LU87456A1 - Preparation de tetrazoles antihypercholesterolemiques et de leurs intermediaires - Google Patents

Description

j W7~L· H H GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

' ^BrevetN0 ...©.......I............3............ " * , , jgWft 'Monsieur le Ministre du.................1?......?....... de l’Économie et des Classes Moyennes

Titre délivré Service de la Propriété Intellectuelle

................... LUXEMBOURG

>^®Demande de Brevet d’invention -------------------------------------------------------------------------------------------------- (1) I. Requête

La société dite: BRISTOL-MYERS COMPANY, 345 Park Avenue, .........NEW......YORK,.......N.Y..........1.0..1.,54.........(Etats......Unis d'Amérique) représentée .........par......Monsieur......Jacques de Muyseragissanten qualitéde .........mandataire.......................................................................................................................................................................................................................................................... ( ^ déposiëfnt) ce...................... ~ à —1.5............... heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: "Préparation de tétrazoles antihyperchoiestérο1émiques ^ ^ ................et......de.......le.urs.......intermédiaires..».".....................................................................................................................................................................................................

2. la description en langue ...................................................de l’invention en trois exemplaires; 3. .. ................./........................................planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .1.5 „féVTier 1 989 ; 5. la délégation de pouvoir, datée de New York ......................................... ]c 1.0 f évr ier 1989 · 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) ..........."ne......pas.......mentionner.".................................................................................................................................................................................................................................................

revendïque(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) .................brevet.................................................................................................................déposée(s) en (8) aux Etats Unis d'Amérique le (9).......................1.8.....février.....1.98.8........................................................................................................................................................................................................................................................................

sous le N° (10) ...............15,6 ..8,65.........................................................................................................................................................................................................................................................................

au nom de (11).............des.......inventeurs.......................................................................................................................................................................................................................................

élitfélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ..........................................................................................

..................3.5..,........Boulevard......Royal................................................................................................................................................................................................................................. (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, aj»*qjotimement de cette délivrance à.................é........................................................................................................................................................................................mois. (13) (^ Le déposam/juandataire: ........................................................................................................................................................................................................................................................................... (14) de Dépôt

La susdite demande de brevet déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,

Service de la Propriété Intell^tâeilé^ fôtepïbpurg, en date du: 1 7 f évr ier 1989

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s S .··’ « '% Pr. le Ministre de l’Economie et des Classes Moyennes, 1 K i S.·· ··. Λ i A à à —..................heures \ | \ fJ ψά.

/ Le chef du servic^^Âa propriété intellectuelle, a 68007_‘l^!''****xzzi**^_/ _

EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT. A / H

(1) s’il y a Heu “Demande de certificat d'addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No.....A,.. .1......."-(2) inscrire les nom. prénom, profession.

adresse du demandeur. lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse dtyfiège »Tal, lorsque le demandeur est une personne morale -(3) inscrire les nom. prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d'un pouvoir spécial, s’il yi lieuy représenté par............agissant en qualité de mandataire” • (4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l'invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication ‘'(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque la désignation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l’indication ”ne pas mentionner", lorsque l’inventeur signe ou signera un document de non-mention à joindre à une désignation * l 89/B 52 801

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / du modèle d’utilité SK AUX ETATS UNIS D*AMERIQUE .

Du 18 FEVRIER 1988 (No. 156.865) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : bristol-myers company NEW YORK, N.Y. 10154 (Etats Unis d'Amérique)

Pour · "Préparation de tétrazoles antihypercholestérolémiques et de leurs intermédiaires."

i A

Préparation de tétrazoles antihypercholestérolémiques et de leurs intermédiaires

APERÇU DE L'INVENTION

La présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires et des procédés pour la préparation de composés des formules R**10 «y10 qt^o o <rNï o

Ilia IHb , 9 10 12 sensiblement sous la forme cis, ou R , R et R sont tels que définis ci-après, qui sont utiles pour la préparation d'inhibiteurs de l'enzyme appelée 3-hydroxy- 3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase et qui sont donc utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. La présente invention a aussi pour objet un procédé chiral simple et commode pour la préparation d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, outre certains intermédiaires chiraux pour ceux-ci.

DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention a pour objet des intermédiaires qui sont utiles pour la préparation d'agents antihypercholestérolémiques et qui répondent aux formules iV>' «Vj« r'o jj (rS> o OR12 ma nib t i 2 sensiblement sous la forme cis, 9 10 où R et R sont chacun un radical C, .alcoyle ou 9 10 1-4 bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, et 12 R est un atome d'hydrogène, un radical ^alcoyle ou un cation métallique.

L'invention a aussi pour objet les intermédiaires et les procédés pour la préparation des composés des formules Ilia et Illb, outre les intermédiaires et procédés pour la préparation d'agents antihyper-cholestérolémiques des formules

R* rS

tR1 2 f*

II

où R^ et R^ sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical c14alcoyle, C-^^al- coxy ou trifluorométhyle; 2 3 5 6 , R , R , R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^alcoyle ou C^_^-alcoxy, et R est un atome d'hydrogène, un radical ester hydro-lysable ou un cation pour la formation d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.

Aux fins de l'invention, les termes "C^_^al-coyle", "C^ galcoyle" et "C^_^alcoxy" (sauf indication contraire ressortant du conte'xte) désignent des radicaux alcoyle et alcoxy en chaîne droite ou ramifiée * i 3 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, etc. Ces radicaux comptent de préférence 1 à 4 atomes de carbone et plus avantageusement 1 ou 2 atomes de carbone.

Aux fins de l'invention et sauf indication contraire dans le cas particulier, le terme "halogène" désigne le chlore, le fluor, le brome et l'iode et le terme "halogénure" désigne l'anion chlorure, bromure ou iodure. Aux fins de l'invention, les termes "un cation pour la formation d'un sel non toxique pharmaceu-tiquement acceptable" désignent les sels de métaux alcalins non toxiques, comme le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium, le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques, comme les trialcoylamines, la dibenzylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine, la^N-méthylpipéridine et d'autres amines qui ont déjà été utilisées pour former des sels d'acides carboxy-liques. Aux fins de l'invention et sauf indication contraire, les termes "un radical ester hydrolysable" désignent un radical ester qui est physiologiquement acceptable et hydrolysable dans les conditions physiologiques, comme C^_galcoyle, phénylméthyle et pi-valo. yloxyméthyle.

Dans les composés des formules I, II, XI et XII, 11 intention est que les doubles liaisons aient la configuration trans, c'est-à-dire (E), comme indiqué dans les formules de structure ici et dans les revendications. Au contraire, dans les composés des formules IV, V, VI, VII, VIII et IX, l'intention est que les configurations des doubles liaisons soient trans, cis ou des mélanges de celles-ci, c'est-à-dire (E), (Z) lorsque n=0 et (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) et (Z)(E) lorsque n=l, comme indiqué ici et dans les revendications.

Du fait que les composés de la présente * Ä.

4 invention comprennent deux atomes de carbone asymétriques, l'invention a pour objet les formes énantiomères et diastéréoisomères des intermédiaires utilisés dans les procédés pour préparer les composés des formules I et II, comme décrit ici et dans les revendications. Les composés des formules I et II qui contiennent deux centres d'asymétrie ont quatre stéréoiso-mères possibles appelés énantiomères RR, RS, SR et SS. Spécifiquement, les composés de formule I comprenant deux atomes de carbone asymétriques portant les radicaux hydroxyle aux positions 3 et 5 peuvent avoir quatre stéréoisomères possibles appelés stéréoisomères (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) et (3S,5S). Aux fins de l'invention, le terme "érythro" désigne un mélange d'énantiomères (3R,5S) et (3S,5R) et le terme "threo" désigne un mélange d'énantiomères (3R,5R) et (3S,5S). Une désignation unique telle que (3R,5S) vise en substance un seul stéréoisomère. Les lactones de formule II comprennent aussi deux atomes de carbone asymétriques aux positions 4 et 6 et les quatre stéréoisomères résultants sont appelés stéréoisomères (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) et (4S,6S). Aux fins de l'invention, le terme "trans" lactone désigne un mélange d'énantiomères (4R,6S) et (4S,6R) et le terme "cis" lactone désigne un mélange d'énantiomères (4R,6R) et (4S,6S). Une désignation unique telle que (4R,6S) vise en substance une seule lactone énantiomère.

^ Les 1,3-dioxannes substitués de formules Ilia et Illb et les autres composés semblables décrits ici et dans les revendications contiennent aussi deux atomes de carbone asymétriques aux positions 4 et 6, comme indiqué ci-après, 0^0 ' ΛΑ

* X

5 et les quatre stéréoisomères résultants sont appelés stéréoisomères (4R ,6S) , (4S,6R), (4R,6R) et (4S,6S).

Aux fins de l'invention, le terme “trans"-1,3-dioxanne désigne un mélange d'énantiomères (4R,6R) et (4S,6S) et le terme "cis"-l,3-dioxanne désigne un mélange d'énantiomères (4R,6S) et (4S,6R). Du fait que l'énantiomère spécialement préféré des lactones de formule II a fortuitement la même configuration stéréoisomère (4R,6S) que l'énantiomère spécialement préféré des 1,3-dioxannes intermédiaires de l'invention, l'indication supplémentaire "trans" ou "cis" est incluse pour éviter toute confusion possible.

Dans les composés des formules Ilia et Illb, 9 10 R et R sont chacun un radical C. .alcoyle ou bien 9 10

R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. De préférence, R et R

g sont chacun un radical méthyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclohexyle. Il est préféré que R soit un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un cation métallique, spécialement un cation lithium. L'isomère cis des composés de formule Ilia est préféré et l'isomère cis-(4R ,65) des composés de formule Illb est spécialement préféré.

Les composés antihypercholestérolémiques des formules I et II peuvent être préparés suivant différents procédés et de préférence au moyen des intermédiaires des formules V10 'X“ o

Ilia Illb • λ 6 sensiblement sous la forme cis où R^, R^° et R^ sont tels que définis précédemment. Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des intermédiaires des formules IlIaetlIIb et aussi un procédé perfectionné pour la préparation des composés des formules I et II.

Les composés des formules Ilia et Illb peuvent être préparés par réaction d'un aldéhyde de formule IV avec un ester de l'acide acétoacétique, puis par réaction d'une cétone ou d'un cétal avec un composé de formule VI, ensuite par hydrolyse du 1,3-dioxanne résultant de formule VII et facultativement par dédoublement de l'acide de formule VIII, comme illustré au schéma de réaction 1.

Schéma de réaction 1 \ R0 0 0 0

IV

R8 OH 0 0 OR11 -►

V

R8 OH OH 0 R7/!^<^)^>^S^^V'0R11 --

VI

R**10 R8 0 ,Α^ΛΑΑ OR11 -► n

VII

L Y.

7 rVj*10 r8 <rNi 0

H

VIII

R’ R10 a (TS) 0 '

IX

Ψ 'X'· . K s tk^J\^S^sv0R12 tk^vs^V./^0R18

Ilia Illb 7 8

Dans le schéma de réaction 1, R et R sont chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical C^_galcoyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux radicaux ^alcoyle, C, ^al-coxy ou trifluorométhyle ou atomes d'halogène; R-1 est

Q

un radical ester hydrolysable, n est zéro ou 1 et R et R1 sont tels que définis précédemment. Le céto-ester de formule V peut être préparé par réaction d'un ester de l'acide acétoacétique avec un aldéhyde de formule IV suivant des procédés bien connus de l'homme de métier, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, à des températures d'environ 0eC

' (.

8 à environ -78eC en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le diisopropylamidure de lithium et le n-butyllithium'.

Les composés de formule IV où n=0 et n=l sont connus ou peuvent être préparés aisément suivant des procédés connus. Les composés de départ de formule IV où n=l peuvent aussi être obtenus par réaction des composés de formule IV où n=0 avec des réactifs de Wittig tels que le triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde, et suivant d'autres procédés connus. Il est évident pour l'homme de métier que la configuration relative de la double liaison (n=0) ou des doubles liaisons (n=l) dans les composés de départ de formule IV peut être trans, cis ou un mélange de celles-ci.

Les quantités relatives de chaque isomère géométrique (E)x ou (Z) sont déterminées par la possibilité d'acquisition sur le marché ou par les conditions de réaction entretenues pour la préparation. Dans un exemple spécifique donné ci-après, un mélange contenant principalement l'isomère (E) trans est utilisé. Bien qu'un faible pourcentage de l'autre isomère puisse être présent pendant toute la série des réactions qu’illustre le schéma 1, il est évident pour l'homme de métier que la quantité relative des isomères n'est pas critique, du fait que la double liaison est oxydée et ainsi éliminée au cours de la réaction d'ozonolyse.

Le cétoester de formule V peut être réduit en le dihydroxyester de formule VI par réduction du radical céto à l'aide de réducteurs bien connus.

De préférence, la réduction est exécutée de façon stéréospécifique par une réduction stéréospécifique en deux stades aux fins de porter au maximum la production de l'isomère érythro préféré du dihydroxyester de formule VI. La réduction stéréospécifique est exécutée au moyen d'alcoylboranes trisubstitués, ' t 9 de préférence le triéthylborane ou le tri-n-butylborane, ou d'alcoxydialcoylboranes, de préférence le méthoxy-diéthylborane ou 1'éthoxydiéthylborane [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] à une température d'environ -70°C jusqu'à peu près la température ambiante. Le complexe qui est formé est ensuite réduit par le borohydrure de sodium à une température d'environ -50°C à environ -78°C dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le 1,2-diméthoxyéthane, mais de préférence le tétrahydrofuranne. La réduction est ensuite achevée par addition de méthanol, avec ou sans addition de peroxyde d'hydrogène aqueux et d'un tampon. Certains des composés de formule VI sont connus et sont décrits dans les brevets EUA n° 4.248.889 (3 février 1981) et 4.650.890 (17 mars 1987).

Les composés de formule VII peuvent être préparés à partir des composés de formule VI par réaction d'une cétone telle que la 2-propanone, la 3-pen-tanone, la cyclopentanone et la cyclohexanone, dans un solvant organique inerte approprié, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, à des températures d'environ 20°C jusqu'à la température de reflux, du solvant utilisé, en présence d'une faible quantité d'un acide organique ou minéral ou d'une résine acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique , avec élimination éventuelle de l'eau de réaction à l'aide d'un agent desséchant, par exemple Na2SO^, MgSO^ ou un tamis moléculaire, ou par azéotro-pie avec un piège de Dean et Stark ou un appareil semblable. La réaction d'un composé de formule VI avec une cétone peut aussi être exécutée sans solvant. En variante, la réaction décrite ci-dessus des composés de formule VII peut être exécutée avec un cétal tel que le 2,2-diméthoxypropane, le 1,1-diméthoxycyclo- i r.

10 hexane et ainsi de suite.

Les composés de formule Ilia où R est un radical ester hydrolysable et de préférence un radical C^_^alcoyle, peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule VII par oxydation du radical oléfinique en un radical aldéhyde de façon classique. En variante, un composé de formule VII est d'abord soumis à l'hydrolyse alcaline en un composé de formule VIII qui est ensuite oxydé en un composé de formule Ilia où R est un atome d'hydrogène. Un procédé d'oxydation particulièrement avantageux est la réaction d'un composé de formule VII ou VIII dans un solvant organique inerte tel que le méthanol, l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène avec l'ozone à des températures d'environ -50°C à environ -78eC. Lorsque la réaction avec l'ozone est achevée, comme l'indique la coloration du mélange de réaction, l'ozonide intermédiaire est décomposé par addition d'un réducteur modéré, par exemple le sulfure de diméthyle ou la triphénylphosphine, pour donner l'aldéhyde recherché de formule Ilia.

Les cis-(4R,6S)-aldéhydes de formule 111b préférés peuvent être préparés à partir de l'acide racémique correspondant de formule VIII suivant des procédés classiques de dédoublement, comme la cris-^ tallisation fractionnée, après introduction d'un radi cal salifiant approprié. Le mélange résultant de î sels diastéréoisomères que forme un agent salifiant optiquement actif tel que la (IS ,2R)-éphédrine ou 1 '<X-méthylbenzylamine est séparé et le sel dédoublé séparé est converti en un composé de formule Illb.

De préférence, l'agent salifiant est la (IS,2R)-éphédrine et le procédé de séparation est la cristallisation fractionnée. Le dédoublement'peut être exécuté dans un solvant organique inerte et de préférence dans * f 11 un mélange d'un hydrocarbure et d'un alcool, par exemple un mélange hexane-méthanol, dans lequel le sel dédoublé peut cristalliser à partir de la solution.

Si la chose est souhaitée, l'acide de formule Illb peut être converti en un sel où R est un cation 12 métallique ou en un ester hydrolysable ou R est un radical C^_^alcoyle.

Les composés antihypercholestérolémiques préférés des formules I et II peuvent être préparés- à partir d'un composé de formule Ilia ou Illb suivant les procédés généraux décrits ici, dans la demande de brevet EUA ne 018.542 du 25 févrièr 1987 et la demande de brevet EUA correspondante en continuation pour partie ne 151 513 (CT-1888A) du 18 février 1988 de

John J. Wright et Sing-Yuen Sit, et la demande de brevet EUA ne 018.558 du 25 février 1987 et la demande de \ brevet EUA correspondante en continuation pour partie n° 151.512 (CT-1890A) du 18 février 1988 de John J. Wright, Sing-Yuen Sit, Neelakantan Balasubramanian et Peter J. Brown. L'utilisation des aldéhydes de formule Ilia est illustrée au schéma de réaction 2 et celle des aldéhydes chiraux de formule Illb est illustrée au schéma de réaction 3.

12

Schéma de réaction 2 'X‘ 0 ^1.ch8-z xAxxxri*

R8-Py I ru B

/NX"3 R1 W' ^ Ilia

X

R* R^i^fi-R6 rVX° X/ or" 0 0 R3 1 Λ 1 XA i! xi

R2 -f", i i rM

Bl U

R® R4.L/fJ-R* r3 °H ?H ,9 la r2 J\/hî 81 w

Composé de formule II

1 i 13

Schéma de réaction 3 R* R^iJ^-fi-R* «V” (Λο 0

R W

Illb

X

R® r«£V R’v/18 (r^o o x «* JL ^ JL JL JL i, «i

" W

R®

OH OH O

Ib R2"P. |j jHj •‘ \=ί

(4R,6S)-Composé de formule II

: Λ- 14 12

Dans les schémas de réaction 2 et 3, R , R , R^, R^, R^, R^, R^, R^ et R·^ sont tels que définis 13 ci-dessus et Z représente -P(0)-(0R )2 ou ® 14 Θ . 13 14

-P -(R )^X ou R est un radical C^_4alcoyle, R

est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants ^alcoyle ou chloro et X est bromo, chloro ou iodo. Le sel de phosphonium de formule X et le phosphonate de formule X sont décrits ici et dans la demande de brevet EÜA n° 018.558 du 25 février 1987 et la demande de brevet EÜA en continuation pour partie n° 151.512 (CT-1890A)', déposée le 18 février 1988 notamment par Sing-Yuen Sit, Neelakantan Balasubramanian et Peter J. Brown. La réaction d'un composé de formule X avec un composé de formule Ilia ou de formule Illb donnant un composé de \ formule XJ ou XII, respectivement, où R est un radical C^_4alcoyle, peut être exécutée dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base forte telle que le n-butyllithium, à une température d'environ -50°C à environ -78°C. Lorsque la réaction d'un composé de formule X est exécutée avec un com-posé de formule Ilia ou Illb où R est un atome d'hydrogène, il est préférable d'utiliser deux équivalents d'une base forte telle que le n-butyllithium. En variante, le sel d'un composé de formule Ilia ou Illb peut être préparé et mis à réagir ensuite avec un composé de formule X et une base forte. Les procédés d'addition, de formation du sel et de préparation de l'ylure sont bien connus de l'homme de métier.

Les tétrazoles de formule XI ou XII peuvent être déprotégés aisément suivant des procédés classiques, par exemple avec un acide dilué, comme HCl 0,2N ou HCl 0,5N, dans un solvant organique inerte tel que 4- ie 15 le tétrahydrofuranne, pour donner les composés érythro de formule la ou les (3R,5S)-composés de formule Ib, qui peuvent être convertis ensuite en les composés trans de formule II ou (4R,6S)-composés de formule II d'une manière classique connue de l'homme de métier.

Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule Ilia ont la structure R’ R10 (Λΰ 0 IHa sXaa*.

«.9 10 sensiblement sous la forme cis, où R et R sont chacun un radical C1_2alcoyle ou bien R1 et R10, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont 12 unis, forment un radical cyclohexyle, et R est un atome d'hydrogène, un radical C^^alcoyle ou un cation métallique.

Dans une forme de réalisation davantage préférée de l'invention, les composés de formule Illb sont de structure <rN) o mb 9 10

sensiblement sous la forme cis-(4R,6S), où R et R

10 sont chacun un radical 2-alc°yle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome dç carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclohexyle, et 16 L a R^ est un atome d'hydrogène, un radical 2alc°yle ou un cation métallique.

Dans une autre forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule VIII sont de structure

R’ v^Rl° VIII

r8 <rN) o 7 8 sensiblement sous la forme cis, où R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical C.

9 10 ·*·“0 alcoyle ou phényle, R et R sont chacun un radical 9 10 2alc°yle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment \ un radical cyclohexyle, et n est zéro ou 1.

Dans une autre forme de réalisation davantage préférée de l'invention, les composés de formule IX sont de structure

p9 plO

κ IX

R® çr^O o 7 8

sensiblement sous la forme cis-(4R,6S ) où R et R

sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou 9 10 radical C. ,alcoyle ou phényle, R et R sont chacun X~D 9 10 un radical C^_2alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclohexyle, et n est zéro ou 1.

Suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule

* V

17 R9 R4-P fl-R* R* ^R10 sl Y 0

—Y^V0Ri2 XI

R Y A-cHj R1 \ - /

N—N

sensiblement sous la forme cis, où R^- et R^ sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C, .alcoyle, C, .alcoxy ou trifluorométhyle; R , R , R3 et R° sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C, .alcoyle ou 9 10 x_4 C, .alcoxy; R et R sont chacun un radical C, .- 1-4 9 in 1-4 alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; 12 et R est un atome d'hydrogène, un radical C1_4alco-yle ou un cation métallique.

Dans une forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les intermédiaires de formule XI sensiblement sous la forme cis, où R"1·, R , R , R ,· 5 6 ' R et R sont chacun indépendamment un atome d’hydrogène, de fluor ou de chlore ou radical méthyle ou méthoxy; R et R sont chacun un radical C.. «alcoyle

9 10 1 Z

ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclo-12 hexyle,et R est un atome d'hydrogène, un radical C^_4alcoyle ou un cation métallique.

Dans une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule t r 18 R8 r^P+J-R* R**10

(T^O O

XII

r2-P |T XTI

y1 #l w sensiblement sous la forme cis- ( 4R, 6S ) , où R^" et sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle, C^_^alcoxy ou tri-fluorométhyle; R^, R^, R^ et R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical 9 10 C, .alcoyle ou C, .alcoxy; R et R sont chacun un 1-4 1-4 9 io radical C1_4alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclo- 12 heptyle; et R est un atome d'hydrogène, un radical ^alcoyle ou un cation métallique.

Dans une autre forme de réalisation davantage préférée, l'invention a pour objet les intermédiaires de formule XII sensiblement sous la forme cis-(4R,6S), où R , R , R , R4, Rd et R° sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou radical méthyle ou méthoxy; R et R sont chacun indépendam- 9 10 ment un radical 2alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont 12 unis, forment un radical cyclohexyle et R est un atome d'hydrogène, un radical ^alcoyle ou un cation métallique.

Suivant un autre aspect encore, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un aldéhyde de formule

K

19 «v*10 orS p lIIa N 9 10 sensiblement sous la forme cis, où R et R sont 9 10 chacun un radical ^alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou 12 cycloheptyle; et R est un atome d'hydrogène, un radical C^_^alcoyle ou un cation métallique, qui comprend les stades (a) de faire réagir un composé dihydroxylé de formule

R8 OH OH 0 VI

sensiblement sous la forme érythro, où R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical C^_galcoyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux radicaux C. .alcoyle, halogéno, 11 C^_^alcoxy ou trifluorométhyle; R est un radical ester hydrolysable et n est zéro ou 1, en présence d'une faible quantité d'un acide avec au moins un équivalent d'un composé de formule rVj?10 RV^r1° CH3(r^0CH3 Y “ où et R"^ sont tels que définis ci-dessus , pour former un composé de formule 20 s R® crN) o Α^ΛΑΧ...

fl 7 8 9 10 1 1 où R , R , R , R , R et n sont tels que définis ci-dessus ;

(b) d'hydrolyser éventuellement un ester de formule VII pour former un composé de formule VIII

R*,»

r» <rS) o ,,TTT

» ' 7 8 9 10 , où R , R , R et R sont tels que définis ci-dessus, et (c) d'oxyder un composé de formule VII ou un composé de formule VIII pour former un composé de formule «v10 orS) o iiia ' 9 10 12 sensiblement sous la forme cis, où R , R et R sont tels que définis ci-dessus.

; Dans une forme de réalisation préférée, l'in vention a pour objet un procédé de préparation d'un aldéhyde de formule (tNj o vCaa*.

' A

21 9 10

sensiblement sous la forme cis-(4R,6S) où R et R

9 10 sont chacun un radical ^alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle 12 ou cycloheptyle; et R est un atome d'hydrogène, un radical .^-alcoyle ou un cation métallique, qui comprend les stades

(a) de faire réagir un composé dihydroxylé de formule R8 OH OH 0 VI

7 g sensiblement sous la forme érythro où R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical C^^alcoyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux radicaux C^_^alcoyle, halogéno, C^_^-alcoxy ou trifluorométhyle; R^ est un radical ester hydrolysable; et n est zéro ou 1, en présence d'une faible quantité d'un acide avec au moins un équivalent d'un composé de formule R’ R1» "V^1*10 CHjir^OCH,

T

g 10 où R et R sont tels que définis ci-dessus, pour former un composé de formule R8«10 R8 <rS) o vu n t 7891011 , où R , R , R , R , R et n sont tels que definis * Λ 22 ci-dessus : (b) d'hydrolyser un ester de formule VII pour former un composé de formule RV10 vm RS 0 où R7, R8, R9, R10 et n sont tels que définis ci-dessus; (c) de dédoubler l'acide de formule VIII pour former un composé de formule xjbu. - \ 7 8 9 sensiblement sous la forme cis-(4R,6S) où R , R , R , R·*·8 et n sont tels que définis ci-dessus, et (d) d'oxyder l'acide de formule IX et éventuellement de préparer l'ester de celui-ci pour former un composé de formule R**1« (Λο o \ΛΛΛ,, 9 10 sensiblement sous la forme cis-(4R,6S) où R , R et 12 R sont tels que définis ci-dessus.

Suivant encore un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule * * 23 R5

r4&r‘ A

rS V r w sensiblement sous la forme trans où et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C, .alcoyle, C, .alcoxy ou trifluoro-2 3X"45 g J- 4 méthyle; et R , R , R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^al-coyle ou C^_^alcoxy, qui comprend les stades (a) de faire réagir un composé de formule \ R5 r4-K^~r6

X

Rî V Jvch’ . w où R1, R2, R2, R4, R5 et R^ sont tels que définis ci- dessus et Z est -P(0)-(OR"*·^)2 ou -P -(R14)^ où R^2 est un radical C^_4alcoyle; R"*"4 est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_4alcoyle ou chloro et X est bromo, chloro ou iodo, avec un composé de formule R^R10 0 «s^k^kA0Rie. m» V * 24 ^ 9 10 sensiblement sous la forme cis où R et R sont 9 10 chacun un radical C1_4alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle 12 ou cycloheptyle; et R est un atome d'hydrogène, un radical ^alcoyle ou un cation métallique, pour former un composé de formule R5 R4J? Ή-R6 R9>. J?10 V Or^O 0 R3 I I ί il xi R Jv^CHg R1 \1 /

N—N

1 2 3 4 5 sensiblement sous la forme cis où R , R , R , R , R , c ^ û 10 12 ^ R , R , R et R sont tels que définis ci-dessus; (b) de faire réagir un composé de formule XI avec un acide pour former un composé de formule R*

Rlb/fJ-R6 r3 OH OH 0 la

rI U

où R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R12 sont tels que définis ci-dessus; et 12 (c) de cycliser un composé de formule la où R est un atome d'hydrogène pour former un compose de formule r : 25 i R8 «Λ* ]" R "%/ ,Xv*"3 81 w sensiblement sous la forme trans où rL , rL R^R~* g et R sont tels que définis ci-dessus.

Dans une forme de réalisation préférée, l'in-* vention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule

Rs 4<^>| „6 O«

r4-P π~β6 I

85 Y LL

8 y i J·»

81 W

sensiblement sous la forme trans-(4R ,6S ) où R3- et R^ sont chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou d'halogène ou radical Cn .alcoyle, C. .alcoxy ou trifluorométhyle; et R , RJ, R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^alcoyle ou C-^_^alcoxy, qui comprend les stades (a) de faire réagir un composé de formule R8 R4!? f)-R6

c3 jf X

a*-P If I

8 w v 1 26 où r\ R3, R3, R4, r^ et R^ sont tels que définis ci- dessus et Z est -P(0)-(0R13), ou -P -(R14)-.X où R13

i4 J

est un radical C^_^alcoyle; R est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_^alcoyle ou chloro et X est bromo, chloro ou iodo, avec un composé de formule (rS 0 g y λ

sensiblement sous la forme cis-(4R,6S) où R et R

9 10 sont chacun un radical C1_4alcoyle ou bien R et R , pri^s conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle 12 ou cycloheptyle; et R est un atome d'hydrogéné, un radical ^alcoyle ou un cation métallique, pour former un composé de formule R» (T^o 0 o3 ! ÎIU xii

r24-, I I rM

y/ AA3 W

12 3 sensiblement sous la forme cis-(4R,6S) où R , R , R , R4, R3, R^, R^, R^ et R·1"3 sont tels que définis ci-dessus ; (b) de faire réagir le composé de formule XII avec un acide pour former un composé de formule » > * 27 R* R'-L/jj-R* OH OH ο R» ib ^ W 3 où R1, R2, R3, R4, R5, R6 7 8 9 10 11 et R12 sont tels que définis ci-dessus, et 12 (c) de cycliser le composé de formule Ib où R est un atome d'hydrogène pour former un composé de formule R3 R2 V Jv*h* w ο 2 sensiblement sous la forme trans-(4R,6S) où R , R , 3 R3, R4, R3 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Inhibition aiguë in vivo de la biosynthèse du cholestérol chez le rat 4

On maintient des rats mâles Wistar (160 à 5 200 g, hébergés à 2 par cage) à un régime normal 6 (Purina Rat Chow et eau à volonté) pendant au moins 7 jours avec un programme d'éclairement inversé (obscurité de 7:00 le matin à 5:00 l'après-midi). On 8 retire les aliments 15 heures avant l'administration. On administre les composés à 8:00 le matin par intuba 9 tion intragastrique en utilisant 0,5 à 1,0 ml de solu 10 tion des sels de sodium, des lactones ou des esters 11 des composés expérimentaux dans de'l'eau ou du propy- 12 lèneglycol. Les témoins reçoivent des volumes égaux ' * 28 du véhicule.

On injecte par voie intrapéritonéale aux rats, 30 minutes après l'administration des substances expérimentales, 0,9 ml de NaCl à 0,9% contenant environ 120 yttCi par kg de poids du corps de [1-^C] acétate de sodium (1 à 3 mCi/millimole). Après 60 minutes pour l'incorporation, on sacrifie les rats et on prélève des échantillons de foie et de sang. On recueille des aliquotes de plasma (1,0 ml) par centrifugation du sang additionné d'héparine et d'EDTA et des aliquotes d'homogénats du foie (correspondant à 0,50 g de foie en poids humide) pour la détermination des 3-hydroxy-stérols radiomarqués.

On exécute l'isolement des stérols des échantillons de foie suivant le procédé de Kates dans Techniques in^Lipidology (M. Kates, éditeur), pages 349 et 360 à 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, tandis qu'on saponifie directement les échantillons de plasma avant d'isoler les stérols précipitables par la digitonine. On détermine quantitativement les stérols c-marqués par comptage des scintillations en milieu liquide (avec correction d'efficacité). Le pourcentage moyen d'inhibition de l'incorporation du c au cholestérol du foie et du plasma pour les groupes d'animaux traités est comparé aux valeurs moyennes pour les témoins étudiés simultanément.

Par conséquent, le test ci-dessus procure des informations sur la capacité des substances expérimentales à supprimer la biosynthèse de novo du cholestérol in vivo chez le rat après administration par voie orale. Par exemple, lors du test ci-dessus, le composé de l'exemple 13 a révélé une dose d'inhibition de 50% (DE5Q) pour le cholestérol tant du plasma que du foie qui est comparable aux valeurs * t.

29 relevées avec la mévinoline (lovastatine) suivant un mode opératoire semblable [Alberts, ejt al., Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 3957-3961 (1980)].

DESCRIPTION DE FORMES DE REALISATION SPECIFIQUES ·

Dans les exemples ci-après, toutes les températures sont en degrés Celsius. Les points de fusion sont relevés sur un appareil à point de fusion en capi-laire Thomas-Hoover et ne sont pas corrigés . Les spectres de résonance magnétique du proton (½ RMN) sont relevés sur un spectromètre Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian T-60 CW. Tous les spectres sont déterminés dans le CDClg, le DMSO-dg ou le D20 sauf indication contraire et les déplacements chimiques sont exprimés en unités S à champ décroissant d'après l'étalon interne de tétraméthylsilane (TMS) et les constantes de couplage entre protons sont exprimées en Hertz (Hz). Les multiplicités sont explicitées sous la forme suivante: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quadruplet; m, multiplet; 1, pic large; dd, doublet de doublet; et dq, doublet de quadruplet.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 13 carbone-13 ( C RMN) sont relevés sur un spectromètre Bruker AM 300 ou Bruker WM 360 et sont à large bande de découplage des protons. Tous les spectres sont déterminés dans le CDCl^, le DMSO-dg ou le D20 sauf 1 indication contraire avec un verrouillage interne sur le deutérium et les déplacements chimiques sont exprimés en unités é à champ décroissant d'après le tétraméthylsilane. Les spectres infrarouges (IR) sont déterminés sur un spectromètre Nicolet MX-1 FT de 4000 cm à 400 cm calibré sur l'absorption à 1601 cm~^ d'une pellicule de polystyrène et sont notés en centimètres réciproques (cm-^). Les intensités re- * latives sont indiquées de la façon suivante: F (fort), 25

m (moyen) et f (faible). Les rotations optiques [oc]D

'*· i 30 sont déterminées sur un polarimètre Perkin-Elmer 241 dans le CHCl^ aux concentrations indiquées.

Les chromatogrammes analytiques sur couche mince (CCM) sont exécutés sur des plaques de gel de silice prérevêtues (60F=254) et visualisés parla lumière UV, les vapeurs d'iode et/ou la coloration à l'aide de l'un des réactifs ci-après: (a) acide phos-phomolybdique (à 2%) méthanolique ou éthanolique et chauffage; (b) réactif (a) suivi de sulfate de cobalt à 2% dans le H^SO^ 5M et chauffage. La chromatographie sur colonne, dite aussi chromatographie éclair sur colonne, est exécutée dans une colonne de verre avec du gel de silice finement divisé (gel de silice-H de 32-63/im) sous des pressions un peu supérieures à celles de l'atmosphère et à l'aide des solvants indiqués.

Les réactions d'ozonolyse sont exécutées dans un ozo-neur de Welsbach style T-23. Totues les évaporations des solvants sont effectuées sous pression réduite.

Aux fins de l'invention, le terme hexanes désigne un mélange d'hydrocarbures en Cg isomères tel que spécifié par American Chemical Society et le terme atmosphère "inerte" désigne une atmosphère d'argon ou d'azote, sauf indication contraire.

EXEMPLE 1

Ester méthylique d'acide cis-2.2-diméthyl-6-(2-phényl-1 éthényp-l .3-dioxanne-4-acétique

On agite du 3,5-dihydroxy-7-phényl-6-énoate de méthyle (d'une pureté diastéréoisomère de 98%) (2,37 g, 9,48 millimoles) avec du 2,2-diméthoxypro-pane (20 ml) et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique pendant 16 heures. On soumet la solution au partage entre de l'éther diéthylique et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium.

t

On sèche la couche organique (Na2SO^) et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un solide fc t 31 jaune. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, 1,70 g (62%) du composé annoncé au titre, P.F. 84-86 ,5°C.

En variante, on peut ajouter 0,2 g de carbonate de sodium solide à la solution dans le 2,2-di-méthoxypropane et agiter vivement la solution. On filtre le solide sur du papier-filtre plissé. On chasse l'excès de 2,2-diméthoxypropane sous pression réduite pour obtenir un solide jaune qu'on recristallise dans l'éther isopropylique.

1H RMN (CDC13) J : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

Analyse pour C^7H22°4 calculé C, 70,32; H, 7,63% trouvé C, 70,24; H, 7,69% EXEMPLE 2

Acide cis-2.2-diméthvl-6-(2-phénvléthénvl)-1.3-dioxanne- 4-acétique

On chauffe une solution d'ester méthylique d'acide 2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxanne-4-acétique (8,5 g, 29,3 millimoles) dans du NaOH IN (32 ml) et du méthanol (64 ml) au reflux pendant 45 minutes. Après évaporation sous pression réduite, on lave la solution aqueuse une fois à l'éther diéthyli-que et on l'acidifie avec du HCl IN (33 ml). On recueille le précipité qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle/éther isopropylique pour recueillir, sous la forme d'un solide incolore, 7,2 g (90%) du composé annoncé au titre, P.F. 153-155°C. * 1H RMN (CDC13) 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 4 32 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J » 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Analyse pour C^5H20°4 calculé C, 69,54; H, 7,30% trouvé C, 69,20; H, 7,33% EXEMPLE 3 Dédoublement de l'acide cis-2.2-diméthyl-6-(2-phénvl-éthénvl)-1.3-dioxanne-4-acétiaue

On dissout l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxanne-4-acétique racémique (0,31 g, 1,1 millimole) (préparé dans l'exemple 2) dans une solution à l'ébullition d’hexane/éthanol contenant de la (1S ,2R)-éphédrine (0,2 g, 1,1 milli-mole). On amène la solution résultante très lentement à la température ambiante pour recueillir 0,21 g (41,4%) du sel chiral incolore (l'utilisation d'un germe cristallin diastéréoisomère pur est recommandée pendant le dédoublement): P.F. = 170-171eC.

On dégage l'acide chiral par un traitement acide (comme décrit dans l'exemple 4) et on détermine que sa pureté énantiomère est de 100% par 1H RMN en prenant du L-phényltrifluorométhyl-carbinol comme solvant chiral. [oc]^ = +5,45° (c=l, CHCl^).

EXEMPLE 4

Acide cis-(4R„6S)-2,2-diméthyl-6-£ormvl-l ,3-dioxanne-4-acétique

On soumet le sel dédoublé d'acide cis-2.2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxanne-4-acétique et de (1S,2R)-éphédrine (6,6 g, 14,9 millimoles) (préparé dans l'exemple 3) au partage entre du HCl 0,5N (30 ml) et de l'éther diéthylique. On lave la couche éthérée à la saumure, on la sèche (MgS04/Na2S04) 4 * 33 et on la concentre sous pression réduite pour recueillir 4,1 g (99,6%) de l'acide libre. On dissout l'acide dans du chlorure de méthylène sec (100 ml) et on fait passer de l'ozone dans la solution à -78°C jusqu'à coloration bleu foncé. On chasse l'ozone en excès par barbotage d'azote et on décompose l'ozonide résultant par addition de CH^SCH^ (5 ml) et par chauffage de la solution jusqu'à la température ambiante à laquelle on la laisse reposer pendant 16 heures. On concentre la solution sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'éther isoamylique (environ 100 ml). Pour recueillir le composé annoncé au titre, on sépare par azéotropie sous pression réduite conjointement l'éther isoamylique et le benzaldéhyde qui s'est formé pendant l'ozonolyse.

V 1H RMN (CDC13)J: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

EXEMPLE 5 C3 .3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-vl)-2-propén-l-yl3phosphonate de diméthyle

On chauffe une dispersion de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propane (1,17 g, 3,0 millimoles) et de phosphite ; de triméthyle (0,41 g, 3,3 millimoles) à 100°C pendant 5 minutes. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on chasse le phosphite de triméthyle en excès sous vide pour obtenir un solide jaune clair. On recristallise ce solide dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour recueillir, sous la forme d'un solide blanc pur, le composé annoncé au titre, P.F.

r 140-141°C.

IR (KBr)o : 1604, 1511 cm“1; . max ’ ' π RMN (CDC13) J: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, sj, 3,5 34 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Analyse pour C]_9Hi9F2°3N4P

calculé C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33% trouvé C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50% EXEMPLE 6

Acide cis-(4R,6S)-6-[4.4-bis-(4-fluorophényl)- 3-(l-méthvl-lH-tétrazol-5-vl)-l.3-butadiénvl]-2.2-diméthvl-1.3-dioxane-4-acétique

On dissout l'acide chiral brut préparé dans l'exemple 4 dans du THF sec (50 ml) et on transfère la solution résultante dans un ballon à trois cols de 250 ml purgé à l'azote et muni d'un agitateur mécanique. Après vive agitation et refroidissement jusqu'à -78°C de la solution, on ajoute à celle-ci goutte à goutte du n-BuLi (2,5M dans l'hexane, 5,96 ml). Vers la fin de l'addition, la solution se transforme en unesuspension d'un gel blanc d'aspect solide.

On refroidit à -78°C un ballon distinct contenant du [3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propén-l-yl] phosphonate de dimé-thyle (6,2 g, 14,7 millimoles) (préparé dans l'exemple 5) dans du THF (50 ml) sous atmosphère d'azote et on y ajoute lentement du n-BuLi (2,5M dans l'hexane, 5,96 ml). On agite la solution brun rouge résultante pendant 15 minutes à -78°C. On transfère cette solution de l'anion phosphonate au moyen d'une aiguille ; à deux pointes dans la suspension ci-dessus vivement agitée à -78°C qui contient le sel de lithium de l'acide chiral. Au terme de l'addition, on agite la solution brune résultante pendant 30 minutes à -78°C et pendant 16 heures à la température ambiante. On soumet la solution dans le THF au partage entre du HCl 0,5N et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à la saumure (2x) , on la sèche (Na2SO^) et on la concentre sous pression réduite. On chromato 35 graphie le résidu sur du gel de silice (66:33:1 éther diéthylique :hexane : acide acétique) pour recueillir, sous la forme d'une mousse jaune, 3,80 g (rendement d'ensemble de 51,6?£ sur base du sel d'éphédrine initial; on utilise du toluène pour éliminer par azéotro-pie l'acide acétique résiduel) du composé annoncé au titre. [<*]p5 = +106,1° (c = 2,23, CHC13).

1H RMN (CDC13) δ : 7,24-6,82 (8H, m) , 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).

EXEMPLE 7

Trans-(4R.6S)-6-[4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-vl)-1.3-butadiényl]tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrann-2-one

On dissout de l'acide cis-(4R,6S)-6-[4,4,-bis - ( 4-f luorophényl ) -3 - ( l-méthyl-li^-tétrazol-5-yl ) -1,3-butadiényl]-2,2-diméthyl-l,3-dioxanne-4-acétique (3,7 g, 7,45 millimoles) dans une solution de THF (90 ml) et de HCl 0,2N (60 ml) et on laisse reposer pendant 16 heures. On soumet la solution au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique à la saumure (2x), on la sèche (Na2S04) et on la concentre sous pression réduite.

; On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène sec (60 ml) et on agite la solution pendant 4 heures en présence de métho-p-toluènesulfonate de 1-cyclo-hexyl-3-(2-morpholinométhyl)carbodiimide (6,6 g, 15,6 millimoles). On concentre la solution sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche la couche organique (Na2S04) et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie * " * 36 sur du gel de silice (1:1 acétate d'éthyle:éther diéthylique). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle-hexane, on recueille, sous la forme d'un solide blanc, 1,33 g (40,1%) du composé annoncé au titre, P.F. 172-173°C. [gc]^5 =+237,8° (c=2,17, CHC13).

EXEMPLE 8 3-Hydroxy-5-oxo-6,8-décadiénoate de méthyle

On ajoute du diisopropylamidure de lithium (476 ml, solution 1,5M dans le cyclohexane, 714 millimoles) à une solution froide (~30°C) d'acétoacétate de méthyle (41,5 g, 357 millimoles) dans du THF (500 ml). On agite la solution résultante pendant 15 minutes à -30°C. Après refroidissement jusqu'à -78°C, on ajoute du 2,4-hexadiénal (34,3 g, 357 millimoles) et on agite la solution pendant 10 minutes à X-78°C et pendant 16 heures à la température ambiante.

On concentre la solution sous pression réduite et on soumet le sirop résiduel au partage entre du HCl IN et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à la saumure (2x), on la sèche (Na2S04) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice (éther diéthylique: hexane 2:1) pour recueillir, sous la forme d'une huile, 18,5 g (24,4%) du composé annoncé au titre.

^H RMN pour l'isomère (E) (E) (200 MHz, CDC13) 6 : 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz) , 6,02 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6.4 Hz), 5,5 (1H, dd, J = dd, J = 18,7, 6,4 Hz), 4,74- 4.5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).

EXEMPLE 9 3.5-Dihydroxy-6,8-décadiénoate de méthyle

On ajoute du triéthylborane (IM dans le THF, 113 ml, 113 millimoles) à une solution froide (-15°C) de 3-hydroxy-5-oxo-6,8-décadiénoate de méthyle (18,5 g, «. J' tf 37 86,9 millimoles) dans du THF (300 ml) et on agite la solution pendant 20 minutes. Après refroidissement du mélange jusqu'à -78°C, on y ajoute du NaBH^ (6 g, 159 millimoles) et du méthanol (37,5 ml). On agite la solution vivement pendant 30 minutes à -78°C et pendant 3 heures à la température ambiante. On chasse le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre du HCl IN et de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique (Na2S04) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice (éther diéthylique: hexane 3:1) pour recueillir, sous la forme d'une huile jaune, 7,95 g (42,7%) du composé annoncé au titre.

^H RMN pour l'isomère (E) (E) (360 MHz, CDC13) ô: 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60- 2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

EXEMPLE 10

Cis-4-(l.3-pentadiényl)-1.5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétate de méthyle

On ajoute du 3,5-dihydroxy-6,8-décadiénoate * de méthyle (7,6 g, 35,5 millimoles) et de l'acide p- - toluènesulfonique (0,1 g) à de la cyclohexanone (10 g, 100 millimoles) et on agite pendant 16 heures à la température ambiante. On verse la solution jaune directement sur une colonne de gel de silice et on en élue le produit avec de l'éther diéthylique:hexane (1:4). On combine les fractions appropriées pour recueillir, sous la forme d'une huile incolore, 3,52 g (33,6%) du composé annoncé au titre.

RMN pour l'isomère (E) (E) (360 MHz, * * 38 CDC13) b : 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Analyse pour ci7H26°4 calculé C, 69,36; H, 8,90% trouvé C, 69,59; H, 9,16% EXEMPLE 11

Acide cis-4-(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxaspiro[5,5]un-décane-2-acétique

On chauffe du 4-(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxa-spiro[5,5]undécane-2-acétate de méthyle (3,5 g, 12,4 millimoles) au reflux dans une solution de NaOH IN (13 ml) et de méthanol (26 ml). On chasse le méthanol sous pression réduite et on acidifie la solution aqueuse résultante avec du HCl IN, puis on l'extrait à l'éther diéthylique. On sèche la couche organique (Na2SO^) et on la concentre. On recristallise le solide résiduel dans l'acétate d1éthyle/hexane pour recueillir, sous la forme d'un solide incolore, 2,0 g (55,9%) du composé annoncé au titre, P.F. 144-146,5eC.

1H RMN (360 MHz, CDCl3)<f : 6,18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7 Hz).

Analyse pour 2 4P A

calculé C, 68,54; H, 8,62% trouvé C, 68,36; H, 8,55% EXEMPLE 12

Acide cis-4-[4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH- \ f K f \ 39 tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl3-l.5-dioxaspiro-[5.5]-undécane-2-acétique A. Acide 4-formyl-l,5-dioxaspiro-[5,5]undé-cane-2-acétiaue

On fait passer de l'ozone dans une solution d'acide 4—(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxaspiro-[5,5]undé-cane-2-acétique (570 mg, 2,0 millimoles) dans du chlorure de méthylène (25 ml) à -78°C. Après virage de la solution jusqu'au bleu, on fait passer de l'azote dans la solution pour chasser l'ozone en excès. On ajoute du sulfure de diméthyle (0,5 ml) et on concentre la solution sous pression réduite pour obtenir, sous la forme d'une huile visqueuse, le composé annoncé au titre qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.

1H RMN (60 MHz, CDC13)<J : 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m) , 2,60-2,31 (2H,m), 2,10-1,10 (12H, m).

B. Acide cis-4-[4 t4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-l,5-di-oxaspiro-[5,5lundécane-2-acétique

On ajoute du n-BuLi (1,6 ml, 4 millimoles, 2,5M dans l'hexane) à une solution de [3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro-pényl]phosphonate de diméthyle (1,7 g, 4 millimoles) dans du THF (20 ml) à -78°C. On agite la solution brun-rouge résultante à -78°C pendant 30 minutes.

Avec une aiguille à deux pointes, on ajoute cette solution à une solution à -78°C d'acide 4-formyl- 1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique (préparé au stade A) dans du THF (10 ml). Après l'addition, on agite le mélange de réaction pendant 1 heure à -78°C et pendant 4 heures à la température ambiante. On soumet la solution ensuite au partage entre du HCl 0,5N et de l'acétate» d'éthyle. On lave la couche organique à la saumure (2x), on la sèche 40 * Λ * (Na2S04) et on la concentre sous pression réduite.

On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice (éther diéthylique:hexane:acide acétique 50:20:1) pour recueillir, sous la forme d'une mousse jaune, 342 mg (rendement d'ensemble de 31,9%) du composé annoncé au titre.

1H RMN (360 MHz, CDC13)J: 7,25-6 ,84 (8H, m) , 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd r J = 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

EXEMPLE 13

Trans-6-[4, 4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl3tétrahydro-4-hydroxv-2H-pyrann-2-one

On laisse reposer à la température ambiante pendant 26 heures un mélange d'acide 4-[4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-bu-tadiényl]-1,5-dioxaspiro-[5,5]undécane-2-acétique (280 mg, 0,52 millimole) dans 20 ml de THF/HC1 0,5N (1:1). On soumet la solution au partage entre de la saumure et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à la saumure (2x) , on la sèche (Na2S04) et on la concentre. On dissout la mousse résultante (126 mg) dans du chlorure.de méthylène sec (10 ml) et on l'additionne de métho-p-toluènesulfonate de 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)carbodiimide (0,24 g). Après 16 heures à la température ambiante, on évapore la solution sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions appropriées donnent, sous la forme d'une huile incolore qui est un mélange racémique du composé de l'exemple 7, 38 mg (16,6%) du composé annoncé au titre.

41 I ! i ^ » EXEMPLE 14 2 .2-Diméthyl-6-formyl-l. 3-dioxanne-4-acétate de méthyle On dissout de l'ester méthylique d'acide cis-2 ,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxanne-4-acétique (préparé dans l'exemple 1) dans du méthanol (10 ml) et on fait passer de l'ozone dans la solution à -78°C jusqu'à ce que la solution vire au bleu. On purge le mélange de réaction à l'azote pour chasser l'ozone en excès, puis on ajoute du sulfure de diméthyle et on laisse la température remonter jusqu'à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous vide et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur du gel de silice en prenant de l'éther diéthyliqueihexane (3:1) comme éluant pour recueillir le composé annoncé au titre.

V 1H RMN (360 MHz, CDC13)<J : 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H , m).

EXEMPLE 15 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2-propène A. 5-Ethyl-l-méthyl-lH-tétrazole Sous atmosphère inerte à -78°C, on ajoute en 15 minutes du n-butyllithium 2,5M dans les hexanes *' (20 ml, 0,05 mole) à une dispersion de 1,5-diméthyl- tétrazole (4,9 g, 0,05 mole) dans du tétrahydro-furanne sec (50 ml). On agite ce mélange pendant 30 minutes au cours desquelles il se forme un précipité jaunâtre. On ajoute ensuite de l'iodure de méthyle (3,7 ml, 0,06 mole) en 15 minutes. Après encore 30 minutes d'agitation, on dilue le mélange r de réaction limpide avec de l'eau et on l.fextrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave la couche .s- *· 42 aqueuse au chloroforme (2 x 25 ml) et on sèche le mélange des couches organiques sur du sulfate de sodium, puis on le concentre sous pression réduite pour obtenir une huile. On purifie l'huile par distillation pour recueillir 5,2 g (92%) du composé annoncé au titre, P.Eb. = 89-90®C sous 0,05 mm Hg.

1H RMN (CDClg) 6 : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H)· 13C RMN (CDC13)<T : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1 ,l-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthvl-lH-tétrazol-5-yl)propanol

On ajoute du n-butyllithium 2,5M (20 ml, 0,05 mole) dans l'hexane en 5 minutes à -78°C (température du bain) sous atmosphère inerte à une solution de 5-éthyl- 1-méthyl-lH-tétrazole (5,6 g, 0,05 mole) [préparé au stade A] dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute en 5 minutes une solution de 4,4 1 -dif luorobenzophénone (10,8 g, 0,05 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite ce mélange pendant encore 2 heures tandis qu'on élève lentement la température du bain jusqu'à -20eC.

On arrête la réaction avec du HCl IN et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et au chloroforme (3 x 50 ml). On sèche le mélange des couches organiques sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un " solide blanc. On purifie le solide par cristallisa tion dans 1'éthanol-hexane pour recueillir 10,8 g (65%) du composé annoncé au titre; P.F. 160-161eC.

IR (KBr)%> : 3400 cm"1· max RMN (CDC13)cî : 7,8-7,02 (m, 8H) , 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

13C RMN (CDC13)J : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

! I

! i 43

Analyse pour ci7HigF2N4° calculé C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96% trouvé C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09% C. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthvl-lH-tétrazol-5-yl)-1-propène

On chauffe une dispersion de l,l-bis-(4- fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mole) [préparé au stad B] et de 100 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans du xy- lène (60 ml) au reflux avec un appareil collecteur d'eau de Dean & Stark pendant 12 heures. On lave le mélange de réaction avec du NaOH IN (10 ml) tandis qu'il est encore chaud et avec de l'eau (100 ml).

Par concentration de la couche organique, on obtient des cristaux blanc cassé du produit. On purifie celui- ci par recristallisation dans 1'éthanol-hexane pour recueillir, sous la forme de cristaux blancs, 7,1 g (91%) du composé annoncé au titre; P.F. 146-147eC.

IR (KBr)yj : 1575, 1500 cm-1.

1 max ’ iH RMN (CDC13) <J : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H)· 13C RMN (CDC13) <5 : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analyse pour cx7Hi4F2N4 * calculé C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94% trouvé C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09% D. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène

On chauffe une dispersion de l,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-propène (61,46 g, 0,197 mole) [préparé au stade C], de N-bromosuccinimide (35,06 g, 0,197 mole) et d'une quantité catalytique d'azobis isobutyronitrile ou de per- 44 < *· «i- oxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone (1,2 litre) au reflux en atmosphère inerte pendant 2 heures. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on en sépare le solide par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise le solide résultant dans le toluène-hexane pour recueillir, sous la forme de cristaux blancs, 72 g (93%) du composé annoncé au titre, P.F. 159-160°C.

IR (KBR)t) „ : 1600 cm-1.

XH RMN (CDCl3)J: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s , 2H) , 3,53 (s, 3H).

13C RMN (CDCl3)ci : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50. s

Analyse pour ci7Hi3F2BrN4 calculé C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32% trouvé C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49% EXEMPLE 16

Bromure de [1 .l-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-propén-3-yl]triphénylphosphonium On chauffe au reflux une dispersion de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,95 g, 0,005 mole) [préparé dans l'exemple 15, stade D] et de triphényl-, ^ phosphine (1,3 g, 0,005 mole) dans du cyclohexane (25 ml). Après 30 minutes, le mélange de réaction devient une solution limpide et un précipité blanc apparaît après 1 heure. On chauffe le mélange pendant encore 8 heures, puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on en sépare par filtration le solide qu'on lave à l'éther diéthylique. On sèche cette poudre blanche sous» vide à 50eC pour recueillir 3,0 g (92%) du composé annoncé au titre; ΐ 4L- £.

f 45 P.F. 254-255eC.

IR (KBr)vJ a : 3450, 1600 , 1500, 1425 cm"1.

1H RMN (DMSO-dg) 6 : 7,92-6,80 (m, 23H) , 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 13c RMN (DMSO-dg) : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analyse pour C35H28BrF2N4P

calculé C, 64,31,; H, 4,32; N, 8,57% trouvé C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89% \ r

Claims (28)

1. Composé de formule R’ R1 2 R8 crNj o sensiblement sous la forme cis-(4R ,6S ) , où R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical C^_galcoyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux radicaux C.. .alcoyle , halogéno, C, .alcoxy ou trifluorométhyle ; y 10 R et R sont chacun indépendamment un radical 9 10 C^_^alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, et n est zéro ou 1,

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et R^ sont chacun indépendamment un radical C^_galcoyle ou phényle et n est zéro.

3. Composé suivant la revendication 2, 7 8 caractérisé en ce que R est un radical phényle, R 9 10 est un atome d'hydrogène et R et R sont chacun un radical méthyle.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R et R sont chacun indépendamment un radical C-^^alcoyle ou phényle et n est 1.

5. Composé suivant la revendication 4, 7 caractérisé en ce que R est un radical méthyle et 10 2 R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclohexyle.

6. Composé de formule K 47 R’ R« Λθ 0 sensiblement sous la forme cis-(4R.6S) 9 10 où R et R sont chacun un radical C, .alcoyle ou bien 9 10 1 4 R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, et 12 R est un atome d'hydrogène, un radical C^_^alcoyle ou un cation métallique.

7. Composé suivant la revendication 6, 9 10 caractérisé en ce que R et R sont chacun un radical méthyle.

8. Composé suivant la revendication 6, 9 10 caractérisé en ce que R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclohexyle.

9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que R-1 est un atome d'hydrogène.

10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que R est un cation métallique.

11. Composé suivant la revendication 10, , , 12 caractérisé en ce que R est le lithium.

12. Composé de formule R® R<J? ft-R* R* J?10 3 0 * 7^ J'*'™’ . R1 \ _ / M—-N * , JU 48 sensiblement sous la forme cis où R·*" et sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^alcoyle, C^_^- alcoxy ou trifluorométhyle; 2 3 5 6 R , R , R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^^alcoyle ou C, .alcoxy; 9~4 10 R et R sont chacun un radical C, .alcoyle ou bien 9 10 1-4 R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, et 12 R est un atome d'hydrogène, un radical C^_^alcoyle ou un cation métallique.

13. Composé suivant la revendication 12, de formule \ F lll R? R10 Y X o w

14. Composé suivant la revendication 12, de formule R* R«.Éf||-R* R**10 Λ 0 W t sensiblement sous la forme cis-(4R f6S) . 1 - Composé suivant la revendication 14, «r 49 de formule F Π rV/r1° cr^o ο MJ U

16. Composé suivant l'une quelconque des t g revendications 12 à 15, caractérisé en ce que R et sont chacun un radical méthyle.

17. Composé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérise en ce que R et R1 2 3 4, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ilS\ sont unis, forment un radical cyclohexyle.

18. Composé suivant l'une quelconque des 12 revendications 12 à 17, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène.

19. Procédé de préparation d'un aldéhyde de formule RSxTRl° (rN) o TTTV_ γΛΛΛο^ 9 10 sensiblement sous la forme cis-(4R ,6S) où R et R 10 2 sont chacun un radical C^ ^alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils 3 sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle 4 ou cycloheptyle, et R est un atome d'hydrogène, un radical ^alcoyle ou un cation métallique, caractérisé en ce qu'il comprend les stades (a) d'hydrolyser un ester de formule < * 50 «V»*' R8 (rSï o ί^^,ΑΛΛο,ιι VI1 Π «.7 8 où R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical ^alcoyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux radicaux C^_^- alcoyle, halogéno, C .alcoxy ou trifluorométhyle; 9 10 1-4 R et R sont chacun un radical C, .alcoyle ou bien 9 10 14 R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; n est zéro ou 1 et R^^ est un radical ester hydrolysable, pour la formation d'un composé de formule R**10 |8 ff M VI11 fl 7 8 9 10 où R , R , R , R et n sont tels que définis ci-dessus ; (b) de dédoubler un acide de formule VIII pour la formation d'un composé de formule ; «V1’ o8 <rNï 0 τχ 7 8 9 sensiblement sous la forme cis-(4R.6S). où R , R , R , R1 et n sont tels que définis ci-dessus, et (c) d'oxyder un acide de formule IX pour la formation d'un composé de formule I ; ' * ! t 51 0¾ olO s/ (T^O 0 Xllb g Ί Λ sensiblement sous la forme cis-(4R.6S) où R , R et 12 R sont tels que définis ci-dessus.

20. Procédé suivant la revendication 19, 9 10 caractérisé en ce que R et R sont chacun un radical méthyle.

21. Procédé suivant la revendication 19 , 9 10 caractérisé en ce que R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclohexyle.

22. Procédé suivant l'une quelconque des \ v , , 7 revendications 19 à 21, caractérisé en ce que R est 8 un radical phényle, R est un atome d'hydrogène et n est zéro.

23. Procédé suivant l'une quelconque des t η revendications 19 à 21, caractérisé en ce que R est 8 un radical méthyle, R est un atome d'hydrogène et n est 1.

24. Procédé de préparation d'un composé de formule Rs , < oh R4!-/ -U-R6 I R J Rl W 1 4 sensiblement sous la forme trans->( 4R .6S ) . où R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou 52 d'halogène ou radical C, .alcoyle, C, .alcoxy ou tri- 2 3x“45 g -L"4 fluorométhyle et R , R , R et R sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_^alcoyle ou C^_^alcoxyf caractérisé en ce qu'il comprend les stades (a) de faire réagir un composé de formule R5 R4-L/jJ-R6 Rl w où r\ R^, R^, R^, R^, et R^ sont tels que définis 13. i a 0 ci^dessus et Z représente -P(0)-(0R )« ou -P - (R ),X où R1 est un radical C^alcoyle; R1 est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_^alcoyle ou chloro et X est bromo, chloro ou iodo, avec un composé de formule R’ R10 (TNj 0 II Ib 9 10 sensiblement sous la forme çis-(4R,6S) où R et R 9 sont chacun un radical C, .alcoyle ou bien R et 10 R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclo- 12 hexyle ou cycloheptyle; et R est un atome d'hydrogène, un radical Cj_4alcoxy ou un cation métallique, t pour la formation d'un composé de formule 53 Μ· R9 R4!? fl-R* RV .R10 cr^o o XII * KiNf'”3 Rl u 12 3 sensiblement sous la forme cis-(4R .6S) où R , R , R , R4, R^, R^, R^, R^ et R^2 sont tels que définis ci-dessus ; (b) de faire réagir un composé de formule XII avec un acide pour former un composé de formule R9 R4-f-Njl“Ré ' OH OH o R24- Ib 8‘ w où R^", R2, R^, R4, R^, R6 et R12 sont tels que définis ci-dessus, et (c) de cycliser un composé de formule Ib où R est un atome d'hydrogène pour la formation d'un composé . de formule R8 r24- V · 8 w i o sensiblement sous la forme trans-(4R ,6S) où R , R , 54 Λ J P g R , R4, R3 et Rö sont tels que définis ci-dessus.

25. Procédé suivant la revendication 24 de préparation du composé de formule F fil 0H w sensiblement sous la forme trans-(4R,6S), caractérisé en ce qu'il comprend les stades (a) de faire réagir un composé de formule F 'SSj Xa w où Z est -P(0)-(0R13)2 ou -P ^(R14)^^ où R13 est un radical C^_^alcoyle, R·1·4 est un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux ^alcoyle ou chloro et X est bromo, chloro ou iodo , avec un composé de formule R’ R10 (T^O 0 ou^a.« ; ·· ·· ► ί i » ί i : ’ 55 9 10 sensiblement sous la forme çis-(4R,6S) où R et R 9 10 sont chacun un radical ^alcoyle ou bien R et R , pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclo- 12 hexyle ou cycloheptyle; et R est un atome d* hydrogéné, un radical C14alcoyle ou un cation métalliquef pour former un composé de formule F (fj R’ (rSi o XIIa W 9 10 sensiblement sous la forme cis-(4R f6S) où R , R et R sont tels que définis ci-dessus; (b) de faire réagir le composé de formule XIIa avec un acide pour former un composé de formule : OH OH 0 le ./V f w 12 , où R est tel que défini ci-dessus, et 12 (c) de cycliser le composé de formule le où R est un atome d'hydrogène pour former le composé de formule 56 » f F fi) °H FJ<J «’ w sensiblement sous la forme trans-(4R .6S ) .

26. Procédé suivant l'une quelconque des 9 revendications 24 et 25, caractérisé en ce que R et Ra sont chacun un radical méthyle.

27. Procédé suivant l'une quelconque des 9 revendications 24 et 25, caractérisé en ce que R et R^®, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel il^ sont unis, forment un radical cyclohexyle.

28. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 24 à 27, caractérisé en ce que Z est © 14 X ® 14 , -P -(R )_2 où R est un radical phényle et X est bromo.

29. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 24 à 27, caractérisé en ce que Z est -P(0)-(0R^)2 où R·^ est un radical méthyle. r