SE512485C2

SE512485C2 - Förfarande för framställning av mellanprodukter avsedda för framställning av antihyperkolesterolemiska medel

Info

Publication number: SE512485C2
Application number: SE9300977A
Authority: SE
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit; Neelakantan Balasubramanian; Peter J Brown
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 2000-03-20
Also published as: AU1213288A; FI96600B; DK97388D0; ES2009547A6; SE503201C2; IT8819526A0; LU87143A1; JPS63290872A; FR2611201A1; GB8804281D0; FI880868A0; NZ223621A; ATA46088A; AT395588B; DE3805789C2; CN1030077C; MY102290A; GR880100100A; GB2202845B; SE9300977L

Description

15 20 25 30 35 512 485 HO O CH; H kompaktin, R mevinolin, R = CH; Ett antal strukturellt besläktade synte- tiska föreningar, som är användbara vid behandling av hyperkolesterolemi, har också beskrivits i patent och andra publikationer. Den närmast besläktade syn- testekniken är följande: Amerikanska patentet 4 198 425, utfärdat 15 april 1980 åt S. Mistui, et al, beskriver nya mevalonolaktonderivat, som är användbara för behand- ling av hyperlipidemi, av den allmänna formeln: CH; 10 15 20 25 30 35 512 485 vari A betyder en direkt bindning, metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengrupp och R3, R“ och Rs be- tyder olika substituenter.

Europeiska patentansökan EP-34 348 publice- rad 4 mars 1981 beskriver nya hypokolesterolemiska och hypolipemiska föreningar med strukturen 'l 'I 1,/ I HO mmm: 3 vari A är H eller metyl; E är en direkt bindning, -cH2-, -(cH2)2-, -(cH2)3- eller -cH=cH-; RI, R* och R3 betyder vardera olika substituenter, samt motsva- rande dihydroxisyror härrörande från hydrolytiskt öppnande av laktonringen.

Amerikanska patentet 4 375 475, utfärdat 1 mars 1983 åt A.K. Willard et al, beskriver väsent- ligen samma strukturer och är en motsvarighet till den ovannämnda patentansökan EP-24 348.

Europeiska patentansökan BP-68 038 pub- licerad 5 januari 1983 beskriver trans-enantiomeren Jgili 10 15 20 25 30 35 5'ê2 485 CH; och motsvarande dihydroxisyra, eller ett farmaceu- tiskt acceptabelt salt därav, förfarande för dess framställning och farmaceutiska beredningar därav.

Internationella patentansökan WO 84/02131 publicerad 7 juni 1984 beskriver analoger till meva- lonolakton med strukturen l -RO vari en av R och R° är Rsa R” RS och den andra är primär eller sekundär Cl-6-alkyl, C;-5-cykloalkyl eller fenyl-(CH2)n; 10 15 20 25 30 35 X är -(CH )n- eller -CH=CH-; n är 0, 1, 2 eller 3; RS Z är -CH-CH;-C-CH2-COOH och OH OH R“, R5, Rsa och Re betyder olika substituenter.

Internationella patentansökan WO 84/02903 publicerad 2 augusti 1984 beskriver mevalonolakton- analoger med strukturerna Rsa RSa R* X Z 5 x-z R R5 / / R2 R” RI R* IA IB (CHz)q" C=C H\\\\ //,// '(CH2)q vari X är -(CH2)n-, /,/” \\\\H n = 0, 1, 2 eller 3 och båda q är 0 eller det ena är 0 och det andra är 1 och RÖ l z = -ca-cnz-c-cH2-coon on ön Europeiska patentansökan EP-142 146 publi- cerad 22 maj 1985 beskriver oxoanaloger till mevino- linliknande antihyperkolesterolemiska medel med struk- turen 1 llll 1 "|_|||lI|\ “ll ' 10 15 20 25 30 35 512 485 6 Ho o oR1 /o E Z där E är -CH2-CH;-, -CH=CH- eller -(CH2)3-; och Z är RV x CH3 W \l umnO m CH3 (R1“)n och (RISIn vari de prickade linjerna betyder tänkbara dubbel- bindningar, vari det finns 0, 1 eller 2 dubbelbind- ningar.

I J. Med. Chem., 28, 347 - 358 (1985), rap- porterar G.E. Stokker et al framställning och provning av en serie 5-substituerade 3,5-dihydroxipentansyror och deras derivat. 10 15 20 25 30 35 512 485 I J. Med. Chem., 29, 159 - 169 (1986) be- skriver W.F. Hoffman et al framställning och prov- ning av en serie 7-(substituerad aryl)-3,5-dihydroxi- 6-hepten-(heptan-)syror och deras laktonderivat. En av de föredragna föreningarna i den rapporterade se- rien har strukturen HO O F CHZO Cl Cl I J. Med. Chem., 29, 170 - 181 (1986), rap- porterar G.E. Stokker et al syntes av en serie 7-[3,5- disubstituerad (1,1'-bifenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxi-6- heptensyror och deras laktoner. Två av de i denna ar- tikel rapporterade föredragna föreningarna har struk- turerna. 10 15 20 25 30 35 HO IE O O CD O \ l'l|l||l|| O och Cl CH3 CH3 ~ O CH; Amerikanska patentet 4 613 610, utfärdat 23 september 1986 åt J.R. Wareing, beskriver pyrazol- analoger till mevalonolakton och dess derivat, som är användbara för behandling av hyperlipoproteinemi och ateroskleros samt har den allmänna formeln vari X är -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- eller -cH2-cH=cH-; n är o, 1, 2 eller 3, och RI, 122, Ra, RM Rs, Rs, R7 och Z betyder olika substituenter. 10 15 20 25 30 35 Ingen av de anförda patentskrifterna och artiklarna beskriver eller antyder möjligheten att framställa föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning. Det unika strukturella särdraget att en tetra- zolgrupp ingår i föreliggande föreningar skiljer dem väsentligt från den anförda tekniken.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinningen erbjuder nya tetrazolmellanprodukter med formeln RS R“ R* B u) / \ / N-CH 3 \ _ N-__N vari R1, R2, R3, R“, RS, Rs och B har de nedan angiv- na betydelserna, vilka är användbara för framställning av inhibitorer till enzymet 3-hydroxi-3-metylglutaryl- koenzym A (HMG-CoA)-reduktas, vilka är användbara vid behandling av hyperkolesterolemi, hperlipoproteinemi och ateroskleros. Föreliggande uppfinning erbjuder också förfaranden för framställning av föreningar en- ligt formeln I.

NÄRMARE BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning erbjuder nya tetra- zolmellanprodukter, som är användbara för framställ- H I f! 10 15 20 25 30 35 512 485 10 ningwurantihyperkolesterolemiska medel och vilka har formeln vari RI och R“ RZ, 123, Rs och_R6 B (I) betyder vardera väte, halogen, C1_k-alkyl, Cl-g-alkoxi eller trifluorometyl; betyder vardera väte, halogen, C;-r-alkyl eller C;-Q-alkoxi; är väte, C1-6-alkoxikarbonyl,CH2Y eller CH2Z; är väte, hydroxyl eller X; 0 11 æ R e är -P-(OR1°)2 eller -P R11 X \\\\~R11 är bromo, kloro eller jodo; är C1-U-alkyl; och är fenyl som är osubstituerad eller sub- stituerad med en eller två C1-u-alkyl- eller klorosubstituenter.

Denna uppfinning erbjuder också förfaranden för framställning av föreningarna av formel I och för- faranden för framställning av antihyperkolesterolemiska medel av formlerna 10 15 20 25 30 35 11 N::N IIa N::; IIb vari R1 och R” betyder vardera väte, halogen, C1-~- alkyl, C1-u-alkoxi eller trifluorometyl; R2, R3, R5 och Rs betyder vardera väte, halogen, C1-Q-alkyl el- ler Cl-Q-alkoxi; n är 0, 1 eller 2; och R7 är väte, en hydrolyserbar estergrupp eller en katjon för bild- ning av ett ogiftigt farmaceutiskt acceptabelt salt.

Termerna “Cl-Q-alkyl", "C1-6-alkoxikarbo- nyl“ och "C1-H-alkoxi", såsom de används häri och i Iaiii 10 15* 20 25 30 35 512 485 12 patentkraven, betyder (såvida icke något annat fram- går av sammanhanget) ogrenade eller grenade alkyl- eller alkoxigrupper, såsom metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, etc.

Företrädesvis innehåller dessa grupper 1 till 4 kol- atomer och helst innehåller de 1 eller 2 kolatomer.

Såvida icke något annat anges i det särskilda fallet, innefattar termen "halogen". som den används häri och i patentkraven, klor, fluor, brom och jod, medan ter- men "halid“, såsom den används häri och i patentkra- ven, är avsedd att innefatta klorid-, bromid- och jo- didanjon. Termen "en katjon för bildning av ett ogif- tigt farmaceutiskt acceptabelt salt" såsom den används häri och i patentkraven, är avsedd att innefatta ogif- tiga alkalimetallsalter, såsom natrium-, kalium-, kal- cium- och magnesiumsalt, ammoniumsaltet och salter med ogiftiga aminer, såsom trialkylaminer, dibensylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin och andra aminer, som har använts för bildning av salter av karboxylsyror. Såvida inget annat anges, är termen "en hydrolyserbar estergrupp“, som den används häri och i patentkraven, avsedd att innefatta en ester- grupp, som är fysiologiskt acceptabel och hydrolyser- bar under fysiologiska betingelser, såsom C1-6-alkyl, fenylmetyl och pivaloyloximetyl.

I föreningarna av formlerna IIa och IIb är det avsett att alla dubbelbindningarna skall vara i trans-konfiguration, dvs (E), såsom anges i de här an- vända strukturformlerna.

I föreningarna av formel I är R1, R2, R3, R“, Rs och Rs vardera företrädesvis väte, halogen, c1_l-elkyl eller c1-l-elkexi. Helst är R* och R“ väte samt R2, R3, RS och Rs vardera väte, fluoro, kloro, metyl eller metoxi, och allra helst är R1 och R“ väte och R2, R3, R5 och Ra vardera väte,fluoro,metyl el- ler metoxi. Det föredras att B är väte, etoxikarbonyl, 10 15 20 25 30 35 512 485 13 CHZY vari Y företrädesvis är väte, hydroxyl, kloro eller bromo, eller CH2Z vari Z företrädesvis är tri- fenylfosfoniumbromid eller C;-2-alkylfosfonat.

De antihyperkolesterolemiska föreningarna av formlerna IIa och IIb kan framställas med olika metoder och företrädesvis genom användning av mellan- produkterna av formeln (III) vari R1, R2, Ra, R“, Rs och RS har de tidigare angiv- na betydelserna§ Sålunda erbjuder föreliggande uppfin- ning nya mellanprodukter av formel I och förbättrade förfaranden för framställning av föreningar av formel III.

Föreningarna av formel III kan framställas med olika metoder, företrädesvis utgående från en förening av formel IV 10 15 20 25 30 35 512 485 14 (IV) N:: ä vari R1, R2, R3, R“, R5 och Rs har tidigare angivna betydelser; och Rs är väte, Cl-5-alkoxikarbonyl el- ler metyl.

Föreningarna av formel IV kan framställas ur de eventuellt substituerade bensofenonerna av for- mel V genom alkylering med den lämpligt 5-substitue- rade 1-metyltetrazolen av formel VI följd av dehyd- ratisering av den erhållna tertiära alkoholen av formel VII, såsom visas i reaktionsschema 1. 10 15 20 25 30 35 Reaktionsschema 1 RZ RB 512 485 15 VI VII IV 10 15 20 25 30 35 512 485 16 I reaktionsschemat 1 har RI, R2, R3, R“, RS, Rs och Ra de tidigare angivna betydelserna. De eventuellt substituerade bensofenonerna av formel V kan framställas med den allmänna och välkända Friede1-Crafts-reaktionen av en substituerad fenyl katalyserad med Lewis-syror, t.ex. med aluminiumklo- rid i koltetraklorid vid ca OOC. Ett stort antal substituerade bensofenoner är kända, och deras fram- ställning beskrivs i litteraturen, medan många andra är kommersiellt tillgängliga. Exempelvis är många av utgångsmaterialen av formel V beskrivna av G. Olah i Friedel-Crafts and Related Reactions, vol. 3, del 1 och 2, 1964 och däri angivna hänvisningar. Friedel-Crafts-reaktion- Interscience Publishers, New York, nen kan leda till en blandning av bensofenoner och i så fall kan blandningen separeras med konventionl- la metoder som är kända i tekniken.

De utgångsmaterial av formel VI, vari R° är väte, är kommersiellt tillgängliga, medan de utgångsmaterial, vari R” är C;-5-alkoxikarbonyl el- ler metyl, kan framställas genom omsättning av 1,5- dimetyltetrazol med en stark bas, såsom butyllitium, vid en temperatur av ca -70°C till ca 0°C, och den därvid bildade anjonen sätts till eller behandlas med företrädesvis etylkloroformiat respektive metyl- såsom beskrivs häri.

Den passande 5-substituerade 1-metyltetrazo- jodid, len av formel VI kan behandlas med en stark bas, så- som n-butyllitium, vid låga temperaturer av ca -20°C till ca -7s°c, företrädesvis från ca -4o°c 1-.111 -7s°c, i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahyd- rofuran, dietyleter, 1,2-dimetoxietan och liknande.

Den bildade anjonen av formel VI kan sedan behandlas med den önskade bensofenonen av formel V för bildning av de motsvarande tertiära alkoholerna av formel VII. 10 15 20 25 30 35 512 485 17 Föreningarna av formel IV kan framställas ur föreningarna av formel VII med konventionella de- hydratiseringsmetoder. Dehydratiseringen kan genomfö- ras genom värmning av alkoholen av formel VII i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, t.ex. toluen, bensen eller xylen, med en liten mängd organisk eller oorganisk syra, såsom p-toluensulfonsyra eller svavel- syra, i närvaro av ett torkmedel, t.ex. Na2SO“, MgS0~, molekylsilar etc, eller också bortskaffas företrädes- vis det vatten som bildas azeotropt med en Dean-Stark- fälla eller liknande apparat; Alternativt kan alkoho- len av formel VII helt enkelt värmas med kaliumväte- sulfat vid temperaturer av ca 190°C.

I det specifika exempel där Rs är etoxi- karbonyl, kan omsättningen av etyl-1-metyl-5-tetrazo- lylacetat med en bensofenon av formel VI utföras i närvaro av titantetraklorid och koltetraklorid för direkt framställning i ett steg av den motsvarande olefinen av formel IV.

De föredragna aldehyderna av formel III kan framställas med olika metoder ur föreningarna av for- mel IV beroende på vilken Re-substituent som används i metoden. Sålunda torde det inses av fackmännen, att de föreningar av formel IV, vari R” är etoxikarbonyl (Ia), väte (Ic) eller metyl (Id), kan omvandlas till aldehyderna av formel III, såsom visas i reaktions- schema 2. “x x w» v 10 15 20 25 30 35 512 485 18 Reaktionsschema 2 Rs RU b 3 R Cogcgfkè \ Rz Ib N/ N-CHg RI \ I RI \ NI." NZN Ia Rs Ru s Ra CHO \\ Rz III N N-CH; RI \N N/ Rs CHZBI \ Ie / N N-CHg N=N O! 10 15 20 512 485 19 I reaktionsschemat 2 har RI, RZ, RB, R4, H5 och Rs de ovan angivna betydel- serna. Alkoholerna av formel lb kan företrädesvis framställas i ett steg genom reduktion av tetrazolestern med formel Ia med sådana reduktionsmedel som diisobutylaluminiumhydríd i ett icke reducerbart inert lösningsmedel, såsom metylenklorid och tetrahydrofuran, vid låga temperaturer, företrädesvis vid ca - 7 8°C. De bildade allyliska alkoholerna av formel Ib kan sedan lätt oxideras med konventionella oxidationsmedel, såsom pyridiniumklorokromat i ett icke reaktivt lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid rumstemp eratur för framställning av den önskade aldehyden av formel lll. I Föreningarna av formel lc kan omvandlas direkt till aldehyderna av formel Ill genom behandling av anjonen av formel Ic, vilken framställs in situi ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydroftiran eller 1,2-dimetoxietan, med en stark bas, såsom n-butyllitium, med etylformiat.

Föreningarna av formel lll kan också framställas ur föreningarna av formel Id genom att föreningarna av formel Id först behandlas med N-bromsuccinimid i närvaro av en katalysator, såsom azobisisobutyronitríl eller bensoylperoxid i koltetraklorid, och därefter den resulterande allyliska bromiden av formel le omsätts med 2-nitropropan med den allmänna proéedur som beskrivs häri och i Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932. Alternativt kan den allyliska bromiden av formel le framställas ur alkoholen av formel lb genom behandling med koltetrabromid och trifenylfosﬁn. 512 485 20 De föredragna föreningarna av formel III kan omvandlas till de föredragna föreningarna av formel IIa och IIb med de allmänna metoder som beskrivs häri och i US 4 897 490. Användningen av aldehyderna av formel III åskådliggörs av reaktionsschema 3. 10 15 20 25 30 35 Reaktionsschema 3 512 485 21 III VIII RI oR° / N \ / N=N Föreningar av formel IIa och IIb CHO IX 10 15 20 25 30 35 512 485 22 I reaktionsschemat 3 har R1, R2, R3, R“, RS och Rs de ovan angivna betydelserna_och betyder RQ en hydrolyserbar estergrupp. Generellt kan alde- hyderna av formel III omvandlas till dienaldehyder- na av formel VIII, vari n=1, genom omsättning med ca en ekvivalent trifenylfosforanylidenacetaldehyd i ett inert organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan och lik- nande. För enkelhets skull föredrar vi att genomfö- ra reaktionen vid återloppstemperatur. Om så önskas, kan dienaldehyden av formel VIII, vari n=1, omsät- tas med ännu en ekvivalent trifenylfosforanyliden- acetaldehyd för framställning av trienaldehyden av formel VIII, vari n=2.

Den näst sista mellanprodukten av formel IX, vari R° är en hydrolyserbar estergrupp, kan framställas ur motsvarande aldehyd av formel VIII genom omsättning med den in situ bildade dianjonen av acetoacetatester, såsom beskrivs här. Omsättning- en kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, vid låga temperaturer från -7a°c till ca o°c, företrädesvis från ca -7s°c till -40°C, tills reaktionen är väsentligen avslutad.

Ketonestern av formel IX kan reduceras till dihydroxiestern av formel IIa genom reduktion av ketonradikalen med välkända reduktionsmedel, t.ex. natriumborohydrid, natriumcyanoborohydrid, zinkboro- hydrid, disamylboran, diboran, ammoniakboran, t-bu- tylaminboran, pyridinboran, litium-tri-s-butylboro- hydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som inte reducerar eller hydrolyserar karboxylsyraester- radikalen. Företrädesvis utförs reaktionen på ste- reospecifikt sätt genom en tvåstegs stereospecifik reduktion för maximering av bildningen av den före- dragna erytroisomeren av föreningen enligt formel IIa.

Den stereospecifika reduktionen av en förening av for- 10 15 20 25 30 512 485 23 mel IX utförs med trisubstituerade alkylboraner, företrädesvis trietylboran, eller alkoxidialkylbo- raner, företrädesvis metoxidietylboran eller etoxi- dietylboran [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] vid en temperatur av ca -70°C till rumstemperatur.

Det komplex som bildas reduceras sedan med natrium- borohydrid vid en temperatur av ca -SOOC till ca -78°C i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoxietan, företrädesvis tetrahydrofuran. Reduktionen avslutas sedan genom tillsats av metanol. Den bildade fören- ingen av formel X kan sedan omvandlas till förening- arna av de allmänna formlerna IIa och IIb på konven- tionellt sätt som är välkänt för fackmännen.

I ett alternativt förfarande för framställ- ning av föreningar av formlerna IIa och IIb bildas också mellanprodukter av formlerna If och Ig, såsom visas i reaktionsschema 4. .ik 10 15 20 25 30 35 512 485 24 Reaktionsschema 4 CH2B1' íCH3 7 N Rs o Ie \ CHz-P -(oR1°) RZ /cHa IQ I reaktionsschemat 4 har R1, R2, R3, R“, RS och RE de ovan angivna betydelserna. Den allylis- ka bromiden av formel Ie kan omsättas på konventio- nellt sätt med fosfiner, såsom trifenylfosfin, i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom cyklohexan, för framställning av fosfoniumsaltet av formel If, vari R11 är fenyl som är osubstituerad eller substituerad 10 15 20 25 30 35 512 485 25 med en eller två C;-~-alkyl- eller klorosubstituen- ter och X är bromo, kloro eller jodo. Alternativt kan den allyliska bromiden av formel Ie omsättas på kon- ventionellt sätt med fosfiter, såsom trimetylfosfit eller trietylfosfit, antingen oblandad eller i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis oblan- dad, för framställning av ett fosfonat av formel Ig vari R” är cl-H-alkyl.

Mellanprodukterna av formlerna If och Ig kan sedan omvandlas till de antihyperkolesterolemiska föreningarna av formlerna IIa och IIb genom en serie reaktioner som visas i reaktionsschemat 5. 512 485 26 Reaktionsschema 5 If eller Ig 10 15 20 25 30 35 OR” QR” o H OR* o xI RS OR” OR” o Rz on* xII N 9I-CH3 l R x-:N x 10 15 20 25 30 35 512 485 27 I reaktionsschemat 5 har R1, R2, Ra, R“, R5 och Rs ovan angivna betydelser, medan RS är en hydrolyserbar estergrupp, R12 är t-butyldifenylsilyl O n” x , RU är Rll Cl-4-a1kyl,R1° är fenyl som är osubstituerad eller och Z är -P-(OR1°)2 eller -P substituerad med en eller två C1-u-alkyl- eller klo- rosubstituenter och X är bromo, kloro eller jodo.

Fosfoniumsaltet av formel If eller fosfonatet av for- mel Ig kan omsättas med den silylskyddade aldehyden av formeln}CIsom själv framställs genom de i Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) och i amerikanska patentet 4 571 428 beskrivna metoderna,för framställning av den silylskyddade föreningen av formel XII. Reaktio- nen kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid i närvaro av en stark bas, t.ex. litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoxid och n-butyllitium, vid en tempera- tur av ca -78°C till ca OOC. Föreningen av formel XII kan sedan desilyleras med välkända metoder, så- som 48-procentig fluorvätesyra och företrädesvis med tetrabutylammoniumfluorid i ett inert organiskt lös- ningsmedel, sàsom tetrahydrofuran och acetonitril, i närvaro av en liten mängd organisk syra för framställ- ning av erytroföreningarna av formel X. Den bildade föreningen av formel X kan sedan omvandlas till för- eningarna av de allmänna formlerna IIa och IIb på konventionellt sätt som är välkänt för fackmännen.

I en föredragen utföringsform av uppfin- ningen har föreningarna av formel I strukturen H \ I' H lï* 10 15 20 25 30 35 512 485 28 vari RI, R2, RB, R“, Rs och Rs betyder vardera väte, fluoro, metyl eller metoxi; och B är väte eller C1-5- alkoxikarbonyl.

I en annan föredragen utföringsform av upp- finningen har föreningarna av formel I strukturen CH2-Y vari R1, R2, R3, R“, Rs och Rs är vardera väte, fluoro, metyl eller metoxi; Y är väte, hydroxyl eller X; och X är bromo, kloro eller jodo. 10 15 20 25 30 35 512 485 29 I ännu en föredragen utföringsform av upp- finningen har föreningarna av formel I strukturen RS RU Rs RQ CH2-Z \ RZ / NJCH: N R* \ / NíN vari R1, R2, Ra, R", Rs och RG betyder vardera väte, fluoro, metyl eller metoxi och O z är -P-(oR1°)2 eller -P vari R1° är metyl eller etyl; R11 är fenyl; och X är bromo.

Föreningarna av formlerna IIa och IIb är kompetitiva inhibitorer av enzymet 3-hydroxi-3-me- tylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktas, det hastig- hetsbegränsande enzymet i kolesterolbiosyntes, och är därför selektiva suppressorer av kolesterolbiosyntes hos djur, inklusive människan. Följaktligen är de an- vändbara vid behandling av hyperkolesterolemi, hyper- lipoproteinemi och ateroskleros. Den biologiska akti- viteten av föreningarna av formlerna IIa och IIb kan visas genom inhibition av kolesterolbiosyntesen hos råttor. »'11 in n 10 15 20 25 30 35 512 485 30 Akut inhibering in vivo av kolesterolbio- syntes hos råttor Wistar-råtthanar (160 - 200 g, inhysta 2 per bur) uppehölls på normal diet (Purina Rat Chow och vatten, ad libitum) under åtminstone 7 dygn med omkastad belysning (mörker 7:00 till 17:00). Fodret togs undan 15 timmar före doseringen. Föreningarna administrerades kl. 8.00 genom intragastrisk intuba- tion med 0,5 till 1,0 ml vatten eller propylenglykol- lösningar av natriumsalter, laktoner eller estrar av testföreningarna. Kontrolldjuren fick lika stora vo- lymer av bäraren. 30 minuter efter mottagandet av testsub- stanserna injicerades råttorna intraperitonealt med 0,9 ml 0,9-procentig NaCl innehållande ungefär 120 uCi per kg kroppsvikt av natrium[1-1“C]acetat (1- 3 mCi/mmol). Efter en införlivningstid av 60 minuter dödades råttorna och lever- och blodprov uttogs.

Alikvoter av plasma (1,0 ml) erhölls genom centri- fugering av heparin + EDTA-behandlat blod, och ali- kvoter av leverhomogenat (ekvivalent med 0,50 g våt levervikt) togs för bestämning av radiomärkt 3-hyd- roxisterol. Sterolisoleringen för leverproven gjordes enligt Kates metodi. Techniques in Lipidology, (M.

Kates, ed.) sid. 349, 360 - 363, North Holland Publ.

Co., Amsterdam 1972, medan plasmaproven förtvålades direkt följt av isolering av de digitoninfällbara sterolerna. 1”C-märkta steroler kvantifierades genom vätskescintillationsräkning (effektivitetskorrigerad).

Genomsnittlig procentuell inhibering av i lever och i plasmakolesterol införlivat 1“C beräknades för grup- per av behandlade djur och jämfördes med medelvärden för samtidigt bedrivna kontrollförsök.

Därför ger ovanstående test information om testsubstansernas förmåga att undertrycka biosyntes de novo av kolesterol in vivo hos råttor med oral do- sering. Vid användning av ovan beskrivna test gav 10 15 20 25 30 ng 512 485 31 exempelvis föreningen enligt exempel 9 en 50-procen- tig inhiberande dos (EDSQ) för både plasma och lever- kolesterol, som var jämförlig med värden erhållna för mevinolin (lovastatin) under användning av en liknan- de procedur [Alberts, et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957 - 3961 (1980)].

BESKRIVNING AV SPECIFIKA UTFÖRINGSFORMER 'I följande exempel är alla temperaturerna angivna i OC. Smältpunkterna bestämdes på en kapillär- smältpunktsapparat enligt Thomas-Hoover och kokpunk- terna mättes vid specifika tryck (mm Hg), och båda tem- peraturerna är okorrigerade. Protonkärnresonansspektra (IH NMR) bestämdes på en spektrometer av typen Bruker AM 300, Bruker WM 360 eller Varian T-60 CW. Alla spekt- ra bestämdes i CDCI3, DMSO-ds eller D20 om inget annat anges, och de kemiska förskjutningarna rapporteras i 6-enheter från den interna standarden tetrametylsilan (TMS) och interprotonkopplingskonstanterna anges i Hertz (Hz). Splittringsmönstren betecknas på följande sätt: s, singlett; d, dubblett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; och dd, dubblett av dubblett.

Kärnspinnresonansspektra med kol-13 (13C NMR) upptogs på en spektrometer Bruker AM 300 eller Bruker WM 360 och var bredbandsprotonavkopplade. Alla spektra be- stämdes i CDCI3, DMSO-de eller D20, om inget annat anges, medintern deuteriumlåsning, och de kemiska förskjutningarna anges i 5-enheter från tetrametyl- silan. Infrarödspektra (IR) bestämdes på en spektro- meter Nicolet MX-1 FT från 4000 cm_1 till 400 cm_1, kalibrerad för absorption vid 1601 cm_1.aven polysty- renfilm, och anges i reciproka centimeter (cm_1). De relativa intensiteterna anges som följer: s (stark), m (medelstark) och w (svag).

Gaskromatografi-masspektra (GC-MS) bestäm- des på en gaskromatografi-kvadrupel-masspektrometer typ Finnigan 4500 vid joniseringspotentialen 70 eV. ïlll* v .uáunåu _.) 10 15 20 25 30 35 512 485 32 Masspektra upptogs också på ett Kratos MS-S0 instru- ment under användning av tekniken med snabb atombom- bardering (FAB). Massdata uttrycks i formatet utgångs- jon (M+) eller protonerad jod (M+H)+.

Analytisk tunnskiktskromatografi (TLC) ut- fördes på förbelagda silikagelplattor (60F-254) och visualiserades med hjälp av ultraviolett ljus, jod- ångor och/eller färgning med något av följande rea- gens: (a) metanolisk fosfomolybdensyra (2 %) och värm- ning; (b) reagens (a) följt av 2-procentigt koboltsul- fat i SM HZSOQ och värmning.0 Pelarkromatografi, ock- så benämnd snabbpelarkromatografi, utfördes i en glaskolonn med finfördelad silikagel (32 - 63 um på silikagel-H) och tryck något över atmosfärstryck med de angivna lösningsmedlen. Alla förångningar av lös- ningsmedel utfördes under nedsatt tryck. Som den an- vänds häri betyder termen hexaner en blandning av isomera CG-kolväten, såsom föreskrivs av American Chemical Society, och termen "inert" atmosfär är en argon- eller kväveatmosfär om inget annat anges.

Exempel 1 Etyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2- propenoat En blandning av 20,0 g (92 mmol) 4,4'di- fluorobensofenon, 11,0 g (97 mmol) etylcyanoacetat i ett blandat lösningsmedel av 100 ml torr bensen och 20 ml isättika innehållande en katalytisk mängd B-alanin (0,9 g) kokades med återlopp under avskilj- ning av vatten medelst en Dean-Stark-vattenfälla.

Avskiljningen av vatten var snabb under de första två timmarna (0,4 ml vattenskikt uppsamlat) men se- dan långsammare. Den azeotropa destillationen fort- sattes under en period av 14 dygn. Analytisk TLC eluerad med 10 % EtOAc i hexaner (v/v) (Merck-plat- ta, 0,25 mm silikagel-F) visade två fläckar vid R = 0,2 (önskad produkt) och vid Rf = 0,45 (utgångs- f 10 15 20 25 30 35 512 485 33 materialet 4,4'-difluorobensofenon). Den råa reak- tionsblandningen tvättades med vatten (40 ml x 2), och de sammanslagna tvättvattnen extraherades med EtOAc (150 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO, och koncentrerades under nedsatt tryck för kristallisering av produkten som bleka ku- biska kristaller. Râprodukten uppsamlades, tvättades med 1:1 EtOAc i hexaner (v/v) och omkristalliserades sedan ur 8:1 (hexaner:etylacetat (v/v)) för att ge 16,2 g (56,3 %) analytiskt ren titelförening; smp. 114 - 116°c. ' IR (KBr) vmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 884 (s) cm_1; IH NMR (cncls) ö: 1,19 (311, t, J = 7,1Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 - 7,15 (6H, m), 7,40 - 7,42 (2H, m); _ *ac NMR (cncia) 6; 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (a, 2JC_F = 22,7 Hz), 115,86 (a, 2Jc_F = 22,7 Hz), 131, 64 (a, 3JC_F = 9,1 Hz), 132,66 (d, 3JC_F = 9,1 Hz), 134,25, 134, 31, 134,36, 164,01 (d, *J = 252,9 Hz), 164,52 (6, la = 254,0 Hz), C-F C-F 166,65 ppm.

Analys beräknad för C1aH13NO2F2: Beräknat: C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47 Funnet: C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62 Exemgel 2 Etyl-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-2-propenoat En torr 50 ml rundkolv satsades med 5,0 g (16,0 mmol) etyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2- propenoat följt av 8,0 g (24,1 mmol) azidotributyl- stannan [framställd med det förfarande som beskrivs i Rev. Trav. Chim. 81, 202 - 5 (1962)] och 2,0 ml toluen av reagenskvalitet. Den heterogena blandning- en omrördes och värmdes till återlopp (110°C) i ett oljebad bakom en säkerhetssköld. Det fasta utgångs- 10 15 20 25 30 35 512 485 34 materialet löstes sakta under bildning av en blekt gulaktig tjock sirap, och den homogena blandningen omrördes och kokades med återlopp under 20 timmar.

Analytisk TLC eluerad med 20 % MeOH i CHCI; (v/v) visade produkten vid Rf = 0,26 (streck). Den råa reaktionsblandningen späddes med en lika stor volym dietyleter och hälldes i en kraftigt omrörd mättad vattenlösning av KF (200 ml innehållande 2 ml 48- procentig HBF6). En voluminös fällning (Bu3SnF) iakttogs kort efter blandningen, och hydrolysen fick fortskrida under 16 timmar. suspensionen filtrera- des, och filtratet extraherades med EtOAc (100 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO6 och koncentrerades under nedsatt tryck. Ti- telföreningen kristalliserade ur koncentratet, var- vid erhölls 4,54 g (77 %) vitt analytiskt rent ma- terial; smp. 159 - 161°C.

IR (KBr) vmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1510 (s), 1238 (s), 841 1 16oo (S), (s) cm' . 1H NMR (cocla) 6; 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,93 (zu, q, J = 7,6 Hz), 7,3 - 6,7 (an, m), 10 (1H, v.br.); lﬂc NMR (cncla) 6: 166,52, 163,54 (a, 1JC_F = 25,o,7 Hz), 163,46 (d, 1JC_F = 262,7 Hz), 157,14, 136, 40, 134,74, 131,71 (d, 2JC_F = 6,7,2 Hz). 131,59 (a, 2JC_F = 66,5 Hz), 115,75 (a, 3JC_F = 18,9 Hz), 115,45 (a, 3JC_F = 18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.

Analys beräknad för C1aH16F2N4O2: Beräknat: C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50 Funnet: C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72 Exempel 3 Etyl-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat Till en lösning av 0,5 g (1,40 mmol) etyl- 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-prope- noat i 100 ml torr bensen vid 45°C under argon sattes 10 15 20 25 30 35 512 485 35 100 mg natriumhydrid (60-procentig i mineralolja, 2,5 mmol) i en enda portion. Den gråaktiga suspensionen omrördes vid 450 under 30 minuter, sedan tillsattes 1 ml (16,1 mmol) metyljodid, och kolven förseglades med en gummipropp. Alkyleringen fick fortskrida vid 40 - 45°C under sammanlagt 4 dygn. Analytisk TLC eluerad två gånger med 20 % Et0Ac i hexaner visade endast två isomera produkter vid Rf = 0,16 (större isomer) och Rf = 0,22 (mindre isomer). Den råa reak- tionsblandningen tvättades med en lika stor volym vatten, och vattenfasen extraherades tillbaka en gång med 50 ml dietyleter. De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO6 och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge en råprodukt.

Den råa produktblandning som framställdes på ovan beskrivet sätt (5,0 g) togs upp i 20 ml hett etylacetat vartill hade satts 40 ml heta hexaner.

Den klara lösningen fick svalna långsamt till rums- temperatur för att ge 2,16 (52 %) av titelförening- en som färglösa stora nålar; smp. 144 - 145°C.

IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), (S1, 1325 (S1, 1163 (S), s3s (S) cm'1.

*H NMR (cncla) 6: 7,4 - 5,8 (SH, m), 4,06 (2H, q, J = 7,1 H2), 3,68 (3H, S), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1513 lac NMR ccncla) 6: 165,44, 163,6 (d, = 250,7 Hz), 163,4 (d, IJ, C_F 252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 115,94 (a, gJc_F = 21,9 Hz), 115,64 (6, 23 = 22,7 Hz), 61,84, 33,76, C-F ÄIIalYS beräkﬂêd fö! clgHlgFgNqOgå Beräknat: C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13 Funnet: C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21 1Jc-F 13,59 ppm; 10 15 20 25 30 35 512 485 36 Exempel 4 3,3-bis(4-bluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propensyra Till en lösning av 4,0 g (10,8 mmol) etyl- 3,3-bisG-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenoat i en blandning innehållande 20 ml metanol och 20 ml tetrahydrofuran vid OOC (isvattenbad) sat- tes en lösning av 3-molar litiumhydroxid i H20 (9 ml).

Förtvålningsreaktionen fick fortgå över natten (ca 16 timmar) varvid en klar homogen lösning bildades. Ana- lytisk TLC eluerad två gånger med 30 % etylacetat i hexaner (v/v) visade den önskade produkten vid ut- gångspunkten. Den råa reaktionsblandningen gjordes ' sur genom tillsats av 10 ml 3-molar HCl-lösning, och det organiska materialet extraherades tvâ gånger i etylacetat (20 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgS0~ och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge produkten som blekgul fast substans. Omkristallisering ur en blandning av EtOAc och hexaner (1:9; v/v) gav 3,8 g (100 %) av titelför- eningen; smp. 205 - 206°C.

IR (KBr) vmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), ess (s) cnfl; *H NMR (CDCI3) 6: 7,9 - 6,4 (7H, m), 3,68 (3H, 3); 13C NMR (CDCl3) 6: 166,57, 163,3 (d, 1JC_F 249,9 Hz), 163,03 (d, 1JC_F 250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,28 (a, ßJ = 9,1 Hz), 117, 115,7 (a, 2JC_F = C-F 22,6 Hz), 115,4 (d, 2JC_F = 22,6 Hz), 33,6 ppm; Analys beräknad för C17H12F2N~O2: Beräknat: C, 59,05; H, 3,53; N, 16,37 10 15 20 25 30 35 512 485 37 Exemgel 5 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal A. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoylklorid Till en lösning av torr (0,1 mm Hg vid 80°C) 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propensyra, 3,8 g (11,0 mmol), i 20 ml torr metylen- klorid sattes 4 ml (46,0 mmol) renad oxalylklorid (omdestillerad över CaH2) i_en enda portion. Reak- tionsblandningen värmdes sakta till återloppstempe- ratur under 2 timmar. Blandningen indunstades under nedsatt tryck för avlägsnande av flyktigt lösnings- medel, och sedan bortskaffades överskott av oxalyl- klorid under vakuum (20 mm Hg) vid rumstemperatur un- der 2 timmar och under högvakuum (0,1 mm Hg) vid 50°C under 16 timmar för att ge titelföreningen.

B. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenol Den i steg A framställda acylkloriden lös- tes i 150 ml tetrahydrofuran och kyldes till -78°C under argon. Till denna blekt brunaktiga lösning vid -78°C sattes 8,0 ml litiumaluminiumhydrid i THF-lös- ningar (1,0 molar). Analytisk TLC efter 15 minuter visade endast en rörlig fläck vid Rf = 0,23 (50 % EtOAc i hexaner v/v). Den råa reaktionsblandningen späddes med 2M HZSOM (20 ml). Vattenskiktet extrahe- rades med etylacetat (40 ml x 2). De organiska skik- ten slogs ihop, torkades över MgSOq och koncentrera- des under nedsatt tryck till 3,64 g (100 %) av titel- föreningen. Den råa allyliska alkoholen användes ome- delbart i nästa steg utan ytterligare rening.

Ms (c:)= m/e = 328 för (M+H>*; IR (KBr) v : 3388 (v. br), 1600 (S), max _ 1502 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm 1; I' IN! I 512 485 38 IH NMR (cnclg) 6: 7,5 - 6,9 (sn, m), 4,52 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D20-utbytbar); ln NMR (DMso-ds) 6: 7,5 - 6,9 (an, m), 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), 354 (3H, s) ppm; C. 3,3-bis(4-fluorofenyl)~2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en livligt omrörd lösning av den råa allyliska alkoholen, 3,64 g (framställd i steg B) i 40 ml metylenklorid vid rumstemperatur, sattes 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumklorokromat i en enda portion.

Analytisk TLC omedelbart därefter visade ca 50 % produkt vid Rf = 0,34 tillsammans med utgångsmate- rialet vid Rf = 0,14 (eluerat med 50 % EtOAc:hexa- ner V/v). Oxidationen fick fortgå vid rumstemperatur sammanlagt 16 timmar, varunder allt utgångsmaterialet förbrukades och TLC visade endast produkt. Den råa reaktionssuspensionen filtrerades genom en bädd av silikagel, tvättades med 1 l 10-procentigt (v/v) etylacetat i hexaner och 1 l 20-procentigt (v/v) etylacetat i hexaner. Den önskade produkten kristal- liserade efter koncentration under nedsatt tryck för att ge 2,7 g (74 %) av titelföreningen; smp. 141 - 142°c.

Ms (cI)= m/e = 326 för (M+H)*; IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (S), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (S), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm_17 *H NMR (cncls) 6: 9,63 (1H, s), 9,5 - 6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s); *ac NMR (cncla) 6: 168,92, 165,44, 164,68 (a, la = 254,4 Hz), 164,10 (a, 1JC_F = 255,9 Hz), c-F 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 132.69, (d, 3JC_F = 7,5 HZ)I (d: _ 2 = 2JC_F - 21,9 Hz), 116,18 (a, JC_F 22,7 Hz), 34,10 PPm7 10 15 20 25 30 35 512 485 39 Analys beräknad för C1,H12F2N~O: Beräknat: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17 Funnet: C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98 Exempel 6 5,5-bis(4-fluorofenyl)-4-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal En lösning av 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,0 g, 3,07 mmol) och trifenylfosforanylidenacetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmol) i bensen värmdes med återlopp under 1 timme.

Bensenen avlägsnades i vakuum, och återstoden rena- des genom pelarkromatografi på silikagel och elue- ring 15-procentigt (v/v) etylacetat i hexan för att ge 0,7 g av titelföreningen; smp. 156 - 157,5°C.

Analys beräknat för C19H1tF2N3O: Beräknat: C, 64,77; H, 4,01; N, 15,91 Funnet: C, 65,13; H, 4,05; N, 15,71 Exempel 7 Etyl-9,9-bis(4-fluorofenyl)~5~hydroxi-8- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat Till en kyld suspension (OOC, isvattenbad) av NaH (0,64 g, 16,0 mmol) olja) i 20 ml torr tetrahydrofuran under argon sat- tes 2,04 ml (16,0 mmol) etylacetoacetat i 4 lika (60-procentig i mineral- stora portioner. Den homogena klara lösningen omrör- des vid OOC under 30 minuter, följd av droppvis till- sats av 6,4 ml 2,5-molar n-BuLi (16,0 mmol) under en tid 15 minuter. Den orangefärgade dianjonlösning- en omrördes vid OOC under ännu 1 timme. Isvattenba- det ersattes med ett bad av aceton och torris vid -78°C, och dianjonen överfördes genom en kanyl i en tetrahydrofuranlösning (20 ml) innehållande 5,5-bis- (4-fluorofenyl)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol). Analytisk TLC vi- 0,15 (50 % EtOAc i hexaner) och en underordnad produkt sade den övervägande önskade produkten vid Rf = ii 10 15 20 25 30 35 512 485 40 vid Rf = 0,2. Den råa reaktionsblandningen späddes med 40 ml 1N HCl och vattenskiktet extraherades med etylacetat (50 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO~ och koncentrerades under nedsatt tryck. Den önskade produkten renades genom snabbkromatografi på silikagelspelare och elution med 20 % ÉtOAc i hexaner (v/v) för att ge 2,26 g (58,5 %) av titelföreningen.

Ms (cI)= m/e = 483 för (M+H)* IR (KBr) vmax: 3450 (v. br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (S) cm'1; IH NMR (coclz) 6: 7,4 - 6,8 (BH, m), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, D20-utbytbar), 3,47 (2H, s), 2,74 (ZH, d, J = 6,0 Hz), 1,26 (3H, t = 7,1 Hz) Ppm; *ac NMR tcncia) 8: 184,21, 135,98, 132,34 (d, 3JC_F 8,3 Hz), 131,45 (d, 3JC_F = 9,1 Hz), 115,74 (d, 2JC_F = 21,9 Hz), 115,74 (a, 2JC_F = 21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.

Exempel 8 Etyl-(1)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat Till en lösning av etyl-9,9-bis(4-fluoro- fenyl)-5-hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadienoat (2,19 g, 4,53 mmol) (torkat under högvakuum vid 30oC under 48 timmar) i 40 ml vatten- fri tetrahydrofuran vid OOC (isvattenbad) under ar- gon sattes trietylboranlösning i tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) i en enda portion. Blandningen omrördes under argon sammanlagt 1 timme. Det kylan- de isvattenbadet ersattes med ett bad av aceton och torris, och till reaktionsblandningen sattes NaBH8 10 15' 20 25 30 35 512 485 41 (0,20 g, 5,3 mmol) i en portion. Reaktionssuspen- sionen omrördes vid -78°C under 2 timmar, varvid en klar homogen blekgul lösning bildades. Den råa reak- tionsblandningen späddes med 40 ml 1N HCI följd av extraktioner med EtOAc (40 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO4 och koncent- rerades under nedsatt tryck för att ge produkten som en tjock sirap, som ytterligare späddes med 300 ml metanol, och lösningen fick stå vid rumstemperatur 16 timmar före indunstning under nedsatt tryck. Råpro- dukten renades genom snabbkromatografi på silika- gelpelare under användning av 2 l 30-procentig EtOAc i hexaner som elueringslösningsmedel. De lämpliga fraktionerna uppsamlades och indunstades för att ge 1,48 g (68 %) av titelföreningen.

Ms 1c1)= m/e = 485 för IR (KBr) vmax: 3438 (S), 1734 (s), 1600 (5), 1513 (S), 1225 (S), 1163 (S), 844 (5) cm'1; ln NMR (DMso-ds) 6: 7,4 - 7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,9 - 6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J = 4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz); Išc NMR (nmso-ds) 6: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (a, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,0 (d, 13JC_F = 9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (a, 2Jc_F = 20,4 Hz), 115,13 (a, 2J = 21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, C-F 42,34, 33,44, 14,01 ppm; Analys beräknad för C25H26F2N6O6: Beräknat: C, 61,98; H, 5,41; N, 11,56 Funnet: C, 61,51; H, 5,67; N, 11,12 11m1Iw 10 15 20 25 30 35 512 485 42 Exemgel 9 Natrium-(I)-erytro-9,9-bis(4ffluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-Sfyl)-6,8- nonadienoat Till en lösning av etyl-9,9-bis(4-fluoro- fenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mmol) i 35 ml tetra- hydrofuran vid OOC sattes droppvis 2,54 ml (1,0 ekvi- valent) 1N NaOH-lösning. Tillsättningshastigheten bör vara tillräckligt långsam för att reaktionsblandning- en inte skall andra färg till mörkgul eller röaektlg.

Reaktionsblandningen omrördes 30 minuter vid 0°C under bildning av en klar homogen lösning. Reaktions- _blandningen fick värmas till rumstemperatur, och för- tvâlningen fick fortskrida ytterligare 1 timme. Ana- lytisk TLC med eluering med 20 % Me0H i CHCI3 (v/v) visade den önskade produkten vid Rf = 0,2. Det mesta av det organiska lösningsmedlet avdrevs vid ungefär 100 under nedsatt tryck (20 mm Hg). Den bildade tjocka sirapen späddes med 4 ml vatten, och sedan lyofilierades lösningen vid 0,01 mm Hg för att ge 1,126 g (100 %) av titelföreningen som ett natrium- salt, vilket synes innehålla ca 1 mol vatten; smp. >100°C med sönderdelning.

IR (KBr) vmax: 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (S), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), ass (S) em'1; ln NMR (nnso-as) a: 7,3 - 7,4 (4n, m), 7,06 (1H, br, D O-utbytbar), 7,00 - 7,06 (2H, m), 6,87 - 6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, br, D O - utbytbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (m, m), 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m)7 10 15 20 25 30 35 512 485 43 13c NMR (omso-66) 6: 175,87, 161,85 (d, 1JC_F = 246,1 Hz), 161,37 (8, 1JC_F = 26 09 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (a, 3JC_F = 8,3 Hz), 130,97 (8, 3JC_F = 8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, 2JC_F = 21,9 Hz), 115,12 (6, 2Jc_F = 23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm; Analys beräknat för C23H21F2N,O6Na H20: Beräknat: C, 55,64; H, 4,67; N, 11,28 C, 55,24; H, 4,65; N, 10,85 Exemgel 10 Trans-6-(4,4-bis(4-fluorofenyl)-3-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hyd- Funnet: roxi-2H-pyran-2-on . A. (1)-erytrof9,9-bis(4-fluorofenyl)-3,5- dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadien- s ra En lösning av etyl-(1)-erytro-9,9-bis(4- fluorofenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-6,8-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran vid OOC behandlades med 1,32 ml 1,0-molar NaOH-lösning. Den blekgula suspensionen omrördes vid OOC under 2 timmar varvid en klar blek- gul lösning bildades. Den råa reaktionsblandningen späddes med 5 ml vattenlösning av HC1 (2N) och or- ganiskt material extraherades med etylacetat (40 ml x 2). De organiska extrakten slogs ihop, torkades Å över MgSOz och koncentrerades under nedsatt tryck till ett blekgult gummi. Den råa dihydroxisyran torkades omsorgsfullt under högvakuum (0,01 mm Hg vid rumstemperatur under 24 timmar) innan den ut- !! I! 1! !ll|||| ' sattes för nästa steg. 10 15 20 25 30 35 512 485 44 B. Trans-6-[4,4-bis(fluorofenyl)-3-(1-me- tyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxi-2H-pyran-2~on Den torra syran från ovanstående steg A löstes i 100 ml torr metylenklorid under argon vid rumstemperatur följd av tillsats av 1,7 g (4,0 mmol) 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimidmeto-p- toluensulfonat. Laktoniseringen var avslutad inom mindre än 15 minuter, såsom påvisades med analytisk TLC (Rf = 0,12) med elution tre gånger med 50-pro- centigt etylacetat i hexaner. Det mesta av lösnings- medlet avdrevs under nedsatt tryck, och återstoden tvättades med vatten (40 ml) följt av extraktioner med etylacetat (40 ml x 2). De organiska skikten slogs ihop, torkades över MgSO6 och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge 0,54 g (89,7 %) av produkten. Ett rent prov av produkten erhölls genom att den leddes genom en kort bädd av silikagel elue- rat med 40 % etylacetat i hexaner (v/v) för att ge titelföreningen, som synes innehålla ca 2 mol vatten.

Ms (cI)= m/e = 438 för (M+H)+ IR (KBr) v ~ 3425 (br), 1738 max' 1513 (s), 1225 1156 (s), 1. (v.s.), 1600 (s), (vs), 1038 (s), 838 (S) cm' 1H NMR (cncla) 6: 7,26 - 7,21 (28, m), (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J = 6,8 Hz), (1H, aa, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,34 (18, dd, J = 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (18, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, ad, J = 4,5, 18 Hz), 2,60 11H, add, J = 3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J = 2,6 H2, D20-utbytbar), 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) ppm: 7,14 6,72 7,1, 10 15 20 25 30 35 512 485 45 ”c NMR (cocla) 6: 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3JC_F = 8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3JC_F = 8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, 2JC_F = 21,9 Hz), 115,83 (d, 2JC_F = 21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm: Analys beräknat för C23H2°F2N6O3 2H2O: Beräknat: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81 Funnet: C, 59,06; H, 4,45; N, 11,25 Ett prov av ovanstående lakton kristal- liserades ur cyklohexan-bensen för att ge titelför- eningen som ett kristallint fast ämne innehållande omkring 1 mol bensen; smp. 105 - 106OC. _ Analys beräknad för cggﬂggFgNqOg C5H5Z 5,07; N, 10,85 10,59 Beräknat: C, 67,48; H, Funnet: C, 67,44; H, 5,23; N, Exemgel 11 4,4'difluoro-3,3'-dimetylbensofenon 2-fluorotoluen (8 ml, 73 mmol) sattes till en livligt omrörd blandning av aluminiumklorid (61,43 g, 460 mmol) och koltetraklorid (135 ml) vid 0°C. Efter 10 minuter tillsattes 2-fluorotoluen (92 ml, 837 mmol) i koltetraklorid (75 ml) droppvis under 4 timmar, och blandningen omrördes 2 timmar vid OOC. VARNING: En spontan efter tillsättningen av 2-fluorotoluen. Blandningen kyldes till -20°C och reaktionen avbröts med 2N HCl (250 ml). Det organiska skiktet avskildes, tvättades med saltvatten och torkades (MgSO6). Lösningsmedlet bortskaffades genom indunstning, och återstoden lös- livlig reaktion inträffade tes i bensen (200 ml) och behandlades med vatten (200 ml) och ättiksyra (50 ml). Efter omrörning un- der 15 timmar avskildes det organiska skiktet, tor- kades (MgSO~) och indunstades. Kristallisering ur etanol gav 50 g (49 %) av titelföreningen; smp. 128 - 13o°c. i WH tm.. i 10 15 20 25 30 35 512 485 46 In (xsr) vmax= 1650 cm'1; ln NMR (cncla) 6: 7,66 (d, J = 7,3 Hz, zu), 7,58 (m, ZH), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H); Analys beräknad för C15H12F20: Beräknat: C, 73,16; H, 4,91 Funnet: C, 72,96; H, 4,80 Exempel 12 1,1-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)-2-(1-mety1- 1H-tetrazol-5-yl)etanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (2,55 g, 26 mmol) i torr tetrahydrofuran (15 ml) vid -78oC behandlades med n-butyllitium (12,5 ml 2,5 M lösning i hexan, 31,2 mmol), och blandningen omrördes 15 mi- nuter. 4,4'-difluoro-3,3'-dimetylbensofenon (5 g, 720,3 mmol) i torr tetrahydrofuran (20 ml) tillsattes, blandningen omrördes 1 timme, och sedan stoppades reaktionen 2N HCl (250 ml). Vattenfasen extraherades med metylacetat (3 x 50 ml), och det sammanslagna or- ganiska skiktet torkades (MgSO6) och indunstades. Återstoden renades genom pelarkromatografi på silika- gel under användning av 20 % (v/V) EtOAc-hexan som elueringsmedel för att ge 3,7 g (52 %) av produkten.

Omkristallisering ur EtOAc-hexaner gav titelfören- ingen; smp. 41 - 42°C.

IR (KBr) vmax: 3400 (br cm-1; ln NMR (cncls) 6: 7,2o (a, J = 7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H): Analys beräknad för C18H18F2N(O: Beräknat: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27 C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16 Exempel_13 1,1-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)-2-(1-metyl- Funnet: 1H-tetrazol-5-yl)eten En blandning av 1,1-bis(4-fluoro-3-metyl- fenyl)~2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (3,58 g, 10 15 20 25 30 35 512 485 47 10,9 mmol) och kaliumvätesulfat (530 mg) värmdes vid 195°c under 1,5 timme. Blananingen kylaes till 7o°c, och kloroform (50 ml) tillsattes. Det olösliga mate- rialet bortskaffades genom filtrering, och filtratet indunstades. Aterstoden kristalliserades ur EtOAc- hexan för att ge 3,38 g (100 %) av titelföreningen; smp. 138 - 139%.

*H NMR (cnclg) ö: 7,20 - 6,80 (m, 611), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Analys beräknad för C1ßH16F2N6: Beräknat: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Funnet: C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24 Exemgel 14 3,3-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal En lösning av 1,1-bis(4-fluoro-3-metylfenyl)- 2-(1-metyltetrazol-5-yl)eten (3,58 g, 11,0 mmol) i torr tetrahydrofuran (20 ml) vid -78°C behandlades med n-butyllitium (5,3 ml 2,5 M lösning i hexan; 13,25 mmol) och blandningen omrördes vid -78°C under 0,5 timme. Etylformiat (1,33 ml; 1,22 g, 16,5 mmol) till- sattes, och blandningen fick värmas till 23°C under 1 timme, varpå reaktionen avbröts med 2N HCl (250 ml).

Vattenfasen extraherades med etylacetat (3 x 50 ml), och de sammanslagna organiska skikten torkades (MgSO6) och indunstades. Återstoden renades genom kromatogra- fi med 20 % EtOAc-hexan som lösningsmedel för att ge 2,2 g (57 %) av titelföreningen som ett skum.

Ms ((21): m/e 355 för (M+H)+ IR (KBr) vmax: 1660 cm 1; IH NMR (cncla) 6: 9,62 (s, m), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 6,85 - 6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Analys beräknad för C1gH16F2NrO: Beräknat: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82 Funnet: C, 64,60; H, 4,70; N, 15,62 10 15 20 25 30 35 512 485 48 Exemgel 15 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)etanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (8,9 g, 91,0 mmol) i 100 ml torr tetrahydrofuran vid -60°C behandlades med n-butyllitium (48 ml 1,89M lösning, 91,0 mmol). Efter omrörning under 20 minuter till- sattes 2,2',4,4'-tetrametylbensofenon_(18 g, 76 mmol) (framställd med det i J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) beskrivna förfarandet] i 50 ml torr tetrahyd- rofuran, och lösningen omrördes 1 timme, varunder den fick värmas upp till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N HCl, varpå den extraherades med kloroform.

De sammanslagna organiska extrakten torkades (MgSO,) och indunstades för att ge 22 g av titelföreningen; smp. 175 - 177°C.

IR (KBr) vmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm ; ln NMR (cncla) <5: 7,26 (211, d), 6,95 - 6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (SH, s), 1,83 (6H, s) ppm: “c NMR (cncla) ö: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm; Analys beräknad för C20H2,N~O: Beräknat: C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67 Funnet: C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45 Exemgel 16 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten En blandning av 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)- 2-(2-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (1,8 g, 5,4 mmol) och kaliumvätesulfat (100 mg) i en 50 ml kolv an- bringades i ett till 190oC förvärmt oljebad. Efter 15 minuter kyldes smältan, och metylenklorid sattes till återstoden. De olösliga substanserna avlägsna- 10 15 20 25 20 35 512 485 49 des, och lösningen indunstades. Återstoden kristal- liserades ur isopropyleter för att ge 1,2 g av ti- telföreningen; smp. 143 - 143,5°C.

IR (KBr) vmaxz 2930 (s), 1635 (s), 1620 (S), 1510 (S), 1450 15), 020 ts), 740 (51 cm'1; ln NMR (CDC13) 0: 7,15 - 6,80 (en, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm; *ac NMR (coola) 0: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm; Analys beräknad för C20H22N~= Beräknat: C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60 Funnet: C, 75,04; H, 7,03; N, 17,63 Exempel 17 3,3-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)propenal En lösning av 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,0 g, 3,1 mmol) i 10 ml torr tetrahydrofuran behandlades med n-butylli- tium 11,64 m1 1,89 M lösning, 3,1 mmol) vid -7s°c.

Efter omrörning med kylning under 30 minuter till- sattes etylformiat (0,3 g, 4,0 mmol), och bland- ningen omrördes 2 timmar med kylning. Reaktionen av- bröts med 1N HCl och extraherades med kloroform. De sammanslagna organiska fraktionerna torkades (MgSO0) och indunstades. Återstoden renades genom pelarkro- matografi på silikagel med eluering med 10 % (v/v) etylacetat i hexan för att ge 0,9 g av produkten som en olja. Triturering av oljan med isopropyleter gav titelföreningen som ett fast ämne; smp. 117 - 120°C.

Ms (cI)= m/e = 347 för (M+H)* IH NMR (coclg) 6: 9,58 (1H, s), 7,25 - 6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, S), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; 10 15 20 25 30 35 512 485 50 ”c NMR (cncla) a: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm; Analys beräknad för C21H22N6O: Beräknat: C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18 Funnet: C, 72,99; H, 6,437 N, 16,09 Exemgel 18 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetra- zol-5-yl)-propenal A. 1,1-bis(4-fluorofenyl)~2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)etanol Till en lösning av 1,5-dimetyltetrazol (O,98 g, 10,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) vid -3o°c sattes n-butyllitium (4,7 m1 2,14M lösning, 10,0 mmol). Efter omrörning under 0,25 timme kyldes lösningen till -SOOC, och 4,4'-difluorobensofenon (1,74 g, 8,0 mmol) tillsattes. Efter omrörning under 1 timme vid -5o°c och 1 timme via -1o°c avbröts reak- tionen med 1N saltsyra. Blandningen extraherades med metylenklorid, torkades och indunstades i vakuum. Återstoden renades genom pelarkromatografi på sili- kagel med eluering med 40 % (v/v) etylacetat i hexan för att ge 2,0 g av titelföreningen; smp. 116 - 118°C.

Analys beräknad för'C16H16F2NtO: Beräknat: C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72 Funnet: C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63 B. 1,1-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5fyl)eten En blandning av 1,1-bis(4-fluorofenyL9-2- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (4,2 g, 12,7 mmol) (framställd i steg A) och kaliumvätesulfat värmdes vid 195°C under 0,5 timme. Efter kylning löstes blandningen i kloroform och tvättades med vatten.

Det organiska skiktet torkades och indunstades i vakuum. Återstoden triturerades med dietyleter 10 15 20 25 30 35 512 485 51 för att ge 3,9 g av titelföreningen; smp. 169 - 171°C.

Analys beräknad för C15H12F2Nt: Beräknat: C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88 Funnet: C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25 C. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)propenal Till en finfördelad suspension av 1,1-bis- (4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,0 g, 3,3 mmol) (framställd i steg B) i tetrahydro- furan (10 m1) vid -so°c sattes n-butyiiitium 11,54 m1 2,14 M lösning, 3,3 mmol) med bildning av en mörkvio- lett färg. Efter omrörning under 40 minuter vid -80°C tillsattes etylformiat (0,32 g, 4,3 mmol), och bland- ningen omrördes 2,5 timmar vid -80°C. Blandningen hydrolyserades med 1N saltsyra och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades (MgSO() och induns- tades i vakuum. Återstoden triturerades med dietyl- eter för att ge 0,77 g av ett gult fast ämne, smp. 128 - 131°C. Det fasta ämnet kristalliserades ur isopropylacetat-hexan för att ge 0,55 g av titelför- eningen; smp. 130 - 132°C.

Analys beräknad för C17H12F2NrO: Beräknat: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,18 Funnet: C, 62,15; H, 3,82; N, 16,75 Exemgel 19 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-Zfpropenal A. 5-etyl-1-metyl-1H-tetrazol Till en uppslamning av 1,5-dimetyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) i torr tetrahydrofuran (50 ml) sat- tes 2,5M n-butyllitium i hexaner (20 ml, 0,05 mol) under en period av 15 minuter vid -78°C under inert atmosfär. Denna blandning omrördes 30 minuter, och en gulaktig fällning bildades under denna tid. Metyljodid (3,7 ml, 0,06 mol) tillsattes sedan under en period av 15 minuter. Efter omrörning under ytterligare 30 minu- V' I Hlll H' m 1||||1|r~ | i 10 15 20 25 30 35 512 485 52 ter späddes den klara reaktionsblandningen med vat- ten och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml).

Vattenskiktet tvättades med kloroform (2 x 25 ml), och de sammanslagna organiska skikten torkades över natriumsulfat och koncentrerades under nedsatt tryck för att ge en olja. Oljan renades genom destillation för att ge 5,2 g (92 %) av titelföreningen; kp. 89 - 90°c vid 0,05 mm Hg.

IH NMR (cncla) 6: 4,05 (s, 1,41 (t, 3H); 130 NMR (cncla) 5: 156,0, 33,24; 16,75, 3H), 2,86 (q, 2H), 11,20.

B. 1,1-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- _tetrazol-5-yl)propanol Till en lösning av 5-etyl-1-metyl-1H-tetra- zol (5,6 g, 0,05 mol) (framställd i steg A) i 60 ml torr tetrahydrofuran sattes 2,5M n-butyllitium (20 ml, 0,05 mol) i hexan under 5 minuter vid -78°C (bad- temperatur) under inert atmosfär. Blandningen omrör- des 30 minuter, och en lösning av 4,4'-difluorobenso- fenon (10,8 g, 0,5 mol) i 25 ml torr tetrahydrofuran tillsattes under 5 minuter. ytterligare 2 timmar medan badtemperaturen långsamt steg till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N HCl och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml) och kloroform (3 x 50 ml). De sammanslagna organiska skikten tor- Denna blandning omrördes kades över natriumsulfat och koncentrerades under ned- satt tryck för att ge ett vitt fast ämne. Det fasta ämnet renades genom kristallisation ur etanol-hexan för att ge 10,8 g (65 %) av titelföreningen; smp. 160 - 1e1°c.

IR (xßr) vmax 3400 cm'1; 1H NMR (cncla) 6: 7,8 - 7,02 (m, sn), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, za). 10 15 20 25 30 35 512 485 53 13c NMR (c0c13) 6: 162,57, 162,37, 159,14, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 156,71, 127,42, 14,52.

Analys beräknad för C17H16F2N6O: Beräknat: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96 Funnet: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09 C. 1,1-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5fyl)-1jpropen En uppslamning av 1,1-bis(4-f1uorofenyl)-2- (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) (framställd i steg B) och 100 mg p-toluensulfonsyra- monohydrat i xylen (60 ml) värmdes till återlopp med en vattenuppsamlingsapparat enligt Dean & Stark un- der en period av 12 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med 1N NaOH (10 ml) medan den var varm och med vatten (100 ml). Koncentrering av det organiska skiktet gav smutsigt vita kristaller av produkten.

Denna renades genom omkristallisation ur etanol-hexan för att ge 7,1 g (91 %) av titelföreningen som vita kristaller; smp. 146 - 147°c.

IR (xßr) vmax= 1575; 1500 cm'1.

IH NMR (cnclg) 6: 7,42 - 6,85 (m, 8H), 3,53 (S, 3H); 2,14 (S, 3H); 13c NMR (cocl ) 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analys beräknat för C17H16F2N6: Beräknat: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94 Funnet: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09 D. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-1-bromo-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-gropen En uppslamning av 1,1-bis(4-fluorofenyl)- 2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 mol) (framställd i steg C), N-bromosuccinimid 10 15 20 25 30 35 512 485 54 (35,06 g, isobutyronitril eller bensoylperoxid i koltetraklo- rid (1,2 l) under en period av 2 timmar. Reaktionsblandningen 0,197 mol) och en katalytisk mängd azobis- värmdes till återlopp i inert atmosfär kyldes till rumstemperatur och det fasta ämnet från reaktionen avfiltrerades. Filtratet koncentrerades under nedsatt tryck, och det erhållna fasta ämnet omkristalliserades ur toluen-hexan för att ge 72 g (93 %) av titelföreningen som vita kristaller; smp. 159 - 16o°c.

IR (xßr) vmax= 1600 cm'1.

*H NMR (coola) 6; 7,5 - 7,1 (m, SH), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). *ac NMR (cnc13) 6= 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analys beräknad för C17H13F2BrN6: Beräknat: c, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Funnet: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49 E. 3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en lösning av natriumetoxid (3,93 g natriummetall, 0,17 mol) i 500 ml absolut etanol sat- tes 2-nitropropan (16,66 g, 0,187 mol) långsamt un- der 5 minuter. Den i ovanstående steg D framställda bromoföreningen (67,1 g, 0,17 mol) tillsattes por- tionsvis under en period av 10 minuter. Reaktions- blandningen omrördes 2 timmar och etanolen avlägsna- des i vakuum. Aterstoden löstes i CH2Cl2 (500 ml), tvättades med vatten (250 ml) och torkades över natriumsulfat. Det organiska skiktet koncentrerades under nedsatt tryck för att ge en olja. Oljan lös- tes i het toluen (350 ml), och triturering med hexan (350 ml) gav 50,6 g (91 %) av titelföreningen som vita kristaller; smp. 135 - 137OC. 10 15 20 25 30 35 512 485 55 Exempel 20 [1,1-bis(4-fluorofeny1)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl]trifenylfosfoniumbromid En uppslamning av 3,3-bis(4-fluorofenyl)-1- bromo-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (framställd i exempel 19, steg D) och tri- fenylfosfin (1,3 g, 0,005 mol) värmdes till återlopp. Reaktionsblandningen blev en i cyklohexan (25 ml) klar lösning efter 30 minuter, och en vit fällning uppträdde efter 1 timme. Blandningen värmdes ytter- ligare 8 timmar, kyldes till rumstemperatur, och det fasta ämnet uppsamlades genom filtrering och tvätta- des med dietyleter. Detta vita pulver torkades i vakuum vid SOOC för att ge 3,0 g (92 $) av titelför- eningen; smp. 254 - 255°C.

IR (KBr) vmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm_1.

IH NMR (DMso-ds) 6: 7,92 - 6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); “c NMR (DMso-ds) 6: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analys beräknad för C35H38BrF2N,P: Beräknat: C, 64,31, H, 4,32, N, 8,57 Funnet: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89 Exempel 21 Metyl-(1)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)-3,5- dihydroxi-8-(1-metyl-1-H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadie- 110811 Till en uppslamning av fosfoniumbromiden (0,326 g, 0,5 mmol) (framställd i exempel 20) och me- _ tylerytro-3,5-bis(difenyl-t-butylsilyloxi)-6-oxo-hexa- noat (framställd enligt de allmänna metoder som be- skrivs av P. Kapa, et al i Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) och i US-patent nr 4 571 428, utfärdat 10 15 20 25 30 512 485 56 18 februari 1986 till P.K. Kapa) (0,26 g, 0,4 mmol) i torr dimetylformamid (1 ml) sattes kalium-t-but- oxid (0,067 g, 0,6 mmol) vid -20°C (badtemperatur) i inert atmosfär. Uppslamningen blev en röd lösning och omrördes 18 timmar vid -10°C. Reaktionen uppar- betades genom tillsats av ammoniumkloridlösning (10 ml) och extraktion med metylenklorid (2 x 30 ml).

Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades till en olja. Oljan renades ge- nom en dyna av sílikagel, och den större fraktionen isolerades som en olja (160 mg). Oljan (160 mg) om- rördes med 1M tetra-n-butylammoniumfluoridlösning i tetrahydrofuran (2 ml) och några droppar isättika under en tid av 18 timmar. Reaktionsblandningen häll- (des i vatten (10 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 20 ml). Det organiska skiktet torkades över nat- riumsulfat och koncentrerades till en olja. Oljan renades genom snabbpelarkromatografi på silikagel under eluering med etylacetat:hexan (2:1) för att ge 0,08 g (75 %) av titelföreningen som en olja.

Ms (c1)= m/e 471 för IH NMR (CDCl3) 6: 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H, 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

En mera polär fraktion isolerades också (20 mg) och identifierades som den motsvarande trans- laktonen.

Exempel 22 4,4'-difluoro-2,2'-dimetylbensofenon Till en väl omrörd blandning av aluminium- klorid (6,1 g, 46,0 mmol) koltetraklorid (14 ml) vid OOC sattes 3-fluorotoluen (1 g av sammanlagt 10 g, 90,0 mmol) och blandningen omrördes 10 minuter. Åter- stoden av 3-fluorotoluenen i 9 ml koltetraklorid tillsattes, och blandningen omrördes vid OOC under 4 timmar. Blandningen kyldes till -20OC och hydroly- 10 15 20 25 30 35 512 485 57 serades genom tillsats av 25 ml 1N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes 16 timmar med en bland- ning av bensen (20 ml), vatten (20 ml) och ättiksy- ra (5 ml). Vattenskiktet avskildes och extraherades med dietyleter. De sammanslagna organiska fraktio- nerna torkades (MgSO6) och koncentrerades i vakuum.

Analytisk TLC av återstoden visade 3 fläckar; Rf = 0,67, 0,59 och 0,56 (5 % (v/v) etylacetat i hexan på silikagel). Pelarkromatografi på silikagel med 0,5 % (v/v) etylacetat i hexan och uppsamling av de lämpliga fraktionerna innehållande material med Rf = 0,67 (5 % (v/v) etylacetat i hexan) gav 1,3 g av titelföreningen; smp. 50 - 52°C.

Ms (cI)= m/e = 247 för (M+H)+; *H NMR (CDC13) 6: 7,26 (za, ad, 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Analys beräknad för C15H12F2O: Beräknat: C, 73,17, H, 4,92 Funnet: C, 73,34, H, 5,02 Exemgel 23 1,1-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-2-(1-mety1- 1H-tetrazol-5-yl)etanol Till en suspension av 1,5-dimetyltetrazol (3,8 g, 39,0 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) vid -40°C sattes butyllitium (17,7 ml av en 2,2M lösning, 39,0 mmol). Efter omrörning under 10 minuter tillsat- tes 4,4'-difluoro-2,2'-dimetylbensofenon (8 g, 32,5 mmol) och lösningen omrördes 3 timmar. bröts med 1N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och extraherades med etylacetat. De sammanslagna organis- ka faserna torkades (MgSO6) och koncentrerades i vakuum för att 7,5 g av titelföreningen; smp. 186 - 188°c.

Reaktionen av- 10 15 20 25 30 35 512 485 58 Analys beräknad för CISHIQFZNMO: Beräknat: C, 62,99; H, 5,27; N, 16,27 Funnet: C, 63,01; H, 5,34; N, 16,18 Exemgel 24 1,1-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)~2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)eten En blandning av 1,1-bis(4-fluoro-2-metyl- fenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (0,5 g, 1,5 mmol) och p-toluensulfonsyra (0,2 g) värmdes med âterlopp i toluen (30 ml) under 16 timmar. Blandning- en kyldes, späddes med dietyleter (50 ml) och extra- herades med mättad natriumbikarbonatlösning och vat- ten. Det organiska skiktet torkades (MgSOr) och kon- centrerades i vakuum. Återstoden triturerades med di- etyleter för att ge 0,3 g av titelföreningen; smp. 120 - 12s°c.

Analys beräknat för CIQHISFZNQ: Beräknat: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Funnet: C, 66,55; H, 4,92; N, 16,84 Exemgel 25 3,3-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en lösning av 1,1-bis(4-fluoro-2-me- tylfenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran vid -70°C sattes butyl- litium (2,3 ml av en 2,2M lösning, 5,0 mmol). Efter omrörning under 0,25 timme tillsattes etylformiat (0,44 g, 6,0 mmol) och blandningen omrördes under 2 timmar. Reaktionen avbröts med 1N saltsyra och bland- ningen extraherades med metylenklorid. Extrakten tor- kades och koncentrerades i vakuum för att ge 1,0 g av titelföreningen; smp. 135 - 136°C.

Analys beräknad för C19H16F2NrO: Beräknat: C, 64,41; H, 4,56: N, 15,82 Funnet: C, 64,22; H, 4,59; N, 15,50 10 15 20 25 30 35 512 485 59 Exemgel 26 5,5-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)-4-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal En lösning av 3,3-bis(4-fluoro-2-metylfe- nyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (O,88 g, 2,5 mmol) och trifenylfosforanylidenacetaldehyd (0,75 g, 2,5 mmol) i bensen (50 ml) värmdes med âterlopp under 3 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom för- ångning, och den råa återstoden renades genom pelar- kromatografi på silikagel under eluering med 1 % (v/v) metanol i metylenklorid. Fraktionerna innehål- lande material med Rf = 0,9 (1:20 (v/v) metanol-mety- lenklorid) slogs ihop och koncentrerades för att ge 0,8 g av titelföreningen; smp. 75 - 95°C.

Ms: M* = 380; ln NMR (cncla) 6; 9,52 (1H, d), 7,30 - 6,67 (7H, m), 5,82 (1H, då), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, S), 2,00 (3H, s).

Analys beräknad för C21H18F2NaO: Beräknat: C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73 Funnet: C, 65,76; H, 4,85; N, 14,52 Exemgel 27 Tert-butyl-9,9-bis(4-fluoro-2-metylfenyl)- 5-hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8- nonadienoat Till en lösning av 5,5-bis(4-fluoro-2-metyl- fenyl)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0 g, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran vid -SOOC sattes dianjonen av t-butylacetoacetat (2,5 ml av en 1M lösning, 2,5 mmol) framställd genom tillsats av t-bu- tylacetoacetat (4,0 g, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) till en suspension av natriumhydrid (1,0 g 60-procentig dispersion, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran vid -s°c följa av kylning till -3o°c och tillsats av butyllitium (11,4 ml 2,2M lösning, 25 mmol). Efter omrörning under 1,5 timme visade analytisk TLC ut- H w ' x nu x w w v iiíí í (r. 1 n HW \ H »| H | W 10 15 20 25 30 35 512 485 60 gångsaldehyd, och ytterligare 0,5 ml dianjonlösning tillsattes. Lösningen omrördes ytterligare 0,5 timme och reaktionen avbröts med 1N saltsyra. Blandningen extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades och koncentrerades i vakuum. Aterstoden renades ge- nom pelarkromatografi på silikagel med eluering med metanol i metylenklorid för framställning av 0,6 g av titelföreningen; smp. 65 - 72°C.

Analys Beräknad för C29H32F2N@O~: Beräknat: C, 64,68; H, 5,997 N, 10,41 c, 64,50; n, s,9s;'N, 10,16 Exemgel 28 Tert-butyl-(:)-erytro-9,9-bis(4-fluoro-2- Funnet: g metylfenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5- yl)-6,8-nonadienoat Till en lösning av t-butyl-9,9-bis(4-fluoro- 2-metylfenyl)-5-hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 3-oxo-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mmol) i tetrahydro- furan (30 ml) vid -5°C sattes trietylboran (6,0 ml av en 1M lösning, 6,0 mmol), och lösningen omrördes 1 timme. Efter kylning till -78°C tillsattes natrium- borohydrid (0,36 g, 9,0 mmol) och metanol (2 ml).

Blandningen omrördes vid -78°C under 2 timmar och späddes med hexan (15 ml). Blandningen hydrolysera- des med 1N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och extraherades med metylenklorid. De sammanslagna orga- niska lösningarna torkades och koncentrerades i vakuum. Återstoden löstes i metanol och lösningen omrördes 18 timmar. Lösningen koncentrerades i vakuum, och åter- stoden renades genom pelarkromatografi på silikagel med eluering med 1 % (v/v) metanol i metylenklorid för framställning av 1,7 g av titelföreningen som ett vitt pulver; smp. 75 - 80°C. 10 15 20 25 30 35 512 485 61 IH NMR (cncla) 5; 7,15 - 6,60 (7H, m), 6,43 (1H, å), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, S), 3,64 (3H, S), 2,39 (ZH, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (ZH, m), 1,43 (9H, 5); Analys beräknad för C29H3,F2N6Ot: Beräknat: C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37 Funnet (korr för 0,28 % H2O): C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16 Exemgel 29 Natrium-(1)-erytro-9,9-bis(4-fluoro-2-me- tylfenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat Till en lösning av t-butyl-9,9-bis(4-fluoro- 2-metylfenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5- yl)-6,8 nonadienoat (1,65 g, 3,05 mmol) i etanol (50 ml) sattes natriumhydroxid (3,05 ml 1N lösning, 3,05 mmol), och lösningen omrördes vid rumstemperatur under 3 tim- mar och vid 50oC under 1 timme. Lösningen koncentrera- des i vakuum för att ge 1,3 g av titelföreningen, som synes innehålla ca 1 mol vatten; smp. 215 - 225°C (sönd.).

Analys beräknad för C25H25F3NqOqNaH2O: Beräknat: C, 57,26; H, 5;19; N, 10,69 C, 57,30; H, 5,20; N, 10,00 Exemgel 30 2,2'-difluoro-4,4'-dimetylbensofenon Fllﬂnet; Koncentrering av de lämpliga fraktionerna från silikagelspelarkromatografi i exempel 22 inne- hållande material med Rf = 0,56 och triturering av återstoden med hexan gav 1,2 g av titelföreningen; smp. 84 - ss,s°c. 1H NMR (cncla) 5: 7,57 (2H, t, JH_H = s Hz, HFH = 8 Hz), 7,02 (2H, d JH_H = 8 Hz), 6,89 (2H, d, JFH ) 8 Hz), 2,39 (6H, s).

Analys beräknad för C15H12F2O: Beräknat: C, 73,17; H, 4,92 Funnet: C, 73,19; H, 4,88 10 15 20 25 30 35 512 485 62 Exemgel 31 1,1-bis(2-fluoro-4-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)etanol Till en lösning av 1,5-dimetyltetrazol (4,6 g, 4,7 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) vid -50°C sat- tes butyllitiumlösning (21,4 ml av en 2,2M lösning, 4,7 mmol). Efter omrörning under 10 minuter tillsat- tes en lösning av 2,2'-difluoro-4,4'-dimetylbensofe- non i tetrahydrofuran (15 ml). Lösningen omrördes un- der 2,5 timmar varunder den fick värmas upp till -1000.

Reaktionen avbröts genom tillsats av 1N saltsyra.

Skikten avskildes och vattenskiktet extraherades med metylenklorid. De sammanslagna organiska fraktionerna torkades (MgSO~) och indunstades. Aterstoden triture- rades med dietyleter och kristalliserades ur isopropyl- acetat för att ge 8,0 g av titelföreningen; smp. 150 - 1s1°c.

Ms; M* = 344.

Analys beräknad för C1gH18F2N~O: Beräknat: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27 Funnet: C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28 Exemgel 32 1,1-bis(2-fluoro-4-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)eten En suspension av 1,1-bis(2-f1uoro-4-metyl- fenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)etanol (7,2 g, 21,0 mmol) i toluen (200 ml) försattes med p-to1uen- sulfonsyra (3 g), och blandningen värmdes med åter- lopp under 14 timmar. Efter svalnande späddes bland- ningen med dietyleter och extraherades med mättad natriumbikarbonatlösning och vatten. Det organiska skiktet torkades (MgSO~) och indunstades. Återstoden triturerades med isopropyleter för att ge titelfören- ingen; smp. 58 - 60°C. 10 15 20 25 30 35 512 485 63 Analys beräknad för CIEHISFZNM: Beräknat: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Funnet: C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93 Exemgel 33 ;,3-bis(2-fluoro-4-metylfenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal Till en lösning av 1,1-bis(2-fluoro-4-me- tylfenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)eten (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) vid -78°C sattes butyllitium (2,3 ml av en 2,5 M lösning, 5 mmol). Ef- ter omrörning under 15 minuter tillsattes etylformiat (0,44 g, 6,0 mmol), och lösningen omrördes med kylning under 2 timmar. Reaktionen avbröts med 1N saltsyra, och blandningen extraherades med dietyleter. Extrak- ten torkades (MgSO4) och indunstades. Återstoden kristalliserades ur isopropylacetat för att ge 0,66 g av titelföreningen; smp. 154 - 155°C.

Analys beräknad för C19H15F2NqO: Beräknat: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82 Funnet: C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58 Exemgel 34 Etyl-1-metyl-5-tetrazolylacetat Tin en lösning av us-aimetyltetrazol (10 g) i 100 ml torr tetrahydrofuran och 20 ml och 20 ml heca- metylfosforamid vid -78°C (torris-aceton) under argon- atmosfär sattes droppvis 50 ml (1,2 ekvivalent) n-bu- tyllitium (2,5M i hexan). Deprotoneringen av 1,5-di- metyltetrazol fick fortgå vid -78°C under 40 minuter och sedan vid -20°C under 30 minuter. Anjonlösningen kyldes ånyo till -78°C och överfördes genom en kanyl under en tid av 45 minuter till en kall (-78°C) lös- ning innehållande 12 ml etylkloroformiat i 50 ml tet- rahydrofuran. Reaktionsblandningen späddes med vatten- haltig 2N HCl och mättad vattenlösning av natriumklo- rid samt extraherades sedan med etylacetat. Återstoden från det organiska extraktet renades genom snabbkroma- H! Mä 10 15 20 25 30 35 512 485 64 tografi på silikagel. De lämpliga fraktionerna sam- manslogs och indunstades för att ge 4 g produkt. Pro- dukten renades ytterligare genom kristallisering ur etylacetat-hexaner för att ge 3,52 g (21 %) av titel- föreningen; smp. 64 - 66°C.

Analys beräknad för C6H10N~O2: Beräknat: C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92 Funnet: C, 42,40; H, 5,98; N, 33,15 Exempel 35 Etyl-3,3-bis(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat _ En blandning av titantetraklorid (2 ml) och koltetraklorid (2 ml) sattes till 15 ml tetra- hydrofuran vid -78°C under argonatmosfär. Suspensio- nen omrördes vid -78°C under 30 minuter innan 0,2 g 4,4'-difluorobensofenon tillsattes. Efter omrörning under ytterligare 30 minuter tillsattes droppvis en lösning av 0,15 g etyl-1-metyl-5-tetrazolylacetat i 1 ml torr pyridin. Den mörka brunaktiga suspensio- nen omrördes vid -78°C under 15 minuter och fick se- dan värmas upp till OOC, varvid den bildade en tjock pasta. Blandningen fick stå 24 timmar vid rumstempe- ratur innan den hälldes i vatten. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med etylacetat för att ge en råprodukt. Analytisk TLC med elution fem gånger med 20 % (V/v) etylacetat i hexaner visade den öns- kade produkten vid Rf = 0,3. Rening genom preparativ kromatografi på två 20 x 20 cmz 0,25 mm TLC-plattor eluerade två gånger med 20 % (v/v) etylacetat i hexaner gav titelföreningen, som var identisk med föreningen i exempel 3.

Exempel 36 Dimetyl-[3,3-bis(fluorofenyl)-2-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]fosfonat En uppslamning av 3,3-bis(f1uorofenyl)-1- bromo-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 10 15 20 25 30 35 3,0 mmol) och trimetylfosfit (0,41 g, 3,3 mmol) värmdes vid 100°C under 5 minuter. Efter kylning till rumstemperatur avlägsnades överskott av tri- metylfosfit i vakuum för att ge ett ljusgult fast ämne. Detta fasta ämne omkristalliserades ur etyl- acetat/hexan-blandning för att ge titelföreningen som ett rent vitt fast ämne; smp. 140 - 141°C.

IR (man vmax: 1604, 1511 om”.

IH NMR (cnclg) ö: 7,7 - 6,8 (811, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d); Analys beräknad för C19H19F2O3N.P: Beräknat: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33 Funnet: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50 Exempel 37 Metyl-(1)-erytro-9,9-bis(4-fluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat Till en lösning av fosfonatet (0,84 g, 2,0 mmol) (framställd i exempel 36) sattes en ekvi- valent n-BuLi (2,0 mmol) vid -78°C och den bildade mörkt rödfärgade lösningen omrördes vid -78°C under 15 minuter. Metyl-erytro-3,5-bis(di- (torris/aceton), fenyl-t-butylsilyloxi)-6-oxo-hexanoat (framställt enligt de allmänna metoder som beskrivs av P. Kapa, et al, i Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) och i US patent nr 4 571 428, utfärdat 18 februari 1986 till P. Kapa) (1,3O g, 3,0 mmol) i THF (2 ml) till- sattes, och blandningen omrördes 24 timmar. Reak- tionsblandningen fick värmas upp till rumstempera- tur under loppet av denna tid. Reaktionen avbröts genom tillsats av 5 ml NH.Cl och extraherades sedan med etylacetat (2 x 20 ml). Det organiska skiktet torkades (Na2SO.) och indunstades under nedsatt tryck till en gul olja. Oljan omrördes med 1M tetra-n-butyl- ammoniumfluoridlösning i tetrahydrofuran (4 ml) inne- hållande några droppar isättika under en tid av 24 10 15 20 25 30' 35 512 485 66 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (20 ml) och extraherades med metylenklorid (3 x 20 ml). Det organiska skiktet torkades (Na2SOl), och koncentrera- des, och oljan renades genom snabbpelarkromatografi på silikagel med elution med etylacetatzhexan (2:1) för att ge 0,284 g (41 %) av titelföreningen som en olja.

Ms (cI)= m/e = 471 för (M+H)+; IH NMR (cncla) s: 7,26 - 6,6 (911, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

Exemgel 38 1-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-fenyletanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (29,25 g, 0,298 mal) 1 torr THF (400 ml) kylaes till -7s°c och behandlades med n-butyllitium (133 ml av en 2,5 M lös- ning i hexan; 0,3325 mol) under 30 minuter. Bland- ningen omrördes vid -78°C under 30 minuter och behand- lades med 4-fluorobensofenon (50 g; 0,25 mol). Bland- ningen omrördes vid -78°C under 30 minuter och fick värmas upp till 23°C under 2 timmar. Reaktionen av- bröts med ZN HCl (100 ml),och det organiska lösnings- medlet avlägsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med CHCl3 (2 x 100 ml), och de samman- slagna organiska skikten torkades (Na2SO0) och in- dunstades för att ge brun olja. Rening genom kromato- grafi med 20 % EtOAc-hexan som eluent gav titelfören- ingen som ett vitt fast ämne (46,3 g; 62 %); smp. 113 - 114°c (kristalliseraa ur EtoAc-hexan).

Ms (c1>= m/e = 299 för (M+H>* In (xsr) 0max= 330 (br, 1605, 1510 cm'1.

*H NMR 6: 7,34 - 7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm; 10 15 20 25 30 35 512 485 67 13c NMR 6; 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm.

Analys beräknad för C16H15FN6O: Beräknat: C, 64,42; H, 5,07; N, 18,79 Funnet: C, 64,32; H, 5,05; N, 18,84 Exempel 39 (E)-1-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-fenyleten och (z)-(1-(4-fluorofenyl)-2-(1-me- tyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-fenyleten En blandning av tetrazolyletanolen (3,2 g; 10,74 mmol) (framställd i exempel 38) och kaliumväte- sulfat (800 mg) värmdes vid 19s°c under 30 minuter.

Efter kylning till 100°c tillsattes kloroform (30 mi), 5 och blandningen triturerades tills det mesta av det fasta ämnet hade löst sig. Det olösliga oorganiska materialet bortskaffades genom filtrering, och lös- ningsmedlet bortskaffades genom indunstning för att ge en blandning av titelföreningarna såsom ett ljus- brunt fast ämne (2,8 g; 93 %). Kristalliserat ur EtOAc- hexan. 281 för (M+H)*; 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 MS (CI): m/e IR (KBr) vm OI aX Cm s IH NMR 6: 7,50 - 6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm; 13c NMR 6= 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,85, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm; Analys beräknad för C16H13FN6: Beräknat: C, 68,56; H, 4,68; N, 19,99 Funnet: C, 68,63; H, 4,77; N, 20,37 10 15 20 25 30 35 512 485 68 Exempel 40 (E)-3-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)-3-fenylpropenal och (Z)-3-(4-fluorofenyl)-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)3-fenylpropenal A suspension av olefinen (20 g, 71,43 mmol) (framställd i exempel 39) i torr THF (200 ml) kyldes till -7s°c och behandlades med n-butyllitium <31,s ml 2,5M lösning i hexan; 78,75 mmol), och den bildade blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. Etyl- formiat (6,9 g, 93 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes vid -78°C under 2 timmar och fick värmas upp till 23°C under 1 timme. Reaktionen avbröts med 2N HCl (100 ml), det organiska lösningsmedlet bortskaffades genom indunstning, och återstoden extraherades med EtOAc (3 x 75 ml). De sammanslagna organiska skikten torkades (MgSOl), indunstades och återstoden renades genom kromatografi med 35 % ETOAc-hexan som eluent för att ge titelföreningen som en blandning av aldehyder (7,75 g, 35 %).

Ms (cI)= m/e = 309 för (M+H)*; IH NMR d= 9,67 (s, o,66H), 9,64 (S, o,33H), 7,70 - 6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.

Exempel 41 (E),(E)-5-(4-fluorofenyl)-4-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-5-fenyl-2,4-pentadienal En blandning av de blandade aldehyderna (5,1 g, 16,56 mmol) formylmetylentrifenylfosforan (5,05 g, 16.56 mmol) och bensen (200 ml) värmdes tillsammans under åter- lopp i kväveatmosfär under 2 timmar. Lösningsmedlet (framställd i exempel 40) och avlägsnades genom indunstning, och återstoden rena- des genom kromatografi med 30 % EtOAc-hexan som eluent för att ge produkten som ett orangefärgat skum (4,56 g). Fraktionerad kristallisation ur EtOAc- hexan gav titelföreningen som orangefärgade kristal- ler (0,93 g, 17 % ); smp. 137 - 13s°c (krlstalllse- rad ur EtOAc-hexan). 10 15 20 25 30 35 512 485 69 Ms (en: m/e = 335 för (Mmﬁ, *H NMR 6: 9,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J = 7,4 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm; ”c NMR a; 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.

Exempel 42 Etyl-(E),(E)-9-(4-fluorofenyl)-5-hydroxi- 8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-fenyl-3-oxonona-6,8- dienoat En suspension av natriumhydrid (175 mg, 80-procentig dispersion, 5,83 mmol) i torr THF (10 ml) kyldes till OOC och behandlades med etylaceto- W acetat (725 ul, 740 mg, 5,69 mmol) och omrördes vid 0°C under 10 minuter. Butyllitium (2,3 ml 2,5 M lösning, 5,75 mmol) tillsattes, och blandningen om- rördes 15 minuter vid OOC. En lösning av aldehyden (860 mg, 2,57 mmol) (framställd i exempel 41) i torr THF (10 ml) tillsattes, och blandningen omrör- des 15 minuter vid OOC. Reaktionen avbröts genom tillsats av 2N HCl (30 ml),och det organiska lös- ningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återsto- den extraherades med EtOAc, och de sammanslagna or- ganiska extrakten torkades (MgSO4) och indunstades.

Aterstoden renades genom kromatografi med 40 % EtOAc- hexan som eluent för att ge titelföreningen som ett gult gummi (954 mg, 80 %).

Ms (cI)= m/e = 465 för (M+H)+; IR (film) v 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cnfl; IH NMR 6: 7,20 - 6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q och br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

IllaX z 1 (i 'FIN I! 1 fnäi ii» H 10 15 20 25 30 35 512 485 70 Exemgel 43 Etyl-(:)-(E),(E)-erytro-9-(4-fluorofenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-fenyl- nona-6,8-dienoat En lösning av B-ketoestern (950 mg, 2,045 mmol) (framställd i exempel 42) i torr THF (20 ml) behandlades med en lösning av trietylboran (2,25 ml av 1M lösning i THF, 2,25 mmol) och omrördes vid 23°c under 1 timme. Metanøi (400 pi) tillsattes, och blandningen kyldes till -78°C och behandlades med NaBH~ (200 mg, 5,26 mmol). Efter 1 timme avbröts reaktionen genom tillsats av 2N HCl, och det orga- niska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med EtOAc, och de sammanslag- (na organiska extrakten torkades (MgSOr) och indunsta- des. Återstoden renades genom kromatografi med 60 % EtOAc-hexan som eluent för att titelföreningen som ett gult gummi (330 mg, 35 %).

Ms (en: m/e = 467 för (M+H)*; IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm'1; IH NMR 6: 7,30 - 6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J = 1,0 Hz, J' = 15,6 Hz, 1H1, 5,35 (dd, J = 5,9 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, ZH), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6,1 Hz, ZH), 1,60 (m, 2H); 1,26 (t, J = 6,1 Hz, 3H) ppm; _ 13C NMR 5: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm. 10 15 20 25 30 35 512 485 71 Exempel 44 Natrium-(2)-(E),(E)-erytro-9-(4-fluoro- fenyl)-3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- 9-fenylnona-6,8-dienoat-hydrat En lösning av dihydroxiestern (160 mg, 0,343 mmol) (framställd i exempel 43) i EtOH (5 ml) behandlades med 1 N NaOH (343 ul, 0,343 mmol),och den bildade lösningen omrördes vid 23°C under 1 tim- me. Lösninsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden löstes i vatten (2 ml) och lyofiliserades för att ge titelföreningen som ett ljusbrunt fast ämne (155 mg); smp. 130 - 137°c.

IR (xßr) vmax= 34oo (br), 1560, 1510 cm' ; 114 NMR (DMso-ds) ö: 7,50 - 6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,4 Hz, J' J' 15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, ZH), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) PPm7 lac NMR (nmso-ae) 6; 176,42, 163,42, 153,17, 146,07,140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.

Analys beräknad för C23H22FN4O,Na.H2O: Beräknat: C, 57,75; H, 5,06; N, 11,72 Funnet: C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16 Exempel 45 2-(1-metyltetrazol-5-yl)-1,1-difenyletanol En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (20 g, 0,204 mol) i torr THF (200 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-butyllitium (92 ml 2,5-molar lös- ning i hexan; 0,227 mol) och blandningen omrördes vid -78oC under 30 minuter. Bensofenon (31,3 g, 0,171 mol) t111sattes,och blandningen omröraes vid -7a°c under 30 minuter och fick värmas upp till 23°C och omrördes 15 timmar. Blandningens reaktion avbröts med 2N HCl (100 ml) och extraherades med EtOAc I) 10 15 20 25 30 35 512 485 72 (3 x 150 ml). De sammanslagna organiska skikten tor- kades (MgSO~) och indunstades. Återstoden kristalli- serades ur EtOAc-hexan för att ge titelföreningen som ett vitt fast ämne (10,5 g; 22 %); smp. 175 - 176°C (kristalliserad ur EtOAc-hexan).

Ms (c1)= m/e = 281 för (M+n1° IR (Ksr) 0maX= 3300 (br), 1530, 1500 cm'1; 1H NMR 6: 7,50 - 7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm; 1?C NMR 6: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm; Analys beräknad för C16H15N0O: Beräknat: C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00 Funnet: C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10 Exemgel 46 2,2-difenyl-1-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- e 12811 En blandning av 2-(1-metyltetrazol-5-yl)- 1,1-difenyletanol (2,15 g; 7,68 mmol) och KHSOB (300 mg) värmdes vid 200°C under 20 minuter. Den kyl- da blandningen (SOOC) triturerades med CHCl3 (50 ml), och det organiska lösningsmedlet dekanterades från den oorganiska återstoden. Indunstning gav titelför- eningen som ett gräddfärgat fast ämne (1,7 g; 85 %); smp. 147 - 14s°c (kristalliserad ur EtoAc-hexan).

Ms (cI)= m/e = 263 för (M+H)+; IR (xsr) 0max= 1640, 1500, 1445 cm'1; IH NMR 6: 7,50 - 7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm: 130 NMR 6: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.

Analys beräknad för C15H;0N0: Beräknat: C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36 Funnet: C, 73,25; H, 5,43; N, 21,43 10 15 20 25 30 35 512 485 73 Exempel 47 3,3-difenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- propenal En lösning av 2,2-difenyl-1-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten (3,75 g; 14,29 mmol) i torr THF (40 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-bu- tyllitium (6,3 ml av en 2,5M lösning i hexan; 15,75 mmol), och den bildade blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. Etylformiat (1,5 ml; 18,58 mmol) tillsattes och blandningen omrördes vid -78°C under 2 timmar. Reaktionen avbröts med 2N HCl, och lös- ningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återsto- den extraherades med EtOAc (3 x 30 ml),och de samman- slagna organiska skikten torkades (MgS06) och induns- tades. Aterstoden renades genom kromatografi med 25 - 35 % EtOAC-hexan som eluent för att ge utgångs- materialet (1,35 g; 36 %) och den önskade titelför- eningen (1,65 g; 39 25); smp. 185 - 1s6°c (kristall:- serad ur EtOAc-hexan).

IR (mr) vmax; 1675, 16oo, 1445 6671; 111 NMR 6: 9,66 (s, m), 7,70 - 6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) PPm; 13C NMR 6: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 127,71, 123,55, 33, 91 ppm.

Analys beräknad för C11H16N6O: Beräknat: C, 70,34; H, 4,87; N, 19,30 Funnet: C, 70,63; H, 4,99; N, 19,33 Exempel 48 (E)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-5,5-bis- (fenyl)-2,4-pentadienal En lösning av aldehyden (1,33 g, 4,57 mmol) (framställd i exempel 47) och trifenylfosforanyliden- acetaldehyd (1,5 g; 4,87 mmol) värmdes under âterlopp i bensen (50 ml) under 24 timmar. Lösningsmedlet av- drevs, och återstoden renades genom kromatografi med 1.1 u m: m 1 ü mf.. .nä :mi I ii Líifhl 10 15 20 25 30 35 512 4-85 74 30 % EtOAc-hexan som eluent för att ge titelförening- en som ett gult skum (1 g; 71 %).

Ms (cin m/e = 317 för (Munﬂ ln NMR 5: 9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1a), 7,55 - 7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (S, 3H) ppm.

Exempel 49 Metyl-(E)-9,9-difenyl-3,5-dihydroxi-8-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat Metylacetoacetat (0,525 ml; 4,87 mmol) sattes till en suspension av natriumhydrid (0,160 g; 80-procentig dispersion i mineralolja) i THF vid OOC och omrördes under 10 minuter. Härtill sattes n-butyl- _ litium (2,14 ml; 2,5M lösning i hexaner), och reak- tionsblandningen omrördes 15 minuter. Denna lösning sattes till en lösning av aldehyden (1,0 g; 3,2 mmol) (framställd i exempel 48) i THF vid OOC och omrördes 30 minuter. Reaktionsblandningen behandlades med 2N HCl (30 ml) och extraherades med EtOAc (3 x 15 ml).

Det organiska skiktet torkades med MgSOr och induns- tades. Den råa återstoden triturerades med hexan (3 x 25 ml), löstes i THF/CH3OH (4:1; 20 ml) och be- handlades med trietylboran (3,2 ml; 1M lösning i THF).

Luft bubblades genom lösningen under 10 minuter, och reaktionsblandningen omrördes ytterligare 50 minuter.

Lösningen kyldes sedan till -78°C och behandlades med natriumborohydrid (120 mg; 3,2 mmol) och omrördes 1 timme. Reaktionen avbröts med 2M HCl (100 ml) och extraherades med EtOAc (3 x 20 ml). De organiska skik- ten torkades med MgSO~ och indunstades. Återstoden löstes i CH3OH (30 ml) och omrördes 15 timmar. Lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden renades genom kro- matografi med 50 % EtOAc-hexan som eluent för att ge titelföreningen som en gul olja (470 mg; 33 %).

Ms (cin m/e = 435 för (M+H>*; 10 15 20 25 30 35 512 485 75 la NMR 6: 7,80 - 6,80 (m, 100), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4,60 - 4,10 (m, 28), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H) PPm.

Exempel 50 Natrium-(:)-(E)-erytro-9,9-difenyl-3,5-di- hydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-die- noathvdrat Metylestern (470 mg; 1,08 mmol) (framställd i exempel 49) löstes i etanol (10 ml) och behandlades med 1N NaOH (1,08 ml). Reaktionsblandningen omrördes 1 timme. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden frys- torkades för att ge ett ljusgult pulver (500 mg; 100 6); smp. 145? 150%.

IR vmax: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm-1; *H NMR (Dmso-ds) ö: 7,60 - 6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 16 Hz, J' = 5,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,80 - 3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10 - 1,10 (m, 5H) PPm- Analys beräknad för C23H23N6O6Na.H2O: Beräknat: C, 59,99; H, 5,47; N, 12,17 Funnet: C, 59,18; H, 5,46; N, 10,96 Exempel 51 2,2-bis(4-metoxifenyl)-1-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)eten En lösning av 1,5-dimetyltetrazol (20 g; 0,204 mol) i torr THF (200 m1) kylaos till -7a°c ooh behandlades med n-butyllitium (91 ml 2,5M lösning i hexan; 0,227 mol), och blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter. 4,4'-dimetoxibensofenon (41,3 g; 0,171 mol) tillsattes, och blandningen omrördes vid -78°C under 30 minuter och fick värmas upp till 23OC under 2 timmar. Blandningen surgjordes med 2N HCl (100 ml) och det organiska lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Återstoden extraherades med EtOAc (V 'lïllfllïl(llllíll*Ilïíf' I im 1 i (ÜIÜÅÄ 1.1. 10 15 20 25 30 35 '(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 512 485 76 (3 x 300 ml), och de sammanslagna organiska skikten torkades (MgSO6) och indunstades. Aterstoden kris- talliserades ur EtOAc-hexan för att ge ett ljusbrunt fast ämne (48 g) som befanns vara en blandning av den önskade produkten och den ursprungliga aldolad- dukten (1,1-bis(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-yl)etanol). Denna blandning löstes i xylen (180 ml) och värmdes 1 timme under âterlopp med p-toluensul- fonsyra i en Dean-Stark-apparat. Den kylda bland- ningen späddes med eter (100 ml), och det bildade fasta ämnet avskildes genom filtrering för att ge titelföreningen som ett gräddfärgat fast ämne (40 g); smp. 146 - 147°C (kristalliserad ur EtOAc-hexan).

Ms (cin m/e = 323 för (rmnï IR (Kßr) vmax: 1605, 1520, 1250 cnfl; ln NMR 6: 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 7,8 Hz, 18). 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H)| 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) Ppm; ”c NMR 6= 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.

Analys beräknad för C1ßH1aN6O2: Beräknat: C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38 Funnet: C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05 Exemgel 52 3,3-bis(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)propenal En lösning av olefinen (4,6 g; 14,29 mmol) (framställdi.exempel 51) i torr THF (50 ml) kyldes till -78°C och behandlades med n-butyllitium (6,3 ml av en 2,5M lösning i hexan; 15,75 mmol), och den bil- dade lösningen omrördes vid -78°C under 30 minuter.

Etylformiat (1,5 ml) tillsattes, och blandningen om- rördes 2 timmar vid -78°C. Blandningens reaktion av- bröts med 2N HCl, och det organiska lösningsmedlet 512 485 77 avlägsnades genom indunstning. Återstoden extrahe- rades med EtOAc (3 x 30 ml) och de sammanslagna or- ganiska skikten torkades (MgS0,) och indunstades. Återstoden renades genom pelarkromatografi med 25 - 35 % EtOAc-hexan som eluent för att ge utgångsmate- rialet (0,84 g; 18 %). Fortsatt eluering gav den önskade titelföreningen (1,78 g; 35 %), smp. 130 - 131°C (kristalliserad ur EtOAc-hexan).

Ms (c11= m/e 351 för (Mmf, IR (xsr) vmax 1675, 1505, 1515, 1250 cm'1; la NMR 6: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 18), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), _ 3,67 (s, 3H) ppm; 13C NMR 6: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

Analys beräknad för C1gH19N,O3: Beräknat: C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99 Funnet: C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75 Exemgel 53 5,5-bis(4-metoxifenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal En lösning av 3,3-bis(4-metoxifenyl)-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g; 4,86 mmol) i bensen (100 ml) behandlades med trifenylfosforanyli- denacetaldehyd (1,55 g; 5,1 mmol) och värmdes 3 tim- mar under återlopp. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden renades genom kromatogra- fi med 30 % EtOAc-hexan som eluent för att ge titel- föreningen som ett gult skum (1,35 g; 74 %).

Ms (C11: m/e = 377 för (M+H)*; IR (xsr) vmax= 1675, 1590, 1510 cnfl; 111 |'1| 1 1|'1 1I11 1 1111'1 i liili in, 10 15 20 25 30 35 512 485 78 IH NMR 6: 9,52 (d, J = /,6 Hz, 1H), 7,53 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,83 (da, J = 7,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,75 (S, 3H), 3,50 (S, 3H) ppm; *ac NHR 8: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.

Exempel 54 Etyl-(E)-9,9-bis(4-metoxifenyl)-5-hydroxi- (d, J 8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxanona-6,8-dienoat Etylacetoacetat (825 ul; 842 mg; 6,48 mmol) sattes till en suspension av NaH (206 mg; 80-procentig dispersion; 6,86 mmol) i torr THF (20 ml) vid OOC, och den bildade blandningen omrördes vid OOC under 10 mi- nuter. En lösning av n-butyllitium (2,7 ml 2,5 M lös- ning i hexan; 6,75 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes 10 minuter vid 0°C. En lösning av aldehyden (1,3 g; 3,46 mmol) (framställd i exempel 53) i torr THF (20 ml) tillsattes, och blandningen omrördes 15 minuter vid OOC. Sedan 2N HCl hade tillsats för att avbryta reaktionen, avlägsnades lösningsmedlet genom índunstning. Återstoden späddes med vatten (30 ml) och extraherades med EtOAc (2 x 20 ml), och de sam- manslagna organiska skikten torkades (MgSO4) och in- dunstades. Aterstoden renades genom kromatografi med 40 % EtOAc-hexan som eluent för att ge titelförening- en som ett gult skum (1,165 g; 66 %).

IR (KBr) vmaxz 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1; 1H NMR 5: 7,30 - 6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J = 6,1 Hz, J' = 15,9 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H). 3,42 (s, 2H), 3,17 (br s, 1H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H), ppm; 10 15 20 25 30 35 512 485 79 ”c Nm: 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 10,09 ppm.

Exemgel 55 Etyl-(t)-(E)-erytro-9,9-bis(4-metoxifenyl)- 3,5-dihydroxi-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8- dienoat En lösning av 8-ketoestern (1 g; 1,97 mmol) (framställd i exempel 54) i torr THF (50 ml) och meta- nol (300 ul) behandlades med en lösning av trietylbo- ran (2,15 ml 1M i THF), och blandningen omrördes vid 23°c under 1 timme. Lösningen kyiaes till -7s°c och v behandlades med NaBH0 (110 mg; 2,92 mmol). Efter 1 timme vid -78°C avbröts reaktionen med 2N HCl, och lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Åter- stoden späddes med vatten och extraherades med EtOAc (3 x 30 ml). De sammanslagna organiska extrakten tor- kades (MgSO0) och indunstades. Återstoden renades ge- nom kromatografi för att ge titelföreningen som en ljus olja (136 mg).

IR (KBr) vmaxz 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 em'1.

IH NMR <5: 7,70 - 6,50 (m, 911), 5,80 (da, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, ßH), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) PPm; 13C NMR 8: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18. ll I) 1||| I' 111 1 1 1 111 1 '1 (1111 1 111||'|= w m1 || Hm". ,. nu Hmm nihüm 10 15 20 25 .512 485 80 Exemgel 56 Natrium-(:)-(E)-erytro-9,9-bis(4-metoxi- fenyl)-3,5-dihydroxí-8-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- nona-6,8-dienoathydrat En lösning av estern (95 mg; 0,196 mmol) (framställd i exempel 55) i etanol (15 ml) behandla- des med 1N NaOH-lösning (196 ul) och blandningen om- rördes 1 timme vid 23°C. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, och återstoden löstes i vatten (2 ml) och frystorkades för att ge titelföreningen som ett brunt pulver (95 mg; 100 %); smp. 175 - 180°C.

IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cnfl; IH NMR (DMso-da) <5: 7,70 - 6,65 (m, 5,6 Hz, 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J J' = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 ' '- 1,50 ~ 1,20 (br, 2H) Ppm; ”c NMR (DMso-aﬂ a; 159,25, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.

Analys beräknad för C25H21NaN(O6.2H20: Beräknat: C, 55,76; H, 5,81; N, 10,41 Funnet: C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15 (sr 3H): 158,80, 131,30, 68,56, 9H), 2H), 153,78, 130,41, 65,89,

Claims

1. 512 485 íji PATENTKRAV Förfarande för framställning av en förening med formeln CEO (111) vari RI och R4 vardera är väte, halogen, C1_4-alky1, CH-alkoxi eller triﬂuormetyl; och RZ, Rs, R5 och Re vardera är väte, halogen, C1_4-alky1 eller CM-alkoxi: kännetecknat av att man (a) omsätter en förening med formeln (V) vari RI, H2; Ra, R4, Rs och Rs har ovan angivna betydelser, med en anjon av en förening med formeln RS (VI) 5 1 2 4 8 5 ¶2 vari Rs är väte, Cw-alkoxikarbonyl eller metyl, för framställning av en förening med formel VII Ra VII / när* (b) dehydratiserar produkten från steg (a) för framställning av en förening med formel IV IV 5 vari Rl-RG och Rs har ovan angivna betydelser, och antingen (c) behandlar anjonen av föreningen med formel IV, vari Rs är väte, som genererats in situ, i ett inert organiskt lösningsmedel med en stark bas eller (c') behandlar föreningen med formel IV, vari Rs är metyl, med en N-halogensuccini- mid i närvaro av en katalysator och därefter omsätter produkten med 2-nítropro- i 10 pan för framställning av en förening med formel III.