JPH115791A - 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物およびそれらの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ−ル補
酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤の製造に有
用である中間体及びその製造方法を提供すること。 【解決手段】 抗高コレステロール血剤の製造に有用で
ある、下記の式で表されるシス形態の化合物： 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ
_1-4 アルコキシであり；Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ
_1-4 アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²
は水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野及び発明が解決しようとする課
題】本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リール補酵素Ａ（ＨＭＧ−CoＡ）還元酵素の阻害剤の製
造に有用であり、従って高コレステロール血症、高リポ
タンパク血症およびアテローム性動脈硬化症の処置に有
用である中間体および式、

【０００２】

【化５】

【０００３】（式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は後記のと
おりである）の、実質的にシス形態の化合物の製造方法
を提供する。本発明はまたＨＭＧ−CoＡ還元酵素の阻害
剤を製造する簡単かつ便宜なキラル法およびそれらの一
定のキラル中間体を提供する。

【０００４】

【課題を解決する為の手段】本発明は抗高コレステロー
ル血剤の製造に有用であり、

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4
アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが
結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ¹²は水
素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）を、実
質的にシス形態で有する中間体を提供する。本発明はま
た式IIIaおよびIIIbの化合物を製造する中間体および方
法、並びに式、

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およ
びＲ⁶ はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキ
ルまたはＣ_1-4 アルコキシであり；Ｒは水素、加水分解
性エステル基または非毒性の薬学的に許容される塩を形
成するカチオンである）の抗高コレステロール血剤を製
造する中間体および方法を提供する。

【０００９】

【発明の実施の態様】ここにおよび特許請求の範囲中に
用いた「Ｃ_1-4 アルキル」、「Ｃ_1-6 アルキル」および
「Ｃ_1-4 アルコキシ」という語は（他の説明がないかぎ
り）非枝分れまたは枝分れ鎖アルキルまたはアルコキシ
基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなど
を意味する。好ましくはこれらの基は１〜４個の炭素原
子を含み、最も好ましくはそれらは１または２個の炭素
原子を含む。個々の場合に特記しなければ、ここにおよ
び特許請求の範囲中に用いた「ハロゲン」という語は塩
素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含するものとする
が、一方、ここにおよび特許請求の範囲に用いた「ハロ
ゲン化物」という語は塩化物、臭化物およびヨウ化物ア
ニオンを包含するものとする。ここにおよび特許請求の
範囲中に用いた「非毒性の薬学的に許容される塩を形成
するカチオン」という語は非毒性のアルカリ金属塩例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ
ム、アンモニウム塩、並びに非毒性のアミン例えばトリ
アルキルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンおよびカルボン
酸の塩の形成に使用された他のアミンとの塩を包含する
ものとする。特記しなければ、ここにおよび特許請求の
範囲中に用いた「加水分解性エステル基」という語は、
生理学的に許容でき、生理的条件下に加水分解できるエ
ステル基例えばＣ_1-6 アルキル、フェニルメチルおよび
ピバロイルオキシメチルを包含するものとする。

【００１０】式Ｉ、II、XIおよびXII の化合物におい
て、ここにおよび特許請求の範囲中に用いた構造式中に
示したように、二重結合はトランス配置、すなわち
（Ｅ）、にあるものとする。一方、式IV、Ｖ、VI、VII
、VIIIおよびIXの化合物において、ここにおよび特許
請求の範囲中に示したように、二重結合の配置はトラン
ス、シスまたはそれらの混合物、すなわち、ｎ＝０のと
き（Ｅ）、（Ｚ）、およびｎ＝１のとき（Ｅ）（Ｅ）、
（Ｚ）（Ｚ）、（Ｅ）（Ｚ）および（Ｚ）（Ｅ）、であ
るものとする。

【００１１】本発明の化合物は２つの不斉炭素原子を有
するので、本発明には、ここにおよび特許請求の範囲に
記載された式ＩおよびIIの化合物の製造に用いる中間体
の鏡像体およびジアステレオマー形態が包含される。２
つの不斉の中心を含む式ＩおよびIIの化合物はＲＲ、Ｒ
Ｓ、ＳＲおよびＳＳ鏡像体として示される４つの可能な
立体異性体を有することができる。特定的には、３およ
び５位中にヒドロキシ基をもつ２つの不斉炭素原子を有
する式Ｉの化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）、（３Ｓ，５
Ｒ）、（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ）立体異性体
として示される４つの可能な立体異性体を有することが
できる。ここにおよび特許請求の範囲中に用いた「エリ
トロ」という語は（３Ｒ，５Ｓ）および（３Ｓ，５Ｒ）
鏡像体の混合物を包含するものとし、「トレオ」という
語は（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ）鏡像体の混合
物を包含するものとする。単一呼称例えば（３Ｒ，５
Ｓ）の使用は実質的に１つの立体異性体を包含するもの
とする。式IIのラクトン化合物はまた４および６位に２
つの不斉炭素原子を有し、生ずる４つの立体異性体は
（４Ｒ，６Ｓ）、（４Ｓ，６Ｒ）、（４Ｒ，６Ｒ）およ
び（４Ｓ，６Ｓ）立体異性体として示すことができる。
ここにおよび特許請求の範囲中に用いた「トランス」ラ
クトンという語は（４Ｒ，６Ｓ）および（４Ｓ，６Ｒ）
鏡像体の混合物を包含するものとし、一方、「シス」ラ
クトンという語は（４Ｒ，６Ｒ）および（４Ｓ，６Ｓ）
鏡像体の混合物を包含するものとする。単一呼称例えば
（４Ｒ，６Ｓ）の使用は実質的に１つの鏡像体ラクトン
を包含するものとする。式IIIa、IIIbの置換１，３−ジ
オキサン化合物およびここにおよび特許請求の範囲に記
載される他の類似化合物もまた次に示すように４および
６位、

【００１２】

【化８】

【００１３】に２つの不斉炭素原子を含み、生ずる４つ
の立体異性体は（４Ｒ，６Ｓ）、（４Ｓ，６Ｒ）、（４
Ｒ，６Ｒ）および（４Ｓ，６Ｓ）立体異性体として示す
ことができる。ここにおよび特許請求の範囲中に用いた
「トランス」−１，３−ジオキサンは（４Ｒ，６Ｒ）お
よび（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体の混合物を包含するものと
し、一方、「シス」−１，３−ジオキサンは（４Ｒ，６
Ｓ）および（４Ｒ，６Ｒ）鏡像体の混合物を包含するも
のとする。式IIのラクトン化合物の最も好ましい鏡像体
は偶然、本発明の１，３−ジオキサン中間体の最も好ま
しい鏡像体と同様の（４Ｒ，６Ｓ）立体異性呼称を有す
るので、混乱を避けるために「トランス」または「シ
ス」の追加呼称を包含させる。

【００１４】式IIIaおよびIIIbの化合物において、Ｒ⁹
およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4 アルキルであるか、あるい
はＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子と一
緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチルである。好ましくはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれ
メチルであるか、またはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結合
している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルである。
Ｒ¹²が水素、メチルまたは金属カチオン殊にリチウムで
あることが好ましい。式IIIaの化合物のシス異性体が好
ましく、式IIIbの化合物のシス−（４Ｒ，６Ｓ）異性体
が最も好ましい。式ＩおよびIIの抗高コレステロール血
性化合物は種々の操作により、好ましくは式、

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は前記のと
おりである）の、実質的にシス形態の中間体の使用によ
り製造することができる。従って、本発明は式IIIaおよ
びIIIbの中間体の製法を提供し、また式ＩおよびIIの化
合物を製造する改良法を提供する。式IIIaおよびIIIbの
化合物は、反応図式１に示されるように、式IVのアルデ
ヒドとアセト酢酸のエステルとを反応させ、次いでケト
ンまたはケタールを式VIの化合物と反応させ、次に生じ
たVII の１，３−ジオキサンを加水分解し、場合により
式VIIIの酸を分割することにより製造することができ
る。

【００１７】

【化１０】

【００１８】反応図式１中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ
独立に水素、Ｃ_1-6 アルキルあるいは、１または２個の
Ｃ_1-4 アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルコキシまたはト
リフルオロメチルにより適宜置換されていることができ
るフェニルであり；Ｒ¹¹は加水分解エステル基であり、
ｎは零または１であり、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は前記のとおり
である。式Ｖのケトエステルはアセト酢酸のエステルと
式IVのアルデヒドとを当業者によく知られた操作によ
り、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で約０
〜約−７８℃の温度において塩基、例えば水素化リチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミドおよびｎ−ブチルリ
チウム、の存在下に反応させることにより製造すること
ができる。

【００１９】ｎ＝０およびｎ＝１である式IVの出発物質
は公知であり、または公知方法により容易に製造するこ
とができる。ｎ＝１である式IVの出発物質はまた、ｎ＝
０である式IVの化合物をウイッティヒ（Wittig) 試薬例
えばトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドと
の反応およびこの分野ではよく知られた他の方法により
製造することができる。式IVの出発物質中の二重結合
（ｎ＝０）または二重結合鎖（ｎ＝１）の相対配置がト
ランス、シスまたはそれらの混合物であることができる
ことは当業者により理解されるであろう。各幾何異性体
（Ｅ）または（Ｚ）の相対量は商業的入手性または製造
に用いる反応条件により決定される。ここに記載する特
定実施例には主にトランス（Ｅ）異性体を含む混合物が
使用された。小部分のもう一方の異性体が反応図式１中
に示される一連の反応を通じてたとえ存在するとして
も、二重結合がオゾン分解反応中に酸化され、それによ
り除去されるので、異性体の相対量が臨界的でないこと
は当業者に明らかであろう。

【００２０】式Ｖのケトエステルは、よく知られた還元
剤によるケトン基の還元により式VIのジヒドロキシエス
テルに還元することができる。好ましくは還元は、式VI
のジヒドロキシエステルの好ましいエリトロ異性体の生
成を最大にするために２段階立体特異的還元により立体
特異的に行なわれる。立体特異的還元は三置換アルキル
ボラン好ましくはトリエチルボランまたはトリ−ｎ−ブ
チルボラン、あるいはアルコキシジアルキルボラン好ま
しくはメトキシジエチルボランまたはエトキシジエチル
ボラン〔テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lette
rs）、２８、１５５（１９８７）〕で、約−７０℃〜約
室温の温度で行なわれる。生成される錯体を次いで水素
化ホウ素ナトリウムで、約−５０〜約−７８℃の温度で
不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルおよび１，２−ジメトキシエタン、好ましくは
テトラヒドロフラン中で還元する。次いで還元を、水性
過酸化水素および緩衝剤を添加しまたはその添加なく、
メタノールの添加により終らせる。式VIの化合物の若干
は既知物質であり、米国特許第4,248,889 号（１９８１
年２月３日発行）および米国特許第4,650,890 号（１９
８７年３月１７日発行）中に記載されている。

【００２１】式VII の化合物は式VIの化合物から、ケト
ン、例えば２−プロパノン、３−ペンタノン、シクロペ
ンタノンおよびシクロヘキサノン、を適当な不活性有機
溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン、中で
約２０℃ないし用いた溶媒の還流温度で少量の有機酸、
鉱酸または樹脂酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およ
びスルホン酸、の存在下に反応させ、場合により形成さ
れる水を乾燥剤、例えばNa₂SO₄、MgSO₄ およびモレキュ
ラーシーブ、で、あるいはデイーン・スターク（Dean-S
tark) トラップまたは類似の装置による共沸的除去によ
り除去することにより製造することができる。式VIの化
合物とケトンとの反応はまた溶媒を用いないで行なうこ
とができる。あるいは、式VII の化合物の前記反応はケ
タール例えば２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジ
メトキシシクロヘキサンなどで行なうことができる。

【００２２】Ｒ¹²が加水分性エステル基、好ましくはＣ
_1-4 アルキル、である式IIIaの化合物は式VII の相当す
る化合物から、オレフィン基を常法を用いてアルデヒド
基に酸化することにより製造することができる。あるい
は、式VII の化合物を初めに塩基加水分解により式VIII
の化合物に加水分解し、次いでそれを酸化するとＲ¹²が
水素である式IIIaの化合物が得られる。特定の便宜な酸
化法は式VII またはVIIIの化合物と不活性有機溶媒、例
えばメタノール、酢酸エチルおよび塩化メチレン、中の
オゾンとの約−５０〜約−７８℃の温度における反応で
ある。オゾンとの反応が反応混合物の色により立証され
て終わると、中間体オゾニドを温和な還元剤、例えばジ
メチルスルフィドおよびトリフェニルホスフィン、の添
加により分解すると式IIIaの所望のアルデヒドが得られ
る。

【００２３】式IIIbの好ましいシス−（４Ｒ，６Ｓ）ア
ルデヒドは式VIIIの相当するラセミ酸から普通の分割法
例えば適当な塩形成基の導入後の分別結晶により製造す
ることができる。光学活性塩形成剤、例えば（１Ｓ，２
Ｒ）エフェドリンおよびα−メチルベンジルアミン、で
形成される生じたジアステレオ異性体塩の混合物を分離
し、分離された分割塩を式IIIbの化合物に転化する。好
ましくは、塩形成剤（１Ｓ，２Ｒ）−エフェドリンであ
り、分離法は分別結晶による。分割は不活性有機溶媒
中、好ましくは分割されたが塩が溶液から結晶化するこ
とができる炭化水素−アルコール溶媒の混合物例えばヘ
キサン−メタノール混合物中で行なうことができる。望
むならば、式IIIbの酸をＲ¹²が金属カチオンである塩
に、またはＲ ¹²がＣ_1-4 アルキルである加水分解性エス
テル基に転化することができる。

【００２４】式ＩおよびIIの好ましい抗高コレステロー
ル血性化合物は式IIIaまたはIIIb化合物から、ここに記
載され、ライトほか（John J. Wright and Sing-Yuen S
itによる１９８７年２月２５日に提出された米国特許第
018,542 号および（同日に）提出された相当する一部継
続米国特許出願第151,513 号（ＣＴ−１８８８Ａ）、並
びにライトほか（John J. Wright, Sing-Yuen Sit, Nee
lakantan Balasubramanian and Peter j. Brown)による
１９８７年２月２５日に提出された米国特許出願第018,
558 号および１９８８年２月１８日の同日に提出された
相当する一部継続米国特許出願第151,512 号（ＣＴ−１
８９０Ａ）中に記載された一般操作により製造すること
ができる。式IIIaのアルデヒドの使用は反応図式２中に
示され、式IIIbのキラルアルデヒドの使用は反応図式３
中に示される。

【００２５】

【化１１】

【００２６】

【化１２】

【００２７】反応図式２および３中のＲ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は前記
のとおりであり、Ｚは、

【００２８】

【化１３】

【００２９】（式中、Ｒ¹³はＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ
¹⁴は非置換あるいは、１または２個のＣ_1-4 アルキルま
たはクロロ置換基により置換されたフェニルであり、Ｘ
はブロモ、クロロまたはヨードである。）である。式Ｘ
のホスホニウム塩および式Ｘのホスホナートはここに記
載され、我々の中の１人および同僚シン−エン・シット
ほか（Sing-Yuen Sit, Neelakantan Balasubramanian a
nd Peter J. Brown)による１９８７年２月２５日に提出
された米国特許出願第018,558 号および１９８８年２月
１８日に提出された（同日に）一部継続米国特許出願第
151,512 号（ＣＴ−１８９０Ａ）中に記載されている。
式Ｘの化合物と、それぞれＲ¹²がＣ_1-4 アルキルである
式XIまたはXII の化合物を生ずる式IIIaまたは式IIIbの
化合物との反応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、中で強塩
基例えばｎ−ブチルリチウムの存在下に約−５０〜約−
７８℃の温度で行なうことができる。式Ｘの化合物の反
応をＲ¹²が水素である式IIIaまたはIIIbの化合物で行な
うとき、２当量の強塩基例えばｎ−ブチルリチウムの使
用が好ましい。あるいは、式IIIaまたはIIIbの化合物の
塩を調製し、次いでそれを式Ｘの化合物および強塩基で
処理することができる。添加、塩の形成およびイリド製
造の方法は当業者によく知られている。式XIまたはXII
のテトラゾール化合物はよく知られた操作例えば温和な
酸、例えば不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中
の0.２Ｎ−HCl および0.５Ｎ−HCl 、により容易に保護
基を除去して式Ｉａのエリトロ化合物または式Ｉｂの
（３Ｓ，５Ｓ）化合物を生成させることができ、次いで
それを当業者によく知られた常法で式IIのトランス化合
物または式IIの（４Ｒ，６Ｓ）化合物に転化させること
ができる。本発明の好ましい態様において、式IIIaの化
合物は構造

【００３０】

【化１４】

【００３１】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-2
アルキルであるか、またはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結
合している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであ
り；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-2 アルキルまたは金属カチオンで
ある）を、実質的にシス−形態で有する。本発明の一層
好ましい態様において、式IIIbの化合物は構造、

【００３２】

【化１５】

【００３３】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-2
アルキルであるか、またはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結
合している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであ
り；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-2 アルキルまたは金属カチオンで
ある）を、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態で有す
る。本発明の他の好ましい態様において、式VIIIの化合
物は構造、

【００３４】

【化１６】

【００３５】（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ独立に
水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはフェニルであり；Ｒ⁹ およ
びＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-2 アルキルであるか、またはＲ⁹
およびＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子と一緒にし
てシクロヘキシルであり；ｎは零または１である）を、
実質的にシス形態で有する。本発明の他の一層好ましい
態様において、式IXの化合物は構造、

【００３６】

【化１７】

【００３７】（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ独立に
水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはフェニルであり；Ｒ⁹ およ
びＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-2 アルキルであるか、またはＲ⁹
およびＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子と一緒にし
てシクロヘキシルであり；ｎは零または１である）を、
実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態で有する。他の態様
において、本発明は式、

【００３８】

【化１８】

【００３９】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およ
びＲ⁶はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキ
ルまたはＣ_1-4 アルコキシであり； Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は
それぞれアルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰は
それらが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ
¹²は水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）
の、実質的にシス形態の新規中間体を提供する。好まし
い態様において、本発明は、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ およびＲ⁶がそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロ
ロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそ
れぞれＣ_1-2 アルキルであるか、またはＲ⁹ およびＲ¹⁰
が、それらが結合している炭素原子と一緒にしてシクロ
ヘキシルであり、Ｒ¹²が水素、Ｃ _1-4 アルキルまたは金
属カチオンである実質的にシス形態の式XIの中間体を提
供する。他の好ましい態様において、本発明は式、

【００４０】

【化１９】

【００４１】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およ
びＲ⁶はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキ
ルまたはＣ_1-4 アルコキシであり；Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそ
れぞれＣ_1-4 アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ
¹⁰はそれらが結合している炭素原子と一緒にしてシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
り；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンで
ある）の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の新規中
間体を提供する。他の一層好ましい態様において、本発
明は、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ がそれ
ぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメト
キシであり；Ｒ⁹ およびＲ¹⁰がそれぞれＣ_1-2 アルキル
であるか、またはＲ⁹ およびＲ¹⁰が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり、Ｒ¹²
が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである実質
的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の式XII の中間体を提供
する。なお他の観点において、本発明は式、

【００４２】

【化２０】

【００４３】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4
アルキルであるか、またはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結
合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²は水素、
Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）の、実質的
にシス−形態のアルデヒドを製造する方法であって、 (a) 式、

【００４４】

【化２１】

【００４５】（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ独立に
水素、Ｃ_1-6 アルキルあるいは、１または２個のＣ_1-4
アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルコキシまたはトリフル
オロメチルにより適宜置換されていることができるフェ
ニルであり；Ｒ¹¹は加水分解性エステル基であり；ｎは
零または１である）の、実質的にエリトロ形態のジヒド
ロキシ化合物を、少量の酸の存在下に、少くとも１当量
の式、

【００４６】

【化２２】

【００４７】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は前記のとおりで
ある）の化合物と反応させて式、

【００４８】

【化２３】

【００４９】（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹お
よびｎは前記のとおりである）の化合物を製造する段
階； (b) 場合により式VII のエステルを加水分解して式VII
I、

【００５０】

【化２４】

【００５１】（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は前
記のとおりである）の化合物を製造する段階；および (c) 式VII の化合物または式VIIIの化合物を酸化して
式、

【００５２】

【化２５】

【００５３】（式中、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は前
記のとおりである）の、実質的にシス形態の化合物を製
造する段階、を含む方法を提供する。好ましい態様にお
いて、本発明は、式、

【００５４】

【化２６】

【００５５】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4
アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが
結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²は水
素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）の、実
質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態のアルデヒドを製造す
る方法であって、 (a) 式、

【００５６】

【化２７】

【００５７】（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ独立に
水素、Ｃ_1-6 アルキルあるいは、１または２個のＣ_1-4
アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルコキシまたはトリフル
オロメチルにより適宜置換されていることができるフェ
ニルであり；Ｒ¹¹は加水分解性エステル基であり；ｎは
零または１である）の、実質的にエリトロ形態のジヒド
ロキシ化合物を、少量の酸の存在下に、少くとも１当量
の式、

【００５８】

【化２８】

【００５９】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は前記のとおりで
ある）の化合物と反応させて式、

【００６０】

【化２９】

【００６１】（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹お
よびｎは前記のとおりである）の化合物を製造する段
階； (b) 式VII のエステルを加水分解して式、

【００６２】

【化３０】

【００６３】（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびｎは前記
のとおりである）の化合物を製造する段階； (c) 式VIIIの酸を分割して式、

【００６４】

【化３１】

【００６５】（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびｎ
は前記のとおりである）の、実質的にシス−（４Ｒ，６
Ｓ）形態の化合物を製造する段階；および (d) 式IXの酸を酸化し、場合によりそのエステルを調製
して式、

【００６６】

【化３２】

【００６７】（式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は前記のと
おりである）の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の
化合物を製造する段階、を含む方法を提供する。なお、
他の観点において、本発明は式、

【００６８】

【化３３】

【００６９】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およ
びＲ⁶はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキ
ルまたはＣ_1-4 アルコキシである）の、実質的にトラン
ス形態の化合物を製造する方法であって、 (a) 式、

【００７０】

【化３４】

【００７１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ は前記のとおりであり、Ｚは、

【００７２】

【化３５】

【００７３】（式中、Ｒ¹³はＣ_1-4 アルキルであり；Ｒ
¹⁴は非置換あるいは、１または２個のＣ_1-4 アルキルま
たはクロロ置換基により置換されたフェニルであり；Ｘ
はブロモ、クロロまたはヨードである）である〕の化合
物を式、

【００７４】

【化３６】

【００７５】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4
アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが
結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²は水
素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）の、実
質的にシス形態の化合物と反応させて式、

【００７６】

【化３７】

【００７７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は前記のとおりである）
の、実質的にシス形態の化合物を製造する段階； (b) 式XIの化合物を酸と反応させて式、

【００７８】

【化３８】

【００７９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ およびＲ¹²は前記のとおりである）の化合物を製造
する段階；および (c) Ｒ¹²が水素である式Ｉａの化合物を環化して式、

【００８０】

【化３９】

【００８１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ は前記のとおりである）の、実質的にトランス
形態の化合物を製造する段階、を含む方法を提供する。
好ましい態様において、本発明は式、

【００８２】

【化４０】

【００８３】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およ
びＲ⁶はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキ
ルまたはＣ_1-4 アルコキシである）の、実質的にトラン
ス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造する方法であっ
て、 (a) 式、

【００８４】

【化４１】

【００８５】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ は前記のとおりであり、Ｚは、

【００８６】

【化４２】

【００８７】（式中、Ｒ¹³はＣ_1-4 アルキルであり；Ｒ
¹⁴は非置換あるいは、１または２個のＣ_1-4 アルキルま
たはクロロ置換基により置換されたフェニルであり；Ｘ
はブロモ、クロロまたはヨードである）である〕の化合
物を式、

【００８８】

【化４３】

【００８９】（式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4
アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが
結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²は水
素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）の、実
質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物と反応させ
て、式、

【００９０】

【化４４】

【００９１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ およびＲ¹²は前記のとおりである）の、実質
的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造する段
階； (b) 式XII の化合物を酸と反応させて、式、

【００９２】

【化４５】

【００９３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ およびＲ¹²は前記のとおりである）の化合物を製造
する段階；および (c) Ｒ¹²が水素である式Ｉｂの化合物を環化して式、

【００９４】

【化４６】

【００９５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
およびＲ⁶ は前記のとおりである）の実質的にトランス
−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造する段階、を含む
方法を提供する。

【００９６】ラットにおける生体内急性コレステロール
生合成阻害 おすウイスター（Wistar) ラット（１６０〜２００ｇ、
毎ケージに２匹収容）を正常食〔プリナ（Purina) ラッ
ト食および水、適宜〕で少くとも７日間逆照明スケジュ
ール（７：００a.m.〜５：００p.m.暗黒）で維持した。
食事は投薬の15時間前に除去した。化合物は８：００a.
m.に胃内挿管により試験化合物のナトリウム塩、ラクト
ンまたはエステルの水またはプロピレングリコール溶液
0.５〜1.０mlを用いて投与した。対照は等容積のビヒク
ルを受取った。試験化合物を受取った３０分後にラット
に〔１−¹⁴Ｃ〕酢酸ナトリウム（１〜３mCi/ミリモル）
約１２０μCi毎kg体重を含む0.９% NaCl 0.9 ml を腹腔
内に注射した。６０分の取込み期間後、ラットを屠殺
し、肝臓および血液試料を得た。ヘパリン−ＥＤＴＡ添
加血液の遠心分離により得た血漿の一部（1.０ml) およ
び肝臓ホモジネートの一部（0.０５ｇの肝臓湿潤重量に
等しい）を放射性標識３−ヒドロキシステロールの測定
のためにとった。肝臓試料に対するステロールの分離は
テクニークス・イン・リピドロジー（Techniques in Li
pidology) 〔ケイテス（M. Kates) 編〕、pp３４９：３
６０〜３６３、ノース・ホランド・パブリシング社（No
rth Holland Publ. Co., Amsterdam) 、１９７２中のケ
イテス（Kates)の方法に従い、一方血漿試料は直接けん
化し、次いでジギトニン沈殿性ステロールを分離した。
¹⁴Ｃ標識ステロールは液体シンチレーション計数により
定量した（効率補正した）。肝臓中および血漿コレステ
ロール中へ取込まれた¹⁴Ｃ平均阻止率を処置動物の群に
対して計算し、同時に行なった対照に対する平均値と比
較した。

【００９７】従って、上記試験は経口投与でラット中の
生体内コレステロールの新規生合成を抑制する試験物質
の能力に関する情報を与える。例えば上記試験を用いて
実施例１３の化合物は類似の操作を用いたメビノリン
（mevinolin)〔ロバスタチン（lovastatin) 〕に対して
得られた値〔アルバーツ（Alberts)ほか、プロシーデイ
ングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス（Proc.Natl.Acad. Sci.)、７７、３９５７〜
３９６１（１９８０）〕に匹敵できる血漿および肝臓コ
レステロールに対する５０％阻止量（ＥＤ₅₀) を生じ
た。

【００９８】

【実施例】以下の実施例中、温度はすべて摂氏度で示さ
れる。融点はトーマス・フーバー（Thomas-Hoover)毛管
融点測定装置で記録し、未補正である。プロトン磁気共
鳴（ ¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはブルカー（Bruker) Ａ
Ｍ３００、ブルカーＷＭ３６０またはバリアン（Varia
n) Ｔ−６０ＣＷ分光計で記録した。スペクトルはすべ
て特記しなければＣＤＣｌ_3、ＤＭＳＯ−ｄ₆ またはＤ₂
Ｏ中で測定し、化学シフトは内部標準テトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）から低磁場の方向にδ単位で報告され、プ
ロトン間結合定数はヘルツ（Hz) で報告されている。分
裂パターンは次のように示される：ｓ、一重線；ｄ、二
重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；br、ブロ
ードピーク；ｄｄ、二重線の二重線；およびｄｑ、四重
線の二重線、炭素−１３核磁気共鳴（¹³Ｃ ＮＭＲ）ス
ペクトルはブルカーＡＭ３００またはブルカーＷＭ３６
０分光計で記録し、広幅パンドプロトンデカッフプリン
グした。スペクトルはすべて特記しなければＣＤＣ
ｌ₃ 、ＤＭＳＯ−ｄ₆ またはＤ ₂ Ｏ中で、内部ジュウテ
リウムロックで測定し、化学シフトはテトラメチルシラ
ンから低磁場の方向にδ単位で報告されている。赤外
（ＩＲ）スペクトルは、ポリスチレンフィルムの１６０
１cm^-1吸収に対して校正したニコレット（Nicolet)ＭＸ
−１ ＦＴ分光計で４０００cm^-1から４００cm^-1まで測
定し、逆センチメートル（cm^-1）で報告される。相対強
度は次のように示される：ｓ（強）、ｍ（中）およびｗ
（弱）。旋光〔α〕_D ²⁵はパーキン・エルマー（Perkin
-Elmer）２４１旋光計で、ＣＨＣｌ₃ 中、示した濃度で
測定した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は
プレコートシリカゲルプレート（６０Ｆ＝２５４）で行
ない、ＵＶ光、ヨウ素蒸気および（または）次の試薬： (a) メタノール性またはエタノール性リンモリブデン酸
（２％）および加熱； (b) 試薬(a) ；次に５Ｍ−H₂SO₄ 中の２％硫酸コバルト
および加熱、の１つによる色付けを用いて可視化した。
カラムクロマトグラフィーは、またフラッシュクロマト
グラフィーとして示され、ガラスカラム中に微粒シリカ
ゲル（３２〜６３μm シリカゲル−Ｈ上）および示した
溶媒で大気圧より多少高い圧力を用いて行なった。オゾ
ン分解反応はウェルズバック（Welsbach）オゾン発生器
Ｔ−２３型を用いて行なった。溶媒の蒸発はすべて減圧
下に行なった。ここに用いたヘキサン類という語はアメ
リカ化学会により規定された異性体Ｃ₆ 炭化水素の混合
物であり、「不活性」雰囲気という語は特記しなければ
アルゴンまたは窒素雰囲気である。

【００９９】［実施例１］ シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル ３，５−ジヒドロ−７−フェニル−６−ヘピトエン酸メ
チル（９８％ジアステレオマー純度）（2.３７ｇ、9.４
８ミリモル）を２，２−ジメトキシプロパン（２０ml）
および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とともに１６時
間かくはんした。溶液をジエチルエーテルおよび希炭酸
水素ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を乾
燥（H₂SO₄)し、減圧下に濃縮すると黄色固体が得られ
た。イソプロピルエーテルから再結晶した後、表題の化
合物1.７０ｇ（６２％）が色白固体として得られた；融
点＝８４〜８6.５℃。あるいは、固体炭酸ナトリウム0.
２ｇを２，２−ジメトキシプロパン溶液に加え、溶液を
激しくかくはんする。固体をひだ付き濾紙を通して濾過
する。過剰の２，２−ジメトキシプロパンを減圧下に除
去すると黄色固体が得られ、それをイソプロピルエーテ
ルから再結晶する。¹ H NMR (CDCl₃) δ：7.37-7.19(5H,m), 6.59(1H, d, J=
15.9Hz), 6.14(1H, dd,J=15.9, 6.4Hz), 4.57-4.35(1H,
m), 4.42-4.35(1H,m), 3.68(3H, s), 2.58(1H,d, J=1
5.6, 6.9Hz), 2.14(1H, dd, J=15.6, 6.3Hz), 1.74-1.6
1(1H, m), 1.52(3H, s), 1.43(3H, s), 1.45-1.35(1H,
m)。

【０１００】［実施例２］ シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸 ２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）−
１，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（8.５
ｇ、２9.３ミリモル）の１Ｎ−ＮａＯＨ（３２ml）およ
びメタノール（６４ml）中の溶液を４５分間加熱還流し
た。減圧下に蒸発した後、水溶液をジエチルエーテルで
１回洗浄し、１Ｎ−ＨＣｌ（３３ml）で酸性にした。沈
殿を捕集し、酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再
結晶すると表題の化合物7.２ｇ（９０％）が無色固体と
して得られた；融点＝１５３〜１５５℃。¹ H NMR(CDCl₃)δ：7.37-7.20(5H, m), 6.60(1H, d, J=1
6.0Hz), 6.14(1H, dd,J=16.0, 6.4Hz), 4.59-4.54(1H,
m), 4.43-4.35(1H, m), 2.62(1H, dd, J=16.0,7.2Hz),
2.51(1H, dd, J=16.0, 5.3Hz), 1.77-1.72(1H, m), 1.5
4(3H, s), 1.46(3H, s), 1.50-1.36(1H, m)。

【０１０１】［実施例３］ シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸の分割 ラセミシス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエ
テニル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸（0.３１ｇ、
1.１ミリモル）（実施例２で製造）を（１Ｓ，２Ｒ）−
エフェドリン（0.２ｇ、1.１ミリモル）を含有するヘキ
サン／エタノールの沸騰溶液に溶解した。生じた溶液を
非常に徐々に室温にすると無色キラル塩0.２１ｇ（４1.
４％）が得られた（ジアステレオマーとして純粋な結晶
を種晶として分割の際使用するのがよい）：融点＝１７
０〜１７１℃。キラル酸が酸処理により遊離され（実施
例４に記載されるように）、その鏡像体純度はＬ−フェ
ニルトリフルオロメチルカルビノールをキラル溶媒とし
て用い ¹Ｈ ＮＭＲにより１００％であると測定され
た。〔α〕_D ²⁵＝＋5.４５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃)。

【０１０２】［実施例４］ シス−（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ホルミ
ル−１，３−ジオキサン−４−酢酸 シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸と（１Ｓ，２Ｒ）
−エフェドリンとの分割塩（6.６ｇ、１4.９ミリモル）
（実施例３で製造）を0.５Ｎ−ＨＣｌ（３０ml）とジエ
チルエーテルとの間に分配された。エーテル層をブライ
ンで洗浄し、乾燥（MgSO₄/Na₂SO₄) し、減圧下に濃縮す
ると遊離酸4.１ｇ（９9.６％）が得られた。この酸を乾
燥塩化メチレン（１００ml）に溶解し、オゾンをこの溶
液に−７８℃で、濃青呈色が存在するまで通した。過剰
のオゾンを窒素でパージすることにより除去し、形成さ
れたオゾニドをCH₃SCH₃(５ml）の添加により分解し、溶
液を室温に温ため、１６時間放置した。溶液を減圧下に
濃縮し、残留物をイソアミルエーテル（約１００ml）に
溶解した。オゾン分解中に形成されたベンズアルデヒド
をイソアミルエーテルとともに減圧下共沸する表題の化
合物が得られた。¹ H NMR (CDCl₃) δ：9.57(1H, s), 4.40-4.30(2H, m),
2.60(1H, DD, J=16.0,7.0Hz), 2.49(1H, dd, J=16Z0,
6.0Hz), 1.88-1.83(1H, m), 1.49(3H, s), 1.46(3, s),
1.42-1.31(1H, m)。

【０１０３】［実施例５］ 〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−プロペ
ン−１−イル〕ホスホン酸ジメチル ３，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ
−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−プロパン（1.１７ｇ、3.０ミリモル）および亜リ
ン酸トリメチル（0.４１ｇ、3.３ミリモル）のスラリー
を１００℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、過剰
の亜リン酸トリメチルを減圧で除去すると淡黄色固体が
得られた。この固体を酢酸エチル／ヘキサン混合物から
再結晶すると表題の化合物が純白色固体として得られ
た；融点＝１４０〜１４１℃。 IR(LBr) ν_max ： 1604, 1511cm^-1；¹ H NMR(CDCl₃)δ： 7.7-6.8(8H, m), 3.6(3H, s), 3.5
(3H, s), 3.42(3H, s),3.2(2H, d)；

【０１０４】［実施例６］ シス−（４Ｒ，６Ｓ）−６−〔４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１，３−ブタジエニル〕−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸 実施例４で製造された粗キラル酸を乾燥ＴＨＦ（５０m
l）に溶解し、生じた溶液を窒素でパージし、機械的か
くはん機を備えた２５０mlの三口フラスコに移した。溶
液を激しくかくはんし、−７８℃に冷却した後、ｎ−Bu
Li（ヘキサン中2.５Ｍ、5.９６ml）を滴加した。添加の
終りに向って溶液は白色固体状ゲルの懸濁液に変った。
ＴＨＦ（５００ml）中の〔３，３−ビス（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−２−プロペン−１−イル〕ホスホン酸ジメ
チル（6.２ｇ、１4.７ミリモル）（実施例５で製造）を
含む別のフラスコを窒素雰囲気下に−７８℃に冷却し、
ｎ-BuLi(ヘキサン中2.５Ｍ、5.９６ml）を徐々に加え
た。生じた赤褐色溶液を−７８℃で１５分間かくはんし
た。このホスホナートアニオンの溶液を、両口針を通し
て、前記キラル酸のリチウム塩を含む−７８℃で激しく
かくはんした懸濁液に移した。添加後、生じた褐色溶液
を−７８℃で３０分間および室温で１６時間かくはんし
た。ＴＨＦ溶液を0.５Ｎ−ＨＣｌと酢酸エチルとの間に
分配させた。有機相をブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄) し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー（６６：３３：１／ジエチルエ
ーテル：ヘキサン：酢酸）を行なうと表題の化合物3.８
０ｇ（頭初のエフェドリン塩から通算収率５1.６％；ト
ルエンを残留酢酸の共沸に用いた）が黄色発泡体として
得られた。 〔α〕_D ²⁵＝＋１０6.１°（ｃ＝2.２３、CHCl₃)。¹ H NMR(CDCl₃)δ：7.24-6.82(8H, m), 6.62(1H, d, J=1
5.0Hz), 5.32(1H, dd,J=15.0, 5.7Hz), 4.42-4.37(1H,
m), 4.30-4.23(1H, m), 3.51(3H, s), 2.53(1H, dd, J=
15.9, 7.0Hz), 2.42(1H, dd, J=15.9, 5.6Hz), 1.62-1.
57(1H, m), 1.46(3H, s), 1.33(3H, s), 1.30-1.20(1H,
m)。

【０１０５】［実施例７］ トランス−（４Ｒ，６Ｓ）−６−〔４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，３−ブタジエニル）−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン シス−（４Ｒ，６Ｓ）−６−〔４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）１，３−ブタジエニル〕−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４−酢酸（3.７ｇ、7.４５
ミリモル）をＴＨＦ（９０ml）および0.２Ｎ−ＨＣｌ
（６０ml）の溶液に溶解し、１６時間放置した。溶液を
酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層をブライン
（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄) し、減圧下に濃縮し
た。残留物を乾燥塩化メチレン（６０ml）に溶解し、１
−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノメチル）カル
ボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナート（6.６ｇ、
１5.６ミリモル）の存在下に４時間かくはんした。溶液
を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分
配させた。有機層を乾燥（Na₂SO₄) し、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１／
酢酸エチル：ジエチルエーテル）により精製した。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した後表題の化合物1.３３
ｇ（４0.１％）が白色固体として得られた；融点＝１７
２〜１７３°。〔α〕_D ²⁵＝＋２3 7.８°（ｃ＝2.１
７、CHCl₃)。

【０１０６】［実施例８］３−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８−デカジエン酸メ
チル アセト酢酸メチル（４1.５ｇ、３５７ミリモル）のＴＨ
Ｆ（５００ml）中の冷（−３０℃）溶液にリチウムジイ
ソプロピルアミド（４７６ml、シクロヘキサン中の1.５
Ｍ溶液、７１４ミリモル）を加えた。生じた溶液を−３
０℃で１５分間かくはんした。−７８℃に冷却した後、
２，４−ヘキジエナール（３4.３ｇ、３５７ミリモル）
を加え、溶液を−７８℃で１０分間および室温で１６時
間かくはんした。溶液を減圧下に濃縮し、残留シロップ
状物質を１Ｎ−ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配させ
た。有機層をブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（Na₂S
O₄) し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン／２：１）によ
り精製すると表題の化合物１8.５ｇ（２4.４％）が油状
物質として得られた。 （Ｅ）（Ｅ）異性体に対する ¹H NMR (200MHz, CDCl₃)
δ：6.3 (1H, dd, J=14.7, 11.9Hz), 6.02(1H, dd, J=1
4.7, 11.9Hz), 5.75(1H, dq, J=14.7, 6.4Hz),5.5(1H,
dd, J=18.7, 6.4Hz), 4.74-4.5(1H, m), 3,73(3H, s),
3.51(2H, s),2.6(2H, d, J=5.8Hz), 1.77(3H, d, J=6.4
Hz) 。

【０１０７】［実施例９］３，５−ジヒドロキシ−６，８−デカジエン酸メチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８−デカジエン酸メ
チル（１8.５ｇ、８6.９ミリモル）のＴＨＦ（３００m
l）中の冷（−１５℃）溶液にトリエチルボラン（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ、１１３ml、１１３ミリモル）を加え、溶液を
２０分間かくはんした。混合物を−７８℃に冷却した
後、NaBH₄ （６ｇ、１５９ミリモル）およびメタノール
（３7.５ml）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間およ
び室温で３時間激しくかくはんした。溶媒を減圧下に除
去し、残留物を１Ｎ−ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配
させた。有機層を乾燥（Na₂SO₄) し、濃縮した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：
ヘキサン／３：１）により精製すると表題の化合物7.９
５ｇ（４2.７％）が黄色油状物質として得られた。
（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する ¹H NMR(360MHz, CDCl₃)
δ：6.18(1H, dd, J=15.1, 10.4Hz), 6.00(1H, dd, J=1
5.1, 10.4Hz), 5.69(1H, dq, J=15.1, 7.0Hz),5.52(1H,
dd, J=15.1, 6.7Hz), 4.46-4.37(1H, m), 4.29-4.22(1
H, m), 3.69(3H, s), 2.60-2.42(2H, s), 1.72(3H, d,
J=7.0Hz), 1.74-1.57(2H, m)。

【０１０８】［実施例１０］ シス−４−（１，３−ペンタジエニル）−１，５−ジオ
キサスピロ〔５，５〕ウンデカン−２−酢酸メチル ３，５−ジヒドロキシ−６，８−デカジエン酸メチル
（7.６ｇ、３5.５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.１ｇ）をシクロヘキサノン（１０ｇ、１００ミ
リモル）に加え、室温で１６時間かくはんした。黄色溶
液を直接シリカゲルカラムに装荷し、生成物をジエチル
エーテル：ヘキサン（１：４）で溶離した。適当な画分
を合せると表題の化合物3.５２ｇ（３3.６％）が無色油
状物質として得られた。 （Ｅ）（Ｅ）異性体に対する ¹H NMR(360MHz), CDCl₃)
δ： 6.16(1H, dd, J=15.1, 10.6Hz), 6.00(1H, dd, J=
15.1, 10.6Hz), 5.71-5.65(1H, dd, J=15.1,6.6Hz), 5.
47(1H, dd, J=15.1, 6.4Hz), 4,44-4.39(1H, m), 4.35-
4.30(1H,m),3.66(3H, s), 2.52(1H, dd, J=1.54, 7.9H
z), 2.30(1H, dd, J=15.4, 6.5Hz),2.1-1.18(12H, m),
1.72(3H, d, J=6.5Hz)。

【０１０９】［実施例１１］ シス−４−（１，３−ペンタジエニル）−１，５−ジオ
キサスピロ〔５．５〕ウンデカン−２−酢酸 ４−（１，３−ペンタジエニル）−１，５−ジオキサス
ピロ〔５．５〕ウンデカン−２−酢酸メチル（3.５ｇ、
１2.４ミリモル）を１Ｎ−NaOH（１３ml）およびメタノ
ール（２６ml）の溶液中で加熱還流した。メタノールを
減圧下に除去し、残留水溶液を１Ｎ−ＨＣｌで酸性にな
し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（Na₂S
O₄) し、濃縮した。残留固体を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶すると表題の化合物2.０ｇ（５5.９％）が無色
固体として得られた；融点＝１４４〜１４6.５℃。¹ H NMR(360MHz, CDCl₃)δ：7.18(1H, dd, J=18.0, 12.5
Hz), 5.72(1H, dq, J=18.0, 7.7Hz), 5.99(1H, dd, J=1
8.0, 12.5Hz), 5.48(1H, dd, J=18.0, 7.6Hz),4.45-4.3
7(1H, m), 4.37-4.25(1H, m), 2.56(1H, dd, J=18.9,
8.8Hz),2.48(1H,dd, J=18.9, 6.1Hz), 2.60-1.30(12H,
m), 1.73(3H, d, J=7.7Hz)。

【０１１０】［実施例１２］ シス−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，３−ブタジエニル〕−１，５−ジオキサスピロ
〔５，５〕ウンデカン−２−酢酸 Ａ．４−ホルミル−１，５−ジオキサスピロ〔５．５〕
ウンデカン−２−酢酸 ４−（１，３−ペンタジエニル）−１，５−ジオキサス
ピロ〔５．５〕ウンデカン−２−酢酸（５７０mg、2.０
ミリモル）の塩化メチレン（２５ml）中の溶液に−７８
℃でオゾンを通した。溶液が青色になった後、窒素を溶
液に通して過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィ
ド（0.５ml）を加え、溶液を減圧下に濃縮すると表題の
化合物が粘性油状物質として得られ、それをさらに精製
することなく次の段階に用いた。¹ H NMR(60MHz, CDCl₃) δ：9.57(1H, s), 4.52-4.14(2
H, m), 2.60-2.31(2H, m), 2.10-1.10(12H, m)。

【０１１１】Ｂ．シス−４−〔４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１，３−ブタジエニル〕−１，５−ジ
オキサスピロ〔５．５〕ウンデカン−２−酢酸 〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−プロペ
ニル〕ホスホン酸ジメチル（1.７ｇ、４ミリモル）のＴ
ＨＦ（２０ml）中の溶液に−７８℃でｎ−BuLi（1.６m
l、４ミリモル、ヘキサン中2.５Ｍ）を加えた。生じた
褐赤色溶液を−７８℃で３０分間かくはんした。両口針
を用いてこの溶液を、４−ホルミル−１，５−ジオキサ
スピロ〔5.５〕ウンデカン−２−酢酸（段階Ａで製造）
をＴＨＦ溶液、−７８℃で維持した溶液に加えた。添加
が終った後、合せた反応混合物を−７８℃で１時間およ
び室温で４時間かくはんした。次いで溶液を0.５Ｎ−Ｈ
Ｃｌと酢酸との間に分配させた。有機層をブライン（２
Ｘ）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄) し、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチル
エーテル：ヘキサン：酢酸／５０：２０：１）により精
製すると表題の化合物３４２mg（３1.９％の総括収率）
が発泡体として得られた。¹ H NMR(360MHz, CDCl₃)δ：7.25-6.84(8H, m), 6.66(1
H, d, J=16.0Hz),5.32(1H, dd, J=16.0, 5.10Hz), 4.45
-4.25(1H, m), 3.52(3H, s), 2.56(1H, dd, J=16.0, 7.
6Hz), 2.44(1H, dd, J=16.0, 5.1Hz), 1.89-1.17(12H,
m)。

【０１１２】［実施例１３］ トランス−６−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，３−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン ４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−1,３
−ブタジエニル〕−1,５−ジオキサスピロ〔5.５〕ウン
デカン−２−酢酸（２８０mg、0.５２ミリモル）のＴＨ
Ｆ／0.５Ｎ−ＨＣｌ（１：１）２０ml中の混合物を室温
で２６時間放置した。溶液をブラインと酢酸エチルとの
間に分配させた。有機層をブライン（２Ｘ）で洗浄し、
乾燥(Na₂SO ₄)し、濃縮した。生じた発泡体（１２６mg）
を乾燥塩化メチレン(1０ml）に溶解し、１−シクロヘキ
シル−３−（２−モルホリノメチル）カルボジイミドメ
ト−ｐ−トルエンスルホナート（0.２４ｇ）を加えた。
室温で１６時間後、溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離
剤として用いて用いて精製した。適当な画分から表題化
合物３８mg（１6.６％）が無色油状物質として得られ、
それは実施例７の化合物のラセミ混合物である。

【０１１３】［実施例１４］２，２−ジメチル−６−ホルミル−１，３−ジオキサン
−４−酢酸メチル シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル
（実施例１で製造）をメタノール（１０ml）に溶解し、
溶液に−７８℃で、溶液の色が青色に変るまでオゾンを
通した。反応混合物を窒素でパージして過剰のオゾンを
除去し、次いでジメチルスルフィドを加え、温度を室温
にあげた。反応混合物を真空で蒸発させ、残留油状物質
をシリカゲルクロマトグラフィーによりジエチルエーテ
ル−ヘキサン（３：１）を溶離剤として用いて精製する
と表題の化合物が得られた。¹ H NMR(360MHz, CDCl₃)δ：9.53(1H, s), 4.40-4.23(2
H, m), 3.69(3H, s),2.53(1H, dd, J=15.8, 7.02Hz),
2.37(1H, dd, J=15.8, 5.98Hz), 1.85-1.76(1H,m), 1.4
4(3H, s), 1.40(3H, s), 1.35-1.23(1H, m)。

【０１１４】［実施例１５］ ３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
２−プロペン Ａ．５−エチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール １，５−ジメチルテトラゾール（4.９ｇ、0.０５モル）
の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中のスラリーにヘ
キサン類中の2.５Ｍｎ−ブチルリチウム（２０ml、0.０
５モル）を不活性雰囲気下に−７８℃で１５分間にわた
り加えた。この混合物を３０分間かくはんし、この時間
の間に黄色沈殿が形成された。次いでヨウ化メチル（3.
７ml、0.０６モル）を１５分間にわたり加えた。さらに
３０分間かくはんした後、透明反応混合物を水で希釈
し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。水層をクロ
ロホルム（２×２５ml）で洗浄し、有機層を合せて硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると油状物質が
得られた。油状物質を蒸留により精製すると表題の化合
物5.２ｇ（９２％）が得られた；沸点£８９〜９０℃、
0.０５mmHg。¹ H NMR(CDCl₃)δ： 4.05(s, 3H), 2.86(q, 2H), 1.41
(t, 3H);¹³ C NMR(CDCl₃)δ： 156.0, 33.24, 16.75, 11.2
0.

【０１１５】Ｂ．１，１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロパノール ５−エチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（5.６
ｇ、0.０５モル）［段階Ａで製造］の乾燥テトラヒドロ
フラン６０ｍｌ中の溶液にヘキサン中の2.５Ｍｎ−ブチ
ル理知うる（２０ｍｌ、0.０５モル）を不活性雰囲気下
に−７８℃（浴温）で５分間にわたり加えた。混合物を
３０分間かくはんし、４，４’−ジフルオロベンゾフェ
ノン（１0.８ｇ、0.０５モル）の乾燥テトラヒドロフラ
ン２５ｍｌ中の溶液を５分間にわたり加えた。この混合
物をさらに２時間かくはんし、その間に浴温を徐々に−
２０℃に上げた。反応を１Ｎ−ＨＣｌでクエンチし、酢
酸エチル（３×５０ml）およびクロロホルム（３×５０
ml）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮すると白色固体が得られた。固体を
エタノール−ヘキサンからの結晶化により精製すると表
題の化合物１0.８ｇ（６５％）が得られた；融点＝１６
０〜１６１℃。 IR(KBr) ν_max ： 3400cm^{-1 1} H NMR(CDCl₃)δ： 7.8-7.02(m, 8H), 5.95(s, 1H),
4.65(q, 1H), 3.98(s,3H), 1.29(d, 2H)。¹³ C NMR(CDCl₃) δ： 162.57, 162.37, 159.14, 15
6.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52,
127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.
99, 33.43, 14.52。 元素分析：計算値（C₁₇H₁₆F₂N₄O) : C, 61.81 ; H, 4.88 ; N, 16.96 測定値：C, 61.79 ; H, 4.90 ; N, 17.09 。

【０１１６】Ｃ．１，１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１−プロペン １，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパノール
（8.２５ｇ、0.０２５モル）〔段階Ｂで製造〕およびｐ
−トルエンスルホン酸−水和物１００mgのキシレン（６
０ml）中のスラリーを、ディーン・アンド・スターク
（Dean & Stark) 水捕集装置をつけて１２時間加熱還流
した。反応混合物を温たかい間に１Ｎ−NaOH（１０ml）
で、および水（１００ml）で洗浄した。有機層を濃縮す
ると生成物の灰白色結晶が得られた。これをエタノール
−ヘキサンからの再結晶により精製すると表題の化合物
7.１ｇ（９１％）が白色結晶として得られた；融点＝１
４６〜１４７℃。 IR(KBr) ν_max ： 1575；1500cm^{-1 1} H NMR(CDCl₃)δ： 7.42-6.85(m, 8H), 3.53(s, 3H),
2.14(s, 3H)。¹³ C NMR(CDCl₃) δ： 163.37, 163.08, 160.13, 15
5.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24,
136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 11
9.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20 。 元素分析：計算値（C₁₇H₁₄F₂N₄) : C, 65.37 ; H, 4.51 ; N, 17.94 測定値：C, 65.64 ; H, 4.61 ; N, 18.09 。

【０１１７】Ｄ．３，３−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−プロペン １，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン
（６1.４６ｇ、0.１９７モル）〔段階Ｃで製造〕、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（３5.０６ｇ、0.１９７モル）お
よび触媒量のアゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化
ペンゾイルの四塩化炭素（1.２リットル）中のスラリー
を不活性雰囲気中で２時間の間加熱還流した。反応混合
物を室温に冷却し、反応混合物から固体を濾過した。濾
液を減圧下に濃縮し、得られた固体をトルエン−ヘキサ
ンから再結晶すると表題の化合物７２ｇ（９３％）が白
色結晶として得られた；融点＝１５９〜１６０℃。 IR(KBr) ν_max ： 1500cm^{-1 1} H NMR(CDCl₃)δ： 7.5-7.1(m, 8H), 4.44(s, 2H), 3.
53(s, 3H)。¹³ C NMR(CDCl₃) δ： 163.94, 163.74, 160.60, 16
0.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69,
131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 11
5.94, 115.77, 115.65, 115.50 。 元素分析：計算値（C₁₇H₁₃F₂BrN₄) : C, 52.19 ; H, 3.34 ; N, 14.32 測定値：C, 52.58 ; H, 3.47 ; N, 14.49 。

【０１１８】［実施例１６］ 〔１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロペ
ン−３−イル〕トリフェニルホスホニウムブロミド ３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
２−プロペン（1.９５ｇ、0.００５モル）〔実施例１
５、段階Ｄで製造〕およびトリフェニルホスフィン（1.
３ｇ、0.００５モル）のシクロヘキサン（２５ml）中の
スラリーを加熱還流した。反応混合物は３０分後に透明
溶液になり、白色沈殿が１時間後に現われた。混合物を
さらに８時間加熱し、室温に冷却し、固体を濾過により
捕集し、ジエチルエーテルで洗浄した。この白色粉体を
真空で５０℃で乾燥すると表題の化合物3.０ｇ（９２
％）が得られた；融点＝２５４〜２５５℃。 IR(KBr) ν_max ： 3450, 1600, 1500, 1425 cm^{-1 1} H NMR(DMSO-d₆)δ： 7.92-6.80(m, 23H), 4.94(6d, 2
H), 3.83(s, 3H)；¹³ C NMR(CMSO-d₆) δ： 163.53, 163.36, 160.28,
160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.7
9, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 1
30.35, 130.21, 130.07, 118,02, 116.89, 116.1
8, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39,
34.22, 28.88, 28.22 。 元素分析：計算値（C₃₅H₂₈BrF₂N₄P) : C, 64.31 ; H, 4.32 ; N, 8.57 測定値：C, 64.02 ; H, 4.37 ; N, 8.89 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 319/06 Ｃ０７Ｄ 319/06 319/08 319/08 // Ｃ０７Ｃ 69/675 Ｃ０７Ｃ 69/675 69/738 69/738 Ｚ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式で表されるシス形態の化合
   物； 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシまたはトリフル
   オロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ はそれ
   ぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ
   _1-4 アルコキシであり；Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ
   _1-4 アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチ
   ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²
   は水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）。
2. 【請求項２】 下記の式を有する、請求項１記載の化
   合物； 【化２】 （式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4 アルキルであ
   るか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結合している
   炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシル
   またはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-4 アル
   キルまたは金属カチオンである）。
3. 【請求項３】 Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれメチルであ
   り；Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンで
   ある、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹²が水素である、請求項３記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁹ およびＲ¹⁰が、それらが結合して
   いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；Ｒ¹²
   が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである、請
   求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹²が水素である、請求項５記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 下記の式で表されるシス−（４Ｒ，６
   Ｓ）形態の化合物； 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシまたはトリフル
   オロメチルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ はそれ
   ぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ
   _1-4 アルコキシであり；Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ
   _1-4 アルキルであるか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチ
   ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ¹²
   は水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである）。
8. 【請求項８】 下記の式を有する、請求項７記載の化
   合物； 【化４】 （式中、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれＣ_1-4 アルキルであ
   るか、あるいはＲ⁹ およびＲ¹⁰はそれらが結合している
   炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシル
   またはシクロヘプチルであり、 Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンであ
   る）。
9. 【請求項９】 Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はそれぞれメチルであ
   り；Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンで
   ある、請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹²が水素である、請求項９記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁹ およびＲ¹⁰が、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；Ｒ
    ¹²が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたは金属カチオンである、
    請求項８記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹²が水素である、請求項１１記載
    の化合物。