FI103886B - Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

103886

Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu FI-hakemuksesta 890725.

Tämä keksintö kohdistuu menetelmään kaavan «V1· cr^o o 10 Illb mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähes cis-muodossa joissa R9, R10 ja R12 ovat alla määritellyn mukaiset, jotka ovat hyödyllisiä valmistettaessa 3-hydroksi-3-metyyliglu-15 taryylikoentsyymi A (HMG-CoA)-reduktaasientsyymin inhi-biittoreita ja ovat siksi hyödyllisiä hyperkolesterole-mian, hyperlipoproteinemian ja ateroskleroosin hoidossa.

Välituotteilla, jotka ovat hyödyllisiä antihyper-kolesteroleemisien aineiden valmistuksessa, on kaavat 20

-¾ «10 oi elO

R v ιΛο o cr^o o 25

Ula Illb 2 103886 lähes cis-muodossa, joissa R9 ja R10 ovat kukin alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kiinnittyneet on syk-lopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja 5 R12 on vety, alkyyli tai metallikationi.

Kaavojen lila ja Illb mukaisia välituotteita voidaan käyttää kaavojen R3 R5 R*i?^3-R6 ?h r1 w R w 15

I II

mukaisten antihyperkolesteroleemisten aineiden valmistamiseksi joissa R1 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, 20 halogeeni, alkyyli, alkoksi tai trifluorimetyyli; R2, R3, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^.4 alkyyli tai alkoksi; ja R on vety, hydrolysoituva esteriryhmä tai kationi ei-toksisen farmaseuttisesti kelvollisen suolan muodostamiseksi.

25 Termit "C^ alkyyli", "C^ alkyyli" ja "C^ alkok si" tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä (ellei asiayhteydestä toisin ilmene) tarkoittavat haarautumattomia tai haarautuneita alkyyli- tai alkoksiryhmiä kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-30 butyyli, amyyli, heksyyli, jne. Edullisesti nämä ryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia ja edullisimmin ne sisältävät 1 tai 2 hiiliatomia. Jos ei tapauksessa erityisesti mainita, termin "halogeeni" tässä ja patenttivaatimuksissa tarkoitetaan sisältävän kloorin, fluorin, bromin ja jodin, 35 kun taas termin "halidi" tässä ja patenttivaatimuksissa 3 103886 käytettynä tarkoitetaan sisältävän kloridi-, bromidi- ja jodidianionin. Termin "kationi ei-toksisen farmaseuttisesti kelvollisen suolan muodostamiseksi” tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä tarkoitetaan sisältävän ei-toksi-5 set alkalimetallisuolat kuten natrium, kalium, kalsium ja magnesium, ammonium suolat ja suolat ei-toksisten amiinien kuten trialkyyliamiinien, dibentsyyliamiinin, pyri-diinin, N-metyylimorfoliinin, N-metyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa joita on käytetty muodostamaan kar-10 boksyylihappojen suoloja. Jos ei toisin mainita, termin "hydrolysoituva esteriryhmä" tässä ja patenttivaatimuksissa tarkoitetaan sisältävän esteriryhmän joka on fysiologisesti kelvollinen ja hydrolysoituu fysiologisissa oloissa, kuten C1.6 alkyyli, fenyylimetyyli ja pivaloyylioksimetyy-15 li.

Kaavojen 1, II, XI ja XII mukaisissa yhdisteissä tarkoitetaan että kaksoissidokset ovat trans-konfiguraa-tiossa, eli (E) kuten mainitaan tässä ja patenttivaatimuksissa käytetyissä rakennekaavoissa. Toisaalta kaavojen IV, 20 V, VI, VII, VIII ja IX mukaisissa yhdisteissä tarkoitetaan että kaksoissidosten konfiguraatio on trans, cis tai niiden seos, eli (E), (Z) kun n«0 ja (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) ja (Z)(E) kun n=l kuten mainitaan tässä ja patenttivaatimuksissa.

25 Koska lopputuoteyhdisteissä on kaksi epäsymmetri stä hiiliatomia, välituotteet sisältävät enantiomeeriset ja diastereomeeriset muodot, joita käytetään menetelmissä kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuten jäljempänä kuvataan. Kaavojen I ja II mukaisilla 30 yhdisteillä jotka sisältävät kaksi asymmetriakeskusta voi olla neljä mahdollista stereoisomeeria joita nimitetään RR, RS, SR ja SS enantiomeereiksi. Erityisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä, -joissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia joissa on hydroksiryhmät 3- ja 5-asemissa, voi 35 olla neljä mahdollista stereoisomeeria joita kutsutaan o 103886 (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) ja (3S,5S) stereoisomeereiksi.

Tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä termin "erytro" tarkoitetaan sisältävän seoksen (3R,5S) ja (3S,5R) enan-tiomeereistä ja termin "threo" tarkoitetaan sisältävän 5 seoksen (3R,5R) ja (3S,5S) enantiomeereista. Yhden merkinnän kuten (3R,5S) käytön tarkoitetaan sisältävän lähes pelkästään yhtä stereoisomeeria. Kaavan II mukaisissa lak-toniyhdisteissä on myöskin kaksi asymmetristä hiiliatomia 4- ja 6-asemissa ja syntyviä neljää stereoisomeeria voi-10 daan kutsua (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) ja (4S,6S) stereoisomeereiksi. Tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä termin "trans" laktoni tarkoitetaan sisältävän seoksen (4R,6S) ja (4S,6R) enantiomeereista, kun taas termin "cis" laktoni tarkoitetaan sisältävän seoksen (4R,6R) ja (4S,6S) 15 enantiomeereista. Yhden merkinnän kuten (4R,6S) käytön tarkoitetaan sisältävän lähes pelkästään yhtä enantiomee-rista laktonia.

Kaavan lila, Illb mukaisissa substituoiduissa 1,3-dioksaaniyhdisteissä ja muissa vastaavissa yhdisteissä on 20 myöskin kaksi epäsymmetristä hiiliatomia 4- ja 6-asemissa kuten alla kuvataan,

Xo ΛΛ 25 ja syntyviä neljää stereoisomeeria voidaan kutsua (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) ja (4S,6S) stereoisomeereiksi. Tässä käytettynä termin "trans"-1,3-dioksaani tarkoitetaan sisältävän seoksen (4R,6R) ja (4S,6S) enantiomeereista, kun taas 30 termin "cis"-1,3-dioksaani tarkoitetaan sisältävän seoksen : (4R,6S) ja (4S,6R) enantiomeereista. Koska edullisimman kaavan II mukaisen laktoniyhdisteen enantiomeerin stereo-isomeria on onneksi sama (4R,6S) kuin edullisimman tämän keksinnön 1,3-dioksaanivälituotteen enantiomeerin, käyte-35 tään lisämäärettä "trans" tai "cis" mahdollisen sekaannuksen välttämiseksi.

5 103886

Kaavojen lila ja Illb yhdisteissä R9 ja R10 ovat kukin 01-4 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet on sykiopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli. Edullisesti R9 ja R10 ovat kukin metyyli 5 tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet on sykloheksyyli. On edullista että R12 on vety, metyyli tai metallikationi, erityisesti litium. Kaavan lila yhdisteiden cis-isomeeri on edullinen ja kaavan Illb yhdisteiden cls-(4R,6S)-isomeeri on edullisin.

10 Kaavojen I ja II mukaiset antihyperkolesteroleemi- set yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillä ja edullisesti käyttäen kaavojen r’ r10 rV X° X 0 X 0 ma mb 20 mukaisia välituotteita lähes kokonaan cis-muodossa, joissa R9, R10 ja R12 ovat edellä määritellyn mukaiset. Esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän kaavan Illb välituotteiden valmistamiseksi. Tässä selityksessä esitetään myös menetelmä kaavojen lila ja I ja II mukaisten yhdisteiden val-25 mistamiseksi.

Kaavojen Ula ja Illb mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reaktiolla kaavan IV mukaisen aldehydin ja ase-toetikkahapon esterin välillä ja antamalla sitten ketonin tai ketaalin reagoida kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, 30 mitä seuraa syntyvän kaavan VII mukaisen 1,3-dioksaanin hydrolyysi ja haluttaessa kaavan VIII mukaisen hapon puhdistaminen, kuten esitetään reaktiokaaviossa 1.

Reaktiokaava 1 6 T03886 r0 0 0 0 5

IV

R8 OH 0 0 io r^A^^AA^or11 __

V

Ra OH OH 0 15 --

VI

r8-*10 r8 (T^o 0 20 n U --*

VII

R9^?10 R9^R10 r8 Λ o _ rs cr^o o

25 VIII IX

'r 30 R’j!10 Rl·^10 irS 0 f^j .0.

«Y^Xs^oRli

Ilia Illb 103886 7 7 8

Reaktiokaaviossa 1 R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, C^_g alkyyli tai fenyyli joka on haluttaessa substituoitu yhdellä tai kahdella C1 . alkyylillä, halo- geenillä, C. . alkoksilla tai trifluorimetyylillä; R on 1-4 9 10

5 hydrolysoituva esteriryhmä, n on nolla tai 1 ja R ja R

ovat edellä määritellyn mukaiset. Kaavan V mukainen keto-esteri voidaan valmistaa reaktiolla asetoetikkahapon esterin ja kaavan VI mukaisen aldehydin välillä, alaa taitavien hyvin tuntemilla menetelmillä, inertissä orgaanisessa 10 liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa suunnilleen 0eC - -78eC emäksen kuten natriumhydroksidin, litiumdi-isopropyyliamidin tai n-butyylilitiumin läsnäollessa.

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet joissa n=0 ja n=l 15 tunnetaan tai ne voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Kaavan IV mukaiset lähtöaineet joissa n=l voidaan myös valmistaa reaktiolla kaavan IV mukaisten yhdisteiden joissa n=0 ja Wittig-reagenssien kuten trifenyy-lifosforanylideeniasetaldehydin välillä sekä muilla mene-20 telmillä jotka ovat alalla tunnettuja. Alaa taitavat huomaavat, että suhteellinen kaksoissidoksen (n=0) tai kak-soissidosten (n=l) konfiguraatio kaavan IV mukaisissa lähtöaineissa voi olla trans, cis tai niiden seos. Kunkin geometrisen isomeerin (E) tai (Z) suhteellinen määrä voi ; 25 määräytyä kaupallisen saatavuuden tai valmistuksessa käy tettyjen reaktio-olosuhteiden mukaan. Tässä kuvatussa spesifisessä esimerkissä käytettiin seosta joka sisältää lähinnä trans (E) isomeeriä. Vaikka pieni osuus toista isomeeriä voi olla läsnä kautta reaktiokaaviossa 1 esitetty-30 jen reaktioiden, on alaa taitaville selvää että isomeerien . suhteellinen määrä ei ole kriittinen, koska kaksoissidos « hapettuu ja poistuu siten otsonolyysireaktiossa.

Kaavan V mukainen ketoesteri voidaan pelkistää kaavan VI mukaiseksi dihydroksiesteriksi alalla tunnetuilla 35 pelkistävillä aineilla. Edullisesti reaktio olisi suoritettava stereospesifisesti kaksivaiheisella stereospesifi- β 103886 sellä pelkistyksellä jotta maksimoitaisiin kaavan VI mukaisen dihydroksiesterin edullisen erytroisomeerin tuotanto. Stereospesifinen pelkistys suoritetaan trisubstituoi-duilla alkyyliboraaneilla, edullisesti trietyyliboraanilla 5 tai tri-n-butyyliboraanilla, tai alkoksidialkyyliboraa-neilla, edullisesti metoksidietyyliboraanilla tai etoksi-dietyyliboraanilla [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] noin -70eC - ympäristön lämpötilassa. Syntynyt kompleksi pelkistetään sitten natriumboorihydridillä suunnilleen 10 -50°C - -78aC lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuotti- messa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä ja 1,2-dimetoksietaanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Pelkistys saatetaan sitten loppuun lisäämällä metanolia vesipitoisen vetyperoksidin ja puskurin lisäyksen kanssa 15 tai ilman. Jotkin kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja kuvattu U.S. patentissa no. 4248889 (annettu 3.2.1981) ja U.S. patentissa no 4650890 (annettu 17.3.1987).

Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 20 kaavan VI mukaisista yhdisteistä antamalla ketonin kuten 2-propanonin, 3-pentatonin, syklopentatonin tai syklohek-sanonin reagoida sopivassa inertissä orgaanisessa liuotti-messa, esim. tolueenissa, bentseenissä tai ksyleenissä lämpötilassa noin 20°C - käytetyn liuottimen palautusjääh-• 25 dytyslämpötila, sopivan määrän kanssa orgaanista, mineraa li- tai hartsihappoa, esim. p-tolueenisulfonihappoa ja rikkihappoa ja haluttaessa poistamalla muodustunut vesi kuivausaineilla, esim. Na2SO^, MgSO^ ja molekyylisuotimil-la tai aseotrooppisella poistolla Dean-Stark-ansalla tai 30 vastaavalla laitteella. Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio ketonin kanssa voidaan suorittaa myös ilman liuotinta. Vaihtoehtoisesti yllä kuvattu kaavan VII mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa ketaalilla kuten 2,2-di-metoksipropaanilla, 1,1-dimetoksisykloheksaanilla ja vas-35 taavilla.

9 103886

Kaavan lila mukaiset yhdisteet joissa R12 on hydrolysoituva esteriryhmä ja edullisesti alkyyli voidaan valmistaa vastaavista kaavan VII mukaisista yhdisteistä hapettamalla olefiiniryhmä aldehydiryhmäksi käyttäen ta-5 vanomaisia menetelmiä. Vaihtoehtoisesti hydrolysoidaan ensin kaavan VII mukainen yhdiste perushydrolyysillä kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi joka sitten hapetetaan jolloin saadaan kaavan lila mukainen yhdiste jossa R12 on vety. Erityisen käytännöllinen hapetusmenetelmä on kaavan 10 VII tai VIII mukaisen yhdisteen reaktio inertissä liuotti-messa kuten metanolissa, etyyliasetaatissa tai metyleeni-kloridissa otsonin kanssa lämpötilassa noin -50°C - -78eC. Kun reaktio otsonin kanssa on täydellinen, mikä todetaan reaktioseoksen väristä, välituoteotsonidi hajotetaan li-15 säämällä laimeaa pelkistävää ainetta, esim. dimetyylisul-fidia ja trifenyylifosfiinia halutun kaavan lila mukaisen aldehydin tuottamiseksi.

Edulliset kaavan Illb mukaiset cis-(4R,6S) aldehy-dit valmistetaan vastaavasta kaavan VIII mukaisesta rasee-20 misesta haposta tavanomaisilla erotusmenetelmillä kuten fraktiokiteytyksellä sopivan suoloja muodostavan ryhmän lisäämisen jälkeen. Syntyvä diastereoisomeeristen suolojen seos, joka muodostetaan optisesti aktiivisella suoloja muodostavalla aineella kuten (IS,2R)-efedriinillä ja a-• 25 metyylibentsyyliamiini11a, erotetaan ja erotettu eristetty suola muunnetaan kaavan Illb mukaiseksi yhdisteeksi. Edullisesti suolan muodostava aine on (IS,2R)-efedriini ja erotusmenetelmä on fraktiokiteytys. Erotus voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuoksessa ja edullisesti hii-30 livety-alkoholiliuottimien seoksessa, esim. heksaani-meta-. noliseoksessa, jossa erottunut suola voi kiteytyä liuok sesta. Jos halutaan, kaavan Illb mukainen happo voidaan muuntaa suolaksi jossa R12 on metallikationi tai hydrolysoituvaksi esteriryhmäksi jossa R12 on C1-4 alkyyli.

10 103886

Edulliset kaavojen I ja II mukaiset antihyperkoles-teroleemiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan lila tai Illb mukaisesta yhdisteestä yleisillä menetelmillä jotka on kuvattu US-patentti julkaisussa 4 897 490, John J.

5 Wright ja Sing-Yuen Sit, sekä US-patenttijulkaisussa 4 898 949, John J. Wright ja Sing-Yuen Sit, Neelakantan Balasubramanian ja Peter J. Brown. Kaavan lila mukaisten aldehydien käyttö kuvataan reaktiokaaviossa 2 ja kaavan Illb mukaisten kiraalisten aldehydien käyttö esitetään 10 reaktiokaaviossa 3.

103886 11

Reaktiokaavio 2 5* «’-V*10 V ui ysAAi»

-φι J

R V-N ma

10 X

R9

_,r^7l 06 r9 rIO

is R4tir x NT/ (T^o 0 s3 I I Jl ]L u xi

r24-. I I CH

Rl W

20 ρβ : 25 r4-K ^“r4 3 0H 0H 0 Ia R J^"3 30 Ri *1 /

>*=-N

35

Kaavan II mukainen yhdiste.

Reaktiokaavio 3 12 103886 R5 5 r4-h -h-r6 ^10 or^o o ^ \ _ /

10 »~N

10 Illb

X

R9 15 r^-L fl-R4 r’ j?10 3 cr^^o o

^ X A A jl 1» XII

r2 R /*\ /CH3 R1 \ _ /

20 1,1—N

R9 ; 25 r4I? -^-r6 OH OH 0 lb 30 S‘ \=f 35 Kaavan II mukainen (4R,6S)-yhdiste 103886 13

Reaktiokaavioissa 2 ja 3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10 ja R12 ovat alemmin määritellyn mukaiset ja Z on O © R14 5 -P-(OR13)? tai -P — R14 X® 2 ^R14 jossa R13 on alkyyli, R14 on fenyyli joka on substituoi-maton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^.,, alkyyli-10 tai kloorisubstituentilla ja X on bromi, kloori tai jodi. Kaavan x mukainen fosfoniumsuola ja kaavan X mukainen fos-fonaatti on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 898 949. Kaavan X mukaisen yhdisteen reaktio kaavan lila tai IIIb mukaisen yhdisteen kanssa kaavan XI tai XII mukaisen yhdis-15 teen, jossa R12 on alkyyli, tuottamiseksi voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahyd-rofuraanissa ja Ν,Ν-dimetyyliformamidissa vahvan emäksen kuten n-butyylilitiumin läsnäollessa lämpötilassa noin -50°C - -78°C. Kun kaavan X mukaisen yhdisteen reaktio 20 suoritetaan kaavan lila tai Illb mukaisen yhdisteen kanssa jossa R12 on vety, on edullista käyttää kahta ekvivalenttia vahvaa emästä kuten n-butyylilitiumia. Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa kaavan lila tai Illb mukaisen yhdisteen suolaa, jota sitten käsitellään kaavan X mukaisella | 25 yhdisteellä ja vahvalla emäksellä. Additio-, suolanmuodos- tus- ja ylidinvalrnistusmenetelmät ovat tunnettuja alaa taitaville. Kaavan XI tai XII mukaiset tetrasoliyhdisteet voidaan helposti deprotektoida sinänsä tunnetuilla menetelmillä kuten laimealla hapolla, esim. 0,2N HC1 ja 0,5N 30 HC1 inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydro-furaanissa kaavan Ia mukaisten erytroyhdisteiden tai kaavan Ib mukaisten (3R,5S)-yhdisteiden tuottamiseksi, jotka voidaan sitten konvertoida kaavan II mukaisiksi transyh-disteiksi tai kaavan II mukaisiksi (4R,6S)-yhdisteiksi 35 tavanomaiseen tapaan joka on tunnettu alaa taitaville.

103886 14

Kaavan lila mukaisten yhdisteiden rakenne on edullisesti b’ r10 5 , 10 lähes kokonaan cis-muodossa jossa R9 ja R10 ovat kukin Cx_2 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat sykloheksyyli; ja R12 on vety, C^2 alkyyli tai metallikationi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavien 15 kaavan IIIb mukaisten yhdisteiden rakenne on „ JÖJ·,» 0 lähes kokonaan cis-(4R,6S)-muodossa jossa R9 ja R10 ovat kukin Ci.2 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa : 25 johon ne ovat kytkeytyneet ovat sykloheksyyli; ja R12 on vety, Cj_2 alkyyli tai metallikationi.

Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden rakenne on edullisesti 30 o* Rio

V

R0 cr^o σ 35 103886 15 lähes kokonaan cis-muodossa jossa R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta kukin Οα_6 alkyyli tai fenyyli; R9 ja R10 ovat kumpikin alkyyli tai vety tai R9 ja R10 yhdessä hiili-atomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklohek-5 syyli; ja n on nolla tai 1.

Kaavan IX mukaisten yhdisteiden rakenne on edullisesti R**l° r8 crN) o lähes kokonaan cis-(4R,6S)-muodossa jossa R7 ja R® ovat 15 toisistaan riippumatta kukin vety, alkyyli tai fenyyli; R9 ja R10 ovat kumpikin Cx_2 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklo-heksyyli; ja n on nolla tai 1.

Kaavan XI mukaiset välituotteet ovat 20 R5

r4!-' R

<r^0 o : 25 " R w lähes kokonaan cis-muodossa jossa R1 ja R4 ovat toisistaan riippumatta kukin vety, halogeeni, Cx_4 alkyyli, Cx.4 alkoksi 30 tai trifluorimetyyli; R2, R3, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta 01-4 alkyyli tai Cx_4 alkoksi; R9 ja R10 ovat kumpikin 0Χ.4 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja R12 on vety, Cx_4 alkyyli tai metallika-35 tioni.

103886 16

Kaavan XI mukaiset välituotteet ovat edullisesti lähes kokonaan cis-muodossa, joissa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, metyyli tai metoksi; R9 ja R10 ovat kumpikin alkyyli tai R9 ja 5 R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat sykloheksyyli ja R12 on vety, Cj.4 alkyyli tai metalli-kationi .

Kaavan XII

10 R4-L? |r-R6 R3 ,R10 o

R* 1 I I 0 XII

^ —^^or12

15 J^CHJ

Rl W

mukaiset välituotteet ovat edullisesti lähes täysin cis-20 (4R,6S)-muodossa joissa R1 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, 01-4 alkyyli, Cx.4 alkoksi tai trifluorimetyyli; R2, R3, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, 01-4 alkyyli tai C:.4 alkoksi; R9 ja R10 ovat kumpikin Cx_4 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliato-: 25 min kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja R12 on vety, alkyyli tai metallikationi.

Edullisemmassa toteutustavassa kaavan XII mukaiset välituotteet ovat lähes kokonaan cis-(4R,6S)-muodossa, 30 joissa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, metyyli tai metoksi; R9 ja R10 ovat kumpikin C^.2 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat sykloheksyyli ja R12 on vety, Οχ_4 alkyyli tai metallikationi.

« 17 103886

Menetelmä kaavan Ilia s’*10 ιΛο o γχΑΑ,.« mukaisen aldehydin tuottamiseksi lähes täysin cls-muodos-10 sa, jossa R9 ja R10 ovat kumpikin Cx_4 alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja R12 on vety, 0Χ.4 alkyyli tai metallikationi, käsittää seuraavat vaiheet: 15 (a) annetaan kaavan

Ra OH OH 0

R VI

20 mukaisen dihydroksiyhdisteen joka lähes täysin erytromuo-dossa ja jossa R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety, 25 Cj_6 alkyyli tai fenyyli joka on haluttaessa substituoitu yhdellä tai kahdella Cx_4 alkyylillä, halogeenilla, Cx.4 al-koksilla tai trifluorimetyylillä; R11 on hydrolysoituva es-teriryhmä ja n on nolla tai 1, reagoida pienen happomää- 103886 18 rän läsnäollessa vähintään yhden ekvivalentin kanssa kaavan R^^R10 r9x.r10 n tai ch3P<gc h3 5 0 3 3 9 10 mukaista yhdistettä jossa R ja R ovat aiemmin määritel lyn mukaiset, jolloin saadaan kaavan io R,\^10 R8 Cr^o o Π 15 mukaista yhdistettä jossa R1, R8, R9, R1®, R11 ja n ovat yllä määritellyn mukaiset;

(b) haluttaessa hydrolysoidaan kaavan VII mukaista esteriä kaavan VIII

20 r\j?10 r® (r^o o ; „ ,ΛαΜ1.

8 9 10 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi jossa R , R , R ja R 30 ovat yllä määritellyn mukaiset; ja (c) hapetetaan kaavan VII mukaista yhdistettä tai kaavan VIII mukaista yhdistettä kaavan lila 103886 19 cr^o o ma mukaisen yhdisteen tuottamiseksi lähes täysin cis-muodos-sa, jossa R9, R10 ja R12 ovat yllä määritellyn mukaiset.

Esillä oleva keksintö käsittää menetelmän kaavan

Illb 10 RS<*10 cr^o o 15 mukaisen aldehydin tuottamiseksi lähes täysin cis-(4R,6S)-muodossa jossa R9 ja R10 ovat kumpikin alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja R12 20 on vety, alkyyli tai metallikationi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan R8 OH OH 0 ; 25 mukaisen dihydroksiyhdisteen joka lähes täysin erytromuo-dossa ja jossa R7 ja Re ovat toisistaan riippumatta vety, 30 alkyyli tai fenyyli joka on haluttaessa substituoitu yhdellä tai kahdella alkyylillä, halogeenilla, ai-koksilla tai trifluorimetyylillä; Ru on hydrolysoituva esteriryhmä ja n on nolla tai 1, reagoida pienen happomää-rän läsnäollessa vähintään yhden ekvivalentin kanssa kaa-35 van 103886 20 B? olO R* r10 Y t.i c«3^<oc,3 9 10 5 mukaista yhdistettä jossa R ja R ovat aiemmin määritellyn mukaiset, jolloin saadaan kaavan jjB irN o

10 I JL JL J-L VII

mukaista yhdistettä jossa R^, R®, R^, R^, R^1 ja n ovat 15 yllä määritellyn mukaiset; (b) hydrolysoidaan kaavan VII mukaista esteriä kaavan R’ J?10

20 o JxT

Re tr o i 25 7 8 9 10 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi jossa R , R , R , R ja n ovat yllä määritellyn mukaiset; (c) eristetään kaavan VIII mukainen happo jolloin syntyy kaavan 30 r8 (r\ 0 103886 21 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi lähes täysin cis-(4R,6S)~ muodossa, jossa R7, R8, R9, R10 ja n ovat yllä määritellyn mukaiset; ja (d) hapetetaan kaavan IX mukaista happoa ja halut-5 taessa valmistetaan sen esteri kaavan “’a1" (T^O o 10 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi lähes täysin cis-(4R,6S)-15 muodossa, jossa R9, R10 ja R12 ovat yllä määritellyn mukaiset.

Kaavan lila mukaista yhdistettä voidaan käyttää kaavan 20 . oh r4P jj-R4 Ϊ

: 25 R

Rl V—-H

30 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi lähes täysin trans-muo-dossa, jossa R1 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, Cx_4 alkyyli, Cw alkoksi tai trifluorimetyyli; ja R2, R3, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, 103886 22 halogeeni, ^ alkyyli tai ^ alkoksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan C 5 5 V.

i-R6

JL/CH2“Z X

1n ^ ^CHi 10 Rl \ _ /

H—N

1 2 3 4 5 6 mukaisen yhdisteen, jossa R , R , R , R , R ja R ovat yllä määritellyn mukaiset ja Z on 15 14

O ® R

-p-(or13)7 -P—r14 X® XR14 13 14 20 jossa R on alkyyli; R on fenyyli joka on substi- tuoitu tai ei ole substituoitu yhdellä kahdesta 4 alkyyli- tai kloorisubstituenteista; ja X on bromi, kloori tai jodi, reagoida kaavan : 25

Or^ 0 0 IIIa 30 . mukaisen yhdisteen kanssa, joka on lähes täysin cis-muo- 9 10 9

dossa, jossa R ja R ovat kumpikin C.alkyyli tai R

10 14 ja R yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne ovat kytkeytyneet ovat syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; 12 35 ja R on vety, alkyyli tai metallikationi, kaavan R5 103886 23 r^-L/^J-R6 r*j*10

r3 j^O O XI

5 s V X^CH’ 81 w mukaisen yhdisteen tuottamiseksi lähes täysin cis-muodos-sa, jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10 ja R12 ovat yllä 10 määritellyn mukaiset; (b) annetaan kaavan XI mukaisen yhdisteen reagoida hapon kanssa jolloin saadaan kaavan 15 R5 R'-j^jj-R* OH OH o Ia 2 —^\^V0R12 R2 k* JJ ^CH3 20 R1 \ _ /

N—N

25 mukaista yhdistettä, jossa r\ R2, R3, R4, R3, R^ ja R13 ovat yllä määritellyn mukaiset; ja (c) syklisoidaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa 12 R on vety, jolloin saadaan kaavan 30 Rs

j?H

35 fX kX*''™3 8 w 103886 24 mukainen yhdiste lähes täysin trans-muodossa, jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat yllä määritellyn mukaiset.

Kaavan Illb mukaista yhdistettä voidaan käyttää kaavan 5 R3 R 4- +tr6 f h T Λ

r?4- I

ίο S1 \ _ /

N—N

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on lähes täysin trans-(4R,6S)-muodossa ja jossa R1 ja R4 ovat toisistaan 15 riippumatta vety, halogeeni, Cx_4 alkyyli, Cj_4 alkoksi tai trifluorimetyyli; ja R2, R3, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, Cx.4 alkyyli tai alkoksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan 20 R8 r4.LM]-R6 '^\JLj:h2-z x 25 R2-K l| T ru 7^ 3

* W

mukaisen yhdisteen, jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat yllä 30 määritellyn mukaiset ja Z on n „14

0 e R

-P-(0R13), -P —R14 Χθ 35 2 X „1" 25 103886 13 14 jossa R on alkyyli; R on fenyyli joka on substi- tuoitu tai ei ole substituoitu yhdellä kahdesta ^ alkyyli- tai kloorisubstituenteista; ja X on bromi, kloori tai jodi, reagoida kaavan 5 >V' γίΛΛ...

mukaisen yhdisteen kanssa, joka on lähes täysin cis- 9 10 (4R, 6S)-muodossa, jossa R ja R ovat kumpikin C, . al- 9 10 1-4 kyy li tai R ja R yhdessä hiiliatomin kanssa johon ne 15 ovat kytkeytyneet ovat syklopentyyli, sykloheksyyli tai 12 sykloheptyyli; ja R on vety, alkyyli tai metallika- tioni, kaavan R i|-R* Rk/Rl° 20 a γ o^o o

XII

fil w : 25 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi lähes täysin cis-(4R,6S) -muodossa, jossa R1, R^, R3, R^, R^, R^, R^, R1^ ja R13 ovat yllä määritellyn mukaiset; (b) annetaan kaavan XII mukaisen yhdisteen reagoida 30 hapon kanssa jolloin saadaan kaavan : R9

Ib OH OH o

>^SkCH3 Rl W

35 103886 26 2 2 3 4 5 6 12

mukaista yhdistettä, jossa R , R , R , R , R , R ja R

ovat yllä määritellyn mukaiset; ja (c) syklisoidaan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa 12 R on vety, jolloin saadaan kaavan 5

Rs . * on R -P +tr6 1

- Y rS

io B‘ w mukainen yhdiste lähes täysin trans-(4R,6S)-muodossa, jos-15 sa R , R , R , R , R5 ja R ovat yllä määritellyn mukaiset.

Urospuolisia Wistar-hiiriä (160-200 g, 2 häkkiä kohden) pidettiin normaalilla dieetillä (Purina Rat Chow ja vettä, ad libitum) vähintään 7 vuorokautta käännetyllä 20 valaistuksella (7.00 - 17.00 pimeää). Ruoka poistettiin 15 tuntia ennen annostusta Yhdisteet annettiin klo 8.00 intragastrisella intubaatiolla käyttäen 0,5 - 1,0 ml nat- riumsuolojen, laktonien tai testiyhdisteiden esterien vesi- tai propyleeniglykoliliuosta. Kontrollit saivat vas- 25 taavan määrän kantajaa.

30 minuuttia testiyhdisteiden antamisen jälkeen rotille annettiin injektiona intraperitonaalisesti 0,9 ml 0,9 % NaCl joka sisälsi suunnilleen 120 pCi ruumiinpaino- 14 kiloa kohden natrium[l- C]asetaattia (1-3 mCi/mmol). 30 60 minuutin inkorporaatioajan jälkeen rotat tapettiin ja . niistä otettiin maksa- ja verinäytteet. Annokset plasmaa (1,0 ml) joka saatiin sentrifugoimalla hepariini + EDTA-käsiteltyä verta, ja annokset maksahomogenaatteja (vastaten 0,50 g maksan tuoretta painoa) otettiin radioleimattu-35 jen 3-hydroksisterolien määrittämiseksi. Maksanäytteiden sterolieristys seurasi Katesin menetelmää julkaisussa 103886 27

Techniques in Lipidology (M. Kates, toim.) ss. 349, 360- 363, North Holland Pubi. Co., Amsterdam, 1972, kun taas verinäytteet saponifioitiin suoraan, mitä seurasi digito- 14 niinillä saostuvien sterolien eristys. C-leimatut stero- 5 lit kvantifioitiin nestetuikelaskimella (tehokkuuskorjat- tuna). Keskimääräinen maksaan ja plasman kolesteroliin 14 tulleen C:n inhibitio laskettiin käsitellyille eläinryhmille ja verrattiin samaan aikaan käsiteltyjen kontrollien keskiarvoihin.

10 Siksi ylläoleva testi tarjoaa informaatiota testi- aineiden kyvystä estää kolesterolin de novo -synteesiä rotissa in vivo suullisella annostuksella. Ylläolevaa testiä käyttämällä tuotti esimerkiksi esimerkin 13 yhdiste 50 % inhiboivan vaikutuksen (ED^q) sekä plasman että mak-15 san kolesterolille, mikä on verrattavissa arvoihin joita saadaan mevinoliinilla (lovastatin) käyttäen samanlaista menetelmää [Alberts, et ai ♦. Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 3957-3961 (1980)].

Seuraavissa esimerkeissä annetaan kaikki lämpötilat 20 Celcius-asteissa. Sulamispisteet mitattiin Thomas-Hoover kapillaarisulamispistelaitteessa ja ne ovat korjaamattomia. Protonimagneettiresonanssispektrit (½ NMR) mitattiin Bruker AM, Bruker WM tai Varian T-60 CW -spektrometrillä. Kaikki spektrit määritettiin CDCl^ DMSO-dg tai D2O jollei ; 25 toisin mainita, ja kemikaaliset muutokset annetaan δ yk sikköä alaspäin sisäisestä tetrametyylisilaanistandardista (TMS) ja protonienvälisen kytkennän vakiot annetaan hertseinä (Hz). Jakoryhmät merkitään seuraavasti: s, singlet-ti; d, dubletti; t, tripletti; q kvartetti; m, multiplet-30 ti; br, laaja huippu; dd, dublettidubletti; ja dq, kvar-. tettidubletti. Hiili-13 ydinmagneettiresonanssispektrit (13C NMR) määritettiin Bruker AM 300 tai Bruker WM 360 -spektrometrillä ja olivat laajakaistaprotoni-irrotettuja. Kaikki spektrit määritettiin CDCl^, DMSO-dg tai D2O ellei 35 toisin mainita sisäisellä deuteriumlukolla ja kemialliset siirtymät annetaan 6 yksikköinä alaspäin tetrametyyli- 103886 28 silaanista. Infrapunaspektrit määritettiin Nicolet MX-1 FT spektrometrillä 4000 cm-1 - 400 cm-1, kalibroituna 1601 cm ^ absorptioon polystyreenikalvolla ja ne annetaan resi-prookkisenttimetreinä (cm"1). Suhteelliset intensiteetit 5 merkitään seuraavasti: s (vahva), m (keski) ja w (heikko).

25

Optiset kiertymät [a]D määritettiin Perkin-Elmer 241 polarimetrillä CHCl^rssa annetuilla konsentraatioilla.

Analyyttinen ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin esipäällystetyillä silikageelilevyillä (60F=254) 10 ja visualisoitiin käyttäen UV-valoa, jodihöyryjä ja/tai värjäystä yhdellä seuraavista reagensseista: (a) metanoli-tai etanolipitoinen fosfomolybdeenihappo (2 %) ja kuumennus; (b) reagenssi (a) jota seurasi 2 % kobolttisulfaatti 5M i^SO^ssä ja kuumennus. Pylväskromatografia, jota kut-15 sutaan myös flash-kromatografiaksi, suoritettiin lasiko-lonnissa käyttäen hienojakoista silikageeliä (32-63 pm silikageeli-H:11a) ja jonkin verran ilmakehän painetta suurempaa painetta mainittujen liuottimien kanssa. Otsono-lyysireaktiot suoritettiin käyttäen Welsbach-otsonaattoria 20 malli T-23. Kaikki liuottimien haihdutukset suoritettiin alipaineessa. Tässä käytettynä termi heksaanit on isomee-risten C^-hiilivetyjen seos American Chemical Societyn määritelmän mukaan ja termi "inertti" ilmakehä on argon-tai typpi-ilmakehä ellei toisin mainita.

25 Esimerkki 1

Cis-2,2-dimetyyli-6 - (2-fenyylietenyyli)-1,3-dioksaani-4-etikkahappometyyliesteri

Metyyli-3,5-dihydroksi-7-fenyyli-6-enoaattia (98 % diastereomeerinen puhtaus) (2,37 g, 9,48 mmol) sekoitet-30 tiin 2,2-dimetoksipropaanin (20 ml) ja katalyyttisen mää-; rän p-tolueenisulfonihappoa kanssa 16 tuntia. Liuos jaet tiin dietyylieetterin ja laimean vesipitoisen natriumbi-karbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S0^) ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 35 keltainen kiinteä aine. Jälleenkiteytyksen jälkeen isopro- 103886 29 pyylieetteristä saatiin 1,70 g (62 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; sulamispiste 84-86,5 eC.

Vaihtoehtoisesti voidaan 2,2-dimetoksipropaanili-uokseen lisätä 0,2 g kiinteää natriumkarbonaattia ja se-5 koittaa liuosta voimakkaasti. Kiinteä aine suodatetaan taitellun suodatinpaperin läpi. Ylimääräinen 2,2-dimetok-sipropaani poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan keltainen kiinteä aine joka jälleenkiteytetään isopropyyli-eetteristä.

10 1H NMR (CDC13) δ : 7,73-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J - 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J - 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, S), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, 15 m).

Laskettu analyysi C' 7^'32; H' 7/63 Löytyi: C, 70,24; H, 7,69.

Esimerkki 2

Cis-2,2-dimetyyli-6-( 2-fenyylietenyyli )-l, 3-dioksaani-4-20 etikkahappo

Liuosta jossa oli 2,2-dimetyyli-6-(2-fenyylietenyyli )-l,3-dioksaani-4-etikkahappometyyliesteriä (8,5 g, 29,3 mmol) IN NaOHissa (32 ml) ja metanolissa (64 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuutin ajan.

: 25 Alipaineessa haihduttamisen jälkeen vesiliuos pestiin kah desti dietyylieetterillä Ja tehtiin happameksi IN HCl:llä (33 ml). Sakka kerättiin ja kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatista/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 7,2 g (90%) otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena; 30 sulamispiste 153-155*C.

. 1H NMR (CDC13) δ : 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 35 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Laskettu analyysi ^ΐβΗ20°4: Cf 69/54; H, 7,30 Löytyi: C, 69,20; H, 7,33.

so 103886

Esimerkki 3

Cis-2,2-dimetyyli-6-( 2-fenyylietenyyli )-l,3-dioksaani-4-etikkahapon erotus

Raseeminen cis-2,2-dimetyyli-6-( 2-fenyylietenyyli )-5 1,3-dioksaani-4-etikkahappo (0,31 g, 1,1 mmol) (valmistet tu esimerkissä 2) liuotettiin kiehuvaan liuokseen heksaa-ni/etanoliliuokseen jossa oli (IS,2R)-efedriiniä (0,2 g, 1,1 mmol). Syntyvä liuos saatettiin hyvin hitaasti huoneenlämpöön jolloin 10 saatiin 0,21 g (41,4 %) väritöntä kiraalisuolaa (diastere-omeerisesti puhtaan siemenkiteen käyttöä suositellaan erotuksessa): sulamispiste 170-171°C.

Kiraalihappo vapautettiin happotyöskentelyllä (kuten kuvataan esimerkissä 4) ja sen enantiomeerinen puhtaus 15 määritettiin 100 %:ksi NMRillä käyttäen L-fenyylitri-fluorimetyylikarbinolia kiraaliliuottimena. [a]D25=+5,45°(c*l,CHCl3).

Esimerkki 4

Cis-( 4R, 6S ) -2,2-dimetyyli-6-formyyli-l, 3-dioksaani-4-etik-20 kahappo

Cis-2,2-dimetyyli-6 - ( 2-fenyylietenyyli ) -1,3-diok-saani-4-etikkahapon ja (IS,2R)-efedriinin erotettu suola (6,6 g, 14,9 mmol) (valmistettu esimerkissä 3) jaettiin 0,5N HC1 (30 ml) ja dietyylieetterin välillä. Eetteriker-• 25 ros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS0^/Na2S0^) ja konsentroitiin alipaineessa jolloin saatiin 4,1 g (99,6 %) vapaata happoa. Tämä happo liuotettiin kuivaan mety-leenikloridiin (100 ml) ja otsonia johdettiin tämän liuoksen läpi -78°C:ssa kunnes sen väri oli syvänsininen. Yli-30 määräinen otsoni poistettiin huuhtomalla typellä ja muo-. dostunut otsonidi hajotettiin lisäämällä CH^SCH^ (5 ml) ja lämmittämällä liuos huoneenlämpöön ja sen annettiin seistä 16 tuntia. Liuos konsentroitiin alipaineessa ja jäämä liuotettiin isoamyylieetteriin (n. 100 ml). Otsono-35 lyysissä muodostunut bentsaldehydi aseotroopattiin iso- 103886 31 amyylieetterillä alipaineessa otsikon yhdisteen saamiseksi .

1H NMR (CDC13) δ : 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,0, 5 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

Esimerkki 5

Dimetyyli[3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetra-soli-5-yyli)-2-propeeni-l-yyli]fosfonaatti 10 Lietettä jossa oli 3,3-bis-(4-fluorifenyyli)-l-bro- mi-2-(l-metyyli-lH-tetrasoli-5-yyli)-2-propaania (1,17 g, 3,0 mmol) ja trimetyylifosfiittia (0,41 g, 3,3 mmol) kuumennettiin 100“C:ssa 5 minuuttia. Kun se oli jäähtynyt ympäristön lämpötilaan ylimääräinen trimetyylifosfaatti 15 poistettiin in vacuo, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä puhtaan valkoisena kiinteänä aineena; sulamispiste 140-141eC.

20 IR (KBr)vmax: 1604, 1511 cm”*; *H NMR (CDC13) δ ϊ 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Laskettu analyysi ^igHigF2®3N4P: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33 25 Löytyi: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50.

Esimerkki 6

Ci s- ( 4R, 6S ) -6 - [4,4-bis( 4-fluorifenyyli )-3-(1-metyyli-1H-tetrasoli-5-yyli)-1,3-butadienyyli]-2,2-dimetyyli-l, 3-dioksaani-4-etikkahappo 30 Esimerkissä 4 valmistettu raaka kiraalihappo liuo- .· tettiin kuivaan THF:n (50 ml) ja syntyvä liuos siirrettiin 250 ml kolmikaulapulloon Joka huuhdeltiin typellä ja varustettiin mekaanisella sekoittimella. Kun liuosta oli sekoitettu voimakkaasti ja jäähdytetty -78°C:seen, lisät-35 tiin tipoittain n-BuLi (2,5 ml heksaanissa, 5,96 ml). Li- 103886 32 säyksen loppuvaiheessa liuos muuttui valkean kiinteän tapaisen geelin suspensioksi.

Erillinen pullo joka sisälsi dimetyyli[3,3-bis(4-f luorif enyyli) -2- (1-metyyli-lH-tetrasoli-5-yyli)-2-propen-5 1-yyli]fosfonaattia (6,2 g, 14,7 mmol) (valmistettiin esimerkissä 5) THFrssä (50 ml) typpi-ilmakehässä jäähdytettiin -78°C:seen ja n-BuLi (2,5 ml heksaanissa, 5,96 ml) lisättiin hitaasti. Syntyvää punaisenruskeaa liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -78°C:ssa. Tämä fosfonaattianionin 10 liuos siirrettiin kaksikärkisen neulan läpi -78°C:ssa yl-läolevaan voimakkaasti sekoitettuun suspensioon joka sisälsi kiraalihapon litiumsuolan. Lisäyksen jälkeen syntyvää ruskeaa liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa ja 16 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. THF-liuos jaettiin 15 0,5N HCl:n ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (2x), kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin alipaineessa. Jäämä kromatografoitiin silika-geelillä (66:33:1/dietyylieetteri:heksaani:etikkahappo), jolloin saatiin 3,80 g (51,6% kokonaissaanto alkuperäises-20 tä efedriinisuolasta; tolueenia käytettiin aseotrooppaa-maan etikkahappojäämä) otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona. [α]β25=+106,1° (c=2,23, CHC13).

1H NMR (CDC13) δ : 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 25 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J

= 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).

Esimerkki 7 30 Trans-(4R, 6S)-6-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-( 1-metyyli-lH-. tetrasoli-5-yyli)-l, 3-butadienyyli]-tetrahydro-4-hydroksi- 2H-pyran-2-oni

Cis-( 4R, 6S)-6-[4,4-bis(4-fluorifenyyli )-3-( 1-metyyli - lH-tetrasoli-5-yyli )-1,3-butadienyyli]-2,2-dimetyyli-35 1,3-dioksaani-4-etikkahappoa (3,7 g, 7,45 mmol) liuotet tiin liuokseen jossa oli THF (90 ml) ja 0,2N HC1 (60 ml) 33 103886 ja annettiin seistä 16 tuntia. Liuos jaettiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2x), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin alipaineessa. Jäämä liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin 5 (60 ml) ja sekoitettiin 4 tuntia l-sykloheksyyli-3-(2-mor- folinometyyli)-karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaatin (6,6 g, 15,6 mmol) läsnäollessa. Liuos konsentroitiin alipaineessa ja jäämä jaettiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S0^) ja konsent-10 roitiin alipaineessa. Jäämä puhdistettiin kromatografises-ti silikageelillä (1:1 etyyliasetaatti:dietyylieetteri). Jälleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 1,33 g (40,1 %) otsikon yhdistettä valkoisena 25 kiinteänä aineena; sulamispiste 172-173°C. [a]D =+237,8° 15 (c=2,17, CHC13).

Esimerkki 8

Metyyli-3-hydroksi-5-oksi-6,8-dekadienoaatti

Kylmään (-30eC) metyyliasetoaatin (41,5 g, 357 mmol) liuokseen THFrssä (500 ml) lisättiin litiumdi-iso-20 propyyliamidia (476 ml, 1,5M liuos sykloheksaanissa, 714 mmol). Syntyvää liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -30°C:ssa. Kun tämä oli jäähdytetty -78°C:seen, lisättiin 2,4-heksadienaalia (34,3 g, 357 mmol) ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -78®C:ssa ja 16 tuntia ympäristön lämpö-* 25 tilassa. Liuos konsentroitiin alipaineessa ja jäljelle jäävä siirappi jaettiin IM HCl:n ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2x), kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin. Jäämä puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (dietyylieetterirheksaa-30 ni/2:l) jolloin saatiin 18,5 g (24,4 %) otsikon yhdistettä : öljynä.

XH NMR (E) (E) isomeerille (200 MHz, CDClg) δ : 6,3, (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J - 14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J 35 = 18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,53 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).

103886 34

Esimerkki 9

Metyyli-3,5-dihydroksi-6,8-dekadienoaatti

Kylmään (-15°C) metyyli-3-hydroksi-5-oksi-6,8-deka-dienoaatin (18,5 g, 86,9 mmol) liuokseen THF:ssä (300 ml) 5 lisättiin trietyyliboraania (IM THF:ssä, 113 ml, 113 mmol ja liuosta sekoitettiin 20 minuuttia. Kun liuos oli jäähdytetty -78°C:seen, lisättiin NaBH^ (6 g, 159 mmol) ja metanolia 37,5 ml). Liuosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia -78°C:ssa ja 3 tuntia ympäristön lämpötilassa.

10 Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäämä jaettiin IN HCl:n ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin. Jäämä puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (dietyylieetteri:heksaa-ni/3:l) jolloin saatiin 7,95 g (42,7 %) otsikon yhdistet-15 tä keltaisena öljynä.

1H NMR (E) (E) isomeerille (360 MHz, CDC13) 6 : 6,18, (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10.4 Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 20 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J * 7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

Esimerkki 10

Metyyli-cis-4-(1,3-pentadienyyli)-l,5-dioksaspiro[5,5]un-dekaani-2-asetaatti ; 25 Metyyli-3,5-dihydroksi-6,8-dekadienoaattia (7,6 g, 35.5 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,1 g) lisättiin sykloheksanoniin (10 g, 100 mmol) ja sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Keltainen liuos ladattiin 0 suoraan silikageelikolonniin ja tuote eluoitiin di tyyli-30 eetterillä:heksaanilla (1:4). Sopivat fraktiot yhdistet-tiin jolloin saatiin 3,52 g (33,6 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

*H NMR (E) (E) isomeerille (360 MHz, CDClg) δ : 6,16, (1H, dd, J =* 15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 35 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, 103886 35 m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J - 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Laskettu analyysi ci7H26°4: 5 C, 69,36; H, 8,90 Löytyi: C, 69,59? H, 9,16.

Esimerkki 11

Cis-4-( 1,3-pentadienyyli)-l, 5-dioksaspiro[5,5]undekaani-2-etikkahappo 10 Metyyli-cis-4-( 1,3-pentadienyyli )-l, 5-diosaspiro- [5,5]undekaani-2-asetaattia (3,5 g, 12,4 mmol) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan liuoksessa jossa oli IN NaOH (13 ml) ja metanolia (26ml). Metanoli poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäävä vesiliuos tehtiin happamek-15 si IN HCltllä ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin. Kiinteä jäämä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista/heksaanista jolloin saatiin 2,0 g (55,9 %) otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena; sulamispiste 144-146,5°C.

20 *Η NMR (360 MHz, CDClg) δ : 6,18, (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 : 25 (12H, m), 1,73 (3H, d, J - 7,7 Hz).

Laskettu analyysi ^ΐ6Η24^4; C, 68,54; H, 8,62 Löytyi: C, 68,36; H, 8,55.

Esimerkki 12 . 30 Cis-4-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-lH-tetrasol- 5-yyli )-(1,3 -butadienyyli])-l,5-dioksaspiro[5,5]undekaani- 2-etikkahappo A. 4-formyyli-l, 5-dioksaspiro[5,5]undekaani-2-etik- kahappo « 35 103886 36

Otsonia johdettiin liuoksen läpi jossa oli 4-(1,3-pentadienyyli)-l,5-dioksaspiro[5,5]undekaani-2-etikkahap-poa (570 mg, 2,0 mmol) metyleenikloridissa (25 ml) -78°C:ssa. Kun liuos oli muuttunut siniseksi, liuoksen 5 läpi johdettiin typpeä otsoniylimäärän poistamiseksi. Di-metyylisulfidia (0,5 ml) lisättiin ja liuos konsentroitiin alipaineessa jolloin saatiin otsikon yhdistettä paksuna öljynä jota käytettiin ilman enempää puhdistusta seuraa-vassa vaiheessa.

10 1H NMR (60 MHz, CDC13) δ : 9,57, (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).

B. Cis-4-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-( 1-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli ) -(1,3-butadienyyli])-1,5-dioksaspiro-[5,5]undekaani-2-etikkahappo 15 Liuokseen jossa oli [3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1- metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)-2-propenyyli]fosfonaattia (1,7 g, 4 mmol) THF:ssä (20 ml) -78°C:ssa lisättiin n-BuLi (1,6 ml, 4 mmol, 2,5M heksaanissa). Syntyvää ruskeanpunaista liuosta sekoitettiin 30 minuutta -78°C:ssa. Käyttäen kak-20 sikärkistä neulaa tämä liuos siirrettiin liuokseen joka sisälsi 4-formyyli-l,5-dioksaspiro[5,5]undekaani-2-etikka-happoa (valmistettiin vaiheessa A) THF:ssä (10 ml) ja pidettiin -78°C:ssa. Kun siirto oli valmis, yhdistettyä reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 1 tunti ja sitten 25 ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Liuos jaettiin 0,5 N HC1 ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2x), kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin alipaineessa. Jäämä puhdistettiin kromatografisesti sili-kageelillä (dietyylieetteri:heksaani:etikkahappo/50:20:1) 30 jolloin saatiin 342 mg (31,9 % kokonaissaanto) otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona.

1H NMR (360 MHz, CDClg) δ : 7,25-6,84, (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 35 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

103886 37

Esimerkki 13

Trans-6- [4,4-bis( 4-fluorifenyyli )-3-( 1-metyyli-lH-tetra-sol-5-yyli)-(1,3-butadienyyli] -tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni 5 Seoksen jossa oli 4-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(l- metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)-(l,3-butadienyyli])-l,5-diok-saspiro[5,5]undekaani-2-etikkahappoa (280 mg, 0,52 mmol) 20 ml:ssa THF/0,5N HC1 (1:1) annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 26 tuntia. Liuos jaettiin suolaliuoksen ja 10 etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2x), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin. Syntyvä vaahto (126 mg) liuotettiin kuivaan metyleeniklo-ridiin (10 ml) ja käsiteltiin l-sykloheksyyli-3-(2-morfo-liinometyyli)karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaatilla 15 (0,24 g). 16 tunnin jälkeen ympäristön lämpötilassa liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäämä puhdistettiin silika-geelikromatografisesti käyttäen etyyliasetaattia eluoin-tiin. Asianomaiset fraktiot tuottivat 38 mg (16,6 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä joka on esimerkin 7 yh-20 disteen raseeminen seos.

Esimerkki 14

Metaani-2,2-dimetyyli-6-formyyli-l, 3-dioksaani-4-asetaatti

Cis-2,2-dimetyyli-6-( 2-fenyylietenyyli )-l, 3-diok-saani-4-etikkahappometyyliesteri (valmistettiin esimerkis-25 sä 1) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja otsonia johdettiin liuoksen läpi -78eC:ssa kunnes liuoksen väri muuttui siniseksi. Reaktioseos huuhdeltiin typellä ylimääräisen otsonin poistamiseksi, sitten lisättiin dimetyylisulfidia ja lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpöön. Reaktio haih-. 30 dutettiin in vacuo ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen dietyylieetteri-heksaania (3:1) eluointiin otsikon yhdisteen aikaansaamiseksi .

1H NMR (360 MHz, CDClg) 6 : 9,53, (1H, s), 4,40-35 4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 103886 38

Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).

Esimerkki 15 3,3-bis( 4-fluorifenyyli )-l-bromi-2-( 1-metyyli-lH-tetrasol-5 5-yyli)-2-propeeni A. 5-etyyli-l-metyyli-lH-tetrasoli

Lietteeseen jossa oli 1,5-dimetyylitetrasolia (4,9 g, 0,05 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin 2,5M n-butyylilitiumia heksaaneissa (20 ml, 0,05 mol) 10 15 minuutin aikana -78°C:ssa inertissä ilmakehässä. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja tänä aikana muodostui kellertävä sakka. Sitten lisättiin 15 minuutin aikana me-tyylijodidia (3,7 ml, 0,06 mol). Vielä 30 minuutin sekoituksen jälkeen kirkas reaktioseos laimennettiin vedellä 15 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Vesikerros pestiin kloroformilla (2 x 25 ml) ja yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa jolloin saatiin öljyä. Öljy puhdistettiin tislaamalla jolloin saatiin 5,2 g (92 %) otsikon yhdistet-20 tä; kiehumispiste 89-90°C 0,05 mm Hg.

1H NMR (CDClg) δ : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H); 13C NMR (CDClg) 6 : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1, l-bis(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-25 yyli)-2-propanoli

Liuokseen jossa oli 5-etyyli-l-metyyli-lH-tetraso-lia (5,6 g, 0,05 mol) [valmistettiin vaiheessa A] 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 2,5M n-butyylilitiumia (20 ml, 0,05 mol) heksaanissa 5 minuutin aikana 30 -78°C:ssa (hauteen lämpötila) inertissä ilmakehässä. Seos ta sekoitettiin 30 minuuttia ja siihen lisättiin 5 minuutin aikana liuos jossa oli 4,4'-difluoribentsofenonia (10,8 g, 0,5 mol) 25 ml:ssa kuivaa tetrahdyrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia ja hauteen lämpö-35 tila kohotettiin hitaasti -20eC:seen. Reaktio sammutettiin IN HCl:llä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja 103886 39 kloroformilla (3 x 50 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin kiteyttämällä etanoli-heksaanista jolloin 5 saatiin 10,8 g (65 %) otsikon yhdistettä; sulamispiste 160-161°C.

IR (KBr) -o. :3400 cm"1; i max H NMR (CDC13) 6 : 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

10 13C NMR (CDC13) 6 : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Laskettu analyysi ^ΐ7Ηΐ6Ρ2Ν40: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96 15 Löytyi: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09.

C. 1,l-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetrasol-5- yyli)-2-propeeni

Lietettä jossa oli 1,l-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)-2-propanolia (8,25 g, 0,025 20 mol) [valmistettiin vaiheessa B] ja 100 mg p-tolueenisul-fonihappomonohydraattia ksyleenissä (60 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa Dean & Stark vedenkeräys-laitteessa 12 tunnin ajan. Reaktioseos pestiin IN NaOH:lla (10 ml) sen ollessa lämmin sekä vedellä (100 ml). Orgaani-25 sen kerroksen konsentrointi tuotti tuotetta vaikeahkoina kiteinä. Tämä puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen eta-noli-heksaanista jolloin saatiin 7,1 g (91 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä; sulamispiste 146-147°C.

IR (KBr) : 1575 cm"1; ^ max 30 H NMR (CDC13) 6 : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 35 33,50, 21,20.

103886 40

Laskettu analyysi ci7Hi4F2N4: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94 Löytyi: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09.

D. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-l-bromi-2-(1-metyyli-lH-tet-5 rasol-5-yyli)-2-propeeni

Lietettä jossa oli 1,l-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)-2-propeenia (61,46 g, 0,197 mol) [valmistettiin vaiheessa C], N-bromisukkinimidia (35,06 g, 0,197 mol) ja katalyyttinen määrä atsobisisobu-10 tyyrinitriiliä tai bentsoyyliperoksidia hiilitetraklori-dissa (1,2 litraa) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-laan inertissä ilmakehässä 2 tunnin ajaksi. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kiinteä aine reaktiosta suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa 15 ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen tolueeni-hek-saanista, jolloin saatiin 72 g (93 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sulamispiste 159-160°C.

IR (KBr) : 1600 cm'1; ΧΗ NMR (CDC13) δ : 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 20 3,53 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) 6 : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Laskettu analyysi C^^H^gF^BrN^: ’ 25 C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Löytyi: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49.

Esimerkki 16 [1, l-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)-l-propeeni-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi . 30 Lietettä jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-l-bro- mi-2-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)-2-propeenia (1,95 g, 0,005 mol) [valmistettiin esimerkissä 15, vaiheessa D] ja trifenyylifosfiinia (1,3 g, 0,005 mol) sykloheksaanissa (25 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Reak-35 tioseos muuttui kirkkaaksi liuokseksi 30 minuutin jälkeen ja valkoinen sakka ilmaantui 1 tunnin kuluttua. Seosta 103886 41 kuumennettiin vielä 8 tuntia, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Tämä valkoinen jauhe kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa jolloin saatiin 3,0 g (92 %) otsi-5 kon yhdistettä; sulamispiste 254-255°C.

IR (KBr) : 3450, 1600, 1500, 1425 cm-1.

H NMR (DMSO-dg) 6 : 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dg) δ : 163,53, 163,36, 160,28, 10 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Laskettu analyysi ^35Η28ΒγΙΓ2Ν4Ρ: 15 C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57 Löytyi: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89.

Claims (5)

103886

1. Menetelmä aldehydin valmistamiseksi, jonka kaava on ^ □’ R*° yÖjl. 10 olennaisesti cis-(4R, 6S )-muodossa, jossa kaavassa R9 ja R10 ovat kumpikin C^-alkyyli tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, on syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja R12 on vety, C1.4-alkyy-li tai metallikationi, tunnettu siitä, että 15 (a) hydrolysoidaan esteri, jonka kaava on VII s* cr^G o λ^μλ.·· 20 jossa R7 ja Re ovat toisistaan riippumatta vety, Cx.6-alkyy-li tai fenyyli, joka on haluttaessa substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyylillä, halogeenilla, C1.4-alkoksilla tai trifluorimetyylillä; R9 ja R10 ovat kukin C^-alkyyli 25 tai R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, on syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli, n on nolla tai 1; ja R11 on hydrolysoituva este-riryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VIII 30 r» ^*10 n» cr^o o jossa R7, R8, R9, R10 ja n ovat yllä määritellyn mukaiset; 43 103886 (b) jaetaan enantiomeereikseen kaavan VIII mukainen happo, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IX -i 0Λ0 o olennaisesti cis-(4R,6S)-muodossa, jossa kaavassa R7, R8, R9, R10 ja n ovat yllä määritellyn mukaiset; ja 10 (c) hapetetaan kaavan IX mukainen happo, jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava Illb e’ R10 (TO o ykAA*» olennaisesti cis-( 4R, 6S)-muodossa, jossa kaavassa R9, R10 ja R12 ovat yllä määritellyn mukaiset, ja haluttaessa muunnetaan kaavan II Ib mukainen aldehydi vastaavaksi suolaksi 20 tai alkyyliesteriksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R9 ja R10 ovat kumpikin metyy li.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että R9 ja R10 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, on sykloheksyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R7 on fenyyli, R8 on vety ja n on nolla. .30

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R7 on fenyyli, R® on vety ja n on 1. 103886