NO174850B - 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav - Google Patents
6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO174850B NO174850B NO923358A NO923358A NO174850B NO 174850 B NO174850 B NO 174850B NO 923358 A NO923358 A NO 923358A NO 923358 A NO923358 A NO 923358A NO 174850 B NO174850 B NO 174850B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- solution
- bis
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 Tetrazole compound Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- BATOPAZDIZEVQF-MQQKCMAXSA-N (E,E)-2,4-hexadienal Chemical compound C\C=C\C=C\C=O BATOPAZDIZEVQF-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPBNDJMLOQEHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(CC(=O)O)CC(C=O)OC11CCCCC1 QWPBNDJMLOQEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGDGZKXUMVRHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-penta-1,3-dienyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C=CC=CC)CC(CC(O)=O)OC11CCCCC1 ZLGDGZKXUMVRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFMWMSKCIUOBI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl]acetic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=CC1OC2(CCCCC2)OC(CC(O)=O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 LJFMWMSKCIUOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFAFINBSBKVBL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 SQFAFINBSBKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZLRDDKTXXXBFS-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-3-(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C(Br)C1=CC=C(F)C=C1 WZLRDDKTXXXBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSPGKAQPJLFFF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-dimethoxyphosphoryl-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(CP(=O)(OC)OC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BXSPGKAQPJLFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HVXZKDMZRUSNTE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-penta-1,3-dienyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl)acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OC)CC(C=CC=CC)OC11CCCCC1 HVXZKDMZRUSNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBOLJSHLCWRQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2,2-dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)(C)OC(CC(=O)OC)CC1C=CC1=CC=CC=C1 IOBOLJSHLCWRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHDQEBLIZDEBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dihydroxydeca-6,8-dienoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CC(O)C=CC=CC FUHDQEBLIZDEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQYPKEJAJSYXAV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-oxodeca-6,8-dienoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CC(=O)C=CC=CC NQYPKEJAJSYXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BATOPAZDIZEVQF-UHFFFAOYSA-N sorbic aldehyde Natural products CC=CC=CC=O BATOPAZDIZEVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
hvor R<*> og R<4> hver især uavhengig er hydrogen, halogen, C^_ 4alkyl, <C>1_4alkoksy eller trifluormetyl, R<2>, R<3>, R<5> og R6 hver især uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller C^_ 4alkoksy, og R er hydrogen, en hydrolyserbar estergruppe eller et kation for fremstilling av et ikke-toksisk farma-søytisk akseptabelt salt.
Uttrykkene "C1_4alkyl", "C^alkyl" og "C1_4alkoksy" betegner i det foreliggende (medmindre annet er angitt) uforgrenede eller forgrenede alkyl- eller alkoksygrupper, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, heksyl eller lignende. Disse gruppene inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt 1 eller 2 karbonatomer. Med mindre annet er angitt, omfatter uttrykket "halogen" i det foreliggende klor, fluor, brom og iod, mens uttrykket "halogenid" i det foreliggende omfatter klorid-, bromid-eller iodidanioner. Uttrykket "et kation for fremstilling av et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt" omfatter i det foreliggende ikke-toksiske alkalimetallsalter, så som natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter. Am-moniumnsaltet og salter med ikke-toksiske aminer, så som trialkylaminer, dibenzylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin og andre aminer som blir anvendt for fremstilling av salter av karboksylsyrer. Med mindre annet er angitt, omfatter uttrykket "en hydrolyserbar estergruppe" i det foreliggende en estergruppe som er fysiologisk akseptabel og hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, så som C^_ É,alkyl, fenylmetyl eller pivaloyloksymetyl.
I forbindelsene med formel (I), (II), (XI) og (XII) er det hensikten at alle dobbeltbindinger skal ha trans-konfigura-sjon, dvs. (E), som vist i de her anvendte strukturformlene. I forbindelsene med formel (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) og (IX) er derimot hensikten at konfigurasjonen av dobbeltbind-ingene er trans, cis eller blandinger derav, dvs. (E), (Z), når n er 0 og (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) og (Z)(E), når n er 1.
På grunn av at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har to asymmetriske karbonatomer, omfatter den foreliggende oppfinnelsen de enatiomere og diastereomere formene av mellomproduktene som anvendes i fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (I) og (II) som er beskrevet i det foreliggende. Forbindelsene med formel (I) og (II), som inneholder 2 asymmetriske sentre, kan frembringe 4 mulige stereoisomerer benevnt RR, RS, SR og SS enantiomerer. De forbindelsene med formel (I) som inneholder to asymmetriske karbonatomer, som bærer hydroksygruppen i 3- og 5-stilling, kan spesielt ha 4 mulige stereoisomerer, som benevnes (3R, 5S), (3S,5R), (3R,5R) og (3S,5S) stereoisomerer. I det foreliggende omfatter uttrykket "erytro" en blanding av (3R, 5S) og (3S,5R) enantiomerer, og uttrykket "treo" omfatter en blanding av (3R,5R) og (3S,5S) enantiomerer. Anvendelsen av en enkelt benevnelse, så som (3R.5S) betegner oftest én stereoisomer. Laktonforbindelsene med formel (II) inneholder også 2 asymmetriske karbonatomer i 4- og 6-stillingen, og de resulterende 4 stereoisomerene kan benevnes (4R,6S), (4S,6R), (4R,6S) og (4S,6S) stereoisomerer. I det foreliggende omfatter uttrykket "trans"-lakton en blanding av (4R,6S) og (4S,6R) entiomerer, mens uttrykket "cis"-lakton omfatter en blanding av (4R,6R) og (4S,6S) enantiomerer. Anvendelsen av en enkel benevnelse, såsom (4R,6S) betegner oftest én enantiomer laktonforbindelse.
De substituerte 1,3-dioksanforbindelsene med formel (Illa), (Illb) og andre lignende forbindelser beskrevet i det foreliggende, inneholder også 2 asymmetriske karbonatomer i 4- og 6-stillingen som vist nedenfor
og de resulterende 4 stereoisomerer kan benevnes (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) og (4S,6S) stereoisomerer. I det foreliggende omfatter uttrykket "trans"-l,3-dioksan en blanding av (4R,6R) og (4S,6S) enantiomerer, mens uttrykket "cis"-l,3-dioksan omfatter en blanding av (4R,6S) og (4S,6R) enantiomerer. Da den mest foretrukne enantiomer av laktonforbindelsene med formel (II) tilfeldigvis har samme (4R,6S) stereoisomeriske benevnelse som den mest foretrukne enantiomer av 1,3-dioksanmellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse, er den ytterligere benevnelsen av "trans" eller "cis" inkludert i det foreliggende for å unngå mulig forvikling.
I forbindelsene med formel (Illa) og (Illb) er R<9> og R<10> hver især Ci_4alkyl, eller R<9> og R<10> er sammen med det karbonatom som de er knyttet til, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. R<9> og R<10> er hver især fortrinnsvis metyl, eller R<9> og R<1>^ er sammen med det karbonat omet som de er knyttet til, cykloheksyl. R<12> er fortrinnsvis hydrogen, metyl eller et metallkation, spesielt litium. Cis-isomeren av forbindelsene med formel (Illa) er foretrukket, og cis-(4R, 6S) isomeren av forbindelsene med formel (Illb) er den mest foretrukne.
De antihyperkolesterolemiske forbindelsene med formel (I) og (II) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter og fortrinnsvis ved anvendelse av mellomproduktene med formel
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R<9>, R10 og R<12> har den ovenfor angitte betydningen.
Forbindelsene med formel (Illa) og (Illb) kan fremstilles ved å omsette et aldehyd med formel (IV) med en ester av acetoeddiksyre og deretter omsette et keton eller ketal med en forbindelse med formel (VI) etterfulgt av hydrolyse av det resulterende 1,3-dioksan med formel (VII) og eventuelt oppløse syren med formel (VIII), som vist i reaksjonsskjema 1. I reaksjonsskjerna 1 er e'7 og R<8> hver især uavhengig hydrogen, C-L-^alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene C^_4alkyl, halogen, Ci_4alkoksy eller trifluormetyl, R 11 er en hydrolyserbar estergruppe, n er 0 eller 1, og R<9> og R^° har den ovenfor angitte betydningen. Ketoesteren med formel (V) kan fremstilles ved omsetting av en ester av acetoeddiksyre med et aldehyd med formel (IV) ved en i teknikken kjent fremgangsmåte i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. -78" C i nærvær av en base, så som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller n-bytyllitium.
Utgangsmaterialene med formel (IV), hvor n er 0 eller 1, er kjente, eller kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Utgangsmaterialene med formel (IV), hvor n er 1, kan også fremstilles ved omsetting av forbindelsene med formel (IV), hvor n er 0, med Wittig reagenser, så som trifenylfos-foranylidenacetaldehyd, og ved andre i teknikken kjente fremgangsmåter. Det er åpenbart for fagmannen at den relative konfigurasjonen av dobbeltbindingen (n=0) eller dobbeltbind-ingene (n=l) i utgangsmaterialene med formel (IV) kan være trans, cis eller blandinger derav. De relative mengdene av hver geometriske isomer (E) eller (Z) bestemmes av den kommersielle tilgjengeligheten eller av de ved fremstillingen anvendte reaksjonsbetingelsene. I et spesifikt eksempel beskrevet i det foreliggende, anvendes en blanding inneholdende for det meste trans (E) isomer. Selv om en liten prosentandel av den andre isomeren kan være tilstede i de i reaksjonsskjerna 1 viste reaksjoner, er det åpenbart for fagmannen at den relative mengde isomerer ikke er kritisk, da dobbeltbindingen er oksydert og derved fjernet i ozonolyse-reaksjonen.
Ketoesteren med formel (V) kan reduseres til dihydroksyesteren med formel (VI) ved reduksjon av ketongruppen med i teknikken kjente reduksjonsmidler. Reduksjonen utføres fortrinnsvis på stereospesifikk måte ved en to-trinns stereospesifikk reduksjon for å gjøre produksjonen av den foretrukne erytroisomer av dihydroksyesteren med formel (VI) størst mulig. Den stereospesifikke reduksjonen utføres med trisubstituerte alkylboraner, fortrinnsvis trietylboran eller tri-n-butylboran eller alkoksydialkylboraner, fortrinnsvis metoksydietylboran eller etoksydietylboran [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] ved en temperatur fra ca. -70°C til omgivelsestemperatur. Komplekset som fremstilles reduseres deretter med natriumborhydrid ved en temperatur fra ca. -50°C til ca. -78°C i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reduksjonen avsluttes deretter ved tilsetting av metanol med eller uten tilsetning av vandig hydrogenperoskyd og et buffermiddel. Noen av forbindelsene med formel (VI) er kjente, og er beskrevet i USD-patentskrift nr. 4.248.889 og 4.650.890.
Forbindelsenene med formel (VII) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (VI) ved å omsette et keton, så som 2-propanon, 3-pentanon, cyklopentanon eller cykloheksanon i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen ved temperaturer fra ca. 20° C til det anvendte oppløsningsmidlets tilbakekjølingstemperatur, i nærvær av en liten mengde organisk syre, mineralsyre eller harpikssyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller svovelsyre og eventuelt fjerne vannet som dannes med et tørkemiddel, f. eks, Na2SC>4, MgS04 og molekylsikter eller ved azeotrop fjernelse med en Dean-Stark-felle eller et lignende apparat. Omsettingen av en forbindelse med formel (VI) med et keton kan også utføres uten oppløsningsmiddel. Alternativt kan omsetningen av forbindelser med formel (VII) beskrevet ovenfor utføres med en ketal, så som 2,2-dimetoksypropan, 1,1-dimetoksycykloheksan o.l.
Forbindelsene med formel (Illa) hvor R^<2> er en hydrolyserbar estergruppe, og fortrinnsvis C-L_4alkyl, kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelsene med formel (VII) ved oksydasjon av olefingruppen til en aldehydgruppe på kon-vensjonell måte. Alternativt hydrolyseres en forbindelse med formel (VII) først ved basisk hydrolyse til en forbindelse med formel (VIII), som deretter oksyderes for oppnåelse av en forbindelse med formelen (Illa), hvor R<*2> er hydrogen. En spesielt hensiktsmessig oksydasjonsmetode er omsetning av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som metanol, etylacetat eller metylenklorid med ozon ved temperaturer på ca. -50°C til ca. -78°C. Når omsetningen med ozon er løpt til ende, som sees på reaksjonsblandingens farve, nedbrytes ozonid-mellomproduktet ved tilsetting av et mildt reduksjonsmiddel, f.eks. dimetylsulfid eller trifenylfosfin, for oppnåelse av det ønskede aldehyd med formel (Illa).
De foretrukne cis-(4R,6S) aldehyder med formel (Illb) kan fremstilles ut fra den tilsvarende racemiske syren med formel (VIII) ved konvensjonelle oppspaltingsmetoder, så som fraksjonert utkrystallisasjon, etter tilsetting av en egnet saltdannende gruppe. Den resulterende blandingen av dia-stereoisomere salter som dannes med et optisk aktivt saltdannende middel, så som (IS,2R)-efedrin eller a-metylben-zylamin, frasepareres og det fraseparerende, oppløste saltet omdannes til en forbindelse med formel (Illb).
Det saltdannende middel er fortrinnsvis (IS,2R)-efedrin og separasjonsmetoden er fraksjonert utkrystallisasjon. Oppspaltningen kan utføres i et inert organisk oppløsnings-middel, og fortrinnsvis i en blanding av karbonhydrid-alkohol-oppløsningsmiddel, f.eks. heksanmetanolblanding, hvor det oppløste saltet kan utkrystalliseres fra oppløsnin-gen. Om ønsket kan syren med formel (Illb) omdannes til et salt, hvor R<12> er et metallkation, eller til en hydrolyserbar estergruppe hvor R12 er C^_4alkyl.
De antihyperkolesterolemiske forbindelsene med formel (I) og (II) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) ved de i US-patentsøknad nr. 018.542, DK-patentsøknad nr. 972/88, TJS-pat ent søknad nr. 018.558 og DK-patentsøknad nr. 973/88 beskrevne metoder. Anvendelsen av aldehyder med formel (Illa) er vist i reaksjonsskjerna 2 og anvendelse av chirale aldehyder med formel (Illb) er vist i reaksjonsskjema 3. I reaksjonsskjemaene 2 og 3 har R<1>, R<2>, R23, R<4>, R5, R<6>, R9, rIO og R<i2> den ovenfor angitte betydning, og Z er hvor R13 er <C>i_4alkyl, R*<4> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med en eller to C^_4alkyl- eller klor-substituenter, og X er brom, klor eller iod. Fosfoniumsaltet med formel (X) og fosfonatet med formel (X) er beskrevet i det foreliggende, i US-patentsøknad nr. 018.558 og DK-patentsøknad nr. 973/88. Omsetningen av en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (Illa) eller formel (Illb) for fremstilling av en forbindelse med henholdsvis formel (XI) eller (XII), hvor R<12> er C1_4alkyl, kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en sterk base, så som n-butyllitium ved en temperatur fra ca. -50°C til ca. -78"C. Når omsetningen av en forbindelse med formel (X) utføres med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb), hvor R<12> er hydrogen, er det foretrukket å anvende to ekvivalenter av en sterk base, så som n-butyl-litium. Alternativt kan saltet av en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) fremstilles, som deretter behandles med en forbindelse med formel (X) og en sterk base. Tilsetningsmetodene, saltdannelsesmetodene og ylidfremstillingen er kjent for fagmannen. Tetrazolforbindel-sene med formel (XI) eller (XII) kan lett avbeskyttes ved kjente fremgangsmåter, så som en mild syre, f.eks. 0,2 N HC1 og 0,5 N HC1 i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, for fremstilling av erytroforbindelser med formel (Ia) eller (3R, 5S)-forbindelsene med formel (Ib), som deretter kan omdannes til trans-forbindelsene med formel (II) eller (4R,6S)-forbindelsene med formel (II) på en for fagmannen kjent måte.
In vivo akutt kolesterolbiosvnteseinhibering i rotter.
Wistar-hanrotter (160-200 g, 2 rotter pr. bur) holdes på normaldiett (Purina rottefor og vann etter behag) i minst 7 dager i en tilstand med omvendt belysning (mørke fra kl. 7 morgen til kl. 5 aften). Foret ble fjernet 15 timer før dosering. Forbindelsene ble administrert kl. 8 morgen ved intragastrisk intubasjon under anvendelse av 0,5-1,0 ml vann eller propylenglykoloppløsninger av natriumsalt, laktoner eller estere av testforbindelsene. Kontrollgruppene mottok samme volum bærestoff. 30 minutter etter administrering av testforbindelsene ble rottene injisert intraperitonealt med 0,9 ml 0,9$ NaCl inneholdende ca. 120 jjCi pr. kg kroppsvekt natrium [1-<14>C]acetat (1-3 mCi/mmol). Etter en inkubasjonsperiode på 60 minutter, ble rottene avlivet og lever og blodprøver ble tatt. Aliquoter av plasma (1,0 ml) tilveiebragt ved sentri-fugering av heparin + EDTA-behandlet blod og aliquoter av leverhomogenater (ekvivalent med 0,50 g lever våtvekt) ble tatt ut for bestemmelse av radioaktivt merkede 3-hydroksy-steroler. Sterolisolering av leverprøvene var ifølge fremgangsmåten til Kates beskrevet i Techniques in Lipidology (M. Kates, ed.) s. 349, 360, 363, North Holland Publ. Co. Amsterdam, 1972, mens plasmaprøvene ble direkte forsåpet etterfulgt av isolering av digitoninpresipiterbare steroler. Mengden av <14>C-merkede steroler ble bestemt ved væskescintil-lajsonstelling (korrigert for effektivitet). Den gjennom-snittlige prosentvise inhibering av <14>C inkorporert i lever-og plasmakolesterol ble beregnet for grupper av behandlede dyr og sammenlignet med gjennomsnittsverdier for kontrollfor-søk som samtidig ble utført.
Ovennevnte test tilveiebringer derfor informasjon om testforbindelsenes evne til å uttrykke de novo biosyntesen av kolesterol in vivo i rotter ved oral dosering. Under utførelse av ovennevnte test, ga f.eks. forbindelsen ifølge eksempel 13 en 50$ inhibitorisk dose (ED50) for både plasma-og leverkolesterol som kan sammenlignes med verdier oppnådd for mevinolin (lovastatin) under anvendelse av en lignende metode [Alberts et al., Proe. nati. Acad. Sei, 77, 3957-3961
(1980)].
I de følgende eksemplene er alle temperaturangivelsene i grader Celcius. Smeltepunker registreres på et Thomas-Hoover-kapillært smeltepunktsapparat og er ukorrigerte. Protonmag-netiske resonansspektre (<*>H NMR) ble registrert på et Bruker "Am 300", Bruker "WM 360" eller Varian "T-60 CW"-spektrometer. Alle spektre bestemmes i CDCI3, DMSDO-d^ eller D2O, med mindre annet er angitt og kjemisk skift er angitt i S-enheter nedfelts fra den interne standard tetrametylsilan (TMS) og interprotonkoblingskonstanter er angitt i Hertz (Hz). Oppsplittingsmønstrene betegnes som følger: s, singlett; d, dublett, t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; dd, dobbelt dublett; og dq, dobbel kvartett. Karbon-13 kjernemagnetiske resonansspektre (<13>C NMR) ble registrert på et Bruker "AM 300" eller Bruker "WM 360" spektrometer og var bredbåndsprotondekoblet. Alle spektrene ble bestemt i CDCI3, DMSO-dfc eller DgO, med mindre annet er angitt med intern deuteriumlås, og kjemiske skift ble angitt i S-enheter nedfelts fra tetrametylsilan. Infrarøde spektre (IR) ble registrert på et Nicolet "MX-1 FT"-spektrometer fra 4000 cm"<1 >til 400 cm--'-, kalibrert til 1601 cm-<*> absorpsjon under anvendelse av en polystyrenfilm og ble angitt i resiproke centimeter (cm-<1>). Realtive intensiteter er angitt som følger: s (kraftig), m (medium) og w (svak). Optiske dreininger [a]§<5> ble bestemt på et Perkin-Elmer 241 polarime-ter i CHCI3 ved de angitte konsentrasjonene.
Analytisk tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på pre-overtrukne silikagelplater (60F=254) og visualiseres under anvendelse av UV-lys, ioddamp og/eller farvning med én av følgende reagenser: (a) metanolisk eller etaniolisk fos-fomolybdensyre ( 2%) og oppvarming, (b) reagens (a) etterfulgt av 2% kobolt sul f at i 5 M H2SO4 og oppvarming. Kolonne-kromatografi, også betegnet flammekolonnekromatografi, utføres på en glassøyle under anvendelse av finfordelt silisiumoksydgel (32-63 pm på silisiumoksydgel-H) og trykk, som lå noe over atmosfærisk trykk med de angitte oppløs-ningsmidlene. Ozonolysereaksjoner utføres under anvendelse av en Welsbach ozonator type "T-23". Alle avdampinger av oppløsningsmidler utføres under redusert trykk. I det foreliggende betyr uttrykket "heksaner" en blanding av isomere C^-karbonhydrider som spesifisert av the American Chemical Society, og uttrykket "inert" atmosfære har en argon- eller nitrogenatmosfære hvis ikke annet er angitt.
EKSEMPEL 1
Cis- 2, 2- dimetyl- 6-( 2- f envletenvl 1 - 1 . 3- dioksan- 4- eddiksvre-metylester
Metyl-3,5-dihydroksy-7-fenyl-6-enoat (98$ diastereomer-renhet) (2,37 g, 9,48 mmol) ble omrørt med 2,2-dimetoksypropan (20 ml) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 16 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom dietyleter og en fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av et gult fast stoff. Etter omkrystallisasjon fra isopropyleter ble 1,70 g (62$) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 84-86,5°C.
Alternativt kan 0,2 g fast natriumkarbonat settes til 2,2-dimetoksypropanoppløsningen og oppløsningen omrøres kraftig. Det faste stoffet filtreres gjennom et rillet filterpapir. 2,2-dimetoksypropan i overskudd fjernes under redusert trykk for oppnåelse av et gult fast stoff, som omkrystalliseres fra isopropyleter.
%-NMR (CDCI3) S : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4.42- 4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J =) 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).
Analyse for Ci7<H>22°4<:>
Beregnet: C: 70,32$, H: 7,63$.
Funnet: C: 70,24$, H: 7,69$.
EKSEMPEL 2
Cis- 2, 2- dimetyl- 6-( 2- fenyletenyl)- l. 3- dioksan- 4- eddiksyre
En oppløsning av 2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l,3-dioksan-4-eddiksyremetylester (8,5 g, 29,3, mmol) i IN NaOH (32 ml) og metanol (64 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling i 45 minutter. Etter inndamping under redusert trykk ble den vandige oppløsningen vasken én gang med dietyleter og surgjort med IN HC1 (33 ml). Presipitatet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat/isopropyleter for oppnåelse av 7,2 g (90$) av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, sm.p. 153-155°C. -^H-NMR (CDCI3) S: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4.43- 4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).
Analyse for C^^<H>2o°4<:>
Beregnet: C: 69,54$, H: 7,30$
Funnet: C: 69,20$, H: 7,33$.
EKSEMPEL 3
Oppspalting av cis- 2. 2- dimetyl- 6-( 2- fenyletenyl)- l. 3- dioksan-4- eddiksyre
Den racemiske cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l,3-dioksan-4-eddiksyre (0,31 g, 1,1 mmol) (fremstilt i eksempel 2), ble oppløst i en kokende oppløsning av heksan/etanol inneholdende (IS,2R)-efedrin (0,2 g, 1,1 mmol). Den resulterende opp-løsningen ble meget langsomt ført til romtemperatur for oppnåelse av 0,21 g (41,4$) av et farveløst chiralt salt (anvendelse av diastereomerisk rent podekrystall anbefales under oppspaltningen) sm.p. 170-171"C.
Den chirale syren ble frigjort ved sur opparbeiding (som beskrevet i eksempel 4) og dens enantiomere renhet ble bestemt til å være 100$ ved ^H-NMR under anvendelse av L-fenyltrifluor-metylkarbinol som et chiralt oppløsningsmiddel.
[a]<g5> = +5,45' (c = CHC13).
EKSEMPEL 4
Cis-( 4R, 6S)- 2, 2- dimetyl- 6- formyl- 1, 3- dioksan- 4- eddiksyre
Det oppspaltede saltet av cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre og (IS,2R)-efedrin (6,6 g, 14,9 mmol)
(fremstilt i eksempel 3) ble fordelt mellom 0,5 N HC1 (30 ml) og dietyleter. Eterfasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04/Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av 4,1 g (99,6$) av den frie syren. Denne syren ble oppløst i tørr metylenklorid (100 ml) og ozon ble ledet gjennom oppløsningen ved -78°C, inntil dypblå farvning. Ozon i overskudd ble fjernet ved rensing med nitrogen og det dannede ozonid ble dekomponert ved tilsetting av CH3SCH3 (5 ml) og oppvarming av oppløsningen til romtemperatur og henstand i 16 timer. Oppløsningen ble konsentrert under
redusert trykk, og resten ble oppløst i isoamyleter (ca< 100 ml). Benzaldehyd som ble dannet under ozonolysen, ble fjernet azeotropt med isoamyleter under redusert trykk for oppnåelse av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) S: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).
EKSEMPEL 5
Dimetvl- r3. 3- bis( 4- fluorfenvl)- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl)-2- propen- l- vllfosfonat
En oppslemming av 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mmol) og trimetylfosfitt (0,41 g, 3,3 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble trimetylfosfitt i overskudd fjernet i vakuum for tilveiebringing av et lysegult faststoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra en etylacetat/heksanblanding for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et rent hvitt faststoff, sm.p. 140-141°C.
IR (KBr) <N/>max: 1604, 1511 cm-1.
<1>H-NMR (CDC13) å: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analyse for C1gH1gF203N4<P:>
Beregnet: C: 54,29$, H: 4,56$, N: 13,33$.
Funnet: C: 53,83$, H: 4,48$, N: 13,50$.
EKSEMPEL 6
Cis-( 4R . 6S1- 6- T4. 4- bis( 4- fluorfenvl)- 3-( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl 1- 1. 3- butadienyll- 2, 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- eddiksyre
Den rå chirale syren fremstilt i eksempel 4 ble oppløst i tørr THF (50 ml) og den resulterende oppløsningen ble overført til en 250 ml trehalset kolbe renset med nitrogen og forsynt med en mekanisk rører. Etter kraftig omrøring av oppløsningen og avkjøling til -78°C, ble n-BuLi (2,5 M i heksan, 5,96 ml) dråpevis tilsatt. Ved endt tilsetning ble oppløsningen til en suspensjon av en hvit faststofflignende gel.
En separat kolbe inneholdende dimetyl-[3,3-bis-(4-fluor-f enyl )-2 - (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl )-2-propen-l—yl]fosfonat (6,2 g, 14,7 mmol) (fremstilt i eksempel 5) i THF (50 ml) ble avkjølt under nitrogenatmosfære til -78°C og n-BuLi (2,5 M i heksan, 5,96 ml) ble langsomt tilsatt. Den resulterende rød-brune oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved -78°C. Fosfonatanionoppløsningen ble overført gjennom en dobbeltendet nål til ovennevnte kraftig omrørte suspensjon ved -78° C inneholdende litiumsaltet av den chirale syren. Etter tilsetning ble den resulterende brune oppløsningen omrørt i 30 minutter ved -78°C og 16 timer ved romtemperatur. THF-oppløsningen ble fordelt mellom 0,5 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatogra-fert på silisiumgel (66:33:1/dietyleterrheksan:eddiksyre) for tilveiebringing av 3,80 g (51,6$ samlet utbytte fra det opprinnelige efedrinsaltet, toluen ble anvendt for azeotrop fjernelse av den resterende eddiksyre) av tittelforbindelsen som et gult skumstoff. [a]<B5> = +106,1° c=2,23, CHC13).
<1->H-NMR (CDCI3) §: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m) 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0
Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-157 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33, (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).
EKSEMPEL 7
Trans-( 4R. 6S)- 6- r4. 4- bis( 4- fluorfenyl ) - 3-( 1- metvi - 1H-tetrazol- 5- vl)- l. 3- butadienyll- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H-pyran- 2- on
Cis-( 4R ,6S )-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5 -yl ) -1 , 3-but ad i enyl] - 2 ,2-dimetyl-l , 3-di oksan-4 - eddiksyre (3,7 g, 7,45 mmol) ble oppløst i en oppløsning av THF (90 ml) og 0,2N HC1 (60 ml) og ble latt stå i 16 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tørr metylenklorid (60 ml) og omrørt i 4 timer i nærvær av l-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl)karbodiimid-meto-p-toluensulfonat (6,6 g, 15,6 mmol). Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (1:1/etylacetatrdietyleter). Etter omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ble 1,33 g (40,1$) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff, sm.p. 172-173°C.
[ot]2,5 = +237,8° (c-2,17, CHC13).
EKSEMPEL 8
Metyl- 3- hvdroksy- 5- okso- 6. 8- dekadienoat
Til en kald (-30°C) oppløsning av metylacetoacetat (41,5 g, 357 mmol) i THF (500 ml) ble litiumdiisopropylamid (476 ml, 1,5 M oppløsning i cykloheksan, 714 mmol) tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved -30°C. Etter avkjøling til -78°C ble 2,4-heksadienal (34,3 g, 357 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 10 minutter ved-78°C og 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og den resterende sirupen ble fordelt mellom 1 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (dietyleter: heksan/2:l) for tilveiebringing av 18,5 g (24,4$) av tittelforbindelsen som en olje.
<1>E-NMR for (E) (E) isomer (200 MHz, CDC13) S; 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4 Hz), 5,5, (1H, dd, J = 18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J =5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).
EKSEMPEL 9
Metyl- 3. 5- dihydroksy- 6, 8- dekadienoat
Til en kald (-15°C) oppløsning av metyl-3-hydroksy-5-okso-6,8-dekadienoat (18,5 g, 86,9 mmol) i THF (300 ml) ble trietylboran (1 M i THF, 113 ml, 113 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 20 minutter. Etter avkjøling av blandingen -78°C ble NaBH4 (6 g, 159 mmol) og metanol (37,5 ml) tilsatt. Oppløsningen ble kraftig omrørt i 30 minutter ved -78°C og ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 1 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisumoksydgel (dietyletertheksan, 3:1) for tilveiebringing av 7,95 g (42,7$ av tittelforbindelsen som en gul olje.
<1->H-NMR for (E) (E) isomer (360 MEz, CDC13) S: 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s) 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74- 1,57 (2H, m).
EKSEMPEL 10
Metyl cis- 4-( l, 3- pentadienyl )- l, 5- dioksaspirof 5 . 5~ lundekan- 2-acetat
Metyl-3,5-dihydroksy-6,8-dekadienoat (7,6 g, 35,5 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,1 g) ble satt til cykloheksanon (10 g, 100 mmol) og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Den gule oppløsningen ble direkte applisert på en silisiumoksydgel-kolonne, og produktet ble eluert med dietyleterrheksan (1:4). De egnede fraksjonene ble slått sammen for tilveiebringing av 3,52 g (33,6$) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
<1>H-NMR for (E) (E) isomer (360 MHz, CDC13) S: 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12 H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Analyse for C-L7<H>26<O>4:
Beregnet: C: 69,36$, H: 8,90$
Funnet: C: 69,59$, H: 9,16$.
EKSEMPEL 11
Cis- 4-( 1 , 3- pentadienyl ) - 1 , 5- dioksaspiror5, 5~ lundekan- 2-eddiksyre
Metyl-4-(l , 3-pentadi enyl)-l,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mmol) ble oppvarmet til tilbakekjøling i en oppløsning av 1 N NaOH (13 ml) og metanol (26 ml). Metanol ble fjernet under redusert trykk, og den resterende vandige oppløsningen ble gjort sur med IN HC1 og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Det resterende faststoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for tilveiebringing av 2,0 g (55,9$) av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, sm.p. 144-146,5°C.
<1->H-NMR (360 MHz, CDC13) S: 6,18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12 H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7 Hz).
Analyse for C15<H>24<O>4:
Beregnet: C: 68,54$, H: 8,62$.
Funnet: C: 68,36$, H: 8,55$.
EKSEMPEL 12
Cis- 4- r4 . 4- bis ( 4- f luorf enyl )- 3 - ( 1- metvl- lH- tetrazol- 5- yl )-1. 3- butadienyll - 1. 5- dioksaspiror5 . 5~ lundekan- 2- eddiksyre A. 4- formyl- l, 5- dioksaspiror5. 5lundekan- 2- eddiksyre
Ozon ble ledet gjennom en oppløsning av 4-(l,3-pentadienyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (570 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) ved -78°C. Etter at oppløsningen, var blitt blå, ble nitrogen ledet gjennom oppløsningen for fjernelse av ozon i overskudd. Dimetylsulfid (0,5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en viskøs olje, og som anvendes uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinnet.
<1>H-NMR (60 MEz, CDC13) S : 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2E, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12 H, m).
B. Cis- 4- r4 . 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3-( 1- metyl- lE- tetrazol-5- yl )- l. 3- butadienyll - 1. 5- dioksaspiro- r5 . 5~ lundekan- 2- syre
Til en oppløsning av dimetyl [3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lE-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]fosfonat (1,7 g, 4 mmol) i TEF (20 ml) ved -78°C ble n-Buli (1,6 ml, 4 mmol, 2,5 M i heksan) tilsatt. Den resulterende brunlig-røde oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C. Under anvendelse av en dobbeltendet nål ble oppløsningen overført til en oppløsning inneholdende 4-formyl-l,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (fremstilt i trinn A) i TEF (10 ml) og holdt ved -78°C. Etter endt overførsel ble den samlede reaksjonsblandingen omrørt ved -78° C i 1 time, og ved romtemperatur ved 4 timer. Oppløsningen ble deretter fordelt mellom 0,5 N EC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (dietyleter:-heksan:eddiksyre/50:20 :1) for tilveiebringing av 342 mg (31,9$ samlet utbytte) av tittelforbindelsen som et gult skumstoff. I<->E.NMR (360 MHz, CDCI3) S: 7,25-6,84 (8E, m), 6,66 (1E, d, J = 16,0 Ez), 5,32 (1E, dd, J = 16,0, 5,10 Ez) , 4,45-4,25 (2E, m), 3,52 (3E, s), 2,56 (1E, dd, J = 16,0, 7,6 Ez), 2,44 (1E, dd, J = 16,0, 5,1 Ez), 1,89-1,17 (12E, m).
EKSEMPEL 13
Trans- 6- T4, 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- yl)-1. 3- butadienyll- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En blanding av 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (280 mg, 0,52 mmol) i 20 ml TEF/0,5 N HC1 (1:1) ble latt stå ved omgivelsestemperatur i 26 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom saltvann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert. Det resulterende skumstoffet (126 mg) ble oppløst i tørr metylenklorid (10 ml) og behandlet med 1-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl)karbodiimid-meto-p-toluensul-fonat (0,24 g). Etter 16 timer ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet under redusert trykk, og resten ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi under eluering med etylacetat. De egnede fraksjonene ga 38 mg (16,6$) av tittelforbindelsen som en farveløs olje, som er en racemisk blanding av forbindelsen i eksempel 7.
EKSEMPEL 14
MetyI- 2, 2- dimetyl- 6- formyl- l. 3- dioksan- 4- acetat
Cis-2 ,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl )-l, 3-di oksan-4-eddik-syremetylester (fremstilt i eksempel 1) ble oppløst i metanol (10 ml) og ozon ble ledet gjennom oppløsningen ved -78° C, helt til oppløsningen ble blå. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen for fjernelse av ozon i overskudd og derettter ble dimetylsulfid tilsatt og temperaturen steg til romtemperatur. Reaksjonen ble inndampet i vakuum og den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel under eluering med dietyleterheksan (3:1) for tilveiebringing av tittelforbindelsen.
1-H-NMR (360 MHz, CDC13) 5:9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).
EKSEMPEL 15
3 . 3- bis( 4- fluorfenvl)- l- brom- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propen
A. 5- etyl- l- metyl- lH- tetrazol
Til en oppslemming av 1,5-dimetyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble det satt 2,5 M n-butyllitium i heksaner (20 ml, 0,05 mol) i løpet av 15 minutter ved -78°C under en inert atmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorved det ble dannet et gulaktig presipitat. Metyliodid (3,7 ml, 0,06 mol) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble den klare reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Den vandige fasen ble vasket med kloroform (2 x 25 ml), og de kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av en olje. Oljen ble renset ved destillasjon for tilveiebringing av 5,2 g (92$) av tittelforbindelsen, kokepunkt: 89-90°C ved 0,05 mmHg.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). <13>C-NMR (CDCI3) S: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
B. 1. l- bis( 4- fluorfenvl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5-yl) propanol
Til en oppløsning av 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol) (fremstilt i trinn A) i 60 ml tørr tetrahydrofuran hie 2,5 M n-butyl-litium (20 ml, 0,05 mol) i heksan tilsatt i løpet av 5 minutter ved -78°C (vannbadtemperatur) under en inert atmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en oppløsning av 4,4'-difluorbenzofenon (10,8 g, 0,5 mol) i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer mens vannbad-temperaturen langsomt ble oppvarmet til -20°C. Reaksjonen ble stanset med IN HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av et hvitt faststoff. Det faste stoffet ble renset ved utkrystallisasjon fra etanol-heksan for tilveiebringing av 10,8 g (65$) av tittelforbindelsen, sm.p. 160-161°C.
IR (KBr) v/max: 3400, cm"<1>
<i>H-NMR (CD13) S: 7,8-7,02 (m, 8H) , 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1E), 3,98 (s, 3E), 1,29 (d, 2E).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 33,43, 14,52.
Analyse for C17E16<F>2N4O:
Beregnet: C: 61,81$, E: 4,88$, N: 16,98$.
Funnet: C: 61,79$, E: 4,90$, N: 17,09$.
C. 1. l- bis( 4- fluorfenvl1- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl)- l-propen
En oppslemming av 1,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lE-tetrazol-5-yl)-propanol (8,25 g, 0,025 mol) (fremstilt i trinn B) og 100 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat i xylen (60 ml) ble opvarmet til tilbakekjøling med et Dean-Stark vannoppsam-lingsapparat i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket- med 1 N NaOH (10 ml), mens den var varm og med vann (100 ml). Konsentrasjonen av den organiske faseen ga off-white farvede krystaller av produktet. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon fra etanol-heksan for tilveiebringing av 7,1 g (91$) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 146-147°C.
IR (KBr) N</>max: 1575; 1500 cm-1.
^H-NMR (CDC13) S: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) .
<13>C-NMR (CDCI3) S: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analyse for C17<H>14<F>2N4:
Beregnet: C: 65,37$, H: 4,51$, N: 17,94$.
Funnet: C: 65,64$, H: 4,61$, N: 18,09$.
D. 3. 3- bis ( 4- fluorfenyl)- l- brom- 2-( 1- metyl- 1H- tetrazol-5- yl )- 2- propen
En oppslemming av 1,1.bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 mol) (fremstilt i trinn C, N-bromsuksinimid (35,06 g, 0,197 mol) og en katalytisk mengde azobis-isobutyronitril eller benzoylperok-syd i karbontetraklorid (1,2 liter) ble oppvarmet til tilbakekjøling i en inert atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet fra reaksjonen ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen-heksan for tilveiebringing av 72 g (93$) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 159-160°C.
IR (KBr) v/max: 1600 cm-<1>.
1-H-NMR (CDCI3) S: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
<13>C-NMR (CDCI3) §: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse for Ci7H^3F2BrN4:
Beregnet: C: 52,19$, H: 3,34$, N: 14,32$.
Funnet: C: 52,58$, H: 3,47$, N: 14,49$.
EKSEMPEL 16
fl, 1- bis( 4- fluorfenyl )- 2- ( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl )- l- propen-3- yll- trifenvlfosfoniumbromid
En oppslemming av 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (fremstilt i eksempel 15, trinn D) og trifenylfosfin (1,3 g, 0,005 mol) i cykloheksan (25 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling. Reaksjonsblandingen ble etter 30 minutter en klar oppløsning og et hvitt presipitat fremkom etter 1 time. Blandingen ble ytterligere oppvarmet i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det hvite pulveret ble tørket i vakuum ved 50" C for tilveiebringing av 3,0 g (92$) av tittelforbindelsen, sm.p. 254-255°C.
IR (KBr) v</>max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm-<1>
^H-NMR (DMS0-d6) S: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
<13>C-NMR (DMSO-dfc) S: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 11,43, 11,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse for C35H2sBrF2N4P:
Beregnet: C: 64,31$, H: 4,32$, N: 8,57$.
Funnet: C: 64,02$, H: 4,37$, N: 8,89$.
Claims (6)
1.
Tetrazolforbindelse, karakterisert ved at den har formelen (XI)
på overveiende cis-form,
hvor
Ri og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C^_ 4alkoksy eller trifluormetyl,
R2, R<3>, R<5> og r<6> er uavhengig hydrogen, halogen, C-j^alkyl eller C^_4alkoksy,
R<9> og R<10> er C^_4alkyl, eller R<9> og R^-O sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og
r<!2> er hydrogen eller et metallkation.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, med formelen
karakterisert ved at R<9> og R<10> er C^_ 4alkyl, eller R<9> og R<1>^ sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og
R<12> er hydrogen eller et metallkation.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Rg og R<1>^ er metyl, og R12 er hydrogen eller et metallkation.
4.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R12 er hydrogen.
5.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<9> og R<10> sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cykloheksyl, og R<12> er hydrogen eller et metallkation.
6.
Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R1<2> er hydrogen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO923358A NO174850C (no) | 1988-02-18 | 1992-08-27 | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/156,865 US4824959A (en) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| NO890661A NO172439C (no) | 1988-02-18 | 1989-02-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten |
| NO923358A NO174850C (no) | 1988-02-18 | 1992-08-27 | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923358L NO923358L (no) | 1989-08-21 |
| NO923358D0 NO923358D0 (no) | 1992-08-27 |
| NO174850B true NO174850B (no) | 1994-04-11 |
| NO174850C NO174850C (no) | 1994-07-20 |
Family
ID=27353087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923358A NO174850C (no) | 1988-02-18 | 1992-08-27 | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO174850C (no) |
-
1992
- 1992-08-27 NO NO923358A patent/NO174850C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO174850C (no) | 1994-07-20 |
| NO923358D0 (no) | 1992-08-27 |
| NO923358L (no) | 1989-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5447954A (en) | Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase | |
| HU199457B (en) | Process for producing intermediates of leukotriene antagonist sulfide, sulfoxide, sulfonoxirane derivatives | |
| NO172439B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten | |
| IE61619B1 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| CA1241324A (en) | Interphenylene carbacyclin derivatives | |
| DK163179B (da) | Alfa-hydroxyketonacetaler | |
| NO174850B (no) | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav | |
| US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
| US4898950A (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
| GB2244706A (en) | Tetrazole intermediates | |
| NO175636B (no) | ||
| US4131747A (en) | Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid | |
| FI103886B (fi) | Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi | |
| IL105485A (en) | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic compounds and their preparation | |
| IE65548B1 (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof | |
| AT404725B (de) | Verfahren zur herstellung antihypercholesterinämisch wirkender tetrazolverbindungen | |
| US5070206A (en) | Tetrazol-1-yl containing intermediates | |
| CZ286484B6 (en) | 1,3-dioxan derivatives in cis-(4R,6S) form | |
| JP2002114749A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |