CH678182A5 - - Google Patents

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CH678182A5
CH678182A5 CH691/88A CH69188A CH678182A5 CH 678182 A5 CH678182 A5 CH 678182A5 CH 691/88 A CH691/88 A CH 691/88A CH 69188 A CH69188 A CH 69188A CH 678182 A5 CH678182 A5 CH 678182A5
Authority
CH
Switzerland
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formula
compound
methyl
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
CH691/88A
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English (en)
Inventor
John J Wright
Sing-Yuen Sit
Neelakantan Balasubramanian
Peter J Brown
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Publication of CH678182A5 publication Critical patent/CH678182A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

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CH 678 182 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrazolverbindungen-, welche nützlich sind für die Herstellung von neuen Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A (HMG-CoA)-Redukta-se, welche nützlich sind für die Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Athe-rosclerose. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verfahren für die Herstellung und für die Verwendung der Tetrazolverbindungen zur Verfügung.
Die natürlichen Fermentationsprodukte Compaktin (R=H) beschrieben durch A. Endo, et al. in Journal of Antibiotics, 29,1346-1348 (1976) und Mevinolin (R=CH3) beschrieben durch A.W. Alberts, et al, in J. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 7L. 3957 (1980) sind sehr aktive antihypercholesterinämische Mittel, weiche die Cholesterin-Biosynthese einschränken, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reduktase, das ge-schwindigkeitsbegrenzende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesterogeneseregulierung in Säugetieren, einschliesslich dem Menschen, hemmen. Compaktin (R=H) und Mevinolin (R=CH3, ebenfalls als Lovastatin bekannt) haben folgende nachstehende Struktur:
Eine Anzahl von strukturellen verwandten synthetischen Verbindungen, welche für die Behandlung der Hypercholesterinämie nützlich sind, ist in Patenten und anderen Publikationen beschrieben worden. Die nächstliegenden Syntheseverfahren sind im folgenden Stand der Technik beschrieben:
US-A 4198 425, erteilt am 15. April 1980 an S. Mitsui, et al., beschreibt neue Mevalonolacton-Deriva-te, welche für die Behandlung von Hyperlipidämie nützlich sind und folgende allgemeine Formel besitzen worin A eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Vinylen bedeutet und R3, R4 und Rs verschiedene Substituenten bedeuten.
EP-A 24 348, am 4. März 1981 veröffentlicht, offenbart neue hypocholesterinämische und hypolipä-mische Verbindungen folgender Struktur
Compaktin, R=H Mevinolin, R^CH^
A
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worin A H oder Methyl ist, E eine direkte Bindung, -CH2-, ~(CHz)z-, -(CH2)3- oder CH=CH- bedeutet, R1, R2 und R3 je verschiedene Substituenten bedeuten und die entsprechenden Dihydroxysäuren, welche durch die hydrolytische Öffnung des Lactonringes entstehen.
US-A 4 375 475, am 1. März 1983 an A.K. Willard et al. erteilt, offenbart im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der obenerwähnten EP-A 24 348 überein.
Die EP-A 68 038, die am 5. Januar 1983 publiziert wurde, offenbart und beansprucht das abgetrennte trans-Enantiomer, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, besitzt folgende Struktur
H
und entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02131, am 7. Juni 1984 publiziert, beschreibt Analoge von Mevalonolaton mit folgender Struktur
65 worin einer der Reste R und R°
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•"-Qi *
R
und der andere Rest primäres oder sekundäres Ci-e-Alkyl, C3-6-CycIoalkyl oder Phenyl-(CH2)n- ist; X -(CH2)n- oder -CH=CH- ist,
n O, 1, 2 oder 3 ist
R i
Z -CH-CH„-C-CH_-COOH
Ai '
OH
und R4, RS, R5a und R6 verschiedene Substituenten bedeuten.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02 903, am 2. August 1984 publiziert, beschreibt Mevalo-noiacton-Analoge mit den folgenden Strukturen
XA
XB
worin X -(CH2)n-,
H.
'C=C.
CCH„)
2.1
(CH2)q-
-H
ist n 0,1,2 oder 3 ist und beide Werte q entweder 0 sind oder einer 0 ist und der andere 1 ist und
R6
-ÇH-CH-—C-CH--COOH j Z , 2
OH OH
EP-A 142 146, am 22. Mai 1985 publiziert, beschreibt Oxo-Analoge von mevinolinähniichen antihyper-cholesterinämischen Mitteln mit der folgenden Struktur
4
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worin E -CH2-CH2-,-CH=CH~ oder ~(CH2)3- ist und
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*11
(Pvl4)_ und
40
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darstellt, worin die gestrichelten Linien mögliche Doppelbindungen darstellen, wobei 0, 1 oder 2 Doppelbindungen vorhanden sind.
In J. Med. Chem., 2^ 347-358 (1985), G.E. Stokker, et al., bilden die Herstellung und das Testen einer Anzahl von 5-substituierten 3,5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Derivate.
In J. Med. Chem., 29^ 159-169 (1986), W.F, Hoffman, et ai., wird die Herstellung und das Testen einer Anzahl von 7-(substiuiertes Aryl)-3,5-Dihydroxy-6-hepten(heptan) Säuren und ihrer Lactonderivate beschrieben. Eine der bevorzugten Verbindungen der gefilterten Serien besitzt folgende Struktur
50
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I
Cl
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5
s
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ôO
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In J. Med. Ghem., 29^ 170-181 (1986), G.E. Stokker et al., wird die Synthese einer Serie von 7- 3,5-di-substituiertes (1,1'-Biphenyl)-2-yl-3,5-dihydroxy-6-heptensäuren und ihrer Lactone beschrieben. Zwei der bevorzugten, in diesem Artikel beschriebenen Verbindungen besitzen folgende Strukturen und
^3
US-A 4 613 610, erteilt am 23. September 1986 an J.R. Wareing, beschreibt Pyrazolanaioge von Me-valonolacton und seinen Derivaten, welche für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Athero-sclerose nützlich sind und die folgende allgemeine Formel besitzen
X 2
worin X -(CH)n- -CH=CH-, -CH=CH-CH2- oder CH2-CH=CH- ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist und r2, r3, R4, RS, R6, R7 und Z verschiedene Substituenten bedeuten. Keine der zitierten Publikationen offenbart oder schlägt die Möglichkeit vor, Verbindungen der vorliegenden Verbindung herzusteilen. Das einzige strukturelle Merkmal der vorliegenden Verbindungen, welches einen Tetrazolring umfasst, unterscheidet sich wesentlich vom erwähnten Stand der Technik.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Tetrazolzwischenprodukte der Formel
1 \J
N-CH.
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OH 678 182 A5
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worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen sind nützlich für die Herstellung von antihypercholesterinämischen Mitteln.
Es werden ebenfalls Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I zur Verfügung gestellt und Verfahren für die Herstellung von antihypercholesterinämischen Mitteln der Formeln worin R1 und R* unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, C-i^-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Triflu-ormethyl bedeuten, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Akyl oder Ci_4-Alkoxy bedeuten, n 0, 1 oder 2 ist und R7 Wasserstoff den Rest einer hydrolisierbaren Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes darstellt.
Die Ausdrücke «Ci-4-AlkyI», «Ci-e-AIkoxycarbonyl» und «Ci_4-A!koxy», wie sie hier und in den Ansprüchen verwendet werden, (ohne dass im Zusammenhang etwas anderes angegeben wird), bedeuten unverzweigte und verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, und für C-i-e zusätzlich Amyl, Hexyl, usw. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bevorzugter enthalten sie 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck «Halogen» in den vorliegenden Unterlagen Chlor, Fluor, Brom oder lod, während der Ausdruck «Halogenid» in den vorliegenden Unterlagen vorzugsweise das Chlorid-, Bromid- und lodidanion bedeuten soll. Der Ausdruck «ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes» bedeutet in den vorliegenden Unterlagen vorzugsweise ein Kation zur Bildung von nicht-toxischen Alkalimetallsalzen, wie Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, von Ammoniumsalzen und Salzen mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamin, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methyl-morpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, welche zur Bildung von Salzen von Karbonsäuren geeignet sind. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck «eine hydrolisierbare Estergruppe» in den vorliegenden Unterlagen eine physiologisch annehmbare und unter physiologischen Bedingungen hydrolisierbare Estergruppe, wie z.B. Ci-e-Alkyl, Phenylmethyl und Pivaloyloxymethyl.
In den Verbindungen der Formeln IIa und IIb ist beabsichtigt, dass alle Doppelbindungen in der transKonfiguration vorliegen, d.h. (E), wie dies in den vorliegenden Strukturformeln angegeben ist.
In den Verbindungen der Formeln I sind Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci_4-AIkoxy. Besonders bevorzugt sind R1 und R* Wasserstoff und R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. Vorzugszweise ist B Wasserstoff, Ethoxycarbonyl, CH2Y, worin Y vorzugsweise Wasserstoff, Hy-droxy, Chlor oder Brom ist oder CH2Z, worin Z vorzugsweise Triphenylphosphoniumbromid oder C1-2-Alkylphosphonat darstellt.
Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln IIa und IIb können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, und vorzugsweise unter Verwendung der Zwischenprodukte der Formel
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R
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N-CH
R'
CHO
6
III
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte der Formel I und verbesserte Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel III dar.
Die Verbindungen der Formel III können durch verschiedene Verfahren hergesteilt werden, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung der Formel IV
worin R1, R2, R3, R4, R5 und RB wie oben definiert sind, und R8 Wasserstoff, Ci-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist
Die Verbindungen der Formel IV können aus gegebenenfalls substituierten Benzophenonen der Formel V durch Alkyfierung mit geeignet 5-substituierten 1-Tetrazoien der Formel VI und anschliessender Dehydrierung des erhaltenen tertiären Alkohols der Formel VII erhalten werden, wie dies im Reaktionsschema 1 dargestellt ist.
-CH
B
3
IV
8
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Reaktionsschema 1
,8
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N N-CH-
W '
VI
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1 R N-CH,
VII
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IV
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In Reaktionsschema 1 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 wie oben definiert. Die ggf. substituierten Ben-zophenone der Formel V können durch die allgemeine und wohlbekannte Friedel Crafts-Reaktion eines substituierten Phenyls, katalysiert durch Lewissäuren hergestellt werden, beispielsweise mit Alumini-umchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 0°C. Eine grosse Anzahl von substituierten Benzophenonen ist bekannt und ihre Herstellung ist im Stand der Technik beschrieben, während viele andere im Handel erhältlich sind. Beispielsweise sind viele Ausgangsmaterialien der Formel V durch G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3, Part 1 and 2, Interscience Publishers, New York, 1964, beschrieben, wobei ausdrücklich auf dieses Werk Bezug genommen wird. Die Friedel-Crafts-Reaktion kann eine Mischung von Benzophenonen herstellen und so hergestellt kann die Mischung durch konventionelle Techniken des Standes der Technik aufgetrennt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel VI, worin R6 Wasserstoff darstellt, sind im Handel erhältlich, während die Ausgangsmaterialien, worin R8 Ci-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist, erhältlich sind, indem 1,5-DimethyItetrazoI mit einer starken Base, wie Buthyllithium, bei einer Temperatur von etwa-7Ö°C bis etwa 0PC umgesetzt wird, und das resultierende Anion vorzugsweise mit Ethyichloroformiat bzw. Me-thyliodid behandelt oder dazu zugegeben wird, wie dies hier beschrieben ist.
Das zweckmässige 5-substituierte 1-Methyltetrazol der Formel VI kann mit einer starken Base, wie n-Butyllithium bei niederen Temperaturen von etwa -20°C bis -78°C und vorzugsweise von etwa -40°G bis -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dime-thoxyethan und dgl. behandelt werden. Das resultierende Anion der Formel VI kann dann mit dem gewünschten Benzophenon der Formel V behandelt werden, wobei der entsprechende tertiäre Alkohol der Formel VII erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden aus den Verbindungen der Formel VU durch konventionelle Dehydrierungsreaktionen. Die Dehydrierung kann durchgeführt werden, indem der Alkohol der Formel VII mit einem zweckmässigen inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylo! erwärmt wird, in Gegenwart eines kleinen Anteils einer organischen Säure oder einer Mineralsäure, wie p-ToluolsuIfonsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Molekularsieben usw. oder vorzugsweise wird das produzierte Wasser aceotrop mit einer Dean-Stark-Vorrichtung oder einem anderen Gerät entfernt. Alternativ kann der Alkohol der Formel VU einfach mit Natriumhydrogensulfat auf eine Temperatur von etwa 190°C erwärmt werden.
Im spezifischen Beispiel, worin R8 Ethoxycarbonyl darstellt, wird die Reaktion des Ethyl-1-methyl-5-te-trazolylacetats mit einem Benzophenon der Formel V in Gegenwart von Titantetrachlorid und Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt, wobei direkt in einer Stufe die entsprechende Olefinverbindung der Formel IV erhalten wird.
Die bevorzugten Aldehyde der Formel III können durch verschiedene Verfahren, ausgehend von den Verbindungen der Formel IV erhalten werden, je nachdem, welcher R8-Substituent im Verfahren verwendet wird. Demzufolge kann der Fachmann erkennen, dass die Verbindungen der Formel IV, worin R® Ethoxycarbonyl (la), Wasserstoff (Ic) oder Methyl (Id) ist, wie im Reaktionsschema 2 dargestellt ist, in die Aldehyde der Formel III übergeführt werden können.
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Reaktionsschema 2
N-CH-
°2c2H5 *
CH20H
Ib
* \J'Ch
III
le
Id
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(m Reaktionsschema 2 sind Ri, R2, R3, R* R5 und R6 wie oben definiert. Die Alkohole der Formel lb können vorzugsweise in einer Stufe erhalten werden, indem der Tetrazolester der Formel la mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nicht reduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Tetrahydrofuran bei niederen Temperaturen und vorzugsweise bei etwa -78°C reduziert wird. Die resultierenden aiiylischen Aikohle der Formel Ib können dann leicht durch übliche Qxi-dationsmrttef, wie Pyridiniumchlorchromat in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur oxidiert werden, wobei der gewünschte Aldehyd der Formel HI erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel Ic können direkt in die Aldehyde der Formel III übergeführt werden, indem das Anion der Formel Ic, welches in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan erhalten wird, mit einer starken Base, wie n-Butyllithium mit Ethylfor-miat behandelt wird.
Die Verbindungen der Formel III können ebenfalls aus den Verbindungen der Formel Id erhalten werden, indem die Verbindungen der Formel ld zuerst mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, wie Azo-bisisobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt werden und dann das resultierende allylische Bromid der Formel le mit 2-Nitropropan gemäss dem hier und in Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932 beschriebenen Verfahren umgesetzt wird. Alternativ kann das allylische Bromid der Formel le ebenfalls aus dem Alkohol der Formel Ib durch Behandlung mit Tetrabrommethan und Tri-phenylphosphin erhalten werden.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III können in die bevorzugten Verbindungen der Formeln IIa und IIb übergeführt werden, durch das allgemeine Verfahren, wie es hier und in der US-Patentanmeldung 018 542, vom 25. Februar 1987 und in der entsprechenden Continuation-in-part US-Patentanmeldung von John J. Wright und Sing-Yuen Sit beschrieben ist. Die Verwendung der Aldehyde der Formel III ist im Reaktionsschema 3 erläutert.
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Reaktionsschema 3
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CHO
K—N
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9 IX
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OH OH 0
a
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-£• Verbindungen der Formeln IIa und IIb
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Im Reaktionsschema 3 sind Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert und R9 ist eine hydrolisierbare Estergruppe, Im allgemeinen können die Aldehyde der Formel III in Dienaldehyde der Formel Vili, worin n=1 übergeführt werden, indem mit etwa einem Äquivalent Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethanetan oder dgl. umgesetzt wird. Es ist zweckmässig, die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchzuführen, Ge-wünschtenfalls kann der Dienaldehyd der Formel Vili, worin n=1 ist, mit einem weiteren Äquivalent Tri-phenytphosphoranyliden-acetaldehyd umgesetzt werden, wobei der Trienaidehyd der Formel VIII, worin n=2, erhalten wird.
Das zweitletzte Zwischenprodukt der Formel IX, worin R9 eine hydrolisierbare Estergruppe darstellt, kann aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel VIII erhalten werden, indem das Dianion von Ace-toacetatester wie hier beschrieben in situ gebildet wird. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in Tetrahydrofuran, bei niederen Temperaturen von -78°C bis etwa 0°C und vorzugsweise bei etwa -89°C bis ~4Ó°C durchgeführt werden, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist.
Der Ketonester der Formel IX kann zum Dihydroxyester der Formel IIa reduziert werden, indem das Ketonradikal durch bekannte Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanbor-hydrid, Distamylboran, Diboran, Ammoniaboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butylbor-hydrid oder ähnliche Reduktionsmittel reduziert wird, welche die Carbonsäureesterreste nicht hydro-Iisieren oder reduzieren. Vorzugsweise wird die Reduktion auf stereospezifische Weise durch eine stereospezifische zweistufige Reduktion durchgeführt, um die Produktion des gewünschten Erythroiso-mers der Verbindung der Formel IIa maximal zu begünstigen. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung der Formel IX wird mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Alkoxy-dialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethyiboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987) bei einer Temperatur von -70°C bis etwa Zimmertemperatur durchgeführt. Der dabei produzierte Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylethyer und 1,2-Dimethylethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol beendet. Die erhaltene Verbindung der Formet X kann dann in eine Verbindung der allgemeinen Formeln IIa und IIb in einer für den Fachmann üblichen Weise durchgeführt werden.
In einem alternativen Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formeln IIa und IIb werden die Zwischenprodukte der Formeln If und Ig wie im Reaktionsschema 4 dargestellt zur Verfügung gestellt.
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Reaktionsschema 4
>11
CHg—Fr~ R11
2 \rH
,ch3
If
1
CHp—P—<OR10)-
ig
Im Reaktionsschema 4 besitzen die Substituenten R1 bis R6 die oben angegebene Definition. Das allylische Bromid der Formel le kann in konventioneller Weise mit Phosphinen, wie Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel, wie Cylohexan umgesetzt werden, wobei das Phosphoniumsalz der Formel If erhalten wird, wobei R11 ggf. substituiertes Phenyl darstellt, wobei die Substituenten ausgewählt sind durch ein oder zwei Gi-4-Alkyf- oder Chlorsubstituenten und X Brom, Chlor oder lod ist. Alternativ kann das allylische Bromid der Formel I in konventioneller Weise mit Phosphiten, wie Trimethylphosphit und Triethylphosphit, umgesetzt werden, entweder rein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, und vorzugsweise rein, um ein Phosphonat der Formel Ig herzustellen, worin Rio Ct_*-Alkyl ist
Die Zwischenprodukte der Formel If oder Ig können dann in die Antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formel IIa und IIb durch eine Anzahl von Reaktionen übergeführt werden, wie dies im Reaktionsschema 5 dargestellt ist.
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Reaktionsschema 5
IfoderIg
OR12 OR12 0
XI
R" OR1"2 0
XII
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CH 678 182 A5
10
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Im Reaktionsschema 5 sind R1 bis R6 wie oben definiert, -COOR9 ist eine hydrolysierbare Estergruppe, R12 ist t-Butyldiphenylsilyl und Z ist
0
II i n
-P-(OR10)2
oder
.R11
Nr11
worin R10 C-i-4-Alkyi ist, RH Alkyl ist, welches unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Ci-4-Alkyl-oder Chlorsubstituenten substituiert sein kann und X Brom, Chlor oder lod ist. Das Phosphoniumsalz 20 der Formel If oder das Phosphonat der Formel Ig kann mit einem silylgeschützten Aldehyd der Formel XI umgesetzt werden, wobei die letztgenannte Verbindung durch die Verfahren, welche in Tetrahedron Letters, 25j, 2435 (1984) und ebenfalls in der US-A 4 571 428 hergestellt werden kann, um die silylgeschütz-te Verbindung der Formel XII zu erhalten. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielswei-25 se Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und n-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa 0°C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel XII kann dann durch bekannte Verfahren desyliert werden, wie mit 48% Hydrofluorsäure und vorzugsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Acetonitril in Gegenwart eines kleinen Anteils einer organischen Säure, wobei die Erythroverbindungen der Formeln X erhalten werden. Die 30 erhaltene Verbindung der Formel X kann dann in die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb in üblicher Weise übergeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel 1 die Struktur worin R1 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy bedeuten und B Wasserstoff oder Ci-6-Alkoxycabonyl ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
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worin Ri b!s Re unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy sind, Y Wasserstoff, Hydroxy oder X ist und X Brom, Chlor oder lod darstellt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
R3
worin R1 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy sind und Z
—r-(0R10), °aer —P^K11 ^
\in worin R10 Methyl oder Ethyl ist, R11 Phenyi ist und X Brom darstellt.
Die Verbindungen der Formeln IIa und IIb sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-me-thyiglutarylkoenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, des geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms bei der Cholesterinbiosynthese. Diese Verbindungen sind demzufolge selektive Suppressoren der Gholesterin-biosynthese in Tieren, einschliesslich der Menschen. Demzufolge sind sie nützlich bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosclerose. Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formeln IIa und IIb kann durch die Hemmung der Cholesterinbiosynthese in Ratten de-monstiert werden.
Akute Cholesterin-Invivo-Biosvnthesehemmuna bei Ratten
Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, zwei pro Käfig) wurden unter normaler Diät (Purina Rat Chow und Wasser ad libitum) während 7 Tagen gehalten, wobei eine umgekehrte Lichteinstrahlung verwendet wurde (7 Uhr vormittags bis 17 Uhr nachmittags dunkel). Die Nahrung wurde 15 Std. vor der Dosierung entfernt. Die Verbindungen wurden um 8 Uhr vormittags durch eine intragastrische Intubation unter Verwendung von 0,5-1,0 ml Wasser oder Propylenglykol-Lösungen von Natriumsalzen, Lactonen oder Estern der Testverbindungen. Die Kontrollen erhielten äquivalente Volumen des Vehikulums. 30 Min. nach dem Erhalt der Testsubstanzen wurde den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9% NaCI Lösung, die etwa 120 fiGi pro kg Körpergewicht Natrium (1-14C) Acetat (1-3 mCi/mmol) injiziert. Nach einer Einveriei-bungszeit von 60 Min. wurden die Ratten getötet und Leber und Blutproben genommen. Aliquote von Plasma (1,0 ml), erhalten durch Zentrifugation von Heparin + EDTA-behandelten Blum und Allquote von
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Leberhomogenatèn (äquivalent zu 0,50 g Lebernassgewicht) wurden für die Bestimmung des radiomark-tierten 3-Hydroxysterins verwendet. Die Sterinisolierung für die Leberproben wurde nach dem Verfahren von Kates in «Techniques in Lipidology» (M. Kates, ed.) Seiten 349, 360-363, North Holland, Amsterdam, 1972 durchgeführt, während die Plasmaproben direkt verseift wurden, wonach die digitoninaus-5 gefällten Sterine isoliert wurden. 14C-markierte Sterine wurden durch Flüssigkeitsscintillationszählung (effizienzkorrigiert) bestimmt. Die mittlere prozentuale Hemmung des 14C, welches in die Leber und in das Plasmacholesterin eingebaut wurde, wurde für eine Gruppe von behandelten Tieren berechnet und mit den mittleren Werten der Kontrollen, welche simultan durchgeführt wurden, verglichen.
Demzufolge kann der obige Test Informationen betreffend die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de-10 novo-Biosynthese von Cholesterin in vivo bei Ratten durch orale Dosierung zur Verfügung stellen. Im obigen Test erzielte die Verbindung gemäss Beispiel 9 beispielsweise eine 50%-Hemmdosis (EDso) für Plasma- und Lebercholesterin, welche vergleichbar ist, mit den Werten, welche für Mevinolin (Lovastatin) erhalten wurden, unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens (Alberts et al., Proc. Nati. Acad. Sei. 77. 3957-3961 (1980)).
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Beschreibung der spezifischen Ausführunasformen
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktapparatur und die Siedepunkte wurden als spezifische 20 Drücke (mm Hg) gemessen und beide Temperaturen sind unkorrigiert. Die magnetischen Protonenreso-nanzspektren (1H NMR) wurden auf einem Bruker AM 300-, Bruker WM 360- oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-d6 oder D2O aufgenommen, wenn nicht anders angegeben und die chemischen Verschiebungen sind in Delta-Einheiten feidabwärts von internen Standardtetramethylsilan (TMS) angegeben und die Interprotonenkupplungskonstanten sind in 25 Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster sind folgendermassen angegeben: s für singlett, d für doublett, t für triplett, q für quartett, m für multiplett, br für breitenpeak, dd für doublett eine doubiett. Die magnetischen Kohlenstoff-13-chemresonanz-Spektren (13C NMR) wurden auf einem Bruker AM 300- oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und waren breitbandprotonenentkuppelt. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-d6 oder D2O aufgenommen, wenn nicht anders angegeben, mit einem SO internen Deuteriumschluss und die chemischen Verschiebungen sind in Delta-Einheiten feidabwärts von Tetramethylsilan angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm"1 bis 400 cm-1 aufgenommen, wobei auf 1601 cm-i Absorption einer Polystyrolfolie kalibriert wurde und die Werte in reziproken Zentimeter (cm-1) angegeben wurden. Die relativen Intensitäten sind folgendermassen angegeben: s (stark), m (mittel) und w (schwach). 35 Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500 Gaschromato-graphie-QuadrupoImassenspektrometer mit einem lonisationspotential von 70 eV durchgeführt. Die Massenspektren wurden ebenfalls auf einem Kratos MS-50-lnstrument unter Verwendung der schnellen Atombeschiessungstechnik (FAB) aufgenommen. Die Massendaten sind im folgenden Format ausgedrückt: ursprüngliches Ion (M+) oder protoniertes Ion (M+H)+.
40 Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Kieselgelplatten (60F-254) aufgenommen und visualisiert unter Verwendung von UV-Licht, loddämpfen und/oder Färbung mit einem der folgenden Reagenzien: a methanolische Phosphomolybdensäure (2%) und Erwärmung, b Regens a und anschliessend 2% Kobaltsulfat in 5M H2SO4 und Erwärmung. Die Säulenchromatographie, die ebenfalls als Flash-Säulenchromatographie bezeichnet wurde, wurde in Glassäulen unter 45 Verwendung von feinen Kieseigelteilen (32-63 um auf Kieselgel-H) und die Drucke waren etwas oberhalb des Atmosphärendruckes mit den angegebenen Lösungsmitteln. Alle Abdampfungen von Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck durchgeführt. Der Ausdruck Hexane bedeutet in den vorliegenden Unterlagen eine Mischung von Isomeren C6-Kohlenwasserstoffen, wie sie durch die American Chemical Society beschrieben wurden und der Ausdruck «inerte» Atmosphäre ist eine Argon- oder 50 Stickstoffatmosphäre, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Ethvl-2-cvano-3.3-bis(4-fluorphenvn-2-propenoat
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Eine Mischung von 20 g (92 mmol) von 4,4-Difluorbenzophenon, 11,0 g (97 mmol) Ethyicyanoacetat in einem Lösungsmittelgemisch von 100 ml trockenem Benzol und 20 ml Eisessig, enthaltend einen kata-lytischen Anteil -Alanin (0,9 g) wurde unter Abscheidung des Wassers und Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Durchfluss erwähnt. Die Abtrennung des Wassers war während den 60 ersten zwei Stunden schnell (es wurde eine wässerige Phase von 0,4 ml gesammelt), sie war jedoch nachher langsamer. Die azeotrope Destillation wurde während einer Zeitdauer von 14 Tagen fortgesetzt. Die analytische TLC, wobei mit 10% Ethyiacetat in Hexanen (v/v) eluiert wurde (Merck-PIatte 0,25 mm Kieseigel-F) zeigte zwei Flecke bei Rf = 0,2 (gewünschtes Produkt) und bei Rf = 0,45 (4,4'-Di-fluorbenzophenon-Ausgangsmaterial). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen (2 x
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IR (KBr) vmax" 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) crrH;
1H NMR (CDCls) 8 : 1.19 (3H, tf J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.40-7.42 (2H, m);
13C NMR (CDCls) 8:13.75,62.27,104.05,116.69,115.53 (d, 2Jc_F=22.7 Hz), 115.88 (d, 2Jc_F=22.7 Hz), 131.64 (d, 3Jc-f=9.1 Hz), 132.66 (d, 3Jc-f=9.1 Hz), 134.25, 134,31, 134.36, 164,01 (d, iJc-f=252.9 Hz), 164.52 (d, iJc-f=254.0 Hz), 166.65 ppm.
Anal, berechnet für C18H13NO2F2:
C, 69.01 ;H, 4.15; N, 4.47.
gefunden: C, 68,91; H, 4.15; N, 4.62.
Beispiel 2
Ethvl-3.3-bis(4-fluorphenvn-2-f1H-tetrazol-5-vn-2-propenoat
Ein trockener 50-mI-Rundkolben wurde mit 5,0 g (16,0 mmol) Ethyl-2-Cyano-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenoat und anschliessend durch 8,0 g (24,1 mmol) Azidotributylstannan (hergestellt gemäss dem Verfahren beschrieben in Rev. Trav. Chim. 81, 202-205 (1962)) und 2,0 ml Toluol Im Reagenzienreinheitsgrad beschickt. Die heterogene Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss (110°C) in einem Ölbad hinter einem Sicherheitsschild erwärmt. Das feste Ausgangsmaterial löste sich gaduell unter Bildung eines schwachgelben dicken Sirups und die homogene Mischung wurde gerührt und während 20 Std. unter Rückfluss erwärmt. Die analytische TLC, eluiert mit 20% Methanol in Chlorophorm (v/v) zeigte das Produkt bei Rf=0,26 (strich). Das rohe Reaktionsprodukt wurde mit einem äquivalenten Volumen Diethyl-ether verdünnt und in eine kräftig gerührte wässrige Lösung von KF (200 ml enthaltend 2 ml 48% HBF4) gegossen. Es wurde ein voluminöser Niederschlag (BuaSnF) bald nach der Mischung beobachtet und die Hydrolyse wurde während 16 Std. durchgeführt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x100 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung, welche aus dem Konzentrat auskristallisierte, wurde in einer Ausbeute von 4,54 g (77%) in Form eines weissen analytisch reinen Materials erhalten; F159-161 °C.
IR (KBr) vmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) crcH.
1H NMR (CDCls) 8:0.92 (3H, % J=7.6 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v.br.);
13C NMR (CDCI3) S : 166.52,163.54 (d, iJc-f=250.7 Hz), 163.46, (d, \Jc-f=262.7 Hz), 157.14, 136.40, 134.74,131.71 (d, 2Jc_F=67.2 Hz), 131.59 (d, 2Jc_F=66.4 Hz), 115.75 (d, 3Jc-f=18.9 Hz), 115.45 (d, 3Jc-f =18.1 Hz) 62.11,13.47 ppm.
Anal, berechnet für C18H14F2N4O2:
C, 60.27; H, 4.06; N, 15.50
gefunden: C, 60.67; H, 3.96; N, 15.72.
Beispiel 3
EthvI-3.3-bis(4-fluorohenvlV2-f1-methvl-1H-tetrazol-5-vlV2- prooenoat
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmol) Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yI)-2-propenoat In 100 ml trockenem Benzol bei 45°C unter Argon wurde Natriumhydrid 100 mg (60% in Mineralöl, 2,5 mmol) in einer einzigen Portion zugegeben. Die gräuliche Suspension wurde bei 45°C während 30 Min. gerührt und dann wurde 1 ml (16,1 mmol) Methyliodid zugegeben und die Flasche wurde mit einem Gummistopfen verschlossen. Die Alkylierung wurde bei 40-45°C während insgesamt 4 Tagen durchgeführt. Die analytische TLC, zweimal mit 20% Ethylacetat in Hexanen eluiert, zeigte nur zwei isomere Produkte bei Rf = 0,16 (Hauptisomer) und Rf = 0,22 (Nebenisomer). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit einem äquivalenten Volumen Wasser gewaschen und die wässrige Phase wurde einmal mit 50 ml Diethyl-ether rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über MgSO* getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde.
Die Rohproduktemischung, welche wie oben beschrieben hergestellt wurde (5,0 g) wurde in 20 ml heis-sem Ethylacetat aufgenommen, zu welchem 40 ml heisse Hexane zugegeben wurden. Die klare Lösung wurde langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, wobei 2,16 g (52%) der Titelverbindung als farblose grosse Nadeln erhalten wurden; F = 144-145°C.
IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) crrri;
1H NMR (CDCls) S : 7.4-6.8 (8H, m), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz) 3.68 (3H, s), 1.00 (3H, t, J=7,l Hz);
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«e NMR (CDCls) 8 : 165.44, 163.6 (d, iJc-f=250.7 Hz), 163.4 (d, iJc-f=252.9 Hz) 156.85, 152.37, 135.88, 131.32 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 115.94 (d, 9Jc-f=21 .9 Hz), 115.64 (d, 2Jc_F=22.7 Hz), 61.84, 33.76, 13.59 ppm;
Anal, berechnet für C19H16F2N4O2:
5 C, 61.62; H, 4.35; N, 15.13
gefunden: C, 61.63; H, 4.45; N, 15.21.
Beispiel 4
10 3.3-Bisf4-fluorpenvlV2-( 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vh-2-propensäure
Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-2-propenoat 4,0 g, (10,8 mmol) in einer Mischung enthaltend 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C (Eiswasserbad) wurde eine Lösung von 3 M Lithiumhydroxid in Wasser (9 ml) zugegeben. Die 15 Verseifungsreaktion wurde über Nacht ablaufen gelassen (ca. 16 Std.), wobei eine klare homegene Lösung erhalten wurde. Die analytische TLC, zweimal mit 30% Ethylacetat in Hexanen (v/v) eluiert, zeigte das gewünschte Produkt am Ursprung. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 10 ml 3 M Salzsäurelösung angesäuert und das organische Material wurde zweimal mit Ethylacetat (2x20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduzier-20 tem Druck konzentriert, wobei das Produkt als schwach gelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristal-lisation aus einer Mischung von Ethylacetat/Hexanen (9:1, v/v) ergab 3,8 g (100%) der Titelverbindung; F 205—206°C.
IR (KBr) vmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cirr"<; 1H NMR (CDCI3) 5 :7.9-6.4 (8H, m), 3.68 (3H, s);
25 «c NMR (CDCls) 8 : 166.57, 163.3 d, iJc-f=249.9 Hz), 163.03 (d, iJc-f=250 Hz), 155.68, 152.61, 135.58,134.74,131.75 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.28 (d, 3Jc_F=9.1 Hz) 117,115.7 (d, 2Jc_F=22.6 Hz), 115.4 (d, 2Jc_p=22.6 Hz), 33.6 ppm;
Anal, berechnet für C17H12F2N4O2:
30 C, 59.05; H, 3.53; N, 16.37
gefunden: C, 59.54; H, 3.58; N, 16.27.
Beispiel 5
35 3.3-Bisf4-fluorphenvfl-2-(1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vn-2- prooenal
A. 3.3-Bisf4-fluorphenvn-2-f1-methvi-1H-tetrazol-5-vli-2-propenovlchlorid
Zu einer Lösung von trockener (0,1 mmHg bei 80°C) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-4p yl)-2-propensäure 3,8 g (11,0 mmol) in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 4 ml (46,0 mmol) gereinigtes Oxalylchlorid (destilliert über CaH2) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde graduell auf Rückflusstemperatur während 2 Std. aufgewärmt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um die flüssigen Lösungsmittel zu entfernen, dann wurde der Überschuss Oxalylchlorid unter Vakuum (20 mmHg) bei Zimmertemperatur während 2 Std. und unter Hochvakuum 45 (0,1 mmHg) bei 50°C während 16 Std. entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
B. 3.3-Bisf4-fluorphenvh-2-(1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vn-2-propenol
Das gemäss Stufe A hergestellte Acylchlorid wurde in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und 50 auf -78°C unter Argon abgekühlt. Zu dieser schwach bräunlichen Lösung wurde bei -78°C 8,0 ml Lithiumaluminiumhydrid in THF-Lösungen (1,0 Molar) zugegeben. Die analytische TLC, zeigte nach 15 Min. nur einen mobilen Fleck bei Rf = 0,23 (50% Ethylacetat in Hexanen v/v). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 2 M Schwefelsäure (20 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumphosphat getrocknet und unter redu-55 ziertem Druck konzentriert, wobei 3,64 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden. Der rohe allylische Alkohol wurde unmittelbar für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (CI): m/e = 328 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm-1;
1H NMR (CDCls) 8 :7.5-6.9 (8H, m), 4.52 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3.75 (1H, br, D20 austauschbar); 60 1H NMR (DMSO-de) 8 : 7.5-6.9 (8H, m), 5.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.27, (2H, d, J=5.5 Hz), 354 (3H, s) ppm;
C. 3.3-Bisf4-fluorPhenvD-2-(1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vl1-2-propenal
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in 40 ml Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur 2,6 g (12,0 mmol) Pyridiniumchlorchromat in einer einzigen Portion zugegeben. Die analytische TLC zeigte unmittelbar danach etwa 50% des Produktes bei Rf = 0,34 zusammen mit dem Ausgangsmaterial bei Rf = 0,14 (eluiert mit 50% Ethylacetat; Hexanen v/v). Die Oxidation wurde bei Zimmertemperatur während insgesamt 16 Std. durchgeführt, wobei alles Ausgangsmateria! verbraucht wurde, und die TLC nur das Produkt zeigte. Die rohe Reaktionssuspension wurde durch ein Kieselgelbeft filtriert, mit einem Liter 10% (v/v) Ethylacetat in Hexanen und einem Liter 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte nach einer Konzentration unter reduziertem Druck aus, wobei 2,7 g (74%) der Titelverbindung erhalten wurden; F 141-142ÖC.
MS (Ol); m/e = 326 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875(m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), crrri; 1H NMR (CDCls) 8 :9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s);
13C NMR (CDCI3) 8 :188,92, 165.44, 164.68 (d, iJc-f=254.4 Hz), 164.10 (d, iJc-f=255.9 Hz), 151.34, 134.31,133.77 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 132.69,132.23 (d, 3Jc_f=7.5 Hz) 123.70,116.26 (d, 2Jc_f=21.9 Hz), 116.18 (d, 2Jc_f=22.7 Hz), 34.10 ppm;
Anal, berechnet für C17H12F2N4O:
C, 62.58; H, 3.71; N, 17.17 gefunden: C, 62.41 ; H, 3.85; N, 16.98.
Beispiel 6
5-5-Bisf4-fluorphenvl')-4-n-methvl-1 H-tetrazol-5-vli-2.4-pentadienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,0 g, 3,07 mmol) und Trlphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmol) in Benzol wurde unter Rückfluss während 1 Std. erwärmt. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselget unter Elution mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,7 g der Titelverbindung erhalten wurden; F156-157,5°C.
Anal, berechnet für C19H14F2N4O:
C, 64.77; H, 4.01; N, 15.91 gefunden: C, 65.13; H, 4.05; N, 15.71.
Beispiel 7
Ethvl-9.9-bisf4-fluorphenvli-5-hvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vn-3-oxo-6.8-nonadienoat
Zu einer gekühlten Suspension (0°C, Eiswasserbad) NaH (0,64 g, 16,0 mmol) (60% in Mineralöl) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon wurde Ethylacetoacetat 2,04 ml (16,0 mmol) in 4 gleichen Portionen zugegeben. Die homogene klare Lösung wurde bei 0°C während 30 Min. gerührt, wonach tropfenweise 6,4 ml 2,5 M n-BuLi (16,0 mmol) während einer Zeitdauer von 15 Min. zugegeben wurden. Die orange Dianionenlösung wurde bei 0°C während einer weiteren Stunde gerührt. Das Eiswasserbad wurde durch ein Acetontrockeneisbad mit einer Temperatur von -78°C ersetzt und die Dianionen wurden mittels einer Kanüle in Tetrahydrofuranlösung (20 ml) transferiert, die 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-me-thyt-1H-tertazoi-5-yl)-2,4-pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol) enthielt. Die analytische TLC zeigte den Haupt-Heck des gewünschten Produktes bei Rf = 0,15 (50% Ethylacetat in Hexanen) und ein Nebenprodukt bei Rf = 0,2. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 40 ml 1N HCl verdünnt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-Isogelsäulen-chromatographie unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexanen (v/v) gereinigt, wobei 2,2t g (58,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 483 für (M+H)+.
IR (KBr) Vmax; 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cirri; IH NMR (CDCls) 8:7.4-6.8 (8H, m), 6.72 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=3.9 Hz, D20 austauschbar), 3.47 (2H, s), 2.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz) ppm;
13C NMR (CDCls) S : 164.21,135.98,132.34 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 131.45 (d, 3Jc_f=9.1 Hz), 115.74 (d, 2Jc-f =21.9 Hz), 115.74 (d, 2Jc-f=21 .1 Hz), 100.86, 67.61,61.58, 49.85, 49.07, 33.56,14.10 ppm.
Beispiel 8
Ethvl-(+\-ervthro-9.9-bisf4-fluorphenvl1-3.5-dihvdroxv-8-(1-methvl-1H-tetrazol-5-vn-6.8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethy!-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,19 g, 4,53 mmol) (getrocknet unter Hochvakuum bei 30°C während 48 Std.) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon wurde Triethyiboranlösung in Te-
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trahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon während insgesamt einer Std. gerührt. Das kühlende Eiswasserbad wurde durch ein Acetontrockeneis-bad ersetzt und der Reaktionsmischung wurde NaBH4 (0,2 g, 5,3 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionssuspension wurde bei -78° während zwei Std. unter Bildung einer klaren homogenen schwachgelben Lösung gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 40 ml 1N HCl verdünnt und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert (2x40 ml). Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt als dicker Sirup erhalten wurde. Wurde weiter mit 100 ml Methanol verdünnt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 16 Std. stehengelassen, bevor sie unter reduziertem Druck abgedampft wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 2 Litern 30% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittei gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und abgedampft, wobei 1,48 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 485 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3438 (s), 1734(s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm-1;
1H NMR (DMSO-de) 8 : 7.4-7.3 (4H, m), 7.04 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.9-6.7 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=1, 15.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.6, 15.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.72 (1H, d, J=5.5 Hz) 4.13 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.42, (1H, dd, J=4.6,15 Hz), 2.28 (1H, dd, J=8.3,15 Hz), 5.5 (1H; m), 4.2 (1H, m), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz);
13C NMR (DMSO-ds) 8 : 171.02, 163.51, 163.05, 153.03, 145.34, 139.46, 136.34, 132.2 (d, 3Jc_F= 8.3 Hz), 131.0 (d, 13Jc-f=9.1 Hz), 125.14,121.64, 115.41 (d, 2Jc_F=20.4 Hz), 115.13, (d, 2Jc_F=21.1 Hz), 67.79, 64.76, 59.50,44.10,42.34,33.44,14.01 ppm;
Anal, berechnet für C25H26F2N4O4:
C, 61.98; H, 5.41 ; N, 11.56
gefunden: C, 61.51; H, 5.67; N, 11.12.
Beispiel 9
Natrium-f+i-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvn-3.5-dihvdroxv-8-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vh-6.8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurde IN NaOH-Lösung 2,54 ml (1,0 Äquivalent) tropfenweise zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit sollte langsam genug sein, um zu verhindern, dass die Farbe der Reaktionsmischung in eine tiefe Bernsteinfarbe oder rötlich umschlägt. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Min. bei 0°C gerührt, wobei eine klare homogene Lösung gebildet wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen und die Verseifung wurde während einer weiteren Stunde durchgeführt. Die analytische TLC eluiert mit 20% Methanol in Chlorophorm (v/v) zeigte das gewünschte Produkt bei Rf = 0,2. Der Hauptteil des organischen Lösungsmitteis wurde bei etwa 100°C unter reduziertem Druck (20 mmHg) abgedampft. Der zurückbleibende dicke Sirup wurde mit 4 ml Wasser verdünnt und dann wurde die Lösung bei 0,01 mmHg gefriergetrocknet, wobei 1,126 g (100%) der Titelverbindung als Natriumsalz erhalten wurde, welche etwa 1 Mol Wasser zu enthalten schien; F > 100°C, Zersetzung.
IR (KBr) Vmax: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-de) S : 7.3-7.4 (4H, m), 7.06 (1H, br, DgO exchangeable), 7.00-7.06 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.4,15.7 Hz), 5.05 (1H, br, D2O exchangeable), 4.14 (1 H, m), 3.74 (3H, s), 3.62 (1 H, m), 1.99 (1H, dd, J=3.7,13.5 Hz), 1.80 (1H, dd, J=8.5,13.5 Hz), 1.43 (1 H, m), 1.30 (1H, m);
«e NMR (DMSO-de) 8 : 175.87, 161.85 (d, iJc-f=246.1 Hz), 161.37 (d, iJc-f=246.9 Hz), 153.08, 144.97,139.88,136.40,135.51,132.22 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 130.97 (d, 3Jc_F=8.3 Hz). 124.66,121.74,115.42 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.12 (d, 2Jc-f=23.4 Hz), 68.23, 65.71,44.50,43.55, 33.45 ppm;
Anal, berechnet für C23H2iF2N404Na H2O:
Cf 55.64; H, 4.67; N, 11.28
gefunden: C, 55.24; H, 4.65; N, 10.85.
Beispiel 10
Trans-6-f4.4-bisffluorphenvn-3-11-methvl-1 H-tetrazol-5-vlì-l ■3-butadienvn-tetrahvdro-4-hvdroxv-2H-ovran-2-on
A. f+VErvthro-9.9-bis(4-fluorphenvn-3.5-dihvdroxv- 8-f1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vli-6.8-nonadiensäure
Eine Lösung von Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorpheny!)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mmol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 1,32 ml 1,0 M NaOH-Lösung behandelt. Die schwach gelbe Suspension wurde bei 0°C während zwei Std. gerührt, wobei eine
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Ware schwachgelbe Lösung erhalten wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 5 ml wässriger HCl (2N)-Lösung verdünnt und das organische Material wurde in Ethylacetat (2x40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSCU getrocknet und unter reduzierten Druck konzentriert, wobei ein schwach gelber Gummi erhalten wurde. Die rohe Dihydroxysäure wurde intensiv unter einem Hochvakuum (0,01 mmHg bei Zimmertemperatur während 24 Std.) getrocknet, bevor sie für die nächste Stufe verwendet wurde.
B.Trans-6-f4.4-bis(4-ftuorphenvn-3-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vli-1.3-butadienvn-tetrahvdro-4-hvdroxv-2H-ovran-2-on
Die getrocknete Säure der obigen Stufe A wurde in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter Argon bei Zimmertemperatur aufgelöst, wonach 1,7 g (4,0 mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-mopholinoethyl)carbodiimid-me-tho-p-toluolsulfonat zugegeben wurde. Die Lactonisierung war in weniger ais 15 Min. beendet, wie gezeigt wurde durch die analytische TLC (Rf = 0,12), wobei dreimal mit 50% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Der Hauptteil des Lösungssmittels wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen und anschliessend mit Ethylacetat (2x40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über MgSCU getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. wobei 0,54 g (89,7%) des Produktes erhalten wurden. Eine reine Probe des Produktes wurde durch eine Passage durch ein kurzes Kieselgelbett erhalten, welches mit 40% Ethylacetat in Hexanen (v/v) eluiert wurde, wobei die Titelverbindung zwei Mole Wasser enthielt, erhalten wurde.
MS (Ci): m/e = 438 für (M+H)+;
IR (KBr) Vmax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) crrri; 1H NMR (CDCls) S : 7.26-7.21 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7 Hz)l 6.86 (4H, d, J=6.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=0.8,15,6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=7.1,15.6 Hz), 5.18 (1 H, m), 4.37 (1 H, m), 3.57 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=4.5, 18 Hz), 2.60 (1H, ddd, J=3.63,2.5,18 Hz), 2.44 (1H, d, J=2.6 H2, D20 exchangeable), 2.00 (1H, dt, J=18, 1.7 Hz), 1.79 (1H, td, J=2.7,18 Hz) ppm;
13C NMR (CDCls) S : 169.20,163,162.5,153.20,148.81,135.61,134.95,132.45 (d, 3Jg-f=8 Hz), 132.52, 131.51, (d, 3Jc-f=8 Hz), 130.04, 120.44, 115.95, (d, 2Jc-f=21.9 Hz), 115.83 (d, 2Jc_f=21.9 Hz), 75.67, 62.54,38.58,35.58,33.64 ppm;
Anal, berechnet für C23H20F2N4.O3 2H2O:
C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81 gefunden: C, 59.06; H, 4.45; N, 11.25.
Eine Probe des obigen Lactons wurde aus Cyclohexan/Benzol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff, der etwa 1 Mol Benzol enthielt, erhalten wurde; F 105-106°C.
Anal, berechnet für C23H20F2N4O3 C6H6:
C, 67.48; H, 5.07; N, 10.85 gefunden: C, 67.44; H, 5.23; N, 10.59.
Beispiel 11
4.4-Difluor-3.3'-dimethvlbenzoDhenon
2-Fluortoluol (8 mt, 73 mmol) wurde zu einer kräftig gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid (61,43 g, 460 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (135 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 10 Min. wurde 2-Fluortoluol (92 ml, 837 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (75 ml) tropfenweise während 4 Std. zugegeben und die Mischung wurde während 2 Std. bei 0°C gerührt. Warnung: eine spontane heftige Reaktion lief nach der Zugabe von 2-Fluortoluol ab. Die Mischung wurde auf -20°C abgekühlt und mit 2N HCl (250 ml) ge-quenscht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand in Benzol (200 ml) aufgelöst und mit Wasser (200 ml) und Essigsäure (50 ml) behandelt. Nach Rühren während 15 Std. wurde die organische Phase abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Die Kristallisation aus Ethanol ergab 50 g (49%) der Titelverbindung; F 128-130°C.
IR (KBr) vmax: 1650 cm-1.
1H NMR (CDCls) 5 ; 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
Anal, berechnet für C15H12F2O: C, 73.16; H, 4.91 gefunden: C, 72.96; H, 4.80,
Beispiel 12
1.1 -Bisf4-f[uor-3-methvlPhenvli-2-n-methvl-1 H-tetrazol-5-vlì-ethanol
Eine Lösung von 1,5-Diemthyltetrazol (2,55 g, 26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -78°C mit n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan, 31,2 mmol) behandelt und die Mischung während 15 Min. gerührt. 4,4'-Difluor-3,3'-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mmol) in trockenem Tetrahy-
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drofuran (20 ml) wurde zugegeben, die Mischung während 1 Std. gerührt und dann mit 2N HCl (250 ml) ge-quenscht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert und die kombinierte organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 20% (v/v) Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittei gereinigt, wobei 3,7 g (52%) des Produktes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen ergab die Titelverbindung; F 41-421 °C.
IR (KBr) vmax: 3400 (br) crrri;
1H NMR (CDCI3) 6 :7.20 (d, J=7.1 Hz, 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (9, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);
Anal, berechnet für C18H18F2N4O;
C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27 gefunden: C, 62,73; H, 5.32; N, 16.16.
Beispiel 13
1.1 -Bis(4-fluor-3-methvlphenvn-2-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vnethen
Eine Mischung von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanoI (3,58 g, 10,9 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (530 mg) wurde während 1,5 Std. auf 195°C erwärmt. Die Mischung wurde auf 70PC abgekühlt und Chloroform (50 ml) wurde zugegeben. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde als Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, wobei 3,38 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden. F = 138-139°C.
1H NMR (CDCI3) 5 :7,20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Anal, berechnet für C18H16F2N4:
C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17.
gefunden: C, 66.15; H, 5.05; N, 17.24.
Beispiel 14
3.3-Bis(4-fluor-3-methvlphenvh-2-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vh-2-propenal
Eine Lösung von 1,1-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethen (3,58 g, 11,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78°C wurde mit n-Butyllithium (5,3 ml 2,5 M-Lösung in Hexan, 13,25 mmol) behandelt und die Mischung wurde bei -78°C während 0,5 Std. gerührt. Ethylformeat (1,33 ml, 1,22 g, 16,6 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 1 Std. auf 23°C erwärmen gelassen, dann wurde sie mit 2N HCl (250 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan auf Elutionsmittel, wobei 2,2 g (57%) der Titelverbindung als Schaum erhalten wurden. MS (CI): m/e = 355 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1660 cm-1;
1H NMR (CDCI3) 5 : 9.62 (9,1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
Anal, berechnet für C19H16F2N4O:
C, 64.41; H, 4.56; N, 15.82 gefunden: C, 64.60; H, 4.70, N, 15.62.
Beispiel 15
1.1 -BisC2.4-dimethvlphenvh-2-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vnethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (8,9 g, 91,0 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -60° C mit n-Butyllithium (48 ml einer 1,89 M-Lösung, 91,0 mmol) behandelt. Nach Rühren während 20 Min. wurde 2,2',4,4'Tetramethylbenzophenon (18 g, 76 mmol) (hergestellt durch das Verfahren beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 81,4858 (1959)) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung wurde während 1 Std. gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf -20°C angehoben wurde. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequentscht und dann mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 22 g der Titelverbindung erhalten wurden. F= 175-177°C.
IR (KBr) vmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm~i;
1H NMR (CDCI3) 5 : 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, 9), 3.41 (3H, 9), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
«G NMR (CDCI3) 5 : 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm;
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Anal, berechnet für C20H24N4O:
C, 71.41; H, 7.20; N, 16.67 gefunden: C, 70.82; H, 7.26; N, 16.45.
Beispiel 16
1.1-Bis(2.4-dimethvlphenvlV-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vnethen
Eine Mischung von 1,1-Bìs(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyI-1H-tetrazoI-5-yl)ethanol (1,8 g, 5,4 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (100 mg) in einem 50-ml-Kolben wurde in einem Ölbad auf 190°C vorgewärmt. Nach 15 Min. wurde die Schmelze abgekühlt und Methylenchlorid zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen Teile wurden entfernt und die Lösung abgedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylether auskristallisiert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden; F = 143-143,5°C.
IR (KBr) vmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-1;
1H NMR (CDCI3) § : 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
«C NMR (CDCls) S :154,18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18,131.78, 131.72, 129.90,129.66,126.77,126.55,111.99, 33.65, 21.02,20.69,19.95 ppm;
Anal, berechnet für C20H22N4:
C, 75.45; H, 6.97; N, 17.60 gefunden: C, 75.04; H, 7.03; N, 17.63.
Beispiel 17
3.3-Bisf2.4-dimethvlDhenvl)-2-n-methvl-1 H-tetrazol-5-vli-2-prooenal
Eine Lösung von 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen (1,0 g, 3,1 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyllithium (1,64 ml einer 1,89 M-Lösung, 3,1 mmol) bei -78°C behandelt. Nach Rühren unter Kühlen während 30 Min. wurde Ethylformeat (0,3 g, 4,0 mmol) zugegeben und die Mischung wurde unter Kühlen während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N HCl abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei 0,9 g Produkt als Öl erhalten wurden. Die Trituration des Öls mit Isopropylether ergab die Titelverbindung als Teststoff; F = 117-120°C. MS (CI): m/e == 347 für (M+H)+;
1H NMR (CDCls) 8 :9.58 (1H, s); 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCI3) S : 189,49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28,132,04, 129.60,126.62,125.28. 34,17,21.21, 21.06,20.37,20.07 ppm;
Anal, berechnet für C21H22N4O:
C, 72.81; H, 6.41; N, 16.18;
gefunden: C, 72.99; H, 6.43; N, 16.09.
Beispiel 18
3.3-Bisf4-fluorphenvli-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vh-propenal
A. 1.1-Bis(4-fluorphenvlV2-(1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vlìethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -30°C wurde n-Butyllithium (4,7 ml einer 2,14 M-Lösung, 10,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren während einer Viertelstunde wurde die Lösung auf -50°C abgekühlt und 4,4'-Difluorbenzophenon (1,74 g, 8,0 mmol) wurde zugegeben. Nach Rühren während einer Stunde bei -50°C und einer Stunde bei -1 Ö°C wurde die Reaktion mit 1N Salzsäure abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 40% (v/v) Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurden; F = 116-118°C.
Anal, berechnet für C16H14F2N4O:
C, 60.76; H, 4.47; N, 17.72 gefunden: C, 60.62; H, 4.52; N, 17.63.
B. 1.1-Bîs(4-fluorphenvn-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vnethen
Eine Mischung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazo!-5-yl)ethanol (4,2 g, 12,7 mmol) (hergestellt in Stufe A) und Kaliumhydrogensulfat wurden während 0,5 Std. auf 195°C erwärmt. Nach Ab26
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kühlen wurde die Mischung in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 3,9 g der Titelverbindung erhalten wurden; F = 169-171 °C.
Anal, berechnet für C16H12F2N4:
C, 64.43; H, 4.06; N, 18.88 gefunden: C, 63.93; H, 4.00; N, 19.25.
C. 3.3-Bisf4-fluorphenvn-2-fi-methvl-1 H-tetrazol-5-vhpropenal
Zu einer fein verteilten Suspension von 1J1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazo(-5-yl)ethen (1,0 g, 3,3 mmol) (hergestellt in Stufe B) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei-80°C wurde n-Butyllithium (1,54 ml 2,14 M-Lösung, 3,3 mmol) zugegeben, wobei die Mischung eine dunkelviolette Farbe erhielt. Nach Rühren während 40 Min. bei -80°C wurde Ethyiformeat (0,32 g, 4,3 mmol) zugegeben und die Mischung während 2,5 Std. bei -80°C gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure hydrolisiert und mit Ethylenchlo-rid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 0,77 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden, F = 128-131 °C. Der Feststoff wurde aus Isopropylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 0,55 g der Titelverbindung erhalten wurde; F = 130-132°C.
Anal, berechnet für C17H12F2N4O:
C, 62.58; H, 3.71; N, 17.18.
gefunden: C, 62.15; H, 3.82; N, 16.75.
Beispiel 19
3.3-Bis(4-fluorohen vll-2-d-methvl-1 H-tetrazol-5-vn-2-propenal
A. 5-Ethvl-1-methvl-1 H-tetrazol
Zu einer Aufschiämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 mol) während einer Zeitdauer von 15 Min. bei -78°C unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Diese Mischung wurde während 30 Min. gerührt und ein gelbliches Précipitât wurde während dieser Zeit gebildet. Es wurde dann Methyliodid (3,7 ml, 0,06 mol) während einer Zeitdauer von 15 Min. zugegeben. Nach Rühren während zusätzlicher 30 Min. wurde die klare Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3x50 ml). Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2x25 ml) gewaschen und die kombinierte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt, und 5,2 g (92%) der Titelverbindung erhalten; K = 89-90°C bei 0,05 mm Hg.
1H NMR (CDCI3) 5 :4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);
«C NMR (CDCI3) 5 :156.0, 33.24,16.75,11.20.
B. 1.1-Bisf4-fluorphenvn-2-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vnpropanol
Zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 mol) in Hexan während 5 Min. bei -78°C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde während 30 Min. gerührt und eine Lösung von 4,4'-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 Min. zugegeben. Diese Mischung wurde für weitere 2 Std. gerührt, währenddem die Badtemperatur langsam auf -20°C angehoben wurde. Die Reaktion wurde mit 1N HCl abgeschreckt und mit Ethylacetat (3x50 ml) und Chloroform (3x50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein weiterer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei 10,8 g (65%) der Titelverbindung erhalten wurden; F = 160-161 °C.
IR (KBr) vmax-' 3400 cm-1;
1H NMR (CDCI3) 8 : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
13C NMR (CDGI3) 8 : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13,127.52, 127.42, 114.67,114.41,114.38, 78.56, 36.99, 33.43,14.52.
Anal, berechnet für C17H16F2N4O:
C, 61.81; H, 4.88; N, 16.96 gefunden: C, 61.79; H, 4.90; N, 17.09.
C. 1.1 -Bis(4-fluorphenvl1-2-r 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vn-1-propen
Eine Aufschiämmung von 1,1~Bis(4-fiuorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) (hergestellt in Stufe B) und 100 mg p-Toluosechromsäuremonohydrat in Xylol (60 ml) wurde unter
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Rückfluss mît einer Dean & Stark-Wasser-Abscheidungsapparatur während einer Zeitdauer von 12 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N NaOH (10 ml), während sie warm war, und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Konzentration der organischen Phase ergab gebrochenweisse Kristalle des Produktes. Diese wurden durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei 7,1 g (91%) der Ti-telverbindung als weisse Kristalle erhalten wurden; F = 146-147°C.
IR (KBr) vmax: 1575; 1500 cm-1.
1H NMR (CDCi3) S : 7.42-6.8S (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
«C NMR (CDCI3) S : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24,136.19, 131.65,131.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22, 33.50, 21.20.
Anal, berechnet für C17H14F2N4:
C, 65.37; H, 4.51; N, 17.94 gefunden: G, 65.64; H, 4.61; N, 18.09.
D. 3.3-Bisf4-fluorphenvn-1-brom-2-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vli-2-propen
Eine Aufschiämmung von 1,1-Bis(4-fIuorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 mol) (hergestellt in Stufe G), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 mol) und ein katalytischer Anteil von Azobis-isoburyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 Liter) wurde unter Rückfluss in einer inerten Atmosphäre während 2 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Feststoff aus der Reaktion wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei 72 g (93%) der Titelverbindung als weisse Kristalle erhalten wurden; F = 159-160°C.
IR (KBr) vmax-" 1600 cm-1.
1H NMR (CDCls) S : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
«C NMR (CDCI3) S : 163.941 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135,15, 134.69,131.43, 131.31,130.90,130,80,119.57,115.94, 115.77, 115.65,115.50.
Anal, berechnet für Ci7Hi3F2BrN4:
C, 52.19; H, 3.34; N, 14.32 gefunden: C, 52.58; H, 3,47; N, 14.49.
E. 3.3-Bisf4-f[uorphenvn-2-f1-methvl-1H-tetrazol-5-vn-2-proDenal
Zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,93 g Natriummetall, 0,17 mol) in 500 ml absolutem Ethanol wurde 2-Nitropropan (16,66 g, 0,187 mol) langsam während 5 Min. zugegeben. Die Bromverbindung von Stufe D (67,1 g, 0,17 mol) wurde portionenweise während einer Zeitdauer von 10 Min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Std, gerührt und der Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (500 ml) aufgelöst, mit Wasser (250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öi wurde in heissem Toluol (350 ml) aufgelöst und durch Trituration mit Hexan (350 ml) erhielt man 50,6 g (91 %) der Titelverbindung als weisse Kristalle; F = 135-137°C.
Beispiel 20
rt.1-Bis(4-fluorphenvlV2-f1-rnethvl-1 H-tetrazol-5-vD-1-propen-3-vntriphenvlphosphoniumbromid
Eine Aufschiämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazoi-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (hergestellt in Beispiel 19, Stufe D) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 mol) in Cyclo-hexan (25 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 Min. eine klare Lösung und nach einer Stufe erschien ein weisser Niederschlag. Die Mischung wurde während weiterer 8 Std. erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Dieses weisse Pulver wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 3,0 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden; F = 254-255°C.
IR (KBr) Vmax.' 3450,1600,1500,1425 cm"l
1H NMR (DMSO-de) 8 :7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (DMSO-de) 8:163.53,163.36,160.28,160.87,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16, 133.68,133,54,130.53,130.45,130.35,130.21,130.07,118.02,116.89,116.18,115.89,115.62,115.32,111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Anal, berechnet für C35H2eBrF2N4P:
C, 64.31 ; H, 4.32; N, 8.57 gefunden: C, 64.02; H, 4.37; N, 8.89.
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Beispiel 21
Melhvl-feVervthro-9.9-bisf4-fluorphenvfl-3.5-dihvdroxv-8-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vfl-6.8-nonadienoat
Zu einer Aufschiämmung des Phosphoniumbromides (0,326 g, 0,5 mmol) (hergestellt in Beispiel 20) und Methyl-Erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyioxy)-6-oxo-hexanoat (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren, beschrieben durch P. Kapa et al., in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in US-A 4571 428) (0,26 g, 0,4 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) wurde Kalium-t-butoxid (0,067 g, 0,6 mmol) bei -20°C (Badtemperatur) in einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Aufschiämmung wurde zu einer roten Lösung und wurde während 18 Std. bei —10°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 ml Ammoniumchloridlösung aufgearbeitet und mit Methylenchlorid (2x30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und ergab ein Öl. Das Öl wurde durch einen Bausch Silikagel gereinigt und die Hauptfraktion wurde als Öl (160 mg) isoliert. Das Öl (160 mg) wurde mit 1 M-Tetra-n-butylammoniumflorid-Lösung in Tetrahydrofuran und wenigen Tropfen Eisessig während einer Zeitdauer von 18 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3x20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kieselgel-Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit EthylacetatHexan (2:1) gereinigt. Es wurden 0,08 g (75%) der Titelverbindung als Öl erhalten.
MS (CI): m/e = 471 für (M+H)+;
1H NMR (CDCls) 6 : 7.26-6.6 (m, 9H), 5.37 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).
Eine polarere Fraktion wurde ebenfalls isoliert (20 mg) und als entsprechendes Translacton identifiziert.
Beispiel 22
4.4'-Difluoro-2.2'-dimethvlbenzophenon
Zu einer wohlgerührten Mischung von Aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (14 ml) bei 0°C, 3-Fluortoluol (1 g aus insgesamt 10 g, 90 mmol) wurde zur Mischung unter Rührung während 10 Min. zugegeben. Der Rest des 3-Fluortoluols in 9 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde zur Mischung gegeben und bei 0°C während 4 Std. gerührt. Die Mischung wurde auf -20° C abgekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1N Salzsäure hydrolisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde während 16 Std. mit einer Mischung von Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Eisessig (5 ml) gerührt. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die analytische TLC des Rückstandes zeigte drei Flecke; Rf = 0,67, 0,59 und 0,56 [5% (v/v) Ethylacetat in Hexan auf Kieselgel]. Die Säuienchromatographie auf Kieselgel mit 0,5% (v/v) Ethylacetat in Hexan und die Sammlung der geeigneten Fraktionen, die Material enthielten, mit Rf = 0,67 [5% (v/v) Ethylacetat in Hexan] ergab 1,3 g der Titelverbindung; F = 50-52°C, MS (CI): m/e = 247 für (M+H)+;
1H NMR (CDCls) 5 :7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).
Anal, berechnet für C15H12F2O:
C, 73.17; H, 4.92
gefunden: C, 73.34; H, 5.02.
Beispiel 23
1.1 -Bis(4-fluor-2-methvlphenvn-2-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vflethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (3,8 g, 39,0 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -40°C wurde Butyllithium (17,7 ml einer 2,2 M-Lösung, 39,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren während 10 Min. wurde 4,4'-Difluor-2,2'-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mmol) zugegeben und die Lösung während 3 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSCH) und im Vakuum konzentriert, wobei 7,5 g der Titelverbindung erhalten wurden; F = 186—188°C.
Anal, berechnet für C18H18F2N4O:
C: 62.99; H, 5.27, N, 16.27
gefunden: C: 63.01 ; H, 5.34; N, 16.18.
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Beispiel 24
1.1 -Bisf4-fluor-2-methvlphenvn-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vhethen
Eine Mischung von 1,l-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)2-(1-methyl-1 H-tetrazoi-5-yl)ethanoI (0,5 g, 1,5 mmol) und p-ToluolsuIfonsäure (0,2 g) wurde unter Rückfluss in Toluol (30 ml) während 16 Std. erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Dietehylether (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbo-natlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 0,3 g der Titelverbindung erhalten wurden; F = 120-125°C.
Anal, berechnet für C18H16F2N4:
C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17 gefunden: C, 66.55; H, 4.92; N. 16.84.
Beispiel 25
3.3-Bis(4-fluor-2-methv[phenvn-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vli-2-propenal
Zu einer Lösung von 1,1-Bis(4-fluor-2-methyIphenyI)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yI)ethen (1,6 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran bei -70°C wurde Butyllithium (2,3 ml einer 2,2 M-Lösung in 5,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren während einer Viertelstunde wurde Ethylformiat (0,44 g, 6,0 mmol) zugegeben und die Mischung während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 % Salzsäure abgeschreckt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1,0 g der Titelverbindung erhalten wurde; F = 135-136°C.
Anal, berechnet für C19H16F2N4O:
C, 64.41; H, 4.56; N, 15.82 gefunden: C, 64.22; H, 4.59; N, 15.50.
Beispiel 26
5.5-Bisf4-fluor-2-methvlphenvn-4-f1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vlV2.4-pentadienal
Zu einer Lösung von 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,75 g, 2,5 mmol) in Benzol (50 ml) wurde unter Rückfluss während 3 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der rohe Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 1 % (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde. Die Fraktionen, welche Material mit einem Rf = 0,9 [1:20 (v/v) Metha-nolrMethylenchlorid] enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, wobei 0,8 g der Titelverbindung erhalten wurden; F == 75-95°C. MS: M+ = 380;
1H NMR (CDCls) 5 : 9,52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2,00 (3H,
s).
Anal, berechnet für C21H18F2N4O:
C, 66.31; H, 4.78; N, 14.73 gefunden: C, 65.76; H, 4.85; N, 14.52.
Beispiel 27
t-Butvl-9.9-bis(4-fluor-2-methvlphenvn-5-hvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vn-3-oxo-6.8-nonadie-noat
Zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fIuor-2-methyl-phenyi)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0 g, 2,5 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei -50°C das Dianion von t-Butylacetoacetat (2,5 ml einer 1 M-Lösung, 2,5 mmol) zugegeben, wobei das letztere hergestellt worden ist durch Zugabe von t-Butylacetoacetat (4,0 g, 25,0 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,0 g, 60% Dispersion, 25,0 mmol) in Tetrahydrofuran bei -5°C und anschliessend d urch Abkühlen auf-30°C und Zugabe von Butyllithium (11,4 ml einer 2,2M-Lösung, 25 mmol). Nach Rühren während 1,5 Std. zeigte die analytische TLC das Ausgangsaldehyd und zusätzlich wurden 0,5 ml Dianionlösung zugegeben. Die Lösung wurde zusätzlich 0,5 Std. gerührt und mît 1N Salzsäure abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurde; F = 65-72°C.
Anal, berechnet für C29H32F2N4O4:
C, 64.68; H, 5.99; N, 10.41.
gefunden: C, 64.50; H, 5.98; N, 10.16.
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Beispiel 28
t-Butvl-feVervthro-9.9-bisf4-fluor-2-methvlphenvlV3.5-dihvdroxv-8-f1-methvl-1H-tetrazol-5-vlV6.8-nonadienoat
Zu einer Lösung von 6-butyl-9,9-bls(4-fluor-2-methylphenyI)5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei -5°C wurde Triethylboran (6,0 ml in einer 1 M-Lösung, 6,0 mmol) zugegeben und die Lösung wurde während 1 Std. gerührt. Nach Abkühlung auf —78°C wurde Borhydrid (0,36 g, 9,0 mmol) und Methanol (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Std. bei -78°C gerührt und mit Hexan (15 ml) gerührt. Die Mischung wurde mit 1N Salzsäure hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und die Lösung während 18 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, und 1,7 g der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurden; F = 75-80°C.
1H NMR (CDCls) 6 :7.15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s);
Anal, berechnet für C29H34F2N4O4:
C, 64.44; H, 6.34; N, 10.37
gefunden: (corr. for 0.28% H2O): C, 64.14; H, 6.41; N, 10.16.
Beispiel 29
Natrium-feVervthro-9.9-bisf4-fluor-2-methvlphenvh-3.5-dihvdroxv-8-f1-methvl-1H-tetrazol-5-vlV6.8-nonadienoat
Zu einer Lösung von t-Butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methyIphenyl)3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Natriumhydroxid zugegeben (3,05 ml in 1N-Lösung, 3,05 mmol) und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Std. und bei 50°C während 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurden, welche 1 Mol Wasser enthielt; F = 215-225°C (Zersetzung).
Anal, berechnet für C25H25F2N4O4 Na H2O:
C, 57.26; H, 5.19; N, 10.69 gefunden: C, 57.30; H, 5.20; N, 10.00.
Beispiel 30
2.2'-Difluor-4.4'-dimethvlbenzophenon
Die Konzentration der geeigneten Fraktionen aus der Kieselgelsäulenchromatographie von Beispiel 22, die Material mit einem Rf = 0,56 enthielten und die Trituration des Rückstandes mit Hexan ergaben 1,2 g der Titelverbindung; F = 84-85,5aC.
1H NMR (CDCI3) 8 : 7.57 (2H, t, Jh-h=8 Hz, Jfh=8 Hz), 7.02 (2H, d, Jh-h=8 Hz), 6.89 (2H, d, Jfh= 8 Hz), 2.39 (6H, s).
Anal, berechnet für C15H12F2O:
C, 73.17; H, 4.92 gefunden: C, 73.19; H, 4.88.
Beispiel 31
1.1-Bisf2-fluor-4-methvlphenvlV2-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vBethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g, 4,7 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -50°C wurde Butyllithiumlösung (21,4 ml) einer 2,2M-Lösung, 4,7 mmol) zugegeben. Nach Rühren während 10 Min. wurde eine Lösung von 2,2-Difluor-4,4'-dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde während 2,5 Std. gerührt, wobei die Temperatur während dieser Zeit auf -10°C angehoben wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure abgeschreckt Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert und als Isopropylacetat aufkristallisiert, wobei 8,0 g der Titelverbindung erhalten wurden; F = 150-151°C. MS: M+ = 344.
Anal, berechnet für C18H18F2N4O:
C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27 gefunden: C, 62.84; H, 5.23; N, 16.28.
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Beispiel 32
1 ■1-Bìsf2-fluor-4-methvlphenvh-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vlìethen
Eine Suspension von 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol (7,3 g, 21,0 mmol) in Toluol (200 ml) mit p-Toluolsulfonsäure (3 g) wurde während 14 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Diethylether verdünnt und mit gesättigter Natriumbicar-banatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylether trituriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; F = 58-60°C.
Anal, berechnet für C18H16F2N4:
C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17 gefunden: C, 66.27; H, 4.94; N, 16.93.
Beispiel 33
3.3-Bis(2-fluor-4-methvlphenvn-2-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vn-2-propenal
Zu einer Lösung von 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen (1,6 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78°C wurde Butyllithium (2,3 ml einer 2,2M-Lösung, 5 mmol) zugege-bén. Nach Rühren während 15 Min. wurde Ethylformiat (0,44 g, 6,0 mmol) zugegeben und die Lösung unter Kühlen während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure abgeschreckt und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und extrahiert. Der Rückstand wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei 0,66 g der Titelverbindung erhalten wurden;F = 154-155°C.
Anal, berechnet für C19H16F2N4O:
C, 64.41; H, 4.56, N, 15.82 gefunden: C, 64.44; H, 4.63; N, 15.58.
Beispiel 34
Ethvl-1-methvl-5-tetrazolvlacetat
Zu einer Lösung von 1,5-DimethyItetrazol (10 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml Hexa-methylphosphoramid wurden bei -78°C (Trockeneis/Aceton) unter Argonatmosphäre tropfenweise 50 ml (1,2 Äquivalent) n-Butyllithium (2,5M in Hexan) zugegeben. Die Deprotonierung von 1,5-Dimethyltetrazol wurde bei —78°C während 40 Min., dann bei -20°C während 30 Min. durchgeführt. Die Anionenlösung wurde wiederum auf -78°C abgekühlt und mittels einer Kanüle während einer Zeitdauer von 45 Min. in eine kalte (—78°C) Lösung übergeführt, welche 12 ml Ethylchloroformiat in 50 ml Tetrahydrofuran enthielt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger 2N Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand aus dem organischen Extrakt wurde mittels Kieselgel-Flash-Chromatographie extrahiert. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, wobei 4 g des Produktes erhalten wurden. Das Produkt wurde weiter durch Umkristalli-sation aus Ethylacetat/Hexanen gereinigt, wobei 3,52 g (21 %) der Titelverbindung erhalten wurden; F = 64~66°C.
Anal, berechnet für C6H10N4O2:
C, 42.35; H, 5.92; N, 32.92 gefunden: C, 42.40; H, 5.98; N, 33.15.
Beispiel 35
Ethvl-3,3-bisf4-fluorphenvlV2-(1-methvl-1H-tetrazol-5-vlV2-propenoat
Eine Mischung von Titantetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) wurde zu 15 ml Tetrahydrofuran bei -78°C und unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Suspension wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt, bevor 0,2 g 4,4'-Difluorbenzophenon zugegeben wurde. Nach Rühren während weiteren 30 Min. wurde eine Lösung von 0,15 g Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml trockenem Pyridin tropfenweise zugegeben. Die dunkelbräunliche Lösung wurde bei -78°C während 15 Min. gerührt und dann auf 0°C unter Bildung einer dicken Paste erwärmt. Die Mischung wurde während 24 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen, bevor sie in Wasser gegossen wurde. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Die analytische TLC, welche fünfmal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, zeigte das gewünschte Produkt bei einem Rf Wert von 0,3. Die Reinigung durch preparative Chromatographie auf zwei 20x20cm2 0,25 mm TLC-Plat-ten, die zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurden, ergab die Titelverbindung, welche identisch mit der Verbindung gemäss Beispiel 3 war.
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Beispiel 36
Dimettivi r3.3-bis(4-fluorphenvh-2-(1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vlV2-proDen-1 -vilohosphonat
Eine Aufschiämmung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyi)-1-brom-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 3,0 mmol) und Trimethylphosphlt (0,41 g, 3,3 mmol) wurde während 5 Min. auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der Überschuss Trimethylphosphit im Vakuum entfernt, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als reiner weisser Feststoff erhalten wurde; F = 140-141 °G. IR (KBr) vmax: 1604,1511 cm-1;
1H NMR (CDCls) S :7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H,s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
Anal, berechnet für C19H19F2O3N4P:
C, 54.29; H, 4.56; N, 13.33 gefunden: C, 53.83; H, 4.48; N, 13.50.
Beispiel 37
Methvl-f4-Vervthro-9.9-bis(4-fluorphenvlV3.5-dihvdroxv-8-f1 -methvl-1H-tetrazol-5-vlV6.8-nonadie-noat
Zu einer Mischung des Phosphonates (0,84 g, 2,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 36) wurde ein Äquivalent n-BuLi (2,0 mmol) bei -78°C (Trockeneis/Aceton) zugegeben und die resultierende tiefrot gefärbte Lösung wurde bei -78°C während 15 Min. gerührt. Methyierythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat (hergestellt gemäss dem allgmeinen Verfahren von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in US-A 4 571 428 (1,30 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 24 Std. gerührt. Während dieser Zeit erwärmte sich die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 ml Ammoniumchlorid abgeschreckt und dann mit Ethylacetat extrahiert (2x20 ml). Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl abgedampft. Öl wurde mit 1 M-tetra-n-buty-lammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran (4 ml), welche wenige Tropfen Eisessig enthielt, während einer Zeitdauer von 24 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3x20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und das Öl wurde durch Kieselgel-FIash-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylace-tat:Hexan (2:1) gereinigt, wobei 0,284 g (41%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. MS (CI): m/e = 471 für (M+H)+ ;
1H NMR (CDCls) 8 :7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).
Beispiel 38
1 -(4-Fluorohenvh-2-(1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vh-1 -phenvl-ethanol
Zu einer Lösung von 1,5-DimethyltetrazoI (29,25 g, 0,298 mol) in trockenem THF (400 ml) wurde auf —780°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 0,3325 mol) während 30 Min. behandelt. Die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt und mit 4-Fluorbenzophe-non (50 g, 0,25 mol) behandelt. Die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt und während
2 Std. auf 23°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) abgeschreckt und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt Der Rückstand wurde mit Chloroform (2x100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Reinigung unter Elution mit 20% Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung als weisser Feststoff (46,3 g, 62%) F = 113-114°C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (CI): m/e = 299 für (M+H)+.
IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1605,1510 cm-1;
1H NMR 8:7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
13C NMR 8 : 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128.43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25,114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm;
Anal, berechnet für C16H15FN4O:
C, 64.42; H, 5.07; N, 18.79 gefunden: C, 64.32; H, 5.05; N, 18.84.
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Beispiel 39
(EV1 -M-fluorohenvlì-2-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vh-1 -phenvlethen und (ZM-f4-fluorohenyn-2-fl-methvl-1 H-tetrazol-5-vD-1-phenvlethen
Eine Mischung von Tetrazolylethanol (3,2 g, 10,74 mmol) (hergestellt in Beispiel 38) und Kaliumhydrogensulfat (800 mg) wurde auf 195°C während 30 Min. erwärmt. Nach Abkühlen auf 100°C wurde Chloroform (30 ml) zugegeben und die Mischung trituriert, bis der Hauptteil des Feststoffes aufgelöst war. Das unlösliche anorganische Material wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, wobei eine Mischung der Titelverbindungen in Form eines leichtbraunen Feststoffes erhalten wurde (2,8 g; 93%), Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan. MS (CI): m/e = 281 für (M+H)+ ; IR (KBr) vmax: 1640,1600,1510,1445,1220 cm-1;
1H NMR S : 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1 H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
13CNMRS: 165.19,164.58,161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136,71, 133.99, 133.94,131.74,131.62,130.38,129.67,129.29,128.85,128.65,128.38,115.97,115.74,115.66,115.45,108.29, 108.15,33.70 ppm;
Anal, berechnet für C16H13FN4:
C, 68.56; H, 4.68; N, 19.99 gefunden. C, 68.63; H, 4.77; N, 20.37.
Beispiel 40
/EV3-f4-fluorphenvlì-2-n-methvH H-tetrazol-5-vn-3-phenvl-propenal und (Zl-3-3f4-f[uorphenvfl-2-( 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vn-3-phenvlpropenal
Eine Suspension des in Beispiel 39 hergestellten Olefins (20 g, 71,43 mmol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78ÔC abgekühlt und mit n-Butyllithium (31,5 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 78,75 mmol) behandelt und die resultierende Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt. Ethylformiat (6,9 g, 93 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C während 2 Std. gerührt und die Temperatur wurde während 1; Std. auf 23°C angehoben. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) abgeschreckt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (3x75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, wobei 35% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurden. Die Titelverbindung wurde in Form einer Mischung von Aldehyden erhalten (7,75 g, 35%) MS (CI): m/e = 309 für (M+H)+;
1H NMR S : 9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1 H), 3.68 (s, 2H) ppm;
Beispiel 41
(EUEV5-f4-fluorphenvlï-4-(1-methvl-1H-tetrazol-5-vn-5-phenvl-2.4-pentadienal
Eine Mischung der in Beispiel 40 erhaltenen Mischaidehyde (5,1 g, 16,56 mmol) und Formylmethylentri-phenylphosphoran (5,05 g, 16,56 mmol) und Benzol (200 ml) wurden zusammen unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Std. erwärmt.
Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt als oranger Schaum erhalten wurde (4,56 g). Die fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titelve rbinduncf als orange Kristalle (0,93 g, 17%), F = 137-138°C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (CI) m/e = 335 für (M+H)+;
1H NMR 8 : 9.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.35-6.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J=7.4 Hz, J'=i5.7 uz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm;
«C NMR 8:192.54,147.86,132.09,131.97,130.64,130.41,128.96,116.17,115.87, 33.62 ppm.
Beispiel 42
Ethvl-fEUE)-9-C4-fluorohenvl)-5-hvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vli-9-phenvl-3-oxonona-6.8-die-noat
Eine Suspension von Natriumhydrid (175 mg, 80% Dispersion, 5,83 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0aC abgekühlt und mit Ethylacetoacetat (725 |il, 740 mg, 5,69 mmol) behandelt und bei 0°C während 10 Min. gerührt. Es wurde Butyllithium (2,3 ml einer 2,5M-Lösung, 5,75 mmol) zugegeben und die Mischung bei 0°C während 15 Min. gerührt. Eine Lösung des in Beispiel 41 hergestellten Aldehydes (860 mg, 2,57 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 0°C während 15 Min. gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2N HCl (30 ml) abgeschrägt und das organische
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Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Gummi erhalten wurde (954 mg, 80%). MS (CI): m/e = 465 für (M+H)+;
IR (film) vmax: 3400 (br), 1730,1600,1510 cm-l;
1H NMR S : 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 5.16 (dd, 1 H), 4.40 (br, 1 H), 4.00 (q and br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.
Beispiel 43
Ethvl-f±HE).(Eì-ervthro-9-(4-fluorphenvn-3.5-dihvdroxv-6-CT-methvl-1H-tetrazol-5-vO-9-phenvlnona-6.8'dienoat
Eine Lösung des in Beispiel 42 hergestellten ß-Ketoesters (950 mg, 2,045 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde mit einer Lösung von Triethylboran (2,25 ml in 1 M-Lösung in THF, 2,25 mmol) und während einer Stunde bei 23°C gerührt. Methanol (400 jil) wurde zugegeben und die Mischung auf -780°C abgekühlt und mit NaBH4 (200 mg, 5,26 mmol) behandelt. Nach 1 Std. wurde die Reaktion durch Zugabe von 2N Salzsäure abgeschreckt und das organische Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. -Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Gummi erhalten wurde (330 mg, 35%). MS (CI): m/e = 467 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1725,1600,1500 cm-i;
1H NMR 8 :7.30-6.80 (m, 9H), 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J ' = 15.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J ' = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
«C NMR S : 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21,137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36,129.82,129.46,128.67,128.47,127.29,121.05,115.74,115.45,71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56,14.13 ppm.
Beispiel 44
Natrium-feWEi.(El-ervthro-9-f4-fluorphenvli-3.5-dihvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vli-9-phenvl-nona-6.8-dienoat-hvdrat
Eine Lösung des in Beispiel 43 hergestellten Dihydroxyesters (160 mg, 0,343 mmol) wurde mit 1 N Natronlauge (343 (xl, 0,343 mmol) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 23°C während 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand in Wasser aufgelöst (2 ml) und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als leichter brauner Feststoff erhalten wurde (155 mg), F= 130-137°C.
IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1560,1510 cm-1;
1H NMR (DMSO-de) 8 : 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1H), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
«C NMR (DMSO-de) 8:176.42,163.42,153.17,146.07,140.03,139.73,135.70,135.64,132.20,132.09, 128.72,128.42,128.07,127.98,124.83,121.51,115.51,115,22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm. Anal, berechnet für C23H22FN404Na.H20:
C, 57.74; H, 5.06; N, 11.72 gefunden: C, 58.70; H, 5.10; N, 11,16.
Beispiel 45
211 -Methvltetrazol-5-vh-1.1 -diphenvlethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 mol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf-78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 0,227 mol) behandelt und die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min, gerührt. Es wurde Benzophenon (31,1 g, 0,171 mol) zugegeben und die Mischung bei -78°C während 30 Min. gerührt und auf 23°C erwärmt und während 15 Min. gerührt. Die Mischung wurde mit 2N HCl (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (3x150 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde (10,5 g, 22%), F = 175-176°C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (CI): m/e = 281 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1530,1500 citri;
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1ht NMR 8:7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
«C NMR S : 152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,125.94,77.70,35.90,33.76 ppm;
AnaL berechnet für CteHie^O:
C, 68.56; H, 5.76; N, 20.00 gefunden: C, 68.62; H, 5.81 ; N, 20.10.
Beispiel 46
2.2-DÌphenvl-1 -f1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vlìethen
Eine Mischung von 2-(l-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol (2,15 g, 7,68 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (300 mg) wurde während 20 Min. auf 200°C erwärmt. Die gekühlte Mischung (5Q°C) wurde mit Chloroform (50 ml) trituriert und das organische Lösungsmittel wurde vom anorganischen Rest dekantiert. Die Abdampfung ergab die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (1,7 g, 85%) F = 147-148ÖG (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (CI): m/e = 263 für (M+H)+;
IR (KBr) Vmax: 1640,1500,1445 cm-1;
1H NMR 8:7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm;
«C NMR 8 : 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38,128.28,108.22, 33.56 ppm.
Anal, berechnet für C16H14N4:
C, 73.27; H, 5.38; N, 21.36 gefunden: C, 73.25; H, 5.43; N, 21.43.
Beispiel 47
3.3-Diphenvl-2-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vhDroDenal
Eine Lösung von 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-ethen (3,75 g, 14,29 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde auf —789C abgekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 15,75 mmol) behandelt und die resultierende Mischung bei -78°C während 30 Min. gerührt. Ethylformiat (1,5 ml, 18,58 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl abgeschreckt und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3x30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedämpft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 25-35% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde und Ausgangsmaterial (1,35 g, 36%) und die gewünschte Titelverbindung (1,65 g, 39%) erhalten wurden; F = 185-186°C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (El): m/e = 290 für M+;
1R (KBr) vmax: 1675,1600,1445 cm-1;
1H NMR S ; 9.66 (s, 1 H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
13C NMR 8:189.45,167.79,151.44,138.35,136.65,131.54,131.34,130.96,129.63,128.71,123.55,33.91 ppm.
Anal, berechnet für Ci7Ht4N40:
C, 70.34; H, 4.87; N, 19.30 gefunden: C, 70.63; H, 4.99; N, 19.33.
Beispiel 48
(EV4-(1-methvl-1H-tetrazol-5-vlì-5.5-bis(phenvl\-2.4-pentadienal
Eine Lösung des in Beispiel 47 hergestellten Aldehydes (1,22 g, 4,57 mmol) und Triphenylphosphorany-liden-Acetaldehyd (1,5 g, 4,87 mmol) wurde unter Rückfluss in Benzol (50 ml) während 24 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (1 g, 71%). MS (CI): m/e = 317 (M+H)+;
1H NMR 8 :9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.
Beispiel 49
Methvl-/EV9.9-diphenvl-3.5-dihvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol- 5-vn-nona-6.8-dienoat
Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,160 g, 80% dispergiert in Mineralöl) in THF bei 0°C gegeben und während 10 Min. gerührt. N-Butyllithium (2,14 ml, 2,5M-Lösung in Hexanen) wurde zugegeben und die Reaktion während 15 Min. gerührt. Diese Lösung
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wurde zu einer Lösung des in Beispiel 48 hergestellten Aldehydes (1,0 g, 3,2 mmol) in THF bei 0°C gegeben und während 30 Min. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (30 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3x15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der rohe Feststoff wurde mit Hexan trituriert (3x25 ml), dann in THF/Methanoi (4:1, 20-ml) aufgelöst und mit Triethylboran (3,2 ml, 1 M-Lösung in THF) behandelt. Während 10 Min. wurde Luft durch die Lösung geblasen und die Reaktion während weitere 50 Min. gerührt. Die Lösung wurde dann auf -78°C abgekühlt und mit Natriumborhydrat (120 mg, 3,2 mmol) behandelt und während 1 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2M HCl (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (3x20 ml). Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst und während 15 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde (470 mg, 33%). MS (CI): m/e = 435 (M+H)+;
1H NMR 5 : 7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm.
Beispiel 50
Natrium-(±HEVervthro-9.9-diDhenvl-3.5-dihvdroxv-8-f1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vn-nona-6.8-dienoat-hvdrat
Der in Beispiel 49 hergestellte Methylester (470 mg, 1,08 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit 1N Natronlauge (1,08 ml) behandelt. Die Reaktion wurde während 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand gefriergetrocknet, wobei ein hellgelbes Pulver erhalten wurde (500 mg, 100%); F = 145-150°C.
IR vmax: 3400 (br), 1610,1425,1360 cm"1;
1H NMR (DMSO-de) 5 : 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J=16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=16 Hz, J'=5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (brs, 2H) 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.
Anal, berechnet für C23H23N404Na.H20:
C, 59.99; H, 5.47; N, 12.17 gefunden: C, 59.18; H, 5.46; N, 10.96.
Beispiel 51
2.2-Bis(4-methoxvphenvO-1-d-methvl-1 H-tetrazol-5-vnethen
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 mol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf-78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 0,227 mol) behandelt und die Mischung bei —78°C während 30 Min. gerührt. 4,4-Dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 mol) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C während 30 Min. gerührt und während 2 Std. auf 23°C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mît 2N HCl (100 ml) angesäuert und das organische Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3x300 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, wobei ein hellbrauner Feststoff (48 g) erhalten wurde, welcher sich als eine Mischung des gewünschten Produktes mit dem ursprünglichen Aldoladdukt (1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol) erwies. Diese Mischung wurde in Xylol (180 ml) aufgelöst und unter Rückfluss während 1 Std. mit p-Toluolsulfonsäure in einer Dean-Stark-Apparatur erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration entfernt, wobei die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (40 g); F = 146-147°C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (CI): m/e = 323 für (M+H)+;
IR (KBr) Vmax: 1605,1520,1250 cm-1;
1H NMR 5 :7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J « 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
«C NMR 5:160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,130.32,129.95,127.36,114.14,113.69,105.57,55.40, 55.28, 33.71 ppm.
Anal, berechnet für C18H18N4O2:
C, 67.07; H, 5.63; N, 17.38 gefunden: C, 66.93; H, 5.63; N, 17.05.
Beispiel 52
3.3-Bisf4-methoxvphenvn-2-d-methvl-1 H-tetrazol-5-vnpropenal
Eine Lösung des in Beispiel 51 erhaltenen Olefins (4,6 g, 14,29 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde auf —78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 15,75 mmol) behandelt
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und die resultierende Lösung bei -78°C während 30 Min. gerührt. Ethylformiat (1,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C während 2 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit 2N HCl abgeschreckt und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x30 ml) und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 25-35% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei Ausgangsmaterial (0,84 g, 18%) erhalten wurde. Eine weitere Elution ergab die gewünschte Titelverbindung (1,78 g, 36%); F = 130-131 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (CI): m/e 351 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1675,1605,1515,1260 cm-1;
1H NMR S : 9.59 (s, 1H>, 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J « 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
«CNMRS: 189.51,167.47,162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35,121.05, 114.20, 114.15,55.80,55.40,33.94 ppm.
Anal, berechnet für G19H19N4O3:
C, 65.14; H, 5.18; N, 15.99 gefunden: C, 64.96; H, 5.22; N, 15.75.
Beispiel 53
5.5-Bis-f4-methoxvphenvn-4-(1-methvl-1 H-tetrazol-5-vnpenta- 2.4-dienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mmol) in Benzol (100 ml) wurde mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,55 g, 5,1 mmol) behandelt und unter Rückfluss während 3 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (1,35 g, 74%). MS (Gl): m/e = 377 für (M+H)+;
IR (KBr) Vmax: 1675,1590,1510 cm-1;
m NMR 5 : 9,52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7,00 (d, J = 9.3 Hz, IH), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=7.6 Hz, J'=15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
«C NMR 5:192.89,161.40,160.97,157.91,153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65,131.25,130.81,117.21,114.18,114.12, 55.49, S5.32, 33.61 ppm.
Beispiel 54
Ethvl-fEi-9.9-bis(4-methoxvphenvn-5-hvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vn-3-oxonona-6,8-dienoat
Ethylacetoacetat (825 nl, 842 mg, 6,48 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (206 mg, 80% Dispersion, 6,86 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die resultierende Mischung wurde bei 0ÔC während 10 Min. gerührt. Eine Lösung von n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 6,75 mmol) wurde zur Mischung gegeben und bei 0°C während 10 Min. gerührt. Eine Lösung des in Beispiel 53 erhaltenen Aldéhydes (1,3 g, 3,46 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 0°C während 15 Min. gerührt. Danach wurde 2N HCl zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken, das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2x20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (1,165 g, 66%).
IR (KBr) Vmax: 3450 (br), 1750,1710,1610,1510 cm~i;
1H NMR 5:7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J' = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm ;
13C NMR 8 : 202.48, 160.09,159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22,129.08, 118.34,113.79, 68.17,61.47,55.34,55.17, 49.94,49.33, 33.56,14.09 ppm.
Beispiel 55
Ethvl-faVfEVervthro-9.9-bis(4-methoxvphenvn-3.5-dihvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vnnona-6.8-dienoat
Eine Lösung des in Beispiel erhaltenen ß-Ketoesters (1 g, 1,97 mmol) in trockenem THF (50 ml) und Methanol (300 gl) wurde mit einer Triethylboran-Lösung (2,15 ml einer 1 M-Lösung in THF) behandelt und die Mischung wurde bei 23°C während 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde auf -78°C abgekühlt und mit
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CH 678 182 A5
NaBhU (110 mg, 2,92 mmol) behandelt. Nach 1 Std. bei -78°C wurde die Reaktion mit 2N HCl abgeschreckt und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3x30 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbin-5 dung als helles Ol erhalten wurde (136 mg).
IR (KBr) Vmax: 3450 (br), 1750,1710, 1610,1510 cm~i.
1H NMR 8 : 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
«»C NMR 8:172.38,160.18,159.29,154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29, 132,20, 132,11, 10 131.90,131.51,131.22,128.59,128.41,128.36,118.97,113.90,113.34,72.15, 66.31, 60.75,55.35,55.20, 42.74, 42.14,41.73, 41.48, 33.50,14,18.
Beispiel 56
15 Natrium-(±WE)-ervthro-9.9-bis(4-methoxvphenvn-3.5-dihvdroxv-8-f1-methvl-1 H-tetrazol-5-vOnona-6.8-dienoat-dihvdrat
Eine Lösung des in Beispiel 55 hergestellten Esters (95 mg, 0,196 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit 1N NaOH-Lösung (196 pl) behandelt und die Mischung bei 23°C während 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel 20 wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) gelöst und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurde (95 mg, 100%); F = 175-180°C.
IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1600,1575,1510 cm"";
1H NMR (DMSO-de) S : 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10-1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm; 25 13CNMR (DMSO-de) 8; 159.25,158.80,153.78,138.13,132.75,131.88,131.60,131.42,131.30,130.41, 128.68,128.53,125.72,113.74,113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
Anal, berechnet für C2sH27NaN406.2H20:
C, 55.76; H, 5,81; N, 10.41 gefunden: C, 54.43; H, 5.04; N, 8.15.
30
35
40
45

Claims (23)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
(I)
50 h =■'
worin
R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl 55 darstellen,
R2 R3 R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl oder Ct-4-Alkoxy bedeuten,
B Wasserstoff, Ci-e-Alkoxycarbonyl, CH2Y oder CH2Z darstellt,
60 Y Wasserstoff, Hydroxy oder X ist,
65
39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 182 A5
o © A11 _
—P-(OR10)2 oder -P-R11 P
2 \,11
ist,
X Brom, Chlor oder lod ist,
R10 Ci_4-Alkyl ist und
RH Phenyl ist, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei Ci-4-Alkyl- oder Chlor-Substituenten substituiert ist
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin B Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin B Ci_6-Alkoxycarbonyl ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel worin
R1, R4, R2, RS, R5, R6 Y und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin Y Wasserstoff bedeutet.
6. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin Y Hydroxy ist
7. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin Y X ist und X Brom bedeutet.
8. Verbindung gemäss Anspruch 1, der Formel
R5
worin
R1, R4, RS, R3, RS, R6j z, Rio. und R11 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
9. Verbindung gemäss Anspruch 8, worin Z Triphenylphosphoniumbromid ist.
10. Verbindung gemäss Anspruch 8, worin Z Dimethylphosphonat ist.
11. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2,3,5,6,7,9 und 10, worin Ri, R2, R3, R4, RS und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
12.1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -propen,
3,3-Bis(4-fiuorphenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5yl)-2-propen,
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyi-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenol,
40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 182 A5
[1,1 -Bis(4-fluorphenyI)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol)-5-yl)-1 -propen-3-yl]triphenylphosphoniumbromid, 1,1-Bis(4-fIuorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen, 1,1~Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen, 1,1-Bis(4-fluor-3-methyiphenyI)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ëthen, 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yI)ethen,
1.1-Bls(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen, Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat,
1 -(4-Fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -phenylethen,
2.2-Diphenyl-1 -(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen, 2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrâzol-5-yl)ethen oder [3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)2-propen-1 -yl]phosphonat als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin
Ri, R4, R2, R3, Rs, R6, z, R10 und R11 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Benzophenonverbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4, RS und R6wie im Anspruch 1 definiert sind, mit 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel erhalten wird,
(b) die Verbindung der Formel Vlla dehydratisiert wird, wobei eine Verbindung der Formel
^^CH3
VII a
41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 182 A5
za erhalten wird,
(c) das Olefin der Formel Id halogeniert wird, wobei eine Verbindung der Formel
R
\ _ / N—N
Is erhalten wird, und
(d) die Verbindung der Formel le mit P(OR10)3 oder P(RW)8
umgesetzt wird, wobei R10 ein C-i-4-Alkyl ist und R11 ein Phenyl ist, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei der Substituenten Ci^-Alkyl oder Chlor substituiert ist, wobei eine im Anspruch 8 definierte Verbindung erhalten wird.
14. Verfahren gemäss Anspruch 13, worin R1, R2, R3, R4 rs und R6 ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
15. Verfahren gemäss Anspruch 14, worin Z Triphenylphosphoniumbromid oder Dimethylphosphonat ist,
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C-t-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-methyi bedeuten, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy bedeuten,
B Wasserstoff, Ci-e-Alkoxycarbonyl oder -CH3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes
5
I
l
3
42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 182 A5
oder unsubstituiertes Benzophenon der Formel V
V
mît einer Verbindung der Formel VI
R
>ï«=îî
VI
worin R8 Wasserstoff, Ci-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel VII
OH r8
7^ n-ch3
W
VII
erhalten wird, und die erhaltene Verbindung dehydriert wird.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
* w
N-CH.
43
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 182 A5
worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-methyi bedeutet,
R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, C-i-^-AIkoxy bedeuten, B CHeX ist,
X Brom, Chlor oder lod ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzophenon der Formel V
mit einer Verbindung der Formel VI
R
N- CH. /
worin R8 Methyl ist, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel VII
H-CH-
711
erhalten wird, die erhaltene Verbindung dehydriert wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin B Methyl ist, mit einem entsprechenden Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt wird,
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 182 A5
S-CH.
worin Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci_4-Alkoxy oder Trifluor-methyl bedeuten,
R2, R3, R5 und RB unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CwAlkyl, Ci-4-Alkoxy bedeuten, B -CH2OH ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzophenon der Formel V
V
mit einer Verbindung der Formel VI
VI
\H-CH,
W
worin R8 Ci-6-Alkoxycarbonyl ist, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel VII
R-
VII
45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678182 A5
erhalten wird, die erhaltene Verbindung dehydriert wird und die erhaltene Verbindung der Formel l, worin B C-i-6-Alkoxycarbonyl ist, mit einem Reduktionsmittel in einem nichtreduzierbaren inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa
IIa worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-methyl darstellen, R2, R3, RS und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 61-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten, n 1 ist und R7 ein Rest ist, der eine hydrolisierbare Estergruppe bildet, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel le
R-
Ie
R1 \ _ /
N—N
worin X Br bedeutet, entweder mit einem Triphenylphosphin mit substituierten oder unsubstituierten Phenylresten umgesetzt wird, wobei ein Phosphoniumsalz der Formel If
/V /un2 r " *
2
" V Xs*-
R1 \ _ /
N—N
worin RH substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, erhalten wird oder mit einem Tri(Ci-4-Alkyl)-phosphit umgesetzt wird, wobei ein Phosphonat der Formel Ig
46
CH 678 182 A5
10
5
^r"CH3
V=-N
0
» m
■CH2 — P—(OR10)
2 2
ig
15
worin R10 Ci-4-Alkyl ist, erhalten wird,
b) ein Produkt von Stufe (a) mit einem Aldehyd der Formel XI
20
XI
25
0
worin COOR7 eine hydrolisierbare Estergruppe darstellt und R12 t-Butyldiphenylsilyl ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt,
30 c) das Produkt der Stufe (b) durch Umsetzen mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organi-' sehen Lösungsmittel und in Gegenwart eines kleinen Anteils einer organischen Säure desilyliert. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa gemäss der Definition im Anspruch 19, worin R7 Wasserstoff oder ein Kation eines nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes ist, dadurch gekennzeichnet, dass gemäss Anspruch 19 eine Verbindung der Formel IIa, worin R7 einen Rest 35 bedeutet, der eine hydrolysierbare Gruppe bildet, hergestellt wird und in der erhaltenen Verbindung die COOR7-Gruppe durch Basenhydrolyse in einem organischen Lösungsmittel gespalten wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz überführt, oder gegebenenfalls das durch Basenhydrolyse erhaltene Produkt angesäuert wird, wobei eine Verbindung der Formel IIa, worin R7 Wasserstoff ist, erhalten wird.
40
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb worin R1 und R* unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ct-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-60 methyl darstellen, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten und n 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 19 eine Verbindung der Formel IIa herstellt und die erhaltene Verbindung cyclisiert, wobei der Carboxy-Rest mit einem Carbodiimid in einem inerten Lösungsmittel aktiviert wird.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
55
50
45
IIb
65
47
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 182 A5
5
XII
CHO
N-CH
worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-methyl ist, R2, RS, r5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder C1-4-AI-koxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass gemäss dem Verfahren nach Anspruch 16 eine Verbindung der Formel l worin Ri bis R6 die im Anspruch 16 angegebene Bedeutung besitzen und B Wasserstoff ist, hergestellt wird und das Anion der erhaltenen Verbindung, welches in situ gebildet wird, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base formyliert wird.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III gemäss der Definition im Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass gemäss dem Verfahren nach Anspruch 16 eine Verbindung der Formel I', worin R1 bis R6 die im Anspruch 16 angegebene Bedeutung besitzen und B Methyl ist, hergestellt wird und die erhaltene Verbindung mit N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt wird, wonach das Produkt mit 2-Nitropropan umgesetzt wird.
48
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