JP2603284B2 - 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 - Google Patents

抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
コエンザイムＡ（HMG−CoA）レダクターゼの新規阻害物
質の製造に有用であり、高コレステロール血症、高リポ
タンパク血症およびアテローム硬化症の治療に有用であ
る新規テトラゾール中間体に関する。
（２）開示の陳述 エンド（A.Endo）ほかによりジャーナル・オブ・アン
チバイオティックス（Journal of Antibiotics）、29、
1346〜1348（1976）に開示された天然発酵生成物コンパ
クチン（Compactin）（Ｒ＝Ｈ）およびアルバーツ（A.
W.Alberts）ほかによりプロシーディングズ・オブ・ザ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.N
atl.Acad.Sci.U.S.A.）、77、3957（1980）に開示され
たメビノリン（Mevinolin）（Ｒ＝CH3）は非常に活性な
抗高コレステロール血剤であり、酵素HMG−CoAレダクタ
ーゼ、律連酵素およびヒトを含め哺乳動物中の自然コレ
ステロール合成調整点の抑制によりコレステロール生合
成を制限する。コンパクチン（Ｒ＝Ｈ）およびメビノリ
ン〔Ｒ＝CH3;またロバスタチン（lovastatin）として知
られている〕は次の構造を有する： 高コレステロール血症の治療に有用な多くの構造的に
関連する合成化合物が特許および他の刊行物中に開示さ
れた。最も密接に関連する合成技術は次のとおりであ
る。
ミスツイ（S.Mistui）ほかに対する1980年４月15日に
発行された米国特許第4,198,425号には高脂質血症の治
療に有用であり、一般式、 （式中、Ａは直接結合、メチレン、エチレン、トリメチ
レンまたはビニレン基を表わし、R3、R4およびR5は種々
な置換基を表わす） を有する新規メバロノラクトン誘導体が開示されてい
る。
1981年３月４日に公表された欧州特許出願EP-24,348
号には構造、 （式中、ＡはＨまたはメチルであり、Ｅは直接結合、−
CH2−、−（CH2）２−、−（CH2）３−または−CH＝CH
−であり、R1、R2およびR3はそれぞれラクトン環の加水
分解開裂から生ずる種々の置換基および相当するジヒド
ロキシ酸を表わす） を有する新規低コレステロール血および低脂肪血性化合
物が開示されている。
ウィラード（A.K.Willard）ほかに対する1983年３月
１日に発行された米国特許第4,375,475号には前記EP-2
4,348号特許出願と実質的に同様の構造が開示され、そ
れに一致する。
1983年１月５日に公表された欧州特許出願EP-68,038
号には構造、 を有するものおよびその相当するジヒドロキシ酸または
薬学的に許容される塩の製造法およびその薬剤組成物が
開示され、請求されている。
1984年６月７日に公表された国際特許出願WO84/02131
号には構造、 （式中、 ＲおよびR0の１つは であり、他はプライマリまたはセコンダリC1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル−（CH2）ｎ−
であり、 Ｘは−（CH2）ｎ−または−CH＝CH−であり、 ｎは０、１、２または３であり、 R4、R5、R5aおよびR6は種々の置換基を表わす） を有するメバロノラクトン類似体が記載されている。
1984年８月２日に公表された国際特許出願WO84/02903
号には構造、 （式中、 Ｘは−（CH2）ｎ−、 であり、 ｎは０、１、２または３であり、ｑはともに０である
かまたは１つが０であって他が１であり、 を有するメバロノラクトン類似体が記載されている。
1985年５月22に公表された欧州特許出願EP-142,146号
には構造、 〔式中、 Ｅは−CH2−CH2−、−CH＝CH−または−（CH2）３−
であり、 Ｚは （式中、点線は可能な二重結合を表わし、０、１または
２つの二重結合が存在する） である〕 を有するメビノリン様のオキソ類似体抗高コレステロー
ル血剤が開示されている。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、28、347〜358（1985）中にストッカー
（G.E.Stokker）ほかは一連の５−置換3,5−ジヒドロキ
シペンタン酸およびそれらの誘導体の製造および試験を
報告している。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、29、159〜169（1986）にホフマン（W.F.H
offman）ほかは一連の７−（置換アリール）−3,5−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン（ヘプタン）酸およびそれら
のラクトン誘導体の製造および試験を開示している。報
告された系列中の好ましい化合物の１つは構造、 を有する。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、29、170〜181（1986）中にストッカー
（G.E.Stokker）ほかは一連の７−〔3,5−二置換（1,
1′−ビフェニル）−２−イル）−3,5−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸およびそれらのラクトン類の合成を報告
している。この論文に報告された２つの好ましい化合物
は構造、 ワレイング（J.R.Wareing）に対する1986年９月23日
に発行された米国特許第4,613,610号には高リポタンパ
ク血症およびアテローム硬化症の治療に有用な、一般
式、 （式中、Ｘは−（CH2）ｎ−、−CH＝CH−、−CH＝CH−C
H2−または−CH2−CH＝CH−であり、ｎは０、１、２ま
たは３であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびＺは
種々の置換基を表わす） を有するメバロノラクトンのピラゾール類似体およびそ
の誘導体が記載されている。
前記特許および文献のいずれも本発明の化合物を製造
する可能性を開示または示唆していない。本化合物中の
テトラゾール部分を結合する特有の構造特徴は前記技術
とは実質的に異なる。
発明の概要 本発明は式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびＢは後記のとお
りである） を有する新規テトラゾール中間体を提供し、それらは酵
素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイム
Ａ（HMG−CoA）レダクターゼの阻害物質の製造に有用で
あり、それらは高コレステロール血症、高リポタンパク
血症およびアテローム硬化症の治療に有用である。
発明の説明 本発明は、抗高コレステロール血剤の製造に有用であ
り、式、 （式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
り、 R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり、 Ｂは水素、C1-4アルコキシカルボニル、CH2YまたはCH
2Zであり、 Ｙは水素、ヒドロキシルまたはＸであり、 であり、 Ｘはブロモ、クロロまたはヨードであり、 R10はC1-4アルキルであり、 R11は非置換あるいは１個または個のC1-4アルキルま
たはクロロ置換基により置換されたフェニルである） を有する新規テトラゾール中間体を提供する。
本発明はまた式Ｉの化合物を製造する方法および式、 （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり;R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;n
は０、１または２であり;R7は水素、加水分解性エステ
ル基または非毒性の薬学的に許容される塩を形成する陽
イオンである） の抗高コレステロール血剤を製造する方法にも関連す
る。
こゝにおよび特許請求の範囲において用いた「C1-4ア
ルキル」、「C1-4アルコキシカルボニル」および「C1-4
アルコキシ」という語は（文脈が他に示さなければ）非
分枝または分枝鎖アルキルまたはアルコキシ基例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味す
る。好ましくはこれらの基は１〜４個の炭素原子を含
み、最も好ましくはそれらは１個または２個の炭素原子
を含む。個々の場合に特に示さなければこゝにおよび特
許請求の範囲において用いた「ハロゲン」という語は塩
素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものとし、こゝに
および特許請求の範囲において用いた「ハロゲン化物」
という語は塩化物、臭化物およびヨウ化物陰イオンを含
むものとする。こゝにおよび特許請求の範囲において用
いた「非毒性の薬学的に許容される塩を形成する陽イオ
ン」という語は非毒性アルカリ金属塩たとえばナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、アン
モニウム塩、並びに非毒性アミン例えばトリアルキルア
ミン、ジベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−メチルピペリジンおよびカル酸の塩の形成に
使用された他のアミンとの塩が含まれるものとする。特
に示さなければこゝにおよび特許請求の範囲において用
いた「加水分解性エステル基」という語には生理学的に
許容され、生理条件下に加水分解されるエステル基例え
ばC1-6アルキル、フェニルメチルおよびピバロイルオキ
シメチルが含まれるものとする。
式IIaおよびIIbの化合物において二重結合はすべてこ
ゝに用いた構造式で示されるようにトランス配置、すな
わち（Ｅ）、にあるものとする。
式Ｉの化合物において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6
は独立に、好ましくは水素、ハロゲン、C1-4アルキルま
たは、C1-4アルコキシである。より好ましくはR1および
R4は水素であり、R2、R3、R5およびR6は独立に水素、フ
ルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、最も好
ましくはR1およびR4は水素であってR2、R3、R5およびR6
は独立に水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであ
る。Ｂは水素、エトキシカルボニル、CH2Y（式中、Ｙは
好ましくは水素、ヒドロキシル、クロロまたはブロモで
ある）またはCH2Z（式中、Ｚは好ましくはトリフェニル
ホスホニウムブロミドまたはC1-2アルキルホスホナート
である） であることが好ましい。
式IIaおよびIIbの抗高コレステロール血性化合物は種
々の手順により、好ましくは式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
ある） の中間体を用いることにより製造することができる。従
って本発明は式Ｉの新規中間体を提供し、式IIIの化合
物を製造する改良法にも関連する。
式IIIの化合物は種々の手順により、好ましくは式I
V、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
あり、R8は水素、C1-6アルコキシカルボニルまたはメチ
ルである） の化合物から出発して製造することができる。
式IVの化合物は式Ｖの場合により置換されたベンゾフ
ェノン類から、反応図式１に示されるように式VIの適当
に５−置換した１−メチルテトラゾールでアルキル化
し、次いで生じた式VIIの第三級アルコールの脱水によ
り製造することができる。
反応図式１中のR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR8は前
記のとおりである。式Ｖの場合により置換されたベンゾ
フェノン類はルイス酸により触媒された置換フェニルの
一般の、よく知られたフリーデル・クラフツ反応によ
り、例えば四塩化炭素中で約０℃で塩化アルミニウムで
製造することができる。多数の置換ベンゾフェノンが知
られ、それらの製造は技術的に記載され、他の多くが市
販されている。例えば式Ｖの出発物質の多くはオラー
（G.Olah）により「フリーデル−クラフツおよび関連反
応（Friedel-Crafts and Related Reactions）」、３
巻、パート１および２、インターサイエンス・パブリッ
シャーズ（Interscience Publishers,New York）、1964
およびその中の参照文献中に記載されている。フリーデ
ル・クラフツ反応はベンゾフェノン類の混合物を生ずる
ことができ、そのように生成すれば混合物を公知の常法
により分離することができる。
R8が水素である式VIの出発物質は市販されているが、
R8がC1-6アルコキシカルボニルまたはメチルである出発
物質は1,5−ジメチルテトラゾールと強塩基例えばブチ
ルリチウムとを約−70〜約０℃の温度で反応させ、生じ
たそのアニオンを、好ましくはクロロギ酸エチルにまた
はヨウ化メチルでこゝに記載のようにそれぞれ加えるか
または処理することにより製造することができる。
式VIの適当な５−置換１−メチルテトラゾールは強塩
基例えばｎ−ブチルリチウムで、不活性有機溶媒例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメト
キシエタンなど中で約−20〜−78℃、好ましくは約−40
〜−78℃の低温で処理することができる。生じた式VIの
アニオンを次いで式Ｖの所望のベンゾフェノンで処理し
て式VIIの相当する第三級アルコールを生成させること
ができる。
式IVの化合物は式VIIの化合物から普通の脱水操作に
より製造することができる。脱水は適当な不活性有機溶
媒例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中で式VII
のアルコールを少量の有機酸または鉱酸例えばｐ−トル
エンスルホン酸または硫酸とともに乾燥剤例えばNa2S
O4、MgSO4、モレキュラーシーブなどの存在下に加熱す
ることにより行なうことができ、あるいは、好ましくは
生成する水をデイーン・スタークトラップまたは類似の
装置で共沸的に除去する。あるいは式VIIのアルコール
を単に硫酸水素カリウムとともに約190℃の温度で加熱
することができる。
R8がエトキシカルボニルである特定の例において、１
−メチル−５テトラゾリル酢酸エチルと式Ｖのベンゾフ
ェノンとの反応を四塩化チタンおよび四塩化炭素の存在
下に行ない１段階で式IVの相当するオレフィンを直接生
成させることができる。
式IIIの好ましいアルデヒドは式IVの化合物から、操
作に使用されるR8置換基により種々の手順により製造す
ることができる。例えばR8がエトキシカルボニル（I
a）、水素（Ic）またはメチル（Id）である式IVの化合
物を反応図式２に示されるように、式IIIのアルデヒド
に転化することができることは当業者により理解される
であろう。
反応図式中のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は前記の
とおりである。式Ibのアルコールは、好ましくは式Iaの
テトラゾールエステルを還元剤例えば水素化ジイソブチ
ルアルミニウムで非還元性不活性溶媒例えば塩化メチレ
ンおよびテトラヒドロフラン中で、低温、好ましくは約
−78℃で還元することにより１段階で製造することがで
きる。生じた式Ibのアリリックアルコールを次いで普通
の酸化剤例えばクロロクロム酸ピリジニウムにより、非
反応性溶媒好ましくは塩化メチレン中で、室温で容易に
酸化して式IIIの所望のアルデヒドを生成させることが
できる。
式Icの化合物は、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロ
フランまたは1,2−ジメトキシエタン中で強塩基例えば
ｎ−ブチルリチウムでその場に生成される式Icのアニオ
ンをギ酸エチルで処理することにより式IIIのアルデヒ
ドに直接転化することができる。
式IIIの化合物はまた式Idの化合物から、初めに式Id
の化合物を四塩化炭素中で触媒例えばアゾビスイソブチ
ロニトリルまたは過酸化ベンゾイルの存在下にＮ−ブロ
モスクシンイミドで処理し、次いで生じた式Ieのアリリ
ックブロミドを、こゝにおよびオルガニック・シンセシ
ス・コレクティブ・ボリウム（Org.Syn.Coll.Vol.）、I
V、932に記載される一般手順により２−ニトロプロパン
と反応させることにより製造することができる。あるい
は式Ieのアリリックブロミドを式Ibのアルコールから、
四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理するこ
とにより製造することができる。
式IIIの好ましい化合物は、こゝに並びに1987年２月2
5日に提出した米国特許出願第018,542号およびライトほ
か（John J.Wright and Sing-Yuen Sit）による相当す
る一部継続米国特許出願第 （CT-188A）、
提出 （同時）、に記載された一般手順
により式IIaおよびIIbの好ましい化合物に転化すること
ができる。式IIIのアルデヒドの使用は反応図式３中に
例示される。
反応図式３中のR1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記の
とおりであり、R9は加水分解性エステル基である。一般
に式IIIのアルデヒドは不活性有機溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシ
エタンなど中で約１当量のトリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒドと反応させることにより、ｎ＝１で
ある式VIIIのジエンアルデヒドに転化することができ
る。便宜のために反応を還流温度で行なうことが好まし
い。望むならば、ｎ＝１である式VIIIのジエンアルデヒ
ドをさらに当量のトリフェニルホスホラニリデンアセト
アルデヒドと反応させてｎ＝２である式VIIIのトルエン
アルデヒドを生成させることができる。
R9が加水分解性エステル基である式IXのペナルティメ
イト中間体は式VIIIの相当するアルデヒドから、こゝに
記載するように、その場に発生させたアセト酢酸エステ
ルのジアニオンとの反応により製造することができる。
反応は不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で−78〜
約０℃、好ましくは約−78〜−40℃の低温で、反応が実
質的に終るまで行なうことができる。
式IXのケトンエステルは、よく知られた還元剤、例え
ば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミルボラン、ジボラ
ン、アンモニアボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピリ
ジンボラン、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウムま
たはカルボン酸エステル基を還元も加水分解もしない他
の類似の還元剤でケトン基を還元することにより、式II
aのジヒドロキシエステルに還元することができる。好
ましくは還元は、式IIaの化合物の好ましいエリトロ異
性体の生成を最大化するために２段階立体特異的還元に
よる立体特異的方法で行なわれる。式IXの化合物の立体
特異的還元は三置換アルキルボラン好ましくはトリエチ
ルボラン、またはアルコキシジアルキルボラン好ましく
はメトキシジエチルボランまたはエトキシジエチルボラ
ン〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、28、155（1987）〕で約−70℃〜約室温の温度で行
なわれる。生じた複合体を次いで不活性有機溶媒例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2−ジ
メトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン、中で
約−50〜約−78℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムで還
元する。次いでメタノールの添加により還元を終らせ
る。生じた式Ｘの化合物は次いで当業者によく知られた
常法で一般式IIaおよびIIbの化合物に転化させることが
できる。
式IIaおよびIIbの化合物を製造する他の手順におい
て、反応図式４に示されるように、式IfおよびIgの中間
体もまた提供される。
反応図式４中のR1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記の
とおりである。式Ieのアリリックブロミドは常法で、不
活性溶媒例えばシクロヘキサン中で、ホスフィン類例え
ばトリフェニルホスフィンと反応させてR11が非置換あ
るいは１個または２個のC1-4アルキリまたはクロロ置換
基により置換されたフェニルであり、Ｘがブロモ、クロ
ロまたはヨードある式Ifのホスホニウム塩を生成させる
ことができる。あるいは式Ieのアリリツクブロミドを常
法で、亜リン酸エステル例えば亜リン酸トリメチルおよ
び亜リン酸トリエチルと溶媒なしでまたは不活性有機溶
媒中で、好ましくは溶媒なしで反応させてR10がC1-4ア
ルキルである式Igのホスホン酸エステルを生成させるこ
とができる。
式IfまたはIgの中間体は次いで反応図式５に示される
反応列により式IIaおよびIIbの抗高コレステロール血性
化合物に転化することができる。
反応図式５中のR1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記の
とおりであり、R9は加水分解性エステル基であり、R12
はｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｚは （OR10）２または （式中、R10はC1-4アルキルであり、R11は非置換あるい
は１個または２個のC1-4アルキルまたはクロロ置換基に
より置換されたフェニルであり、Ｘはブロモ、クロロま
たはヨードである）である。式Ifのホスホニウム塩また
は式Igのホスホン酸エステルは式XIのシリル保護アルデ
ヒド〔それ自体はテトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）、25、2435（1984）中およびまた米国特
許第4,571,428号中に記載された手順により製造され
る〕と反応させて式XIIのシリル保護化合物を生成せさ
ることができる。反応は不活性有機溶媒例えばテトラヒ
ドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で強塩
基例えばリチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−
ブトキシドおよびｎ−ブチルリチウム、の存在下に約−
78℃の温度で行なうことができる。次いで式XIIの化合
物を、よく知られた手順例えば48％フッ化水素酸によ
り、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムで不活
性有機溶媒例えばテトラフルオロフランおよびアセトニ
トリル中で、少量の有機酸の存在下に脱シリル化して式
Ｘのエリトロ化合物を製造することができる。次いで生
じた式Ｘの化合物を当業者によく知られた常法で一般式
IIaおよびIIbの化合物に転化することができる。
本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物は構
造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり、Ｂは水
素またはC1-6アルコキシカルボニルである） を有する。
本発明の他の好ましい態様において式Ｉの化合物は構
造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、メチルまたはエトキシであり、Ｙは水
素、ヒドロキシルまたはＸであり、Ｘはブロモ、クロロ
またはヨードである） を有する。
本発明のなお他の好ましい態様において式Ｉの化合物
は構造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、メチルまたはエトキシであり、Ｚは （式中、R10はメチルまたはエチルであり、R11はフェニ
ルである） であり、Ｘはブロモである〕 を有する。
式IIaおよびIIbの化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリルコエンザイムＡ（HMG−CoA）レダクタ
ーゼ、コレステロール生合成における律速酵素、の拮抗
阻害物質であり、従ってヒトを含めて動物におけるコレ
ステロール生合成の選択的抑制物質である。従ってそれ
らは高コレステロール血症、高リポタンパク血症および
アテローム硬化症の治療に有用ある。式IIaおよびIIbの
化合物の生物活性はラットにおけるコレステロール生合
成の抑制により例証することができる。
ラットにおける生体内急性コレステロール生合成抑制 おすウィスター（Wistar）ラット（160〜200g、ケー
ジ当り２匹収容）を正常食事〔プリナ・ラット・シャウ
（Purina Rat Chow）および水、適宜〕で少くとも７日
間逆照明スケジュール（7:00a.m.〜5:00p.m.暗黒）で維
持した。食物は投薬の15時間前に除いた。化合物を8:00
a.m.に試験化合物のナトリウム塩、ラクトン類またはエ
ステルの水またはプロピレングリコール溶液0.5〜1.0ml
を用いて胃内挿管により投与した。対照は等容積のビヒ
クルを与えた。
試験物質を与えた30分後にラットに〔１−14C〕酢酸
ナトリウム（１−3mCi/ミリモル）約120μCi毎kg体重を
含む0.9％NaCl 0.9mlを腹腔内に注射した。60分の取込
み時間後にラットを剖検し、肝臓および血液試料を得
た。ヘパリン＋EDTA処理血液の遠心分離により得た血漿
の一定部分（1.0ml）および肝臓ホモジネートの一定部
分（0.50g肝臓湿潤重量に相当）を放射性標識３−ヒド
ロキシステロールの測定のためにとった。肝臓試料に対
するステロールの分離は「リピドロジー（Lipidolog
y）」〔ケイテス（M.Kates）編）、pp349、360〜363、
ノース・ホランド・パブリッシング社（North Holland
Publ.Co.,Amsterdam）、1972中の技術中のケイテス（Ka
tes）の方法に従い、血漿試料は直接けん化し、次にジ
ギトニン沈殿性ステロールを分離した。14C標識ステロ
ールを液体シンチレーション計数（効率補正）により定
量した。肝臓中および血漿コレステロール中に取込まれ
た14Cの平均抑制率を処置動物の群について計算し、同
時に行なった対照に対する平均値と比較した。
従って、上記試験は経口投与でラットにおける生体内
コレステロールの新規生合成を抑制する試験物質の能力
に関する情報を与える。例えば前記試験を用いて実施例
９の化合物は、同様の手順を用いてメビノリン（ロバス
タチン）に対して得られた値〔アルバーツ（Alberts）
ほか、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス（Proc.Natl.Acad.Sc
i.）、77、3957〜3961（1980）〕に匹適する血漿および
肝臓コレステロールの両方に対する50％阻止濃度（E
D50）を生じた。
特定態様の説明 次の実施例において、温度はすべて摂氏度で与えられ
る。融点はトーマス・フーバー（Thomas-Hoover）毛管
融点装置で記録し、沸点は特定圧力（mmHg）で測定し、
両温度は未補正である。プロトン核磁気共鳴（1HNMR）
スペクトルはブルカー（Bruker）AM300、ブルカーWM360
またはバリアン（Varian）T-60CW分光光度計で記録し
た。スペクトルはすべて特に示さなければCDCl3、DMSO
−d6またはD2O中で測定し、化学シフトは内部標準テト
ラメチルシラン（TMS）からのδ単位低磁場で報告さ
れ、プロトン間結合定数はヘルツ（Hz）で報告される。
分裂パターンは次のように示される:s,一重線;d,二重
線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,広幅ピーク；およ
びdd,二重線の二重線。炭素−13核磁気共鳴（13C-NMR）
スペクトルはブルカーAM300またはブルカーWM360分光光
度計で記録し、広バンドプロトンデカップリングした。
スペクトルはすべて内部重水素ロックで、特に示さなけ
ればCDCl3、DMSO−d6またはD2O中で測定し、化学シフト
はテトラメチルシランからのδ単位低磁場で報告され
る。赤外（IR）スペクトルはニコレット（Nicolet）MX-
IFT分光光度計で4000cm-1から400cm-1まで、ポリスチレ
ンフィルムの1601cm-1吸収に校正して測定し、逆センチ
メートル（cm-1）で報告される。相対強度は次のように
示される:s（強）、ｍ（中間）およびｗ（弱）。
ガスクロマトグラフィー質量スペクトル（GC-MS）は
フィニガン（Finnigan）4500ガスクロマトグラフィー四
極質量分析計で70eVのイオン化電位で測定した。質量ス
ペクトルはまた高速原子衝撃（FAB）法を用いてクレイ
トス（Kratos）MS-50装置で記録した。質量分析データ
はフォーマット：親イオン（M+）またはプロトン化イオ
ン（Ｍ＋Ｈ）＋、で示される。
分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）はプレコート
シリカゲルプレート（60F-254）で行で行ない、UV光、
ヨウ素蒸気を用い、および（または）次の試薬の１つに
よる色付けで可視化した：（ａ）メタノール性ホスホモ
リブデン酸（２％）および加熱；（ｂ）試薬（ａ）、次
に5M−H2SO4中の２％硫酸コバルトおよび加熱。カラム
クロマトグラフィー、またフラッシュカラムグラフィー
トして示される、は微粒シリカゲル（32〜63μｍ、シリ
カゲル−Ｈで）および大気圧より若干高い圧力を用いた
ガラスカラム中で示した溶媒で行なった。溶媒の蒸発は
すべて減圧下に行なった。こゝに用いたヘキサン類とい
う語は米国化学学会（American Chemical Society）に
より規定された異性体C6炭化水素類の混合物であり、
「不活性」雰囲気という語は特に示さなければアルゴン
または窒素雰囲気である。
実施例１ ２−シアノ−3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−プロペン酸エチル 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン20.0g（92ミリモ
ル）、シアノ酢酸エチル11.0g（97ミリモル）の乾燥ベ
ンゼン100mlおよび氷酢酸20mlの混合溶媒中の、触媒量
のβ−アラニン（0.9g）を含む混合物を還流し、ディー
ン・スターク水トラップを用いて水を分離した。水の分
離は初めの２時間中速やかであった（0.4mlの水性層が
捕集された）がしかしその後遅かった。共沸蒸留を14日
間続けた。ヘキサン中の10％EtOAc（v/v）により溶離し
た分析用TLC〔メルク（Merck）プレート、0.25mmシリカ
ゲル−Ｆ）はRf＝0.2（所望生成物）およびRf＝0.45
（4,4′−ジフルオロベンゾフェノン出発物質）に２つ
のスポットを示した。粗反応混合物を水（40ml×２）で
洗浄し、水性洗液を合せてEtOAc（150ml×２）で抽出し
た。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮す
ると生成物が青白色立方晶として結晶化した。粗生成物
を捕集し、ヘキサン類中の1:1EtOAc（v/v）で洗浄し、
次いで8:1のヘキサン類：酢酸エチル（v/v）から再結晶
すると分析的に純粋な表題の化合物16.2g（15.3％）が
得られた；融点＝114〜116℃。
IR（KBr）νmax:3000（ｓ）,2225（ｓ）,1931（vs）,
1605（ｓ）,1513（ｓ）,1250（ｓ）,844（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:1.19（3H,t,J＝7.1Hz）,4.18（2
H,q,J＝7.1Hz）,7.08-7.15（6H,m）,7.40-7.42（2H,
m）； 13C NMR（CDCl3）δ:13.75,62.27,104.05,116.69,11
5.53（d,2JC-F＝22.7Hz）,115.88（d,2JC-F＝22.7Hz）,
131.64（d,3JC-F＝9.1Hz）,132.66（d,3JC-F＝9.1Hz）,
134.25,134.31,134.36,164.01（d,1JC-F＝252.9Hz）,16
4.52（d,1JC-F＝254.0Hz）,166.65ppm. 元素分析：計算値（C18H13NO2F2）:C,69.01;H,4.15;N,
4.47. 測定値:C,68.91;H,4.15;N,4.62. 実施例２ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル 乾燥50ml丸底フラスコに２−シアノ−3,3−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチル5.0g（1
6.0ミリモル）、次いでアジドトリブチルスタナン〔Re
v.Trav.Chim.,81、202〜５（1962）記載のように調製〕
8.0g（24.1ミリモル）および試薬用トルエン2.0mlを装
入した。不均一混合物をかくはんし、防護壁の背後の油
浴中で加熱・還流した（110℃）。固体出発物質は徐々
に溶解し、淡黄濃厚シロップ状物質を形成し、均一混合
物を20時間かくはんして還流した。CHCl3中の20％MeOH
（v/v）で溶離した分析用TLCはRf＝0.26（条）に生成物
を示した。粗反応混合物を等容積のジエチルエーテルで
希釈し、激しくかくはんしたKFの飽和水溶液（200ml、4
8％HBF42mlを含む）に注加した。混合後直ちに多量の沈
殿（Bu3SnF）が観察され、16時間加水分解を進行させ
た。懸濁液を濾過し、濾液をEtOAc（100ml×２）で抽出
した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮
した。表題の化合物が濃縮液から結晶化し、白色の分析
的に純粋な物質4.54g（77％）を生じた；融点＝159〜16
1℃。
IR（KBr）νmax:3438（br）,1713（vs）,1600（ｓ）,
1510（ｓ）,1238（ｓ）,841（ｓ）cm-1 1H NMR（CDCl3）δ:0.92（3H,t,J＝7.6Hz）,3.98（2
H,q,J＝7.6Hz）,7.3-6.7（8H,m）,10（1H,v.br）； 13C NMR（CDCl3）δ:166.52,163.54（d,1JC-F＝250.7
Hz）,163.46,（d,1JC-F＝262.7Hz）,157.14,136.40,13
4.74,131.71（d,2JC-F＝67.2Hz）,131.59（d,2JC-F＝6
6.4Hz）,115.75（d,3JC-F＝18.9Hz）,115.45（d,3JC-F
＝18.1Hz）62.11,13.47ppm. 元素分析：計算値（C18H14F2N4O2）:C,60.27;H,4.06;N,
15.50. 測定値:C,60.67;H,3.96;N,15.72. 実施例３ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エ
チル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル0.5g
（1.40ミリモル）の乾燥ベンゼン100ml中の45℃でアル
ゴン下の溶液に水素化ナトリウム100mg（鉱油2.5ミリモ
ル中60％）を一度に加えた。帯灰色懸濁液を45℃で30分
間かくはんし次いでヨウ化メチル1ml（16.1ミリモル）
を加え、フラスコをゴム栓でシールした。アルキル化を
40〜45℃て合計４日間進行させた。ヘキサン類中の20％
EtOAcで２回溶離した分析用TLCは単にFf＝0.16（主異性
体）およびRf＝0.22（少異性体）における２つの異性体
を示した。粗反応混合物を等容積の水で洗浄し、水相を
ジエチルエーテル50mlで逆抽出した。有機層を合せてMg
SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮すると粗生成物が得られ
た。
上記のように製造された粗生成物混合物（5.0g）を熱
酢酸エチル20ml中へとり、それに熱ヘキサン類40mlを加
えた。透明溶液を徐々に室温に冷却させると表題の化合
物2.16g（52％）が無色大針晶として得られた；融点＝1
44〜145℃。
IR（KBr）νmax:1713（vs）,1600（ｓ）,1513（ｓ）,
1325（ｓ）,1163（ｓ）,838（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.4-6.8（8H,m）,4.06（2H,q,J＝
7.1Hz）,3.68（3H,s）,1.00（3H,t,J＝7.1H）； 13C NMR（CDCl3）δ:165.44,163.6（d,1JC-F＝250.7H
z）,163.4,（d,1JC-F＝252.9Hz）,156.85,152.37,135.8
8,131.32（d,3JC-F＝8.3Hz）,115.94（d,9JC-F＝21.9H
z）,115.64（d,2JC-F＝22.7Hz）,61.84,33.76,13.59ppm 元素分析：計算値（C19H16F2N4O2）:C,61.62;H,4.35;N,
15.13. 測定値:C,61.63;H,4.45;N,15.21. 実施例４ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル4.0g（10.8ミリモル）のメタノール20mlおよびテ
トラヒドロフラン20mlを含む混合物中の０℃（氷水浴）
の溶液にH2O（9ml）中の３モル水酸化リチウムの溶液を
加えた。けん化反応を一夜（約16時間）進行させると透
明均一溶液を生じた。ヘキサン類中の30％酢酸エチル
（v/v）で２回溶離した分析用TLCは所望の生成物を原点
に示した。粗反応混合物を３モルHCl溶液10mlの添加に
より酸性になし、有機物質を２回酢酸エチル（20ml×
２）中へ抽出した。有機相を合せてMgSO4上で乾燥し、
減圧下に濃縮すると生成物が淡黄色固体として得られ
た。EtOAc−ヘキサン類混合物（1:9;v/v）から再結晶す
ると表題の化合物3.8g（100％）が得られた；融点＝205
〜206℃。
IR（KBr）νmax:3438（br）,2900（br）,1725（ｓ）,
1713（ｓ）,1600（ｓ）,1501（ｓ）,1231（vs）,1156
（ｓ）,850（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.9-6.4（8H,m）,3.68（3H,s）； 13C NMR（CDCl3）δ:166.57,163.3（d,1JC-F＝249.9H
z）,163.03,（d,1JC-F＝250Hz）,155.68,152.61,135.5
8,134.74,131.75（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.28（d,3JC-F
＝9.1Hz）,117,115.7（d,2JC-F＝22.6Hz）,115.4（d,2J
C-F＝22.6Hz）,33.6ppm. 元素分析：計算値（C17H12F2N4O2）:C,59.05;H,3.53;N,
16.37. 測定値:C,59.54;H,3.58;N,16.27. 実施例５ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペノイ
ルクロリド 乾燥（80℃で0.1mmHg）3,3−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−プロペン酸3.8g（11.0ミリモル）の乾燥塩化
メチレン20ml中の溶液に精製塩化オキサリル（CaH2上で
再蒸留した）4ml（46.0ミリモル）を一度に加えた。反
応混合物を徐々に還流温度に２時間加熱した。混合物を
減圧下に蒸発させて揮発性溶媒を除き、次いで過剰の塩
化オキサリルを真空（20mmHg）下に室温で２時間および
高真空（0.1mmHg）下に50℃で16時間除去すると表題の
化合物が得られた。
B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペノー
ル 段階Ａで製造されたアシルクロリドをテトラヒドロフ
ラン150mlに溶解し、アルゴン下に−78℃に冷却した。
この−78℃の淡帯褐色溶液にTHF中の水素化アルミニウ
ムリチウム溶液8.0ml（1.0モル）を加えた。15分後に分
析用TLCはRf＝0.23（ヘキサン類中の50％EtOAc、v/v）
における単に１つの移動スポットを示した。粗反応混合
物を2M−H2SO4（20ml）で希釈した。水性層を酢酸エチ
ル（40ml×２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4上で
乾燥し、減圧下に濃縮すると表題の化合物3.64g（100
％）が得られた。粗アリリックアルコールをさらに精製
することなく直接次の段階に用いた。
MS（CI）:m/e＝328〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3388（v.br）,1600（ｓ）,1501
（ｓ）,1225（ｓ）,1156（ｓ）,838（ｓ）,750（ｓ）,c
m-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.5-6.9（8H,m）,4.52（2H,br）,
3.42（3H,s）,3.75（1H,br,D2O交換性）； 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.5-6.9（8H,m）,5.23（1H,t,
J＝5.5Hz）,4.27,（2H,d,J＝5.5Hz）,354（3H,s）ppm; C.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル 粗アリリックアルコール3.64g（段階Ｂで製造）の塩
化メチレン40ml中の室温で激しくかくはんした溶液にク
ロロクロム酸ピリジニウム2.6g（12.0ミリモル）を一度
に加えた。分析用TLCは直後にRf＝0.34に約50％の生成
物並びにRf＝0.14に出発物質（50％EtOAc:ヘキサン類v/
vで溶離）を示した。酸化を室温で合計16時間進行さ
せ、その間に出発物質はすべて消費され、TLCは生成物
のみを示した。粗反応懸濁液をシリカゲルの層を通して
濾過し、ヘキサン類中の10％（v/v）酢酸エチル１、
およびヘキサン類中の20％（v/v）酢酸エチル１で洗
浄した。所望の生成物は減圧下の濃縮で結晶化して表題
の化合物2.7g（74％）を生じた；融点＝141〜142℃;MS
（CI）:m/e＝326〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3075（ｍ）,2875（ｍ）,1675（ｓ）,
1600（ｓ）,1501（ｓ）,1238（ｓ）,1156（ｓ）,850
（ｓ）,750（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:9.63（1H,s）,9.5-6.9（8H,m）,
3.74（3H,s）； 13C NMR（CDCl3）δ:188.92,165.44,164.68（d,1JC-F
＝254.4Hz）,164.10,（d,1JC-F＝255.9Hz）,151.34,13
4.31,133.77（d,3JC-F＝8.3Hz）,132.69,132.23（d,3J
C-F＝7.5Hz）,123.70,116.26（d,2JC-F＝21.9Hz）,116.
18（d,2JC-F＝22.7Hz）,34.10ppm; 元素分析：計算値（C17H12F2N4O）:C,62.58;H,3.71;N,1
7.17. 測定値:C,62.41;H,3.85;N,16.98. 実施例６ 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール（1.
0g、3.07ミリモル）およびトリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド（0.93g、3.07ミリモル）のベンゼ
ン中の溶液を１時間加熱還流した。ベンゼンを減圧で除
去し、残留物をヘキサン中の15％（v/v）酢酸エチルで
溶離するシルカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると表題の化合物0.7gが得られた；融点＝156
〜157℃。
元素分析：計算値（C19H14F2N4O）:C,64.77;H,4.01;N,1
5.91. 測定値:C,65.13;H,4.05;N,15.71. 実施例７ 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル NaH（0.64g、16.0ミリモル）（鉱油中60％）の乾燥テ
トラヒドロフラン20ml中のアルゴン下に冷却した懸濁液
（０℃、氷水浴）にアセト酢酸エチル2.04ml（16.0ミリ
モル）を４等部で加えた。均一な透明溶液を０℃で30分
間かくはんし、次いで2.5モルのｎ−BuLi 6.4ml（16.0
ミリモル）を15分間にわたって滴加した。橙色ジアニオ
ン溶液を０℃でさらに１時間かくはんした。氷水浴を−
78℃のアセトン−ドライアイス浴に取かえ、ジアニオン
をカニューレにより5,5−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−４−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−2,4−ペンタジエナール（2.82g、8.01ミリモル）
を含むテトラヒドロフラン（20ml）溶液中へ移した。分
析用TLCはRf＝0.15（ヘキサン類中の50％EtOAc）に主所
望生成物およびRf＝0.2に少生成物を示した。粗反応混
合物を1N−HCl 40mlで希釈し、水性層を酢酸エチル（50
ml×２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4上に乾燥
し、減圧下に濃縮した。所望の生成物をヘキサン類中の
20％EtOAc（v/v）で溶離したフラッシュシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると表題の化合物2.
26g（58.5％）が得られた。MS（CI）:m/e＝463〔（Ｍ＋
Ｈ）＋〕。
IR（KBr）νmax:3450（v.br）,1738（ｓ）,1725
（ｓ）,1606（ｓ）,1513（vs）,1225（ｓ）,1163
（ｓ）,844（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.4-6.8（8H,m）,6.72（1H,d,J＝
15.6Hz）,4.63（1H,m）,4.17（2H,q,J＝7.1Hz）,4.13
（1H,m）,3.60（3H,s）,3.52（1H,d,J＝3.9Hz）,D2O交
換性）,3.47（2H,s）,2.74（2H,d,J＝6.0Hz）,1.26（3
H,t,J＝7.1Hz）ppm; 13C NMR（CDCl3）δ:164.21,135.98,132.34（d,3JC-F
＝8.3Hz）,131.45（d,3JC-F＝9.1Hz）,115.74（d,2JC-F
＝21.9Hz）,115.74（d,2JC-F＝21.1Hz）,100.86,67.61,
61.58,49.85,49.07,33.56,14.10ppm. 実施例８ （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル
−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル（2.19g、4.53
ミリモル）（高真空下に30℃で48時間乾燥した）の無水
テトラヒドロフラン40ml中のアルゴン下０℃（氷水浴）
の溶液に、テトラヒドロフラン中のトリエチルボラン溶
液（4.8ml、4.8ミリモル）を一度に加えた。混合物をア
ルゴン下に合計１時間かくはんした。冷却氷水浴をアセ
トン−ドライアイス浴にかえ、反応混合物にNaBH4（0.2
0g、5.3ミリモル）を一度に加えた。反応懸濁液を−78
℃で２時間かくはんすると透明均質淡黄色溶液が生じ
た。粗反応混合物を1N−NCl 40mlで希釈し、EtOAc（40m
l×２）で抽出した。有機層を合せて、MgSO4上で乾燥
し、減圧下に濃縮すると生成物が濃縮シロップ状物質と
して得られ、それをさらにメタノール300mlで希釈し、
溶液を室温で16時間放置した後減圧下に蒸発させた。粗
生成物を、ヘキサン類中の30％EtOAc2lを溶離溶媒とし
て用いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当な画分を捕集し、蒸発させると
表題の化合物1.48g（68％）が得られた。
MS（CI）:m/e＝485〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3438（ｓ）,1734（ｓ）,1600（ｓ）,
1513（ｓ）,1225（ｓ）,1163（ｓ）,844（ｓ）,cm-1; 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.4-7.3（4H,m）,7.04（2H,t,
J＝8.9Hz）,6.9-6.7（2H,m）,6.52（1H,dd,J＝1,15.2H
z）,5.16（1H,dd,J＝5.6,15.7Hz）,4.89（1H,d,J＝4.8H
z）,4.72（1H,d,J＝5.5Hz）,4.13（1H,m）,4.04（2H,q,
J＝7.2Hz）,3.85（1H,m）,3.75（3H,s）,2.42,（1H,dd,
J＝4.6,15Hz）,2.28（1H,dd,J＝8.3,15Hz）,5.5（1H,
m）,4.2（1H,m）,1.17（3H,t,J＝7.2Hz）； 13C NMR（DMSO−d6）δ:171.02,163.51,163.05,153.0
3,145.34,139.46,136.34,132.2（d,3JC-F＝8.3HZ）,13
1.0（d,13JC-F＝9.1Hz）,125.14,121.64,115.41（d,2J
C-F＝20.4Hz）,115.13,（d,2JC-F＝21.1HZ）,67.79,64.
76,59.50,44.10,42.34,33.44,14.01ppm; 元素分析：計算値（C25H26F2N4O4）:C,61.98;H,5.41;N,
11.56. 測定値:C,61.51;H,5.67;N,11.12. 実施例９ （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル
−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒドロ
キシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
−6,8−ノナジエン酸エチル（1.231g、2.54ミリモル）
のテトラヒドロフラン35ml中の０℃の溶液に1N−NaOH溶
液2.54ml（1.0当量）を滴加した。添加速度は反応混合
物が濃こはく色または帯赤色に変色するのを防ぐように
十分徐々にすべきである。反応混合物を０℃で30分間か
くはんすると透明な均一溶液が生じた。反応混合物を室
温に加温し、さらに１時間けん化を進行させた。CHCl3
中の20％MeOH（v/v）で溶離した分析用TLCはRf＝0.2に
所望の生成物を示した。有機溶媒の大部分を約10℃で減
圧（20mmHg）下に蒸発させた。生じた濃厚シロップ状物
質を水4mlで希釈し、次いで溶液を0.01mmHgで凍結乾燥
すると表題の化合物1.126g（100％）がナトリウム塩と
して得られ、それは約１モルの水を含むと思われる；融
点＞100℃、分解。
IR（KBr）νmax:3400（v.br）,1600（ｓ）,1575
（ｓ）,1513（ｓ）,1438（ｓ）,1404（ｓ）,1225
（ｓ）,1156（ｓ）,838（ｓ）cm-1; 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.3-7.4（4H,m）,7.06（1H,b
r,D2O交換性）,7.00-7.06（2H,m）,6.87-6.91（2H,m）,
6.49（1H,d,J＝15.7Hz）,5.13（1H,dd,J＝5.4,15.7H
z）,5.05（1H,br,D2O交換性）,4.14（1H,m）,3.74（3H,
s）,3.62（1H,m）,1.99（1H,dd,J＝3.7,13.5Hz）,1.80
（1H,dd,J＝8.5,13.5Hz）,1.43（1H,m）,1.30（1H,
m）； 13C NMR（DMSO−d6）δ:175.87,161.85（d,1JC-F＝24
6.1Hz）,161.37（d,1JC-F＝246.9Hz）,153.08,144.97,1
39.88,136.40,135.51,132.22（d,3JC-F＝8.3Hz）,130.9
7（d,3JC-F＝8.3Hz）,124.66,121.74,115.42（d,2JC-F
＝21.9Hz）,115.12（d,2JC-F＝23.4Hz）,68.23,65.71,4
4.50,43.55,33.45ppm; 元素分析：計算値（C23H21F2O4NaH2O）:C,55.64;H,4.6
7;N,11.28. 測定値:C,55.24;H,4.65;N,10.85. 実施例10 トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２オン A.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル
（0.64g、1.32ミリモル）のテトラヒドロフラン25ml中
の０℃の溶液に1.0モルNaOH溶液1.32mlを加えた。淡黄
色懸濁液を０℃で２時間かくはんすると透明淡黄色溶液
が生ずる。粗反応生成物を水性HCl（2N）溶液5mlで希釈
し、有機物質を酢酸エチル（40ml×２）中へ抽出した。
有機抽出物を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮す
ると淡黄色ガム状物質が得られた。粗ジヒドロキシ酸
を、次の段階に供する前に高真空（室温で24時間0.01mm
Hg）下に厳密に乾燥した。
B.トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン 上記段階Ａからの乾燥酸を乾燥塩化メチレン100ml中
にアルゴン下に室温で溶解し、次に１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−
ｐ−トルエンスルホナート1.7g（4.0ミリモル）を加え
た。ラクトン化は、ヘキサン類中の50％酢酸エチルで３
回溶離した分析用TLC（Rf＝0.12）により示されて15分
間以内に終った。溶媒の大部分を減圧下に蒸発させ、残
留物を水（40ml）で洗浄し、次に酢酸エチル（40ml×
２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減
圧下に濃縮すると生成物0.54g（89.7％）が得られた。
生成物の純試料はシリカゲルの短床に通しヘキサン類中
の40％酢酸エチル（v/v）で溶離することにより得ら
れ、約２モルの水を含むと思われる表題の化合物が得ら
れた:MS（CI）:m/e＝438〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3425（br）,1738（v.s.）,1600
（ｓ）,1513（ｓ）,1225（vs）,1156（ｓ）,1038
（ｓ）,838（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.62-7.21（2H,m）,7.14（2H,d,J
＝8.7Hz）,6.86（4H,d,J＝6.8Hz）,6.72（1H,dd,J＝0.
8,15.6Hz）,5.34（1H,dd,J＝7.1,15.6Hz）,5.18（1H,
m）,4.37（1H,m）,3.57（3H,s）,2.68（1H,dd,J＝4.5,1
8Hz）,2.60（1H,ddd,J＝3.63,2.5,18Hz）,2.44（1H,d,J
＝2.6Hz,D2O交換性）,2.00（1H,dt,J＝18,1.7Hz）,1.79
（1H,td,J＝2.7,18Hz）ppm; 13C NMR（CDCl3）δ:169.20,163,162.5,153.20,148.8
1,135.61,134.95,132.45（d,3JC-F＝8Hz）,132.52,131.
51,（d,3JC-F＝8Hz）,130.04,120.44,115.95,（d,2JC-F
＝21.9Hz）,115.83（d,2JC-F＝21.9Hz）,75.67,62.54,3
8.58,35.58,33.64ppm; 元素分析：計算値（C23H20F2N4O3 2H2O）:C,58.22;H,5.
10;N,11.81 測定値:C,59.06;H,4.45;N,11.25. 上記ラクトンの試料をシクロヘキサン−ベンゼンから
結晶化すると表題化合物が約１モルのベンゼンを含む結
晶性固体として得られた；融点＝105〜106℃。
元素分析：計算値（C23H20F2N4O3 C6H6）:C,67.48;H,5.
07;N,10.85 測定値:C,67.44;H,5.23;N,10.59. 実施例11 4,4′−ジフルオロ−3,3′−ジメチルベンゾフェノン ２−フルオロトルエン（8ml、73ミリモル）を塩化ア
ルミニウム（61.43g、460ミリモル）と四塩化炭素（135
ml）との０℃で激しくかくはんした混合物に加えた。10
分後に四塩化炭素（75ml）中の２−フルオロトルエン
（92ml、837ミリモル）を４時間にわたり滴加し、混合
物を０℃で２時間かくはんした。注意：自然な激しい反
応が２−フルオロトルエンの添加後に生じた。混合物を
−20℃に冷却し、2N−HCl（250ml）でクエンチした。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し
た。溶媒を蒸発により除去し、残留物をベンゼン（200m
l）に溶解し、水（200ml）および酢酸（50ml）を加え
た。15時間かくはんした後有機層を分離し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。エタノールから結晶化すると表題
の化合物50g（49％）が得られた；融点＝128〜130℃。
IR（KBr）νmax:1650cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ:7.66（d,J＝7.3Hz,2H）,7.58（m,
2H）,7.09（t,J＝8.8Hz,2H）,2.32（s,6H）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）:C,73.16;H,4.91 計測値:C,72.96;H,4.80. 実施例12 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール 1,5−ジメチルテトラゾール（2.55g、26ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の−78℃における溶
液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液12.5m
l、13.2ミリモル）を加え、混合物を15分間かくはんし
た。乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の4,4′−ジフ
ルオロ−3,3′−ジメチルベンゾフェノン（5g、20.3ミ
リモル）を加え、混合物を１時間かくはんし、次いで2N
−HCl（250ml）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３
×50ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）し、
蒸発させた。残留物を、20％（v/v）EtOAc−ヘキサンを
溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると生成物3.7g（52％）が得られた。Et
OAc−ヘキサン類から再結晶すると表題の化合物が得ら
れた；融点41〜42℃。
IR（KBr）νmax:3400（br）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.20（d,J＝7.1Hz）,2M）,7.10
（m,2H）,6.88（t,J＝8.6Hz,2H）,4.84（s,1H）,3.77
（s,3H）,3.71（s,2H）,2.20（s,6H）； 元素分析：計算値（C18H18F2N4O）:C,62.79;H,5.27;N,1
6.27. 測定値:C,62.73;H,5.32;N,16.16. 実施例13 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタ
ノール（3.58g、10.9モル）と硫酸水素カリウム（530m
g）との混合物を195℃で1.5時間加熱した。混合物を70
℃に冷却し、クロロホルム（50ml）を加えた。不溶物を
濾過により除き、濾液を蒸発させた。残留物をEtOAc−
ヘキサンから結晶化すると表題の化合物を3.38g（100
％）が得られた；融点＝138〜139℃。
1H NMR（CDCl3）δ:7.20-6.80（m,6H）,6.65（s,1
H）,3.56（s,3H）,2.28（s,3H）,2.18（s,3H）； 元素分析：計算値（C18H16F2N4）:C,66.25;H,4.95;N,1
7.17. 測定値:C,66.15;H,5.05;N,17.24. 実施例14 3,3−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペナール 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）エテン（3.
58g、11.0ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（20m
l）中の−78℃における溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中の2.5M溶液5.3ml、13.25ミリモル）を加え、混
合物を−78℃で0.5時間かくはんした。ギ酸エチル（1.3
3ml、1.22g、16.5ミリモル）を加え、混合物を１時間に
わたり23℃に加温させ、次いで2N−HCl（250ml）でクエ
ンチした。水相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有
機層を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物を2
0％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いてクロマトグラ
フィにより精製すると表題の化合物2.2g（57％）が泡状
物質として得られた。MS（CI）:m/e＝355〔（Ｍ＋Ｈ）
＋〕； IR（KBr）νmax:1660cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:9.62（s,1H）,7.25-7.05（m,3
H）,6.85-6.65（m,3H）,3.73（s,3H）,2.34（s,3H）,2.
13（s,3H）． 元素分析：計算値（C19H16F2N4O）:C,64.41;H,4.56;N,1
5.82. 測定値:C,64.60;H,4.70;N,15.62. 実施例15 1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（8.9g、91.0ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン100ml中の−60℃における溶
液にｎ−ブチルリチウム（1.89M溶液48ml、91.0ミリモ
ル）を加えた。20分間かくはんした後、乾燥テトラヒド
ロフラン50ml中の2,2′,4,4′−テトラメチルベンゾフ
ェノン（18g、76ミリモル）〔ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.So
c.）、81、4858（1959）に記載された手順により調製し
た〕を加え、溶液を１時間かくはんし、その時間中に−
20℃に加温した。反応混合物を1N−HClでクエンチし、
次いでクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合せて乾
燥（MgSO4）し、蒸発させると表題の化合物22gが得られ
た；融点＝175〜177℃。
IR（KBr）νmax:3390（br）,1620（ｓ）,1460（ｓ）,
1200（ｓ）,820（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.26（2H,d）,6.95-6.83（4H,
m）,4.00（1H,s）,3.82（2H,s）,3.41（3H,s）,2.23（6
H,s）,1.83（6H,s）ppm; 13C NMR（CDCl3）δ:152.34,139.28,137.32,135.79,1
33.24,126.26,125.92,77.47,35.04,32.99,21.28,20.76p
pm; 元素分析：計算値（C20H24N4O）:C,71.41;H,7.20;N,16.
67 測定値:C,70.82;H,7.26;N,16.45. 実施例16 1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 50mlフラスコ中の1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニ
ル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）エタノール（1.8g、5.4ミリモル）と硫酸水素カリ
ウム（100mg）との混合物を、190℃に予熱した油浴中に
置いた。15分後に融解物を冷却し、残留物に塩化メチレ
ンを加えた。不溶物を除き、溶液を蒸発させた。残留物
をイソプロピルエーテルから結晶化すると表題の化合物
1.2gが得られた；融点＝143〜143.5℃。
IR（KBr）νmax:2930（ｓ）,1635（ｓ）,1620（ｓ）,
1510（ｓ）,1450（ｓ）,820（ｓ）,740（ｓ）cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.15-6.80（6H,m）,6.60（1H,
s）,3.40（3H,s）,2.36（3H,s）,2.30（3H,s）,2.18（3
H,s）,1.85（3H,s）,ppm; 13C NMR（CDCl3）δ:154.18,152.21,138.54,138.38,1
38.06,135.67,135.40,135.18,131.78,131.72,129.90,12
9.66,126.77,126.55,111.99,33.65,21.02,20.69,19.95p
pm; 元素分析：計算値（C20H22N4）:C,75.45;H,6.97;N,17.6
0 測定値:C,75.04;H,7.03;N,17.63. 実施例17 3,3−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール 1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン（1.0g、3.
1ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン10ml中の溶液に
−78℃でｎ−ブチルリチウム（1.89M溶液1.64ml、3.1ミ
リモル）を加えた。冷却下に30分間かくはんした後ギ酸
エチル（0.3g、4.0ミリモル）を加え、混合物を冷却下
に２時間かくはんした。反応混合物を1N−HClでクエン
チし、クロロホルムで抽出した。有機画分を合せて乾燥
（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をヘキサン中の10％
（v/v）酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると生成物0.9gが油状物
質として得られた。油状物質をイソプロピルエーテルと
ともに摩砕すると表題の化合物が固体として得られた；
融点＝117〜120℃。MS（CI）:m/e＝347〔（Ｍ＋
Ｈ）＋〕； 1H NMR（CDCl3）δ:9.58（1H,s）,7.25-6.78（7H,
m）,3.70（3H,s）,2.40（3H,s）,2.25（3H,s）,2.20（3
H,s）,1.90（3H,s）ppm; 13C NMR（CDCl3）δ:189.49,168.80,151.05,140.87,1
40.26,137.06,135.86,134.87,133.28,132.04,129.60,12
6.62,125.28,34.17,21.21,21.06,20.37,20.07ppm; 元素分析：計算値（C21H22N4O）:C,72.81;H,6.41;N,16.
18. 測定値:C,72.99;H,6.43;N,16.09. 実施例18 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）プロプナール A.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（0.98g、10.0ミリモル）
のテトラヒドロフラン（20ml）の−30℃における溶液に
ｎ−ブチルリチウム（2.14M溶液4.7ml、10.0ミリモル）
を加えた。0.25時間かくはんした後、溶液を−50℃に冷
却し、4,4′−ジフルオロベンゾフェノン（1.74g、8.0
ミリモル）を加えた。−50℃で１時間および−10℃で１
時間かくはんした後反応混合物を1N塩酸でクエンチし
た。混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、減圧で蒸
発させた。残留物をヘキサン中の40％（v/v）酢酸エチ
ルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製すると表題の化合物2.0gが得られた；融点＝116〜1
18℃。
元素分析：計算値（C16H14F2N4O）:C,60.76;H,4.47;N,1
7.72 測定値:C,60.62;H,4.52;N,17.63. B.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール（4.2
g、12.7ミリモル）〔段階Ａで製造〕と硫酸水素カリウ
ムとの混合物を195℃で0.5時間加熱した。冷却後混合物
をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥
し真空で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルととも
に摩砕すると表題の化合物3.9gが得られた；融点＝169
〜171℃。
元素分析：計算値（C16H12F2N4）:C,64.43;H,4.06;N,1
8.88 測定値:C,63.93;H,4.00;N,19.25. C.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン（1.0g、3.
3ミリモル）〔段階Ｂで製造〕のテトラヒドロフラン（1
0ml）中の−80℃における微粒懸濁液にｎ−ブチルリチ
ウム（2.14M溶液1.54ml、3.3ミリモル）を加えると暗紫
色が生ずる。−80℃で40分間かくはんした後ギ酸エチル
（0.32g、4.3ミリモル）を加え、混合物を−80℃で2.5
時間かくはんした。混合物を1N塩酸で加水分解し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）し、真空
で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとともに摩砕
すると黄色固定0.77gが得られた；融点128〜131℃。固
体を酢酸イソプロピル−ヘキサンから結晶化すると表題
の化合物0.55gが得られた；融点＝130〜132℃。
元素分析：計算値（C17H12F2N4O）:C,62.58;H,3.71;N,1
7.18. 測定値:C,62.15;H,3.82;N,16.75. 実施例19 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル−２−プロペナール A.5−エチル−１−メチル−1H−テトラゾール 1.5−ジメチルテトラゾール（4.9g、0.05モル）の乾
燥テトラヒドロフラン（50ml）中のスラリーにヘキサン
類中の2.5M−ｎ−ブチルリチウム（20ml、0.05モル）を
不活性雰囲気下に−78℃で15分間にわたり加えた。この
混合物を30分間かくはんするとこの時間中に帯黄色沈殿
が生じた。次いでヨウ化メチル（3.7ml、0.06モル）を1
5分間にわたり加えた。さらに30分間かくはんした後透
明な反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×50ml）
で抽出した。水層をクロロホルム（２×25ml）で洗浄
し、有機層を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮すると油状物質が得られた。油状物質を蒸留によ
り精製すると表題の化合物5.2g（92％）が得られた；融
点＝89〜90℃、0.05mmHg。
1H NMR（CDCl3）δ:4.05（s,3H）,2.86（q,2H）,1.41
（t,3H）； 13C NMR（CDCl3）δ:156.0,33.24,16.75,11.20. B.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロパノール ５−エチル−１−メチル−1H−テトラゾール（5.6g、
0.05モル）〔段階Ａで製造〕の乾燥テトラヒドロフラン
60ml中の溶液にヘキサン中の2.5M−ｎ−ブチルリチウム
（20ml、0.05モルを不溶性雰囲気下に−78℃（溶液）で
５分間にわたり加えた。混合物を30分間かくはんし、4,
4′−ジフルオロベンゾフェノン（10.8g、0.5モル）の
乾燥テトラヒドロフラン25ml中の溶液を５分間にわたり
加えた。この混合物をさらに２時間かくはんし、同時に
浴温を徐々に−20℃に加温した。反応混合物を1N−HCl
でクエンチし、酢酸エチル（３×50ml）およびクロロホ
ルム（３×50ml）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると白色固体が得ら
れた。固体をエタノール−ヘキサンから結晶化すること
により精製すると表題の化合物10.8g（65％）が得られ
た；融点＝160〜161℃。
IR（KBr）νmax:3400cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.8-7.02（m,8H）,5.95（s,1H）,
4.65（q,1H）,3.98（s,3H）,1.29（d,2H）． 13C NMR（CDCl3）δ:162.57,162.37,159.14,156.71,1
42.48,140.54,128.25,128.13,127.52,127.42,114.67,11
4.41,114.38,78.56,36.99,33.43,14.52. 元素分析：計算値（C17H16F2N4O）:C,61.81;H,4.88;N,1
6.96 測定値:C,61.79;H,4.90;N,17.09. C.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロパノール（8.
25g、0.025モル）〔段階Ｂで製造〕およびｐ−トルエン
スルホン酸−水和物100mgのキシレン（60ml）中のスラ
リーをディーン・スターク水捕集装置をつけて12時間加
熱還流した。反応混合物をその暖かい間に1N−NaOH（10
ml）で、および水（100ml）で洗浄した。有機層を濃縮
すると灰白色結晶の生成物が得られた。これをエタノー
ル−ヘキサンからの再結晶により精製すると表題の化合
物7.1g（91％）が白色結晶として得られた；融点146〜1
47℃。
IR（KBr）νmax:1575;1500cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ:7.42-6.85（m,8H）,3.53（s,3
H）,2.14（s,3H）； 13C NMR（CDCl3）δ:163.37,163.08,160.13,155.61,1
44.60,145.34,136.47,136.42,136.24,136.19,131.65,13
1.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22,33.
50,21.20. 元素分析：計算値（C17H14F2N4）:C,65.37;H,4.51;N,1
7.94 測定値:C,65.64;H,4.61;N,18.09. D.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン
（61.46g、0.197モル）〔段階Ｃで製造〕、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（35.06g、0.197モル）および触媒量の
アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルの
四塩化炭素（1.2リットル）中のスラリーを不活性雰囲
気中で２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却
し、固体を反応混合物から濾過した。濾液を減圧下に濃
縮し、得られた固体をトルエン−ヘキサンから再結晶す
ると表題の化合物72g（93％）が白色結晶として得られ
た；融点＝159〜160℃。
IR（KBr）νmax:1600cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ:7.5-7.1（m,8H）,4.44（s,2H）,
3.53（s,3H）． 13C NMR（CDCl3）δ:163.94,163.74,160.60,160.45,1
43.42,149.68,135.20,135.15,134.69,131.43,131.31,13
0.90,130.80,119.57,115.94,115.77,115.65,115.50. 元素分析：計算値（C17H13F2BrN4）:C,52.19;H,3.34;N,
14.32 測定値:C,52.58;H,3.47;N,14.49. D.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル ナトリウムエトキシド（ナトリウム金属3.93g、0.17
モル）の無水エタノール500ml中の溶液に２−ニトロプ
ロパン（16.66g、0.187モル）を５分間にわたり徐々に
加えた。上記段階Ｄで製造したブロモ化合物（67.1g、
0.17モル）を10分間にわたり滴加した。反応混合物を２
時間かくはんし、エタノールを真空で除去した。残留物
をCH2Cl2（500ml）に溶解し、水（250ml）で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下に濃縮する
と油状物質が得られた。油状物質を熱トルエン（350m
l）に溶解し、ヘキサン（350ml）とともに摩砕すると表
題の化合物50.6g（91％）が白色結晶として得られた；
融点＝135〜137℃。
実施例20 〔1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン−
３−イル〕トリフェニルホスホニウムブロミド 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン（1.95g、0.005モル）〔実施例19、段階Ｄで
製造〕およびトリフェニルホスフィン（1.3g、0.005モ
ル）のシクロヘキサン（25ml）中のスラリーを加熱還流
した。反応混合物は30分後に透明溶液になり、１時間後
に沈殿が現われた。混合物をさらに８時間加熱し、室温
に冷却し、固体を濾過により捕集し、ジエチルエーテル
で洗浄した。この白色粉末を真空で50℃で乾燥すると表
題の化合物3.0g（92％）が得られた；融点＝254〜255
℃。
IR（KBr）νmax:3450,1600,1500,1425cm-1. 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.92-6.80（m,23H）,4.94（6
d,2H）,3.83（s,3H）； 13C NMR（DMSO−d6）δ:163.53,163.36,160.28,160.8
7,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16,133.6
8,133.54,130.53,130.45,130.35,130.21,130.07,118.0
2,116.89,116.18,115.89,115.62,115.32,111.43,111.3
9,34.22,28.88,28.22. 元素分析：計算値（C35H28BrF2N4P）:C,64.31;H,4.32;
N,8.57 測定値:C,64.02;H,4.37;N,8.89. 実施例21 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸メチル ホスホニウムブロミド（0.326g、0.5ミリモル）〔実
施例20で製造〕およびエリトロ−3,5−ビス（ジフェニ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−６−オキソ−ヘキサン
酸メチル〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Le
tters）、2435〜2438（1948）中にカーパ（P.Kapa）に
より、およびカーパ（P.K.Kapa）に対する1986年２月18
日に発行された米国特許第4,571,428号中に記載された
一般手順により製造〕（0.26g、0.4ミリモル）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（1ml）中のスラリーにカリウムｔ
−ブトキシド（0.067g、0.6ミリモル）を不活性雰囲気
中で−20℃（浴温）で加えた。スラリーは赤色溶液にな
り、−10℃で18時間かくはんした。反応混合物を塩化ア
ンモニウム溶液（10ml）の添加により後処理し、塩化メ
チレン（２×30ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が得られた。油状物
質をシリカゲルパッドを通して精製し、主画分が油状物
質（160mg）として分離された。油状物質（160mg）をテ
トラヒドロフラン中の1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド溶液（2ml）および氷酢酸数滴とともに18
時間かくはんした。反応混合物を水（10ml）に注加し、
酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が得られた。油
状物質を酢酸エチル：ヘキサン（2:1）で溶離するシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
すると表題の化合物0.08g（75％）が油状物質として得
られた。MS（CI）:m/e＝471〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕。
1H NMR（CDCl3）δ:7.26-6.6（m,9H）,5.37（dd,1
H）,4.44（m,1H）,4.24（m,1H）,3.71（s,3H）,3.56
（s,3H）,2.47（d,2H）,1.58（m,2H）． 一層極性の画分もまた分離され（200mg）、相当する
トランスラクトンとして確認された。
実施例22 4,4′−ジフルオロ−2,2′−ジメチルベンゾフェノン 塩化アルミニウム（6.1g、46.0ミリモル）の四塩化炭
素（14ml）中の０℃でよくかくはんした混合物に３−フ
ルオロトルエン（合計10g、90.0ミリモルから1g）を加
え、混合物を10分間かくはんした。四塩化炭素9ml中の
残部の３−フルオロトルエンを加え、混合物を０℃で４
時間かくはんした。混合物を−20℃に冷却し、1N塩酸25
mlの添加により加水分解した。有機層を分離し、減圧で
濃縮した。残留物をベンゼン（20ml）、水（20ml）およ
び酢酸（5ml）の混合物とともに16時間かくはんした。
水層を分離し、ジエチルエーテルを抽出した。有機層を
合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮した。残留物の分
析用TLCは３スポット;Rf＝0.67、0.59および0.56〔シリ
カゲル上、ヘキサン中の５％（v/v）酢酸エチル〕を示
した。ヘキサン中の0.5％（v/v）酢酸エチルでシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにかけRf＝0.67〔ヘキ
サン中の５％（v/v）酢酸エチル〕を有する物質を含む
適当な画分を捕集すると表題の化合物1.3gが得られた；
融点＝50〜52℃。MS（CI）:m/e＝247〔（Ｍ＋
Ｈ）＋〕。
1H NMR（CDCl3）δ:7.26（2H,dd）,6.96（2H,dd）,6.
87（2H,dt）,2.42（6H,s）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）:C,73.17;H,4.92 測定値:C,73.34;H,5.02. 実施例23 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール 1,5−ジメチルテトラゾール（3.8g、39.0ミリモル）
のテトラヒドロフラン（40ml）の中の−40℃における懸
濁液にブチルリチウム（2.2M溶液（17.7ml、39.0ミリモ
ル）を加えた。10分間かくはんした後4,4′−ジフルオ
ロ−2,2′−ジメチルベンゾフェノン（8g、32.5ミリモ
ル）を加え、溶液を３時間かくはんした。反応混合物を
1N塩酸でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を合わせ乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮
すると表題化合物7.5gが得られた；融点＝186〜188℃。
元素分析：計算値（C18H18F2N4O）:C,62.99;H,5.27;N,1
6.27 測定値:C,63.01;H,5.34;N,16.18. 実施例24 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタ
ノール（0.5g、1.5ミリモル）とｐ−トルエンスルホン
酸（0.2g）との混合物をトルエン（30ml）中で16時間加
熱還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（50m
l）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で
抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮し
た。残留物をジエチルエーテルとともに摩砕すると表題
の化合物0.3gが得られた；融点＝120〜125℃。
元素分析：計算値：（C18H16F2N4）:C,66.25;H,4.95;N,
17.17 測定値:C,66.55;H,4.92;N,16.84. 実施例25 3,3−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル−２−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プ
ロペナール 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテ
ン（1.6g、5.0ミリモル）のテトラヒドロフラン中の−7
0℃における溶液にブチルリチウム（2.2M溶液2.3ml、5.
0ミモリモル）を加えた。0.25時間かくはんした後ギ酸
エチル（0.44g、6.0ミリモル）を加え、混合物を２時間
かくはんした。反応混合物を1N塩酸でクエンチし、混合
物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧で
濃縮すると表題の化合物1.0gが得られた；融点＝135〜1
36℃。
元素分析：計算値（C19H16F2N4O）:C,64.41;H,4.56;N,1
5.82 測定値:C,64.22;H,4.59;N,15.50. 実施例26 5,5−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル−４−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−
ペンタジエナール 3,3−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペナール（0.88g、2.5ミリモル）のベンゼン（50
ml）中の溶液を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発により
除去し、粗残留物を塩化メチレン中の１％（v/v）メタ
ノールで溶離するシルカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。Rf＝0.9〔1:20（v/v）メタノール
−塩化メチレン〕を有する物質を含む画分を合せて濃縮
すると表題の化合物0.8gが得られた；融点＝75〜95℃。
MS:M+＝380; 1H NMR（CDCl3）δ:9.25（1H,d）,7.30-6.67（7H,
m）,5.82（1H,dd）,3.62（3H,s）,2.23（3H,s）,2.00
（3H,s）． 元素分析：計算値（C12H18F2N4O）:C,66.31;H,4.78;N,1
4.73 測定値:C,65.76;H,4.85;N,14.52. 実施例27 9,9−ビス−（４−フルオロ−２−メチルフェニル−５
−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチ
ル 5,5−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
４−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,
4−ペンタジエナール（1.0g、2.5ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン中の−50℃における溶液に、テトラヒドロフ
ラン（4ml）中でアセト酢酸ｔ−ブチル（4.0g、25.0ミ
リモル）を水素化ナトリウム（60％分散体1.0g、25.0ミ
リモル）のテトラヒドロフラン中の−５℃における懸濁
液に加え、次に−30℃に冷却してブチルリチウム（2.2M
溶液11.4ml、25ミリモル）を加えることにより調製した
アセト酢酸ｔ−ブチルのジアニオン（1M溶液2.5ml、25
ミリモル）を加えた。1.5時間かくはんした後分析用TLC
が出発アルデヒドを示し、さらにジアニオン溶液0.5ml
を加えた。溶液をさらに0.5時間かくはんし、1N−塩酸
でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽
出物を乾燥して減圧で濃縮した。残留物を塩化メチレン
中のメタノールで溶離するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると表題の化合物0.6gが得ら
れた；融点＝65〜72℃。
元素分析：計算値（C29H32F2N4O4）:C,64.68;H,5.99;N,
10.14. 測定値:C,64.50;H,5.98;N,10.16. 実施例28 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ｔ−ブチル 9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブ
チル（2.5g、4.6ミリモル）のテトラヒドロフラン（30m
l）中の−５℃における溶液に、トリエチルボラン（1M
溶液6.0ml、6.0ミリモル）を加え、溶液を１時間かくは
んした。−78℃に冷却した後水素化ホウ素ナトリウム
（0.36g、9.0ミリモル）およびメタノール（2ml）を加
えた。混合物を−78℃で２時間かくはんし、ヘキサン
（15ml）で希釈した。混合物を1N塩酸で加水分解した。
水層を分離し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を合
せて乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をメタノールに溶
解し、溶液を18時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮
し、残留物を塩化メチレン中の１％（v/v）メタノール
で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製すると表題の化合物1.7gが白色粉末として得ら
れた；融点＝75〜80℃。
1H NMR（CDCl3）δ:7.15-6.60（7H,m）,6.43（1H,
d）,5.26（1H,dd）,4.42（1H,m）,4.18（1H,m）,3.92
（1H,s）,3.64（3H,s）,2.39（2H,d）,2.26（3H,bs）,
2.04（3H,s）,1.57（2H,m）,1.43（9H,s）； 元素分析：計算値（C29H34F2N4O4）:C,64.44;H,6.34;N,
10.37. 測定値（0.28％H2Oに対し補正）:C,64.14;H,6.41;N,10.
16. 実施例29 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾニル−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ナトリウム 9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
3,5−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチル（1.65
g、3.05モル）のエタノール（50ml）中の溶液に水酸化
ナトリウム（1N溶液3.05ml、3.05ミリモル）を加え、溶
液を室温で３時間および50℃で１時間かくはんした。溶
液を減圧で濃縮すると、約１モルの水を含むと思われる
表題の化合物1.3gが得られた；融点＝215〜225℃（分
解）。
元素分析：計算値（C25H25F2N4O4 Na H2O）:C,57.26;H,
5.19;N,10.69. 測定値:C,57.30;H,5.20;N,10.00. 実施例30 2,2′−ジフルオロ−4,4′−ジメチルベンゾフェノン 実施例22のシリカゲルカラムクロマトグラフィーから
のRf＝0.56を有する物質を有する適当な画分を濃縮し、
残留物をヘキサンとともに摩砕すると表題化合物1.2gが
得られた；融点＝84〜85.5℃。
1H NMR（CDCl3）δ:7.57（2H,t,JH-H＝8Hz,JFH＝8H
z）,7.02（2H,d,JH-H＝8Hz）,6.89（2H,d,JFH＝8Hz）,
2.39（6H,s）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）:C,73.17;H,4.92 測定値:C,73.19;H,4.88. 実施例31 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール 1,5−ジメチルテトラゾール（4.6g、4.7ミリモル）の
テトラヒドロフラン（40ml）中の−50℃における溶液に
ブチルリチウム溶液（2.2M溶液21.4ml、4.7ミリモル）
を加えた。10分間かくはんした後2,2′−ジフルオロ−
4,4′−ジメチルベンゾフェノンのテトラヒドロフラン
（15ml）中の溶液を加えた。溶液を2.5時間かくはん
し、その時間中にそれを−10℃に加温した。反応混合物
を1N塩酸の添加によりクエンチした。層を分離し、水層
を塩化メチレンで抽出した。有機部分を合せて乾燥（Mg
SO4）し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとと
もに摩砕し、酢酸イソプロピルから結晶化すると表題の
化合物8.0gが得られた；融点＝150〜151℃。MS:M+＝34
4。
元素分析：計算値（C18H18F2N4O）:C,62.79;H,5.27;N,1
6.27 測定値:C,62.84;H,5.23;N,16.28. 実施例23 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタ
ノール（7.3g、21.0ミリモル）のトルエン（200ml）中
の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸（3g）を加え、混合
物を14時間加熱還流した。冷却後混合物をジエチルエー
テルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で
抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残
留物をイソプロピルエーテルとともに摩砕すると表題の
化合物が得られた；融点＝58〜60℃。
元素分析：計算値（C18H16F2N4）:C,66.25;H,4.95;N,1
7.17 測定値:C,66.27;H,4.94;N,16.93. 実施例33 3,3−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペナール 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテ
ン（1.6g、5.0ミリモル）のテトラヒドロフラン（20m
l）中の−78℃における溶液にブチルリチウム（2.2M溶
液2.3ml、５ミリモル）を加えた。15分間かくはんした
後ギ酸エチル（0.44g、6.0ミリモル）を加え、溶液を冷
却下に２時間かくはんした。反応混合物を1N塩酸でクエ
ンチし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物
を乾燥（MgSO4）して蒸発した。残留物を酢酸イソプロ
ピルから結晶化すると表題の化合物0.66gが得られた；
融点＝154〜155℃。
元素分析：計算値（C19H16F2N4O）:C,64.41;H,4.56;N,1
5.82 測定値:C,64.44;H,4.63;N,15.58. 実施例34 １−メチル−５−テトラゾリル酢酸エチル 1,5−ジメチルテトラゾール（10g）の乾燥テトラヒド
ロフラン100mlおよびヘキサメチルホスホルアミド20ml
中のアルゴン雰囲気下−78℃（ドライアイス−アセト
ン）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）50
ml（1.2当量）を滴加した。1,5−ジメチルテトラゾール
の脱プロトン化を−78℃で40分間、次に−20℃で30分間
進行させた。アニオン溶液を再び−78℃に冷却し、カニ
ューレにより45分間にわたりクロロギ酸エチル12mlをテ
トラヒドロフラン50ml中に含む冷（−78℃）溶液中へ移
した。反応混合物を水性2N−HClおよび塩化ナトリウム
の飽和水溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物からの残留物をシリカゲルフラツシュクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な画分を合せて蒸発
させると生成物4gが得られた。生成物はさらに酢酸エチ
ル−ヘキサン類から結晶化することにより精製すると表
題化合物3.52g（21％）が得られた；融点＝64〜66℃。
元素分析：計算値（C6H10N4O2）:C,42.35;H,5.92;N,32.
92 測定値:C,42.40;H,5.98;N,33.15. 実施例35 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エ
チル 四塩化チタン（2ml）と四塩化炭素（2ml）との混合物
をテトラヒドロフラン15mlにアルゴン雰囲気下に−78℃
で加えた。懸濁液を−78℃で30分間かくはんした後4,
4′−ジフルオロベンゾフェノン0.2gを加えた。さらに3
0分間かくはんした後１−メチル−５−テトラゾリル酢
酸エチル0.15gの乾燥ピリジン1ml中の溶液を滴加した。
暗帯褐色懸濁液を−78℃で15分間かくはんし、次いで０
℃に加温すると濃厚ペースト状物質が生じた。混合物を
室温で24時間放置した後それを水中へ注加した。水性混
合物を酢酸エチルで抽出すると粗生成物が得られた。ヘ
キサン類中の20％（v/v）酢酸エチルで５回溶離した分
析用TLCはRf＝0.3に所望の生成物を示した。２つの20×
20cm20.25mmTLCプレート上でヘキサン類中の20％（v/
v）酢酸エチルで２回溶離した調製用クロマトグラフィ
ーにより精製すると表題の化合物が得られ、それは実施
例３の化合物に一致した。
実施例36 〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン−
１−イル〕ホスホン酸ジメチル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン（1.17g、3.0ミリモル）と亜リン酸トリメチ
ル（0.41g、3.3ミリモル）とのスラリーを100℃で５分
間加熱した。室温に冷却した後過剰の亜リン酸トリメチ
ルを真空で除くと淡黄色固体が得られた。この固体を酢
酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶すると表題の化合
物が純白固体として得られた；融点＝140〜141℃。
IR（KBr）νmax:1604,1511cm-1; 1H NMR（CDCl3）δ:7.7-6.8（8H,m）,3.6（3H,s）,3.
5（3H,s）,3.42（3H,s）,3.2（2H,d）； 元素分析：計算値（C19H19F2O3N4P）:C,54.29;H,4.56;
N,13.33 測定値:C,53.83;H,4.48;N,13.50. 実施例37 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル ホスホン酸エステル（0.84g、2.0ミリモル）〔実施例
36で製造〕の溶液にｎ−BuLi（2.0ミリモル）１当量を
−78℃（ドライアイス／アセトン）で加え、生じた深赤
色溶液を−78℃で15分間かくはんした。THF（2ml）中の
エリトロ−3,5−ビス（ジフェニル−ｔ−ブチルシリル
オキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸メチル〔テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、2453〜2438
（1984）中にカーパ（P.Kapa）ほかにより、およびカー
パ（P.Kapa）に対する1986年２月18日に発行された米国
特許第4,571,428号に記載された一般手順により調製し
た〕（1.30g、2.0ミリモル）を加え、混合物を24時間か
くはんした。反応混合物をこの時間の経過中に室温に加
温した。反応混合物をNH4Cl 5mlの添加によりクエチン
し、次いで酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。有機層
を乾燥（Na2SO4）し、減圧下に蒸発させると黄色油状物
質が得られた。油状物質を、氷酢酸数滴を含むテトラヒ
ドロフラン（4ml）中の1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリド溶液とともに24時間かくはんした。反応
混合物を水（20ml）に注加し、塩化メチレン（３×20m
l）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮し、
油状物質を酢酸エチル：ヘキサン（2:1）で溶離するシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製すると表題の化合物0.284g（41％）が油状物質として
得られた。MS（CI）:m/e＝471〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； 1H NMR（CDCl3）δ:7.26-6.6（9H,m）,5.29（1H,d
d）,4.42（1H,m）,4.28（1H,m）,3.69（3H,s）,3.54（3
H,s）,2.42（2H,d）,1.5（2H,m）． 実施例38 １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（29.25g、0.298モル）の
乾燥THF（400ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液を133ml、0.3325モ
ル）を30分にわたり加えた。混合物を−78℃で30分間か
くはんし、４−フルオロベンゾフェノン（50g、0.25モ
ル）を加えた。混合物を−78℃で30分間かくはんし、２
時間にわたり23℃に加温した。反応混合物を2N−HCl（1
00ml）でクエンチし、有機溶媒を蒸発により除去した。
残留物をCHCl3（２×100ml）で抽出し、有機層を合せて
乾燥（Na2SO4）し、蒸発させると褐色油状物質が得られ
た。20％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いてクロマ
トグラフィーにより精製すると表題の化合物が白色固体
（46.3g、62％）として得られた。融点＝113〜114℃（E
tOAc−ヘキサンから結晶化）。MS（CI）:m/e＝299
〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3300（br）,1605,1510cm-1; 1H NMRδ:7.34-7.15（m,7H）,6.93（m,2H）,4.93（s,
1H）,3.73（s,2H）,3.67（s,3H）ppm; 13C NMRδ:163.57,160.29,152.28,144.94,141.12,14
1.08,128.43,127.87,127.75,127.67,125.76,115.25,11
4.96,77.03,35.82,33.45ppm; 元素分析：計算値（C16H15FN4O）:C,64.42;H,5.07;N,1
8.79 測定値:C,64.32;H,5.05;N,18.84 実施例39 （Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエ
テンおよび（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−
フェニルエテン テトラゾリルエタノール（3.2g、10.74ミリモル）
（実施例38で製造）と硫酸水素カリウム（800mg）との
混合物を195℃で30分間加熱した。100℃に冷却した後ク
ロロホルム（30ml）を加え、混合物を固体の大部分が溶
解するまで摩砕した。不溶性無機物質を濾過により除去
し、溶媒を蒸発により除去すると表題の化合物の混合物
が淡褐色固体として得られた（2.8g、93％）。EtOAc−
ヘキサンから結晶化した。MS（CI）:m/e＝281〔（Ｍ＋
Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:1640,1600,1510,1445,1220cm-1; 1H NMRδ:7.50-6.90（m,9H）,6.75（s,1H）,3.60（s,
1.7H）,3.43（s,1.3H）ppm; 13C NMRδ:165.19,164.58,161.26,153.14,152.97,15
2.22,152.13,140.53,137.81,136.71,133.99,133.94,13
1.74,131.62,130.38,129.67,129.29,128.85,128.65,12
8.38,115.97,115.74,115.66,115.45,108.29,108.15,33.
70ppm; 元素分析：計算値（C16H13FN4）:C,68.56;H,4.68;N,19.
99 測定値:C,68.63;H,4.77;N,20.37 実施例40 （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−３−フェニルプ
ロペナールおよび（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−３−フェニルプロペナール オレフィン（20g、71.43ミリモル）（実施例39で製
造）の乾燥THF（200ml）中の懸濁液を−78℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液31.5ml、7
8.75ミリモル）を加え、生じた混合物を−78℃で30分間
かくはんした。ギ酸エチル（6.9g、93ミリモル）を加
え、混合物を−78℃で２時間かくはんし、１時間にわた
り23℃に加温した。反応混合物を2N−HCl（100ml）でク
エンチし、有機溶媒を蒸発により除去し、残留物をEtOA
c（３×75ml）で抽出した。有機層を合せて乾燥（MgS
O4）し、蒸発させ、残留物を、35％EtOAc−ヘキサンを
溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製する
と表題の化合物がアルデヒドの混合物として得られた
（7.75g、35％）。MS（CI）:m/e＝309〔（Ｍ＋
Ｈ）＋〕； 1H NMRδ:9.67（s,0.66H）,9.64（s,0.33H）,7.70−
6.90（m,9H）,3.74（s,1H）,3,68（s,2H）ppm; 実施例41 （Ｅ），（Ｅ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−５−フ
ェニル−2,4−ペンタジエナール 混合アルデヒド（5.1g、16.56ミリモル）（実施例40
で製造）、ホルミルメチレントリフェニルホスホラン
（5.05g、16.56ミリモル）およびベンゼン（200ml）の
混合物を一緒に窒素雰囲気下に２時間加熱還流した。溶
媒を蒸発により除去し、残留物を、30％EtOAc−ヘキサ
ンを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製
すると生成物が橙色泡状物質（4.56g）として得られ
た。EtOAc−ヘキサンから分別結晶すると表題の化合物
が橙色結晶として得られた（0.93g、17％）；融点＝137
〜138℃（EtOAc−ヘキサンから結晶化）。MS（CI）:m/e
＝335〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； 1H NMRδ:9.54（d,J＝7.5Hz,1H）,7.47（d,J＝15.6H
z,1H）,7.35-6.80（m,9H）,5.84（dd,J＝7.4Hz,J′＝1
5.7Hz,1H）,3.50（s,3H）ppm; 13C NMRδ:192.54,147.86,132.09,131.97,130.64,13
0.41,128.96,116.17,115.87,33.62ppm. 実施例42 （Ｅ），（Ｅ）−９−（４−フルオロフェニル）−５−
ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−９−フェニル−３−オキソノナ−6,8−ジエ
ン酸エチル 水素化ナトリウム（175mg、80％分散体、5.83ミリモ
ル）の乾燥THF（10ml）中の懸濁液を０℃に冷却し、ア
セト酢酸エチル（725μｌ、740mg、5.69ミリモル）を加
え、０℃で10分間かくはんした。ブチルリチウム（2.5M
溶液2.3ml、5.75ミリモル）を加え、混合物を０℃で15
分間かくはんした。アルデヒド（860mg、2.57ミリモ
ル）（実施例41で製造）の乾燥THF（10ml）中の溶液を
加え、混合物を０℃で15分間かくはんした。反応混合物
を2N−HCl（30ml）の添加によりクエンチし、有機溶媒
を蒸発により除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機
溶媒を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物
を、40％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いてクロマ
トグラフィーにより精製すると表題の化合物が黄色ガム
状物質（954mg、80％）として得られた。MS（（Ｉ）:m/
e＝465〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（film）νmax:3400（br）,1730,1600,1510cm-1; 1H NMRδ:7.20-6.60（m,9H）,6.54（d,J＝15.6Hz,1
H）,5.16（dd,1H）,4.40（br,1H）,4.00（ｑおよびbr,3
H）,3.31（s,3H）,3.25（s,2H）,2.25（m,2H）,1.08
（t,3H）ppm. 実施例43 （±）−（Ｅ），（Ｅ）−エリトロ−９−（４−フルオ
ロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−９−フェニルノナ−
6,8−ジエン酸エチル β−ケトエステル（950mg、2.045ミリモル）（実施例
42で製造）の乾燥THF（20ml）中の溶液をトリエチルボ
ラン（THF中の1M溶液2.25ml、2.25ミリモル）を加え、2
3℃で１時間かくはんした。メタノール（400μｌ）を加
え、混合物を−78℃に冷却し、NaBH4（200mg、5.26ミリ
モル）を加えた。１時間後反応混合物を2N−HClの添加
によりクエンチし、有機溶媒を蒸発により除去した。残
留物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合せて乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残留物を、60％EtOAc−ヘキサン
を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製す
ると表題の化合物が黄色ガム状物質として得られた（33
0mg、35％）。MS（CI）:m/e＝467〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3400（br）,1725,1600,1500cm-1; 1H NMRδ:7.30-6.80（m,9H）,6.70（dd,J＝1.0Hz,J′
＝15.6Hz,1H）,5.35（dd,J＝5.9Hz,J′＝15.7Hz,1H）,
4.41（m,1H）,4.25（brs,1H）,4.15（q,J＝7.1Hz,2H）,
3.83（br m,2H）,3.52（s,3H）,2.45（d,J＝6.1Hz,2
H）,1.60（m,2H）,1.26（t,J＝6.1Hz,3H）ppm; 13C NMRδ:172.40,164.47,161.17,153.66,148.07,13
9.94,138.21,137.75,135.55,132.40,132.30,130.36,12
9.82,129.46,128.67,128.47,127.29,121.05,115.74,11
5.45,71.89,69.35,68.34,60.83,60.34,42.34,41.53,41.
22,33.56,14.13ppm. 実施例44 （±）−（Ｅ），（Ｅ）−エリトロ−９−（４−フルオ
ロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−９−フェニルノナ−
6,8−ジエン酸ナトリウム水和物 ジヒドロキシエステル（160mg、0.343ミリモル）（実
施例43で製造）のEtOH（5ml）中の溶液に1N−NaOH（343
μｌ、0.343ミリモル）を加え、生じた溶液を23℃で１
時間かくはんした。溶媒を蒸発により除去し、残留物を
水（2ml）に溶解し、凍結乾燥すると表題の化合物が淡
褐色固体（155mg）として得られた；融点＝130〜137
℃。
IR（KBr）νmax:3400（br）,1560,1510cm-1; 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.50-6.80（m,9H）,6.51（d,J
＝15.7Hz,1H）,5.15（dd,J＝5.4Hz,J′＝15.7Hz,1H）,
4.15（m,1H）,3.70（s,3H）,3.65（br,1H）,3.35（br,2
H）,1.95（m,2H）,1.40（m,2H）ppm; 13C NMR（DMSO−d6）δ:176.42,163.42,153.17,146.0
7,140.03,139.73,135.70,135.64,132.20,132.09,128.7
2,128.42,128.07,127.98,124.83,121.51,115.51,115.2
2,66.22,65.69,44.46,43.59,33.42ppm. 元素分析：計算値（C23H22FN4O4Na.H2O）:C,57.74;H,5.
06;N,11.72 測定値C,58,70;H,5.10;N,11.16. 実施例45 ２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−1,1−ジ
フェニルエタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（20g、0.204モル）の乾
燥THF（200ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中の2.5モル溶液91ml、0.227モル）
を加え、混合物を−78℃で30分間かくはんした。ベンゾ
フェノン（31.1g、0.171モル）を加え、混合物を−78℃
で30分間かくはんし、23℃に加温し、15分間かくはんし
た。混合物を2N−HCl（100ml）でクエンチし、EtOAc
（３×150ml）で抽出した。有機層を合せて乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残留物をEtOAc−ヘキサンから結
晶化すると表題の化合物が白色固体して得られた（10.5
g、22％）；融点＝175〜176℃（EtOAc−ヘキサンから結
晶化）。MS（CI）:m/e＝281〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:3300（br）,1530,1500cm-1; 1H NMRδ:7.50-7.20（m,10H）,5.45（s,1H）,3.82
（s,2H）,3.80（s,3H）ppm; 13C NMRδ:152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,12
5.94,77.70,35.90,33.76ppm; 元素分析：計算値（C16H16N4O）:C,68.56;H,5.76;N,20.
00 測定値C,68.62;H,5.81;N,20.10. 実施例46 2,2−ジフェニル−１−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）エテン ２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−1,1−
ジフェニルエタノール（2.15g、7.68ミリモル）とKHSO4
（300mg）との混合物を200℃で20分間加熱した。冷却し
た混合物（50℃）をCHCl3（50ml）とともに摩砕し、有
機溶媒を無機残留物からデカントした。蒸発させると表
題の化合物がクリーム色固体として得られた（1.7g、85
％）；融点＝147〜148℃（EtOAc−ヘキサンから結晶
化）。SM（CI）:m/e＝263〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:1640,1500,1445cm-1; 1H NMRδ:7.50-7.00（m,10H）,6.78（s,1H）,3.43
（s,3H）ppm; 13C NMRδ:153.94,152.18,140.40,137.83,129.54,12
9.37,128.94,128.59,128.38,128.28,108.22,33.56ppm. 元素分析：計算値（C16H14N4）:C,73.27;H,5.38;N,21.3
6 測定値C,73.25;H,5.43;N,21.43. 実施例47 3,3−ジフェニル−２−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）プロペナール 2,2−ジフェニル−１−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）エテン（3.75g、14.29ミリモル）の乾
燥THF（40ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中の2.5M溶液6.3ml,15.75ミリモ
ル）を加え、生じた混合物を−78℃で30分間かくはんし
た。ギ酸エチル（1.5ml、18.58ミリモル）を加え、混合
物を−78℃で２時間かくはんした。反応混合物を2N−HC
lでクエンチし、溶媒を蒸発により除去した。残留物をE
tOAc（３×30ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残留物を、25〜35％EtOAc−ヘキサ
ンを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製
すると出発物質（1.35g、36％）および所望の表題化合
物（1.65g、39％）が得られた；融点＝185〜186℃（EtO
Ac−ヘキサンから結晶化）。MS（EI）:m/e＝290
（M+）； IR（KBr）νmax:1675,1600,1445cm-1; 1H NMRδ:9.66（s,1H）,7.70-6.90（m,10H）,3.66
（s,3H）ppm; 13C NMRδ:189.45,167.79,151.44,138.35,136.65,13
1.54,131.34,130.96,129.63,128.71,123.55,33.91ppm. 元素分析：計算値（C17H14N4O）:C,70.34;H,4.87;N,19.
30 測定値C,70.63;H,4.99;N,19.33. 実施例48 （Ｅ）−４−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−5,5−ビス（フェニル）−2,4−ペンタジエナール アルデヒド（1.33g、4.57ミリモル）（実施例47で製
造）およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒド（1.5g、4.87ミリモル）の溶液をベンゼン中で24時
間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、30％EtOA
c−ヘキサンを溶離剤として用いてクロマトグラフィー
により精製すると表題の化合物が黄色泡状物質として得
られた（1g、71％）。MS（CI）:m/e＝317〔（Ｍ＋Ｈ）
＋〕； 1H NMRδ:9.53（d,J＝7.5Hz,1H）,7.55-7.10（m,10
H）,6.69（d,J＝16Hz,1H）,5.84（dd,J＝16Hz,J′＝7.5
Hz,1H）,3,50（s,3H）ppm. 実施例49 （Ｅ）−9,9−ジフェニル−3,5−ジヒドロキシ−８−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−ノナ−
6,8−ジエン酸メチル アセト酢酸メチル（0.525ml、4.87ミリモル）をTHF中
の水素化ナトリウム（0.160g、鉱油中の80％分散体）の
懸濁液に０℃で加え、10分間かくはんした。ｎ−ブチル
リチウム（2.14ml、ヘキサン類中の2.5M溶液）を加え、
反応混合物を15分間かくはんした。この溶液をアルデヒ
ド（1.0g、3.2ミリモル）（実施例48で製造）のTHF中の
溶液に０℃で加え、30分間かくはんした。反応混合物に
2N−HCl（30ml）を加え、EtOAc（３×15ml）で抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗残留物を
ヘキサン（３×25ml）とともに摩砕し、次いでTHF/CH3O
H（4:1;20ml）に溶解し、トリエチルボラン（3.2ml;THF
中の1M溶液）を加えた。溶液に10分間空気を通し、反応
混合物をさらに50分間かくはんした。次いで溶液を−78
℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（120mg、3.2ミリ
モル）を加えて１時間かくはんした。反応混合物を2M−
HCl（100ml）でクエンチし、EtOAc（３×20ml）で抽出
した。有機層をMgSO4で乾燥し蒸発させた。残留物をCH3
OH（30ml）に溶解し、15時間かくはんした。溶媒を蒸発
させ、残留物を、50％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として
用いてクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物
が黄色油状物質として得られた（470mg、33％）。MS（C
I）:m/e＝435〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； 1H NMRδ:7.80-6.80（m,10H）,6.71（d,J＝16Hz,1
H）,5.34（dd,J＝16Hz,J′＝6Hz,1H）,4.60-4.10（m,2
H）,3.70（s,3H）,3.52（s,3H）,2.45（d,J＝6Hz,2H）,
1.70-1.50（m,2H）ppm. 実施例50 （±）−（Ｅ）−エリトロ−9,9−ジフェニル−3,5−ジ
ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−ノナ−6,8−ジエン酸ナトリウム水和物 メチルエステル（470mg、108ミリモル）（実施例49で
製造）をエタノール（10ml）に溶解し、1N−NaOH（1.08
ml）を加えた。反応混合物を１時間かくはんした。溶媒
を蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると淡黄色粉末（500m
g、100％）が得られた；融点＝145〜150℃。
IRνmax:3400（br）,1610,1425,1360cm-1; 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.60-6.60（m,10H）,6.52（d,
J＝16Hz,1H）,5.12（dd,J＝16Hz,J′＝5.5Hz,1H）,4.20
-4.05（m,1H）,3.80-3.55（m,1H）,3.70（s,3H）,3.10
（br s,2H）2.20-1.10（m,5H）ppm. 元素分析：計算値（C23H23N4O4Na.H2O）:C,59.99;H,5.4
7;N,12.17 測定値:C,59.18;H,5.46;N,10.96. 実施例51 2,2−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,5−ジメチルテトラゾール（20g、0.204モル）の乾
燥THF（200ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中の2.5M溶液91ml、0.227モル）を
加え、混合物を−78℃で30分間かくはんした。4,4′−
ジメトキシベンゾフェノン（41.3g、0.171モル）を加
え、混合物を−78℃で30分間かくはんし、２時間にわた
り23℃に加温した。混合物を2N−HCl（100ml）で酸性に
なし、有機溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtOAc
（３×300ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留物をEtOAc−ヘキサンから結晶化
すると淡褐色固体（48g）が得られ、それは所望生成物
と初期アルドールアダクト〔1,1−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）エタノール〕との混合物であると認められた。
この混合物をキシレン（180ml）に溶解し、ディーン・
スターク装置中のｐ−トルエンスルホン酸とともに１時
間加熱還流した。冷却した混合物をエーテル（100ml）
で希釈し、生じた固体を濾過により除去すると表題の化
合物がクリーム色固体（40g）として得られた；融点＝1
46〜147℃（EtOAc−ヘキサンから結晶化）。MS（CI）:m
/e＝323〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:1605,1520,1250cm-1; 1H NMRδ:7.31（d,J＝7.8Hz,1H）,6.98（d,J＝7.8Hz,
1H）,6.90（d,J＝7.8Hz,1H）,6.81（d,J＝8.6Hz,1H）,
6.62（s,1H）,3.84（s,3H）,3.79（s,3H）,3.42（s,3
H）ppm; 13C NMRδ:160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,13
0.32,129.95,127.36,114.14,113.69,105.57,55.40,55.2
8,33.71ppm. 元素分析：計算値（C18H18N4O2）:C,67.07;H,5.63;N,1
7.38 測定値C,66.93;H,5.63;N,17.05. 実施例52 3,3−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）プロプナール オレフィン（4.6g、14.29ミリモル）（実施例51で製
造）の乾燥THF（50ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液6.3ml、15.75
ミリモル）を加え、生じた溶液を−78℃で30分かくはん
した。ギ酸エチル（1.5ml）を加え、混合物を−78℃で
２時間かくはんした。混合物を2N−HClでクエンチし、
有機溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtOAc（３×3
0ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発
させた。残留物を、25〜35％EtOAc−ヘキサンを溶離剤
として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
と出発物質（0.84g、18％）が得られた。さらに溶出さ
せると所望の表題の化合物（1.78g、36％）が得られ
た；融点＝130〜131℃（EtOAc−ヘキサンから結晶
化）。MS（CI）:m/e＝351〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:1675,1605,1515,1260cm-1; 1H NMRδ:9.59（s,1H）,7.30（d,J＝8.6Hz,1H）,7.00
（d,J＝8.7Hz,1H）,6.90（d,J＝8.9Hz,1H）,6.74（d,J
＝8.7Hz,1H）,3.90（s,3H）,3.77（s,3H）,3.67（s,3
H）ppm; 13C NMRδ:189.51,167.47,162.59,161.98,152.30,13
3.91,132.29,130.79,129.35,121.05,114.20,114.15,55.
80,55.40,33.94ppm. 元素分析：計算値（C19H19N4O3）:C,65.14;H,5.18;N,1
5.99 測定値C,64.96;H,5.22;N,15.75. 実施例53 5,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）ペンタ−2,4−ジエ
ナール 3,3−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール（1.
7g、4.86ミリモル）のベンゼン（100ml）中の溶液にト
リフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（1.55
g、5.1ミリモル）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を
蒸発により除去し、残留物を、30％EtOAc−ヘキサンを
溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製する
と表題の化合物が黄色泡状物質として得られた（1.35
g、74％）:MS（CI）:m/e＝377〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕； IR（KBr）νmax:1675,1590,1510cm-1; 1H NMRδ:9.52（d,J＝7.6Hz,1H）,7.53（d,J＝14.2H
z,1H）,7.23（d,J＝8.5Hz,1H）,7.00（d,J＝9.3Hz,1
H）,6.86（d,J＝9.2Hz,1H）,6.70（d,J＝8.9Hz,1H）,5.
83（dd,J＝7.6Hz,J′＝15.7Hz,1H）,3.91（s,3H）,3.75
（s,3H）,3.50（s,3H）ppm; 13C NMRδ:192.89,161.40,160.97,157.91,153.29,14
9.41,133.90,132.77,132.29,132.00,131.71,131.65,13
1.25,130.81,117.21,114.18,114.12,55.49,55.32,33.61
ppm. 実施例54 （Ｅ）−9,9−ビス（４−メトキシフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−３−オキソノナ−6,8−ジエン酸エチル アセト酢酸エチル（825μｌ、824mg、6.48ミリモル）
をNaH（206mg、80％分散体、6.86ミリモル）の乾燥THF
（20ml）中の懸濁液に０℃で加え、生じた混合物を０℃
で10分間かくはんした。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘ
キサン中の2.5M溶液2.7ml、6.75ミリモル）を加え、混
合物を０℃で10分間かくはんした。アルデヒド（1.3g、
3.46ミリモル）（実施例53で製造）の乾燥THF（20ml）
中の溶液を加え、混合物を０℃で15分間かくはんした。
2N−HClを加えて反応混合物をクエンチした後溶媒を蒸
発により除去した。残留物を水（30ml）で希釈し、EtOA
c（２×20ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留物を、40％EtOAc−ヘキサンを溶
離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製すると
表題の化合物が黄色泡状物質として得られた（1.165g、
66％）。
IR（KBr）νmax:3450（br）,1750,1710,1610,1510cm
-1; 1H NMRδ:7.30-6.60（m,9H）,5.27（dd,J＝6.1Hz,J′
＝15.9Hz,1H）,4.68（brs,1H）,4.14（q,J＝7.1Hz,2
H）,3.83（s,3H）,3.69（s,3H）,3.47（s,3H）,3.43
（s,2H）,3.17（brs,1H）,2.70（d,J＝6.0Hz,2H）,1.23
（t,J＝6.0Hz,3H）ppm; 13C NMRδ:202.48,160.09,159.70,154.16,149.40,13
4.16,132.57,132.14,131.99,131.22,129.08,118.34,11
3.79,68.17,61.47,55.34,55.17,49.94,49.33,33.56,14.
09ppm. 実施例55 （±）−（Ｅ）−エリトロ−9,9−ビス（４−メトキシ
フェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1
H−テトラゾール−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸エチ
ル β−ケトエステル（1g、1.97ミリモル）（実施例54で
製造）の乾燥THF（50ml）およびメタノール（300μｌ）
中の溶液にトリエチルボランの溶液（THF中の1M溶液2.1
5ml）を加え、混合物を23℃で１時間かくはんした。溶
液を−78℃に冷却し、NaBH4（110mg、2.92ミリモル）を
加えた。−78℃で１時間後に反応混合物を2N−HClでク
エンチし、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水で希
釈し、EtOAc（３×30mg）で抽出した。有機抽出物を合
せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィーにより精製すると表題の化合物が淡色油状物
質として得られた。（136mg）。
IR（KBr）νmax:3450（br）,1750,1710,1610,1510cm
-1. 1H NMRδ:7.70-6.50（m,9H）,5.80（dd,1H）,4.45（b
r,1H）,4.15（q,2H）,3.85（s,3H）,3.72（s,3H）,3.50
（s,3H）,2.45（m,2H）,1.55（m,2H）,1.26（t,3H）pp
m; 13C NMRδ:172.38,160.18,159.29,154.32,148.92,13
8.54,136.19,132.81,132.29,132.20,132.11,131.90,13
1.51,131.22,128.59,128.41,128.36,118.97,113.90,11
3.34,72.15,66.31,60.75,55.35,55.20,42.74,42.14,41.
73,41.48,33.50,14.18. 実施例56 （±）−（Ｅ）−エリトロ−9,9−ビス（４−メトキシ
フェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1
H−テトラゾール−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸ナト
リウム二水和物 エステル（95mg、0.196ミリモル）（実施例55で製
造）のエタノール（15ml）中の溶液に1N−NaOH溶液（19
6μｌ）を加え、混合物を23℃で１時間かくはんした。
溶媒を蒸発により除去し、残留物を水（2ml）に溶解
し、凍結乾燥すると表題の化合物が褐色粉末として得ら
れた（95mg、100％）；融点＝175〜180℃。
IR（KBr）νmax:3400（br）,1600,1575,1510cm-1; 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.70-6.65（m,9H）,6.55（d,J
＝15.5Hz,1H）,5.08（dd,J＝5.6Hz,J′＝15.7Hz,1H）,
4.14（br,1H）,3.75（s,3H）,3.67（s,3H）,3.66（s,3
H）,2.10-1.80（br,2H）,1.50-1.20（br,2H）ppm; 13C NMR（DMSO−d6）δ:159.25,158.80,153.78,138.1
3,132.75,131.88,131.60,131.42,131.30,130.41,128.6
8,128.53,125.72,113.74,113.48,68.56,65.89,55.14,5
4.99,44.68,43.68,33.34. 元素分析：計算値（C25H27NaN4O6.2H2O）:C,55.76;H,5.
81;N,10.41 測定値C,54.43;H,5.04;N,8.15.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニーラカンタン バラスブラマニアン アメリカ合衆国 コネチカット州 06010 ブリストル ミラーロード 41 (72)発明者 ピーター ジェイ ブラウン アメリカ合衆国 コネチカット州 06416 クロムウェル スカイヴィュー ドライヴ 111

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 （式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り、 R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり、 Ｂは水素、C1-6アルコキシカルボニル、CH2YまたはCH2Z
    であり、 Ｙは水素、ヒドロキシルまたはＸであり、 Ｘはブロモ、クロロまたはヨードであり、 R10はC1-4アルキルであり、 R11は非置換あるいは１個または２個のC1-4アルキルま
    たはクロロ置換基により置換されたフェニルである） の化合物。
  2. 【請求項２】Ｂが水素である、請求項（１）記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水
    素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から選
    ばれる、請求項（２）記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＢがC1-6アルコキシカルボニルである、請
    求項（１）記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水
    素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から選
    ばれる、請求項（４）記載の化合物。
  6. 【請求項６】式、 （式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り、 R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり、 Ｙは水素、ヒドロキシルまたはＸであり、 Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである） を有する、請求項（１）項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが水素である、請求項（６）記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水
    素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から選
    ばれる、請求項（７）記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙがヒドロキシルである、請求項（６）記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ
    水素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から
    選ばれる、請求項（９）記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＹがＸであり、Ｘがブロモである、請求
    項（６）記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ
    水素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から
    選ばれる、請求項（11）記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式、 （式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り、 R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり、 R10はC1-4アルキルであり、 R11は非置換あるいは１個または２個のC1-4アルキルま
    たはクロロ置換基により置換されたフェニルである） を有する、請求項（１）記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｚがトリフェニルホスホニウムブロミド
    である、請求項（13）記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ
    水素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から
    選ばれる、請求項（14）記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｚがジメチルホスホナートである、請求
    項（13）記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ
    水素、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から
    選ばれる、請求項（16）記載の化合物。
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