NO179207B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse - Google Patents
Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO179207B NO179207B NO924941A NO924941A NO179207B NO 179207 B NO179207 B NO 179207B NO 924941 A NO924941 A NO 924941A NO 924941 A NO924941 A NO 924941A NO 179207 B NO179207 B NO 179207B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- tetrazol
- reacted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)OC(CC(CC(C=CC(=C)C1=NN=NN1C)O)O)=O)C IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIMMECPCYZXUCI-OALUTQOASA-N (4s,6r)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=C[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 methylene, ethylene, trimethylene Chemical group 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 5-[1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUKDBUCYDETIS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triethylfuran Chemical compound CCC1=COC(CC)=C1CC DBUKDBUCYDETIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEPTWMEHOWRQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)C(C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 FVEPTWMEHOWRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC=C(C=O)C1=NN=NN1C DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLWJJABORAREF-UHFFFAOYSA-N O.O.C(CCCCC=CC=C)(=O)O Chemical compound O.O.C(CCCCC=CC=C)(=O)O CFLWJJABORAREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BLZGUIMLDZIHLQ-UHFFFAOYSA-M [3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CN1N=NN=C1C(C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BLZGUIMLDZIHLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- CBYMFEUGZWFLDR-UHFFFAOYSA-N ethanol;hex-1-ene Chemical compound CCO.CCCCC=C CBYMFEUGZWFLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,9-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N methyl (6e)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-9,9-diphenylnona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(/C=C/C(O)CC(O)CC(=O)OC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZWNYVYPLLHODU-UHFFFAOYSA-N nona-6,8-dienoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=CC=C VZWNYVYPLLHODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RGECIZXUZRECEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1C RGECIZXUZRECEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Abstract
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen. e r. ved omsetning av en forbindelse med formelenomsetning av et av produktene fra omsetningen med trifenylfosfin med et aldehyd med formelen. eller desilylering av produktet fra omsetningen med fosfitt ved omsetning med et desilyleringsmiddel i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en liten mengde oiganisk syre,. spalting av Resterfunksjonen ved basehydrolyse i et organisk løsningsmiddel til fremstilling av en forbindelse med formelen (Ila), hvor Rer 0~M+, hvor M+ er et kation, og etter-følgende fremstilling av en forbindelse med formeden (Ila), hvor Rer hydrogen, og ringslutning til fremstilling ev en forbindelse med formelen (Ilb) ved aktivering av kari oksyl gruppen med karbodiimid i et inert organisk løsningsmidde] .
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
R<1> og R^ hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^.^-alkoksy eller trifluormetyl,
R^, r<3>, r<5> og r<6> hvej- for seg uavhengig av hverandre er
hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C-j^-alkoksy,
n er 1, og
R 7 er hydrogen, en hydrolyserbar estergruppe eller et kation, til dannelse av et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt.
De naturlige fermenteringsprodukter compaktin (R=H) beskrevet av A. Endo et al., i Journal of Antibiotics, Vol 29, 1976, p. 1346-1348, og mevinolin (R=CH3) beskrevet av A.W. Alberts et al., i J. Proe. Nati. Acad. Sei., U.S.A., Vol 77, 1980, p. 3957, er meget aktive antihyperkolesterolemiske midler, som begrenser kolesterolbiosyntese ved inhibering av enzymet HMG-CoA-reduktase, som er det hastighetsbegrensende enzym og naturlige punkt for kolesterogenese-reguJering hos pattedyr, også mennesker. Compactin (R=H) og mevir.olin (R=CH3, også kjent som lovastatin) har følgende struktur
compaktin, R=H
mevinolin, R=CH-3
Et antall strukturelt beslektede, syntetiske forbindelser som er nyttige ved behandling av hyperkolesterolemi, er også blitt beskrevet i forskjellige patentskrifter og andre publika-sjoner. De tidligere kjente, nærmest beslektede syntetisk fremstilte forbindelser er følgende: I US-patentskrift 4.198.425 beskrives hittil ukjente meva-lonolaktonderivater, som er nyttige ved behandling av hyperlipi-derai og som har følgende generelle formel
hvor A er en direkte binding, en metylen-, etylen-, trimetylen-eller vinylengruppe, og
345
R , R" og R er forskjellige substituenter.
I EP-patentsøknad 24.348 beskrives hittil ukjente hypokol-esterolemiske og hypolipemiske forbindelser med formelen
hvor A er H eller metyl,
E er en direkte binding -CH2~, -(CK2)2-, -{CH2)3~ eller
-CH=CH-,
R R og RJ er hver for seg forskjellige substituenter, samt de tilsvarende dihydroksysyrer som stammer fra den hydrolytiske åpning av laktonringen.
I US-patentskrift 4.375.475 beskrives stort sett de samme strukturer og stemmer overens med ovennevnte EP-patentsøknad 24.348.
I EP-patentsøknac 68.03 8 beskrives den oppspaltede trans-enantiomer, en fremgangsmåte til fremstilling derav, samt farma-søytiske preparater derav ned formelen $
og den tilsvarende dihydroksysyrc, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I PCT-søknad WO 84/02131 beskrives analoger av mevalonolakton med strukturen n hvor enten R eller Rw er
mens den andre er primært eller sekundært C1_g-al>:yl, C^_g-cyklo-alkyl eller fenyl -(CH2)n~,
X er -(CH-) - eller -CH=CH-,
n er 0, 1, 2 eller 3,
R4, R<5>, R<5a> og R<6> er forskjellige substituenter.
I PCT-søknad WO 84/02903 beskrives mevalonolacetonanaloger med strukturene
hvor X er - (CH_) - eller
2. n
n er 0, 1, 2 eller 3, og
begge q er 0, eller den ene er 0 og den andre er 1, og
I EP-patentsøknad 142.146 beskrives okso-analoger av mevinolin-lignende aritihyperkolesterolemiske midler med strukturen hvor E er -C<H>2~C<H>2,<->CH=CH- eller -(CH2)3-, og Z er hvor de stiplede linjer representerer mulige dobbeLtbindinger, idet der kan være 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger.
G.E. Stokker et al. beskriver i J. Med. Chem., Vol 28, 1985, p. 347-358 fremstilling og utprøving av en rskke 5-sub-stituerte 3,5-dihydroksypentansyrer og deres derivater.
W.F. Hoffman et al. beskriver i J. Med. Chem, Vol 29, 1986, p. 159-169 fremstilling og utprøving av en rekke 7-(substituert aryl)-3,5-dihydroksy-6-hepten-(heptan)syrer og derss laktonderi-vater. Én av de foretrukne forbindelser blant de ovenfor be-skrevne har strukturen
G.E. Stokker et al. beskriver i J. Med. Chem., Vol 29, 1986, p._ 170-181 syntese av en rekke 7-[3 , 5-disubsbituert-(1,1' - difenyl)-2-yl]-3,5-dihydroksy-6-heptensyrer og deres laktoner. To av de foretrukne forbindelser beskrevet i ovennevnte artikkel har strukturene I US-patentskrift 4.613.601 beskrives pyrazolanaloger av mevalonolakton og derivater derav, som er nyttige til behandling av hyperlipoproteinemi og aterosklerose. Disse pyrazolanaloger har den generelle formel
hvor X er -(CH2)n~, -CH=CH-, -CH=CH-CH2~ eller -CH2-CH=CH-,
n er 0, 1, 2 eller 3, og
1 2 3 4 5 6 7
R , R , R , R , R , R , R og Z er forskjellige substituenter.
Ikke i noen av de ovenfor angitte patentskrifter eller artikler beskrives eller foreslås muligheten av fremstilling av forbindelsene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse. Det enestående strukturmessige trekk, som består i at en tetrazoldel inkorporeres i forbindelsene, avviker i vesentlig grad fra teknikkens stilling.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
(a) at en forbindelse med formelen (le)
hvor
R1, R2, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med enten trifenylfosfin til fremstilling av et fosfoniumsalt med formelen
hvor
R 11 er substituert eller usubstituert fenyl,
eller med fosfitt, til fremstilling av et fosfonat med formelen
hvor
R<10> er C1_4-alkyl,
(b) hvoretter forbindelsen med formelen (If) eller (lg) omsettes med et aldehyd med formelen
hvor
R^ q er en hydrolyserbar estergruppe, og
R<x>^ er tert-butyldifenylsilyl,
i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk base til fremstilling av en forbindelse med formelen (XII),
hvoretter forbindelsen med formelen (XII) omsettes med et desilyleringsmiddel i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en liten mengde organisk syre, til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor R<7> er en lett hydrolyserbar estergruppe, hvoretter (i) R'-esterfunksjonen eventuelt spaltes ved basehydrolyse i et organisk løsningsmiddel til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor R<7> er et farmasøytisk akseptabelt kation, (ii) produktet fra trinn (i) om ønsket surgjeres til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hiror R<7> er hydrogen, og (iii) produktet fra trinn (ii) eventuelt rincsluttes til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor A er laktonet, ved aktivering av karboksylgruppen med et karbodiimid i et inert organisk løsningsmiddel.
"Alkoksy" betegner dersom ikke noe annet er unført ufor-grenete eller forgrenete alkyl-alkoksygrupper, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, heksyl eller lignende. Disse grupper inneholder fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer. Dersom ikke noe annet er anført omfatter uttrykket "halogen" klor, fluor, brom eller jod, m<;ns det med uttrykket "halogenid" menes klorid-, bromid- eller jodid-anioner. Uttrykket "et kation til dannelse av et icke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt" omfatter her ikke-tDksiske metallsalter, såsom natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, og ammoniumsalter eller salter med ikke-toksiske aminer, såsom trialkylaminer, dibenzylaminer, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin eller andre aminer som er blitt anvendt til dannelse av salter med kcrboksyl-syrer. Dersom ikke noe annet er anført omfatter uttrykket "en hydrolyserbar estergruppe" en estergruppe som er iysiologisk akseptabel og hydrolyserbar under fysiologiske bet.ingelser, såsom C^_g-alkyl, fenylmetyl eller pivaloyloksymetyl.
I forbindelsen med formelen (II) er det hensikten at alle dobbeltbindinger skal ha trans-konfigurasjon dvs. (E), som vist i de anvendte strukturformler.
I forbindelsene med formelen (I) er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R^ fortrinnsvis hver for seg uavhengig hydrogen, halogen, <C>1_4-alkyl eller C^.^-alkoksy. R<1> og R<4> er fortrinnsvis hydrogen mens R2, R<3>, R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, etoksykarbonyl, CH2Y hvor Y fortrinnsvis er hydr.cgen, hydrok-syl, klor eller brom, eller CH2Z hvor Z fortrinnsvis er tri-fenylfosfoniumbromid eller C^_2_alkylfosfonat.
Forbindelsen med formelen (II) fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1 og 2.
12 3 ' I 6
I reaksjonsskjerna 1 har R , R , R , R^, R' og R den ovenfor angitte betydning. Allylbromidet med formelim (le) kan omsettes på konvensjonell måte med fosfiner, såsom trifenylfosfin, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom cyklo.ieksan, til fremstilling av f osf oniumsaltet med formelen (If), iivor R"<*>"<1> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én el Ler to substituenter valgt blant C1_^-alkyl og klor, og X er brom, klor eller jod. Allylbromidet med formelen (le) kan alternativt omsettes på konvensjonell måte med fosfitter, såsom trimetylfosfitt og tri-etylfosfitt, uten løsningsmiddel eller i et inert organisk løs-ningsmiddel, fortrinnsvis uten løsningsmiddel til fremstilling av et fosfonat med formelen (lg), hvor R"^ er C^_^-alkyl. ;Mellomproduktene med formlene (If) eller (lg) kan deretter omdannes til de antihyperkolesterolemiske forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) ved en rekke reaksjoner son. vist i reaksjons-sk jerna 2. I reaksjonsskjerna 2 har R<1>, R^, R3, R<4>, R^ og R^ den oven-9 12 for angitte betydning, R er en hydrolyserbar es:ergruppe, R er tert-butyldifenylsilyl, og Z er hvor R10 er C^_^-alkyl, R1"*" er fenyl som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 C^_^-alkyl- eller klorsubstituenter, og X er brom, klor eller jod. Fosfoniumsaltet med ::ormelen (If) eller fosfonatet med formelen (lg), kan omsettes med et silylbe-skyttet aldehyd med formelen (XI), som i seg selv fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i Tetrahedron Lstters, Vol 25, 1984, p. 2435 og i US-patentskrift 4.571.428 til fremstilling av den silylbeskyttede forbindelse med formelen (XII). Omsetningen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av er sterk base, f. eks. litiumdiisopropylamid, kalium-tert-buto]< sid eller n-butyllitium, ved en temperatur på fra -78°C til 0°C. Forbindelsen med formelen (XII) kan deretter desilyleres på velhjent måte, såsom med 48 prosentig flussyre eller fortrinnsvis med tetrabutylammo-niumflorid i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller acetonitril, i nærvær av en liten mengde organisk syre, til fremstilling av erytroforbindelsene med formelen (X). Den resulterende forbindelse med formelen (X) can deretter omdannes til forbindelsene med de generelle formler (Ila) og (Ilb) på en for fagfolk velkjent, konvensjonell måte.
In vivo akutt kolesterolbiosvnteseinhiberincr i rotter
Wistar-hannrotter (160-200 g, 2 rotter per bur) ble holdt på en normal diett (Purina rottefSr og vann etter ønske) i minst 7 dager i en tilstand med omvendt belysning (mørke fra 7 om morgenen til 5 om aftenen). F6r ble fjernet 15 timer før dosering. Forbindelsene ble administrert klokken 8 om morgenen ved intragastrisk inkubasjon under anvendelse av 0,5-1,0 ml vann- eller propylenglykolløsninger av natriumsalter, laktoner eller estere av testforbindelsene, Kontrollgruppene mottok samme volumer vehikkel. 30 minutter etter administrering av testforbindelsene ble det i rottene injisert intraperitonealt 0,9 ml 0,9 prosentig NaCl inneholdende ca. 120 (ici per kg legemsvekt natrium [1-<14>C]acetat (1-3 mCi/mmol). Etter en inkubasjons-periode på 60 minutter ble rottene avlivet, og lever ble uttatt og blodprøver tatt. 1,0 ml prøver av plasma oppnådd ved sentrifugering av heparin + EDTA-behandlet blod og prøver av leverhomogenisater (ekvivalent med 0,50 g lever i våt vekt) ble uttatt for bestemmelse av radiomerkede 3-hydroksy-steroler. Sterolisering for leverprøvene fulgte metoden ifølge Kates, beskrevet ovenfor for hepatocytmetoden (forsøk B), mens plasmaprøvene ble forsåpet direkte, etterfulgt av isolering av de digitoniutfellbare steroler. Mengden <14->C-merkede steroler ble bestemt ved væskescintillasjonstelling (korrigert for effektivitet). Den gjennomsnittlige prosentvise inhibering av ^ 4C inkorporert i lever- og plasmakolesterol ble beregnet for grupper av behandlete dyr og sammenlignet med gjennomsnitts-verdier i kontrollforsøk som ble utført samtidig.
Ovennevnte forsøk fremskaffer derfor informasjon om testforbindelsenes evne til å undertrykke de novo biosyntese av kolesterol in vivo i rotter ved oral dosering. Under ut-førelse av ovennevnte forsøk ga f.eks. forbindelsene ifølge eks. 2 en 50% inhiberende dose (ED^q) for både plasma- og leverkolesterol, noe som var sammenlignbart med verdier oppnådd for mevinolin (lovastatin) under anvendelse av en lignende metode (Alberts et al., Proe. Nati. Acad. Sei., Col 77, 1980 p. 3957-3961).
I de etterfølgende eksempler ble smeltepunkt registrert i et Thomas-Hoover kapillar-smeltepunktsapparat, og kokepunkt ble målt ved. spesifikke trykk (mm Hg) , og begge temperaturangivelser er ukorrigerte. Protonmagnetiske resonansspektra ( H NMR) ble registrert med et Bruker "AM 300", Bruker "WM 3 60" eller Varian "T-60 CW" spektrometer. Alle spektre ble besterrt i CDC1J -, DMSO-db, eller D20, dersom ikke noe annet er anført, og kjemisk forskyv-ning notert i 6-enheter nedfelts for den interr.e standard tetrametylsilan (TMS), og internproton koplingskonst.anter er registrert i Hertz (Hz). Oppspaltningsmønstre benevnes som følger: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multi-plett, br. = bred topp og dd = dublett av dublett. Karbon-13 kjernemagnetiske resonansspektre ("^C NMR) ble registrert i et Bruker "AM 300" eller Bruker "WM 3 60" spektromuter og var bred-bånds-protondekoplet. Alle spektre ble bestemt i CDC1■. i ,, DMSO-d^b eller D20 med mindre annet er anført, med intern deuteriumlås, og kjemiske forskyvninger ble registrert i 6-enheter nedenfelts fra tetrametylsilan. IR-spektre ble bestemt med et Nicolet "MX-1 FT" spektrometer fra 4000 cm til 400 cm kalibrert til 1601 cm"^ absorpsjon under anvendelse av en polystyrenfilm og registrert i resiproke centimeter (cm ). Relative intensiteter angitt som følger: s (kraftig), m (medium) og w (svak).
Gasskromatografiske massespektre (GC-MS) ble bestemt i et Finnigan "4500" gasskromatografisk kvadruplo-massespektrometer ved et ioniseringspotensial på 70 eV. Massespektre ble så registrert med et Kratos "Ms-50" instrument under anvendelse av en teknikk med hurtig atombombardement (FAB). Massedata er uttrykt i formatet: stamion (M+) eller protonert ion (M--H) + .
Analytisk tynnsjiktskromatografi ble utført på forhånds-overtrukne silikagelplater (60F-254), som ble gjort synlige under anvendelse av UV-lys, joddamper og/eller farging med et av følg-ende reagenser: (a) metanolisk fosformolidensyre (2%) og oppvarming, (b) reagens (a) etterfulgt av 2% koboltsulfat i 5 M H2SO^ og oppvarming. Søylekromatografi, også benevnt flashsøyle-kromatografi, ble utført i en glassøyle under anvendelse av fin-delt silikagel (32-63 \ im på silikagel-H) og trykk som lå noe over atmo-sfærestrykk med de anførte løsningsmidler . Alle avdampninger av løsningsmidlet ble utført under senket tr^kk. Med uttrykket "heksaner" menes her en blanding av isomere Cg-hydrokarboner som spesifisert av American Chemical Society, og uttrykket "inert" atmosfære betyr en argon- eller nitrogenatmosfære dersom ikke noe annet er angitt.
Eksempel 1
Etyl-(—) - erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 2,19 g (4,53 mmol) etyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-okso-6,8-nonadienoat (tørket under høyvakuum ved 30°C i 48 timer) i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ble det ved 0°C (is-vannbad) under argon tilsatt 4,8 ml (4,8 mmol) trietylboranløsning i tetrahydrofuran i én porsjon. Blandingen ble omrørt under argon i 1 time. Det kjøl-ende is-vannbad ble erstattet med et aceton-tørrisbad, og til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,20 g (5,3 mmol) NaBH^ i én porsjon. Reaksjonssuspensjonen ble omrørt ved -78°C i 2 timer, hvorved det ble dannet en klar, homogen, blekgul løsning. Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 40 ml 1 N HC1, etterfulgt av ekstraksjon med 2 x 40 ml EtOAc. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under senket trykk, hvorved produktet ble oppnådd som en tykk sirup som ble tynnet ytterligere med 300 ml metanol, hvoretter løsningen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer før inndampning under senket trykk. Rå-produktet ble renset på silikagel ved en flash-søylekromatografi under anvendelse av 2 1 30% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel. De aktuelle fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvorved det ble oppnådd 1,48 g (68% av tittelforbindelsen).
MS (CI): m/e: 485 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm-1.
"""H NMR (DMSO-dg) 6 : 7,4-7,3 (4H, m) , 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J=l, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,2), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42- (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8,3 , 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz).
<13>C NMR (DMSO-dg) fi : 171,02, 163,51, 163,C5, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, <3>JC_F=8,3Hz), 131,0 (d, <13>JC_F=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, <2J>C_F=20,4 Hz), 115,13 (d, <2>JC_F=21,1 Hz), 69,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm.
Analyse for <C>25<H>26<F>2<N>4°4<:>
Beregnet C: 61,98%; H: 5,41%; N: 11,56%.
Funnet C: 61,51%; H: 5,67%; N: 11,12%.
Eksempel 2
Natrium-(-)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 1,231 g (2,54 mmol) ety:.-9 , 9-bis (4-f luorfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat i 35 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 2,54 ml (1,0 ekvivalent) 1 N NaOH-løsning. Tilsetningshastigheten var tilstrekkelig lav til å hindre reaksjonsblandingen i å forandre farge til dypt ravfarvet eller rødlig. Reaksjomsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved 0°C, hvorved det ble Ojapnådd en klar homogen løsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur, og forsåpningen foregikk i ytterLigere 1 time. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering med 20 vol% MeOH
i CHCl^ det ønskede produkt ved R^ = 0,2. Det msste av det organiske løsningsmiddel ble avdampet ved ca. 10°C ^ed trykk på 20 mm Hg. Den resulterende tykke sirup ble tynnet med 4 ml vann, og løsningen ble deretter lyofilisert ved 0,01 mm Hg, hvorved det ble oppnådd 1,126 g (100%) av tittelforbindelsen som et natrium-salt, som viste seg å inneholde ca. 1 mol vann, smp. over 100°C under dekomponering.
IR (KBr)vmaRs: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"<1>.
<1>H NMR (DMSO-dg) 6:7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, br, D20 omskiftbar), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, br, D20 omskiftbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H,
dd, J=3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m).
<13>C NMR (DMSO-dc) 6 : 175, 87, 161,85, (d, 1Jr, „=246,1 Hz),
, D C—r
161,37 (d, J^, =246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40,
113245,,5616, , 113221,,2742 , (d11, 5 J3 , J4 n l2 ~—r „(=d8, ,3 _ Jn CH—zr -).=, 2113,9 0,H97 z), (d1, 1 J35 J, n C2 —r ,(.=d8, ,3 _ Jc H„ —zr„)=,23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm.
Analyse.for C23H21<F>2<N40>4<N>a H20:
Beregnet: C: 55,64%; H: 4,67%; N: 11,28%.
Funnet: C: 55,24%, H: 4,65%; N: 10,85%.
Eksempel 3
Trans- 6- [ 4 , 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1, 3-butadienyl]- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
A. (—)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadiensyre
En løsning av 0,64 g (1,32 mmol) etyl-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat i 25 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C behandlet med 1,3 2 ml av en 1,0 molar NaOH-løsning. Den blekgule suspensjon ble omrørt ved 0°C i 2 timer, hvorved det dannet seg en klar, blekgul løs-ning. Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 5 ml 2 N vandig HCl-løsning, og organisk materiale ble ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under•senket trykk, hvorved det ble oppnådd en blekgul gummi. Den rå dihydroksysyre ble tørket kraftig under høyvakuum (0,01 mm Hg) ved romtemperatur i 24 timer før den ble underkastet neste trinn.
B. Trans- 6-[ 4, 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3-( 1- metyl- LH- tetrazol- 5-yl)- 1, 3- butadienyl]- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Den tørre syre fra trinn A ovenfor ble løs: i 100 ml tørt metylenklorid under argon ved romtemperatur, ettsrfulgt av tilsetning av 1,7 g (4,0 mmol) l-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-meto-p-toluensulfonat. Laktondannelsen var fullført i løpet av mindre enn 15 minutter, noe som fremgikk med analytisk tynnsjiktskromatografi (Rf = 0,12) etter eluering 3 ganger med 50% etylacetat i heksaner. Det meste av løsningsmidlet ble avdampet under senket trykk, og resten ble vasket med 40 ml vann, etterfulgt av ekstraksjon med 2 x 40 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,54 g (8!', 7%) av forbindelsen. En ren prøve av forbindelsen ble oppnådd ved å lede den gjennom et kort lag av silikagel under eluering med 40 vol% etylacetat i heksaner, hvorved tittelforbindelsen, som viste seg å inneholde 2 mol vann ble oppnådd.
MS (CI): m/e = 438 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm<-1>.
<1>H NMR (CDC13) 6 : 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=7,l, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (]H, rn), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J=2,6 H2, D20 omskiftbar), 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J=2,7, 18 Hz) ppm.
<13>C NMR (CDC13) 6: 169,20, 163, 162,5, 1S3,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3Jc_p=8 Hz), 132,52, 131,51 (d, <3>JC_F= 8 Hz), 130, 04, 120,44, 115,95 (d, 2Jn =21,9 HO, 115,83 (d, 2J0 (_— -r=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm.
Analyse for C23<H>20F2N4O3 2H20:
Beregnet: C: 58,22%; H: 5,10%; N: 11,81%.
Funnet: C: 59,06%; H: 4,45%; N: 11,25%.
En prøve av ovennevnte lakton ble krystallisert fra cyklo-heksanbenzen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et kry-stallinsk faststoff som inneholdt ca. 1 mol benzen, smp. 105-106°C.
Analyse for C^H-^N^ <C>g<H>g:
Beregnet: C: 67,48%; H: 5,07%; N: 10,85%.
Funnet: C: 67,44%; H: 5,23%; N: 10,59%.
Eksempel 4
3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenal
A. 5- etyl- l- metyl- lH- tetrazol
Til en oppslemming av 4,9 g (0,05 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble det i løpet av 15 minutter ved
-78°C under en inert atmosfære tilsatt 20 ml 2,5 M n-butyllitium (0,05 mmol) i heksaner. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og et gulaktig bunnfall ble dannet i dette tidsrom. 3,7 ml (0,06 mmol) metyljodid ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble den klare reaksjonsblanding tynnet med vann og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Det vandige sjikt ble vasket med 2 x 25 ml kloroform, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble renset ved destillasjon, hvorved det ble oppnådd 5,2 g (92%) av tittelforbindelsen, kokepunkt: 89-90°C ved 0,05 mm Hg.
<1>H NMR (CDC13) 6 : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). <13>C NMR (CDC13) 6 : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20. B. 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl- lH- tetra zol- 5- yl) propanol Til en løsning av 5,6 g (0,05 mmol) 5-ety1-1-metyl-lH-tetrazol (fremstilt i trinn A) i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det i løpet av 5 minutter ved -78°C (badetemperatur) under en inert atmosfære tilsatt 20 ml 2,5 M n-butyllitium (0,05 mmol) i heksan. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en løsning av 10,8 g (0,5 mol) 4,4'-difluorbenzofenon i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, mens badetemperaturen langsomt steg til -20°C. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1 og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat og 3 x 50 ml kloroform. De konbinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et hvitt faststoff. Faststoffet ble renset ved krystallisasjon fra etanol-hekséin, hvorved det ble oppnådd 10,8 g (65%) av tittelforbindelsen, smp. 160-161°C.
IR (KBr) v . : 3400 cm"1,
maks
H NMR (CDC13) 6: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
<13>C NMR (CDC13) 6 : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 144,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Analyse for ci7<H>i6<F>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 61,81%; H: 4,88%; N: 16,96%.
Funnet: C: 61,79%; H: 4,90%; N: 17,09%.
C. 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propen
En oppslemming av 8,25 g (0,025 mmol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (fremstilt i trinn B) og 100 mg p-toluensulfonsyremonohydrat i 60 ml xylen ble kokt med tilbakeløp i 12 timer under anvendelse av et Eean-Stark-vannopp-samlingsapparat. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10 ml 1 N NaOH mens den var varm, og med 10 0 ml vann. Konsentrering av det organiske sjikt ga off-white krystaller av produktet. Dette ble renset ved rekrystallisasjon fra etanol-heksan, hvorved det ble oppnådd 7,1 g (91%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 146-147°C.
IR (KBr) vmaks: 1575, 1500 cm"1.
1H NMR (CDC13) 6: 7,42-6,85 (m, 8H9, 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDC13) 6: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analyse for ci7<Hi>4F2<N>4<:>
Beregnet: C: 65,37%; H: 4,51%; N: 17,94%.
Funnet: C: 65,64%; H: 4,61%; N: 18,09%.
D. 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- brom- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-2- propen
En oppslemming av 61,46 g (0,198 mol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (fremstilt i trinn C), 35,06 g (0,197 mol) N-bromsuccinimid og en katalytisk mengde azobis-isobutyronitril eller benzoylperoksid i 1,2 liter karbon-tetraklorid ble kokt med tilbakeløp i en inert atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og faststoffet fra reaksjonsblandingen ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under senket trykk, og det oppnådde faststoff ble rekrystallisert fra toluen-heksan, hvorved det ble oppnådd 72 g (93%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 159-160°C.
IR (KBr) v . : 1600cm"1.
, maks
H NMR (CDC13) 5 : 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDC13) : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse for C^7<H>13<F>2<B>rN4:
Beregnet: C: 52,19%; H: 3,34%; N: 14,32%.
Funnet: C: 52,58%; H: 3,47%; N: 14,49%.
E. [ 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1-propen- 3- yl]- trifenylfosfoniumbromid
En oppslemming av 1,95 g (0,005 mol) 3,3-Dis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (fremstilt i trinn D) og 1,3 g (0,005 mol) trifenylfosfin i 25 ml ^ykloheksan ble kokt med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble en klar løsning etter 30 minutter, og et hvitt bunnfalll dannet seg etter 1 time. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 8 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur, og faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Dette hvite pulver ble tørket i vakuum ved 50°C, hvorved det ble oppnådd 3,0 g (92%) av tittelforbindelsen, smp. 254-255°C.
IR (KBr) <v>maks: 3450, 1600, 1500, 1425 en<-1>.
<1>H NMR (DMSO-dg) 6 : 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
<13>C NMR (DMSO-dg) 6 : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse for 5H2<gB>rF2N4P:
Beregnet: C: 64,31%; H: 4,32%; N: 8,57%.
Funnet: C: 64,02%; H: 4,37%; N: 8,89%.
F. Metyl-(+)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en oppslemming av 0,326 g, (0,5 mmoli fosfoniumbromid (fremstilt i trinn E) og 0,26 g (0,4 mmol) metyl-erytro-3,5-bis- (dif enyl-tert-butylsilyloksy) -6-okso-heksa:ioat ( fremstilt ved de generelle fremgangsmåter som er beskrevet av P. Kapa et al., Tetrahedron Letters, 1984, p. 2435-2438, og i JS-patentskrift 4.571.428) i 1 ml tørr dimetylformamid ble det under en inert atmosfære tilsatt 0,067 g (0,6 mmol) kalium-tert-butoksid ved
-20°C (badtemperatur). Oppslemmingen ble til en rød løsning og ble omrørt i 18 timer ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble opp-arbeidet ved tilsetning av 10 ml ammoniumkloridløsning og ekstraksjon med 2 x 30 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved det ble oppnådd
en olje. Oljen ble renset gjennom et lag av silikagel, og hoved-fraksjonen ble isolert som en olje (160 mg). Oljen (160 mg) ble omrørt med 2 ml av 1 M tetra-n-butylammoniumfluoridløsning i tetrahydrofuran og noen få dråper-iseddik i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 10 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble renset ved silikagel-flashsøylekromatografi under eluering med etylacetat :heksan = 2:1, hvorved det ble oppnådd 0,08 g (75%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS (CI): m/e = 471 for (M+H)<+>.
^ NMR (CDC13) : 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H),'4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).
En mer polar fraksjon (20 mg) ble også isolert, og denne ble identifisert som det tilsvarende trans-lacton.
Eksempel 5
Natrium-( ±)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 1,65 g (3,05 mmol) tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-metylfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat i 50 ml etanol ble det tilsatt 3,05 ml 1 N løs-ning (3,05 mmol) natriumhydroksid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ved 50°C i 1 time. Løsningen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,3 g av tittelforbindelsen, som inneholdt ca. 1 mol vann, smp. 215-225°C under dekomponering.
Analyse for C25H25<F>2<N>4<0>4<N>a H20:
Beregnet: C: 57,26%; H: 5,19%; N: 10,69%.
Funnet: C: 57,30%; H: 5,20%; N: 10,00%.
Eksempel 6
A. Dimetyl-[ 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)
- 2- propen- l- yl] fosfonat
En oppslemming av 1,17 g (3,0 mmol) 3 , 3-b:is (4-f luorf enyl)-l-brom-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen og 0,41 g (3,3 mmol) trimetylfosfitt ble oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Etter av-kjøling til omgivelsestemperatur ble oveskytend'2 trimetylf osf itt fjernet i vakuum, hvorved det ble oppnådd et lysegult faststoff. Dette faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et rent, hvitt faststoff, smp. 140-141°C.
IR (KBr) vmaks<:><1>604, 1511 cm<-1>.
<1>H NMR (CDC13) 6= 7,76-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analyse for <c>i9<H>i9<F>2°3<N>4<P:>
Beregnet: C: 54,29%; H: 4,56%; N: 13,33%.
Funnet: C: 53,83%; H: 4,48%; N: 13,50%.
B. Metyl-( ±)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-(1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 0,84 g (2,0 mmol) av det i trinn A fremstilte fosfonat ble det tilsatt 1 ekvivalent (<:,0 mmol) n-BuLi ved -78°C (tørris-bad), og den resulterende mørkerøde løsning ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. 1,30 g (2,0 mmol) metylerytro-3,5-bis(difenyl-tert-butylsilyloksy)-6-okso-heksanoat (fremstilt ifølge de generelle metoder som er beskrevet av P, Kapa et al., i Tetrahedron Letters, 1984, p. 2435-2438 og i US-patentskrift 4.571.428) i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble i dette tidsrom oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonei ble stoppet ved tilsetning av 5 ml NH^Cl, og blandingen ble deretter ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ole tørket med Na2S04 og inndampet under senket trykk til en gul olje. Oljen ble omrørt i 24 timer med en 1 M tetra-n-butylammoniumfluoridløsning i tetrahydrofuran (4 ml), som inneholdt noen få dråper iseddik. Reaksjonsblandingen ble helt i 20 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket med Na2SO^ og konsentrert, og oljen ble renset ved silikagel-søyleflashkromato-grafi under eluering med etylacetat:heksan = 2:1, hvorved det ble oppnådd 0,284 g (41%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS (CI): m/e = 471 for (M+H)<+>.
<1>E NMR (CDC13) 6= 7,26-6,6 (9H, m) , 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).
Eksempel 7
A. 1-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyletanol
En løsning av 29,25 g (0,298 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 400 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet i 30 minutter med 133 ml av en 2,5 M løsning i heksan (0,3325 mol) n-butyllitium. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og behandlet med 50 g (0,25 mol) 4-fluorbenzofenon. Blandingen ble omrørt ved -7 8°C i 3 0 minutter og oppvarmet til 23°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 2 x 100 ml CHC13, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med Na2S04 og inndampet, hvorved det ble oppnådd en brun olje. Rensing ved kromatografi under eluering med 20% EtOAc i heksan ga 46,3 g (62%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 113-114°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 299 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3300 (br), 1605, 1510 cm"<1.>
<X>H NMR 6 : 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 5: 163,57, 160 ,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,043, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,38, 33,45 ppm.
Analyse for C16<H>15FN40:
Beregnet: C: 64,42%; H: 5,07%; N: 18,79%.
Funnet: C: 64,32%; H: 5,05%; N: 18,84%.
B. ( E) - 1- ( 4- f luorf enyl) - 2- ( l- metyl- lH- tetra;:ol- 5- yl) - 1- feny1-eten og ( Z )- 1-( 4- f luorf enyl)- 2-( l- metyl-.. H- tetrazol- 5- yl)-1- fenyleten
En blanding av 3,2 g (10,74 mmol) tetrazolyletanol (fremstilt i trinn A) og 800 mg kaliumhydrogensulfat ble oppvarmet ved 195°C i 30 minutter. Etter avkjøling til 100°C ble 30 ml kloroform tilsatt, og blandingen ble behandlet innt:.l nesten alt faststoff var oppløst. Det uløselige og uorgan.Lske materiale ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet, hvorved det ble oppnådd 2,8 g (93%) av en blanding av tittelforbindelsene som et lysebrunt faststoff. Produktet ble krystallisert fra EtOAc-heksan.
MS (CI): m/e = 281 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm"<1>.
<1>H NMR s • 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H).
<13>C NMR 6: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 127,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 155,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.
Analyse for C]_gH]_3FN4:
Beregnet C: 68,56%; H: 4,68%; N: 19,99%.
Funnet: C: 68,63%; H: 4,77%; N: 20,37%.
C. ( E) - 3- ( 4- f luorf enyl) - 2- ( l- metyl- lH- tetré. zol- 5- yl) - 3- f enyl-propenal og
( Z)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- feny1-propenal
En suspensjon av 20 g (71,43 mmol) av den i trinn C fremstilte olefin i 200 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 31,5 ml av en 2,5 M løsning i huksan (78,75 mmol) butyllitium, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 6,9 g (93 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og oppvarmet til 23°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, det organiske
løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning, og resten ble ekstrahert med 3 x 75 ml EtOAc. De kombinerte organiske sjikt ble
tørket med MgSO^ og inndampet, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 35% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved 7,75 g (35%) av tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av aldehyder.
MS (CI): m/e = 309 for (M+H)<+>.
<1>H NMR 6: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.
D. ( E),( E)- 5-( 4- fluorfenyl)- 4-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 5-fenyl- 2, 4- pentadienal
En blanding av 5,1 g (16,56 mmol) av de i trinn C blandede aldehyder og 5,0 g (16,56 mmol) formylmetylentrifenylfosforan og 200 ml benzen ble sammen kokt med tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 30% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 4,56 g av produktet som et orangefarget skum. Fraksjonert krystallisasjon fra EtOAc-heksan ga 0,93 g (17%) av tittelforbindelsen som orangefargede krystaller, smp. 137-138°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 335 for (M+H)<+>.
<1>H NMR 6: 9,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR s: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.
E. Etyl-( E),( E)- 9-( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy- 8-( l- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- 9- fenyl- 3- oksonona- 6, 8- dienoat En suspensjon av 175 mg 80 prosentig dispersjon (5,83 mmol) natriumhydrid i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 725 ul (740 mg, 5,69 mmol) etylacetoacetat og om-rørt ved 0°C i 10 minutter. 2,3 ml av en 2,5 M løsning (5,75 mmol) butyllitium ble tilsatt, og blandingen tie omrørt ved 0°C i 15 minutter. En løsning av 860 mg (2,57 mmol) av det i trinn D fremstilte aldehyd i 10 ml tørr tetrahydrofuren ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Feaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 30 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Rester ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatogrc.fi under anvendelse av 40% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 954 mg (80%) av tittelforbindelsen som en gul gummi.
MS (CI): m/e = 465 for (M+H)<+>.
IR (film) vmaks: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm-1.
1H NMR s: 7,20-6,60 (m, 9H) , 6,54 (d, J==15,6 Hz, 1H) , 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H) , 4,00 (q og br, 3H) , .5,31 (s, 3H) , 3,25 (s, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.
F. Etyl-(+)-( E),( E)- erytro- 9-( 4- fluorfenylI- 3, 5- dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 9- fenylnona- S, 8- dienoat
En løsning av 950 mg (2,045 mmol) av de:i i trinn E fremstilte p-ketoester i 20 ml tørr tetrahydrofur an ble behandlet med 2,25 ml av en 1 M løsning (2,25 mmol) trietylooran i tetrahydrofuran og omrørt ved 23°C i 1 time. 400 ul metanol ble tils.att, og blandingen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 200 mg (5,26 mmol) NaBH^. Etter 1 time ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 2 N HC1, og det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 60% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble cppnådd 330 mg (35%) av tittelforbindelsen som en gul gummi.
MS (CI): m/e = 467 for (M+H)<+>
IR (KBr) vmakg: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm"1.
XH NMR 6: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J=1,0 Hz, J'=15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=5,9 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,15 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6,l Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J=6,l Hz, 3H' ppm.
<13>C NMR 5 : 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, i35,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
Eksempel 8
Natrium-(+)-( E),( E)- erytro- 9-( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-(1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 9- fenylnona- 6, 8- dienoathydrat
En løsning av 160 mg (0,343 mmol) av den i eksempel 7 fremstilte dihydroksyester i 5 ml EtOH ble behandlet med 343
(0,343 mmol) 1 N NaOH, og den resulterende løsning ble omrørt ved 23°C i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble løst i 2 ml vann og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 155 mg av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 130-137°C.
IR (KBr) vmaks: 3400 (br), 1560, 1510 cm<-1.>
<X>H NMR (DMSO-d6) 6: 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J=15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm.
<13>C NMR (DMSO-dg) 5: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07,
140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.
Analyse for C23H22FN404Na.H20:
Beregnet: C: 57,74%; H: 5,06%; N: 11,72%.
Funnet: C: 58,70%; H: 5,10%; N: 11,16%.
Eksempel 9
A. Metyl-( E)- 9, 9- difenyl- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl)- nona- 6, 8- dienoat
0,525 ml (4,87 mmol) metylacetoacetat ble tilsatt til en suspensjon av 0,160 g (som 80 prosentig dispersjon i mineral-olje) natriumhydrid i tetrahydrofuran ved 0°C og omrørt i 10 minutter. 2,14 ml 2,5 M løsning i heksaner av N-butyllitium ble
tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Denne løsning ble tilsatt til en løsning av 1,0 g (3,2 mmol) av det i eksempel 48 fremstilte aldehyd i tetrahydrofuran ved 0°C, og løs-ningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen tie behandlet med 30 ml 2 N HC1 og ekstrahert med 3 x 15 ml EtOAc:. Det organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Den rå rest ble behandlet med 3 x 25 ml heksan, deretter løst i 20 ml THF/CH3OH = 4:1 og behandlet med 3,2 ml trietylboran i form av en 1 M løsning i tetrahydrofuran. Luft ble boblet gjennom løsningen i 10 minutter, og den ble omrørt i ytterligere 50 minutter. Deretter ble løsningen avkjølt til -78°C og behandlet med 120 mg (.'i, 2 mmol) natriumbor-hydrid og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 M HC1 og ekstrahert med 3 x 20 ml EtOAc. De organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble lost i 30 ml CH^OH og omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 50% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 470 mg (33%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (CI): m/e =435 (M+H)<+>.
<1>H NMR 6: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=16 Hz, J'=6Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.
B. Natrium-(+)-( E)- erytro- 9, 9- difenyl- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- nona- 6, 8- dienoathydrat
470 mg (1,08 mmol) av den i trinn A fremstilte metylester ble løst i 10 ml etanol og behandlet med 1,08 ml 1 N NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og resten frysetørket, hvorved det ble oppnådd 500 mg (100%) av et lysegult pulver, smp. 145-150°C.
IR \aks- 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm-1.
"4 NMR (DMSO-dg) 6 : 7,60-6,60 (m, 10K), 6,52 (d, J=16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=16 Hz, J'=5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) .ppm.
Analyse for C23H23<N>404Na.H20:
Beregnet: C: 59,99%; H: 5,47%; N: 12,17%.
Funnet: C: 59,18%; H: 5,46%; N: 10,96%.
Eksempel 10
A. 5, 5- bis( 4- metoksyfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) penta-2, 4- dienal
En løsning av 1,7 g (4,86 mmol) 3,3-bis(4-metoksyfenyl)-2-(l~metyl-lH-tetrazol-5-yl)propenal i 100 ml benzen ble behandlet med 1,55 g (5,1 mmol) trifenylfosforanyliden-acetaldehyd og kokt med tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten renset ved kromatografi under anvendelse av 30% EtOAc-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,35 (74%) av tittelforbindelsen som et gult skum.
MS (CI): m/e = 377 for (M+H)<+>.
IR (KBr) v : 1675, 1590, 1510 cm"<1>.
i ro.ci.K. s
_H NMR 6 : 9,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9, Hz, 1H), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR {:192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,81, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.
B. Etyl-( E)- 9, 9- bis( 4- metoksyfenyl)- 5- hydroksy- 8( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- oksonona- 6, 8- dienoat
825 ul (842 mg, 6,48 mmol) etylacetoacetat ble tilsatt til en suspensjon av NaH (206 mg, 80% dispersjon, 6,86 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C, og den resulterende blanding ble
omrørt ved 0°C i 10 minutter. En løsning av 2,7 ml 2,5 M løsning i heksan (6,75 mmol) n-butyllitium ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. En løsning av 1,3 g (3,46 mmol) av det i trinn A 53 fremstilte aldehyd i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Etter tilsetning av 2 N HC1 for å stoppe reaksjonen ble løsnings-midlet fjernet ved avdampning. Resten ble tynnet med 30 ml vann og ekstrahert med 2 x 20 ml EtOAc, og de kombinerte organiske
sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Rester ble renset ved kromatografi under anvendelse av 40% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,165 g (6€%) av tittelforbindelsen som et gult skum.
IR (KBr) vmaks= 3450 (br), 1750, 1710, 1(110, 1510 cm"1.
1H NMR 6: 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J==6,l Hz, J'=15,9 Hz, 1H), 4,68 (brs, 1H), 4,14 (q, J=7,lHz, 2E , 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H), 3,1'' (brs, 1H) , 2,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J=6,0 Hz, 3H) ppm.
<13>C NMR 6: 202,48, 160,09, 159,70, 154,lo, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,0) ppm.
C. Etyl- ( ± )-( E)- erytro- 9, 9- bis( 4- metoksyfenyl)- 3, 5- dihydroksy-8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) nona- 6, 8- dienoat
En løsning av 1 g (1,97 mmol) av den i trinn B fremstilte g-ketoester i 50 ml tørr tetrahydrofuran og 30 0 ul metanol ble behandlet med 2,15 ml IM trietylboran i tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 23°C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 110 mg (2,92 mmol) NaBH^. Etter 1 time ved -78°C ble reaksjonen stoppet med 2 NHC1, cg løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble tynnet med vann og ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi, hvorved det ble oppnådd 136 mg av tittelforbindelsen som en lys olje.
IR (KBr) vmaks: 3450 (br), 1750, 1710, .1610, 1510 cm"<1.>
<1>H NMR 6 : 7,70-6, 50 (m, 9H) , 5,80 (dd, .".H) , 4,45 (br, 1H) , 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm.
<13>C NMR 6: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,31, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,18, 33,50, 14,18.
Eksempel 11
Natrium-(+)-( E)- erytro- 9, 9- bis( 4- metoksyfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- y1) nona- 6, 8- dienoatdihydrat
En løsning av 95 mg (0,196 mmol) av den i eksempel 10 fremstilte ester i 15 ml etanol ble behandlet med 196 ul 1 N NaOH-løsning, og blandingen ble omrørt ved 23°C i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble løst i 2 ml vann og frysetørket, hvorved det ble oppnådd 95 g (100%) av tittelforbindelsen, smp. 175-180°C.
IR (KBr) vmaks: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm"1.
XH NMR (DMSO-dg) &: 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J=15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=5,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm.
<13>C NMR (DMSC~dcD) 6: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53; 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,67, 33,34.
Analyse for C25H27<N>aN4Og.2H20.
Beregnet: C: 55,76%; H: 5,81%; N: 10,41%.
Funnet: C: 54,43%; H: 5,04%; N: 8,15%.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
r<1> og R<4> hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1_4-alkoksy eller trifluormetyl,
R<2>, R<3>, R^ og R^ hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C-j^-alkyl eller C1_4-alkoksy,
n er 1, og R^ er hydrogen, en hydrolyserbar estergruppe eller et kation, til dannelse av et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, karakterisert vec. (a) at en forbindelse med formelen (le)
hvor
R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med enten trifenylfosfin til fremstilling av et fosfoniumsalt med formelen
hvor
R<11> er substituert eller usubstituert fenyl, eller med fosfitt, til fremstilling av et fosfonat med
formelen
hvor
R<10> er C1_4-alkyl, (b) hvoretter forbindelsen med formelen (If) eller (lg) omsettes med et aldehyd med formelen
hvor
R<r> er en hydrolyserbar estergruppe, og R<12> er tert-butyldifenylsilyl,
i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk
base til fremstilling av en forbindelse med formelen (XII),
hvoretter forbindelsen med formelen (XII) omsett5S med et desilyleringsmiddel i et inert organisk løsnings:niddel i nærvær av en liten mengde organisk syre, til frenstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor R 7 er en lett hydrolyserbar estergruppe, hvoretter (i) R'-esterfunksjonen eventuelt spaltes ved basehydrolyse i et organisk løsningsmiddel til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor R' er et farmasøytisk akseptabelt kation, (ii) produktet fra trinn (i) om ønsket su::gjøres til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor R' er hydrogen, og (iii) produktet fra trinn (ii) eventuelt ::ingsluttes til fremstilling av en forbindelse med formelen (II), hvor A er laktonet, ved aktivering av karboksylgruppen med et karbodiimid i et inert organisk løsningsmiddel.
2 . Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av etyl- (+.) -erytro-9, 9-bis (4-f luorfenyl) -3, 5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser omsettes.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av natrium-(+.)-erytro-9, 9-bis (4-f luorfenyl)-3, 5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser omsettes.
4 . Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av trans-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser omsettes.
5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av natrium-(+.)-erytro-9, 9-bis (4-f luor-2-metylfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsf orbindelser omsettes.
6. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av natrium-(+.)-(E), (E)-erytro-9-(4-f luorfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-9-fenylnona-6,8-dienoathydrat, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser omsettes.
7 . Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av natrium-(i)-(E)-erytro-9,9-difenyl-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoathydrat, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser omsettes.
8. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av natrium-(+,)-(E)-erytro-9, 9-bis (4-metoksyfenyl) - 3, 5-dihydroksy-8- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) -non<i-6, 8-dienoathydrat, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser omsettes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO924941A NO179207C (no) | 1987-02-25 | 1992-12-21 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
| US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| NO880802A NO178432C (no) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Tetrazolmellomprodukt |
| NO924941A NO179207C (no) | 1987-02-25 | 1992-12-21 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924941L NO924941L (no) | 1988-08-26 |
| NO924941D0 NO924941D0 (no) | 1992-12-21 |
| NO179207B true NO179207B (no) | 1996-05-20 |
| NO179207C NO179207C (no) | 1996-08-28 |
Family
ID=27484171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924941A NO179207C (no) | 1987-02-25 | 1992-12-21 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO179207C (no) |
-
1992
- 1992-12-21 NO NO924941A patent/NO179207C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO924941D0 (no) | 1992-12-21 |
| NO924941L (no) | 1988-08-26 |
| NO179207C (no) | 1996-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5753675A (en) | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| EP1807090B9 (en) | Process for the preparation of ibandronate | |
| US4992429A (en) | Novel HMG-COA reductase inhibitors | |
| US20070037979A1 (en) | Preparation of rosuvastatin | |
| DK174822B1 (da) | Antihypercholesterolæmiske tetrazolforbindelser, mellemprodukter og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| JP2008526781A (ja) | ロスバスタチンの製造 | |
| US5011947A (en) | Antihypercholesterolemic alkylene compounds | |
| WO1993012123A1 (en) | 3-carboxy-2-hydroxy-propane-phosphonic acid derivatives | |
| HU199769B (en) | Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them | |
| EP0137445B1 (en) | Process for c-methylation of 2-methylbutyrates | |
| NO179207B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse | |
| JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
| FI96602B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0273074A (ja) | 抗過コレステロール血症テトラゾール―１―イル化合物 | |
| NO178767B (no) | Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav | |
| NO178190B (no) | 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propenal | |
| US4939265A (en) | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| AT401263B (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen | |
| DD297818A5 (de) | Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln | |
| NO851254L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-etoksykarbonloksy-etylesteren av 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)penicillansyre | |
| NO174850B (no) | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |