH, m), 5,43 (IH, m), 6,89 (3H, m), 7,16 (IH, m) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 366 (M⁺).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 51,48g (3-karboxi-propoxi)-trífenÍl-foszf6nium-bromidból és 26,88 g kálium-terc-butoxidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 15,8 g (4-/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig 4 ’C-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú éter:hexán eleggyel mossuk a semleges anyag főtömegének eltávolítása végett. A vizes fázist ecetsawal pH = 5 értékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel és kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk^ magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toiuoí:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 250 ml 1:9 térfogatarányú etil-acetát: :hexán elegyből kristályosítjuk. 13.0 g 4(Z)-6-(4-/o-metoxi-fenil/-2,2-aimetil-l,3-aioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat (A vegyület) kapunk; op.: 99-101’C

NMR-spektrum vonalai: 1,52 (3H, s), 1,54 (IH, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (IH, m), 2,28 (4H, mi, 2,49 (IH, m), 3,77 (IH, dd, J = ll és lHz),

3,82 (3H, s), 4,16 (IH, dm, J = llHz), 5,28 (2H, m), 5,45 (ÍH, d, J = 2Hz), 6,83 (IH, dd, J = 7 és lHzj, 6,97 (IH, td, J = 7 és 1Hz), 7,22 (IH, td, J = 8és 1Hz), 7,48 (IH, dm, J = 8Hz) ppm.

(ii) 4,20 g A vegyület 12 ml víz, 0,5 ml 2 n vizes sosavolaat és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát 60 - 70 ’C-on keverjük. 2 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 40 ml vízzel és 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 3,80 g színtelen, olajos 4(Z)-entro-8-nidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-)o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsavat (B vegyület) kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,95 (IH, m), 2,11 (IH, m), 2,37 (5H, m), 3,67 (2H, m), 3,83 (3H. s), 4,84 (3H, széles), 5,22 (ÍH, d, J - 4Hz), 5,38 (2H, m), 6,88 (IH, széles d, J = 7Hz), 6,98 (IH, széles t, J = 7Hz), 7,25 (IH, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,42 (IH, dd, J « 7 és 1,5Hz) ppm.

(iii) 3,70 g B vegyület 65 ml éterrel készített 0 — 4 *C-os oldatához állandó sárga szín megjelenéséig jéghideg éteres diazo-metán oldatot adunk. Áz elegynek 0,2 ml ecetsavat adunk, és az oldószert leparoljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45:55 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. 3,00 g színtelen, olajos 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav-metil-észtert (C vegyület) kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,90 (IH, m), 2,10 (IH, m), 2,36 (6H, m), 3,20 Í1H széles), 3,66 (3H, s), 3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,23 (IH, d,

HU 198706 Β

J-5Hz), 5,35 (2H, m), 6,87 (IH, széles d, J-8Hz), 6,98 (IH, széles t, J = 7Hz), 7,24 (IH, td, 1-8 és 2Ha;), 7,45 (IH, dd, 1-7 és 2Hz) ppm.

. (iv) 1,5 g ’C vegyületet és 10 mg p-toluol-szulfonsavS ml 1,1,2-trimetoxi-etánnal készített oldatát 3 órán át 90 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, háromszor 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium- hid rogén-karbonát oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrum-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljük. Az olajos maradékot gyorskromatograftásan tisztítjuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. 865 mg halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-ienil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav-metil-észtert (D vegyület) Lapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,60 (IH, m), 1,87 (IH, m), 2,24 (4H, m), 2,45 (IH, m), 3,44 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 4Hz), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, sí, 3,96 (IH, dm, J = 12Hz), 4,08 (IH, dd, J -12 és 1Hz), 4,98 (IH, t, J = 4Hz), 5,23 (IH, d, J = 2Hz), 5,27 (2H, m), 6,83 Í1H, széles d, J-7Hz), 6,96 (IH, td, J = 7 és 1Hz), 7,23 (IH, td, J - 7 és 1,5Hz), 7,42 (IH, dd, J - 7 és 1,5Hz) ppm.

S 865 mg D vegyületet 70 ml metanollal :ett oldatához 7,0 ml 2 n vizes kálium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet az 1.

Ítélda (iv) pontjában leírtak szerint dolgozzuk él. 740 mg színtelen, olajos 4(Z)-6-([2,4_;5-cisz]-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-tenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,60 (IH, m), 1,88 (IH, m), 2,27 (4H, m), 2,48 (IH, m), 3,44 (3H, s), 3,59 (2H, d, J = 4Hz), 3,80 (3H, s), 3,96 (IH, dm, J - 12Hz), 4,09 (IH, dd, J -12 és 1Hz), 4,98 (IH, t, J = 4Hz), 5,23 (IH, d, J =2Hz), 5,29 (2H, m), 6,83 (IH, széles d, J=7Hz), 6,96 (IH, td, J - 7 és 1Hz), 7,23 (IH, td, J - 7 és 1,5Hz), 7,42 (IH, dd, J = 7 és 1,5Hz) ppm.

3. példa

900 mg 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/2-etoxi-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav (A vegyület) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 ’Con. argon atmoszférában lítium-difenil-fószfid oldatot (1,59 g klór-difenil-foszfinból és 202 mg fém-lítiumból 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 ’C-on, maja 3 órán át 50 ’C-on keverjük, ezután 10 ’C-ra nűtiük, és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 20 ml éterrel mossuk, ecetsawal pH => 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljük. A maradékot

Eorskrpmatografálással tisztítjuk, eluálószernt 75:25:0,Z térfogatarányú toluohetil-acetát:

:ecetsav elegyet használunk. 426 mg halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz}-2-/2-etoxi-etil/-4-/o-hidroxi-feniV-l,3-dioxán-5-n)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,21 (3H, t, J - 7Hz),

1,64 (lH,m), 1,88 (IH, m). 2,03 (2H, m). 2,33 (4H, m), 2,66 Í1H, m), 3,51 (2H, q, J-7Hz),

3.60 (2H, m), 3,90 (IH, dm, J - 12Hz), 4,09 (IH, dd, J = 12 és 1Hz), 4,92 (ÍH, t, J = 4,5Hz), 5,20 (ÍH, d. J==2Hz). 5,28 (IH, m). 5,43 (IH, mJ, 6,87 (3H, m), 7,17 (IH, td, J = 7 és 1,5Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e- 382 (M⁺ + ΝΗΛ365 (M + H).

A kiindulási anyagként felhasznált A vegyületet a 2. példa (iv) és (v) pontiában ismertetett eljárással állítjuk elő. A 2. példa (iv) pontjában leírt módon állítjuk elő 1,1,3-trietoxi-propánból kiindulva a halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/2-etoxi-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav-metil-észtert 62 %-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai: 1,20 (3H, t, J - 7Hz), 1,59 (IH, m), 1,84 (IH, m), 2,04 (2H, m). 2,26 (4H, m), 2,43 (ÍH, m), 3,49 (2H, q, J«7Hz),

3.61 (2H, t, J = 7Hz), 3.64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (IH, dm, J - 12Hz), 4,02 (IH, dd, J = 12 és 1Hz), 4,92 (IH. t, J = 5Hz), 5,18 (IH, d, J = 2Hz), 5,25 (2H, m), 6,83 (IH, széles d, J = 7Hz), 6,97 (IH, dd. J = 7 és 1Hz), 7,23 - (IH, td, J - 7 és 1,5Hz), 7,43 (IH, td, J - 7 és 1,5Hz) ppm.

Ezt az észtert a 2. példa (v) pontjában leírtak szerint hidroüzáljuk. A színtelen, olajos A vegyületet 95%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 1,18 (3H, t, J - 7Hz),

1,57 (IH, m), 1,85 (IH, m), 2,02 (2H. m), 2,27 (4H, m), 2,47 (IH, m), 3,48 (2H, , J= 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 7Hz), 3,80 (3H, s), 3,91 (IH, dm, J-l2Hz), 4,03 (IH, széles d, J-12Hz), 4,92 (IH. t. J -5Hz). 5.18 (IH. d, J - 2Hz), 5,29 (2H, m), 6,83 (IH, széles d, J= 7Hz), 6,97 (IH, széles t, J= 7Hz), 7,23 (IH, td, J= 7 és 1,5 Hz), 7,43 (lH, dd, J= 7 és 1,5 Hz) ppm.

4. példa

0,50 g 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/ciklqhexil-0M-metil/-4-/o-metoxi-ienil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben. 4 ’C-on, argon atmoszférában lítium-difenil-foszfid-oldatot (0,99 g klór-fenil-foszfinból és 0,13 g fém-lítiumból 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 ’C-on, maid 3 órán át 50 ’C-on keveriük, ezután 10 ’Cra nűtjük és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 20 tnl éterrel mossuk, ecetsawal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároliuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 0,44 g 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/ciklohexil-71

HU 198706 Β

-oxi-metiV-4 /o-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; az átlátszó, olajos anyag lassan kristályosodik, és 91 — 93 ’C-on olvadó szilárd anyagot képez.

NMR-spektrum vonalai: 1,28 (5H, m), 1,52 5 (IH, m), 1,73 (3H, m), 1,92 (3H, m), 2,32 (4H, m), 2,66 (IH, m), 3,33 (IH, m), 3,65 (2H, d,

J - 4Hz), 3,92 (IH, dm, J = 2Hz). 5,27 (IH, m),

5,44 (IH, m), 6,88 (3H, m), 7,16 (IH, td, J = 7 és 1,5Hz), 8,50 Ϊ2Η, széles) ppm, 10

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 422 (M⁺ + ΝΗΛ405(Μ⁺ + H).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

(a) 4,80 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os óla- 15 jós diszperzió) 100 ml vízmentes DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, 50 ’Con, argon atmoszférában 2 óra alatt, lassú ütemben 11,00 g ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 5 ’C-ra 20 hűljük, és 16,9 g 2-bróm-l,1-dimetoxi-etánt adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, három- 25 szór 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexánt, 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó 30 hexánt, majd 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,32 g olajos 2-(ciklohexil-oxi)-l,l-dimetoxi-etánt (A vegyületeö kaÍiunk, amit további tisztítás nélkül nasználunk el. 35

A termék mintáját vákuumban (lombikból lombikba) desztilláljuk. A tisztított anyag NMR-spektrumának vonalai: 1,29 (5H, m), 1.55 (IH, m), 1,76 (2H, m), 1,92 (2H, m), 3,27 (IH, m),

3,40 ζ6Η, s), 3,50 (2H, d, J = 5Hz), 4,48 (IH, t, 40 J = 5Hz) ppm.

(ii) 1,40 g 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-melil)-8-ío-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav, mg p-ioluol-szulfonsav és 5,40 g A vegyület elegyet 4 órán át 100 ’C-on keverjük. Az oldatot 45 lehűljük, 10 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,40 g trietil-amint adunk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluáló- 50 szerként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,97 g olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/ciklohexil-oxi-metil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dÍoxan-5-il)-hexénkarbonsav-metil-észtert (B vegyület) kapunk. 55 (iii) 0,97 g „B” vegyületet a 2. példa (v) pontjában leírt módon 50 ml metanolban 7 ml 2 N vizes kálium-hidroxid oldattal 18 órán át hidrolizálunk. A nyers terméket közepes nyomású folya- _6Qdékkromatográflás úton tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexán: etil-acetátscetsav elegyet hasznsunk. 0,72 g átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-clsz]-2-/dklohexil-oxi-inetil/-4-/o-metoxi- fenil/ -1,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. 65

NMR-spektrum vonalai: 1,26 (5H, m), 1,63 (4H, m), 1,94 (3H, m), 2,27 (4H, m), 2,47 (IH, m), 3,34 (IH, m), 3,66 (2H, d, J = 4Hz), 3,80 (3H, s), 3,95 (IH, dm, J = llkz), 4,08 (IH, széles d, J = 12Hz), 4,94 (IH, t, J = 4Hz), 5,21 (IH, d.J = 2Hz), 5,27 (2H, m), 6,83 (IH, széles d, J = /Hz), 6,96 (IH, széles t, J = 7Hz), 7,23 (IH td, J = 7 és 1,5Hz), 7,40 (IH, dd, J = 7 és 1Hz) ppm.

5. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)-6-(i2,4,5-ciszl-4-/o-metoxi-feniV-2-/fenoxi-metil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki. Ragacsos, szilárd anyag formájában 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-4-/o-hidroxi-fenÍl/-2-/fenoxi-metil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk 75%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai: 1,77 (IH, m), 1,92 Í1H, m), 2,31 (4H, m), 2,68 (IH, m), 4,00 (IH, dm, J = llHz), 4,16 (2H, q, J = 4Hz), 4,19 (IH, széles d, J = llHz), 5,16 (IH, t, J = 4Hz), 5,31 (IH, d, J = 2Hz), 5,36 (2H, m), 6,50 (IH, 6), 6,92 (6H, m), 7,16 (IH, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,29 (2H, m)ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 398 (M ⁺ ).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

792 mg 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 2,72 g 2-fenoxi-l,2-dimetoxi-etán elegyét 3 órán át 80 ’C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 25 ml éterrel hígítjuk, majd háromszor 15 ml 0,2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, ecetsawal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 15 mf vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 229 mg átlátszó, olajos 4(Z)-6-(j2,4.5-cisz]-4-/o-metoxi-feniV-2-/fenoxÍ-metiV-l,3-aioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,63 (IH, m), 1,90 (IH, m), 2,29 (4H, m), 2,50 (IH, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (IH, dm, J = 11Hz), 4,22 (IH, széles d, J = llHz), 4,17 (2H, d, J = 4Hz), 5,18 (IH, t, J=4Hz), 5,28 (ÍH, d, J = 2Hz), 5,31 (2H, m), 6,91 (5H, m), 7,25 (3H, m), 7,41 (IH, dd, J - 7 és 1,5Hz) ppm.

6. példa

584 mg 4(Z)-6-(12,4,5-ciszl-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-4-/o-metoxi-ieniV-l,3-aioxan-5-il)-hexénkarbonsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készíteti oldatához keverés közben, 4 ’C-on. argon atmoszférában lftium-difenil-foszfid oldatot (1,44 ml klór-difenil-foszfinból és 224 mg fém-lítiumból 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban ké-81

HU 198706 Β szítctt reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 ’Con, ipajd 3,5 órán át 55 °C-on keverjük, ezután 10 ’C-ra hűtjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot kétszer 50 ml éterrel extranáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexánxtil-acetát.ecetsav elegyet használunk. 426 mg átlátszó, olajos 4(Z)-6-(í2,4_?5-cisz]-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-4-/o-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbocsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai (90 MHz): 1,36 (6H, széles s), 1,88 (2H, m), 2,36 (4H, m), 2,68 (IH, rn), 3,96 (IH, dm, J = 11Hz), 4,23 (IH, széles d, J-llHz), 4,80 (IH, s), 5,33 (IH, d, J = 2Hz), 5,38 (2H, m), 7,06 (9H, m), 8,50 (2H, széles) ppm.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e~ 444 (M + NH₄)₍4,27(M⁺ + H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,5 g 4(Z)-6-(4-/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav 3.0 g 2-metil-2-fenoxi-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 10 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 6 órán át 60 °C-on keveijük. Az oldatot lehűtjük, 30 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 10 mío,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 20 ml éterrel mossuk majd ecetsavval pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 15 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossukj magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexánxtil-acetátxcetsav elegyet használunk. 655 mg átlátszó, olajos 4(Ζ)-6-([2,4,5-ά5ζΤ2-/1-ιηεΐίΙ-1-ί6ηοχϊ-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-aioxan-5-iI)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,34 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1.57 (IH, m), 1,89 (IH, m), 2,30 (4H, m), 2,49 (IH, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (IH, dm, J-llHz), 4,15 (IH, dd, J = 11 és 1Hz), 4,80 (IH, s), 5,24 (1H, d, J = 2Hz), 5,32 (2H. m), 6,85 (IH, dd, J = 7 és 1Hz), 7,03 (4H, m), 7,24 (3H, m), 7,43 (IH, dd, J = 7 és 1,5Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 458 (M⁺ + NH₄),441(M⁺ + H).

A felhasznált 2-metil-2-fenoxi-propionaldehidet a következőképpen állítjuk elő:

3,88 g 2-metil-Z-fenoxi-propionsav-metil-észter 100 ml diklór-metánnal Készített oldatába keverés közben, -70 ’C-on, argon atmoszférában 21 ml 1 mólos diklór-metános di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át -70 ’C-on keverjük, majd -30 ’C-ra hagyjuk melegedni, és erélyes keverés közben 50 g kálium-nátrium-tartarát-tetrahidrát 100 ml vízzel készített, 4 °C-os oldatába öntjük.

Az elegyet 30 percig keverjük, majd díatómaföldön keresztül szűrjük. A szürletet négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-kforiü oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3,18 g olajos maradékot, amely 2-metil-2-ienoxi-propion-aldehidet tartalmaz, további tisztítás nélkül használjuk fel.

7. példa

803 mg 4(Z)-6-([2.4,5-ciszj-2-/l-metil-l-propoxi-etil/-4-/o-metoxi-renÍl/-l,3-díoxan-5-il)-nexénkarbonsav 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 ’C-on. argon atmoszférában lítium-difenil-foszfid oldatot (1,80 ml klór-difenil-foszfinból és 280 mg fémlítiumból 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 ’Con, majd 3 órán át 50 “C-on keverjük, ezután 10 ’C-ra hűtjük, és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot háromszor 25 ml 1:1 térfogatarányú éter:hexán eleggyel mossuk, ecetsavval pH “5 értékre savanyítjuk, és háromszor 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexánxtil-acetátxcetsav elegyet használunk. 650 mg színtelen, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cÍsz]-2-/l-metil-l~propoxi-etil/-4-/o-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-nexénkarbonsavat kapunk. Az olajos termék lassan kristályosodik, és 62—63 ’C-on olvadó szilárd anyagot képez (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).

NMR-spektrum vonalai: 0,90 (3H, t, J = 7Hz),

1,25 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,57 (2H, q, J = 7Hz),

1,72 (IH, m), 1,92 (IH, m), 2,33 (4H, m), 2,63 (IH, m), 3,41 (2H, td, J = 7 és 1Hz), 3,88 (IH, dm, J = 11Hz), 4,15 (IH, dd, J = 11 és 1Hz), 4,59 (IH, s). 5.25 (1H, d, J = 2Hz), 5,38 (2H, m), 6,87 (3H, m), 7,16 (IH, td, i = 7 és 1.5Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 392 (M ⁺ ).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,5 g 4(Z)-6-(4-/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav 4 g 2-metil-2-propoxi-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 10 g p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A kapott oldatot 25 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 25 ml 0,2 N vizes nátrium-hiarqxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, ecetsavval pH «5 értékre savanyítjuk, és háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Áz extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közeÍies nyomású folyadékkromatográfiás úton tiszítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexánxtil-acetátxcetsav elegyet használunk. 1,01 g átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5—ciszJ-2-/l-91

HU 198706 Β

-metil- l-propoxi-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

J “ 7 és 1,5Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e ( — VE FAB)= 405 (M-H)'.

A kiindulási anyagot az 1. példa (a) pontjában leírtak szerint állítjuk elő 3,8 g 2-metil-2-propoxi-propionsav-metil-észterből kiindulva. 4,0 g átlátszó, olajos 2-metil-2-propoxi-propionaldehtdet kapunk.

8. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk εζ de 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-4-/o-metoxi-fenil/-2-/l-butoxi-etil/-l,3-díoxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki. Az átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4_;5-cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-Dutoxi-etil/-1,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 92%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,91 (3H, t, J = 7Hz), 1,24 (4H, m), 1,38 (IH, m), 1,56 (2H, m), 1,69 (IH, m), 1,90 (IH, m), 2,33 (4H, m), 2,66 (lH. m), 3,55 (3H, m), 3,90 (IH, dm, J = 12Hz), 4,15 (IH, d, J = llHz), 4,73 (IH, d, J = 3Hz), 5,24 (IH, d, J = 2Hz), 5,35 (2H, m), 6,88 (3H, m), 7,17 (IH, m), 8,10 (IH, széles s) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 393 (M⁺ + H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 18,0 ml 3-keto-butiraldehid-dimetil-acetál 75 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben, 30 perc alatt, részletekben 2,84 g nátrium-bórhidriaet adunk, miközben az elegy hőmérsékletét vízhűtéssel 20 °C és 25 ’C közötti értéken tartjuk. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A kapott elegyet háromszor 100 ml éterrel éxtraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Sárga, olajos anyagként 1,1-dimetoxi-z-propanolt kapunk (A vegyület).

NMR-spektrum vonalai (90 MHz): 1,20 (3H. d, J - 6Hz), 2,30 (IH, széles s), 3,42 (3H, s), 3,47 ' ....... ' 1 = 6Hz)ppm.

DMrU-val ucují.j'vutiv.Hv.v.vu közben, ar?on atmoszférában 3,75 g A vegyület 2 ml )MPU-val készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig 50 ’C-on tartjuk, majd 10 ’C-q hűtjük, és 3,7 ml butil-bromidot adunk hozzá Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 100 ml víz zel hígítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extrahál juk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel éy

J5 >0 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,8 g átlátszó. olajos l,l-dimetoxi-2-butoxi-propánt (B vegyület) kapunk.

19MR-spektrum vonalai (90 MHz): 0,8-1,8 (10H, m), 3,50 (9H, m), 4,15 (IH, d, J = 5Hz) ppm.

(iii) A 4. példa fii) és (iii) pontjaiban leírtak szerint járunk el, ae l,l-aimetoxi-2-butoxi-propánból (Β vegyület) indulunk ki. Az átlátszó, olajos 4(Z)-6-(í2,4,5-ciszJ-4-/o-metoxi-fenil/-2-/l-butoxi-etil'-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 49%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,91 (3H, m), 1,28 (3H, t, J = 6Hz), 1,35 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,85 (IH, m), 2,36 (5H, m), 3,58 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,93 (IH, dm, J = llHz), 4,09 (IH, széles d, J - 11Hz), 4,73 (0,5H, d, J = 3Hz), 4,85 (0,5Hz, d J = 3Hz), 5,29 (3H, m), 6,84 (IH, d, J = 7Hz), 6,97 (IH, t, J = 7Hz), 7,24 (IH, széles t, J - 7Hz), 1,42 (IH, m) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e * 406 (M ⁺ ).

9. példa

A 6. példában leírtak szerint járunk εζ de ( —)-4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/l-metil-l-fenoxi-etíl/-4-/o-metoxi-tenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból (A vegyület) indulunk ki. Színtelen olajként ( — )-4rZ)-6-([2,4_;5-cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk 64%-os hozammal. A termék NMR-spektruma megegyezik a 6. példa szerint kapott racém vegyületével. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 427 (M⁺ + H).

|a]²°D = —129,9° (c = 0,85%, metanolban).

Az A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

(i) 6,44 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromid és 2,24 g ( — )-(2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hirdroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán (B vegyület) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés ée jéghűtés közben, argon atmoszférában 4,48 g szilárd kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 15 percig 4 ’C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet a semleges anyag fotömegének eltávolítása céljából kétszer 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázist ι N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, és 100 ml, majd kétszer 50 ml éterrel extranáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 nu telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluáló-¹szerként 80:20:1 térfogatarányú éter:hexán:ecetsav elegyet használunk. 2,76 g színtelen, olajos (— )-eritro-4(Z)-8-hidroxi-7-(nidroxi-metil)-8-(o-metoxi-fenií)-4-Qkténkarbonsavat (C* végűiét) kapunk; [c»J²⁰d“ —68,3’ (c- 1,1%, me-101

HU 198706 Β tanolban).

NMR-spektrum vonalai: 1,92 (IH, m), 2,0-2,6 (6H m), <67 (2H, m), 3,82 ÓH. s), 5,21 (IH, d, )-5Hz), 5,37 (2H, m), 6,87 (ÍH, dd, J«=8 és 1Hz). 6,98 (IH, td, J = ) és 1Hz), \25 (IH, m), 7,42 (ÍH, da, J = 7 és 1Hz) ppm.

^Tomegspektrum csúcsértéke: m/e» 294 (ii^ 2,57 g C vegyület 8,5 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 0,5 g Amberlyst 15 gyantát (erősen savas, makrotérhálós ioncserélő gyanta, gyártja a Rohm and Haas Co.) adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 10 ml éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároijuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eiuálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán.etil-acetát.ecetsav elegyet használunk. 2,48 g átlátszó, olajos, lassan kristályosodó (- )-4(Z)-6-(4-/o-metoxi-feniI/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat (D vegyület) kapunk. A termék hexános átkristályosítás után 71 — 73 “C-on olvad. [«]²η = —145,5° (c = 1,1%, metanolban). A termek NMR spektruma lényegében megegyezik a megfelelő racemátéval (a 2. példa szerint előállított 'A vegyületével).

(iii) A D vegyületet a 6. példában a megfelelő racemáttal kapcsolatban közöltek szerint 2-metil-2-fenoxi-propionaldehiddel reagáltatjuk. A színtelen (— )-4(Z)-6^(l2,4,5-ciszl-2-/l-metil-l-fenoxi-etíl/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 21 %-os hozammal kapjuk. A termék NMR spektruma lényegében megegyezik a 6. példában ismertetett racém vegyületével.

A ”B vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

(iv) 200 ml, előzetesen alumínium-oxidon szárított diklór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20 g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g cink-kloridot adunk, és az elegyet argon atmoszférában elkeverjük. Az elegynez jéghütés közben, 20 perc alatt 41 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet 18 órán át 20-25 ’C-on keverjük. Ezután az elegyhez 130 ml 2 N vizes sósavoldatot és 200 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd háromszor 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháíjuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, majd tömény vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált olajos anyagot kétszer 150 ml etil-aoetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 mí telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 °-C-ot. A maradékot 20 “C-ra hűljük. 27,2 g (78%) 106 “C-on olvadó fehér, kristályos tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-iurán-3-karbonsavat kapunk, ami NMR-spektrum alap10 ján 2,3-cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye.

NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H,

3,1-3,6 (IH, m)....... ‘ transz), 5,95 (1/4 ppm.

(v) 320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghűtés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat (2,3-cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye) adunk, és az elegyet 18 órán át 20—25 °C-on keverjük. Az elegyet 800 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 5ü0 ml telített vizes nátnum-klond oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk^ és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 ⁿC-ot. A maradékból hűtés hatására 169,5 g (90%) tiszta, fehér, kristályos, szilárd (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav válik ki: op.: 133 —134 °C.

NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (IH, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (IH, d), 6,8-7,4 (4H, m) ppm.

(vi) 87,6 g Í2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav 350 ml forró etil-acetáttal készített oldatához 61,2 g d-efedrin 150 ml forró etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kristályos sót kiszűrjük. 62 g szilárd anyagot kapunk; +40,2’ (metanolban). Ézt az anyagot etil-acetátból kétszer átkristályositjuk. 48 g optikailag tiszta szilárd anyagot kapunk: [apD= +50,3° (metanolban). Ezt a szilára anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 Nvizes sósavoídat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék pH-ja el nem éri a 2—3 értéket, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároijuk. A maradékot 200 ml forrásban lévő toluoloan oldjuk. Az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük, és a szürletet lehűlni hagyjuk. 27,4 g (+ )-(2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat (Έ vegyület) kapunk; [aj²⁵^)» +33,0’ (metanolban). Tolulos átkristályosítás után 125 — 127 ’Con bomlás közben olvadó anyagot kapunk; [a] p = +33,8’ (metanolban). A termek kis mintáját ( — )-amil-észterévé alakítjuk. Az észter ¹³C-NMR-spektrum alapján 98%-osnál nagyobb optikai tisztaságú.

(vii) 97,5 g E vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 15 °C-os oldatához 500 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 20-25 ’C legyen. 30 perc elteltével a reakció a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint végetér. Az elegyhez a borán fölöslegének elbontása céliából lassú ütemben 200 ml vizet adunk, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal

i)‘, 33Í3H, s)“, 5$Z $/&,“£ 4H, d, cisz), 6,8-7,5 (4H,

m)

-111

HU 198706 Β mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 81,8 g viszkózus, olajos (4,5-transz)-tetrahidio-4-(hiaroxi-metil)-5-(o-metoxi-fenil)-furán-2-ont (F vegyület) kapunk; ía]n·· —14,2° (metanolban).

NMR-spektrum vonalai (aceton-ck): 2,6 (3H, m), 3,7 (ÍH, m), 3,8 (3H, s), 4,1 (IH, széles), 5,55 (IH, m), 6.8 — 7,5 (4H, m) ppm.

(vili) A fentiek szerint előállított F vegyület 150 ml 1,2-dimetoxi etánnal és 500 ml vízmentes toluollal készített oldatát nitrogén atmoszférában — 60 ’C-ra hűtjük, és az oldathoz lassú ütemben 672 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakciót 50 ml metanol beadagolásával leállítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 1 liter“2 N vizes sosavoldatot és 500 ml etil-acetátot adunk, alaposan összekeverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml forró toluolban oldjuk. Az oldatból lehűléskor 63,3 g fehér, szilárd ( — )(2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán (B vegyület) válik ki; Ja ] -24,2° (metanolban), op.:

110-llí ^C.

NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,4 (3H, m), 3,4-4,0 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,2-4,8 (2H, széles), 5,25 (IH, m), 5,6 (IH, m), 6,9-7,9 (4H, m) ppm.

10. példa

2,10 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromidból, 1,37 g káhum-terc-butoxidból és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránból készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 728 mg -(J2,4,5-cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 4 ’C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 50 mljeges vízbe öntjük. A vizes elegyből 50 ml éterrel végzett mossással eltávolítjuk a semleges anyag főtömegét. A vizes fázist 2 mólos vizes' sósavoloattal pH = 3 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesijük, egymás után háromszor 15 ml vízzel, maid kétszer 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexan:etil-acetát:ecelsav elegyet használunk. 548 mg 4(Zj-6-([2,4_;5-cisz]-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-4-/o-nidroxi-teniV-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. Az átlátszó, olajos anyag lassan kristályosodik, és 78 — 80 ’C-on olvadóKristályokat képez.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,33

5,32 (IH, m), 5,33 (IH, d, J=*2Hz), 5,46 (IH, m), 6,88 (2H, m), 7,12 (7H, m), 8,18 (IH, b) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e “ 444 (M + NH₄)^T.

A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:

(i) 2,62 g (4,5-cisz)-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)‘ -2,2-dimetil-1,3-dioxán fa 94.239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) 8,2 g 2-metil-2-fenoxi-propionaldehiddel készített szuszpenziójához keverés közben 50 ms p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 4 napig keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá. A kapott oldatot egymás után kétszer 25 ml 5 tö* meg/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az aldehid fölöslegét 55 ’C hőmérsékleten, 0,5 Hgmm nyomáson távolítjuk el. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, aluálószerkent 3 térfogata etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,95 g (2,4,5-cisz)-5-allil-2-(l-metil-l-fenoxi-etil)-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxánt (A vegyület) kapunk sárga olajos anyag formájában.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,34 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,75 (IH. m), 1,91 (ÍH, m), 2,35 (IH, m), 3,81 (3H, s), 3,99 (IH, dm, J = llHz), 4,22 (IH, dd, J-ll és 1,5Hz), 4,78 (IH, s), 4,95 (2H, m). 5,22 (IH, d, J - 2Hz), 5,58 (IH. m), 6,84 (IH, dd, J = 7 és 1,5Hz), 7,02 (4H, m), 7,23 Í3H, m), 7,42 (IH, dm, J -7Hz) ppm.

(ii) 712 mg nátrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 25 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal készített szuszpenziójába 4’C-on, argon atmoszférában, keverés közben, 15 perc alatt 0,74 ml etán-tiolt csepegtetünk. További 30 perc elteltével a reakcióelegyet 120 ’C-ra melegítjük, és az elegyhez 712 mg A vegyület 3 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tétrahidro-2(lH)-pirimidonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre nűtjük, és 100 ml jeges vízbe Öntjük. A vizes elegyet jégecettel pH - 4 értékre savanyítjuk, majd kétszer 100 ml éterrel extrahálj uk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15 térfogat-% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 445 mg (2,4,5-cisz)-5-allil-2-(l-metU-l-fenoxi-etil)-4-(o-nidroxi-fenil)-l,3-dioxánt (B vegyület) kapunk szíútelen olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (250 MHz): 1,34 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,80 (IH, m), 2,11 (ÍH, m), 2,53 (ÍH, m), 3,98 (IH, dm, J - líHz), 4.29 (IH, dd, J-U és 1Hz), 4,79 (IH, s), 5,06 (2H, mj,

- *...... ‘Hz), 5,67 (IH, m), 6,90 (3H,

3,22 (IH, sjrgpm

5,32 (IH, d, J-2Hz) m), 7,16 (61 (iii) 1,062 g készített oldatába -78 ’C-on állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldafe vegyület 5b* ml etil-acetáttal

-121

HU 198706 Β tón elszíntelenedésig argongázt bocsátunk át. Az oldathoz 1,18 g trifenil-foszfint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott zavaros, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 796 mg -([2,4,5-ciszl-4-/o-hidroxi-feniV-2-/l-metil-l-fenoxi-et' iV-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehidet kapunk színtelen, gumiszerű anyag formájában.

NMR spektrum vonalai (250 MHz): 1,35 (6H, s), 2,57 (2H, m), 3,08 (IH, dd, J = 19 és 10Hz), 4,10 (IH, dm, J = 11Hz), 4,20 (IH, dd, J = 11 és 1,5Hz), 4,76 (IH, s), 5,32 (IH, d, J = 2Hz), 6,91 (3H, m), 7,17 (6H, m), 8,10 (IH, s), 9,19 (IH, s) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 356 (M ⁺ ).

11. példa

2,13 g, a 6. példa szerint előállított terméket 50 °C-on 5 ml i mólos vizes nátrium-hidroxid oldatban oldunk, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson, 40 °C-on, forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékhoz 10 ml ciklohexánt adunk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot 50 °C-on állandó súlyig szárítjuk. 2,1 g fehér, szilárd, 95 —105 °C-on olvadó anyagot kapunk, ami a 6. példa szerint előállított karbonsav nátriumsója.

Elemzési adatok:

számított: C: 66,9, H: 6,5% talált: C: 66,4, H: 6,4%.

Ha a fenti eljárásban nátrium-hidroxid helyett ammóniát használunk, a 90-91 °C-on olvadó ammóniumsót kapjuk lényegében mennyiségi hozammal.

12. példa

12,1 g (+ )-l-fenil-etil-amin és 200 ml ciklohexán elegyéhez 42,6 g, a 6. példa szerint előállított karbonsav 200 ml etil-acetáttal késztett oldatát adiuk. A képződött kristályos szilárd anyagot elkülönítjük, és etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályositjuk. A 6. példa szerint előállított karbonsav (+')-l-fenil-etil-amin-s6ját kapjuk; [al d= -75,2° (c = 1,0%, metanolban). Az így kapott sót 100 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes citromsav oldathoz adjuk, és az elegyet kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. 19,0 g halványsárga, olajos anyagot kapunk, ami a 6. példa szerint előállított karbonsav ( —)-izomerie; faj²³D= -115,8° (c= 1,0%, metanolban). Ez a vegyület ammóniával kezelve 109 — 110 ’C-on olvadó kristályos ammóniumsót képez.

13. példa önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a következő összetételű, humán gyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítményeket:

(a) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pn. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakemény ítő- pép (5 tömeg/térfogat %-os vizes paszta) Magnézium-sztearát	1,00 mg 93,25 mg 4,00 mg 0,75 mg 1,00 mg
(b) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag Laktóz (Ph. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térfogat%-os vizes paszta) Magnézium-sztearát	50,50 mg 223,75 mg 6,00 mg 15,00 mg 2,25 mg 3,00 mg
(c) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pn. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfogat%-os vizes paszta) Magnézium-sztearát	100,00 mg 182,75 mg 12,50 mg 2,25 mg 3,00 mg
(d) Kapszulák: Egy kapszula összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pn. Eur. minőségű) Magnézium-sztearát	10,00 mg 488,50 mg 1,50 mg
(e) Injekciós készítmény: tömeg/térfogat%
Hatóanyag (szabad sav) 1 Nvizes nátrium-hidroxid oldat 0,1 N vizes sósavoldat (pH = 7,6-lg) Polietilén-glikol 400 Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad	5,00 15,00 4,50 100,00
(f) Injekciós készítmény: Hatóanyag (szabad sav Nátrium-foszfát (EP minőségű) 0,1 Nvizes nátrium-hidroxid oldat Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad	1,00 3,60 15,00 100,00
(g) Injekciós készítmény: Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát (EP minőségű) Citromsav Poli(etÍlén-Rlikol)> 400 Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad (a készítmény pufferolt, pH-ja 6).	0,10 2,26 0,38 3,50 100,00
(h) Aeroszol: Hatóanyag , 10,00 mg/ml Szorbitán-trioleát 13,50 mg/ml Triklór-fluor-metán 910,00 mg/ml

-131

HU 198706 Β

Diklór-difluor-metán (ij Aeroszol: Hatóanyag Szorbitan-trioleát Triklór- fi uor- metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán (j) Aeroszol: Hatóanyag Szorbitan-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán , (k) Aeroszol: Hatóanyag Szója-lecitin

T riklór- fluor-metán

Diklór-difluor-metán

Diklór-tetrafluor-etán

490,00 mg/ml

0,20 mg/ml 0,27 mg/ml

70,00 mg/ml

280,00 mg/ml 1094,00 mg/ml

2,50 mg/ml 3,38 mg/ml

67,50 mg/ml 1086,00 mg/ml 191,60 mg/ml

2,50 mg/ml 2,70 mg/ml 67,50 mg/ml 1086,00 mg/ml 191,60 mg/ml

A felsorolt készítmények hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket - például a példákban megadott származékokat — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák.

Az (a) - (c) jelű tablettákra kívánt esetben ismert módón enteroszolvens bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel. A (h) —(k) jelű aeroszolos készítményeket adagoló szeleppel ellátott tartályokba töltve hozhatjuk forgalomba. Ezek a készítmények a receptúrákban megadott szorbitán-trioleat és szója-lecitin helyett egyéb szuszpendálószereket, például szorbitán-mono-oleátot, szorbitán-szeszkvi-oleátot, poliszorbát 80-at, poli-glicerin-oleátot vagy olajsavat is tartalmazhatnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 1,3-dioxán-éterek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és optikailag aktív tzomerjeik előállítására — a képletben

R¹ 1 —6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoportot jelent,

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 — 4 szénátomos alkilcsoportot jelent, n érteke 1 vagy 2, m értéke 2,3 vagy 4, értéke 0,1 vagy 2, karboxilcsoportot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el —, -azzal jellemezve, hogy

a) egy (H() általános képletű aldehidet — a képletben R¹, R , R³, p és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű Wittigreagenssel reagáltatunk — a képletben m jelentése a tárgyi kör szerinti, R* 1 —6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, és M ⁺kationt jelent — jvagy

b) egy (V) általános képletű fenol-vegyület a képletben R*. R , R³, n, m, p és Z jelentése a tárgyi kör szerinti és R védöcsoportot jelent — R védőcsoportját eltávolítjuk; és kívánt esetben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, vagy az (I) ál5 talános képletű vegyületek racém elegyeit ismert módon rezolváljuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű savakat gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóikká alakítjuk, vagy a sókból felszabadítjuk a

10 savakat.

(Elsőbbsége: 1985.11.12).
2. Eljárás (I) általános képletű 1,3-dioxán-éterek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és optikailagaktív tzomerjeik előállítására — a képletben

15 R¹ i_6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomoe ciklc^lkil- vagy fenilcsoportot jelent,

R² és R³ egyike hidrogénatomot, másika pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

20 n értéke 1 vagy 2, m értéke 2, 3 vagy 4, p értéke 0,1 vagy 2,

Z karboxilcsoportot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szub25 sztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el —, azzal jellemezve, hogy

a) egy (III) általános képletű aldehidet — a képletben R¹, R, R³, p és n jelentése a tárgyi

30 kör szerinti — egy (IV) általános képletü Wittigreagenssel reagáltatunk — a képletben tn jelentése a tárgyi kör szerinti, R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, és M⁺kationt jelent -;vagy

35 b) egy (V) általános képletű fenol-vegyület a képletben R¹, R , R³ n, m, p és Z jelentése a tárgyi kör szerinti és R védőcsoportot jelent — R védőcsoportját eltávolítjuk; és kívánt esetben optikailag aktív (I) általános

40 képletű vegyületek előállítására a felsorolt eljárásokban a megfelelő optikailag aktív vegyületek racém elegyeit ismert módon rezolváljuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű savakat gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett

45 sóikká alakítjuk, vagy a sókból felszabadítjuk a ssv&kdt (Elsőbbsége; 1985.05.10.1
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont sze50 rint előállított, racém vagy optikailag aktív 1,3-dioxán-étert vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben R\ R , R³, n, m, p és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segéd55 anyagok felhasználásával ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászat ί célokra alkalmas készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.11.12.)
4. Eljárás gyógyászati készítmének előállításá60 ra, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított, racém vám optikailag aktív 1,3-dloxán-étert vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját — a képletben R , R , R , n. tn, p és Z jelentése a 2. igénypontban megadott - szokásos

65 gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segéd14

-141

HU 198706 Β anyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas készítményekké alakítjuk.