NO169840B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-difenyl-1,3-dioksaner - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye 1,3-dioksaner og , mer spesielt, nye 4(Z)-6-[2,4,5-cis]-2,4-difenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyrer som antagoniserer én eller flere av virkningene av tromboxan A2 (heretter omtalt som "TXA2") og som har betydning som terapeutiske midler.

Det er kjent at TXA2 er en potent blodplateaggregator og

en sterk vasokonstriktor. TXA2 er også en potent konstriktor av glatt muskulatur i bronkier og trakea. TXA-> kan derfor være involvert i en rekke sykdomstilstander, for eksempel ischemisk hjertesykdom som myokardieinfarkt, angina, cerebrovaskulær sykdom så. som transient cerebral ischemi, migrene og slag, perifer vaskulær sykdom så som aterosklerose, mikroangiopati, hypertensjon og blodlevringsdefekter som følge av ubalanse i lipidnivået, og lungesykdommer så som lungeemboli, bronkial astma, bronkitt, lungebetennelse, dyspné og emfysem. Forbindelser som antagoniserer virkningene av TXA2 kan følgelig ventes å ha terapeutisk verdi ved å forhindre eller kurere én eller flere av de ovenfor nevnte sykdommer eller andre sykdomstilstander hvor det er ønskelig å antagonisere virkningene av TXA2.

Det er kjent fra vår Europeiske patentsøknad, publikasjon nr. 94239, at 4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl-alkensyre-derivater med formel Z som har cis-relativ stereokonfigurasjon i dioksanringens 4- og 5-stillinger og hvor Ra og Rb varierende er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl eller eventuelt substituert aryl eller arylalkyl, Rc er hydroksy, alkoksy eller alkansulfonamido, n er 1 eller 2, A er etylen eller vinylen,

Y er (2-5C)polymetylen som eventuelt er substituert med alkyl, og benzenring B har én eller to eventuelle substituenter, har evne til å antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2 (heretter omtalt som "TXA-antagonisme"). Vi har nå oppdaget,

og dette utgjør grunnlaget for foreliggende oppfinnelse, at spesielt egnet TXA2~antagonisme oppvises av en ny gruppe av forbindelser med formel Z hvor Ra er substituert fenyl, Rb er hydrogen, benzenring B er o-hydroksyfenyl, n er 1, A er cis-vinylen, Y er etylen og Rc er hydroksy.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en

fremgangsmåte for fremstilling av et 2,4-difenyl-1,3-dioksan med formel I (formelbladet), hvor X er valgt fra

fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, metoksy og nitro; og den ene av Y og Z er hydrogen eller fluor og den andre er hydrogen; og hvor gruppene i dioksanringens 2-, 4- eller 5-stilling har cis-relativ stereokonfigurasjon; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene med formel I-har asymmetriske karbonatomer

og kan forekomme og isoleres i racemiske og optisk aktive former. Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av både racemiske former og enhver aktiv form (eller blandinger derav) som kan antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2- Kunsten å frem-stille individuelle optiske isomerer (for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form), og hvorledes TXA-j-antagonistegenskaper bestemmes ved hjelp av en av de senere omtalte standardtester, er imidlertid velkjent.

På det vedlagte kjemiske formelblad betyr det, selv om én spesiell konfigurasjon er vist, ikke at denne nødvendigvis til-svarer den absolutte konfigurasjon.

Bestemte betydninger av den fenyldel som bærer X, som har spesiell interesse, innbefatter for eksempel 2-fluor-, 2-klor-, 2- brom-, 2-cyano-, 2-trifluormetyl-, 3-fluor-, 3-klor-, 3- cyano-, 3-nitro-, 3-metoksy-, 4-klor-, 4-cyano-, 4-nitro- og 4- metoksy-fenyl.

En foretrukket betydning for Y er hydrogen eller fluor og for Z er hydrogen.

En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, omfatter forbindelser med formel II hvor X1

er valgt fra 2-klor, 3-klor, 2-cyano, 4-cyano, 3-nitro og 4-nitro; og hvor dioksanringens 2-, 4- og 5-stillinger har cis-relativ stereokonfigurasjon, samt de farmasøytisk akseptable salter derav.

Bestemte forbindelser med formel I av spesiell interesse fremgår dessuten av eksemplene. Av disse er forbindelsene beskrevet i Eksempel 1, 2, 3, 13, 14, 15 og 20 foretrukket, spesielt forbindelsene beskrevet i Eksempel 1, 2 og 13, samt farmasøytisk akseptable salter derav.

Spesielle farmasøytisk akseptable salter av syrene med formel I er, for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetall-salter så som litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsium-salter, aluminium- og ammoniumsalter og salter med organiske aminer og kvartære baser som danner fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetyl-amin, etylendiamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tetrametylammonium-hydroksyd og benzyltrimetylammoniumhydroksyd.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter konvensjonelle, organisk kjemiske fremgangsmåter som er vel kjent ved fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert ved de følgende prosesser, hvor X, Y og Z har én av de ovenfor definerte betydninger: - (a) Et aldehyd med formel III omsettes med et Wittig-reagens med formel R<1>3P=CH(CH2)2C02~M<+>, hvor R1 er (1-6C)alkyl eller aryl (spesielt fenyl), og M er et kation, for eksempel et alkalimetallkation så som litium-, natrium- eller kaliumkation.

Fremgangsmåten gir i alminnelighet hovedsakelig de forbindelser med formel I hvor substituentene i nabostilling til dobbeltbindingen i det vesentlige har cis-relativ stereokonf iguras jon , dvs. "Z"-isomeren. Fremgangsmåten gir også analoge forbindelser med trans-relativ stereokonfigurasjon, som kan fjernes ved en konvensjonell fremgangsmåte, så som ved kromatografi eller krystallisasjon.

Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i et passende opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller klorbenzen, en eter så som 1,2-dimetoksyetan, t-butyImetyleter, dibutyleter eller tetrahydrofuran, i dimetylsulfoksyd eller tetrametylen-sulfon eller i en blanding av ett eller flere av disse. Fremgangsmåten utføres i alminnelighet ved en temperatur i området

-30°C til 40°C, men utføres fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur, for eksempel i området 0-35°C. (b) Et fenol-derivat med formel IV hvor R^ er en beskyttelsesgruppe, for eksempel (1-6C)alkyl (så som metyl eller etyl), acyl (så som acetyl, benzoyl, metansulfonyl eller p-toluen-sulfonyl), allyl, tetrahydropyran-2-yl, trimetylsilyl, befris for beskyttelsesgruppen..

Hvilke betingelser som benyttes for avspaltningen av beskyttelsesgruppen R<1>, avhenger av beskyttelsesgruppens natur. Når den for eksempel er metyl eller etyl, kan avspaltningen foretas ved oppvarming med natriumtioetoksyd i et passende oppløsningsmiddel (så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) ved en temperatur i området 50-160°C. Alternativt kan en etyl- eller metyl-oeskyttelsesgruppe fjernes ved omsetning med litiumdifenylfosfid i et passende oppløsningsmiddel (så som tetrahydrofuran eller t-butylmetyleter) ved en temperatur i området 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan den for eksempel fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base (så som natrium- eller kaliumhydroksyd) i et passende vandig oppløsningsmiddel [så som en vandig (1-4C)alkanol] ved en temperatur i området 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er allyl eller tetrahydropyran-2-yl, kan den for eksempel fjernes ved behandling med en sterk syre så som trifluoreddiksyre, og, når den er trimetylsilyl, kan den for eksempel fjernes ved omsetning med vandig tetrabutyl-ammoniumfluorid eller natriumfluorid ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter. (c) Et erytro-diol-derivat med formel V hvor den ene av Q i og Q 2 er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRaRb.OH (hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkyl), omsettes med et benzaldehyd-derivat med formel VI eller et acetal, hemiacetal eller hydrat av dette.

Benzaldehydet VI [eller dets hydrat, acetal eller hemiacetal med en (1-4C)alkanol (så som metanol eller etanol) ]

kan hensiktsmessig foreligge i overskudd.

Reaksjonen utføres i alminnelighet i nærvær av en sur katalysator så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, hensiktsmessig i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som toluen, xylen eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran, dibutyleter, metyl-t-butyleter eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur i området 0-80°C.

De utgangsmaterialer med formel V hvor Q 1 og Q 2 begge er hydrogen, kan oppnås for eksempel ved mild, syrekatalysert hydrolyse eller alkoholyse av dioksanringen av forbindelsen med formel VII, hvor Ra og Rb begge er alkyl, så som metyl eller etyl, som er oppnådd analogt med fremgangsmåten beskrevet under (a). Hydrolysen eller alkoholysen utføres vanligvis ved en temperatur i området 10-8 0°C under anvendelse av en vandig mineralsyre, så som saltsyre, i en alkanol så som etanol eller 2-propanol eller en eter (så som tetrahydrofuran) som opp-løsningsmiddel .

Utgangsmaterialene med formel V, hvor den ene av Q 1 og Q<2 >er hydrogen og den andre er en gruppe med formel -CRaRb.OH, er mellomprodukter under den ovennevnte dannelse av utgangsmaterialene med formel V, hvor Q 1 og Q 2 begge er hydrogen. Vanligvis blir ikke disse mellomproduktene isolert eller karakterisert. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også en modifikasjon av prosess (c) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel VII, hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, med et overskudd av en forbindelse med formel VI (eller et hydrat, acetal eller hemiacetal derav) i nærvær av en sur katalysator (så som en av de ovenfor angitte), hensiktsmessig ved en temperatur i området 10-80°C og eventuelt i nærvær av et passende oppløsnings-eller fortynningsmiddel (så som et av de ovenfor angitte).

Utgangsmaterialene for de ovenfor angitte prosesser kan fremstilles etter generelle organisk kjemiske fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser. Aldehydene med formel III kan således for eksempel oppnås etter fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 1. De beskyttede fenol-derivatene med formel IV, kan for eksempel fremstilles ved å oenytte en fremgangsmåte analog med (a) under anvendelse av et aldehyd analogt med III, men hvor fenolgruppen er blitt beskyttet med gruppen R^ . Dette aldehyd kan for eksempel fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema 1 under utelatelse av avspaltningen av beskyttelsesgruppen (trinn ii). De utgangsmaterialer med formel VII som er nye, kan oppnås ved å benytte fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 94239.

De nødvendige Wittig-reagenser kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved behandling av de korresponderende fosfoniumhalogenider med en sterk base, så

som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoksyd

eller butyllitium. De produseres i alminnelighet in situ like før den ovenfor nevnte kondensasjonsprosess (a) foretas.

Forbindelsene med formel I kan også oppnås etter andre velkjente, konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved basekatalysert hydrolyse av de korresponderende estere, amider eller nitriler.

Når det er behov for et salt av en forbindelse med formel I, kan det oppnås ved omsetning med en passende base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, eller på annen konvensjonell måte.

Når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan en av de nevnte prosesser utføres med et passende optisk aktivt utgangsmateriale. Alternativt kan den racemiske form av en forbindelse med formel I omsettes med en optisk aktiv form av en passende organisk base, for eksempel efedrin, N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd eller 1-fenyletylamin, etterfulgt av konvensjonell separasjon av den diastereoisomere blanding av de oppnådde salt, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol, hvoretter den optisk aktive form av forbindelsen med formel I kan frigjøres ved behandling med syre på konvensjonell måte, for eksempel ved bruk av en vandig mineralsyre, så som fortynnet saltsyre.

Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel I anta-gonister av én eller flere av virkningene av TXA2, for eksempel noen av dens virkninger på blodplater, karsystemet og/eller lungene. Antagonismen kan demonstreres ved hjelp av én eller flere av de etterfølgende standardtester: - (a) Testmodellen utviklet av Piper et Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) på strimler av kanin-aorta, hvor det som agonist benyttes en nylig fremstillet prøve av TXA2 r generert ved tilsetning av arakidonsyre (25^ug), til citratholdig, blodplaterikt kanin-plasma (250^ul), hvor blandingen får anledning til fullstendig aggregasjon i løpet av 9 0 sekunder før bruk;

alternativt kan det TXA2~mimetiske middel kjent som U46619

(beskrevet av R. L. Jones et al., i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" redigert av S. M. Roberts & F. Scheinmann, side 211; Pergamon Press, 19 79) benyttes som agonist; og (b) Blodplateaggregasjon basert på undersøkelsesmetodikken beskrevet av Born (Nature, 1962, 194, 927-929) og som innebærer: (i) aggregering av humant, citratholdig, blodplaterikt plasma ved tilsetning av det TXA2-mimetiske middel U46619 slik at det frembringes en dose-responskurve; (ii) frembringelse av en dose-responskurve for U46 619-stimulert blodplateaggregasjon i nærvær av økende mengder testforbindelse (vanligvis i området 10 <5> til 10 1 M); og (iii) beregning av en K o-verdi som indikerer styrken av test-forbindelsens TXA2~antagonisme, basert på gjennomsnittet av flere konsentrasjoner fra den beregnede 5 0 % responsverdi for U46619-aggregasjon med og uten nærvær av testforbindelse; og

(c) bronkokonstriksjonstest som innebærer måling av en testforbindelses inhibering av bronkokonstriksjon indusert i anestetiserte marsvin etter Konzett-Rossler (modifisert av Collier & James, Brit. J. Pharmacol., 1967, 3_0, 283-307) ved intravenøs administrasjon av det TXA2-mimetiske middel U46619

og som innebærer:

(i) oppnåelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon ved intravenøs administrasjon av konstante volumer av økende U46619-kOnsentrasjoner (0,2-4^ug/kg) i fysiologisk saltoppløsning, idet bronkokonstriksjonen uttrykkes som maksimum av det teoretisk oppnåelige når forsøks-dyret ikke tilføres luft; (ii) frembringelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon i 30 minutters intervaller i

3 timer etter peroral dosering av testforbindelsen; og

(iii) beregning av et dose-forhold for testforbindelsen (dvs. forholdet mellom den U46619-konsentrasjon som trengs for å for-årsake 50 % bronkokonstriksjon med og uten nærvær av testforbindelsen) som angir styrken av TXA2-antagonismen.

Antagonismen av TXA2~virkningene på karsystemet kan demonstreres, for eksempel i rotter, på følgende måte: - (d) Hannrotter (Alderley Park-stamme) anestetiseres med natriumpentobarbital og blodtrykket registreres i arteria carotis. Det TXA2-mimetiske middel U46619 gis intravenøst i en dose på 5^ug/kg via vena jugularis for å frembringe en økning på 20-30 mm Hg (2640-3970 pascal) i det systoliske blodtrykk. Fremgangsmåten gjentas to ganger for å sikre til-strekkelig respons. En testforbindelse gis deretter enten intra-venøst (via vena jugularis) eller peroralt (med en kanyle) direkte i mavesekken, hvorpå dyret utsettes for U46619 5 min. etter dosering med testforbindelsen og deretter suksessivt hvert 10. minutt inntil den hypertensive virkning av U46619 ikke lenger blokkeres.

Antagonisme av TXA2~virkningene in vivo kan dessuten vises ved å fastslå en testforbindelses virkninger på aggre-gasjonen av blodplater oppnådd etter administrasjon av testforbindelsen til et forsøksdyr, for eksempel kanin, rotte, marsvin eller hund, ved å bruke en lignende standardmetode som den beskrevet ovenfor under (a). Når det er tale om aggregasjon av blodplater fra hund, er det imidlertid nødvendig å benytte en terskelkonsentrasjon som er fastslått på forhånd, av blod-plateaggregasjonsmidlet adenosin difosfat (ca. 0,4-1,2 x 10 __ gM) sammen med det TXA2~mimetiske middel U46619.

Under bruk av de ovenfor angitte testmetoder (a)-(c) ble henholdsvis følgende representative resultater oppnådd med for-1 1 bindelser med formel II, hvor (i) X er-2-klor, (ii) X er 2-cyano, eller (iii) X^ er 4-cyano,

Test ( a), pA2 (± 0,05); (i), 8,02; (ii), 8,09; (iii) 7,45; T est ( b), K„: (i), 2,92 x 10~<9>M; (ii), 8,34 X 10~<1>°M;

-9

(iii) 5,49 x 10 <*>M ;Test ( c), dose-forhold: (i) >1500; (ii), >32; (iii), >350; ;2 timer etter peroral dosering med 0,05 mg/kg. ;På samme måte, ved bruk av testmetode (d) ovenfor, ble følgende representative resultater oppnådd ved inhibering av U46619-indusert hypertensjon med forbindelser med formel II angitt ovenfor: Forbindelse (i): >80 % inhibering 1 time etter peroral dosering med 0,05 mg/kg; ;forbindelse (ii): >80 % inhibering 1 time etter peroral dosering med 0,05 mg/kg; ;Eorbindelse (iii): >40 % inhibering 1 time etter peroral iosering med 0,5 mg/kg. ;Generelt oppviser forbindelser med formel I og II lignende rxA2~antagonistegenskaper i én eller flere av de ovennevnte mdersøkelser, dvs. test (a) pA0 >7,0; test (b) K„: <1,0 x 10~7M best (c) dose-forhold >5, 2 timer etter peroral dosering med 3,1 mg/kg, og/eller test (d), signifikant inhibering av U46619-Lndusert hypertensjon minst 1 time etter peroral dosering med 5 mg/kg eller mindre. ;Ved sammenligning viser de strukturelt nær beslektede forbindelser 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-fenyl-1,3-Iioksan-5-yl)heptensyre (iv) og 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-p-cyano-fenyl-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (v), beskrevet blant annet i Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 94 239,. signifikant lavere TXA2~antagonistegenskaper. Således har de for eksempel ved bruk av test (a) ovenfor, en pA2~verdi på 6,22 (iv) og 5,65 (v). ;Resultatene oppnådd ovenfor viser de uventet fordelaktige rXA2~antagonistegenskaper hos forbindelsene med formel I og II. ;Som tidligere nevnt kan forbindelsene med formel I oenyttes terapeutisk eller preventivt ved lidelser eller j-heldige tilstander i varmblodige dyr, hvor det er ønskelig å antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2. For dette formål vil vanligvis en syre med formel I bli gitt peroralt, rektalt, intravenøst, subkutant, intramuskulært eller ved inhalasjon, slik at pasienten tilføres en dose på for eksempel 0,01-5 mg/kg legemsvekt opp til 4 ganger pr. dag, avhengig av administrasjonsmåte, lidelsens grad og pasientens størrelse og alder. ;I de etterfølgende eksempler er, om intet annet er angitt: (i) inndampninger foretatt ved rotasjonsfordampning under vakuum; (ii) operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) hurtigkromatografi ("flash" chromatography) utført på Merck Kieselgel (Art. 9385) fra E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland; (iv) utbytter bare gitt som illustrasjon og ikke nødvendigvis som det maksimalt oppnåelige; (v) proton-NMR-spektra tatt opp ved 90 eller 200 MHz i CDC13 ved bruk av tetrametylsilan (TMS) som intern standard, og uttrykt som kjemiske skift (delta-verdier) i parts per million i forhold til TMS ved å benytte følgende forkortelser for betegnelsen av hoved-topper: s, singlett; m, multiplett; ;t, triplett, br, bred; d, dublett. ;(vi) sluttprodukter isolert som racemater. ;Eksempel 1 ;Natriumhydrid (24 7 mg, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanofenyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (350 mg) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (8 ml) ved 0-5°C. Etter 5 minutter ble etantiol (3 20 mg) dråpevis tilsatt i løpet av 3 minutter. Blandingen ble holdt ved 0-5°C i 30 minutter og deretter oppvarmet til 9 0°C i 6 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med dietyleter (3 x 30 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (2 x 30 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med 80:20:2 volum/volum toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som et farveløst faststoff (253 mg, 75 %) , smp. 118-121°C; NMR: 1,91 (2H, m); 2,38 (4H,d); 2,85 (1H, m) ; 4,26 (2H, m) ; 5,46 (3H, m) ; 6,02 (1H, s) ; 6,86 ;(2H m); 7,15 (3H, m) og 7,63 (4H, m); m/e 393 (M<+>). ;Utgangssyren ble oppnådd som følger: ;Kalium-t-butoksyd (12,3 g) ble tilsatt i løpet av 2 minutter til en omrørt suspensjon av (3-karboksypropyl)tri-fenylfosfoniumoromid (23,6 g) i tetrahydrofuran (THF) (230 ml) ved 0-5°C Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og avkjølt til 0°C før tilsetning av (4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (5,9 g) i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 45 minutter og tilsatt vann (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble opp-løst i vann (250 ml). Oppløsningen ble vasket med etylacetat (3 x 100 ml) og deretter surgjort til pH 4 med eddiksyre. Den frigjorte olje ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hurtig-kromatograf i på silika under eluering med 80:20:1 volum/volum toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (A) som et farve-løst faststoff (6,0 g, 82 %) , smp. 92-96°C; NMR: 1,65 (8H, m) ; 2,35 (5H, m); 3,85 (5H, m); 5,28 (3H, m) og 7,1 (4H, m); [etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan kan det oppnås et materiale med smp. 99-101°C, se Eksempel 20(i)]. ;o-cyanobenzaldehyd (4 00 mg) og p-toluensulfonsyre (5 mg) ble tilsatt til en oppløsning av A (668 mg) i toluen (12 ml) og blandingen ble deretter under tilbakeløpsbetingelser oppvarmet til 100-105°C i 30 minutter. Den avkjølte blanding ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med 80:20:1 volum/volum toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanofenyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksen-syre som en farveløs olje (410 mg, 50 %); NMR: 1,7 (1H, m); ;1,97 (1H, m); 2,3 (4H, m); 2,7 (1H, m); 3,82 (3H, s); 4,2 (2H, d); 5,35 (3H, m); 6,02 (1H, s); 6,9 (2H; m); 7,22 (2H; m); ;7,45 (2H, m) ; 7,65 (2H, m) og 7,85 (1H, m). ;Eksempel 2- 5 ;Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ;i Eksempel 1, men ved å gå ut fra det passende 4-o-metoksy-fenyl-derivat med formel IV (R^=metyl; Y=Z=H), ble følgende syrer med formel I (Y=Z=H) oppnådd i utbytter på 29-73 %: ;;De nødvendige mellomprodukter med formel IV (R 1=metyl) ;ble oppnådd i utbytter på 25-72 % ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for det analoge materialet i Eksempel 1/ men ved å gå ut fra det passende substituerte benzaldehyd med formel IV: ;;Eksempel 6 ;o-klorbenzaldehyd (260 mg) og p-toluensulfonsyre (5 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (B) (480 mg) i toluen (5 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer. Produktet ble isolert ved hurtigkromatografi på silika av reaksjonsblandingen under eluering med 1:19 volum/volum metanol/metylenklorid for å gi 4 (Z)-6-( [2,4,5-cis ]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (380 mg, 63 %) , smp. 111-114°C (smp. 125-126°C etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan); ;NMR: 1,82 (1H, m) ; 1,96 (1H, m) ; 2,36 (4H, m) ; 2,8 (1H, m) ; 4,2 (2H, m); 5,41 (3H, m); 6,12 (1H, s); 6,9 (2H, m); 7,35 ;(5H, m) og 7,87 (1H, m) ; m/e: 402 (M<+>) . ;Utgangssyren (B) ble oppnådd som følger: ;Natriumhydrid (43 2 mg, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (500 mg) i DMPU (7,5 ml) ved 0-5°C. Etter 5 minutter ble etantiol (0,66 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 3 minutter. Blandingen ble holdt ved 0-5°C i 10 minutter og deretter oppvarmet til 135-140°C i 50 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann (15 ml) og deretter vasket med diklormetan (2 x 30 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med dietyleter (4 x 30 ml) . Eter-ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med 80:20:2 volum/volum toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksen-syre som et farveløst faststoff (95 mg, 31 %), smp. 85-89°C; NMR: 1,6 (7H, m) ; 1,82 (1H, m) ; 2,32 (5H, m) ; 2,7 (1H, m) ; 3,83 (1H, dd, 4,12 (1H, qq); 5,24 (3H, m); 6,88 (3H, m); 7,17 (2H, M) og 8,47 (1H, s); m/e: 320 (M<+>). ;Eksempel 7- 18 ;Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men ved å gå ut fra et passende substituert benzaldehyd med formel VI, ble følgende syrer med formel I (Y=Z=H) oppnådd i utbytter på 29-74 %: ;Eksempel 19 ;En blanding inneholdende 4(Z)-6-(4-[3-fluor-2-hydroksyfenyl]-2/2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (340 mg), 2-klorbenzaldehyd (170 mg), p-toluensulfonsyre (2 mg) og tørr toluen (2 ml) ble omrørt under argonatmosfære i 3,5 timer. Hele reaksjonsblandingen ble deretter underkastet hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2, volum/ volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-[3-fluor-2- hydroksyfenyl]-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (29 5 mg) som et hvitt skum; NMR: 2,2-2,9 (7H, m) ; 4,1-4,4 (2H, m) ; 5,2-5,6 ;(2H, m); 5,5 (1H, d, J=3Hz) ; 6,1 (1H, s) og 6,7-7,9 (7H, m) . ;Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger: ;(i) En blanding inneholdende 3-fluorsalicylsyre (20 g) [oppnådd som hvite krystaller, smp. 145-147°C, etter L. N. Ferguson et al., J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 5315], jodmetan (60 g), kaliumkarbonat (40 g) og aceton (200 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøiing i 24 timer. Vann (500 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi metyl 3-fluor-2-metoksy-benzoat (B) (21 g) som en gul olje som ble benyttet uten videre rensing; NMR: 3,85 (3H, s); 3,95 (3H, s) og 6,8-7,6 (3H, m). (ii) En oppløsning inneholdende B (15,9 g), kaliumhydroksyd (25 g) og vann (5 ml) i metanol (200 ml) ble omrørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i vann (200 ml). Den vandige oppløsning ble vasket med eter (100 ml) og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Det hvite bunn-fall ble frafiltrert og omkrystallisert fra heksan for å gi 3- fluor-2-metoksybenzosyre (C) (14,2 g) som hvite krystaller. [Mer stoff (6,1 g) ble oppnådd ved ekstraksjon av filtratet med etylacetat (100 ml).] (iii) En oppløsning av C (20 g) i tionylklorid (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved destillasjon og den gjenværende olje oppløst i toluen (25 ml). Oppløsningen ble inndampet for å gi 3-fluor-2-metoksybenzoylklorid (D) som en olje som ble benyttet uten videre rensing. (iv) En omrørt oppløsning av etylhydrogen-2-allylmalonat (20,3 g) i tørr THF (200 ml) ble behandlet med magne siume tok syd (21,-5 g) , hvorpå blandingen ble kokt under.tilbakeløpskjøling i 90 min. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av D i tørr THF (10 ml) tilsatt med en hastighet som bevirket at reaksjonstemperaturen ikke overskred 5°C. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, hvoretter blandingen fikk stå i 3 dager. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (150 ml) ble tilsatt og olandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (150 ml), tørket (MgS04) og inndampet til en olje som ble renset ved hurtig-kromatograf i under eluering med etylacetat/heksan (1:9 volum/ volum) for å gi etyl 2-allyl-3-(3-fluor-2-metoksyfenyl)-3-okso-propionat (E) (16,1 g) som en farveløs olje; NMR: 1,2 (3H, t, J=7Hz); 2,7 (2H, t, J=7Hz); 4,0 (3H, d, J=3Hz); 3,9-4,5 (3H, m); 4,8-5,3 (2H, m); 5,5-6,1 (1H, m) og 6,9-7,6 (3H, m). (v) En oppløsning av E (15,0 g) i tørr THF (30 ml) ble under omrøring og avkjøling tilsatt til en suspensjon av litiumnor-hydrid (3,0 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) med en hastighet som bevirket at reaksjonstemperaturen ikke overskred 10°C. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer ved romtemperatur. ;Blandingen ble surgjort til pH 2 ved forsiktig tilsetning av ;2M saltsyre under avkjøling. Vann (100 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). ;De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (150 ml), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi 2-allyl-1-(3-fluor-2-metoksyfenyl)propan-1,3-diol (hovedsakelig cis-diol) som en olje (13,1 g). Oljen ble tilsatt en oppløsning av p-toluensulfonsyre (5 mg) i 2,2-dimetoksypropan (100 ml), hvoretter den oppnådde oppløsning fikk stå over natten. Trietylamin (3 dråper) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat/heksan (4:96 volum/volum) for å gi (4,5-cis)-5-allyl-4-(3-fluor-2-metoksy-fenyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan (F), (4,95 g) som en farveløs olje; NMR: 1,5 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,5-1,9 (1H, m); 2,2-2,5 (2H, m); 3,8 (1H, dd, J=11, 15Hz); 3,95 (3H, d, J=3,3Hz); 4,15 (1H, dm, J=11Hz); 4,85-5,05 (2H, m); 5,4 (1H, d, J=3Hz); 5,4-5,7 (1H, m) og 6,9-7,3 (3H, m). (vi) Ozon ble ledet gjennom en oppløsning av F (4,95 g) i etylacetat (200 ml) ved -78°C inntil utvikling av en permanent blåfarve. Oppløsningen ble spylt med argon inntil farveløshet og deretter tilsatt en oppløsning av trifenylfosfin (5 g) i etylacetat (50 ml). Blandingen fikk anta romtemperatur og fikk deretter stå i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved hurtigkromatografi under eluering med kloro-form for å gi (4-[3-fluor-2-metoksyfenyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (G) (4,5 g) som en farveløs olje; NMR: 1,5 (3H, s); 1,55 (3H, s); 2,3 (1H, dd, J=12, 1,5Hz); ;2,45 (1H, m); 2,75 (1H, dd, J=18, 8Hz); 4,0 (3H, d, J=3Hz); ;4,3 (1H, dm, J=12Hz); 5,4 (1H, d, J=3Hz); 6,9-7,4 (3H, m) og 9,55 (1H, s). ;(vii) En oppløsning av kalium-t-butoksyd (7,2 g) i tørr THF ;(100 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av (3-karboksy-propyl)trifenylfosfoniumbromid (15,0 g) i tørr THF (150 ml) ;ved 0°C under argon. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og en oppløsning av G (4,5 g) i tørr THF (50 ml) tilsatt. Etter 1,5 timer ble det tilsatt vann (250 ml), hvoretter det flyktige oppløsningsmiddel ble fordampet under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat, surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. Disse ekstraktene ble vasket med mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat/toluen/eddiksyre (20:80:2 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-(4- [3-fluor-2-metoksyfenyl ]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (H) som en olje (4,1 g); NMR: 1,5 (3H, s); 1,55 (3H, s); 2,1-2,7 (7H, m); 3,8 (1H, dd, J=12, 1,5Hz); 3,95 (3H, d, J=3Hz); 4,15 (1H, dm, J=12Hz); 5,1-5,5 ;(2H, m); 5,4 (1H, d, J=3Hz) og 6,9-7,3 (3H, m). ;(viii) Etantiol (4,5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,9 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i DMPU (50 ml) ved 0°C under argon. Etter 30 minutter ble en oppløsning av H (2,9 g) i DMPU (50 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 140°C i 3 timer og deretter avkjølt og heilt over i is-vann (100 ml). Den vandige blanding ble vasket med diklormetan (3 x 100 ml). Det vandige lag ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat ;(3 x 100 ml) . Disse ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat/ toluen/eddiksyre (50:50:2 volum/volum) for å gi 4 (Z)-6-(4-[ 3-fluor-2-hydroksyfenyl]-2,2 -dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl) - heksensyre (2,05 g) som en farveløs olje; NMR: 1,55 (3H, s) ; ;1,6 (3H, s); 2,2-2,8 (7H, m); 3,8 (1H, dd, J=12, 1,5Hz); 4,1 (1H, dm, J=12Hz); 5,1-5,5 (2H, m); 5,5 (1H, d, J=3Hz) og 6,7-7,1 (3H, m). ;Eksempel 20 ;En blanding av 2-klorbenzaldehyd (100 mg), p-toluensulfonsyre (2 mg) og 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-hydroksyfenyl-4-oktensyre (140 mg) ble omrørt i toluen (2 ml) ;i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med heksan/etylacetat/ eddiksyre (80:20:2 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (86 mg, 43 %), smp. 123-125°C med spektroskopiske egenskaper som var identiske med dem beskrevet i Eksempel 6. ;Utgangssyren ble oppnådd som følger: ;Natriumhydrid (980 mg, 60 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre (A) (900 mg) i DMPU (35 ml) som ble holdt ved 0-5°C. Etter 3 minutter ble etantiol (1,5 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet til 130°C i 2 timer. Den avkjølte blanding ole fortynnet med vann (40 ml) og vasket med diklormetan (2 x 4 5 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med eter (4 x 45 ml). Ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (60:40:2 volum/volum) for å gi 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-hydroksyfenyl-4-oktensyre (785 mg, 9 2 %) som en farveløs olje: NMR: 1,2 (t, 2H); 1,83 (m, 1H); 2,44 (m, 6H); 3,73 (3H, m); 4,5 (2H, m) ; 5,3 (3H, m) og 7,0 (4H, m) ; m/e 280 (M+) . Utgangs-oktensyrederivatet (A) ble selv oppnådd som følger: (i) En oppløsning av (4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (15,8 g) i tørr THF (75 ml) ble under argon tilsatt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av ylidet fremstillet fra (3-karboksypropyl)trifenylfosfonium-bromid (51,48 g) og kalium-t-butoksyd (26,88 g) i tørr THF ;(4 00 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 4°C og deretter i 1,5 timer ved romtemperatur hvorpå den ble helt over i is-vann (1 liter). Den oppnådde blanding ble vasket med 50 % volum/volum eter/heksan (2 x 250 ml) for å fjerne hovedmengden av nøytralt materiale. Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (4 x 3 00 ml). Disse ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (3 x 150 ml) og mettet saltvann (2 x 100 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/volum). Det oppnådde faststoff ble krystallisert fra 10 % volum/volum etylacetat/heksan (250 ml) for å gi 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (B) (13,0 g) , ;smp. 99-101°C; NMR: 1,52 (3H, s) ; 1,54 (lH,m); 1,56 (3H, s) ; 1,80 (1H, m); 2,28 (4H, m); 2,49 (1H, m); 3,77 (1H, dd, J=11, 1Hz); 3,32 (3H, s); 4,16 (1H, dm, J = 11Hz); 5,28 (2H, m); 5,45 (1H, d, J=2Hz); 6,83 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, td, 3=1, 1Hz); 7,22 (1H, td, J=8, 1Hz); 7,48 (1H, dm, J=8Hz). ;(ii) En oppløsning av B (4,20 g) i en blanding av vann (12 ml) , 2M saltsyre (0,5 ml) og THF (40 ml) ble oppvarmet under omrøring ved 60-70°C. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og helt over i vann (100 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 40 ml) og mettet saltvann (40 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet for å gi 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre som en farveløs olje (3,80 g) ; NMR: 1,95 (1H, m) ; 2,11 (1H, m); 2,37 (5H, m); 3,67 (2H, m); 3,83 (3H, s); 4,84 (3H, br); 5,22 (1H, d, J=4Hz); 5,38 (2H, m); 6,88 (1H, br d, J=7Hz); 6,98 ;(1H, bt, J=7Hz); 7,25 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,42 (1H, dd, J=7, 1 ,5Hz) . ;Eksempel 21 ;Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ;i Eksempel 6, men ved å gå ut fra (-)-4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (A), ble (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre oppnådd i 64 % utbytte som et faststoff, smp. 32-35°C; [ oi] q5 -119° (c, 0,49; EtOAc) , som hadde et NMR-spektrum som i det vesentlige var identisk med det beskrevet for den racemiske form i Eksempel 6. ;Den nødvendige utgangssyre (A) ble oppnådd som følger: ;(i) Fast kalium-t-butoksyd (4,48 g) ble tilsatt under argon til en omrørt, isavkjølt blanding av (3-karboksypropyl)trifenyl-fosfoniumbromid (6,44 g) og (-)-[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran (B) (2,24 g) i tørr THF (75 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 4°C og deretter i 1 time ved romtemperatur, hvorpå den ble helt over i is-vann (150 ml). Den oppnådde blanding ble vasket med eter (2 x 50 ml) for å fjerne hovedmengden av det nøytrale materiale. Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med 1M saltsyre og ekstrahert med eter (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Disse kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltvann (2 x 50 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med eter/heksan/eddiksyre (80:20:1 volum/volum) for å gi (-)-erytro-4(Z)-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre (C) som en farveløs olje (2,76 g) ; [cx]<q2> -68,3° (c, 1,1, metanol) NMR: 1,92 (1H, m) ; 2,0-2,6 (6H, m) ; 3,67 (2H, m) ; 3,82 (3H, s) ; ;5,21 (1H, d, J=5Hz); 5,37 (2H, m); 6,87 (1H, dd, J=8, 1Hz); ;6,98 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,25 (1H, m); 7,42 (1H, dd, J=7, 1Hz); ;m/e 294 (M+) . ;(ii) En oppløsning av C (2,57 g) i 2,2-dimetoksypropan (8,5 ml) ble behandlet med "Amberlyst-15" (Rohm and Haas Company) sterk sur, makroretikulær ionebytter-harpiks (0,5 g), hvorpå blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket med eter (10 ml). Filtrat og vaskevæsker ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (80:20:1 volum/volum). ;Det ble oppnådd en klar olje som langsomt krystalliserte for å gi (-)-4(Z)-6-(4-o-metoksyfeny1-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (D) (2,48 g). Omkrystallisasjon fra heksan ga et faststoff med smp. 71-73°C; [a]^3 -145,5° (c, 1,1, metanol) med et NMR-spektrum som i det vesentlige var identisk med spekteret for det korresponderende racemat (forbindelse A i Eksempel 1). ;(iii) Heksensyren D ble omsatt med natriumtioetoksyd i DMPU ;ved å benytte den fremgangsmåten som er beskrevet for det tilsvarende racemat i Eksempel 6. Det ble derved oppnådd (-)-4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksen-syre (A) i 94 % utbytte som en farveløs olje; [cx]d<5> -128,6° ;(c, 0,53; EtOAc), med et NMR-spektrum som i det vesentlige var identisk med spekteret for racematet beskrevet i Eksempel 6. ;Furan-derivatet B ble selv oppnådd som følger: ;(iv) Ravsyre-anhydrid (22 g), o-metoksybenzaldehyd (20 g) og vannfri sinkklorid (44 g) ble tilsatt til diklormetan (tørket over aluminiumoksyd, 200 ml) og blandingen omrørt under argon. Trietylamin (41 ml) ble tilsatt til den isavkjølte blanding i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 20-25°C i 18 timer, hvorpå saltsyre (2M, 130 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og den vandige fase fraskilt og ekstrahert med etylacetat (150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (50 ml) og deretter ekstrahert med mettet natriumbikarbonat-oppløsning (3 x 200 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat og deretter surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Oljen som utskiltes ble ekstrahert over i etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (4 x 50 ml) inntil de var fri for syre og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Toluen (300 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen destillert under atmosfæretrykk inntil det gjenværende materialet nådde 110°C. Etter avkjøling til 20°C utskiltes tetrahydro-2-metoksyfenyl-5-okso-3-furan-karboksylsyre som et krystallinsk, hvitt faststoff (27,2 g, 78 %), (smp. 106°C) som ifølge NMR viste seg å være en blanding av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-isomerer: 2,8-3,0 (2H, m); 3,1-3,6 (1H, m) ; 3,8 (3H, s) ; 5,82 (i H, d) ; [trans], 5,95 C\ H, d) [cis] 6,8-7,5 (4H, m). (v) En blanding av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (188,6 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av konsentrert svovelsyre (320 ml) i vann (480 ml) og omrørt ved 20-25°C i 18 timer. Vann (800 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 750 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (4 x 500 ml) inntil de var fri for syre, tørket (MgS04) og inndampet til et lite volum. Toluen (1 liter) ble tilsatt og destillasjon fortsatt ved atmosfæretrykk inntil det gjenværende materiale nådde en temperatur på 110°C. Ved avkjøling utskiltes ren [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furan-karboksylsyre som et hvitt, krystallinsk faststoff (169,5 g, 90 %), smp. 133-134°C; NMR: 2,8-3,0 (2H, d); 3,3-3,6 (1H, m); 3,8 (3H, s); 5,82 (1H, d); 6,8-7,4 (4H, m). (vi) En oppløsning av d-efedrin (61,2 g) i varm etylacetat (150 ml) ble tilsatt til en oppløsning av [2,3-trans]-tetra-hydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (87,6 g) i varm etylacetat (350 ml). Blandingen fikk nedkjøles til romtemperatur i løpet av 2 timer, hvorpå det utkrystalliserte salt ole frafiltrert for å gi 62 g fast materiale med [a]^ +40,2° (metanol). Materialet ble omkrystallisert-to ganger fra etylacetat for å gi 48 g optisk rent faststoff [a]^<5> +50,3° (metanol). Dette faststoff ble tilsatt til etylacetat (1 liter) og 2M saltsyre (150 ml). Etylacetatlaget ble vasket med saltvann (2 x 100 ml) inntil vaskevæskens pH var 2-3, og ble deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble oppløst i kokende toluen (200 ml). Uløselig materiale ble frafiltrert i varm tilstand, hvorpå filtratet fikk avkjøles for å gi (+)-[ 2,3-trans] -tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furan-karboksylsyre (E) (27,4 g) [a] D<5> +33,0° (metanol). Omkrystallisasjon fra toluen ga et materiale med [a] d~<*> +33,8° (metanol), smp. 125-127°C (dekomponering) som ved omdannelse av en liten prøve til dens (-)-amylester og undersøkelse av <13>C NMR-spekteret viste seg å være >98 % optisk rent. (vii) En oppløsning av E (97,5 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til 15°C og behandlet med en oppløsning av boran i tetrahydrofuran (500 ml) av en 1M oppløsning, mens temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter 30 minutter var reaksjonen fullført (ifølge TLC-analyse) og vann (200 ml) ble langsomt tilsatt for å dekomponere boranoverskuddet. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet blandet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket suksessivt med mettet kaliumkarbonat-oppløsning (2 x 100 ml) og mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydroksymetyl-5-o-metoksyfenylfuran-2-on (F) som en viskøs olje (81,8 g) med [a]o -14,2 (metanol) og et tilfredsstillende NMR-spektrum (d5-aceton): 2,6 (3H, m); 3,7 (2H, m); 3,8 (3H, s); 4,1 (1H, br); 5,55 (1H, m); 6,3-7,5 (4H, m).

(viii) En oppløsning av F (oppnådd ovenfor) i 1,2-dimetoksyetan (150 ml) og tørr toluen (500 ml) ble avkjølt under nitrogenatmosfære til -60°C. En toluenoppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (672 ml av en 1,23M oppløsning) ble deretter langsomt tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av metanol (50 ml) , hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. 2M saltsyre (1 liter) og etylacetat (500 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). Etylacetat-fasen og ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble løst opp i varm toluen (500 ml). Oppløsningen førte ved avkjøling til (-)-[2,3-trans]-tetra-hydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran (B) som et hvitt faststoff (63,3 g), [a]^<5> -24,2° (metanol), smp.110-111°C; NMR: 1,5-2,4 (3H, m) ; 3,4-4,0 (2H, m) ; 3,8

(3H, s); 4,2-4,3 (2H, br); 5,25 (1H, m); 5,6 (1H, m); 6,9-7,9 (4H, m).

Eksempel 22- 23

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, ble følgende forbindelser oppnådd: ( Eksempel 22): (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre i 74 % utbytte som en olje, [a]^<5> -103,6° (c, 2,58; EtOAc), ved å gå ut fra (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanofenyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre [som selv ble oppnådd som en olje i 57 % utbytte [oc]d<5> -112,8° (c, 0,454; EtOAc) ved å gå ut fra D i Eksempel 21(ii), NMR var i det vesentlige identisk med spekteret for racematet, på analog som for det korresponderende utgangsmaterialet for Eksempel 1]; og

( Eksempel 23): (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre i 36 % utbytte, som et faststoff, smp. 53-55°C; [a]" -132,5° (c, 0,4; EtOAc), ved å gå ut fra (-)-4(Z)-([2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-metoksy-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre [som selv ble oppnådd som en olje i 49 % utbytte, NMR: 1,65 (1H, m); 2,0 (1H, m); 2,30 (4H, m); 2,54 (1H, m); 3,83 (3H, s); 4,18 (2H, m); 5,31 (3H, m); 5,77 (1H, s); 6,91 (2H, m); 7,27 (1K, m); 7,53 (1H, m) og 7,63 (4H, s); m/e 420 (M<+>), ved å gå ut fra D i Eksempel 21(ii) på analog måte som for det korresponderende utgangsmaterialet for Eksempel 1].

Eksempel 24

En oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (22 mg) i vann (2,5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (100 mg) i metanol (2,5 ml). Etter 30 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet under vakuum. Gjenværende vann ble fjernet fra residuet ved azeotropisk fordampning med toluen for å gi natrium 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenoat som et hvitt faststoff (101 mg, 95 %), smp. 97-100°C.

På lignende måte, men ved bruk av-kaliumbikarbonat som utgangsmateriale, ble kaliumsaltet (smp. 63-65°C) av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfeny1-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, fremstillet.

Eksempel 25

Piperidin (43 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 4(Z)-6-(2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksah-cis-5-yl)-heksensyre (201 mg) i etylacetat (1 ml). Blandingen ble avkjølt til 0-5°C og heksan (5 ml) tilsatt. Det overstående oppløsnings-middel ble fjernet fra den gjenværende gummi ved dekantering. Utgnidning med heksan ga et hvitt faststoff som ble krystallisert fra 1:1 (volum/volum) heksan og diklormetan for å gi piperidinsaltet av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som et hvitt faststoff (111 mg, 46 %) , smp. 68-69°C.

Eksempel 26- 28

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19, men ved å gå ut fra et passende 2,2-dimetyl-1,3-dioksan-derivat med formel VII (Ra=Rb=metyl), ble følgende forbindelser med formel I oppnådd:

Partielle NMR-spektraldata for ovennevnte forbindelser var som følger: ( Eks. 26): 5,40 (d, J=2Hz, 1H, dioksan-C4-H); 5,75 (1H, s, dioksan-C2-H); 6,73-7,07 (m, 3 aromatisk H); 7,70 (s, 4 aromatisk H) ; ( Eks. 27): 5,45 (1H, d, J=2Hz, dioksan-C4-H); 6,0 (1H, s, dioksan-C2-H); 6,66-6,93 (m, 3 aromatisk H); 7,45-7,85 (4 aromatisk H); ( Eks. 28): 5,45 (1H, d, J=2Hz, dioksan-C4-H); 5,8 (1H, s, dioksan-C2-H); 6,7-7,1 (m, 3 aromatisk H); 7,70 (s, 4 aromatisk H). Utgangsmaterialene for eksemplene 26 og 27 ble, analogt med fremgangsmåten i Eksempel 19, fremstillet på følgende måte: (i) trietylamin (42 ml) ble under omrøring og avkjøling under argonatmosfære tilsatt til en oppløsning inneholdende 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd (23,1 g) [fremstillet som et hvitt faststoff, smp. 41-4 3°C, analogt med fremgangsmåten beskrevet i US-patent serie nr. 4367234] og vannfri sinkklorid (45 g) i tørr diklormetan (250 ml) med en hastighet som bevirket at reaksjonstemperaturen ikke overskred 25°C. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer. Blandingen ble surgjort til pH 2 med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 100 ml) og ekstrahert med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (4 x 6 0 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat (50 ml), surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-okso-3-furankarboksylsyre (40 g) som en oljeaktig blanding (A) av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-diastereomerer (39:61 ifølge analyse ved høytrykks væskekromatografi [HPLC]; NMR: 2,93 (2H, d, J=SHz); 3,44 (1H, m); 3,88 (3H, s); 5,82 (1K, d, J=5, 7Hz) ;

og 7,10 (3H, m).

(ii) Diastereomerblanding A (35 g) ble tilsatt til en opp-løsning fremstillet av konsentrert svovelsyre (68 ml) og vann (83 ml). Blandingen ble hurtig omrørt i 72 timer. Vann (160 ml) ble tilsatt under avkjøling og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-okso-3-furan-karboksylsyre som et hvitt faststoff (26,4 g; 14:86 [2,3-cis]-[2,3-trans]-diastereomer ifølge HPLC). Omkrystallisasjon fra toluen ga en ytterligere anrikning av [2,3-trans]-isomeren (20,7 g; 8:92 cis:trans). Det omkrystalliserte materialet ble tilsatt til en oppløsning fremstillet av svovelsyre (41 ml) og vann (95 ml). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 2,5 timer. Vann (100 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi [2,3-trans]-tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-okso-3-furankarboksylsyre som et hvitt faststoff (B) (20 g; inneholdende 2 % vekt/vekt [2,3-cis]-diastereomer ifølge HPLC-analyse). (iii) En oppløsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks (115 ml, 1M i tetrahydrofuran) ble tilsatt til en omrørt isavkjølt opp-løsning av B (19,3 g) i tørr THF (100 ml) under argonatmosfære.

Blandingen fikk anta romtemperatur og omrøringen ble fortsatt

i 15 timer. Vann (40 ml) ble forsiktig tilsatt under avkjøling og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble løst opp i etylacetat (100 ml). Den oppnådde oppløsning ble vasket suksessivt med mettet kaliumkarbonatoppløsning (20 ml) og mettet saltvann (50 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet for å gi [4,5-trans]-tetrahydro-5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-hydroksymetylfuran-2-on som en olje (C) (20,5 g); NMR: 2,5-2,8 (3H, m); 3,6-4,0 (5H, m); 5,57 (1H, d, J=5,5Hz) og 6,68-7,06 (3H, m).

(iv) En oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (114 ml, 1,5M

i toluen) ble i løpet av 4 5 minutter tilsatt til en omrørt olanding inneholdende C (20,2 g), tørr toluen (90 ml) og tørr 1,2-dimetoksyetan (22 ml) ved -70°C under argon. Omrøring ble fortsatt i 2 timer. Metanol (3 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. Mettet saltvann (120 ral)

og etylacetat (300 ml) ble tilsatt og uløselig materiale frafiltrert. Det organiske lag ole frasKilt og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (100 ml). De kombinerte etylacetat-fraksjonene bie vasket med mettet saltvann (2 x 100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med petroleter (kp. 40-60 C)/ etylacetat (1:4 volum/volum) for å gi [2,3-trans]-tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-hydroksy-3-hydroksymetylfuran som et hvitt faststoff (D) (9,2 g) ; NMR: 1 ,75-2,45 (3H, m) ; 3,65-4,05 (2H, m); 3,85 (3H, s); 4,45 (1H, t, J=4Hz); 5,25

(1H, d, J=3Hz) ; 5,65 (2H, br s) og 6,86-7,23 (3H, m) .

(v) En blanding inneholdende (3-karooksypropyl)trifenyl-fosfoniumbromid (49,8 g), kalium-t-butoksyd (26,0 g) og tørr toluen (3 00 ml) ble omrørt ved 80°C i 30 minutter under argon og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. En oppløsning av D (7,0 g) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time. Vann (140 ml) ble tilsatt under avkjøling med is-vann, hvorpå blandingen ble vasket med etylacetat (3 x 60 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med oksalsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Ekstraktene ble kombinert, faststoff frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble blandet med eter (100 ml) og det gjenværende

faststoff frafiltrert. Filtratet ble deretter ekstrahert med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med etylacetat (100 ml). Den vandige fase ble deretter surgjort til pH 5 med oksalsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (150 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi erytro 4(Z)-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)oktensyre som en olje (E) (9,0 g); NMR: 1,8-2,6 (7H, m); 3,75 (2H, m); 3,78 (3H, s); 5,2-5,5 (3H, m); 6,2 (3H, br s) og 6,7-7,3 (3H, m) . (vi) En blanding av E (6,3 g), p-toluensulfonsyre (5 mg) og 2,2-dimetoksypropan (4 0 ml) fikk stå i 16 timer ved romtemperatur. Trietylamin (3 dråper) ble tilsatt og oppløsnings-midlet fordampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtig-kromatograf i under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (85:15:2 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-metoksy-fenyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre som en farveløs olje (F) (6,4 g); NMR: 1,45 (3H, s); 1,48 (3H, s); 1,6-2,5 (7H, m); 3,74 (3H, s); 3,62-3,78 (1H, d, J=11Hz); 4,02-4,13 (1H, dm, J = 11Hz); 5,05-5,38 (2H, m);.5,3 (1H, d, J=3Hz) og 6,6-7,15 (3H, m). (vii) Etantiol (4,4 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,62 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i DMPU (80 ml) ved 0°C under argon. Etter 1 time ble blandingen oppvarmet til 85°C og deretter avkjølt til romtemperatur. En oppløsning av F (3,52 g) i DMPU (20 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 85°C i 2 timer. Den avkjølte blanding ble helt over i is-vann (160 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Det vandige lag ble surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 100 ml) og mettet saltvann (100 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-hydroksyfenyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre som en farveløs olje (2,62 g); NMR: 1,5 (3H, s); 1,55 (3H, s); 2,2-2,8 (7H, m); 3,8 (1H, dd, J=12, 1,5Hz); 4,1 (1H, dm, J=12Hz);

5.1- 5,6 (2H, m) ; 5,4 (1H, d, J=3Hz) og 6,7-7,3 (3H, m) .

Eksempel 29

Under bruk av en lignende Wittig-prosess som den beskrevet i del (i) i Eksempel 20, men ved å gå ut fra ([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)acetaldehyd og ylidet fremstillet fra (3-karboksypropyl)trifenylfosfonium-oromid og kalium-t-butoksyd, kan 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorf enyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som i det vesentlige er identisk med produktet isolert i eksemplene 20, 6 og 2, oppnås i 23 % utbytte.

Acetaldehyd-derivatet som ble benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: (a) En oppløsning av [4,5-cis]-5-allyl-4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan (7,86 g) i tørr TKF (10 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en oppløsning av litiumdifenylfosfid fremstillet fra klorfenylfosfin (16,60 g) og litiummetall (2,1 g) i tørr THF (75 ml). Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved 4°C og deretter i 3,5 timer ved 50°C, avkjølt til 10°C og helt over i en is/vann-blanding (50 0 ml). Den vandige blanding ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (3 x 100 ml), deretter med mettet saltvann (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 12,5 % volum/volum etylacetat/heksan for å gi [4,5-cis]-5-allyl-4-o-hydroksyfenyl-2.2- dimetyl-1,3-dioksan som et faststoff (7,20 g), smp. 49-51°C med et tilfredsstillende NMR-spektrum. (b) En oppløsning av 2-klorbenzaldehyd (1 ml), p-toluensulfonsyre (20 mg) og [4,5-cis]-5-allyl-2,2-dimetyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan (500 mg) bie omrørt i toluen (1 ml)

i 2 timer under argon. Eter (50 ml) ble tilsatt og hele blandingen vasket med 0,5M natriumhydroksydoppløsning (2 x 25 ml). Eterlaget ble deretter vasket videre med mettet saltvann (3 x 40 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silika. Eluering med 12 %

(volum/volum) etylacetat/heksan ga [2,4,5-cis]-5-allyl-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan som et farveløst

faststoff, smp. 87-89°C (494 mg; 74,5 %) ; NMR: 1,85 (1H, m) ; 2,15 (1H, m); 2,68 (1H, m); 4,26 (2H, m); 5,07 (2H, m); 5,50 (1H, d); 5,68 (1K, m); 6,06 (1H, s); 7,10 (7H, m) og 7,72

(2H, m) .

(c) Ozon ble ledet gjennom en oppløsning av [2,4,5-cis]-5-allyl-2-o-xlorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan (370 mg) i metylenklorid (3 5 ml) ved -73°C inntil utvikling av en permanent blåfarve. Oppløsningen ble spylt med argon inntil farven forsvant, hvorpå trifenylfosfin (39 0 mg) ble tilsatt. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble deretter renset ved hurtigkromatografi på silika. Eluering med 30 % (volum/volum) etylacetat/heksan ga ([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)acetaldehyd som en farveløs olje (167 mg; 45 %) ; NMR: 2,62 (2H, m) ; 3,15 (1K, m) ; 4,28 (2H, m) ; 5,47 (1H, d); 6,05 (1H, s); 7,43 (8H, m) og 9,70 (1H, s);

m/e 3 33 (M<+> + H) .

Eksempel 30

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 20, ble natriumsaltet, smp. 65-69°C, og kaliumsaltet, smp. 96-98°C (hygroskopisk), av (-)-4 (Z)-6-([ 2, 4 , 5-cis] - 2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre fremstillet ved å benytte henholdsvis natrium- og kaliumbikarbonat.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for f reinstill ing av et terapeutisk aktivt 2,4-difenyl-1,3-dioksan-derivat med formel I hvor X er valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, metoksy og nitro; den ene av Y og Z er hydrogen eller fluor og den andre er hydrogen; og hvor gruppene i 2-, 4- og 5-stillingene i dioksanringen har cis-relativ stereokonf igurasj on; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (a) et aldehyd med formel III omsettes med et Wittig-reagens med formel R13P=CH(CH2) 2C02'M+, hvor R<1> er (1-6C) alkyl eller aryl og M<+> er et kation; (b) et fenol-derivat med formel IV hvor R<1> er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en alkylgruppe, befris for beskyttelsesgruppen, (c) et erytro-diol-derivat med formel V hvor den ene av Q 1 og Q 2 er hydrogen og denandre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRaRb.OH, hvor Ra og Rb kan være like eller forskjellige (1-4C)alkyl, omsettes med et benzaldehydr-derivat med formel VI eller et acetal, hemiacetal eller hydrat derav; eller (d) en forbindelse med formel VII hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl, og den andre er metyl eller etyl, omsettes med et overskudd av et benzaldehyd-derivat med formel VI eller et acetal, hemiacetal eller hydrat derav, i nærvær av en sur katalysator; hvoretter, når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, en forbindelse med formel I omsettes med en passende base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, og de farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.