NO178767B - Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav - Google Patents

Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO178767B
NO178767B NO942083A NO942083A NO178767B NO 178767 B NO178767 B NO 178767B NO 942083 A NO942083 A NO 942083A NO 942083 A NO942083 A NO 942083A NO 178767 B NO178767 B NO 178767B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
mmol
solution
tetrazol
formula
Prior art date
Application number
NO942083A
Other languages
English (en)
Other versions
NO942083D0 (no
NO942083L (no
NO178767C (no
Inventor
John J Wright
Sing-Yuen Sit
Neelakantan Balasubramanian
Peter J Brown
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/151,512 external-priority patent/US4898949A/en
Publication of NO942083L publication Critical patent/NO942083L/no
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO942083D0 publication Critical patent/NO942083D0/no
Publication of NO178767B publication Critical patent/NO178767B/no
Publication of NO178767C publication Critical patent/NO178767C/no

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et tetrazolmellomprodukt, som er nyttig ved fremstilling av hittil ukjente inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktase, som er nyttig ved behandling av hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og aterosklerose. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av tetrazol-mellomproduktett.
De naturlige fermenteringsprodukter compactin (R=H) beskrevet av A. Endo et al., i Journal of Antibiotics, Vol 29, 1976, p. 1346-1348, og mevinolin (R=CH3) beskrevet av A.W. Alberts et al., i J. Proe. Nati. Acad. Sei., U.S.A., Vol 77, 1980, p. 3957, er meget aktive antihyperkolesterolemiske midler, som begrenser kolesterolbiosyntese ved inhibering av enzymet HMG-CoA-reduktase, som er det hastighetsbegrensende enzym og naturlige punkt for kolesterogenese-regulering hos pattedyr, også mennesker. Compactin (R=H) og mevinolin (F^CH^, også kjent som lovastatin) har følgende struktur
Et antall strukturelt beslektede, syntetiske forbindelser som er nyttige ved behandling av hyperkolesterolemi, er også blitt beskrevet i forskjellige patentskrifter og andre publika-sjoner. De tidligere kjente, nærmest beslektede syntetisk fremstilte forbindelser er følgende: I US-patentskrift 4.198.425 beskrives hittil ukjente meva-lonolaktonderivater, som er nyttige ved behandling av hyperlipi-demi og som har følgende generelle formel
hvor A er en direkte binding, en metylen-, etylen-, trimetylen-eller vinylengruppe, og
3 ' A 5 R , R" og R er forskjellige substltuenter.
I EP-patentsøknad 24.348 beskrives hittil ukjente hypokol-esterolemiske og hypolipemiske forbindelser med formelen
hvor A er H eller metyl,
E er en direkte binding -CH,,-, -(CH2)2-, -(CH2)3- eller -CK=CH-,
R , R og RJ er hver for seg forskjellige substituenter,
samt de tilsvarende dihydroksysyrer som stammer fra den hydrolytiske åpning av laktonringen.
I US-patentskrift 4.375.475 beskrives stort sett de samme strukturer og stemmer overens med ovennevnte EP-patentsøknad 24.348.
I EP-patentsøknad 68.038 beskrives den oppspaltede trans-enantiomer, en fremgangsmåte til fremstilling derav, samt farma-
og den tilsvarende dihydroksysyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I PCT-søknad WO 84/02131 beskrives analoger av mevalonolakton med strukturen hvor enten R eller R^ er
mens den andre er primært eller sekundært C^_g-alkyl, C^_g-cyklo-alkyl eller fenyl -(CK2)n~'
X er -(CH_) - eller -CH=CH-, 2. n
n er 0, 1, 2 eller 3,
4 5 5a 6 R , R , R og R er forskjellige substituenter.
I PCT-søknad WO 84/02903 beskrives mevalonolacetonanaloger med strukturene
hvor X er -(CH-) - z n
n er 0, 1, 2 eller 3, og
begge q er 0, eller den ene er 0 og den andre er 1, og
I EP-patentsøknad 14 2.14 6 beskrives okso-analoger av mevinolin-lignende antihyperkolesterolerniske midler med strukturen hvor E er -CH2~CH2, -CH=CH- eller -(CH2)3-r og
Z er
hvor de stiplede linjer representerer mulige dobbeltbindinger, idet der kan være 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger.
G.E. Stokker et al. beskriver i J. Med. Chem., Vol 28, 1985, p. 347-358 fremstilling og utprøving av en rekke 5-substituerte 3,5-dihydroksypentansyrer og deres derivater.
W.F. Hoffman et al. beskriver i J. Med. Chem, Vol 29, 1986, p. 159-169 fremstilling og utprøving av en rekke 7-(substituert aryl)-3,5-dihydroksy-6-hepten-(heptan)syrer og deres laktonderi-vater. En av de foretrukne forbindelser blant de ovenfor beskrevne har strukturen
G.E. Stokker et al. beskriver i J. Med. Chem., Vol 29, 1986, p. 170-181 syntese av en rekke 7-[3,5-disubstituert-(1,1'-difenyl)-2-yl]-3,5-dihydroksy-6-heptensyrer og deres laktoner. To av de foretrukne forbindelser beskrevet i ovennevnte artikkel har strukturene I US-patentskrift 4.613.601 beskrives pyrazolanaloger av mevalonolakton og derivater derav, som er nyttige til behandling av hyperlipoproteinemi og aterosklerose. Disse pyrazolanaloger har den generelle formel
hvor X er -(CH„) -, -CH=CH-, -CH=CH-CH0- eller -CH0-CH=CH-, 2 n 2 2
n er 0, 1, 2 eller 3, og
R1, R2, R<3>, R4, R5, R6, R<7> og Z er forskjellige substituenter.
Ikke i noen av de ovenfor angitte patentskrifter eller artikler beskrives eller foreslås muligheten av fremstilling av forbindelsene ifolge den foreliggende oppfinnelse. Det enestående strukturmessige trekk, som består i at en tetrazoldel inkorpore-res i forbindelsene, avviker i vesentlig grad fra teknikkens stilling.
Tetrazolmellomproduktet ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at det har formelen
hvor R 1 og R 4 hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C, .-alkyl, C, .-alkoksy eller trifluormetyl,
2 3 5 6 R , R , R og R hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1_4~alkyl eller C^_4~alkoksy,
B er CH2Z,
X er brom, klor eller jod,
R er C, .-alkyl, og
11 R er fenyl som er usubstituert eller substituert med en eller to C^_^-alkyl- eller klorsubstituenter.
Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen med formelen I kan an-vendes til fremstilling av antihyperkolesterolemiske midler med formlene hvor R 1 og R 4 hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C..-alkyl, C-, ,-alkoksy eller trifluormetyl,
R , RJ^ , R og R hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C-^-alkyl eller C1_4~alkoksy,
n er 0, 1 eller 2, og
R 7 er hydrogen, en hydrolyserbar estergruppe eller et kation til dannelse av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt.
. Uttrykkene "C1_4-alkyl" og "C-^-alkoksy" betegner dersom ikke noe annet er anført uforgrenete eller forgrenete alkyl-alkoksygrupper, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, heksyl eller lignende. Disse grupper inneholder fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer. Dersom ikke noe annet er anført omfatter uttrykket "halogen" klor, fluor, brom eller jod. Uttrykket "et kation til dannelse av av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt" omfatter her ikke-toksiske metallsalter, såsom natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, og ammoniumsalter eller salter med ikke-toksiske aminer, såsom trialkylaminer, dibenzylaminer, pyridin, N-metyl-morfolin, N-metylpiperidin eller andre aminer som er blitt anvendt til dannelse av salter med karboksylsyrer. Dersom ikke noe annet er anført omfatter uttrykket "en hydrolyserbar estergruppe"
en estergruppe som er fysiologisk akseptabel og hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, såsom C^_g-alkyl, fenylmetyl eller pivaloyloksymetyl.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av mellomproduktet med formelen (I) kjennetegnes ved at
(a) at en benzofenonforbindelse med formelen (V)
hvor
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol, til fremstilling av en forbindelse med formelen (Vila)
hvor
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, (b) at en alkohol med formelen (Vila) dehydratiseres til fremstilling av en forbindelse med formelen (Id)
hvor
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, (c) at en olefin med formelen (Id) halogeneres til fremstilling av en forbindelse med formelen (le)
hvor
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> og X har den ovenfor angitte betydning, og
(d) at en forbindelse med formelen (le) omsettes med
hvor
R"*"0 er C^_4~alkyl, og R^ er fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller to C^_4~alkyl- eller klorsubstituenter, til fremstilling av en forbindelse med formelen (I)
hvor
R1, R<2>, R3, R4, R^ og R^ og Z har den ovenfor angitte betydning.
1 4
I forbindelsene med formelen (I) er R og R fortrinnsvis 2 3 5 6 hydrogen mens R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, metyl eller metoksy, og mer foretrukket er R og R4 hydrogen mens R2, R3, R^ og R^ uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, metyl eller metoksy.
De antihyperkolesterolemiske forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, fortrinnvis ved anvendelse av mellomprodukter med formelen (III) hvor R^, R2, R<3>, R4, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning. Forbindelsene med formelen (III) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, fortrinnsvis ut fra en forbindelse med formelen (IV)
hvor R^", R<2>, R<3>, R^, R5 og R^ har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene med formelen (IV) kan fremstilles ut fra eventuelt substituerte benzofenoner med formelen (V) ved alky-lering med 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol med formelen (VII), etterfulgt av dehydrogenering av den resulterende tertiære alkohol med formelen (VII), slik som vist i reaksjonsskjema 1.
I reaksjonsskjerna 1 har R , R , R , , R og R den ovenfor angitte betydning. De eventuelt substituerte benzofenoner med formelen (V) kan fremstilles ved hjelp av den generelle og vel-kjente Friedel-Crafts-reaksjon under anvendelse av en substituert fenyl katalysert med Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid i karbontetraklorid ved ca. 0°C. Det er kjent et stort antall substituerte benzofenoner, og deres fremstilling er tidligere beskrevet, mens mange andre er kommersielt tilgjengelige. Mange har utgangsmaterialene med formelen (V) er f.eks. beskrevet av G. Olah i "Friedel Crafts and Related Reactions", bind 3, del 1 og 2, Interscience Publishers, New York, 1964, og i referanser som er angitt der. Friedel-Crafts-reaksjonen kan frembringe en blanding av benzofenoner, og i dette tilfelle kan blandingen separeres på konven s j one11 måte.
Utgangsmaterialene med formelen (VI) kan fremstilles ved omsetning av 1,5-dimetyltetrazol med en sterk base, såsom butyllitium, ved en temperatur på fra -70°C til 0°C, og det resulterende anion derav tilsettes til eller behandles fortrinnsvis med henholdsvis etylklorformiat eller metyljodid, slik som beskrevet her.
1-metyltetrazolen med formelen (VI) kan behandles med en sterk base, såsom n-butyllitium, ved lav temperatur fra -20°C til -78°C, fortrinnsvis ved fra -40°C til -78°C, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller lignende. Det resulterende anion med formelen (VI) kan deretter behandles med det ønskede benzofenon med formelen (V) til fremstilling av de tilsvarende tertiære alkoholer med. formelen (Vila).
Forbindelsene med formelen (IV) kan fremstilles ut fra forbindelsene med formelen (Vila) ved hjelp av konvensjonelle de-hydratiseringsmetoder. Dehydratiseringen kan utføres ved oppvarming av alkoholen med formelen (Vila) i et egnet inert organisk løsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen, med en liten mengde av en organisk syre eller en mineralsyre, såsom p-toluensulfonsyre eller svovelsyre, i nærvær av et tørkestoff, f.eks. Na2S04, MgS04, molekylsikter eller lignende, og det vann som dannes fjernes fortrinnsvis azeotropt med en Dean-Stark-felle eller et lignende apparat. Alternativt kan alkoholen med formelen (Vila) ganske enkelt oppvarmes med kaliumhydrogensulfat ved en temperatur på ca. 190°C.
De foretrukne forbindelser med formelen (III) kan omdannes til de foretrukne forbindelser med formelen (Ila) og (Ilb) ved generelle fremgangsmåter som er beskrevet her og i amerikansk patentsøknad 18.542 samt i dansk patentsøknad 972/88. Anvendelsen av aldehydene med formelen (III) er vist i reaksjonsskjerna 2.
I reaksjonsskjerna 2 ha9 r R 1 , R 2 , R 3 , Rq., R 5 og R 6den ovenfor angitte betydning, og R er en hydrolyserbar estergruppe. Aldehydene med formelen (III) kan generelt omdannes til dienalde-hydene med formelen (VIII), hvor n er 1, ved omsetning med ca. 1 ekvivalent trifenylfosforanyliden-acetaldehyd i et inert organisk løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dime-toksyoksyetan eller lignende. Det er hensiktsmessig å utføre omsetningen ved tilbakeløpstemperatur. Om ønsket kan dienaldehydet med formelen (VIII), hvor n er 1, omsettes med en ytterligere ekvivalent trifenylfosforanyliden-acetaldehyd til fremstilling av trienaldehydet med formelen (VIII), hvor n er 2.
Det nestsiste mellomprodukt, med formelen (IX), hvor R 9 er en hydrolyserbar estergruppe, kan fremstilles ut fra det tilsvarende aldehyd med formelen (VIII) ved omsetning med det ovenfor beskrevne, in situ fremstilte, acetoacetatester-dianion. Omsetningen kan utføres i et inert organisk løsningsmidddel, såsom tetrahydrofuran, ved lave temperaturer på fra -78°C til 0°C, fortrinnsvis fra -78°C til -40°C, inntil omsetningen praktisk talt er fullstendig.
Ketonesteren med formelen (IX) kan reduseres til dihydrok-syesteren med formelen (Ila) med reduksjonsmidler som er kjent på området, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, sinkbor-hydrid, disiamylboran, diboran, ammoniakkboran, tert-butylamin-boran, pyridinboran, litium-tri-s-butylborhydrid eller andre lignende reduksjonsmidler, som hverken reduserer eller hydrolyserer karboksylestergruppen. Reduksjonen utføres fortrinnsvis på stereospesifikk måte ved en totrinns stereospesifikk reduksjon for å oppnå maksimal dannelse av den foretrukne erytro-isomer av forbindelsen med formelen (Ila). Den stereospesifikke reduksjon av en forbindelse med formelen (IX) utføres med trisubstituerte alkylboraner, fortrinnsvis trietylboran, eller alkoksydialkyl-boraner, fortrinnsvis metoksydietylboran eller etoksydietylboran (Tetrahedron Letters, Vol 28, 1987, p. 155) ved en temperatur på fra -70°C til omgivelsestemperatur. Det kompleks som dannes reduseres deretter med natriumborhydrid ved en temperatur på fra -50°C til minst -78°C i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reduksjonen avsluttes ved tilsetning av metanol. Den resulterende forbindelse med formelen (X) kan deretter omdannes til forbindelsene med de generelle formler (Ila) og (Ilb) på en konvensjonell måte som er kjent for fagfolk.
Ved en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formlene (Ila) og (Ilb) fremstilles også mellomprodukter med formlene (If) og (lg) som er vist i reaksjonsskjerna 3.
I reaksjonsskjema 3 har R 1 , R 2 , R 3 , , R 5 og R 6 den ovenfor angitte betydning. Allylbromidet med formelen (le) kan omsettes på konvensjonell måte med fosfiner, såsom trifenylfosfin, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom cykloheksan, til fremstilling av fosfoniumsaltet med formelen (If), hvor R er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt blant C1_4~alkyl og klor, og X er brom, klor eller jod. Allylbromidet med formelen (le) kan alternativt omsettes på konvensjonell måte med fosfitter, såsom trimetylfosfitt og tri-etylfosfitt, uten løsningsmiddel eller i et inert organisk løs-ningsmiddel, fortrinnsvis uten løsningsmiddel til fremstilling av et fosfonat med formelen (lg), hvor R^ er ^-alkyl.
Mellomproduktene med formlene (If) eller (lg) kan deretter omdannes til de antihyperkolesterolemiske forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) ved en rekke reaksjoner som vist i reaksjonsskjema 4. I reaksjonsskjerna 4 har R , R R , R R og R den ovenfor angitte betydning, R 9 er en hydrolyserbar estergruppe, R 12 er tert-butyldifenylsilyl, og Z er hvor R^"° er C^_4~alkyl, R^ er fenyl som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 C-^-alkyl- eller klorsubstituenter, og X er brom, klor eller jod. Fosfoniumsaltet med formelen (If) eller fosfonatet med formelen (lg), kan omsettes med et silylbe-skyttet aldehyd med formelen (IX), som i seg selv fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol 25, 1984, p. 2435 og i US-patentskrift 4.571.428 til fremstilling av den silylbeskyttede forbindelse med formelen . (XII). Omsetningen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, kalium-tert-butoksid eller n-butyllitium, ved en temperatur på fra -78°C til 0°C. Forbindelsen med formelen (XII) kan deretter desilyleres på velkjent måte, såsom ved 48 prosentig flussyre eller fortrinnsvis med tetrabutylammo-niumflorid i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller acetonitril, i nærvær av en liten mengde organisk syre, til fremstilling av erytroforbindelsene med formelen (X). Den resulterende forbindelse med formelen (X) kan deretter omdannes til forbindelsene med de generelle formler (Ila) og (Ilb) på en for fagfolk velkjent, konvensjonell måte.
I de etterfølgende eksempler ble smeltepunkt registrert i et Thomas-Hoover kapillar-smeltepunktsapparat, og kokepunkt ble målt ved spesifikke trykk (mm Hg), og begge temperaturangivelser er ukorrigerte. Protonmagnetiske resonansspektra ("<*>"H NMR) ble registrert med et Bruker "AM 300", Bruker "WM 360" eller Varian "T-60 CW"-spektrometer. Alle spektre ble bestemt i CDC13, DMS0-dg eller D^O, dersom ikke noe annet er anført, og kjemisk forskyv-ning notert i a-enheter nedfelts for den interne standard tetrametylsilan (TMS), og internproton koplingskonstanter er registrert i Hertz (Hz). Oppspaltningsmønstre benevnes som følger: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multi-plett, br. = bred topp og dd = dublett av dublett. Karbon-13 kjernemagnetiske resonansspektre ( 13C NMR) ble registrert i et Bruker "AM 300" eller Bruker "WM 3 60" spektrometer og var bred-bånds-protondekoplet. Alle spektre ble bestemt i CDC13, DMSO-dg eller D_0 med mindre annet er anført, med intern deuteriumlås, og kjemiske forskyvninger ble registrert i 6-enheter nedenfelts fra tetrametylsilan. IR-spektre ble bestemt med et Nicolet "MX-1 FT" spektrometer fra 4000 cm til 400 cm ^, kalibrert til 1601 cm absorpsjon under anvendelse av en polystyrenfilm og registrert i resiproke centimeter (cm ^). Relative intensiteter angitt som følger: s (kraftig), m (medium) og w (svak).
Gasskromatografiske massespektre (GC-MS) ble bestemt i et Finnigan "4500" gasskromatografisk kvadruplo-massespektrometer ved et ioniseringspotensial på 70 eV. Massespektre ble så registrert med et Kratos "Ms-50" instrument under anvendelse av en teknikk med hurtig atombombardement (FAB). Massedata er uttrykt i formatet: stamion (M<+>) eller protonert ion (M+H)<+>.
Analytisk tynnsjiktskromatografi ble utført på forhånds-overtrukne silikagelplater (60F-254), som ble gjort synlige under anvendelse av UV-lys, joddamper og/eller farging med et av følg-ende reagenser: (a) metanolisk fosformolidensyre (2%) og oppvarming, (b) reagens (a) etterfulgt av 2% koboltsulfat i 5 M H2S04 og oppvarming. Søylekromatografi, også benevnt flashsøyle-kromatografi, ble utført i en glassøyle under anvendelse av findelt silikagel (32-63 um på silikagel-H) og trykk som lå noe over atmosfærestrykk med de anførte løsningsmidler. Alle avdampninger av løsningsmidlet ble utført under senket trykk. Med uttrykket "heksaner" menes her en blanding av isomere Cg-hydrokarboner som spesifisert av American Chemical Society, og uttrykket "inert" atmosfære betyr en argon- eller nitrogenatmosfære dersom ikke noe annet er angitt.
Eksempel 1
Etyl- 2- cyano- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2- propenoat
En blanding av 20,0 g (92 mmol) 4,4'-difluorbenzofenon og 11,0 g (97 mmol) etylcyanoacetat i en løsningsmiddelsblanding be-stående av 100 ml tørr benzen og 20 ml iseddiksyre inneholdende en katalytisk mengde ø-alanin (0,9 g) ble kokt med tilbakeløp under fraskillelse av vann ved anvendelse av en Dean-Stark vann-felle. Vannfraskillingen foregikk hurtig i de første 2 timer (0,4 ml vandig sjikt ble oppsamlet), men deretter langsomt. Azeotrop destillasjon fortsatte i 14 dager. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering med 10 volum% EtOAc i heksaner (Merck-plate, 0,25 mm silikagel-F) to flekker ved Rf = 0,2 (ønsket produkt) og R f = 0,45 (4,4<1->difluorbenzofenon-utgangsmaterialet). Den rå reaksjonsblanding ble vasket med vann (2 x 40 ml), og de kombinerte organiske vaskevæsker ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml). De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert for senket trykk, hvorved produktet utkrystalliserte som lyse, kubiske krystaller. Råproduktet ble oppsamlet, vasket med 1:1 EtOAc i heksaner (volum/volum) og deretter krystallisert fra 8:1 heksaner:etylacetat (volum/volum), hvorved det ble oppnådd 16,2 g (56,3%) av en analytisk ren forbindelse, smp. 114-116°C.
IR (KBr) vmaks: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm<-1>.
<X>H NMR (CDC13) 6: 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H, m) , 7,40-7,42 (2H, m).
<13>C NMR (CDC13) 6: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2JC_F=22,7 Hz), 115,88 (d, 2Jc_p=22,7 Hz), 131,64 (d, 3Jc_p=9,l Hz), 132,66 (d, 3J„ „=9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, 1 C 1 JC_F=252,9 Hz), 164,52 (d, <X>JC_F=254,0 Hz), 166,5 ppm.
Analyse for C^gH^3N02F2:
Beregnet: C: 69,01%; H: 4,15%; N: 4,47%.
Funnet: C: 68,91%; H: 4,15%; N: 4,62%.
Eksempel 2
Etyl- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenoat
En tørr 50 ml rundkolbe ble tilført 5,0 g (16,0 mmol) etyl-2-cyano-3,3-bis-(4-fluorfenyl)-2-propenoat, etterfulgt av 8,0 g (24,1 mmol) azidotributylstannan (fremstilt som beskrevet i Rev. Trav. Chim., Vol 81, 1962, p. 202-205) samt 2,0 ml toluen av rea-genskvalitet. Den heterogene blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (110°C) på et oljebad bak en sikkerhets-skjerm. Det faste utgangsmateriale ble løst gradvis under anvendelse av en blekgul, tykk sirup, og den homogene blanding ble omrørt og kokt med tilbakeløp i 20 timer. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering med 20 volum% MeOH i CHC13 produktet ved R^ = 0,26 (stripe). Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med et tilsvarende volum dietyleter og helt i en kraftig omrørt, mettet vandig løsning av KF (2 00 ml inneholdende 2 ml 48 prosentig HBF^). Et voluminøst bunnfall (Bu3SnF) ble iakttatt hurtig etter blanding, og hydrolysen fortsatte i 16 timer. Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under senket trykk. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra konsentratet, hvorved det ble oppnådd 4,54 g (77%) av et hvitt, analytisk rent materiale, smp. 159-161°C.
IR (KBr) vmaks: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm<-1>.
<1>H NMR (CDC13)6 : 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, v.br.).
<13>C NMR (CDC13) 6: 166,52, 163,54 (d, <1>JC_F=250,7 Hz), 163,46 (d, <1>JC_F=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, <2>JC_F=62,7 Hz), 131,59 (d, <2>JC_F=66,4 Hz), 115,75 (d, <3>JC_F<=1>8,9 Hz), 115,45 (d, <3>JC_F=18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Analyse for ci8<H1>4<F>2<N>4°2:
Beregnet: C: 60,27%; H: 4,06%; N: 15,50%.
Funnet: C: 60,67%; H: 3,96%; N: 15,72%.
Eksempel 3
Etyl- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenoat
Til en løsning av 0,5 g (1,40 mmol) etyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat i 100 ml tørr benzen ble det ved 45°C under argon tilsatt 100 mg (60% i mineralolje, 2,5 mmol) natriumhydrid i én porsjon. Den gråaktige suspensjon ble omrørt ved 45°C i 30 minutter, og deretter ble det tilsatt 1 ml (16,1 mmol) metyljodid, hvoretter kolben ble lukket med en gummi-propp. Alkyleringsblandingen ble hensatt ved 40-45°C i totalt 4 dager. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering 2 ganger med 20% EtOAc i heksaner bare to isomere produkter ved R f = 0,16 (hovedisomer) og R^ = 0,22 (biisomer). Den rå reaksjonsblanding ble vasket med et tilsvarende volum vann, og den vandige fase ble ekstrahert én gang med 50 ml dietyleter. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert.under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et råprodukt.
Den rå produktblanding (5,0 g), som ble fremstilt slik som beskrevet ovenfor, ble opptatt i 20 ml varm etylacetat, hvortil det ble tilsatt 40 ml varm heksanblanding. Den klare løsning ble langsomt avkjølt til romtemperatur, hvorved det ble oppnådd 2,16 g (52%) av tittelforbindelsen som fargeløse, store nåler, smp. 144-145°C.
IR (KBr) v v : 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm" .
<13>C NMR (CDC13) e : 165,44, 163,6 (d, <1>JC_F=250,7 Hz), 163,4 (d, <1>JC_F=252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, <3>JC_F=8,3 Hz), 115,94 (d, <9>JC_F=21,9 Hz), 115,64 (d, <2>JC_F=22,7 Hz), 61,84, 33,76 13,59 ppm.
Analyse for cigHi6F2<N>4°2:
Beregnet: C: 61,62; H: 4,35%; N: 15,13%.
Funnet: C: 61,63; H: 4,45%; N: 15,21%.
Eksempel 4
3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propensyre
Til en løsning av 4,0 g (10,8 mmol) etyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat i en blanding som inneholdt 20 ml metanol og 20 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C (is-vannbad) tilsatt en 3 molar løsning av litiumhydroksid i vann (9 ml). Forsåpningsreaksjonen ble gjennomført over natten (ca. 16 timer) hvorved det ble dannet en klar, homogen løsning. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering 2 ganger med 30 vol% i heksaner den ønskede forbindelse ved utgangspunktet. Den rå reaksjonsblanding ble surgjort ved tilsetning av 10 ml av en 3 molar HCl-løsning, og det organiske materiale ble ekstrahert 2 ganger med 2 x 20 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under senket trykk, hvorved produktet ble oppnådd som et blekgult faststoff. Rekrystallisasjon fra en EtOAc-heksanblanding (1:9, volum/volum) ga 3,8 g (100%) av tittelforbindelsen, smp. 205-206°C.
IR (KBr) vmaks: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm<-1>.
^"H NMR (CDC13) 6: 7,9-6,4 (8H, m) , 3,68 (3H, s).
<13>C NMR (CDC13) s: 166,57, 163,3 (d, <1>JC_F=249,9 Hz), 163,03 (d, iJc_F=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, <3>JC_F=8,3 Hz), 131,28 (d, <3>JC_F=9,1 Hz), 117, 115,7 (d, <2>JC_F=22,6 Hz), 115,4 (d, <2>JC_F=22,6 Hz), 33,6 ppm.
Analyse for ci7<H>i2<F>2<N>4°2<:>
Beregnet: C: 59,05%; H: 3,53%; N: 16,37%.
Funnet: C: 59,54%; H: 3,58%; N: 16,27%.
Eksempel 5
3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenal
A. 3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenylklorid
Til en løsning av 3,8 g (11,0 mmol) tørr (0,1 mm Hg ved 80°C) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propensyre i 20 ml tørt metylenklorid ble det tilsatt 4 ml (46,0 mmol) renset oksalylklorid (redestillert over CaH2) i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til tilbakeløpstempera-tur i 2 timer. Blandingen ble inndampet under senket trykk for å fjerne flyktig løsningsmiddel. Deretter ble overskytende oksalylklorid fjernet under vakuum (20 mm Hg) ved omgivelsestemperatur i 2 timer og under høyvakuum (0,1 mm Hg) ved 50°C i 16 timer for oppnåelse av tittelforbindelsen.
B. 3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenol
Acylkloridet som ble fremstilt i trinn A ble løst i 150 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C under argon. Til denne lyst brunlige løsning ble det ved -78°C tilsatt 8,0 ml litiumalumini-umhydrid i tetrahydrofuranløsning (1,0 molar). Analytisk tynnsjiktskromatografi viste etter 15 minutter bare én mobil flekk med Rf = 0,23 (50 vol% EtOAc i heksaner). Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 2 M H-^SO^. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3,64 g (100%) av tittelforbindelsen. Den rå allyl-alkoholforbindelse ble umiddelbart anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
MS (CI): m/e = 328 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3388 (v.br.), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm<-1>.
^■H NMR (CDC13) 6 : 7,5-6,9 (8H, m) , 4,52 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D20 omskiftbar).
<1>H NMR (DMSO-dg) s- 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.
C. 3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal
Til 3,64 g av en kraftig omrørt løsning av den rå allyl-alkoholforbindelse fremstilt i trinn B i 40 ml metylenklorid ble det ved romtemperatur tilsatt 2,6 g (12,0 mmol) pyridinklorkromat i en porsjon. Analytisk tynnsjiktskromatografi umiddelbart etter-på viste R^ = 0,34 for ca 50% av produktet sammen med R^ = 0,14 for utgangsmaterialet (eluering med 50 vol% EtOAc i heksaner). Oksidasjonen foregikk ved romtemperatur i totalt 16 timer. I løpet av dette tidsrom ble alt utgangsmateriale oppbrukt, og bare forbindelsen ble påvist ved tynnsjiktskromatografi. Den rå reak-sjonssupensjon ble filtrert gjennom et lag av silikagel, vasket med 1 1 10 vol% etylacetat i heksaner og 1 1 20 vol% etylacetat i heksaner. Den ønskede forbindelse ble krystallisert ved konsen-trasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,7 g (74%) av tittelforbindelsen, smp. 141-142°C.
MS (CI): m/e = 326 for (M+H)<+>.
IR (KBr) v ntciK . s : 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s)-, i 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm <1>.
^ NMR (CDC13) 6 : 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s) .
<13>C NMR (CDC1-) 6 : 188,92, 165,44, 164,68 (d, ^-J. =254,4 1 o L—r Hz), 164,10 (d, Jn =255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3 C 3 JJ =8,3 Hz), 132,69, 132,33 (d, <J>JC_F=7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, <2>JC_F=21,9 Hz), 116,18 (d, <2>Jc_p=22,7 Hz), 34,10 ppm.
Analyse for ci7H]_2F2N4 :
Beregnet: C: 62,58%; H: 3,71%; N: 17,17%.
Funnet: C: 62,41%; H: 3,85%; N: 16,98%.
Eksempel 6
5, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 4-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2, 4- pentadienal
En løsning av 1,0 g (3,07 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)propenal og 0,93 g (3,07 mmol) trifenylfosforanyliden-acetaldehyd i benzen ble kokt med tilbakeløp i 1 time. Benzenen ble fjernet under vakuum og resten renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 15 vol% etylacetat i heksan, hvorved det ble oppnådd 0,7 g av tittelforbindelsen, smp. 156-157,5°C).
Analyse for ci9<H>i4<F>2<N>40:
Beregnet: C: 64,77%; H: 4,01%; N: 15,91%.
Funnet: C: 65,13%; H: 4,05%; N: 15,71%.
Eksempel 7
Etyl- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5-yl)- 3- okso- 6, 8- nonadienoat
Til avkjølt (0°C, is-vannbad) suspensjon av 0,64 g (16,0 mmol) NaH (60% i mineralolje) i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble det under nitrogen tilsatt 2,04 ml (16,0 mmol) etylacetoacetat i 4 like store porsjoner. Den homogene, klare løsning ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 6,4 ml (16,0 mmol) 2,5 molar n-BuLi i løpet av 15 minutter. Den orangefargede dianionløsning ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1 time. Is-vannbadet ble erstattet med et aceton-tørrisbad ved
-78°C, og dianionet ble hjelp av en kanyle overført til en 20 ml tetrahydrofuranløsning som inneholdt 2,82 g (8,01 mmol) 5,5-bis-(4-fluorfenyl)-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal. Analytisk tynnsjiktskromatografi viste ved Rf = 0,15 (50% EtOAc i heksaner) det ønskede hovedprodukt og en mindre mengde av et annet produkt ved R^ = 0,2. Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 40 ml 1 N HC1, og det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over
MgSO^ og konsentrert under senket trykk. Den ønskede forbindelse ble renset på silikagel med flash-søylekromatografi under eluering med 20 vol% EtOAc i heksaner, hvorved det ble oppnådd 2,26 g (58,5%) av tittelforbindelsen.
MS (CI): m/e: 483 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm<-1>.
<1>H NMR (CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=71, Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, D20 omskiftbar), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz) ppm.
<13>H NMR (CDC13) 6 : 164,21, 135,98, 132,34 (d, <3>JC_F=8,3 HZ), 131,45 (d, <3>JC_F=9,1 Hz), 115,74 (d, <2>JC_F=21,9 Hz), 115,74 (d, 2JO _ —r„=21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.
Eksempel 8
Etyl-(-)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 2,19 g (4,53 mmol) etyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-okso-6,8-nonadienoat (tørket under høyvakuum ved 30°C i 48 timer) i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ble det ved 0°C (is-vannbad) under argon tilsatt 4,8 ml (4,8 mmol) trietylboranløsning i tetrahydrofuran i én porsjon. Blandingen ble omrørt under argon i 1 time. Det kjøl-ende is-vannbad ble erstattet med et aceton-tørrisbad, og til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,20 g (5,3 mmol) NaBH^ i én porsjon. Reaksjonssuspensjonen ble omrørt ved -78°C i 2 timer, hvorved det ble dannet en klar, homogen, blekgul løsning. Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 40 ml 1 N HC1, etterfulgt av ekstraksjon med 2 x 40 ml EtOAc. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under senket trykk, hvorved produktet ble oppnådd som en tykk sirup som ble tynnet ytterligere med 300 ml metanol, hvoretter løsningen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer før inndampning under senket trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved en flash-søylekromatografi under anvendelse av 2 1 30% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel. De aktuelle fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvorved det ble oppnådd 1,48 g (68% av tittelforbindelsen).
MS (CI): m/e: 485 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm<-1>.
"""H NMR (DMSO-d6) 6: 7,4-7,3 (4H, m) , 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52.(1H, dd, J=l, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,2), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8,3, 15 Hz), 5,5
(1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz).
<13>C NMR (DMSO-d,.) 6 : 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3JJ„ „=8,3 Hz), 131,0 (d, 13 JC_F=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, <2>^Jc_p=20,4 Hz), 115,13 (d, <2>JC_F=21,1 Hz), 69,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm.
Analyse for <C>25<H>26<F>2<N>4°4<:>
Beregnet C: 61,98%; H: 5,41%; N: 11,56%.
Funnet C: 61,51%; H: 5,67%; N: 11,12%.
Eksempel 9
Natrium-(—) - erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 1,231 g (2,54 mmol) etyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat i 35 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 2,54 ml (1,0 ekvivalent) 1 N NaOH-løsning. Tilsetningshastigheten var tilstrekkelig lav til å hindre reaksjonsblandingen i å forandre farge til dypt ravfarvet eller rødlig. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved 0°C, hvorved det ble oppnådd en klar homogen løsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur, og forsåpningen foregikk i ytterligere 1 time. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering med 20 vol% MeOH i CHC13 det ønskede produkt ved Rf = 0,2. Det meste av det organiske løsningsmiddel ble avdampet ved ca. 10°C ved trykk på 20 mm Hg. Den resulterende tykke sirup ble tynnet med 4 ml vann, og løsningen ble deretter lyofilisert ved 0,01 mm Hg, hvorved det ble oppnådd 1,12 6 g (100%) av tittelforbindelsen som et natrium-salt, som viste seg å inneholde ca. 1 mol vann, smp. over 100°C under dekomponering.
IR (KBr)vmaks: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s),
1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"1.
<1>H NMR (DMSO-dg) 6:7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, br, D20 omskiftbar), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, br, D20 omskiftbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J=3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m).
<13>C NMR (DMSO-dg) 6: 175,87, 161,85, (d, <1>JC_F=246,1 Hz), 161,37 (d, 1Jn =246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, C 3 3 135,51, 132,22 (d, °Jn -.=8,3 Hz), 130,97 (d, JJ_ -.=8,3 Hz), <-—r _ U—r _ 124,66, 121,74, 115,42 (d, =21,9 Hz), 115,2 (d, JC_F=23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm.
Analyse for C23<H>21F2N404Na H20:
Beregnet: C: 55,64%; H: 4,67%; N: 11,28%.
Funnet: C: 55,24%, H: 4,65%; N: 10,85%.
Eksempel 10
Trans- 6-[ 4, 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-l,3-butadienyl]- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
A. (-)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadiensyre
En løsning av 0,64 g (1,32 mmol) etyl-(+)-eryro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat i 25 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C behandlet med 1,32 ml av en 1,0 molar NaOH-løsning. Den blekgule suspensjon ble omrørt ved 0°C i 2 timer, hvorved det dannet seg en klar, blekgul løs-ning. Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 5 ml 2 N vandig HCl-løsning, og organisk materiale ble ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en blekgul gummi. Den rå dihydroksysyre ble tørket kraftig under høyvakuum (0,01 mm Hg) ved romtemperatur i 24 timer før den ble underkastet neste trinn.
B. Trans- 6-[ 4, 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-1, 3- butadienyl] - tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Den tørre syre fra trinn A ovenfor ble løst i 100 ml tørt metylenklorid under argon ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av 1,7 g (4,0 mmol) l-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-meto-p-toluensulfonat. Laktondannelsen var fullført i løpet av mindre enn 15 minutter, noe som fremgikk med analytisk tynnsjiktskromatografi (Rf = 0,12) etter eluering 3 ganger med 50% etylacetat i heksaner. Det meste av løsningsmidlet ble avdampet under senket trykk, og resten ble vasket med 40 ml vann, etterfulgt av ekstraksjon med 2 x 40 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,54 g (89,7%) av forbindelsen. En ren prøve av forbindelsen ble oppnådd ved å lede den gjennom et kort lag av silikagel under eluering med 40 vol% etylacetat i heksaner, hvorved tittelforbindelsen, som viste seg å inneholde 2 mol vann ble oppnådd.
MS (CI): m/e = 438 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838. (s) cm"1.
<X>H NMR (CDC13) 6: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=7,l, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J=2,6 H2, D20 omskiftbar), 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, 3=2, 1, 18 Hz) ppm.
<13>C NMR (CDC13) s : 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3JC_F=8 Hz), 132,52, 131,51 (d, <3>JC_F= 8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, 2Jr -,=21,9 Hz), 115,83 (d, 2 C~F JC_F=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm.
Analyse for C23H20F2N4°3 2H20:
Beregnet: C: 58,22%; H: 5,10%; N: 11,81%.
Funnet: C: 59,06%; H: 4,45%; N: 11,25%.
En prøve av ovennevnte lakton ble krystallisert fra cyklo-heksanbenzen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et kry-stallinsk faststoff som inneholdt ca. 1 mol benzen, smp. 105-106°C.
Analyse, for C23H2QF2N403 CgHg:
Beregnet: C: 67,48%; H: 5,07%; N: 10,85%.
Funnet: C: 67,44%; H: 5,23%; N: 10,59%.
Eksempel 11
4, 4'- difluor- 3, 3'- dimetylbenzofenon
8 ml (73 mmol) 2-fluortoluen ble tilsatt til en kraftig om-rørt blanding av 61,43 g (460 mmol) aluminiumklorid og 135 ml karbontetraklorid ved 0°C. Etter 10 minutter ble 92 ml (837 mmol) 2-fluortoluen i 75 ml karbontetraklorid tilsatt dråpevis i løpet av 4 timer, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Det skal som advarsel bemerkes at en spontan, kraftig reaksjon opptrådte etter tilsetning av 2-fluortoluen. Blandingen ble avkjølt til
-20°C, og reaksjonen ble stoppet med 250 ml 2 N HC1. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltvann og tørket med MqSO
4. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble løst i 200 ml benzen og behandlet med 200 ml vann og 50 ml eddiksyre. Etter omrøring i 15 timer ble det organiske sjikt fraseparert, tørket med MgS04 og inndampet. Krystallisasjon fra etanol ga 50 g (49%) av tittelforbindelsen, smp. 128-130°C.
IR (KBr) vmaks: 1650cm"1.
<X>H NMR (CDC13) «5: 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analyse for C]_5<Hi>2F20:
Beregnet: C: 73,16%; H: 4,91%.
.Funnet: C: 72,96%; H: 4,80%.
Eksempel 12
1, 1- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) etanol
En løsning av 2,55 g (26 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 15 ml tørr tetrahydrof uran ble ved -78 °C behandlet med 12,5 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan (31,2 mmol), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. 5 g (20,3 mmol) 4,4'-difluor-3,3'-dimetylbenzofenon i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 1 time, og reaksjonen ble deretter stoppet med 250 ml (2 N HC1) . Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved silikagelsøylekro-matografi under anvendelse av 20 vol% EtOAc:heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,7 g (52%) av forbindelsen. Rekrystallisasjon fra EtOAc-heksaner ga tittelforbindelsen, smp. 41-42°C.
Ir (KBr) v . : 3400 (br) cm<-1>. , maks
H NMR (CDC13) <6>: 7,20 (d, J=7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H) , 2,20 (s, 6H).
Analyse for C2.gH18F2N4°:
Beregnet: C: 62,79%; H: 5,27%; N: 16,27%.
Funnet: C: 62,73%; N: 5,32%; N: 16,16%.
Eksempel 13
1, 1- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En blanding av 3,58 g (10,9 mmol) 1,1-bis(4-fluor-3-metyl-fenyl)2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol og 530 mg kaliurahydro-gensulfat ble oppvarmet ved 195°C i 1,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 70°C, og 50 ml kloroform ble tilsatt. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra EtOAc-heksan, hvorved det ble oppnådd 3,38 g (100%) av tittelforbindelsen, smp. 138-139°C.
<1>H NMR (CDC13) 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),
Analyse for cj8<H>l8<F>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 66,25%; H: 4,95%; N: 17,17%.
Funnet: C: 66,15%; H: 5,05%; N: 17,24%.
Eksempel 14
3 , 3- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal
En løsning av 3,78 g (11,0 mmol) 1,1-bis(4-fluor-3-metyl-fenyl)-2-(l-metyltetrazol-5-yl)eten i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -78°C behandlet med 5,3 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan (13,25 mmol), og blandingen ble omrørt ved -78°C i en h time. 1,33 ml (1,22 g, 16,5 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 23°C i løpet av 1 time, hvoretter reaksjonen ble stanset med 250 ml 2 N HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 20% EtOAc-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,2 g (57%) av tittelforbindelsen som et skum.
MS (CI): m/e = 355 for (M+H)<+>.
IR (KBr) \> : 2660 cm"<1>. , maks
H NMR (CDC13) 6: 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H) , 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analyse for C19<H>l<gF>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 64,41%; H: 4,56%; N: 15,82%.
Funnet: C: 64,60%; H: 4,70%; N: 15,62%.
Eksempel 15
1, 1- bis-( 2, 4- dimetylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) etanol
En løsning av 8,9 g (91,0 mmol) 1,5-dimetyltetrazbl i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -60°C behandlet med 48 ml av en 1,89 M løsning av n-butyllitium (91 mmol). Etter omrøring i 20 minutter ble det tilsatt 18 g (76 mmol) 2,2<*>,4,4<*->tetrametyl-benzofenon (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 81, 1959, p. 4858) i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og løsningen ble omrørt i 1 time, mens den ble oppvarmet til -20°C. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1, og deretter ble løsningen ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet, hvorved det ble oppnådd 22 g av tittelforbindelsen, smp. 175-177°C.
IR (KBr) ^maks: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm"1.
<1>H NMR (CDC13) 5: 7,26 (2H, d) , 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.
<13>C NMR (CDC13) «: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm.
Analyse for C^I^N^O:
Beregnet: C: 71,41%; H: 7,20%, N: 16,67%.
Funnet: C: 70,82%; H: 7,26%; N: 16,45%.
Eksempel 16
1, 1- bis( 2 , 4- dimetylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En blanding av 1,8 g (5,4 mmol) 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol og 100 mg kaliumhydrogensulfat ble anbrakt i et oljebad som var forvarmet til 190°C. Etter 15 minutter ble smeiten avkjølt, og metylenklorid ble tilsatt til resten. De uløselige materialer ble fjernet, og løsningen ble inndampet. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, hvorved det ble oppnådd 1,2 g av tittelforbindelsen, smp. 143-143,5°C.
IR (KBr) vmaks: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm"<1>.
^■H NMR (CDC13) «: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.
<13>C NMR (CDC13) 6: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm.
Analyse for C2o<H2>2N4:
Beregnet: C: 75,45%; H: 6,97%; N: 17,60%.
Funnet: C: 75,04%; H: 7,03%; N: 17,63%.
Eksempel 17
3, 3- bis( 2, 4- dimetylfenyl)- 2-( l- metyl- lB>tetrazol- 5- yl)- 2- propenal
En løsning av 1,0 g (3,1 mmol) 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-ylJeten i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 1,64 ml av en 1,89 M løsning (3,1 mmol) n-butyllitium ved -78°C. Etter omrøring med kjøling i 30 minutter ble det tilsatt 0,3 g (4,0 mmol) etylformiat, og blandingen ble om-rørt med kjøling i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1, og løsningen ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 10 vol% etylacetat i heksan, hvorved det ble oppnådd 0,9 g produkt som en olje. Behandling av oljen med isopropyleter ga tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 117-120°C.
MS (CI): m/e = 347 for (M+H)<+>.
<X>H NMR (CDC13) «: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm.
<13>C NMR (CDC13) «: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm.
Analyse for C^<H>^<J>^<O:>
Beregnet: C: 72,81%; H: 6,41%; N: 16,18%.
Funnet: C: 72,99%; H: 6,43%; N: 16,09%.
Eksempel 18
3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal
A. 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) etanol
Til en løsning av 0,98 g (10,0 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 20 ml tetrahydrofuran ved -30°C ble det tilsatt 4,7 ml av en 2,14 M løsning (10,0 mmol) n-butyllitium. Etter omrøring i 1/4 time ble løsningen avkjølt til -50°C, og 1,74 g (8,0 mmol) 4,4'-difluorbenzofenon ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved -50°C og 1 time ved -10°C ble reaksjonen stoppet med 1 N HC1. Blandingen ble ek'strahert med metylenklorid, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 40 vol% etylacetat i heksan, hvorved det ble oppnådd 2,0 g av tittelforbindelsen, smp. 116-118°C.
Analyse for ClgH14<F>2<N>40:
Beregnet: C: 60,75%; H: 4,47%; N: 17,72%.
Funnet: C: 60,62%; H: 4,52%; H: 17,63%.
B. 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En blanding av 4,2 g (12,7 mmol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol (fremstilt i trinn A) og kaliumhydrogensulfat ble oppvarmet ved 195°C i h time. Etter av-kjøling ble blandingen løst i kloroform og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 3,9 g av tittelforbindelsen, smp. 169-171°C.
Analyse for C^7H^2<F>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 62,58%; H: 3,71%; N: 17,18%.
Funnet: C: 62,15%; H: 3,82%; N: 16,75%.
C. 3 , 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal
Til en findelt suspensjon av 1,0 g (3,3 mmol) 1,1-bis(4-f luorf enyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl Jeten (fremstilt i trinn B) i 10 ml tetrahydrofuran ble det ved -80°C tilsatt 1,54 ml av en 2,14 M løsning (3,3 mmol) n-butyllitium, noe som resulterte i dannelse av en mørklilla farge. Etter omrøring i 40 minutter ved -80°C ble det tilsatt 0,32 g (4,3 mmol) etylformiat, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved -80°C. Blandingen ble hydrolysert med 1 N HC1 og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket med MgSO^ og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,77 g av et gult faststoff, smp. 128-131°C. Faststoffet ble krystallisert fra isopropylacetat:heksan, hvorved det ble oppnådd 0,55 g av tittelforbindelsen, smp. 130-132°C.
Analyse for C-^H^F^^jO:
Beregnet: C: 62,58%; H: 3,71%; N: 17,18%.
Funnet: C: 62,15%; H: 3,82%; N: 16,75%.
Eksempel 19
3 , 3- bis- ( 4- f luorf enyl) - 2- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) - 2- propenal
A. 5- etyl- l- metyl- lH- tetrazol
Til en oppslemming av 4,9 g (0,05 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble det i løpet av 15 minutter ved
-78°C under en inert atmosfære tilsatt 20 ml 2,5 M n-butyllitium (0,05 mmol) i heksaner. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og et gulaktig bunnfall ble dannet i dette tidsrom. 3,7 ml (0,06 mmol) metyljodid ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 3 0 minutter ble den klare reaksjons-
blanding tynnet med vann og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Det vandige sjikt ble vasket med 2 x 25 ml kloroform, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble renset ved destillasjon, hvorved det ble oppnådd 5,2 g (92%) av tittelforbindelsen, kokepunkt: 89-90°C ved 0,05 mm Hg.
<X>H NMR (CDC13) 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). <13>C NMR (CDC13) 6: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
B. 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propanol
Til en løsning av 5,6 g (0,05 mmol) 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol (fremstilt i trinn A) i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det i løpet av 5 minutter ved -78°C (badetemperatur) under en inert atmosfære tilsatt 20 ml 2,5 M n-butyllitium (0,05 mmol) i heksan. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter, og en løsning av 10,8 g (0,5 mol) 4,4•-difluorbenzofenon i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, mens badetemperaturen langsomt steg til -20°C. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1 og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat og 3 x 50 ml kloroform. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et hvitt faststoff. Faststoffet ble renset ved krystallisasjon fra etanol-heksan, hvorved det ble oppnådd 10,8 g (65%) av tittelforbindelsen, smp. 160-161°C.
IR (KBr) v . : 3400 cm"<1>. , maks
H NMR (CDC13) 5: 7,8-7,02 (ra,' 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
<13>C NMR (CDC13) «: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 144,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Analyse for C17<H>l<g?7N>40:
Beregnet: C: 61,81%; H: 4,38%; N: 16,96%.
Funnet: C: 61,79%; H: 4,90%; N: 17,09%.
C. 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propen
En oppslemming av 8,25 g (0,025 mmol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (fremstilt i trinn B) og 100 mg p-toluensulfonsyremonohydrat i 60 ml xylen ble kokt med tilbakeløp i 12 timer under anvendelse av et Dean-Stark-vannopp-samlingsapparat. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10 ml 1 N NaOH mens den var varm, og med 100 ml vann. Konsentrering av det organiske sjikt ga off-white krystaller av produktet. Dette ble renset ved rekrystallisasjon fra etanol-heksan, hvorved det ble oppnådd 7,1 g (91%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 146-147°C.
I, R (KBr) v maks: 1575, 1500 cm"1.
H NMR (CDC13) «: 7,42-6,85 (m, 8H9, 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDC13) 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analyse for C^ jE^ F2N^ :
Beregnet: C: 65,37%; H: 4,51%; N: 17,94%.
Funnet: C: 65,64%; H: 4,61%; N: 18,09%.
D. 3 / 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- brom- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-2- propen
En oppslemming av 61,46 g (0,198 mol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (fremstilt i trinn C), 35,06 g (0,197 mol) N-bromsuccinimid og en katalytisk mengde azobis-isobutyronitril eller benzoylperoksid i 1,2 liter karbontetraklorid ble kokt med tilbakeløp i en inert atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og faststoffet fra reaksjonsblandingen ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under senket trykk, og det oppnådde faststoff ble rekrystallisert fra toluen-heksan, hvorved det ble oppnådd 72 g (93%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 159-160°C.
IR (KBr) v , : 1600 cm"1. , maks
H NMR (CDC13) 5: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDC13) 6: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse for C17H^3F2BrN4:
Beregnet: C: 52,19%; H: 3,34%; N: 14,32%.
Funnet: C: 52,58%; H: 3,47%; N: 14,49%.
E. 3 , 3 - bis ( 4- f luorf enyl) - 2- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) - 2- propenal
Til en løsning av natriumetoksid (3,93 g natriummetall, 0,17 mol) i 500 ml absolutt etanol ble det langsomt i løpet av 5 minutter tilsatt 16,66 g (0,187 mol) 2-nitropropan. Bromforbin-delsen, som ble fremstilt i trinn D ovenfor (67,1 g, 0,17 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen -ble omrørt i 2 timer, og etanolen ble fjernet i vakuum. Resten ble løst i 500 ml CH2C12, vasket med 250 ml vann og tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble løst i 350 ml varm toluen, og behandling med 350 ml heksan ga 50,6 g (91%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 135-137°C.
Eksempel 20
[ 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-l-propen-3-yl]- trifenylfosfoniumbromid
En oppslemming av 1,95 g (0,005 mol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (fremstilt i eksempel 19, trinn D) og 1,3 g (0,005 mol) trifenylfosfin i 25 ml cykloheksan ble kokt med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble en klar løsning etter 3 0 minutter, og et hvitt bunnfalll dannet seg etter 1 time. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 8 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur, og faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Dette hvite pulver ble tørket i vakuum ved 50°C, hvorved det ble oppnådd 3,0 g (92%) av tittelforbindelsen, smp. 254-255°C.
IR (KBr) vmaks: 3450, 1600, 1500, 1425 cm"<1>.
<X>H NMR (DMSO-dg) 5: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
<13>C NMR (DMSO-dg) 5: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse' for C35H2gBrF2N4P:
Beregnet: C: 64,31%; H: 4,32%; N: 8,57%.
Funnet: C: 64,02%; H: 4,37%; N: 8,89%.
Eksempel 21
Metyl-( ±)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en oppslemming av 0,326 g, (0,5 mmol) fosfoniumbromid (fremstilt i eksempel 20) og 0,26 g (0,4 mmol) metyl-erytro-3,5-bis-(difenyl-tert-butylsilyloksy)-6-okso-heksanoat (fremstilt ved de generelle fremgangsmåter som er beskrevet av P. Kapa et al., Tetrahedron Letters, 1984, p. 2435-2438, og i US-patentskrift 4.571.428) i 1 ml tørr dimetylformamid ble det under en inert atmosfære tilsatt 0,067 g (0,6 mmol) kalium-tert-butoksid ved
-20°C (badtemperatur). Oppslemmingen ble til en rød løsning og
ble omrørt i 18 timer ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble opp-arbeidet ved tilsetning av 10 ml ammoniumkloridløsning og ekstraksjon med 2 x 30 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble renset gjennom et lag av silikagel, og hoved-fraksjonen ble isolert som en olje (160 mg). Oljen (160 mg) ble omrørt med 2 ml av 1 M tetra-n-butylammoniumfluoridløsning i tetrahydrofuran og noen få dråper iseddik i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 10 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble renset ved silikagel-flashsøylekromatografi under eluering med etyl-acetatrheksan = 2:1, hvorved det ble oppnådd 0,08 g (75%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS (CI): m/e = 471 for (M+H)<+>.
<1>H NMR (CDC13) & : 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).
En mer polar fraksjon (20 mg) ble også isolert, og denne ble identifisert som det tilsvarende trans-lacton.
Eksempel 22
4, 4'- difluor- 2, 2'- dimetylbenzofenon
Til en grundig omrørt blanding av 6,1 g (46,0 mmol) aluminiumklorid i 14 ml karbontetraklorid ble det ved 0°C tilsatt 3-fluortoluen (1 g av totalt 10 g, 90,0 mmol), den resterende mengde 3-fluortoluen i 9 ml karbontetraklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til -20°C og hydrolysert ved tilsetning av 25 ml 1 N HC1. Det organiske sjikt ble fraseparert og konsentrert i vakuum. Resten ble omrørt i 16 timer ved en blanding av 20 ml benzen, 20 ml vann og 5 ml eddiksyre. Det vandige sjikt ble fraskilt og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Analytisk tynnsjiktskromatografi av resten viste 3 flekker, Rf = 0,67, 0,59 og 0,56 (5 vol% etylacetat i heksan på silikagel). Søylekromatografi på silikagel med 0,5 vol% etylacetat i heksan og oppsamlig av fraksjonene som inneholdt materiale med R_ = 0,67 .(5 vol% etylacetat i heksan) ga 1,3 g av tittelforbindelsen, smp.' 50-52°C.
MS (CI): m/e = 247 for (M+H)<+>.
<X>H NMR (CDC13) s 7'26 <2H' dd)' 6'96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).
Analyse for ci5<Hi>2<F>2<0:>
Beregnet: C: 73,17%; H: 4,92%.
Funnet: C: 73,34%; H: 5,02%.
Eksempel 23
1, 1- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- etanol
Til en suspensjon av 3,8 g (39,0 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 40 ml tetrahydrofuran ble det ved -40°C tilsatt 17,7 ml av en 2,2 M løsning (39,0 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt 8 g (32,5 mmol) 4,4'-difluor-2,2 *-dimetylbenzofenon, og løsningen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1. Det vandige sjikt ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket med MgSO^ og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 7,5 g av tittelforbindelsen, smp. 186-188°C.
Analyse for C2.8H18F2N4°:
Beregnet: C: 62,99%; H: 5,27%; N: 16,27%.
Funnet: C: 63,01%; H: 5,34%; N: 16,18%.
Eksempel 2 4
1, 1- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En blanding av 0,5 g (1,5 mmol) 1,1-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol og 0,2 g p-toluensulfonsyre ble kokt med tilbakeløp i 30 ml toluen i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, tynnet med 50 ml dietyleter og ekstrahert med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Det organiske sjikt ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,3 g av tittelforbindelsen, smp. 120-125°C.
Analyse for cx8H16<F>2N4:
Beregnet: C: 66,25%; H: 4,95%; N: 17,17%.
Funnet: C: 66,55%; H: 4,92%; N: 16,84%.
Eksempel 25
3, 3- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-2-propenal
Til en løsning av 1,6 g (5,0 mmol) 1,1-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)eten i tetrahydrofuran ble det ved -70°C tilsatt 2,3 ml av en 2,2 M løsning (5,0 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 0,25 timer ble det tilsatt 0,44 g (6,0 mmol) etylformiat, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen, smp. 135-136°C.
Analyse for ci9H]_5<F>2<N>4°<:>
Beregnet: C: 64,41%; H: 4,56%; N: 15,82%.
Funnet: C: 64,22%; H: 4,59%; N: 15,50%.
Eksempel 2 6
5, 5- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 4-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2, 4-pentadienal
En løsning av 0,88 g (2,5 mmol) 3,3-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal og 0,75 g (2,5 mmol) trifenylfosforanyliden-acetaldehyd i 50 ml benzen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og den rå rest ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 1 vol% metanol i metylenklorid. Fraksjonene som inneholdt materiale med R^ = 0,9 (1:20 (volum/ volum) metanol:metylenklorid) ble kombinert og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 0,8 g av tittelforbindelsen, smp. 75-95°C.
MS: M<+> = 380.
<1>H NMR (CDC13) 6: 9,52 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).
Analyse for C2i<H>i8<F>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 66,31%; H: 4,78%; N: 14,73%.
Funnet: C: 65,76%; H: 4,85%; N: 14,52%.
Eksempel 27
Tert- butyl- 9, 9- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 5- hydroksy- 8-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- 3- okso- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 1,0 g (2,5 mmol) 5,5-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal i tetrahydrofuran ble det ved -50°C tilsatt 2,5 ml 1 M løsning (2,5 mmol) av dianionet av tert-butyl-acetoacetat, som var fremstilt ved tilsetning av 4,0 g (25,0 mmol) tert-butyl-acetoacetat i 4 ml tetrahydrofuran til en suspensjon av natriumhydrid (1,0 g av en 60 prosentig dispersjon, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran ved -5°C, etterfulgt av avkjøling til -30°C og tilsetning av 11,4 ml av en 2,2 M løsning (25 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 1,5 timer viste analytisk tynnsjiktskromatografi utgangsaldehydet, og ytterligere 0,5 ml dianionløsning ble tilsatt. Løsningen ble om-rørt i 'ytterligere 0,5 time, og reaksjonen ble stoppet med 1 N HCl. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved søylekro-matografi på silikagel under eluering med metanol i metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 0,6 g av tittelforbindelsen, smp. 65-72°C.
Analyse for C2gH32<F>2<N>4<0>4<:>
Beregnet: C: 64,68%; H: 5,99%; N: 10,41%.
Funnet: C: 64,50%; H: 5,98%; N: 10,16%.
Eksempel 2 8
Tert- butyl-( ±)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 3, 5-dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 2,5 g (4,6 mmol) 9,9-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-5-hydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-okso-6,8-nonadienoat i 30 ml tetrahydrofuran ble det ved -5°C tilsatt 6,0 ml av en 1 M løsning (6,0 mmol) trietylboran, og løsningen ble omrørt i 1 time. Etter avkjøling til -78°C ble det tilsatt 0,36 g (9,0 mmol) natriumborhydrid og 2 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og tynnet med 15 ml heksan. Blandingen ble hydrolysert med 1 N HC1. Det vandige sjikt ble fraskilt og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske løsninger ble tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i metanol, og løsningen ble omrørt i 18 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 1 vol% metanol i metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 1,7 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 75-80°C.
NMR (CDC13) -6 : 7,15-6,60 (7H, m) 6,43 (1H, d) , 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s).
Analyse for C29<H3>4<F>2<N>4<0>4<:>
Beregnet: C: 64,44%; H: 6,34%; N: 10,37%. Funnet (korrigert for 0,28% H20): C: 64,14%; H: 6,41%; N: 10,16%.
Eksempel 29
Natrium-(+)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 1,65 g (3,05 mmol) tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-metylfenyl)-3,5-dihydroksy-8-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat i 50 ml etanol ble det tilsatt 3,05 ml 1 N løs-ning (3,05 mmol) natriumhydroksid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ved 50°C i 1 time. Løsningen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,3 g av tittelforbindelsen, som inneholdt ca. 1 mol vann, smp. 215-225°C under dekomponering.
Analyse for C25H25<F>2<N>4<0>4<N>a H20:
Beregnet: C: 57,26%; H: 5,19%; N: 10,69%.
Funnet: C: 57,30%; H: 5,20%; N: 10,00%.
Eksempel 30
2, 2'- difluor- 4, 4'- dimetylbenzofenon
Konsentrering av de fraksjoner med materialet med Rf = 0,56 fra silikagelsøylekromatografi eksempel 22 og behandling av resten med heksan ga 1,2 g av tittelforbindelsen, smp. 84-85,5°C.
<1>H NMR (CDC13) «x : <7,>57 (2H, t, JH_H=8 Hz, JpH=8 Hz), 7,02 (2H, d, JH_H=8 Hz), 6,89 (2H, d, JpH=8 Hz), 2,39 (6H, s).
Analyse for C]_5H]_2F20:
Beregnet: C: 73,17%; H: 4,92%.
Funnet: C: 73,19%; H: 4,88%.
Eksempel 31
1, 1- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) etanol
Til en løsning av 4,6 g (4,7 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 40 ml tetrahydrofuran ble det ved -50°C tilsatt 21,4 ml av en 2,2 M løsning (4,7 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt en løsning av 2,2'-difluor-4 ,4'-dimetylbenzofenon i tetrahydrofuran (15 ml). Løsningen ble omrørt i 2,5 timer mens den ble oppvarmet til -10°C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 1 N HC1. Sjiktene ble adskilt, og det vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble behandlet med dietyleter og krystallisert fra isopropylacetat, hvorved det ble oppnådd 8,0 g av tittelforbindelsen, smp. 150-151°C.
MS: M+ = 344.
Analyse for ci8<H>i<gF>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 62,79%; H: 5,27%; N: 16,27%.
Funnet: C: 62,84%; H: 5,23%; N: 16,28%.
Eksempel 32
1, 1- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En suspensjon av 7,3 g (21,0 mmol) 1,1-bis(2-fluor-4-metylfenyl)-2(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol i 200 ml toluen ble blandet med 3 g p-toluensulfonsyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling ble blandingen tynnet med dietyleter og ekstrahert med en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann. Det organiske sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble behandlet med isopropyleter, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 58-60°C.
Analyse for cigH16<F>2<N>4<:>
Beregnet: C: 66,25%; H: 4,95%; N: 17,17%.
Funnet: C: 66,27%; H: 4,945; N: 16,93%.
Eksempel 33
3, 3- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal
Til en løsning av 1,6 g (5,0 mmol) 1,1-bis(2-fluor-4-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)eten i 20 ml tetrahydrofuran ble det ved -78°C tilsatt 2,3 ml av en 2,2 M løsning (5 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt 0,44 g (6,0 mmol) etylformiat, og løsningen ble omrørt med kjøling i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble krystallisert fra isopropylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,66 g av tittelforbindelsen, smp. 154-155°C.
Analyse for ci9<H]_>6<F>2<N>4<0:>
Beregnet: C: 64,41%; H: 4,56%; N: 15,82%.
Funnet: C: 64,44%; H: 4,63%; N: 15,58%.
Eksempel 3 4
Etyl- l- metyl- 5- tetrazolylacetat
Til en løsning av 10 g 1,5-dimetyltetrazol i 100 ml tørr tetrahydrofuran og 20 ml heksametylfosforamid ble det ved -78°C (tørris-aceton) under argonatmosfære dråpevis tilsatt 50 ml (1,2 ekvivalenter) n-butyllitium (2,5 M i heksan). Deprotoniseringen av 1,5-dimetyltetrazol fikk foregå i 40 minutter ved -78°C, og deretter i 30 minutter ved -20°C. Anionløsningen ble avkjølt igjen til -78°C og via en kanyle i løpet av 45 minutter overført til en kald (-78°C) løsning som inneholdt 12 ml etylklorformiat i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tynnet med 2 N vandig HCl og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter ekstrahert med etylacetat. Resten fra den organiske eks-trakt ble renset ved flashkromatografi på silikagel. De behørige fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd 4
g av produktet. Produktet ble renset ytterligere ved krystallisasjon fra etylacetat i heksaner, hvorved det ble oppnådd 3,52 g (21%) a<y> tittelforbindelsen, smp. 64-66°C.
Analyse for C5Hiø<N4>°2:
Beregnet: C: 42,35%; H: 5,92%; N: 32,92%.
Funnet: C: 42,40%; H: 5,98%; N: 33,15%.
Eksempel 3 5
Etyl- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenoat
En blanding av 2 ml titantetraklorid og 2 ml karbontetraklorid ble tilsatt til 15 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argonatmosfære. Suspensjonen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter før tilsetning av 0,2 g 4,4<1->difluorbenzofenon. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble en løsning av 0,15 g etyl-l-metyl-5-tetrazolylacetat i 1 ml tørr pyridin tilsatt dråpevis. Den mørkebrune løsning ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og deretter oppvarmet til 0°C, hvorved det ble dannet en tykk pasta. Blandingen ble hensatt i 24 timer ved omgivelsestemperatur før den ble helt i vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat, hvorved råproduktet ble oppnådd. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering 5 ganger med 20 vol% etylacetat i heksaner det ønskede produkt ved R.f = 0,3. Rensing ved preparativ kromatografi på 20 x 20 cm<2> 0,25 mm tynnsjiktskromatografiplater ga tittelforbindelsen, som var identisk med forbindelsen i eksempel 3.
Eksempel 3 6
Diemtyl- [ 3 , 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propen- l- ylj fosfonat
En oppslemming av 1,17 g (3,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen og 0,41 g (3,3 mmol) trimetylfosfitt ble oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Etter av-kjøling til omgivelsestemperatur ble oveskytende trimetylfosfitt fjernet i vakuum, hvorved det ble oppnådd et lysegult faststoff. Dette faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et rent, hvitt faststoff, smp. 140-141°C.
IR (KBr) vmaks: 1604, 1511 cm"<1>.
^■H NMR (CDC13) 6 : 7,76-6,8 (8H, m) , 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analyse for C]_9H]_gF2°3N4P:
Beregnet: C: 54,29%; H: 4,56%; N: 13,33%.
Funnet: C: 53,83%; H: 4,48%; N: 13,50%.
Eksempel 3 7
Metyl-( ±)- erytro- 9, 9- bis( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- 6, 8- nonadienoat
Til en løsning av 0,84 g (2,0 mmol) av det eksempel 3 6 fremstilte fosfonat ble det tilsatt 1 ekvivalent (2,0 mmol) n-BuLi ved -78°C (tørris-bad), og den resulterende mørkerøde løsning ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. 1,30 g (2,0 mmol) metylerytro-3 , 5-bis (dif enyl-tert-butylsilyloksy) -6-okso-heksanoat
(fremstilt ifølge de generelle metoder som er beskrevet av P, Kapa et al., i Tetrahedron Letters, 1984, p. 2435-2438 og i US-patentskrift 4.571.428) i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble i dette tidsrom oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 5 ral NH4C1, og blandingen ble deretter ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket med Na2S04 og inndampet under senket trykk til en gul olje. Oljen ble omrørt i 24 timer med en 1 M tetra-n-butylammoniumfluoridløsning 1 tetrahydrofuran (4 ml), som inneholdt noen få dråper iseddik. Reaksjonsblandingen ble helt i 20 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket med Na2S04 og konsentrert, og oljen ble renset ved silikagel-søyleflashkromato-grafi under eluering med etylacetat:heksan = 2:1, hvorved det ble oppnådd 0,284 g (41%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS (CI): m/e = 471 for (M+H)<+>.
<1>H NMR (CDC13) 5: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).
Eksempel 38
1-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyletanol
En løsning av 29,25 g (0,298 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 400 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet i 30 minutter med 133 ml av en 2,5 M løsning i heksan (0,3325 mol) n-butyllitium. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og behandlet med 50 g (0,25 mol) 4-fluorbenzofenon. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og oppvarmet til 23°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 10 0 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 2 x 100 ml CHCl^, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med Na2S04 og inndampet, hvorved det ble oppnådd en brun olje. Rensing ved kromatografi under eluering med 20% EtOAc i heksan ga 46,3 g (62%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 113-114°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 299 for (M+H)<+>.
IR (KBr)vmaks: 3300 (br), 1605, 1510 cm"<1>.
<X>H NMR 6: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR5: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,043, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,38, 33,45 ppm.
Analyse for C^gH^^FN^O:
Beregnet: C: 64,42%; H: 5,07%; N: 18,79%.
Funnet: C: 64,32%; H: 5,05%; N: 18,84%.
Eksempel 39
( E)- l - j 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyleten og ( 2)- 1-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyleten
En blanding av 3,2 g (10,74 mmol) tetrazolyletanol (fremstilt i eksempel 38) og 800 mg kaliumhydrogensulfat ble oppvarmet ved 195°C i 30 minutter. Etter avkjøling til 100°C ble 30 ml kloroform tilsatt, og blandingen ble behandlet inntil nesten alt faststoff var oppløst. Det uløselige og uorganiske materiale ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet, hvorved det ble-oppnådd 2,8 g (93%) av en blanding av tittelforbindelsene som et lysebrunt faststoff. Produktet ble krystallisert fra EtOAc-heksan.
MS (CI): m/e = 281 for (M+H)<+>.
IR (KBr) v v : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm"1. -j msK s
H NMR 6: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H).
<13>C NMR 5 : 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 127,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 155,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.
Analyse for Clg<H>13FN4:
Beregnet C: 68,56%; H: 4,68%; N: 19,99%.
Funnet: C: 68,63%; H: 4,77%; N: 20,37%.
Eksempel 40
( E)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- fenylpropenal og ( Z)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- fenylpropenal
En suspensjon av 20 g (71,43 mmol) av den i eksempel 39 fremstilte olefin i 200 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 31,5 ml av en 2,5 M løsning i heksan (78,75 mmol) butyllitium, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 6,9 g (93 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og oppvarmet til 23°C i 1 time-. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning, og resten ble ekstrahert med 3 x 75 ml EtOAc. De kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 35% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved 7,75 g (35%) av tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av aldehyder.
MS (CI): m/e = 309 for (M+H)<+>.
<1>H NMR 6: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m,
9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.
Eksempel 41
( E),( E)- 5-( 4- fluorfenyl)- 4-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 5- fenyl- 2, 4-pentadienal
En blanding av 5,1 g (16,56 mmol) av de i eksempel 40 blandede aldehyder og 5,0 g (16,56 mmol) formylmetylentrifenyl-fosforan og 200 ml benzen ble sammen kokt med tilbakeløp i nitrogenatmosfsre i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 30% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 4,56 g av produktet som et orangefarget skum. Fraksjonert krystallisasjon fra EtOAc-heksan ga 0,93 g (17%) av tittelforbindelsen som orangefargede krystaller, smp. 137-138°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 335 for (M+H)<+>.
<X>H NMR 6: 9,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 6: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.
Eksempel 42
Etyl-( E),( E)- 9-( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy- 8-( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl) --. 9- fenyl- 3- oksonona- 6, 8- dienoat
En suspensjon av 175 mg 80 prosentig dispersjon (5,83 mmol) natriumhydrid i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 725 \ il (740 mg, 5,69 mmol) etylacetoacetat og om-rørt ved 0°C i 10 minutter. 2,3 ml av en 2,5 M løsning (5,75 mmol) butyllitium ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. En løsning av 860 mg (2,57 mmol) av det i eksempel 41 fremstilte aldehyd i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 30 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 40% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 954 mg (80%) av tittelforbindelsen som en gul gummi.
MS (CI): m/e = 465 for (M+H)<+>.
I, R (film) v mak. s: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm"<1>.
H NMR 6: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q og br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.
Eksempel 43
Etyl-( ±)-( E),( E)- erytro- 9-( 4- fluorfenyl)- 3, 5- dihydroksy- 8-( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 9- fenylnona- 6, 8- dienoat
En løsning av 950 mg (2f045 mmol) av den i eksempel 42 fremstilte g-ketoester i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 2,25 ml av en 1 M løsning (2,25 mmol) trietylboran i tetrahydrofuran og omrørt ved 23°C i 1 time. 400 ul metanol ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 200 mg (5,26 mmol) NaBH^. Etter 1 time ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 2 N HC1, og det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 60% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 330 mg (35%) av tittelforbindelsen som en gul gummi.
MS (CI): m/e = 467 for (M+H)<+>
IR (KBr) vmaks: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm'1.
1H NMR 5: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J=1,0 Hz, J'=15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=5,9 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,15 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6,l Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J=6,l Hz, 3H) ppm.
13C NMR 6 : 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 1-15,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
Eksempel 44
Natrium- ( ±) - ( E), ( E) - erytro- 9- ( 4- f luorf enyl) - 3 , 5- dihydroksy- 8- ( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl) - 9- f enylnona- 6, 8- dienoathydrat
En løsning av 160 mg (0,343 mmol) av den i eksempel 43 fremstilte dihydroksyester i 5 ml EtOH ble behandlet med 343 ul (0,343 mmol) 1 N NaOH, og den resulterende løsning ble omrørt ved 23°C i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble løst i 2 ml vann og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 155 mg av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 130-137°C.
IR (KBr) vmaks: 3400 (br), 1560, 1510 cm"1.
XH NMR (DMSO-dg) 5 : 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J=15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm.
<13>C NMR (DMSO-dg) 6 : 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, .66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.
Analyse for C23H22F<N>4<0>4Na.H20:
Beregnet: C: 57,74%; H: 5,06%; N: 11,72%.
Funnet: C: 58,70%; H: 5,10%; N: 11,16%.
Eksempel 45
2-( l- metyltetrazol- 5- yl)- 1, 1- difenyletanol
En løsning av 20 g (0,204 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 91 ml av en 2,5 M løsning i heksan (0,227 mol) n-butyllitium, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 31,1 g (0,171 mol) benzofenon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og oppvarmet til 23°C og omrørt i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 150 ml EtOAc. De kombinerte sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble krystallisert fra EtOAc-heksan, hvorved det ble oppnådd like over 5 g (22%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 175-176°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 281 for (M+H)<+>.
IR (KBr) v . : 3300 (br), 1530, 1500 cm"<1>. , ms KS
H NMR 6: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR { : 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.
Analyse for C]_5<H]_>gN40:
Beregnet: C: 68,56%; H: 5,76%; N: 20,00%.
Funnet: C: 68,62%; H: 5,81%; N: 20,10%.
Eksempel 46
2. 2- difenyl- 1-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En blanding av 2,15 g (7,68 mmol) 2-(l-metyltetrazol-5-yl)-1,1-difenyletanol og 300 mg KHS04 ble oppvarmet ved 200°C i 20 minutter. Etter avkjøling til 50°C ble blandingen behandlet med 50 ml CHC13, og det organiske løsningsmiddel ble dekantert fra den uorganiske rest. Inndampning ga 1,7 g (85%) av tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff, smp. 147-148°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 263 for (M+H)<+>.
I. R (KBr) v mak, s: <1>640, 1500, 1445 cm"<1>.
H NMR & : 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 6: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.
Analyse for cigH]_4N4:
Beregnet: C: 73,27%; H: 5,38%; N: 21,36%.
Funnet: C: 73,25%; H: 5,43%; N: 21,43%.
Eksempel 47
3. 3- difenyl- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal
En løsning av 3,75 g (14,29 mmol) 2,2-difenyl-1-(1-metyl-IH-tetrazol-5-yl)eten i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 6,3 ml av en 2,5 M løsning i heksan (15,75 mmol) n-butyllitium, og den resulterende blanding ble om-rørt ved -78°C i 30 minutter. 1,5 ml (18,58 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 2 N HC1, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 25-35% EtOAz-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,35 g (36%) av utgangsmaterialet og 1,,65 g (39%) av den ønskede tittelforbindelse, smp. 185-186°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (EI): m/e = 290 for M<+>.
IR (KBr) vm. : 1675, 1600, 1445 cm"<1>. , mak s
XH NMR si 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 6: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.
Analyse for C^<H>^<N>^<O:>
Beregnet: C: 70,34%; H: 4,87%; N: 19,30%.
Funnet: C: 70,63%; H: 4,99%; N: 19,33%.
Eksempel 48
( E)- 4-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 5, 5- bis( fenyl)- 2, 4- pentadienal
En løsning av 1,33 g (4,57 mmol) av det i eksempel 47 fremstilte aldehyd og 1,5 g (4,87 mmol) trifenylfosforanyliden-acetaldehyd i 50 ml benzen ble kokt med tilbakeløp i 24 timer. Løs-ningsmidlet ble avdampet, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 30% EtOAc-heksan som elueringsmiddel, hvorved 1 g (71%) av tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult skum.
MS (CI): m/e = 317 (M+H)<+>.
<X>H NMR 6: 9,53 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J=16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=16 Hz, J'=7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
Eksempel 49
Metyl-( E)-9, 9- difenyl- 3, 5- dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-nona- 6, 8- dienoat
0,525 ml (4,87 mmol) metylacetoacetat ble tilsatt til en suspensjon av 0,160 g (som 80 prosentig dispersjon i mineralolje) natriumhydrid i tetrahydrofuran ved 0°C og omrørt i 10 minutter. 2,14 ml 2,5 M løsning i heksaner av N-butyllitium ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Denne løsning ble tilsatt til en løsning av 1,0 g (3,2 mmol) av det i eksempel 48 fremstilte aldehyd i tetrahydrofuran ved 0°C, og løs-ningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen ble behandlet med 30 ml 2 N HC1 og ekstrahert med 3 x 15 ml EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Den rå rest ble behandlet med 3 x 25 ml heksan, deretter løst i 20 ml THF/CH^OH = 4:1 og behandlet med 3,2 ml trietylboran i form av en 1 M løsning i tetrahydrofuran. Luft ble boblet gjennom løsningen i 10 minutter, og den ble omrørt i ytterligere 50 minutter. Deretter ble løsningen avkjølt til -78°C og behandlet med 120 mg (3,2 mmol) natriumborhydrid og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 M HC1 og ekstrahert med 3 x 20 ml EtOAc. De organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble løst i 30 ml CH^OH og omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 50% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 470 mg (33%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (CI): m/e = 435 (M+H)<+>.
<X>H NMR 6: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=16 Hz, J'=6Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.
Eksempel 50
Natrium- ( ±) - ( E) - erytro- 9 , 9- dif eny" l- 3 , 5- dihydroksy- 8- ( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- nona- 6, 8- dienoathydrat
470 mg (1,08 mmol) av den i eksempel 49 fremstilte metyl-ester ble løst i 10 ml etanol og behandlet med 1,08 ml 1 N NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og resten frysetørket, hvorved det ble oppnådd 500 mg (100%) av et lysegult pulver, smp. 145-150°C.
IR vmaks: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm"<1>.
<1>H NMR (DMSO-dg) 6 : 7,60-6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J=16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=16 Hz, J'=5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.
Analyse for C23H23N404Na.H20:
Beregnet: C: 59,99%; H: 5,47%; N: 12,17%.
Funnet: C: 59,18%; H: 5,46%; N: 10,96%.
Eksempel 51
2, 2- bis( 4- metoksyfenyl)- 1-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten
En løsning av 20 g (0,204 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 91 ml 2,5 M løsning i heksan (0,227 mol) n-butyllitium, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 3 0 minutter. 41,3 g (0,171 mol) 4,4'-di-metoksybenzofenon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 3 0 minutter og deretter oppvarmet til 23°C i løpet av 2 timer. Blandingen ble surgjort ved 100 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 3 x 3 00 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MaSO. oa inndamDet. Resten ble krvstallisert fra EtOAc-heksan, hvorved det ble oppnådd 48 g av et lysebrunt faststoff, som viste seg å være en blanding av den ønskede forbindelse og utgangs-aldoladduktet (1,1-bis(4-metoksyfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol). Blandingen ble løst i 180 ml xylen og kokt ved til-bakeløp i 1 time med p-toluensulfonsyre i et Dean-Stark-apparat. Den avkjølte blanding ble tynnet med 100 ml eter, og det resulterende faststoff ble fjernet ved filtrering, hvorved 40 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som et kremfarget faststoff, smp. 146-147°C (omkrystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 323 for (M+H)<+>.
I, R (KBr) v mak, s: 1605, 1520, 1250 cm"<1>.
H NMR6 : 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 5: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.
A.nalyse for cigH]_8N4°2 :
Beregnet: C: 67,07%; H: 5,63%; N: 17,38%.
Funnet: C: 66,93%; H: 5,63%; N: 17,05%.
Eksempel 52
3 , 3 - bis ( 4- metoksyf enyl) - 2- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal
En løsning av 4,6 g (14,29 mmol) av den i eksempel 51 fremstilte olefin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 6,3 ml av en 2 M løsning i heksan (15,75 mmol) n-butyllitium, og den resulterende løsning ble omrørt ved -78°C i 3 0 minutter. 1,5 ml etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 2 N HC1, og det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved søylekromatografi under anvendelse av 25-35% EtOAc-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,84 g (18%) av utgangsmaterialet. Ytterligere eluering ga 1,78 g (36%) av den ønskede tittelforbindelse, spm. 130-131°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).
MS (CI): m/e = 351 for (M+H)<+>.
I, R (KBr) v maks: 1675, 1605, 1515, 1260 cm"<1>.
H NMR 6: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 6 : 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.
Analyse for cigHi9N4°3:
Beregnet: C: 65,14%; H: 5,18%; N: 15,99%.
Funnet: C: 64,96%; H: 5,22%; N: 15,75%.
Eksempel 53
5 , 5- bis ( 4- metoksyf enyl) - 2- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) penta- 2 , 4-dienal
En løsning av 1,7 g (4,86 mmol) 3,3-bis(4-metoksyfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)propenal i 100 ml benzen ble behandlet med 1,55 g (5,1 mmol) trifenylfosforanyliden-acetaldehyd og kokt med tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten renset ved kromatografi under anvendelse av 30%
EtOAc-hgksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,35 (74%) av tittelforbindelsen som et gult skum.
MS (CI): m/e = 377 for (M+H)<+>.
IR (KBr) vmaks: 1675, 1590, 1510 cm"<1>.
1H NMR 6 : 9,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9, Hz, 1H), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm.
<13>C NMR 6: 192,39, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,81, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.
Eksempel 54
Etyl-( E)- 9, 9- bis( 4- metoksyfenyl)- 5- hydroksy- 8( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl)- oksonona- 6, 8- dienoat
825 (il (842 rag, 6,48 mmol) etylacetoacetat ble tilsatt til en suspensjon av NaH (206 rag, 80% dispersjon, 6,86 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. En løsning av 2,7 ml 2,5 M løsning i heksan (6,75 mmol) n-butyllitium ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. En løsning av 1,3 g (3,46 mmol) av det i eksempel 53 fremstilte aldehyd i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Etter tilsetning av 2 N HC1 for å stoppe reaksjonen ble løsnings-midlet fjernet ved avdampning. Resten ble tynnet med 30 ml vann og ekstrahert med 2 x 20 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 40% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,165 g (66%) av tittelforbindelsen som et gult skum.
IR (KBr) v . : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm"<1>.
H NMR 5: 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J=6,1 Hz, J'=15,9 Hz, lH)y 4,68 (brs, 1H), 4,14 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H), 3,17 (brs, 1H), 2,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J=6,0 Hz, 3H) ppm.
<13>C NMR s: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.
Eksempel 55
Etyl- ( ± ) - ( E) - erytro- 9 , 9- bis ( 4- metoksyf enyl) - 3 , 5- dihydroksy- 8- ( 1-metyl- lH- tetrazol- 5- yl) nona- 6, 8- dienoat
En løsning av 1 g (1,97 mmol) av den i eksempel 54 fremstilte 8-ketoester i 50 ml tørr tetrahydrofuran og 300 |il metanol ble behandlet med 2,15 ml IM trietylboran i tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 23 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 110 mg (2,92 mmol) NaBH^. Etter 1 time ved -7 8°C ble reaksjonen stoppet med 2 NHC1, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble tynnet med vann og ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc. be kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi, hvorved det ble oppnådd 136 mg av tittelforbindelsen som en lys olje.
IR (KBr) ^maks: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm"1.
XH NMR 5: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm.
<13>C NMR { : 172,38, 160,18,' 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.
Eksempel 56
Natrium- ( ±) - ( E)- erytro- 9 , 9- bis ( 4- metoksyf enyl) - 3 , 5- dihydroksy- 8-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) nona- 6 , 8- dienoatdihydrat
EN løsning av 95 mg (0,196 mmol) av den i eksempel 55 fremstilte ester i 15 ml etanol ble behandlet med 196 ul 1 N NaOH-løsning, og blandingen ble omrørt ved 23°C i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble løst i 2 ml vann og frysetørket, hvorved det ble oppnådd 95 g (100%) av tittelforbindelsen, smp. 175-180°C.
IR (KBr) ^maks: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm"<1>.
<1>H NMR (DMSO-dg) 5 : 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J=15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=5,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) , 2,10-1,80 (br, 2H) , 1,50-1,20 (br, 2H) ppm.
<13>C NMR (DMSO-dg) 6 : 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,67, 33,34.
Anaivse for C_,-H__,NaN,0^ . 2H_ 0 .
Beregnet: C: 55,76%; H: 5,81%; N: 10,41%.
Funnet: C: 54,43%; H: 5,04%; N: 8,15%.

Claims (10)

1. Tetrazolmellomprodukt, "karakterisert ved at det har formelen (I) 1 4 hvor R og R hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^_4~alkyl, Cj^-alkoksy eller trifluormetyl, R2, R3, R5 og R6 hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^_4-alkyl eller C-^_4-alkoksy, B er CH2Z, X er brom, klor eller jod, R<10> er C,_.-alkyl, og 11 - R er fenyl som er usubstituert eller substituert med en eller to C^_4~alkyl- eller klorsubstituenter.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved atZer trifenylfosfoniumbromid.
3. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at R1, R2, R3, R4, R5 og R6 hver er valgt blant hydrogen, fluor, metyl og metoksy.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved atZer dimetylfosfonat.
5. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at R , R , R , R , R og R hver er valgt blant hydrogen, fluor, metyl og metoksy.
6. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den er [1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen-3-yl]trifenylfosfoniumbromid, eller dimetyl-[3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl]fosfonat.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av et tetrazolmellomprodukt med formelen (I) hvor R<1> og R<4> hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1_4~alkyl, C-^-alkoksy eller trif luormetyl, 2 3 5 6 R , R , R og R hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^_4~alkyl eller C^_4~alkoksy, B er CH2Z, hvor R<10> er C, .-alkyl, 11 R er fenyl, som er usubstituert eller substituert med en eller to C^__4-alkyl- eller klorsubstituenter, og X er brom, klor eller jod, karakterisert ved (a) at en benzofenonforbindelse med formelen (V) hvor R1, R2, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol, til fremstilling av en forbindelse med formelen (Vila) hvor R1, R<2>, R<3>, R4, R5 og R^ har den ovenfor angitte betydning, (b) at en alkohol med formelen (Vila) dehydratiseres til fremstilling av en forbindelse med formelen (Id) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, (c) at en olefin med formelen (Id) halogeneres til fremstilling av en forbindelse med formelen (le) hvor 1 o T 4 t: c R , R , R , R , R og R og X har den ovenfor angitte betydning, og (d) at en forbindelse med formelen (le) omsettes med hvor R10 er C1_4~alkyl, og R<11> er fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller to C^_4~alkyl- eller klorsubstituenter, til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R^ og R^ og Z har den ovenfor angitte betydning.
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 7, karakterisert ved at R1, R2, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> hver er valgt blant hydrogen, fluor, metyl og metoksy.
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at Z er trifenylfosfoniumbromid.
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at Z er dimetylfosfonat.
NO942083A 1987-02-25 1994-06-06 Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav NO178767C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1855887A 1987-02-25 1987-02-25
US07/151,512 US4898949A (en) 1987-02-25 1988-02-18 Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
NO880802A NO178432C (no) 1987-02-25 1988-02-24 Tetrazolmellomprodukt

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO942083L NO942083L (no) 1988-08-26
NO942083D0 NO942083D0 (no) 1994-06-06
NO178767B true NO178767B (no) 1996-02-19
NO178767C NO178767C (no) 1996-05-29

Family

ID=27353049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO942083A NO178767C (no) 1987-02-25 1994-06-06 Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO178767C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO942083D0 (no) 1994-06-06
NO942083L (no) 1988-08-26
NO178767C (no) 1996-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05178841A (ja) ピリミジン誘導体
KR20080024538A (ko) 로수바스타틴 및 중간체의 제조 방법
DK174822B1 (da) Antihypercholesterolæmiske tetrazolforbindelser, mellemprodukter og fremgangsmåde til fremstilling deraf
EP2079712A2 (en) An improved process for preparing rosuvastatin calcium
US5011947A (en) Antihypercholesterolemic alkylene compounds
NO178432B (no) Tetrazolmellomprodukt
NO157616B (no) FremgangsmŸte ved fremstilling av en med en aromatisk gruppe a-subst-ituert alkansyre, samt estere derav.
NO178767B (no) Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav
NO178190B (no) 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propenal
US4939265A (en) Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
NO179207B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse
FI96602B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi
AU601264B2 (en) Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
JPH04225990A (ja) １−アルコキシヘキサトリエン−２−カルボン酸エステルの製造法
GB2202846A (en) 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives
US4981991A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
US5070206A (en) Tetrazol-1-yl containing intermediates
DD297818A5 (de) Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees