NL8900397A

NL8900397A - Antihypercholesterolemische tetrazoolverbindingen en tussenprodukten daarvoor, alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen en tussenprodukten.

Info

Publication number: NL8900397A
Application number: NL8900397A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1989-09-18
Also published as: DK75289D0; HU204045B; EG19217A; FI890725A0; AT401057B; ZA891239B; FI890725A; DD285600A5; FR2630112B1; AU621586B2; CN1036013A; KR970002233B1; BE1002136A5; SE503179C2; KR890012992A; MY106279A; PT89748A; LU87456A1; NO172439B; CA1340430C

Description

i VO 1377

Antihypercholesterolemische tetrazoolverbindingen en tussenprodukten daarvoor, alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen en tussenprodukten.

De uitvinding verschaft tussenprodukten, die nuttig zijn voor de bereiding van antihypercholesterolemische middelen, welke tussenprodukten voldoen aan de op het formuleblad afgebeelde formules la en 1b, nagenoeg in de 5 cis-vorm, waarin 9 10 R en R elk C^_4alkyl voorstellen of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een cyclopentyl-, cyclohexyl- of cycloheptyl-groep vormen, en 12 10 R waterstof, C^^alkyl of een metaalkation voorstelt.

De uitvinding verschaft ook tussenprodukten en werkwijzen voor de bereiding van verbindingen met formule la en lb en tussenprodukten en werkwijzen voor de berei- 15 ding van antihypercholesterolemische middelen met de 1 4 formules 2 en 3, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C, .alkyl, C. .alkoxy of tri- 2 3 5 fluormethyl, R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^^alkyl of C^_4alkoxy, en R water-20 stof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation voor vorming van een niet-toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstellen.

Onder KC1_4alkyl,r, "C1_6alkyl" en C^^alkoxy" worden in deze beschrijving en in de conclusies (tenzij de context 25 anders aangeeft) onvertakte of vertakte alkyl- of alkoxy-groepen verstaan, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, enz. Bij voorkeur bevatten deze groepen 1-4 koolstofatomen en liefst 1-2 koolstof atomen. Tenzij in een bijzonder geval anders aangegeven 30 wordt onder "halogeen" chloor, fluor, broom en jood verstaan en onder "halogenide" chloride-, bromide- en jodide-anion. De term "kation voor vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout" omvat niet-toxische alkali- 8900397/ * % -2- metaalzouten, zoals natrium-, kalium-, calcium- en magne-siumzout, het ammoniumzout en zouten met niet-toxische aminen, zoals trialkylaminen, dibenzylamine, pyridine, N-methylmorfoline, N-methylpiperidine en andere aminen, 5 die eerder zijn gebruikt voor vorming van zouten van car-bonzuren. Tenzij anders vermeld omvat de term "hydrolyseer-bare estergroep" een estergroep, die fysiologisch aanvaardbaar en onder fysiologische omstandigheden hydrolyseerbaar is, zoals C^galkyl, fenylmethyl en pivaloyloxymethyl.

10 In de verbindingen met de formules 2, 3, 12 en 14 is bedoeld dat de dubbele bindingen zich in de transconfiguratie bevinden, met name (E), zoals aangegeven in de structuurformules, terwijl in de verbindingen met de formules 5, 6, 7, 8, 9 en 10 de configuratie van de dubbele 15 bindingen is trans, cis of mengsels daarvan, met name (E), (Z), wanneer n=0, en (E)(E), (Z)(Z) , (E)(Z) en (Z)(E), wanneer n=l.

Daar de verbindingen volgens de uitvinding twee asymmetrische koolstofatomen bevatten, omvat de uitvinding 20 de enantiomere en diastereomere vormen van de tussenprodukten, die gebruikt worden bij de werkwijzen voor de bereiding van verbindingen met formule 2 en 3. De verbindingen met formule 2 en 3, die twee centra van asymmetrie bevatten, kunnen vier mogelijke stereoisomeren hebben, aangeduid als 25 de RR, RS, SR en SS enantiomeren. De verbindingen met formule 2 met twee asymmetrische koolstofatomen, die de hydroxy lgroepen in de 3- en 5-positie dragen, kunnen vier mogelijke stereoisomeren hebben, aangeduid als de (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) en (3S,5S) stereoisomeren. De term 30 "erythro" is bedoeld een mengsel te omvatten van (3R,5S) en (3S,5R) enantiomeren, en de term "threo" is bedoeld een mengsel te omvatten van (3R,5R) en (3S,5S) enantiomeren. Gebruik van een enkele aanduiding, zoals (3R,5S), is bedoeld nagenoeg een stereoisomeer te omvatten. De lacton-35 verbindingen met formule 3 hebben eveneens twee asymmetrische koolstofatomen in de 4- en 6-positie en de resul- 8900397.

f -3- terende vier stereoisomeren kunnen worden aangeduid als de (4R,6S), (4S,6R) , (4R,6R) en (4S,6S) stereoisomeren.

De term " trans'r-lacton is bedoeld een mengsel te omvatten van (4R,6S) en (4S,6R) enantiomeren, terwijl de term "cis"-5 lacton bedoeld is een mengsel te omvatten van (4R,6R) en (4S,6S) enantiomeren. Het gebruik van een enkele aanduiding/ zoals (4R,6S) is bedoeld nagenoeg één enantiomeerlacton te omvatten.

De gesubstitueerde 1,3-dioxanverbindingen met for-10 mule la en 1b en andere hier beschreven soortgelijke verbindingen bevatten eveneens twee asymmetrische koolstof-atomen in de 4- en 6-positie, zoals getoond in formule 4, en de resulterende vier stereoisomeren worden aangeduid als de (4R,6S)/ (4S,6R), (4R/6R) en (4S,6S) stereoisomeren.

15 De term "transW-1,3-dioxan is bedoeld een mengsel te omvatten van (4R/6R) en (4S/6S) enantiomeren, terwijl de term 11 cis"-1/3-dioxan bedoeld is een mengsel te omvatten van (4R/6S) en (4S, 6R) enantiomeren. Daar het meest geprefereerde enantiomeer van de lactonverbindingen met formule 3 20 toevallig dezelfde (4R,6S) stereoisomere aanduiding heeft als het meest geprefereerde enantiomeer van de 1,3-dioxan-tussenprodukten volgens de uitvinding, wordt de additionele aanduiding "trans" of "cis11 toegevoegd om mogelijke verwarring te voorkomen.

9 25 In de verbindingen met formule la en lb zijn R en R^® elk C^_4jalkyl of vormen R^ en R^® samen met het koolstof atoom, waaraan zij zijn gebonden, een cyclopenty1-, 9

cyclohexyl- of cycloheptylgroep. Bij voorkeur stellen R

en R^ elk methyl voor of vormen R^ en R^ samen met het 30 koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een cyclohexyl- 12 groep. Bij voorkeur is R waterstof, methyl of een metaal-kation, in het bijzonder lithium. Het cis-isomeer van de verbindingen met formule la heeft de voorkeur en het cis-(4R,6S) isomeer van de verbindingen met formule lb heeft 35 de meeste voorkeur.

69 00397 .

* -4-

De antihypercholesterolemische verbindingen met formules 2 en 3 kunnen volgens diverse procedures worden bereid, bij voorkeur door toepassing van de tussenprodukten met de formules la en lb in nagenoeg de cis-vorm, waarin 9 10 12 5 R , R en R de eerdergenoemde betekenis hebben. De uitvinding verschaft aldus een werkwijze voor de bereiding van de tussenprodukten met formules la en lb en verschaft tevens een verbeterde werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formules 2 en 3.

10 De verbindingen met formules la en lb kunnen worden bereid door reactie van een aldehyde met formule 5 met een ester van acetoazijnzuur en dan reactie van een keton of ketal met een verbinding met formule 7, gevolgd door hydrolyse van het resulterende 1,3-dioxan met formule 8 en desgewenst 15 scheiding van het zuur met formule 9, zoals getoond in reactieschema A.

7 8

In reactieschema A zijn R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C^_galkyl of fenyl, dat desgewenst door één of twee C^_^alkyl, halogeen, C^_^alkoxy of tri-20 fluormethyl gesubstitueerd kan zijn? is R^ een hydroly-seerbare estergroep, heeft n een waarde van nul of 1 en hebben R en R de eerdergenoemde betekenis. De ketoëster met formule 6 kan worden bereid door reactie van een ester van acetoazijnzuur met een aldehyde met formule 5 volgens 25 de deskundige bekende procedures in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij temperaturen van ongeveer 0°C tot ongeveer -78°C in tegenwoordigheid van een base, zoals natriumhydride, lithiumdiïsopropylamide en n-butyllithium.

30 De uitgangsmaterialen met formule 5, waarin n=0 en n=l, zijn bekend of kunnen gemakkelijk volgens bekende methoden worden bereid. De uitgangsmaterialen met formule 5, waarin n=l, kunnen ook worden bereid door reactie van verbindingen met formule 5, waarin n=0, met Wittig reagen-35 tia, zoals trifenylfosforanylideen-aceetaldehyde of volgens andere bekende methoden. Het zal de deskundige duidelijk 8300397.

F

-5- zijn dat de configuratie van de dubbele binding (n=0) of dubbele bindingen (n=l) in de uitgangsmaterialen met formule 5 trans, cis of een mengsel daarvan kan zijn. De onderlinge hoeveelheden van elk geometrisch isomeer (E) of (Z) 5 zal worden bepaald door commerciële beschikbaarheid of de bij de bereiding toegepaste reactie-omstandigheden. In een hier beschreven specifiek voorbeeld werd een mengsel gebruikt, dat hoofdzakelijk trans (E) isomeer bevatte. Hoewel een gering percentage van het andere isomeer tijdens 10 de in reactieschema A getoonde reeks van reacties aanwezig kan zijn, zal de deskundige duidelijk zijn dat de relatieve hoeveelheid van de isomeren niet kritisch is, daar de dubbele binding wordt geoxydeerd en in de ozonolysereactie wordt verwijderd.

15 De ketoëster met formule 6 kan worden gereduceerd tot de dihydroxyester met formule 7 door reductie van de ketongroep met bekende reductiemiddelen. Bij voorkeur wordt de reductie op stereospecifieke wijze uitgevoerd door een twee-traps stereospecifieke reductie ter maximalisering 20 van de vorming van het geprefereerde erythro-isomeer van de dihydroxyester met formule 7. De stereospecifieke reductie wordt uitgevoerd met tri-gesubstitueerde alkylboranen, bij voorkeur triëthylboraan of tri-n-butylboraan, of alkoxy-dialkylboranen, bij voorkeur methoxydiëthylboraan of ethoxyr 25 diëthylboraan [Tetrahedron Letter, 28 (1987) 1551 bij een temperatuur van ongeveer -70 °C tot ongeveer omgevingstemperatuur. Het gevormde complex wordt dan gereduceerd met natriumboorhydride bij een temperatuur van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C in een inert organisch oplosmiddel, zo-30 als tetrahydrofuran, diëthylether en 1,2-dimethoxyethaan, bij voorkeur tetrahydrofuran. De reductie wordt dan voltooid door toevoeging van methanol met of zonder toevoeging van waterig waterstofperoxyde en buffer. Sommige van de verbindingen met formule 7 zijn bekend en beschreven in de 35 Amerikaanse octrooischriften 4.248.889 en 4.650.890.

8900397.

t -6-

De verbindingen met formule 8 kunnen uit de verbindingen met formule 7 worden bereid door reactie met een keton, zoals 2-propanon, 3-pentanon, cyclopentanon en cyclo-hexanon, in een geschikt inert organisch oplosmiddel, bij-5 voorbeeld totueen, benzeen of xyleen, bij temperaturen van ongeveer 20°C tot de refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel in tegenwoordigheid van een geringe hoeveelheid organisch, mineraal of harszuur, bijvoorbeeld p-tolueen-sulfonzuur en zwavelzuur, desgewenst gevolgd door verwijde-10 ring van het gevormde water met een droogmiddel, bijvoorbeeld Na2SO^, MgSO^ en moleculaire zeven, of door azeotrope verwijdering met een Dean-Stark opvangvat of soortgelijke apparatuur. De reactie van een verbinding met formule 7 met een keton kan ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.

15 Ook kan de hierboven beschreven bereiding van verbindingen met formule 8 worden uitgevoerd met een ketal, zoals 2,2-dimethoxypropaan, 1,l-dimethoxycyclohexaan en dergelijke.

12

De verbindingen met formule la, waarin R een hydro- lyseerbare estergroep en bij voorkeur C^_^alkyl is, kunnen 20 uit de overeenkomstige verbindingen met formule 8 worden bereid door oxydatie van de olefinische groep tot een alde- hydegroep onder toepassing van conventionele middelen.

Ook kan een verbinding met formule 8 eerst door basische hydrolyse worden gehydrolyseerd tot een verbinding met 25 formule 9, die dan wordt geoxydeerd onder vorming van een 12 verbinding met formule la, waarin R waterstof is. Een bijzonder geschikte oxydatiemethode is de reactie van een verbinding met formule 6 of 7 in een inert organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethylacetaat en methyleenchloride, 30 met ozon bij temperaturen van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C. Wanneer de reactie met ozon is voltooid, zoals blijkt uit de kleur van het reactiemengsel, wordt het als tussen-produkt gevormde ozonide ontleed door toevoeging van een mild reductiemiddel, bijvoorbeeld dimethylsulfide en tri-35 fenylfosfine, onder vorming van het gewenste aldehyde met formule la.

8900397.

* i -7-

De geprefereerde cis-(4R,6S)-aldehyden met formule lb kunnen uit het overeenkomstige racemische zuur met formule 9 worden bereid volgens conventionele scheidingsmetho-den, zoals gefractioneerde kristallisatie/ na introductie 5 van een geschikte zoutvormende groep. Het resulterende mengsel van diastereoisomere zouten, dat gevormd wordt met een optisch actief zout-vormend middel, zoals (1S,2R)-efedrine en α-methylbenzylamine, wordt afgescheiden en het afgescheiden zout wordt omgezet in een verbinding met for-10 mule lb. Bij voorkeur is het zout-vormende middel (1S,2R)-efedrine en geschiedt de scheiding door gefractioneerde kristallisatie. De scheiding kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een mengsel van koolwaterstof-alcoholoplosmiddelen, bijvoorbeeld een 15 mengsel van hexaan en methanol, waarin het zout uit de oplossing kan kristalliseren. Desgewenst kan het zuur met 12 formule lb worden omgezet m een zout, waarin R een metaal- 12 kation is, of m een hydrolyseerbare estergroep, waarin R een C^_^alkylgroep is.

20 De geprefereerde antihypercholesterolemische verbin dingen met formules 2 en 3 kunnen uit een verbinding met formule la of lb worden bereid volgens de algemene procedures, hier beschreven of in de Amerikaanse octrooiaanvrage 18.542, ingediend 25 februari 1987 en de overeenkomstige 25 continuation-in-part (CT-1888A), en in de Amerikaanse octrooiaanvrage 18.558, ingediend 25 februari 1987 en de overeenkomstige continuation-in-part (CT-1890A) . De toepassing van de aldehyden met formule la wordt getoond in reactie schema B en de toepassing van chirale aldehyden met 30 formule lb wordt getoond in reactieschema C.

12 3 4

In de reactieschema's B en C hebben R , R , R , R , R^, R^, R^, en R^ de eerdergenoemde betekenis en is 13 Z een groep met formule 16 of 17, waarin R C. .alkyl 14 voorstelt, R fenyl voorstelt, dat ongesubstitueerd of 35 gesubstitueerd door één of twee C^_^alkyl- of chloorsubsti-tuenten is, en X broom, chloor of jood voorstelt.

8900397.'

'P

i -8-

Het fosfoniumzout met formule 11 en het fosfonaat met formule 11 worden hier beschreven en in de Amerikaanse octrooiaanvrage 18.558, ingediende 25 februari 1987, en de overeenkomstige continuation-in-part (CT-1890A). De reactie 5 van een verbinding met formule 11 met een verbinding met formule la of formule lb onder vorming van een verbinding . . 12 met respectievelijk formule 12 of 14, waarin R C^_^alkyl voorstelt, kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran en N,N-dimethylforma- 10 mide in tegenwoordigheid van een sterke base, zoals n- butyllithium bij een temperatuur van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C. Wanneer de reactie van een verbinding met formule 11 wordt uitgevoerd met een verbinding met formule 12 la of lb, waarin R waterstof voorstelt, worden bij voor-15 keur twee equivalenten van een sterke base, zoals n-butyl-lithium gebruikt. Ook kan het zout van een verbinding met formule.la of lb worden bereid, dat dan wordt behandeld met een verbinding met formule 11 en een sterke base, De wijzen van toevoeging, zoutvorming en ylide-bereiding zijn 20 de deskundige bekend. De tetrazoolverbindingen met formule 12 of 14 kunnen volgens bekende procedures van de bescherming worden ontdaan, zoals met mild zuur, bijvoorbeeld 0,2N HC1 en 0,5N HC1 in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, onder vorming van de erythro-verbin-25 dingen met formule 13 of de (3R,5S)-verbindingen met formule 15, die dan op conventionele, de deskundige bekende wijze kunnen worden omgezet in de trans-verbindingen met formule 3 of (4R,6S)-verbindingen met formule 3.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding 30 hebben de verbindingen met formule la nagenoeg de cis-vorm 9 10 en stellen R en R elk C^_2alkyl of samen met het koolstof atoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl voor en 12 is R waterstof, C^_2alkyl of een metaalkation.

In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de 35 uitvinding hebben de verbindingen met formule lb nagenoeg . 9 10 de cis- (4R, 6S) -vorm en stellen R en R elk C^^alkyl of 8900397/ ί -9- samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, 12 cyclohexyl voor en is R waterstof, of een metaal kation .

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uit- 5 vinding hebben de verbindingen met formule 9 nagenoeg de 7 8 cis-vorm en stellen R en R elk onafhankelijk van elkaar 9 10 waterstof, C^_galkyl of -fenyl; R en R elk of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl voor en heeft n een waarde van nul of 1.

10 In een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen met formule 10 na- 7 8 genoeg de cis-(4R,6S)-vorm en stellen R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C, ,-alkyl of -fenyl, en 9 10 1-0 R en R elk C^^-^^yl of samen met het koolstofatoom, 15 waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl voor en heeft n een waarde van nul of 1.

In een ander aspect verschaft de uitvinding nieuwe tussenprodukten met formule 12 in nagenoeg de cis-vorm, 1 4 waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, 2 3 20 halogeen, C1_4alkyl, C^^alkoxy of trifluormethyl, R , R , R~* en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, 9 10 C^^alkyl of C1_4alkoxy, R en R elk C^^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclo- 12 pentyl, cyclohexyl of cycloheptyl, en R waterstof, C^_4-25 alkyl of een metaalkation voorstellen.

In een voorkeursuitvoeringsvorm verschaft de uitvinding tussenprodukten met formule 12 in nagenoeg de cis-i o *5 )i c a vorm, waarin R1, R , R , R , R3 en R° elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of methoxy, 9 10 30 R en R elk C, _alkyl of samen met het koolstofatoom, 12 waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl en R waterstof, C^_4alkyl of een metaalkation voorstellen.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm verschaft de uitvinding nieuwe tussenprodukten met formule 14 in na- 1 4 35 genoeg de cis-(4R,6S)—vorm, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^^alkyl, C^^alkoxy 8900397.

:-10- i 2 3 5 6 of trifluormethyl, R , R , R en R elk onafhankelijk van 9 elkaar waterstof, halogeen, C^_^alkyl of C^^alkoxy, R en R"*·® elk C^_^alkyl of samen met het koolstof atoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl 12 5 en R waterstof, C^^alkyl of een metaalkation voorstellen.

In een andere, meer geprefereerde uitvoeringsvorm verschaft de uitvinding tussenprodukten met formule 14 in 1 2 3 4 5 nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin R , R , R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, 9 10 10 methyl of methoxy, R en R elk C^^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl 12 en R waterstof, C^^alkyl of een metaalkation voorstellen.

In nog een ander aspect verschaft de uitvinding een 15 werkwijze ter bereiding van een aldehyde met formule la 9 10 in nagenoeg de cis-vorm, waarin R en R elk C^_^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, 12 cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl en R waterstof, C1_4alkyl of een metaalkation voorstellen, waarbij 20 (a) een dihydroxyverbinding met formule 7 in nagenoeg 7 8 de erythro-vorm, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C1_6alkyl of fenyl, dat desgewenst is gesubstitueerd door één of twee C^_4alkyl, halogeen, C^_4~ alkoxy of trifluormethyl, en R-^ een hydrolyseerbare ester- . 25 groep voorstellen en n een waarde heeft van nul of 1, in tegenwoordigheid van een geringe hoeveelheid zuur tot reactie wordt gebracht met ten minste één equivalent van een 9 10 verbinding met formule 18 of 19, waarin R en R de bovengenoemde betekenis hebben, onder vorming van een verbinding 7 8 9 10 11 30 met formule 8, waarin R , R , R , R , R en n de bovengenoemde betekenis hebben? (b) desgewenst een ester met formule 8 wordt gehy- drolyseerd onder vorming van een verbinding met formule 9, 7 8 9 10 waarin R , R , R en R de bovengenoemde betekenis hebben, 35 en (c) een verbinding met formule 8 of een verbinding met formule 9 wordt geoxydeerd onder vorming van een ver- 8900397.^

Ir -11- g binding met formule la m nagenoeg de cis-vorm, waarin R , 10 12 R en R de bovengenoemde betekenis hebben.

In een voorkeursuitvoeringsvorm verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een aldehyde 9 5 met formule 1b in nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin R en R^ elk C^__^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cyclo-12 heptyl, en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstellen, waarbij 10 (a) een dihydroxyverbinding met formule 7 in nage- 7 8 noeg de erythro-vorm, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C^_galkyl of fenyl, dat desgewenst is gesubstitueerd door één of twee C, .alkyl, halogeen, 11 C^_^alkoxy of trifluormethyl, en R een hydrolyseerbare 15 estergroep voorstellen en n een waarde heeft van 0 of 1, in tegenwoordigheid van een geringe hoeveelheid zuur tot reactie wordt gebracht met ten minste één equivalent van 9 10 een verbinding met formule 18 of 19, waarin R en R de bovengenoemde betekenis hebben, onder vorming van een ver- 7 8 9 10 11 20 binding met formule 8, waarin R , R , R , R ,R enn de reeds genoemde betekenis hebben; (b) een ester met formule 8 wordt gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met formule 9, waarin 7 8 9 10 R , R , R , R en n de reeds genoemde betekenis hebben, 25 (c) het zuur met formule 9 wordt gescheiden onder winning van een verbinding met formule 10 in nagenoeg de 7 8 9 10 cis-(4R,6S)-vorm, waarin R , R , R , R en n de reeds genoemde betekenis hebben, en (d) het zuur met formule 10 wordt geoxydeerd en 30 desgewenst een ester daarvan wordt bereid onder vorming van een verbinding met formule lb in nagenoeg de cis-(4R,6S)-9 10 12 vorm, waarin R , R en R de bovengenoemde betekenis hebben.

In nog een ander aspect verschaft de uitvinding een 35 werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 4 3 m nagenoeg de trans-vorm, waarin R en R elk onafhanke 8900397 ' % -12- lijk van elkaar waterstof, halogeen, C, .alkyl, C. .alkoxy 2 3 5 gx“4 of trifluormethyl, en R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_^-alkyl of C^_^alkoxy voorstellen, waarbij 1 2 5 (a) een verbinding met formule 11, waarin R , R , 3 4 5 6

R , R4, ïc en R° de bovengenoemde betekenis hebben en Z

13 een groep met formule 16 of 17 voorstelt, waarin R C-, .- 14 1-4 alkyl voorstelt, R fenyl voorstelt, dat al dan niet gesubstitueerd kan zijn door één of twee C^^alkyl- of 10 chloorsubstituenten en X broom, chloor of jood voorstelt, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met formule la in nagenoeg de cis-vorm, waarin R en R elk alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn ge- 12 bonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl, en R 15 waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstellen, onder vorming van een verbinding met formule 12 in nagenoeg de . „1 „2 „3 „4 „5 „6 _9 „10 „12

cis-vorm, waarin R,R,R,R,R,R,R,R en R

de bovengenoemde betekenis hebben; (b) een verbinding met formule 12 tot reactie wordt 20 gebracht met zuur, onder vorming van een verbinding met formule 13, waarin R^, R^, R^, R^, R^, R^ en R1^ de bovengenoemde betekenis hebben; en 12 (c) een verbinding met formule 13, waarin R waterstof voorstelt, wordt gecycliseerd tot een verbinding met 12 3 25 formule 3 in nagenoeg de trans-vorm, waarin R , R , R , 4 5 6 R , R en R de bovengenoemde betekenis hebben.

In een voorkeursuitvoeringsvorm verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 20 in nagenoeg de trans-(4R,6S)-vorm, waarin 1 4 30 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, O *3 £T c C^^alkyl, C^_^alkoxy of trifluormethyl en R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^^alkyl of C, .alkoxy voorstellen, waarbij 1-4 12 (a) een verbinding met formule 11, waarin R , R ,

35 R^, R^, R5 en R^ de bovengenoemde betekenis hebben, en Z

13 een groep met formule 16 of 17 voorstelt, waarin R ci-4~ 8900397.

* 14 -13- alkyl, R fenyl, dat al dan niet gesubstitueerd is door één of twee C^_^alkyl- of chloorsubstituenten en X broom, chloor of jood voorstelt, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 1b in nagenoeg de cis-(4R,6S)-9 10 5 vorm, waarin R en R elk C^_^alkyl of samen met het koolstof atoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclo- 12 hexyl of cycloheptyl, en R waterstof, C^^alkyl of metaal- kation voorstellen, onder vorming van een verbinding met 1 2 formule 14 in nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin R , R , 10 R^, R^, R^, R^, R^, en R^ de bovengenoemde betekenis hebben? (b) de verbinding met formule 14 tot reactie wordt gebracht met zuur, onder vorming van een verbinding met formule 15, waarin R, R , R , R , R , R° en Rx de boven- 15 genoemde betekenis hebben, en 12 (c) de verbinding met formule 15, waarin R waterstof voorstelt, wordt gecycliseerd tot een verbinding met formule 20 in nagenoeg de trans-(4R,6S)-vorm, waarin R^, 2 3 4 5 6 R , R , R , R en R de bovengenoemde betekenis hebben.

20 In vivo acute cholesterolbiosynthese-inhibitering in ratten Mannelijke Wistar ratten (160-200 g, 2 ratten per kooi) werden gedurende ten minste 7 dagen op een normaal dieet (Purina Rat Chow en water, ad libitum) en op een omgekeerd lichtschema (7.00 uur tot 17.00 uur donker) ge-25 houden. Het voedsel werd 15 uur voor de dosistoediening verwijderd. De verbindingen werden om 8.00 uur 's-morgens toegediend via een intragastrische buis onder toepassing van 0,5-1,0 ml oplossingen in water of propyleenglycol van natriumzouten, lactonen of esters van de te beproeven ver-30 bindingen. De controledieren ontvingen gelijke volumes van de drager.

Dertig minuten na de toediening van de proefverbin- dingen werden de ratten intraperitonaal geïnjecteerd met 0,9 ml 0,9%'s NaCl-oplossing, die ongeveer 120 uCi natrium-14 35 [1- Cjacetaat (1-3 mCi/mmol) per kilogram lichaamsgewicht bevatte. Na een opnameperiode van 60 minuten werden de 89 0 0 397 ·' __ - ,ii! -14- ratten opgeofferd en werden lever- en bloedmonsters verkregen. Plasmamonsters (1,0 ml), verkregen door centrifugeren van met heparine + EDTA behandeld bloed, en monsters van leverhomogenaten (equivalent met 0,50 g vochtig lever-5 gewicht) werden genomen voor bepaling van radioactief gemerkte 3-hydroxysterolen. Sterolisolering voor de lever-monsters geschiedde volgens de methode van Kates in Techniques in Lipidology, (M. Kates, ed.), blz. 349, 360-363 (Amsterdam, 1972), terwijl de plasmamonsters direct 10 werden verzeept, gevolgd door isolering van de met digito- nine precipiteerbare sterolen.

14

De C-gemerkte sterolen werden gekwantificeerd door vloeistofscintillatietelling (efficiency gecorrigeerd).

14

Het gemiddeld percentage inhibitering van C opgenomen 15 in lever- en in plasmacholesterol werd berekend voor groepen van behandelde dieren en vergeleken met gemiddelde waarden voor tegelijkertijd behandelde controledieren.

De beschreven proef verschaft derhalve informatie over het vermogen van de proefverbindingen om denovo-bio-20 synthese van cholesterol in vivo in ratten te onderdrukken met orale dosering. Zo gaf bijvoorbeeld bij de beschreven proef de verbinding van voorbeeld XIII een 50%'s Inhibi-terende Dosis (ED^q) voor zowel plasma- als levercholeste-rol, die vergelijkbaar was met waarden, verkregen voor 25 mevinoline (lovastatine) bij toepassing van een analoge procedure [Alberts, e.a., Proc. Natl. Acad. Sci. 77. (1980) 3957-3961].

Beschrijving van specifieke uitvoeringsvormen

In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen 30 opgegeven in graden Celcius. Smeltpunten werden opgetekend op een Thomas-Hoover capillaire smeltpuntinrichting en zijn niet gecorrigeerd. Proton-magnetische resonantie-(½ NMR) spectra werden opgetekend op een Bruker AM 300, Bruker WM 360 of Varian T-60 CW spectrometer. Alle spectra 35 werden bepaald in CDCl^r DMSO-dg of tenzij anders wordt aangegeven, en chemische shifts zijn opgegeven in 8900397· -15- δ eenheden benedenvelds van de interne standaard tetra- methylsilaan (TMS) en interproton-koppelingsconstanten zijn opgegeven in Hertz (Hz). Splitpatronen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, 5 kwartet; m, multiplet; br, brede piek; dd, doublet van doublet; en dq, doublet van kwartet. Koolstof-13 nucleaire 13 magnetische resonantie-( C NMR) spectra werden opgetekend op een Bruker AM 300 of Bruker WM 360 spectrometer en waren "broad band proton decoupled". Alle spectra werden 10 bepaald in CDCl^, DMSO-dg of D30, tenzij anders aangegeven, met intern deuteriumslot, en chemische shifts zijn vermeld in δ eenheden, benedenvelds van het tetramethylsilaan.

Infrarood- (IR) spectra werden bepaald op een Nicolet MX-1 -1 -1 FT spectrometer van 4000 cm tot 400 cm , gecalibreerd 15 tot 1601 cm”* absorptie van een polystyreenfilm en worden opgegeven in reciproque centimeters (cm”*). Relatieve intensiteiten worden als volgt aangegeven: s (sterk), m 25 (medium) en w (zwak). Optische rotaties [α]^ werden bepaald op een Perkin-Elmer 241 polarimeter in CHC13 in de 20 aangegeven concentraties.

Analytische dunne-laagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd op voorbeklede silicagelplaten (60F=254) en zichtbaar gemaakt met UV-licht, jodiumdamp en/of kleuring met een van de volgende reagentia: (a) methanolisch of 25 ethanolisch fosformolybdeenzuur (2%) en verwarmen; (b) reagens (a) gevolgd door 2% kobaltsulfaat in 5M en verwarmen. Kolomchromatografie, ook aangeduid als flash-kolomchromatografie, werd uitgevoerd in een glazen kolom onder toepassing van fijn verdeeld silicagel (32-63 yam op 30 silicagel-H) en enigszins boven atmosferische druk met de aangegeven oplosmiddelen. Ozonolyse-reacties werden uitgevoerd met behulp van een Welsbach ozonator stijl T-23. Alle verdampingen van oplosmiddelen werden onder verlaagde druk uitgevoerd. Onder "hexanen" wordt een mengsel verstaan 35 van isomere Cg koolwaterstoffen, zoals gespecificeerd door de American Chemical Society, en onder een "inerte" atmos- 89 00 397 " i -16- feer wordt een argon- of stikstofatmosfeer verstaan, tenzij anders wordt aangegeven.

VOORBEELD I

Cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-1,3-dioxan-4-azijn-5 zuurmethylester

Methyl 3,5-dihydroxy-7-fenyl-6-enoaat (98% diaste-reomere zuiverheid) (2,37 g, 9,48 mmol) werd gedurende 16 uur geroerd met 2,2-dimethoxypropaan (20 ml) en een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur. De oplossing 10 werd verdeeld tussen diëthylether en verdunde waterige natriumbicarbonaatoplossing. De organische laag werd gedroogd (Na2SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Na herkristal-lisatie in isopropylether werd 1,70 g (62%) van de titel-15 verbinding verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 84-86,5°C.

Ook kan 0,2 g vast natriumcarbonaat worden toegevoegd aan de oplossing in 2,2-dimethoxypropaan, gevolgd door krachtig roeren van de oplossing. De vaste stof wordt 20 afgefiltreerd door een geplooid filtreerpapier. De overmaat 2,2-dimethoxypropaan wordt onder verlaagde druk verwijderd, waarbij een gele vaste stof wordt verkregen, die in isopropylether wordt herkristalliseerd.

1H NMR (CDC13) δ : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, 25 J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m) . Anal. Berekend voor 70*32? h, 7,63, 30 Gevonden: C, 70,24? H, 7,69.

VOORBEELD II

Cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-1,3-dioxan-4-azijnzuur Een oplossing van 2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)- 1,3-dioxan-4-azijnzuurmethylester (8,5 g, 29,3 mmol) in 35 IN NaOH (32 ml) en methanol (64 ml) werd gedurende 45 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Na verdamping onder 8900397 .

-17- verlaagde druk werd de waterige oplossing eenmaal met di-ethylether gewassen en aangezuurd met IN HC1 (33 ml). Het precipitaat werd verzameld en herkristalliseerd in ethyl-acetaat/isopropylether, waarbij 7,2 g (90%) van de titel-5 verbinding als een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 153-155°C werd verkregen.

XH NMR (CDC13) δ: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m) , 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz) 10 2,51 (1H, dd, J - 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Anal. Berekend voor C26^20°4: C' *>9,54; H, 7,30,

Gevonden: C, 69,20; H, 7,33.

VOORBEELD III

15 Resolutie van cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-azijnzuur

Het in voorbeeld II bereide racemische cis-2,2-di-methyl-6-(2-fenylethenyl)-1,3-dioxan-4-azijnzuur (0,31 g, 1,1 mmol) werd opgelost in een kokende oplossing van hexaan/ 20 ethanol, bevattende (IS,2R)-efedrine (0,2 g, 1,1 mmol).

De verkregen oplossing werd zeer langzaam op kamertemperatuur gebracht, waarbij 0,21 g (41,4%) kleurloos chiraal zout werd verkregen (aanbevolen wordt tijdens de resolutie gebruik te maken van diastereomeer zuiver entkristal); 25 smeltpunt = 170-171°C.

Het chirale zuur werd vrijgemaakt door een zure op-werking (zoals beschreven in voorbeeld IV) en de enantio-mere zuiverheid van het zuur werd vastgesteld op 100% door *H NMR met L-fenyltrifluormethylcarbinol als chiraal oplos-30 middel. [a3D25=+5,45° (c=l, CHC13).

VOORBEELD IV

Cis-(4R,6S)-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-azijnzuur Het in voorbeeld III verkregen, afgescheiden zout van cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-azijn-35 zuur en (IS,2R)-efedrine (6,6 g, 14,9 mmol) werd verdeeld tussen 0,5N HC1 (30 ml) en diëthylether. De etherlaag werd 8900397.

-18- gewassen met pekel, gedroogd (MgS0^/Na2S0^) en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 4,1 g (99,6%) van het vrije zuur werd verkregen. Dit zuur werd opgelost in droog methyleenchloride (100 ml), waarna ozon bij -78°C door deze 5 oplossing werd gevoerd, totdat deze een donkerblauwe kleur had. De overmaat ozon werd verwijderd door spoelen met stikstof en het gevormde ozonide werd ontleed door toevoeging van CH^SCHg (5 ml) en opwarmen van de oplossing tot kamertemperatuur en staan gedurende 16 uur. De oplossing werd 10 onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in isoamylether (ongeveer 100 ml). Het benzaldehyde, dat tijdens de ozonolyse was gevormd, werd samen met de isoamylether onder verlaagde druk azeotropisch verwijderd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

15 1H NMR (CDC13) 6: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz)f 1,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

VOORBEELD V

20 Dimethyl [ 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)-2-propen-l-yl]fosfonaat

Een suspensie van 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-1-broom- 2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propaan (1,17 g, 3,0 mmol) en trimethylfosfiet (0,41 g, 3,3 mmol) werd gedurende 25 5 minuten op 100°C verhit. Na afkoeling tot kamertempera tuur werd de overmaat trimethylfosfiet in vacuo verwijderd, waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen. Deze vaste stof werd herkristalliseerd in ethylacetaat/hexaan-mengsel, hetgeen de titelverbinding als een zuivere witte vaste stof 30 opleverde; smeltpunt = 140-141°G.

IR (KBr) υ „ : 1604, 1511 cm”1

ïïldX

1H NMR (CDC13) 6: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s) 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Anal. Berekend voor ci9Hi9F2°3N4P: C 54,29? H 4,56; N 13,33, 35 Gevonden: C 53,83? H 4,48? N 13,50.

8900397.

-19-

VOORBEELD VI

Cis-(4R, 6S)-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-1,3-butadiënyl3-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-azijn-zuur 5 In voorbeeld IV bereid ruw chiraal zuur werd opge lost in droog THF (50 ml), waarna de verkregen oplossing werd overgebracht naar een met stikstof gespoelde en van een mechanische roerder voorziene drie-halskolf van 250 ml. Nadat de oplossing krachtig was geroerd en was afgekoeld 10 tot -78°C, werd n-butyllithium (2,5M in hexaan, 5,96 ml) druppelsgewijze toegevoegd. Tegen het einde van de toevoeging veranderde de oplossing in een suspensie van wit vastestof-achtig gel.

Een afzonderlijke kolf, die in voorbeeld V bereid 15 dimethyl [3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)-2-propen-l-yljfosfonaat (6,2 g, 14,7 mmol) in THF (50 ml) onder een stikstofatmosfeer bevatte, afgekoeld tot -78°C, waarna n-butyllithium (2,5M in hexaan, 5,96 ml) langzaam werd toegevoegd. De verkregen rood-bruine oplos-20 sing werd 15 minuten bij -78°C geroerd. Deze oplossing van fosfonaatanion werd via een dubbelzijdige naald overgebracht naar de hierboven beschreven krachtig geroerde suspensie van -78°C, die het lithiumzout van het chirale zuur bevatte. Na de toevoeging werd de verkregen bruine oplos-25 sing 30 minuten bij -78°C en 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De THF-oplossing werd verdeeld tussen 0,5N HC1 en ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met pekel (2x), gedroogd (Na2SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op silicagel 30 (66ï33:1/diëthylether:hexaan:azijnzuur), hetgeen 3,80 g (51,6% totale opbrengst uit het initiële efedrinezout; tolueen werd gebruikt om het resterende azijnzuur azeotro- pisch te verwijderen) van de titelverbinding in de vorm 25 van een geel schuim opleverde. [oO^ =+106,1° (c=2,23, 35 CHC13).

8900397.

4 -20- 1H NMR (CDC13) 6: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m) , 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m) , 5 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s) , 1,3.0-1,20 (1H, m) .

VOORBEELD VII

Trans-(4R,65)-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadiënyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on 10 Cis~(4R,6S)-6-C4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl- lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadiënyl] -2,2-dimethyl-l,3-dioxan- 4-azijnzuur (3,7 g, 7,45 mmol) werd opgelost in een oplossing van THF (90 ml) en 0,2N HC1 (60 ml) en gedurende 16 uur met rust gelaten. De oplossing werd verdeeld tussen 15 ethylacetaat en water. De organische laag werd gewassen met pekel (2x), gedroogd (Na2SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in droog methyleen-chloride (60 ml) en gedurende 4 uur geroerd in tegenwoordigheid van l-cyclohexyl-3-(2-morfolinomethyl)carbodiïmide-20 metho-p-tolueensulfonaat (6,6 g, 15,6 mmol). De oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gedroogd (Na2S0^) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd chromatografisch gezuiverd op 25 silicagel (1:1/ethylacetaat:diëthylether). Na herkristalli-satie in ethylacetaat-hexaan werd 1,33 g (40,1%) van de titelverbinding verkregen als een witte vaste stof; smeltpunt. * 172-173°C. [o]d25=+237,8° (c=2,17, CHC13).

VOORBEELD VIII

30 Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadiënoaat

Aan een koude (-30°C) oplossing van methylacetoace-taat (41,5 g, 357 mmol) in THF (500 ml) werd lithiumdiïso-propylamide (476 ml, 1,5M oplossing in cyclohexaan, 714 mmol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende 15 minuten 35 bij -30°C geroerd. Na afkoeling tot -78°C werd 2,4-hexa-diënal (34,3 g, 357 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing 8900397· -21- 10 minuten bij -78°C en vervolgens 16 uur bij omgevingstemperatuur werd geroerd. De oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en de resterende siroop werd verdeeld tussen IN HC1 en ethylacetaat. De organische laag 5 werd gewassen met pekel (2x) , gedroogd (Na^O^) en geconcentreerd. Het residu werd chromatografisch gezuiverd op silicagel (diëthylether:hexaan/2:l), hetgeen 18,5 g (24,4%) van de titelverbinding in de vorm van een olie opleverde.

XH NMR voor (E) (E) isomeer (200 MHz, CDC13) 6: 6,3 10 (1H, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 6,02 (1H, dd, J ** 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J - 14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J = 18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).

VOORBEELD IX

15 Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadiënoaat

Aan een koude (-15°C) oplossing van methyl-3-hydroxy- 5-ΟΧΟ-6,8-decadiënoaat (18,5 g, 86,9 mmol) in THF (300 ml) werd triëthylboraan (1M in THF, 113 ml, 113 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 20 uur werd geroerd.

20 Nadat het mengsel tot -78°C was afgekoeld werden NaBH^ (6 g, 159 mmol) en methanol (37,5 ml) toegevoegd. De oplossing werd krachtig geroerd gedurende 30 minuten bij -78°C en vervolgens gedurende 3 uur bij omgevingstemperatuur.

Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en 25 het residu werd verdeeld tussen IN HC1 en ethylacetaat.

De organische laag werd gedroogd (Na2SO^) en geconcentreerd. Het residu werd chromatografisch gezuiverd op silicagel (diëthyletherïhexaan/3:l), hetgeen 7,95 g (42,7%) van de titelverbinding als een gele olie opleverde.

30 NMR voor (E) (E) isomeer (360 MHz, CDCl-j) 6: 6,18 1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 174-1,57 (2H, 35 m).

8900397.

-22-

VOORBEELD X

Methyl-cis-4-(1,3-pentadiënyl)-1,5-dioxaspiro[5,5 ]-undecaan-2-acetaat

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadiënoaat (7,6 g, 5 35,5 mmol) en p-tolueensulfonzuur (0,1 g) werden toegevoegd aan cyclohexanon (10 g, 100 mmol) en gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De gele oplossing werd direct geladen op een silicagelkolom en het produkt werd geëlueerd met diëthylether:hexaan (1:4) . De geschikte 10 fracties werden gecombineerd en leverden 3,52 g (33,6%) van de titelverbinding als een kleurloze o.lie, 1H NMR voor (E) (E) isomeer (360 MHz), CDC13) δ : 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, 15 dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m) , 4,35-4,30 (1H, m) , 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Anal. Berekend voor ci7H26°4: C' ^9,36? 8,90, 20 Gevonden: C, 69,59; H, 9,16.

VOORBEELD XI

Cis-4-(1,3-pentadiënyl)-1,5-dioxaspiroC 5,53 undecaan- 2-azijnzuur

Methyl-4-(1,3-pentadiënyl)-1,5-dioxaspiro [5,5] -25 undecaan-2-acetaat (3,5 g, 12,4 mmol) werd in een oplossing van IN NaOH (13 ml) en methanol (26 ml) onder terugvloei-koeling verhit. Methanol werd onder verlaagde druk verwijderd en de resterende waterige oplossing werd aangezuurd met IN HC1 en geëxtraheerd met diëthylether. De organische 30 laag werd gedroogd (Na^SO^) en geconcentreerd. De resterende vaste stof werd herkristalliseerd in ethylacetaat/ hexaan, hetgeen 2,0 g (55,9%) van de titelverbinding als een kleurloze vaste stof opleverde; smeltpunt = 144-146,5°C. 1H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 6,18 (1H, dd, J = 18,0, 35 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 8300397« -23- 4,45-4,37 (1H, in), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60.- 1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7 Hz).

Anal. Berekend voor C, 68,54; H, 8,62, 5 Gevonden; C, 68,36; H, 8,55.

VOORBEELD XII

Cis-4-E 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- 1,3-butadiënyl3-1,5-dioxaspiro[5,5 Jundecaan-2-azijnzuur A. 4-Formyl-l,5-dioxaspiro[5,53undecaan-2-aziinzuur

Door een oplossing van 4-(l,3-pentadiënyl)-l,5-dioxaspiro[5,53undecaan-2-azijnzuur (570 mg, 2,0 mmol) in metiiyleenchloride (25 ml) werd bij -78°C ozon geleid. Nadat de oplossing een blauwe kleur had verkregen werd stikstof door de oplossing gevoerd ter verwijdering van de 15 overmaat ozon. Na toevoeging van dimethylsulfide (0,5 ml) werd de oplossing onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een viskeuze olie, die zonder verdere zuivering in de volgende trap werd toegepast.

20 XH NMR (60 MHz, CDC13)6 : 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m) .

B. Cis-4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadiënyl3-1,5-dioxaspiro[5,5]undecaan-2-zuur 2g Aan een oplossing van dimethylC3,3-bis(4-fluorfenyl)- 2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]fosfonaat (1,7 g, 4 mmol) in THF (20 ml) werd bij -78°C n-butyllithium (1,6 ml, 4 mmol, 2,5M in hexaan) toegevoegd. De resulterende bruinrode oplossing werd gedurende 30 minuten bij -78°C 3Q geroerd. Via een dubbelzijdige naald werd deze oplossing overgebracht naar een oplossing, die 4-formyl-l,5-dioxa-spiroC5,5]undecaan-2-azijnzuur (bereid in trap A) in THF (10 ml) bevatte en op -78°C werd gehouden. Nadat de overdracht was voltooid werd het gecombineerde reactiemengsel 35 geroerd gedurende 1 uur bij -78°C en gedurende 4 uur bij bij omgevingstemperatuur. Vervolgens werd de oplossing 89 0 0397.

* -24- verdeeld tussen 0,5N HCl en ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel (2x), gedroogd (Na2S0^) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd chroma tografisch gezuiverd op silicagel (diëthyletherrhexaan: 5 azijnzuur/50:20:l), hetgeen 342 mg (31,9% totale opbrengst) van de titelverbinding als een geel schuim opleverde.

1H NMR (360 MHz, CDC13) δ : 7,25-6,84 (8H, m), 6.,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 16,0, 10 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

VOORBEELD XIII

Trans-6- [4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadiënyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Een mengsel van 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-methyl-15 lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadiënyl] -l,5-dioxaspircC5,5]unde-caan-2-azijnzuur (280 mg, 0,52 mmol) in 20 ml THF/0,5N HCl (1:1) werd gedurende 26 uur bij omgevingstemperatuur met rust gelaten. De oplossing werd verdeeld tussen pekel en ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel 20 (2x), gedroogd (Na2SO^) en geconcentreerd. Het verkregen schuim (126 mg) werd opgelost in droog methyieenchloride (10 ml) en behandeld met l-cyclohexyl-3-(2^morfol,inomethyl)-carbodiïmide metho-p-tolueensulfonaat (0,24 g). Na 16 uur bij omgevingstemperatuur werd de oplossing onder verlaagde druk 25 verdampt, waarna het residu werd gezuiverd door silicagel-chromatografie met ethylacetaat als elueringsmiddel. De geschikte fracties leverden 38 mg (16,6%) van de titelver-binding als een kleurloze olie, die een racemisch mengsel was van de verbinding van voorbeeld VII.

30 VOORBEELD XIV

Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-acetaat

Cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-1,3-dioxan- 4-azijnzuurmethylester (bereid in voorbeeld I) werd opgelost in methanol (10 ml), waarna bij -78°C ozon door de 35 oplossing werd geleid totdat de oplossing blauw kleurde.

83 00397.' -25-

Het reactiemengsel werd gespoeld met stikstof ter verwijdering van overmaat ozon, waarna dimethylsulfide werd toegevoegd en het mengsel kon opwarmen tot kamertemperatuur.

Het mengsel werd in vacuo ingedampt en de resterende olie 5 werd chromatografisch gezuiverd op silicagel met diëthyl-ether-hexaan (3ï1) als elueringsmiddel, hetgeen de titel-verbinding opleverde.

1H NMR (360 MHz, CDClg) δ : 9,53 (1H, s) , 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz}, 10 2,37 (1H, dd, J » 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).

VOORBEELD XV

3,3-Bis (4-fluorfenyl)-1-broom-2-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)-2-propeen 15 A. 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetrazool

Aan een suspensie van 1,5-dimethyltetrazool (4,9 g, 0,05 mol) in droog tetrahydrofuran (50 ml) werd in de loop van 15 minuten bij -78°C onder een inerte atmosfeer 2,5M n-butyllithium in hexanen (20 ml, 0,05 mol) toegevoegd.

20 Het mengsel werd 30 minuten geroerd, gedurende welke periode een geelachtig precipitaat werd gevormd. Vervolgens werd in de loop van 15 minuten methyljodide (3,7 ml, 0,06 mol) toegevoegd. Na nog 30 minuten roeren werd het heldere reactiemengsel met water verdund en geëxtraheerd 25 met ethylacetaat (3 x 50 ml). De waterige laag werd gewassen met chloroform (2 x 25 ml), waarna de gecombineerde organische laag boven natriumsulfaat werd gedroogd en onder verlaagde druk werd geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen, die door destillatie werd gezuiverd, hetgeen 30 5,2 g (92%) van de titelverbinding opleverde; kookpunt = 89-90°C bij 0,05 mmHg.

XH NMR (CDC13) δ: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H); 13C NMR (CDC13) δ ; 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

8900397.

-26- B. 1,1-Bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-propanol

Aan een oplossing van in trap A bereid 5-ethyl-l-methyl-lH-tetrazool (5,6 g, 0,05 mol) in 60 ml droog tetra-5 hydrofuran werd in de loop van 5 minuten bij -78°C (bad-temperatuur) onder een inerte atmosfeer 2,5M n-butyllithium (20 ml, 0,05 mol) in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, waarna een oplossing van 4,4'-di-fluorbenzofenon (10,8 g, 0,5 mol) in 25 ml droog tetra-10 hydrofuran in de loop van 5 minuten werd toegevoegd. Dit mengsel werd nog 2 uur geroerd, terwijl het bad langzaam werd opgewarmd tot -20°C. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met IN HC1 en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en chloroform (3 x 50 ml). De gecombineerde 15 organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, die werd gezuiverd door kristallisatie in ethanol-hexaan, hetgeen 10,8 g (65%) van de titelverbinding opleverde; smeltpunt = 160-161°C.

20 IR (KBr) \>max: 3400 cm"1; 1H NMR (CDC13) 6 : 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,29 (d, 2H) .

13C NMR (CDC13) δ :162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 25 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43,14,52.

Analyse: Berekend voor ci7Hi6F2N40: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96 Gevonden: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09.

C. 1,1-Bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-30 5-yl)-2-propeen

Een suspensie van in trap B bereid 1,1-bis(4-fluorfenyl) -2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) en 100 mg p-tolueensulfonzuurmonohydraat in 6900397.

-27- xyleen (60 ml) werd gedurende 12 uur onder terugvloeikoe-ling gekookt met een Dean & Stark waterverzamelinrichting. Het reactiemengsel werd gewassen met IN NaOH (10 ml), terwijl het nog warm was, en met water (100 ml). Concentratie 5 van de organische laag gaf gebroken witte produktkristallen, die gezuiverd werden door herkristallisatie in ethanol-hexaan, hetgeen 7,1 g (91%) van de titelverbinding als witte kristallen opleverde; smeltpunt = 146-147°C.

IR (KBr) υ : 1575; 1500 cm"1.

IuaX

10 1H HMR (CDC13) 6: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 15 33,50, 21,20.

Analyse; Berekend voor ci7Hi4F2N4: C, 65,37? H, 4,51? N, 17,94 Gevonden: C, 65,64? H, 4,61? N, 18,09.

P. 3,3-Bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(1-methyl-lH-tetrazol-20 5-yl)-2-propeen

Een suspensie van in trap C bereid l,l-bis(4-fluor-fenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1-propeen (61,46 g, 0,197 mol), N-broomsuccinimide (35,06 g, 0,197 mol) en een katalytische hoeveelheid azobis-isobutyronitrile of benzoyl-25 peroxyde in koolstoftetrachloride (1,2 liter) werd gedurende 2 uur in een inerte atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd tot omgevingstemperatuur afgekoeld, waarna de vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en de 30 verkregen vaste stof werd herkristalliseerd in tolueen- hexaan, hetgeen 72 g (93%) van de titelverbinding als witte kristallen opleverde; smeltpunt = 159-160°C.

IR (KBr)v : 1600 cm"1.

ΙΠ3.Χ 1H NMR (CDC13) δ: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 35 3,53 (s, 3H).

8900397.

-28- 13C NMR (CDC13) : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analyse: Berekend voor C17H^3F2BrN4; 5 C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32

Gevonden:.C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49.

VOORBEELD XVI

[1,1-Bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- 1- propen-3-yl]trifenylfosfoniumbromide 10 Een suspensie van in voorbeeld XV, trap D bereid 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- 2- propeen (1,95 g, 0,005 mol) en trifenylfosfine (1,3 g, 0,005 mol) in cyclohexaan (25 ml) werd onder terugvloei-koeling gekookt. Het reactiemengsel werd na 30 minuten een 15 heldere oplossing, en na 1 uur verscheen een wit precipi-taat. Het mengsel werd nog 8 uur verhit en vervolgens tot omgevingstemperatuur gekoeld. De vaste stof werd door filtratie verzameld en gewassen met diëthylether. Dit witte poeder werd in vacuo bij 50°C gedroogd, hetgeen 3,0 g (92%) 20 van de titelverbinding opleverde; smeltpunt = 254-255°C.

IR (KBr)V : 3450, 1600, 1500, 1425 cm-1, max 1„ NMR (DMSO-dJ <$ : 7,92-6,80 (m, 23H) , 4,94 n o (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).

13c NMR (DMSO-dg) 6 : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 25 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analyse: Berekend voör C33H2gBrF2N4P: 30 C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57

Gevonden: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89.

8900397.'

Claims

1. Verbinding met de op het formuleblad afgebeelde formule 10 in nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin 7 8 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C1_galkyl of -fenyl, dat desgewenst 5 gesubstitueerd is door één of twee C^_4~ alkyl-, halogeen-, C^^-alkoxy- of trifluormethylsubstituenten; en 9 lü R en R elk C^_4alkyl of samen met het koolstof-atoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclo-^ pentyl, cyclohexyl of cycloheptyl voor stellen; en n een waarde heeft van nul of 1.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 7 8 dat R en R elk onafhankelijk van elkaar C. -.alkyl of 9 10 1-6 15 -fenyl voorstellen, n = nul, en R en R elk C^_4alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl voorstellen.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 7 8 9 10 R fenyl, R waterstof, en R en R elk methyl voorstel- 20 len en n = nul.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 7 8 dat R en R elk onafhankelijk van elkaar C. .alkyl of 9 10 1-4 -fenyl voorstellen, n = 1, en R en R elk C^^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, 25 cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl voorstellen.

5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, 7 9 10 dat R methyl en R en R samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl voorstellen en n = 1.

6. Verbinding met formule lb in nagenoeg de cis-(4R,6S)- 9 10 30 vorm, waarin R en R elk C^^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclo- 12 hexyl of cycloheptyl voorstellen en R waterstof, C^_4~ alkyl of een metaalkation voorstelt. 83 0 0397 ; -30-

7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, 9 10 12 dat R en R elk methyl en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstellen.

8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, 12 5 dat R waterstof voorstelt.

9. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, 12 dat R een lythiumkation voorstelt.

10. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, 9 10 dat R en R samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn 12 10 gebonden, cyclohexyl voorstellen en R waterstof, alkyl of een metaalkation voorstelt.

11. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, 12 dat R waterstof voorstelt.

12. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, 12 15 dat R een lithiumkation voorstelt.

13. Verbinding met formule 12 in nagenoeg de cis-vorm, 1 4 waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, CL ,alkyl, C, .alkoxy of trifluormethyl voor- o ^ o 5 n stellen; R , R , R en R° elk onafhankelijk van elkaar 20 waterstof, halogeen, CL .alkyl of CL ,alkoxy voorstellen; 9 10 1-4 1-4 R en R elk C^_^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of 12 cycloheptyl voorstellen? en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstelt.

14. Verbinding volgens conclusie 13 met de formule 21, 9 10 waarin R en R elk C^^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl 12 of cycloheptyl voorstellen; en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstelt.

15. Verbinding volgens conclusie 14, met het kenmerk, 9 10 12 dat R en R elk methyl en R waterstof, C^__^alkyl of een metaalkation voorstellen.

16. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, 12 dat R waterstof voorstelt.

17. Verbinding volgens conclusie 14, met het kenmerk, 9 10 dat R en R samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn 6300397. 12 -31- gebonden, cyclohexyl voorstellen, en R waterstof, alkyl of een metaalkation voorstelt.

18. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, 12 dat R waterstof voorstelt.

19. Verbinding volgens conclusie 13 met de formule 15, 1 4 in nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C, .alkyl, 2 3 5 ^*6** C^_£-alkoxy of trifluormethyl; R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C. .-alkyl of 9 10 1-4

10 C^_^alkoxy? R en R elk C^_^alkyl of samen met het koolstof atoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclo- 12 hexyl of cycloheptyl; en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstellen.

20. Verbinding volgens conclusie 19 met formule 22, 9 10 15 waarin R en R elk C^^alkyl of samen met het koolstof, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cyclo- 12 heptyl voorstellen? en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstelt.

21. Verbinding volgens conclusie 20, met het kenmerk, 9 10 12 20 dat R en R elk methyl; en R waterstof, C^^alkyl of een metaalkation voorstellen.

22. Verbinding volgens conclusie 21, met het kenmerk, 12 dat R waterstof voorstelt.

23. Verbinding volgens conclusie 20, met het kenmerk, 9 10 . 25 dat R en R samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn 12 gebonden, cyclohexyl; en R waterstof, C^_^alkyl of een metaalkation voorstellen.

24. Verbinding volgens conclusie 23, met het kenmerk, 12 dat R waterstof voorstelt.

25. Werkwijze ter bereiding van een aldehyde met for mule lb in nagenoeg de cis-(lR,6S) -vorm, waarin R9 en R1® elk C^^alkyl of samen met het kool stof atoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl, en 12 R waterstof, C^^alkyl of een metaalkation voorstellen, 35 met het kenmerk, dat 7 8 (a) een ester met formule 8, waarin R en R elk onafhankelijk .van elkaar waterstof, C^galkyl of fenyl, 8900397. J -32- dat desgewenst gesubstitueerd is door één of twee C^_^- alkyl, halogeen, C. .alkoxy of trifluormethylsubstituenten; 9 10 R en R elk C^_^alkyl of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclohexyl of cyclo- 5 heptyl voorstellen; n een waarde heeft van nul of 1; en 11 R een hydrolyseerbare estergroep voorstelt, wordt gehydro- lyseerd onder vorming van een verbinding met formule 9, 7 8 9 10 waarin R , R , R , R en n de bovengenoemde betekenis hebben; 10 (b) een zuur met formule 9 wordt geresolveerd onder vorming van een verbinding met formule 10 in nagenoeg de 7 8 9 10 cis-(4R,6S)-vorm, waarin R , R , R , R en n de bovengenoemde betekenis hebben; en (c) een zuur met formule 10 wordt geoxydeerd onder 15 vorming van een verbinding met formule lb in nagenoeg de 9 10 12 cis-(4R,6S)-vorm, waarin R , R en R de bovengenoemde betekenis hebben.

26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, 9 10 dat R en R elk methyl voorstellen.

27. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, 9 10 dat R en R samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclohexyl voorstellen.

28. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, 7 8 dat R fenyl en R waterstof voorstellen en n = nul.

29. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, 7 8 dat R methyl en R waterstof voorstellen en n = 1»

30. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 20 in nagenoeg de trans-(4R,6S)-vorm, waarin R* en 4 R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C, .- 2 3 ζ 30 alkyl, C-^alkoxy of trifluormethyl; en R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_4alkyl of C, .alkoxy voorstellen, met het kenmerk, dat 1 2 (a) een verbinding met formule 11, waarin R , R , 3 4 5 6 R , Rq, R3 en R° de bovengenoemde betekenis hebben en Z 13 35 een groep met formule 16 of 17 voorstelt, waarin R C- .-14 alkyl; en R fenyl, dat ongesubstitueerd of gesubstitueerd &900397. * -33- is door één of twee C^_4alkyl- of chloorsubstituenten, en X broom, chloor of jood voorstellen, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met formule lb in nagenoeg de- 9 10 cis-(4R,6S)-vorm, waarin R en R elk C^_4alkyl of samen 5 met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclo- 12 pentyl, cyclohexyl of cycloheptyl; en R waterstof, C1-4-alkyl of een metaalkation voorstellen, onder vorming van een verbinding met formule 14 in nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10 en R12 de 10 bovengenoemde betekenis hebben, (b) een verbinding met formule 14 tot reactie wordt gebracht met een zuur onder vorming van een verbinding met i O O >1 C ΊΟ formule 15, waarin R , R , R , R% R , R° en Rx de bovengenoemde betekenis hebben; en . 12 15 (c) een verbinding met formule 15, waarin R water stof voorstelt, wordt gecycliseerd onder vorming van een verbinding met formule 20 in nagenoeg de trans-(4R,GS)-vorm, waarin Rx, R , R , R , R3 en R° de bovengenoemde betekenis hebben.

31. Werkwijze volgens conclusie 30 ter bereiding van een verbinding met formule 23 in nagenoeg de trans-(4R,6S)-vorm, met het kenmerk, dat (a) een verbinding met formule 24, waarin Z een groep 13 14 met formule 16 of 17 voorstelt, waarin R C^_4alkyl; R 25 fenyl, dat ongesubstitueerd of gesubstitueerd is door één of twee C1_4alkyl- of chloorsubstituenten en X broom, chloor of jood voorstelt, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met formule lb in nagenoeg de cis-(4R,6S)-9 10 vorm, waarin R en R elk C^_4alkyl of samen met het kool- 30 stofatoom, waaraan zij zijn gebonden, cyclopentyl, cyclo- 12 hexyl of cycloheptyl; en R waterstof, C^4alkyl of een metaalkation voorstellen, onder vorming van een verbinding , 9 met formule 25 m nagenoeg de cis-(4R,6S)-vorm, waarin R , 10 12 R en R de genoemde betekenis hebben; 35 (b) de verbinding met formule 25 tot reactie wordt gebracht met zuur onder vorming van een verbinding met 8900397. 12 -34- formule 26, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft; en 12 (c) de verbinding met formule 26, waarin R waterstof voorstelt, wordt gecycliseerd onder vorming van de 5 verbinding met formule 23 in nagenoeg de trans-(4R,6S)-vorm.

32. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 9 10 dat R en R elk methyl voorstellen. 3-3. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 9 10 dat R en R samen met het koolstofatoom, waaraan zij 10 zijn gebonden, cyclohexyl voorstellen.

34. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 14 dat Z een groep met formule 17 voorstelt, waarin R fenyl en X broom voorstellen.

35. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 13 15 dat Z een groep met formule 16 voorstelt, waarin R methyl is. 8900397.