DD297818A5 - Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Tetrazol-Zwischenprodukte der Formel, wobei R1 und R4 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl sind; R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy sind; B Wasserstoff, C1-6-Alkoxycarbonyl, CH2Y oder CH2Z ist; Y Wasserstoff, Hydroxy oder X ist;Z ist O

Description

um eine Verbindung der Formel VII herzustellen, wobei R⁸ Wasserstoff, C^-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist,

(b) das Dehydratisieren des Produktes aus Schritt (a), um eine Verbindung der Formel IV herzustellen, und entweder

(c) die Behandlung des Anions von Verbindungen der Formel IV, wobei R⁸ Wasserstoff ist, welcher in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer starken Base hergestellt ist, oder (c') die Behandlung der Verbindungen der Formeln IV, wobei R⁸ Methyl ist, mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators und anschließender Reaktion des Produktes mit 2-Nitropropan, um eine Verbindung der Formel III herzustellen.

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Tetrazol-Zwischonprodukten, die für die Herstellung von neuen Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A (HGM-CoA) Reduktase nützlich sind. Diese wiederum sind für die Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Artherosklerose nützlich.

Stand der Technik

Die natürlichen Fermentetionsprodukte Compactin (R=H), das von A.Endo et al. in Journal of Antibiotics, 29,1346-1348 (1976) offenbart wurde, und Mevinolin (R=CH₃), das von A.W.Alberts et al. in J. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 77,3957 (1980) offenbart wurde, sind sehr wirksame antihypercholesterinämische Wirkstoffe, die die Cholesterin Biosynthese durch Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, welches bei Säugorn, einschließlich des Menschen, das geschwindigkeitsbestimmendf Enzym und den natürlichen Punkt der Regulation der Cholesterinentstehung darstellt, begrenzen. Compaktin (R=H) und Mevinolin (R=CH₃; auch bekannt als Lovastatin) haben die unten gezeigten Strukturformeln:

Compactin, R=H; Mevinolin, R=CH₃

Eine Reihe von strukturell verwandten synthetischen Verbindungen, die bei der Behandlung von Hypercholesterinämie nützlich sind, wurden ebenfalls in Patentschriften oder anderen Veröffentlichungen offenbart. Der am nächsten verwandte Stand der Technik der Synthese ist der folgende: Die US-Patentschrift 4198425, die am 15. April 1980 für S. Mistui et al. veröffentlicht

wurde, beschreibt neue Mevalonlacton-Derivate, die für die Behandlung von Hyperlipidämie nützlich sind und die die folgende allgemeine Formel besitzen:

srr

wobei A eine direkte Verknüpfung, eine Methylen-, eine Ethylen-, eine Trimethylen- oder eine Vinylen-Gruppe darstellt und R³, R⁴ und R⁵ verschiedene Substituenten darstellen.

Die am 4.März 1981 veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP-24348 offenbart neue hypocholesterinämische und hypolipämische Verbindungen, die die Struktur besitzen:

HO

wobei A, H oder Methyl ist; E eine direkte Bindung, -CH₂-, -(CH₂I₂-, -(CH₂Ir- oder-CH=CH- ist; R¹, R² und R³ jedes für sich verschiedene Substituenten darstellen und die entsprechenden Dihydroxysäuren aus der hydrolytischen Öffnung des Lactonringes hervorgehen.

Die am 1. März 1983 für A. K. Willard et al. veröffentlichte US-Patentanmeldung Nr. 4 375475 offenbart im wesentlichen dieselben Strukturformeln und stimmt mit der obengenannten europäischen Patentanmeldung 24348 überein.

Die am 5. Januar 1983 veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP-68038 offenbart und beansprucht das gelöste Trans-Enantiomere. ein Verfahren für seine Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon mit der Struktur:

und die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Die am 7. Juni 1984 veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO84/02131 beschreibt Analoge von Mevalonlacton mit der Struktur

5a <f π 4

wobei:einR6stvonRundR° R —j— -H— R

ist und der andere ein primäres oder sekundäres Ci-p-Alkyl, C^e-Cycloalkyl oder¹ Phenyl-(CH₂)_n- ist; X -(CH₂)_n-oder-CH=CH-ist; η 0,1,2 oder 3 ist;

R' Z ist -CH-CH₂-C-CH₂-COOH und

-CH-CH₂-C-OH OH

R⁴, R⁵, R⁵* und R^e verschiedene Substituenten darstellen. Die am 2. August 1984 veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 84/02903 beschreibt Mevalonlacton-Analoge mit der

Struktur

wobei X-(CHj)_n-,

(CH₂)_q-

C = C

X-Z

IB

ist;

-CH₂)_q η =0,1,2oder3istundeniwederbeideq = 0 sind oder ein q = 0 und das andere q = 1 ist und

Z =-CH-CH₂-C-CH₂-COOH

-CH-CH₂-C-C OH OH

Die am 22. Mai 1985 veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP-142146 beschreibt Oxo-Analüge von mevinolinartigen hypocholesterinärnischen Wirkstoffen, die die Struktur haben

wobei E -CH₂-CH,-,-CH=CH- oder-(CH₂I₃- ist; und Z 0

ist, wobei die punktierten Linien mögliche Düppelbindungen, nämlich 0,1 oder 2 Doppelbindungen, darstellen.

In J. Med. Chem., 28,347-356 (1985) berichten G. E. Stokker et al. über die Herstellung und das Testen einer Serie von in 5-Stellung substituierten 3,5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Derviate.

In J. Med. Chem., 29,159-169 (1986) beschreiben W.F. Hoffmann ei: al, die Herstellung und das Testen einer Serie von 7-(substituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepten- bzw. -(heptan)säurf.n und ihrer Lacton-Derivate. Eine der bevorzugten Verbindungen in der dargestellten Serie hat die Struktur

"°rx°

In J. Mod. Chem., 29,170-181 (1986) berichten G.E. Stokker et al. die Synthese einer Reihe von 7-[3,5-disubstituierten(1,V-biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäuren und ihrer Lactone. Zwei der bevorzugten Verbindungen, die in diesem Artikel beschrieben werden, haben die Strukturen

"O'

und

ca.

I =3

Das am 23, September 1986 für J. R. Wareing veröffentlichte US-Patent Nr.4613610 beschreibt Pyrazolanaloge von Mevalonlacton und seinen Derivaten, die für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose nützlich sind und die die allgemeine Formel besitzen

X Z

wobei X-(CHj)_n-,-CH=CH-,-CH=CH-CH₂ oder-CH₂-CH=CH- ist; η 0,1,2 oder 3 ist und R', R², R³, R⁴, R⁶, R^e, R⁷ und Z verschiedene Substituentcn darstellen.

Koine der zitierten Patentschriften oder Artikel offenbaren oder empfehlen die Hers' llungsmöglichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Das einmalige strukturelle Merkmal, das einen Tatrazolteil in die vorliegenden Verbindungen einbaut, unterscheidet sich wesentlich vom beschriebenen Stand der Technik.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Tetrazol-Zwischenprodukte mit der Formel:

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^e und B, wie unten beschrieben, definiert sind. Die Tetrazol-Zwischenprodukte sind für die Herstellung von Inhibitoren des Enzyms 3-Hydrcxy-3-methylglutaryl Cooiuym A (HMG-CoA) Reductase nützlich. Diese Inhibitoren sind nützlich bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrazol-Zwischenprodukte zur Verfügung, welche für die Herstellung von antihypocholesterinämischen Wirkstoffen verwendbar sind, und die die Formel haben:

wobei R¹ und R⁴ R², R³, R⁶ und R⁶ B Y

—N

jeder unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C,_4-Alkyl, C₁^-AIkOXy oder Trifluormethyl sind;

jeder unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C^-Alkoxy sind; Wasserstoff, Ci-e-Alkoxycarbonyl, CH₂Y oder CH₂Z ist; Wasserstoff, Hydroxyl oder X ist;

Il

Brom, Chlor oder Jod ist; C,_4-Alkylist;und Phenyl ist, welches unsubstituiert oder durch ein oder zwei C^-Alkyl oder Chlor-Substituenten substituiert ist.

Die Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I und Verfahren zur Herstellung von antihypocholesterinämischen Wirkstoffen der Formeln

OH

Ha

Hb

zur Verfügung, wobei R¹ und R⁴ voneinander unabhängig Wasserstoff, Halogen, C,_«-Alkyl, C₁^-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁹ voneinander unabhängig Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C₁^-AIkOXy; η = 0,1 oder 2 ist; und R' Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation, um ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden, ist.

Die Ausdrücke „C₁_,-Alkyl", „C^-Alkoxycarbonyl" und ,,C₁^-AIkOXy", wie sie hier und in den Ansprüchen (außer wenn es der Kontext anders anzeigt), bedeuten unverzweigte oder verzweigte kettenförmige Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Diese Gruppen enthalten bevorzugt 1 bis 4 C-Atome und, insbesondere, enthalten sie 1 oder 2 C-Atome. Soweit es in dem besonderen Beispiel nicht anderweitig bestimmt wird, will der hierund in den Ansprüchen benutzte Ausdruck „Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod einschließen, während der hier und in den Ansprüchen benutzte Ausdruck „Halogenid" das Chlorid-Anion, das Bromid-Anion und das Jodid-Anion einschließen will. Der Ausdruck „ein Kation, um ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden", wie es hier und in den Ansprüchen benutzt wird, soll nichttoxische Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze, wie Natrium-Salz, Kalium-Salz, Calcium-Salz und Magnesium-Salz, das Ammonium-Salz und Salze mit nichttoxischen Aminen, die Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methyl-morpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die benutzt wurden, um Salze von Carboxylsäuren zu bilden, einschließen. Wenn nicht anders bestimmt, soll der Ausdruck „eine hydrolisierbare Estergruppe", wie sie hier und in den

Ansprüchen benutzt wird, eine Estergruppe einschließen, die physiologisch annehmbar und unter physiologischen

Bedingungen hydrolysierbar ist wie C^-Alkyl, Phenylmethyl und Pivaloyloxymethyl.

In den Verbindungen der Formeln Il a und Il b sollen alle Doppelbindungen in der Trans-Konfiguration vorliegen, z. B., (E), wie es in den hier benutzten Strukturformeln angezeigt ist.

In den Verbindungen der Formel I sind die Reste R¹, R¹, R³, R⁴, R⁶ und R^e unabhängig voneinander bevorzugt Wasserstoff,

Halogen, Ct^-Alkyl oder C₁^-AIkOXy. Vorzugsweise sind R¹ und R⁴ Wasserstoff und R¹, R³, R^s und R^e, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, und insbesondere sind R' und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R^e sind

unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. Es ist bevorzugt, daß B Wasserstoff, Ethoxycarbonyl, CH₂Y, in dem Y vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxyl, Chlor oder Brom ist, oder CH₂Z ist, in dem Z vorzugsweise

Triphenylphosphonium-Bromid oder Ct-rAlkylphosphonat ist.

Die hypocholesterinämischen Verbindungen der Formeln Il a un-'ll b können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte der Fcimel

CHO

N-QL

wöbe' R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^e wie vorher definiert sind. Somit stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte der Formel I und verbesserte Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel III zur Verfugung

Die Verbindungen der Formel III können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung der Formel IV

IV,

-CH.

wobei R', R², R³, R⁴, R⁶ und R^e wie vorher definiert sind; und R^e Wasserstoff, Ci^-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist

Die Verbindungen der Formel IV können aus den gegebenenfalls substituierten Benzophenonen der Formel V durch Alkylierung mit dem in 5-Stellung geeignet substituierten 1-Methyl-tetrazol der Formel Vl gefolgt von einer Dehydratisierung des entstehenden tertiären Alkohols der Formel VII hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema 1 gezeigt ist.

Reaktionsschema 1

N N-CH.

R⁸

N ' N-CH₃ N—Ν

VI

VII

IV

-CH,

Im Reaktionsschema 1 sind die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R° und R⁸ wie vorher definiert. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel V können durch die allgemeine und wohl bekannte Friedel-Crafts-Reaktion eines substituierten Phenyls, die dur:h Lewis-Säuren katalysiert wird, beispielsweise mit Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei ungefähr O⁰C hergestellt werden. Eine große Anzahl von substituierten Benzophenonen ist bekannt und ihre Herstellung ist im Stand der Technik beschrieben, während viele andere kommerziell erhältlich sind. Zum Beispiel sind viele Ausgangsmaterialien der Formel V durch G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3, Part 1 und 2, lnterscience Publishers, New York, 1964 und den darin genannten Literaturstellen beschrieben. Die Friedel-Crafts-Reaktion kann zu einer Mischung von Benzophenonen 'uhren und die Mischung kann, wenn sie so hergestellt ist, durch konventionelle Techniken, die in der Technik bekannt sind, getrennt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel Vl, worin R⁸ Wasserstoff ist, sind kommerziell erhältlich, während die Ausgansmaterialien, in denen R^B C^-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist, durch Reaktion von 1,5-Dimethyltetrazol mit einer starken Base wie Butyllithium bei einer Temperatur von ungefähr -70°C bis ungefähr O⁰C und Zugabe des dadurch erhaltenen Anions oder Behandlung des dadurch erhaltenen Anions mit vorzugsweise Ethylchloroformiat bzw. Methyljodid, hergestellt werden, wie es hier beschrieben ist.

Das in 5-Stellung geeignet substituierte 1-Methyltetrazol der Formel Vl kann mit einer starken Base wie n-Butyllithium bei niedrigen Temperaturen von ungefähr -2O⁰C bis ungefähr -78⁰C und, vorzugsweise, von ungefähr -4O⁰C bis -78⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan und ähnlichen behandelt werden. Das erhaltene Anion der Formel Vl kann dann mit dem gewünschten Benzophenon der Formel V behandelt werden, um die entsprechenden tertiären Alkohole der Formel VII herzustellen.

Die Verbindungen der Formel IV können aus den Verbindungen der Formel VII durch übliche Dehydratisierungsverfahren hergestellt werden. Die Dehydratisierung kann durch Erhitzen des Alkohols der Formel VII in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer kleinen Menge einer organischen oder mineralischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure in Gegenwart eines Trockenmittels wie z. B. Na₂SO₄, MgSO₄, Molekularsieb, usw. durchgeführt werden, oder das entstehende Wasser wird vorzugsweise mit einem Dean-Stark-Abscheider oder einer ähnlichen Vorrichtung azeotrop entfernt. Wahlweise kann der Alkohol der Formel VII einfach mit Kaliumhydrogensulfat bei Temperaturen von ungefähr 19O⁰C erhitzt werden.

In dem spezifischen Beispiel, in dem R⁸ Ethoxycarbonyl ist, kann die Reaktion von Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der Formel V in Gegenwart von Titantetrachlorid und Tetrachloi kohlenstoff durchgeführt werden, um direkt in einem Schritt das entsprechende Olefin der Formel IV herzustellen.

Die bevorzugten Aldehyde nach Formel III können durch verschiedene Verfahren aus den Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, abhängig davon, welcher Substituent R³ in dem Verfahren benutzt wird. Folglich sollte es für den Fachmann erkennbar sein, daß die Verbindungen der Formel IV, in denen R⁸ Ethoxycarbonyl (I a). Wasserstoff (I c) oder Methyl (Id) ist, in die Aldehyde der Formel III umgewandelt werden können, wie es im Reaktionsschema 2 gezeigt ist.

Reaktionsschema 2

Ib

III

Ie

Im Reaktionsschema 2 sind die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorher definiert. Die Alkohole der Formel I b können vorzugsweise durch Reduktion des Tetrazolosters der Formel la mit den reduzierenden Reagentien wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nichtreduzierbaren inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, insbesondere bei ungefähr -78°C, in einem Schritt hergestellt werden. Die entstehenden Allylalkohol der Formel I b können danach leicht durch übliche Oxydationsmittel wie Pyridiniumchlorochromat in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylchlorid, bei Raumtemperatur oxidiert werden, um den gewünschten Aldehyd der Formel III herzustellen.

Die Verbindungen der Formel I c können direkt in die Aldehyde der Formel III umgewandelt werden durch Behandeln des Anions der Formel Ic, welches in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan mit einer starken Base wie n-Butyllithium hergestellt wird, mit Ethylformiat.

Die Verbindungen der Formel III können ebenfalls aus den Verbindungen der Formel I d hergestellt werden durch Behandeln der Verbindungen der Formel Id mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators wie Azobisisobutyronitril oder

Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff und anschließende Umsetzung dec entstehenden Allylbromids der Formel Ie mit 2-Nitropropan durch das allgemeine Verfahren, wie es hier und in Org. Syn, Coll. Vol. IV, 932 beschrieben ist. Wahlweise kann das Allylbromid der Formel He aus dem Alkohol der Formel I b hergestellt werden durch Behandeln mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel III können in die bevorzugten Verbindungen der Formel Ma und Il b umgewandelt werden durch die allgemeinen Verfahren, wie sie hier und in der US-Patentanmeldung Serial Nr.018 542, die am 25. Februar 1987 angemeldetwurde, und in der entsprechenden Ausscheidungsanmeldung US Serial Nr... .(CT-1888 A), angemeldet am .. .,die gleichzeitig durch John J. Wright und Sing-Yuen Sit eingereicht wurde. Die Verwendung der Aldehyde der Formel III ist im Reaktionsschema 3 dargestellt.

Reaktionsschema 3

¹¹ LJ

CHO

VIII

?^H P Q

9 IX

Verbindungen der Formeln Ha und Hb

Im Reaktionsschema 3 sind die Rest R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie obsn definiert und R⁹ ist oine hydrolysierbare Estergruppe. Im allgemeinen können die Aldehyde der Formel III in die Dienaldehyde der Formel VIII, in denen η = 1 ist, umgewandelt werden durch Reaktion mit etwa einem Äquivalent von Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und ähnlichen. Zur Bequemlichkeit ziehen wir es vor, die Reaktion bei Rückflußtemperatur durchzuführen. Wenn es nötig ist, kann der Dienaldehyd der Formel Viii, in dem η = 1 ist, mit einem weiteren Äquivalent von Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd reagiert werden, um den Trienaldehyd der FormelVW, in dem η = 2 ist, herzustellen.

Das vorletzte Zwischenprodukt der Formel IX, indem R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist, kann aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel VIII djrch Reaktion mit dem Dianion des Acetacetatesters, der In situ, wie es hier beschrieben ist, entsteht, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran boi niedrigen Temperaturen von -78°C bis ungßiähr O⁰C und, vorzugsweise, von ungefähr -78⁰C bis -40⁰C, ausgeführt werden, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist.

Der Ketonester der Formel IX kann zum Dihydroxyester der Formel Il a reduziert werden durch Reduktion der Ketogruppe mit Reduktionsmitteln, die in der Technik wohl bekannt sind, Wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, Ammonium-Boran, t-Butylamin-Boran, Pyridin-Boran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder andere ähnliche Reduktionsmittel, die die Carboxylestergruppe weder reduzieren noch hydrolysieren. Vorzugsweise wird die Reduktion auf stereospezifische Weise ausgeführt durch eine zweistufige stereospezifische Reduktion, um die Herstellung des bevorzugten Erythro-Isomeren der Verbindung nach der Formel Il a zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung der Formel IX wird mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran, oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydieethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28,155 [1987]) bei einer Temperatur von etwa -7O⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der dabei gebildete Komplex wird danach mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von ungefähr -5O⁰C bis etwa -78⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird anschließend durch die Zugabe von Methanol vervollständigt. Die entstehende Verbindung der Formel X kann dann in die Verbindungen der allgemeinen Formeln Il a und Il b umgewandelt worden in einer üblichen Weise, die den Fachleuten bekannt ist.

In einem wahlweisen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Il a und Il b sind ebenfalls Zwischenverbindungen der Formeln If und Ig vorgesehen, wie sie in Reaktionsschema 4 gezeigt sind.

Reaktionsschema 4

CH₂-P-(OR¹⁰)

Im Reaktionsschema 4 sind die Reste R', R², R³, R⁴, R⁶ und R⁹ wie oben definiert. Das Allylbromld der Formel I e kann auf übliche Weise mit Phosphinen wie Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Cyclohexan umgesetzt werden, um das Phosphoniumsalz der Formel I f herzustellen, worin R¹¹ Phenyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C|_4-A!kyl- oder Chlor-Substituenten substituiert ist, und wobei X Brom, Chlor oder Jod ist. Wahlweise kann das Allylbromid der Formel I e auf eine übliche Weise mit Phosphiten wie Trimethylphosphit und Triethylphosphit entweder unverdünnt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aber unverdünnt, umgesetzt werden, um ein Phosphonat der Formel I g herzustellen, in de η R¹⁰ Ci-4-Alkyl ist.

Die Zwischenprodukte der Formeln I f oder I g können dann in die antihypercholestennämischen Verbindungen der Formeln Il a und Il b durch eine Reihe von Reaktionen umgewandelt werden, die in Reaktionsschema 5 gezeigt sind.

Reaktionsschema 5

If oder Ig

OR

XII

In Reaktionsschema 5 sind die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁶ wie oben definiert, R⁹ ist eine hydrolysierbare Estergruppe,

R'² ist t-Butyldjphenylsilyl und Z ist -P- (OR¹⁰)} oder .11

Χ^Θ, in welchen R¹⁰ C,^-Alkyl ist, R" Phenyl ist,

welches unsubstituiert oder durch ein oder zwei C,_j-Alkyl- oder Chlor-Substituenten substituiert ist, und X Brom, Chlor oder Jod ist. Das Phosphoniumsalz nach Formel If oder das Phosphonat nach Formel Ig ann mit dem silylgeschützten Aldehyd nach Formel Xl, welcher selbst durch die Verfahren wie sie in Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) und auch in US-Patentschrift 4571428 beschrieben sind, hergestellt werden kann, umgesetzt werden, um die silylgeschüute Verbindung nach Formel XII herzustellen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N₁N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butyloxid und n-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa — 78⁰C bis etwa O⁰C durchgeführt werden. Die Verbindung nach Formel XII kann dann desilyliert werden durch wohlbekannte Verfahren wie mit 48%iger Flußsäure und, vorzugsweise, mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Acetonitril in Gegenwart einer kleinen Menge organischer Säure, um die Erythro-Verbindungen nach Formel X herzustellen. Die erhaltene Verbindung nach Formel X kann dann in die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha und Hb in einer für die Fachleute üblichen Weise umgewandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur

wobei R¹, R^J, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy sind; und B Wasserstoff oder C,-e-Alkoxycarbonyl ist.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen nach Formel I die Struktur

wobei R¹, R', R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy sind; Y Wasserstoff, Hydroxyl oder X ist; und X Brom, Chlor oder Jod ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen nach Formel I die Struktur

wobei R¹, R², R³, H⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy sind und Z

.10

-P-(OR^)₂ or -P^-R--

\_RJ-L ist, wobei R¹⁰ Methyl oder Ethyl ist; RⁿPhenylist; und X Brom ist.

Die Verbindungen der Formel Il a und Il b sind konkurrierende Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A (HGM-CoA) Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden iinzym in der Cholesterln-Biosynthese und sie sind deshalb selek'.ive Suppressoren der Cholesterin-Biosynthese bei Tieren, einschließlich des Menschen. Folglich sind sie bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose nützlich. Die biologische A' 'vität der Verbindungen der Formeln Il a und Il b kann durch die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bei Ratten demonstriert werden.

In vivo akute Cholesterln-Blosynthese-Inhibitlon bei Ratten Männliche Wistar-Ratten (16O-200g, untergebracht 2 Stück pro Käfig) wurden für mindestens 7 Tage bei einem umgekehrten Beleuchtungszeitplan (7.00 Uhr vormittags bis 17.00 Uhr nachmittags dunkel) bei normaler Diät (Purina-Rattenfutter und Wasser, ad libitum) gehalten. Das Futter wurde 15 Stunden vor der Dosierung entfernt. Die Verbindungen wurden um 8.00 Uhr

vormittags durch intragastrische Intubation verabreicht, wobei 0,5-1,OmI Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der

Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen benutzt wurden. Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina der Trägersubstanz.

30 Minuten nach Erhalt der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml von 0,9% NaCI, die ungefähr 120pCi/kg

Körpergewicht Natrium [I-^CI-Acetat (1-3mCi/mmol) enthielt, injiziert. Nach einer ßOminütigen Inkorporationszeit wurden die Ratten getötet und die Leber und Blutproben entnommen. Aliquote von Plasma (1,0 ml), die durch Zentrifurjation von Heparin- + EDTA-behandeltem Blut erhalten wurden, und Aliquote von Leberhomogenaten (äquivalent zu 0,5g Leberfeuchtgewicht)

wurden zur Bestimmung von radioaktiv markierten 3-Hydroxy-Sterinen entnommen. Für die Leberproben erfolgte die

Sterinisolierung nach der Methode von Kates in Techniques in Lipidology, (M. Kates, ed.) Seiten 349,360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, während die Plasmaproben direkt verseift wurden, gefolgt von einer Isolierung der Digitonin-

ausfällbaren Sterine.

^HC-markierte Sterine wurden durch flüssiges Szintillationszähler! (Wirkungsgrad korrigiert) quantitativ bestimmt. Die mittlere

prozentuale Inhibition von ¹⁴C, das in Leber- und in Plas.na-Cholesterin eingelagert ist, wurde für Gruppen von behandelten

Tieren berechnet und mit den Mittelwerten für die gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen. Somit liefert der obige Test Information über die Leistungsfähigkeit von Testverbindungen, die de Novo-Biosynthese von Cholesterin bei Ratten in vivo durch orales Dosieren zu unterdrücken. Beispielsweise liefert die Verbindung von Beispiel 9 bei Benutzung des obigen Tests eine 50% Inhibitionsdosis (ED_S0) sowohl für Plasma- als auch Leber-Cholesterin, was mit Werten, die

für Mevinolin (Lovastatin) bei Benutzung eines ähnlichen Verfahrens erhalten wurden, vergleichbar ist. (Alberts et al., Proc. Natl.

Acad. ScI., 77,3957-3961 [198O)).

Beschreibung von spezifischen Ausführungsformen

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte wurden mit einem Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktapparat aufgenommer,, und die Siedepunkte wurden bei spezifischen Drücken (mm Hg) gemessen. Beide Temperaturen sind unkorrigiert. Magnetische Resonanzspektren von Protonen (¹H NMR) wurden mit einem Bruker AM 300-, Bruker WM 360- oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDCI₃, DMSO-d_s oder D₂O bestimmt, außer wenn dies anderweitig angezeigt wird, und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten zu kleineren Feldstärken hin, ausgehend von dem internen Standard Tetramethylsilan (TMS), aufgezeichnet und die Kopplungskonstanien zwischen den Protonen sind in Hertz (Hz) aufgezeichnet. Aufspaltungsmuster werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dubiett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplen; br, breiter Peak; und dd, Dublett vom Dublett. Kohlenstoff-13-magnetische Kernresonanzspektren ('³C NMR) wurden mit einem Bruker AM 300- oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und wurden Breitbandproton entkoppelt. Alle Spektren wurden in CDCI₃, DMSOd₆ oder D₂O, außer wenn os anders angegeben ist, mit internem Deuteriumausschluß bestimmt, und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten in Richtung zu kleineren Feldstärken von Tetramethylsilan ausgehend, angegeben. Infrarot- (IR-) Spektren wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000cm"¹ bis 400cm"¹, kalibriert auf 1601 cm"¹ Absorption eines Polystyrolfilms, bestimmt und sind in Reziproken-Zentimetern (cm"¹) angegeben. Die relativen Intensitäten sind wie folgt angegeben: s (stark), m (mittel) und w (schwach).

Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500 Gaschromatographie-Quadrupol-Massenspektrometer bei einem lonisationspotential von 7OeV bestimmt. Massenspektren wurden ebenfalls mit einem Kratos MS-50-lnstrument aufgenommen, wobei die Technik des schnellen Atombeschusses (FAB) benutzt wurde. Die Massendaten werden im Format ausgedrückt: Mutter-Ion (M⁺) oder protoniertes lon (M + H)⁺.

Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Silicagelplättchen (60F-254) ausgeführt und sichtbar gemacht unter Bentzung von UV-Licht, Jod-Dämpfen und/oder Färben mit einem der folgenden Reagenzien: (a) methanolische Phosphomolybdänsäure (2%) und Erhitzen; (b) Reagens (a) gefolgt von 2% Cobalt sulfat in 5M H₂SO₄ und Erhitzen. Säulenchromatographie, auf die auch als Schnell-Säulenchromatographie verwiesen wird, wurde in einer Glassäule vorgenommen, wobei fein verteiltes Silicagel (32-63 pm auf Silicagel-H) und Drücke ein wenig oberhalb des Atmosphärendruckes mit den angegebenen Lösungsmitteln benutzt wurden. Das Verdampfen aller Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck vorgenommen. Der Ausdruck „Hexane", wie er hier benutzt wird, stellt eine Mischung von isomeren ^ Kohlenwasserstoffen dar, wie sie durch die American Chemical Society bestimmt wird, und der Ausdruck „Inert"-Atmosphäre ist eine Argon- oder Stickstoff-Atmosphäre, soweit es nicht anderweitig angegeben wird.

Beispiel 1 Ethyl-2-cyano-3,3-bls(4-fluorphenyl)-2-propenat

Eine Mischung von 20,0g (92mmol) von 4,4'-Difluorbenzophenon, 11,0g (97mmol) von Ethylcyanoacetat in einem gemischten Lösungsmittel von 100ml von trockenem Benzol und 20ml von Eisessig, die eine katalytische Menge von ß-Alanin (0,9g) enthält, wird unter Abscheidung von Wasser, wobei ein Dean-Stark-Wasserabscheider benutzt wird, unter Rückfluß erhitzt. Die Wasserabscheidung erfolgt während der ersten 2 Stunden schnell (0,4 ml wäßrige Schicht werden gesammelt), aber später langsamer. Die azeotrope Destillation wurde für einen Zeitraum von 14 Tagen fortgesetzt. Die analytische TLC, die mit 10% EtOAc in Hexan (v/v) (Merck-Plättchen, 0,25mm Silicagel-F) durchgeführt wurde, zeigte zwei Flecken bei R₁ = 0,2 (gewünschtes Produkt) und bei R₁ = 0,45 (4,4'-Difluorbenzophenon-Ausgangsmaterial). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40ml χ 2) gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Waschwässer wurden mit EtOAc (150ml χ 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt in Form heller

kubischer Kristalle auskristallisierte. Das Rohprodukt wurde gesammelt, mit EtUAc in Hexan im Verhältnis 1:1 (v/v) gewaschenund dann aus 8:1 Hexan:Ethylacetat (v/v) umkristallisiert, wobei 16,2g (56,3%) der obengenannten Verbindung analytisch reinerhalten wurden; Smp. = 114-116⁰C.

IR (KBr) v_mlx: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm"¹;

¹HNMR (CDCI₃) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m);¹³C NMR (CDCI₃) δ: 13,75,62,27,104,05,116,69,115,53 (d, ²J_C._F = 22,7Hz), 115,88 (d, ²J₀-F = 22,7Hz), 131,64 (d, ³J_C-f = 9,1 Hz),132,66 (d, ³Jc-F = 9,1 Hz), 134,25,134,31,134,36,164,01 (d, ¹J₀-F = 252,9Hz), 164,52 (d, ¹J₀-F = 254,0Hz), 166,65 ppm.

Analyse für C₁₈H₁₃NO₂F₂: Berechnet: C 69,01; H 4,15; N 4,47. Gefunden: C68,91; H4.15; N4.62. Beispiel 2 Ethyl-3,3-bls(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yi)-2-propenat In einen trockenen 50-ml-Rundkolben wurden 5,0g (16,0mmol) von Ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenat gefolgt von

8,0g (24,1 mmol) von Azidotributylstannat (hergestellt durch das Verfahren, das in Rev.Trav.Chlm.81,202-205 [1962)beschrieben ist) und 2,0 ml von Toluol zur Synthese, gegeben. Die heterogene Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß

(11O⁰C) in einem Ölbad hinter einem Sicherheitsschild erhitzt. Das feste Ausgangsmaterial löste sich allmählich unter Bildungeines heilgelben dicken Sirups auf und die homogene Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dieanalytische TLC, die mit 20% MeOH in CHCI₃ (v/v) aufgenommen wurde, zeigte das Produkt bei R₁ = 0,26 (Streifen). Die rohe

Reaktionsmischung wurde mit einem gleichen Volumen von Diethylether verdünnt und in eine heftig gerührte gesättigte

wäßrige Lösung von KF (200ml, das 2ml von 48% HBF« enthält) gegossen. Gleich nach dem Mischen wurde ein voluminöser

Niederschlag (Bu₃SnF) beobachtet und die Hydrolyse konnte sich noch 16 Stunden lang fortsetzen. Die Suspension wurde

filtriert und das Filtrat wurde mit EtOAc (100ml x 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Die obengenannte Verbindung kristallisierte aus dem Konzentrat und ergabeine Ausbeute von 4,54g (77%) von analytisch reinem weißen Material; Smp. = 159-161⁰C.

IR (KBr) v_max: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,6Hz), 3,98 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);¹³C NMR (CDCI₃) δ: 166,52,163,54 (d, ¹J_C-_F = 250,7Hz), 163,46 (d, ¹J₀-F = 262,7Hz), 157,14,136,40,134,74,131,71(d, ²J_C_F = 67,2Hz), 131,59 (d, ²J₀-F = 66,4Hz), 115,75 (d, ³J₀-F = 18,9Hz), 115,45 (d, ³J₀-F = 18,1 Hz), 62,11,13,47 ppm.

Analyse für C)₈Hi₄F₂N₄O₂: Berechnet: C 60,27; H 4,06; N 15,50. Gefunden: C60.67; H3,96; N 15,72.

Belspiel3

Ethyl-3,3-bls(4-Jluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenat Zu einer Lösung von 0,5g (1,40mmol) von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenat in 100ml von trockenem Benzol wurden bei 45 "C unter Argon 100mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl 2,5 η .mol) in einer einzigen Portion zugegeben. Die

gräuliche Suspension wurde bei 45⁰C 30 Minuten lang gerührt, danach wurden 1 ml (16,1 mmol) von Methyljodid zugegeben,und der Kolben wurde mit einem Gummistopfen verschlossen. Der Alkylierung wurde erlaubt, sich bsi 40-45⁰C für insgesamt4 Tage fortzusetzen. Die analytische TLC, die mit 20% EtOAc in Hexan zweimal durchgeführt wurde, zeigte nur zwei isomere

Produkte bei R₁ = 0,16 (Hauptisomer) und ^r 0,22 (Nebenisomer). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser gewaschen, und die wälJrige Phase wurde mit 50ml Diethylether rückextrahiert. Die organischen Schichten

wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten.

Die Rohproduktmischung (5,0g), die wie oben beschrieben hergestellt wurde, wurde in 20ml heißem Ethylacetat aufgenommen,

zu dem 40ml heißes Hexan gegeben wurden. Die klare Lösung durfte langsam auf Raumtemperatur abkühlen, um 2,16g (52%)der obigen Verbindung in Form farbloser großer Nadeln zu ergeben; Smp. = 144-145"C.

IR (KBr) V_n,,,,: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz);¹³C NMR (CDCI₃) δ: 165,44,163,6 (d, ¹J₀-F = 250,7Hz), 163,4 (d, ¹Jc-F = 252,9Hz), 156,85,152,37,135,88,131,32 (d, ³J₀-F = 8,3Hz),115,94 (d, ⁹J₀-F = 21,9 Hz), 115,64, (d, ²J₀-F = 22,7 Hz), 61,84,33,76,13,59 ppm;

Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O₂: Berechnet: C61.62; H4.35; N 15,13. Gefunden: C61.63; H4,45; N 15,21. Beispiel 4

3,3-Bls(4-fluorphenyl)-2-(1-methyMH-tetrozol-5-yl)-2-propensäure

Zu einer Lösung von 4,0g (10,8mmol) Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenat in einer Mischung,

die 20ml Methanol und 20ml Tetrahydrofuran enthält, wurde bei O⁰C (Eiswasserbad) eine Lösung von 3molarem

Lithiumhydroxid in Wasser (9ml) gegeben. Die Verseifungsreaktion setzte sich über Nacht (ca. 16 Stunden) fort, unter Bildung

einerklaren homogenen Lösung. Die analytischeTLC, die zweimal mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v) durchgeführt wurde.zeigtedas gewünschte Produkt am Ausgangspunkt. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 10ml 3molarer HCI-Lösungangesäuert, und das organische Material wurde zweimal in Ethylacetat (2OmIx 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurdenvereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Prdukt als hellgelben Feststoff zu erhalten.

Die Rekristallisation aus einer EtOAc-Hexan-Mischung (1:9; v/v) führte zu einer Ausbeute von 3,8g (100%) der obengenannten Verbindung; Smp. = 205-206⁰C. IR (KBr) v_m,_x: 3438 (br), 2 900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm"¹

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,9-6,4 (8 H, m), 3,68 (3 H, s);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 166,57,163,3 (d, ¹J₀-F = 249,9Hz), 163,03 (d, ¹J₀-F = 250Hz), 155,68,152,61,135,58,134,74,131,75(d, ³J₀-F = 8,3Hz), 131,28 (d,³J_C-F = 9,1 Hz), 117,115,7 (d, ²J₀-F = 22,6Hz), 115,4 (d, ²J₀-F = 22,6Hz), 33, ppm;

Analyse für C)₇H₁₂F₂N₄O₂: Berechnet: C 59,05; H 3,53; N 16,37. Gefunden: C59,84; H3.58; N 16,27.

Beispiels 3,3-Bls(4-fluorphenyl)-2-(1-methy!-1H-tetrazol-5-yl-2-propenal

A. S^-BlsH-fluorphenyll^-ti-methyl-IH-tetrazol-S-yll^-propenylchlorld

Zu einer Lösung von 3,8g (11,0mmol) trockener (0,1 mmHg bei 80⁰C) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propensäure in 20ml trockenem Methylenchlorid wurden 4ml (46,0mmol) gereinigtes Oxalylchlorid (redestilliert über CaH₂) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck verdampft, um flüchtiges Lösungsmittel zu entfernen, anschließend wurde überschüssiges Oxalylchlorid zuerst unter Vakuum (20mmHg) bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und dann unter Hochvakuum (0,1 mmHg) bei 5O⁰C für 16 Stunden lang entfernt, um die obengenannte Verbindung zu erhalten.

B. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2 (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenol

Dos in Schritt A hergestellte Acylchlorid wurde in 150ml Tetrahydrofuran aufgelöst und auf -78⁰C unter Argon gekühlt. Zu dieser blaßbreunen Lösung wurden bei -78⁰C 8,0ml Lithiumaluminiumhydrid in THF-Lösungen (1 ,Omolar) zugegeben. Die analytische TLC zeigte nach 15 Minuten nur einen beweglichen Fleck bei R₁ = 0,23 (50% CtOAc in Hexan v/v). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 2M H₂SO₄ (20ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (40ml χ 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 3,64g (100%) der obengenannten Verbindung zu ergeben. Der rohe Allylalkohol wurde ohne weitere Reinigung sofort im nächsten Schritt verwendet.

MS (Cl): m/e = 328 für (M + H)⁺;

IR (KBr) v_max: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm"¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2 H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D₂O austauschbar); ¹H NMR (DMSO-d,) ö: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1 H, t, J = 5,5Hz),4,27 (2H, d, J = 5,5Hz), 354 (3H, s) ppm;

C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y l)-2-propenal

Zu einer heftig gerührten Lösung von 3,64g des rohen Allylalkohol (hergestellt in Schritt B) in 40ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 2,6g (12,0mmol) Pyridiniumchlorochromat in einer einzigen Portion zugegeben. Eine unmittelbar hinterher vorgenommene analytischeTLCzeigte etwa 50%des Produkts bei Rf = 0,34 zusammen mit dem Ausgangsmaterial bei R₁ = 0,14 (eluiert mit 50% EtOAc:Hexan v/v). Die Oxidation durfte bei Raumtemperatur insgesamt 16 Stunden lang vonstatten gehen, wobei alles Ausgangsmaterial verbraucht wurde und die TLC nur ein Produkt zeigte. Die rohe Reaktionssuspension wurde durch ein Bett von Silicagel filtriert, mit einem Liter von 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan und einem Liter von 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte bei der Konzentration unter reduziertem Druck, um 2,7 g (74%) der Titelverbindung zu ergeben; Smp. = 141-142°C.

MS (Cl): m/e = 326 für (M + H)⁺;

IR (KBr) v_mlx: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm"¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, rn), 3,74 (3H, s);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 188,92,165,44,164,68 (d, 'J« = 254,4Hz), 164,10 (d, 'J_C-f = 255,9Hz), 151,34,134,31,133,77 (d,³J_C-f = 8,3Hz), 132,69.132,23 (d,³J_C-f = 7,5Hz), 123,70,116,26(d,²J_C-_F = 21,9Hz), 116,18 (d,²J_C-f = 22,7Hz),34,10ppm; Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:

Berechnet: C62.58; H3,71; N 17,17.

Gefunden: C 62,41; H 3,85; N 16,98.

Beispiel 6

5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-propenal (1,0g, 3,07 mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmol) in Benzol wurde unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Das Benzol wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, wobei 0,7 g der obengenannten Verbindung erhalten wurden; Smp. = 156-157,5⁰C.

Analyse für C₁₉Ht₄F₂N₄O:

Berechnet: C 64,77; H 4,01; N 15,91.

Gefunden: C 65,13; H 4,05; N 15,71.

Beispiel 7

Ethyl 9,9-bls(4-f luorpheny l)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y l)-3-oxo-6,8-nonadlenat Zu einer gekühlten Suspension (O⁰C, Eiswasserbad) von NaH (0,64g, 16,0mmol) (60% in Mineralöl) in 20ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,04ml (16,0mmol) Ethylacetacetat in vier gleichen Portionen zugegeben. Die homogene klare Lösung wurde bei O⁰C 30 Minuten lang gerührt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 6,4ml 2,5molarem n-BuLi (16,0mmol) während einer Zeit von 15 Minuten. Die orange Lösung des Dianions wurde bei O⁰C für eine weitere Stunde gerührt. Das Eiawasserbad wurde durch ein Aoeton-Trockeneis-Bad bei -78⁰C ersetzt, und das Dianion wurde mit einer Kanüle in eine Tetrahydrofuranlösung (20ml), die 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-1-methyl-1H-tetrozol-5-yl)-2,4-pentadien al (2,82 g, 8,01 mmol) enthielt, überführt. Die analytische TLC zeigte das gewünschte Hauptprodukt bei Rf = 0,15 (50% EtOAc in Hexan) und ein Nebenprodukt bei Rf = 0,2. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 40 ml 1N HCI verdünnt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50ml x 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Silicagel-Schnellsäulenchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan (v/v) eluiert, um 2,26g (58,5%) der Titelverbindung zu erhalten. MS (Cl): m/e = 483 für (M + H)⁺.

IR (KBr) v_max: 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm"¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J = 15,6Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 3,9Hz), (D₂O austauschbar), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J = 6,0Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm; ¹³C NMR (CDCI₃) δ: 164,21,135,98,132,34 (d, ³J_C-f = 8,3Hz), 131,45 (d, ³Jc-_f = 9,1 Hz), 115,74 (d, ²J(M= = 21,9Hz), 115,74 (d, ²J_C-r = 21,1Hz), 100,86,67,61,61,58,49,85,49.07,33.56,14,10ppm.

Beispiele Ethyl (40-Erythro-9,9-bls(4-fluorphenyl)-3,5-dlhydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadlanat Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienat (2,19 g,

4,53mmol) (getrocknet im Hochvakuum bei 3O⁰C für 48 Stunden) in 40ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei O⁰C(Eiswasserbad) unter Argon Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) in einer einzigen Portion zugegeben.

Die Mischung wurde unter Argon insgesamt eine Stunde lang gerührt. Das Eiswasser-Kühlbad wurde durch ein Aceton- Trockeneisbad ersetzt und zu der Reaktionsmischung wurde NaBhU (0,20g, 5,3 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78⁰C zwei Stunden lang gerührt unter Bildung einer klaren, homogenen blaßgelben Lösung. Die

rohe Reaktionsmischung wurde mit 40ml 1N HCI verdünnt, gefolgt durch Extraktionen mit EtOAc (40ml χ 2). Die organischen

Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Produkt in Form eines

dicken Sirups zu erhalten, es wurde ferner mit 3COmI Methanol verdünnt und die Lösung konnte bei Raumtemperatur 16 Stundenlang stehen, bevor die Evaporation unter reduziertem Druck erfolgte. Das Rohprodukt wirde durch Silicagel-

Schnellsäulenchromatographie unter Benutzung von 2 Litern 30% EtOAc in Hexen als Eluierlösungsmittel gereinigt. Die

geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei 1,48g (68%) der obengenannten Verbindung erhaltenwurden. MS (Cl): m/e = 485 für (M + H)⁺;

IR (KBr) v_mix: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm"¹;

¹H NMR (DMSO-d,) δ: 7,4-7,3(4H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,9Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 1,16,2Hz), 5,16(1H, dd, J = 5,6,15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,5Hz), 4,13 (1 H, m), 4,04 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1 H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H,dd, J = 4,6,15Hz), 2,28 (1H, dd, J = 8,3,15Hz), 5,5 (1 H, m),4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2Hz);¹³C NMR (DMS0-d_e) δ: 171.02,163,51,163,05,153,03,145,34,139,46,136,34,132,2 (d, ³J_C._F = 8,3Hz), 131,0 (d, ³J_c._f = 9,1 Hz),125,14,121,64,115,41 (d, ²J_C-f = 20,4Hz), 115,13 (d, ²J_C._F = 21,2Hz), 67,79,64,76,59,50,44,10,42,34,33,44,14,01 ppm;

Berechnet: C 61,98; H 5,4'.; N 11,56

Gefunden: C 61.51; H5.67; N 11,12.

Beispiel 9 Natrium (+)-Efythro-9,9-bls(4-fluorphenyl)-3,5-dlhydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadlenat Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienat (1,231 g.

2,54 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran werden bei O⁰C 2,54 ml 1N NaOH-Lösung (1,0 Äquivalent) tropfenweise zugegeben. Die

Zugabegeschwindigkeit sollte langsam genug sein, um zu verhindern, daß die Reaktionsmischung ihre Farbe nach dunkelgelb

oder rötlich ändert. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei O⁰C gerührt unter Bildung einer klaren homogenen

Lösung. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und die Verseifung eine weitere Stunde ablaufen. Die analytische TLC, bei der mit 20% MeOH in CHCI₃ (v/v) eluiert wurde, zeigte das gewünschte Produkt bei R₍ = 0,2. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wurde bei ungefähr 1O⁰C bei reduziertem Druck (20mmHg) verdampft. Der entstehende

dicke Sirup wurde mit 4ml Wasser verdünnt und dann wurde die Lösung bei 0,01 mmHg gefriergetrocknet, um 1,126g (100%) derobengenannten Verbindung in Form des Natriumsalzes, welches anscheinend etwa 1 mol Wasser enthält, zu erhalten; Smp.

> 100°C Zersetzung.

IR (KBr) v_m„: 3400 (v. br), 1600 (s), 1576 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1222 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"¹;

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ: 7,3-7,4 (4 H, m), 7,06 (1H, br, D₂O austauschbar), 7,00-7,06 (2 H, m), 6,87-6,91 (2 H, m), 6,49 (1H, d,

J = 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4,15,7Hz), 5,05 (1 H, br, D₂O austauschbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J = 3,7,13,5Hz), 1,80 (1 H, dd, J = 8,5,13,5Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 175,87,161,85 (d, ¹J_C-_f = 246,1 Hz), 161,37 (d, ¹Jc-F = 246,9Hz), 153,098,144,97,139,88,136,40,135,51,132,22 (d, ³J_C-f = 8,3 Hz), 130,97 (d, ³J_C-f = 8,3 Hz), 124,86,121,74,115,42 (d, ²J_C-f = 21,9 Hz), 115,12 (d, ²J_C-f = 23,4 Hz), 68,23,65,71,44,50,43,55,33,45ppm;

Analyse: für C₂₃H₂)F₂N₄O₄Na H₂O: Berechnet: C 55,64; H 4,67; N 11,28. Gefunden: C55.24; H4,65; N 10,85.

Beispiel 10 Trens-6-[4,4-bls(4-fluorphenyi)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butad!enyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

A. (+)-Erythro-9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadlensäure

Eine Lösung von Ethyl-(±)-Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5yl)-6,8-nonadienat (0,64g, 1,32 mmol) in 25ml Tetrahydrofuran wurde bei O⁰C mit 1,32 ml 1,0 molarer NaOH-Lösung behandelt. Die blaßgelbe Suspension wurde bei 0°C zwei Stunden lang gerührt unter Bildung einer klaren hellgelben Lösung. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 5ml wäßriger HCI-Lösung (2 N) verdünnt und das organische Material wurde in Ethylacetat (40ml χ 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen blaßgelben Gummi zu ergeben. Die rohe Dihydroxysäure wurde unter Hochvakuum (0,01 mmHg bei Raumtemperatur 24 Stunden lang) ausgiebig getrocknet bevor sie dem nächsten Reaktionsschritt unterworfen wurde.

B. Trans-6-[4,4-bls(4-fluorphGnyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die trockene Säure desobigen Schrittes A wurde in 100ml trockenem Methylenchlorid unter Argon bei Raumtemperaturgelöst, gefolgt durch die Zugabe von 1,7 g (4,0 mmol) 1-Cyclohexy!-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluol8ulfonat. Die LactonisierUiig war nach weniger als 15 Minuten vollständig, wie es durch die analytische TLC (Rf = 0,12), bei der dreimal mit 50% Ethylenacetat in Hexan eluiert wurde, angezeigt wurde. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser (40ml) gewaschen, gefolgt durch Extraktionen mit Ethylacetat (40ml x 2). Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 0,54g (89,7%) dos Produkts erhalten wurden. Eine reine Probe des Produkts wurde durch Passieren durch ein kurzes Bett von Silicagel, das mit 40% Ethylacetat in Hexan (v/v) eluiert wurde, erhalten, was die Titelverbindur.g ergab, die etwa 2 mol Wasser zu enthalten scheint. MS (Cl): m/e = 438 für (M + H)⁺.

IR (KBr) v_max: 3425 (br), 1738 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1033 (s), 838 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7Hz), 6,86 (4H, d, J = 6,8Hz), 6,72 (1H, dd, J = 0,8,15,6Hz), 5,34 (1H,dd,

J = 7,1,15,6Hz),5,18(1H,m),4,37(1H,m),3,57(3H,s),2,68(1H,dd,J = 4,5,18Hz),2,60(1H,ddd,J=3,63,i,5,18Hz),2,44(1H,

d, J = 2,6H„ D₂O austauschbar), 2,00 (1 H, dt, J = 18,1,7Hz), 1,79 (1H, td, J = 2,7,18Hz) ppm.

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 169,20,163,162,5,153,20,148,81,135,61,134,95,132,45 (d, ³J_C-f = 8Hz), 132,52,131,51 (d, ³Jc-- = 8Hz),130,04,120,44,115,95 (d, ²J_C-f = 21,9Hz), 115,83 (d, ²J_C._F = 21,9Hz), 75,67,62,54,38,58,35,58,33,64 ppm;

Analyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ 2H₂O: Berechnet: C58.22; H5.10; N11.81. Gefunden: C59.06; H4.45; N 11,25. Eine Probe des obigen Lactons wurde aus Cyclohexan-benzol kristallisiert, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff,

der etwa 1 mol Benzol enthält, erhalten wurde; Smp. = 105-106°C.

Analyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ C₆H₈: Berechnet: C67.48; H 5,07; N 10,85. Gefunden: C 67,44; H 5,23; N 10,59. Beispiel 11

4,4'-Dilluor-3,3'-dlmethylbenzophenon

2-Fluortoluol (8ml, 73 mmol) wurde in eine heftig gerührte Mischung von Aluminiumchlorid (61,43g, 460 mmol) und

Tetrachlorkohlenstoff (135ml) bei O⁰C zugegeben. Nach 10 Minuten wurde 2-Fluortoluol (92ml, 837 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (75m¹) tropfenweise während 4 Stunden zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei O⁰C

gerührt. WARNUNG: Eine s| iontane heftige Reaktion lief nach der Zugabe von 2-Fluortoluol ab. Die Mischung wurde auf -2O⁰Cgekühlt und mit 2N HCI (250ml) abgelöscht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen undgetrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde in Benzol (200 ml) gelöstund mit Wasser (200ml) und Essigsäure (50ml) behandelt. Nachdem 15 Stunden lang gerührt worden war, wurde die organische

Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Kristallisation aus Ethanol lieferte 50g (49%) derTitelverbindung;

Smp. = 128-130⁰C.

IR (KBr) v_m,„: 165OCnT¹.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,66 (d, J = 7,3Hz,2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,8Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).

Analyse für C₁₆H₁₂F₂O: Berechnet: C73.16; H4.91. Gefunden: C 72,96; H 4,80. Beispiel 12

1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyMH-tetrazol-5-yl)ethanol

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (2,55g, 26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15ml) wurde bei -7P⁰C mit n- Butyllithium (12,5ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 31,2 mmol) behandelt und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt.

4,4'-Diifluor-3,3'-dimethylbenzophenon (5g, 20,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) wurde zugegeben, die Mischungwurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit 2 N HCI (250ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 50ml)extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch

Silicagel-Säuienchromatographie gereinigt unter Benutzung von 20% (v/v) EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel, was 3,7 g (52%)

des Produkts lieferte. Die Rekristallisation aus EtOAc-Hexrn führte zur Titelverbindung; Smp. 41-42°C.

IR (KBr) v_m,_x: 3400 (br) cm"¹;

¹HNMR(CDCI₃)ö:7,20(d,J = 7,1Hz,2M),7,10(m,2H),6,88(t,J = 8,6Hz,2H),4,84(s,1H),3,77(s,3H),3,71(s,2H),2,20(s,6H);

Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O: Berechnet: C 62,79; H 5,27; N 16,27. Gefunden: C 62,73; H 5,32; N 16,16. Beispiel 13

1,1-Bis(4-fluor-3-melhylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)uthen

Eine Mischung von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol (3,58g, 10,9 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (530mg) wurde bei 195⁰C 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf 70⁰C abgekühlt und Chloroform (50ml) wurde zugegeben. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde

evaporiert. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert, was 3,38g (100%) derTitelverbindung lieferte;Smp. = 138-139⁰C.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1 H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Analyse für C₁₈Hi₈F₂N₄: Berechnet: C66,25; H4.95; N 17,17. Gefunden: C66.15; H5.05; ΝΠ.24. Beispiel 14

3,3-Bls(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal

Eine Lösung von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethen (3,58g, 11,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) wurde bei -78⁰C mit n-Butyllithium (5,3 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan, 13,25 mmol) behandelt und die Mischung w de bei -78⁰C 0,5 Stunden lang gerührt. Ethylformiat (1,33ml, 1,22g, 16,5 mmol) wurde zugegeben und man ließ die Mischung während einer Stunde auf 23⁰C erwärmen, dann wurde sie mit 2 N HCI (250ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert und dia vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und evaporiert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt unter Benutzung von 20% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel,

was 2,2g (57%) der Titelverbindung In Form eines Schaumes lieferte. MS(CI): m/e = 355 für (M + H)*;

IR (KBr) v_mtx: 1660cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9,62 (s, 1 H), 7,25-7,05 (m, 3 H), 6,85-6,65 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).

Analyse für C)₉HItF₂N₄O: Berechnet: C 64,41; H 4,56; N 15,82. Gefunden: C64.60; H4.70; N 15,62. Beispiel 15

1.1-Bls{2,4-dlmethylphenyl)-2-(1-methyMH-tetrazol-5-yl)ethanol.

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (8,9g, 91,0 mmol) in 10OmI trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -6O⁰C mit n- Butyllithium (48ml einer 1,89M-Lösung, 91,0 mmol) behandelt. Nach 20minütigem Rühren wurde 2,2',4,4'- Tetramethylbenzophenon (18g, 76 mmol) (hergestellt durch das Verfahren, das in J. Am. Chem. Soc, 81,4858 (1959)

beschrieben ist] in 50ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei es währenddieser Zeit der Lösung erlaubt wurde, sich auf -20⁰C aufzuwärmen. Die Reaktion wurde mit 1N HCI abgelöscht, und dann wurdemit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und evaporiert, wobei 22 g der

Titolverbindung erhalten wurden; Smp. = 175-177°C. IR (KBr) v_mix: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm;¹³C NMR (CDCI₃) δ: 152,34,139,28,137,32,135,79,133,24,126,26,125,92,77,47,35,04,32,99,21,28,20,76ppm;

Analyse für C₂₀H₂₄N₄O: Berechnet: C 71,41; H 7,20; N 16,67. Gefunden: C70.82; H7.26; J 16,45. Beispiel 18

i.i-Bisia^-dlmethylphenyD^-d-methyl-IH-tetrazcl-S-yüethen.

Eine Mischung von 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol 5-yl)ethanol (1,8g, 5,4 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (100mg), die sich in einem 50ml-Kolben befand, wurde in ein Ölbad gegeben, welches auf 190°C

vorerhitzt war. Nach 15 Minuten wurde die Schmelze gekühlt und Methylenchlorid zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen

Bestandteile wurden entfernt und die Lösung evaporiert. Der Rückstand wurde aus Isopropylevher kristallisiert, wobei sich 1,2g

der Titelverbindung ergaben: Smp. = 143-143,5⁰C.

IR (KBr) v_m,_x: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H,s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18(3H, s), 1,85 (3H, s) ppm;¹³C NMR (CDCI₃) δ: 154,18,152,21,138,54,138,38,138,OG, 135,67,135,40,135,18,131,78,131,72,129,90,129,66,126,77,126,55,111,99,33,65,21,02,20,69,19,95 ppm;

Analyse für C₂OH₂₂N₄: Berechnet: C 76,45; H 6,97; N 17,60. Gefunden: C75,04; H7.03; N 17,63. Beispiel 17

3,3-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyMH-tetrazol-5-yl)-2-propenal.

Eine Lösung von 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen (1,0g, 3,1 mmol) in 10ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyllithium (1,64ml einer 1,89 M-Lösung, 3,1 mmol) bei -78⁰C behandelt. Nach 30minütigem Rühren unter Kühlung wurde Ethylformiat (0,3g, 4,0 mmol) zugegeben und die Mischung unter Kühlung 2 Stunden lang gerührt. Oie Reaktion wurde mit 1N HCI abgelöscht, und es wurde dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Per Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel

gereinigt, wobei mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 0,9g des Produktes als ein Öl zu erhalten. Das Zerreibendes Öls mit Isopropylether ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoffes; Smp. = 117-12O⁰C. MS (Cl): m/e = 347 für

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9,58 (1 H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm;"C NMR (CDCI₃) δ: 189,49,168,80,151,05,140,87,140,26,137,06,135,86,134,87,133,28,132,04,129,60,129,62,125,28,34,17,21,21,21,06,20,37,20,07ppm;

Analyse: für C₂₁H₂₂N₄O: Berechnet: C72.81; H6.41; N 16,18. Gefunden: C72.99; H6.43; N 16,09. Beispiel 18

3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal.

A. 1,1-B!s(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (0,98g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20ml) wurde bei -3O⁰C n-Butyllitium (4,7 ml

einer 2,14 M-Lösung, 10,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 0,25 Stunden wurde die Lösung auf -5O⁰C abgekühlt und eswurde 4,4'-Difluorbenzophenon (1,74g, 3,0 mmol) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -50°C und nach einstündigem

Rühren bei -10°C wurde die Reaktion mit 1N Salzsäure abgelöscht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert,

getrocknet und in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit40% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 2,0g der Titelverbindung zu ergeben; Smp. = 116-118⁰C.

Analyse: für Ci₈H₁₄F₂N₄O: Berechnet: C60.7C; H4.47; N 17,72. Gefunden: C60.62; H4.52; N 17,63. B. 1,1-Bls(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen Eine Mischung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol (4,2g, 12,7 mmol) [hergestellt in Schritt A] und Kaliumhydrogensulfat wurde bei 195⁰C 0,5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Chloroform gelöst

und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit

Diethylether zerrieben, wobei sich 3,9g der Titelverbindung ergaben; Smp. = 169-171⁰C. Analyse für C₁₆H₁₂F₂N₄: Berechnet: C 64,43; H 4,06; N 18,88. Gefunden: C 63,93; H 4,00; N 19,25. C. 3,3-Bls(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal

Zu einer feinverteilten Suspension von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen (1,0g, 3,3 mmol) (hergestellt in Schritt B) in Tetrahydrofuran (10ml) wurde bei -80°C n-Butyllithium (1,54ml einer 2,14M-Lösung, 3,3 mmol) unter Ausbildung einerdunkelvioletten Farbezugegeben. Nach 40minütigem Rühren bei -80⁰C wurde Ethylformiat (0,32g, 4,3 mmol)zugegeben und die Mischung 2,5 Stunden lang bei -8O⁰C gerührt. Die Mischung wurde mit 1N Salzsäure hydrolysiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO<) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben, wobei sich 0,77g eines gelben Festkörpers, Smp. 128-131⁰C, ergaben. Der Festkörper wurde aus Isopropylacetat-Hexan kristallisiert, wobei sich 0,55g der Titelverbindung ergaben; Smp. = 130-132⁰C. Analyse für C_nH₁₂F₂N₄O: Berechnet: C 62,58; H 3,71; N 17,18

Gefunden: C 62,15; H 3,82; N 16,75.

Beispiel 19 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-totrazol-5-yl)-2-propanol

A. 5-Ethyl-1-methyMH-tetrazol

Zu oiner Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9g, 0,05 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) wurde 2,5M n-Butyllithium in Hexan (20ml, 0,05 mol) während einer Zeit von 15 Minuten bei -78⁰C untc r einer Inert-Atmosphäre zugegeben. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und während dieser Zeit bildete sich ein gelblicher Niederschlag. Danach wurde Methyljodid (3,7 ml, 0,06 mol) während einer Zeit von 15 Minuten zugegeben. Nach Rühren für weitere 30 Minuten wurde die klare Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen (2 x 25ml) und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt, wobei sich 5,2g (92%) der Titelverbindung ergaben; Sdp. = 89-9O⁰C bei 0,05mmHg

¹HNMR (CDCI₃) δ: 4,05 (s, 3 H), 2,86 (q, 2 H), 1,41 (t, 3 H), ¹³C NMR (CDCI₃) δ: 156,0,33,24,16,75,11,20.

B. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol Zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1H-terazol (5,6g, 0,05 mol) [hergestellt In Schritt A) in 60ml trockenem Tetrahydrofuran

wurde 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 mol) in Hexan während 5 Minuten bei -78⁰C (Badtemperatur) unter einer

Inertatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und eine Lösung von 4,4'-Difluorbenzophenon

(10,8g, 0,5 mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 Minuten zugegeben. Diese Mischung wurde für weitere2 Stunden gerührt während die Badtemperatur langsam auf -2O⁰C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde mit 1N HCI abgelöschtund dann mit Ethylacetat (3 χ 50ml) und Chloroform (3 χ 50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über

Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein weise- Festkörper ergab. Der Festkörper

wurde durch Kristallisation aus Fthanol-Hexan gereinigt, wobei sich 10,8 g (65%) der Titelverbindung ergaben;Smp. = 160-161⁰C.

IR (KBr) v_m,_x: 3400cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,8-7,02 (m,8H), 5,95 (s, 1 H),4,65 (q, 1 H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 162,57,162,37,159,14,156,71,142,48,140,54,128,25,128,13,127,52,127,42,114,67,114,41,114,38,78,56,36,99,33,43,14,52.

Analyse für C₁₇Ht₆F₂N₄O: Berechnet: C61.81; H4.88; N 16,96. Gefunden: D61.79; H4.90; N 17,09. C. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25g, 0,025 mol) [hergestellt in Schritt B] und 100mg von p-toluolsulfonsäuro-monohydrat in Xylol (60ml) wurde mit einem Dean & Stark Wasserabscheidungsapparat für eine Zeit von 12 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde, während sie

warm war, mit 1N NaOH (10 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Konzentrierung der organischen Schicht ergabgebrochenweiße Kristalle des Produktes. Dieses wurde durch Rekristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei sich 7,1 g(91 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle ergaben; Smp. = 146-147⁰C.

IR (KBr) v_mlx: 1575; 1500cm"¹

¹H NMR (CDCI₃) δ: 742-6,85 (m, 8H), 3,53 (s,3H), 2,14 (s, 3H; 2,14 (s, 3H);

¹³C NMR (CDCI₃) 6:163,36,163,08, 160,13,155,61,144,60,145,34,136,47,136,42,136,24,136,19,131,65,131,54,131,11,131,01,119,53,115,51,115,27,115,22,33,50,21,20.

AnBIySOfUrCi₇Hi₄F₂N₄: Berechnet: C 65,37; H 4,51; N 17,94. Gefunden: C65.64; H4,61; N 18,09. D. 3,3-Bls(4-fluorphenyl)-1-bromo-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46g, 0,197 mol) (hergestellt in Schritt C], N-Bromsuccinlmid (35,06g, 0,197 mol) und einer katalytischen Menge von Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenwasserstoff (1,21) wurde in einer Inertatmosphäre für eine Zeit von 2 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt. Die Ftoaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff aus der Reaktion wurde filtriert. Das Filtrat wurde umer reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol-Hexan rekristallisiert, wobei sich 72g (93%) 'Jar Titelverbindung in Form weißer Kristalle ergaben; Smp. = 159-160°C

¹

Ή NMR (CDCI₃) δ: 7,5-7,1 (m, 8H)₁4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

'^lJH NMR (CDCI₃) δ: 163,94,163,74,160,60,160,45,143,42,149,68,135,20,135,15,134,69,131,43,131,31,130,90,130,80,119,57, 115,94,115,77,115,65,115,50

Analyse für C₁₇H_nF₂BrN₄: Berechnet: C 52,19; H 3,34; N 14,32

Gefunden: C52.58; H3.46; N 14,49.

E. 3,3-Bls(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung von Natriumetherat (3,93g Natriummetall, 0,17 mol) in 500ml absolutem Ethanol wurde 2-Nitropropan (16,66g, 0,187 mol) langsam während 5 Minuten zugegeben. Die im obigen Reaktionsschritt D hergestellte Bromverbindung (67,1 g, 0,17 mol) wurde portionsweise während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH₂CI₂ (500ml) aufgelöst, mit Wasser (250ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde in heißem Toluol (350ml) aufgelöst und das Zerreiben mit Hexan (350ml) ergab 50,6g (91 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle; Smp. = 135-137°C.

Beispiel 20

[1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl)trlphenylphosphonlum-Bromld

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-bromo-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95g, 0,005 mol) (hergestellt

in Beispiel 19, Schritt D] und Triphenylphosphin (1,3g, 0,005 mol) in Cyclohcxan (25ml) wurde zum Rückfluß erhitzt. Die

Reaktionsmischung wurde nach 30 Minuten eine klare Lösung und nach 1 Stunde erschien ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde für weitere 8 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Festkörper wurde durch Filtration

gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Dieses weiße Pulver wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei sich 3,0g (92%)der Titelverbindung ergaben; Smp. = 254-255⁰C.

IR (KBr) v_m,_x: 3450,1600,1500,1425cm"¹.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 7,92-6,80 (m,23H),4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H);

¹³C NMR (DMSO-de) δ: 163,53,163,36,160,23,160,87,154,04,153,19,152,76,135,11,134,79,134,16,133,68,133,54,130,53,130,45,130,35,130,21,130,07,118,02,116,89,116,18,115,89,115,62,115,62,111,43,111,39,34,22,28,88,28,22.

Analyse für C₃₅H₂₈BrF₂N₄P: Berechnet: C 64,31; H 4,32; N 8,57. Gefunden: C64.02; H4,37; N8.89. Beispiel 21 Methyl (±)-Erythro-9,9·bis(4·fluorphθnyl)·3,5-dihydroxy 8-(1-methyl·1H-tθtrazol·5-yl) 6,8-nonadiθnat Zu einer Aufschlämmung von Phophoniumbromid (0,326g, 0,5 mmol) (hergestellt in Beispiel 20] und Msthyl-Erythro-3,5-

bis(diphenygl-t-butylsilyloxy)-6-oxohexanat (hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren, wie sie durch P. Kapa et al. in

Tetrahedron Letters, 2435-2438 (198) und in der US-Patentschrift Nr.4,571,428, veröffentlicht am 18. Februar 1986 für P.K. Kapa

beschrieben werden] (0,26g, 0,4 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) wurde Kalium-t-butoxyd (0,067g, 0,6 mmol) bei-20X (Badtemperatur) in einer Inertatmosphäre zugegeben. Die Aufschlämmung wurde eine rote Lösung und wurde18 Stunden lang bei-10⁰C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Aluminiumchlorid-Lösung (10ml) und Extraktion mit

Methylenchlorid (2 χ 30ml) weiter fortgeführt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert,

wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde durch ein Kissen von Silica Gel gereinigt und die Hauptfraktion wurde als Öl (160mg)isoliert. Das Öl (160mg) wurde mit 1M Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran (2ml) und einigen Tropfenvon Eisessig während einer Zeit von 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10ml) gegossen und mit

Ethylacetat (3 χ 20ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein öl zu

ergeben. Das Öl wurde durch Silica Gel-Schnellsäulenchromatographie unter Eluierung mit Ethylacetat:Hexan (2:1) gereinigt,wobei sich 0,08g (75%) der Titelverbindung in Form eines Öles ergaben.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,26-6,6(m,9H), 5,37 (dd, 1 H),4,44 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,71 (s,3H), 3,56(s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m,2H).

Eine polarere Fraktion wurde ebenfalls isoliert (20mg) und als das entsprechende trans-Lacton identifiziert. Beispiel 22

4,4'-Dlfluor-2,2'-dlmethylbanzophenon

Zu einer gut gerührten Mischung von Aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (14ml) wurden bei O⁰C 3-Fluortoluol (1 g von einer Gesamtmenge von 10g, 90,0 mmol) zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Der Rest des 3-Fluortoluols wurde in 9 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und die Mischung wurde bei O⁰C 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf -20°C abgekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1N Salzsäure hydrolysiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 16 Stunden lang mit einer Mischung von Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Essigsäure (5ml) gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Die analytische TLC des Rückstandes zeigte 3 Flecken; R| = 0,67,0,59 und 0,56 [6% (v/v) Ethylacetat in Hexan auf Silicia Gel]. Die Säulenchromatographie auf Silica Gel mit 0,5% (v/v) Ethylacetat in Hexan und Sammeln der geeigneten Fraktionen, die Material mit dem R₁-WeH von 0,67

[5%{v/v)EthylacetatinHexanlenthielten,orgaben1_l3gderTitelverbindung:Smp. = 50-52^{< >}C.MS(C):m/e = 247für(M + H)⁺; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s)

Analyse für C₁₆Hi₂FiO: Berechnet: C 73,17; H 4,92

Gefunden: C73.34; H 5,02.

Beispiel 23

1,1-Bls(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanc

Zu einer Suspension von 1,5-Dimethyltetrazol (3,8g, 39,0mmol) in Tetrahydrofuran (40ml) wurde bei -40°C Butyllithium

(17,7 ml einer 2,2M Lösung, 39,0mmol) zugegeben. Nach lOminütigem Rühren wurde 4,4'-Difluoi-2,2'-dimethyl-benzophenon(8g, 32,5 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure abgelöscht. Diewäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO₄) und im

Vakuum konzentriert, wobei sich 7,5g der Titelverbindung ergaben; Smp. = 186-188°C. Analyse für Ci₈Hi₈F₂N₄O: Berechnet: C62.99; H 5,27; N 16,27 Gefunden: C63.01; H5.34; N 16,18. Beispiel 24

1,1-Bis(4-fluor-2-methylphBnyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Eine Mischung von 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol (0,5g, 1,5mmol) und

p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) wurde in Toluol (30 ml) unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit

Diethylether (50ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht

wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben, wobei sich 0,3g der

Titelverbindung ergaben; Smp. = 12O-125°C. Analyse für Ci₈HIeF₂N₄: Berechnet: C66.25; H4,95; N 17,17 Gefunden: C66.55; H4,92; N 16,84. Beispiel 25

3,3-Bls(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung von 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen (1,6g, 5,0mmol) in Tetrahydrofuran

wurde bei -70°C Butyllithium (2,3ml einer 2,2M Lösung, 5,0mmol) zugegeben. Nach Rühren für 0,25 Stunden wurde

Ethylformiat (0,44g, 6,0 mmol) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure abgelöscht und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wruden getrocknet und im Vakuum

konzentriert, wobei sich 1,0g der Titelverbindung orgaben; Smp. = 135-136⁰C.

Analyse für Ci₉Hi₆F₂N₄O: Berechnet: C 64,41; H 4,56; N 15,82 Gefunden: C64.22; H4.59; N 15,50. Beispiel 26 Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88g, 2,5 mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,75g, 2,5mmol) in Benzol (50ml) wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der rohe Rückstand wurde nach Säulenchromatographie auf Silikagel, bei der mit 1 %

(v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, gereinigt. Die Fraktionen, die das Material mit einem Rf-Wert von 0,9 [1:20 (v/v)

Methanol-Methylenchlorid] enthielten, wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 0,8g der Titelverbindung ergaben;

Smp = 75-95⁰C. MS: M· = 380;

¹H-NMR(CDCI₃)δ: 9,25 (1H,d),7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd),3,62 (3H,s),2,23 (3H,s)2,00 (3H,s).

Analyse für C₂₎Hi₈F₂N₄O: Berechnet: C66.31; H4.78; N 14,73 Gefunden: C 65,76; H 4,85; N 14,52. Beispiel 27

tert-Butyl9,9-bls(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadlenat

Zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0g, 2,5mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei -50⁰C das Dianion von t-Butyl-acetacetat (2,5ml einer 1M Lösung, 2,5mmol) zugegeben, welches

durch Zugabe von t-Butyl-acetacetat (4,0g, 25,0mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) in eine Suspension von Natriumhydrid (1,0geiner 60%igen Dispersion, 25,0 mmol) in Tetrahydrofuran bei -5⁰C, gefolgt durch das Abkühlen auf -3O⁰C und die Addition von

Butyllithium (11,4ml einer 2,2 M Lösung, 25mmol), hergestellt wurde. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden zeigte die analytische TLC den Startpunkt an, und Aldehyd und weitere O₁SvM der Dianion-Lösung wurden zugegeben. Die Lösung wurde weitere

0,5 Stunden gerührt und mit 1N Salzsäure abgelöscht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurdengetrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel, wobei mit Methanolin Methylenchlorid eluiert wurde, gereinigt, und es entstanden 0,6g der Titelverbindung; Smp. = 65-72⁰C.

Analyse für C₂₉H₃₂F₂N₄O₄: Berechnet: C 64,68; H 5,99; N 10,41 Gefunden: C64.50; H5.98; N 10,16. Beispiel 28

tert-Buty (±)-ΕΓγ1ΙΐΓθ-9,9-οΐ3(4·ΙΙυοΓ·2·ΓηΘΐΗνΙ·ρΚΘηγΙ)·3,5·:)ΙΗ,γαΓθχν·8-(1-ΓηβΙΙιγΙ-1Η-ΙθΐΓ8ζοΙ·5·νΙ)·6,8·ηοηβϋΙΰη8ΐ

Zu einer Lösung von t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienat

(2,6g,4,6mmol) in Tetrahydrofuran (30ml) wurde bei -5°C Triethylboran (6,0ml einer 1M Lösung, 6,0mmol) zugegeben und die

Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen auf -78°C wurde Natriumborhydrid (0,36g, 9,0 mmol) und Methanol (2ml)

zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -78⁰C gerührt und mit Hexan (15ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit 1N

Salzsäure hydrolysiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und die Lösung

18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf

Silicagel, wobei mit 1 % (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, und es entstanden 1,7 g der Titelverbindung in Form

eines weißen Pulvers; Smp. = 75-80°C.

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd),4,42 (1 H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H,s), 2,39 (2H, d),2,26 (3 H, bs), 2,04 (3 H, s), 1,57 (2 H, m), 1,43 (9 H, s);

AnBIySOfUrC₂₉H₃₄F₂N₄O₄: Berechnet: C 64,44; H 6,34; N 10,37 Gefunden (Korr. fürO,28% H₂O): C64.14; H6,41; N 10,16. Beispiel 29 Natrium (±)-erythro-9,9-bls(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dlhydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-e,8-nonadlenat Zu einer Lösung von t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienat (1,65g,

3,05mmol) in Ethanol (50ml) wurde Natriumhydroxyd (3,05ml einer 1N Lösung, 3,05mmol) zugegeben und die Lösung wurdebei Raumtemperatur 3 Stunden lang und bei 50°C 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich1,3g der Titelverbindung ergaben, welche anscheinend etwa 1 mol Wasser enthält; Smp. = 215-225°C Hers.).

Analyse für C₂₆H₂₅F₂N₄O₄ Na H₂O: Berechnet: C 57,26; H 5,19; N 10,69 Gefunden: C 57,30; H 5,20; N 10.00. Beispiel 30

2,2'-Dlfluor-4,4'-dimethylbenzophenon

Die Konzentrierung von geeigneten Fraktionen der Silicagel -Säulenchromatographie von Beispiel 22, die Material mit dem RpWert von 0,56 enthalten, und Zerreiben des Rückstandes mit Hexan ergaben 1,2g der Titelverbindung; Smp. = 84-85,5°C.

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 7,57 (2H, t, J₁₄-H = 8Hz, Jm = 8Hz), 7,02 (2 H, d, J_H.„ = 8Hz), 6,89 (2H, d, J_fH = 8Hz), 2,39 (6H, s).

Analyse für C₁₆H₁₂F₂O: Berechnet: C73.17; H4.92 Gefunden: C73.19; H 4,88. Beispiel 31

1,1-Bls(2-fluor-4-mothylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol

Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,6g, 4,7mmol) in Tetrahydrofuran (40ml) wurden bei -5O⁰C eine Butyllithium- Lösung (21,4ml einer 2,2M Lösung, 4,7mmol) zugegeben. Nach 10minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2,2'-Difluor-4,4'-

dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran (15ml) zugegeben. Die Lösung wurde 2,5 Stunden lang gerührt, woL · währenddieser Zeit es der Lösung erlaubt wurde, sich auf - 10°C zu erwärmen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1N Salzsäurebeendet. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wrude mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigtenorganischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethyläther zerrieben und aus

Isopropylacetat kristallisiert, wobei sich 8,0g der Titelverbindung ergaben; Smp. = 150-151⁰C. MS: M⁺ = 344 Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O: Berechnet: C 62,79; H 5,27; N 16,27 Gefunden: C62.84; H 5,23; N 16,28. Beispiel 32

1,1-Bls(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)othen

Eine Suspension von 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol (7,3g, 21,0mmol) in Toluol (200ml)

mit p-Toluolsulfonsäure (3g) wurde unter Rückfluß 14 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit

Diethylether verdünnt und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde

getrocknet (MgSO₄) und evaporiert. Der Rückstand wurde mit Isopropy lether zerrieben, wobei die Titelverbindung erhaltenwurde; Smp. = 58-60°C.

Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄: Berechnet: C 66,25; H 4,95; N 17,17 Gefunden: D66.27; H4.94; N 16,93. Beispiel 33

3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyMH-tetrazol-5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung von 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen (1,6g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran

(20ml) wurde bei -78⁰C Butyllithium (2,3ml einer 2,2 M Lösung, 5mmol) zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde

Ethylformiat (0,44g, 6,0 mmol) zugegeben und die Lösung wurde unter Kühlung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit

1N Salzsäure beendet und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) undeingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylacetat kristallisiert, wobei 0,66g der Titelverbindung erhalten wurden;Smp. = 154-155⁰C.

Analyse für C₁₉Hi₆F₂N₄O: Berechnet: C 64,41; H 4,56; N 15,82 Gefunden: D64,44; H4.63; N 15,58. Beispiel 34 Ethyl i-Methyl-5-tetrazolylacetat Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (1Og) in 10OmI trockenem Tetrahydrofuran und 20ml von Hexamethylphosphoramid

wurde bei -78°C (Trockeneis-Aceton) unter Argonatmosphäre tropfenweise 50ml (1,2 Äquivalente) n-Butyllithium (2,5M in

Hexan) zugegeben. Man ließ die Deprotonierung von 1,5-Dimethyltetrazol bei -78^CC vierzig Minuten lang und dann bei -20°C

dreißig Minuten lang vonstatten gehen. Die Lösung des Anions wurde wieder auf -78°C abgekühlt und mittels einer Kanülewährend einer Zeit von 45 Minuten in eine kalte (-78⁰C) Lösung, die 12 ml Ethylchloroformiat in 50ml Tetrahydrofuran enthielt,überführt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger 2 N HCI und gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid verdünntund dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand des organischen Extraktes wurde durch Silicagel-Schnellchromatographiegereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 4 g Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurdeferner durch Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, was 3,52g (21 %) der Titelverbindung ergab: Smp. = 64-66⁰C.

AnBIySOfUrC₆H₁₀N₄O₂: Berechnet: C 42,35; H 5,92; N 32,92 Gefunden: C42.40; H5.98; N33,15. Beispiel 35 Ethyl 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyMH-tetrazol-5-yl)-2-propenat

Eine Mischung von Titan-tetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) wurde zu 15ml Tetrahydrofuran bei -78⁰C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Suspension wurde bei -78⁰C 30 Minuten lang gerührt, bevor 0,2 g 4,4'-Difluorbenzophenon zugegeben wurden. Nach Rühren für weitere 30 Minuten wurde eine Lösung von 0,15g Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml trockenem Pyridin tropfenweise zugegeben. Die dunkelbräunliche Suspension wurde bei -78°C 15 Minuten lang gerührt, und konnte sich dann auf O⁰C unter Bildung einer dicken Paste erwärmen. Man ließ die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, bevor sie in Wasser gegossen wurde. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, um das Rohprodukt zu erhalten. Die analytische TLC, bei der fünfmal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, zeigte das gewünschte Produkt bei Ri = 0,3. Reinigung durch präparative Chromatographie auf zwei 20 χ 20cm² x 0,26mm-TLC-Platten, die zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurden, ergab die Titelverbindung, welche identisch mit der Verbindung von Beispiel 3 war.

Beispiel 36 Dimethyl [3,3-bls(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis-(4-fluorρhenyl)-1-bromo-2-(1-methyl-1H-tetrazol·5-yl)-2-propθn (1,17g, 3,0mmol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3mmol) wurde ei 100°C 5 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde

überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum entfernt, wobei ein leicht gelber Feststoff entstand. Dieser Feststoff wurde auseiner Ethylacetat/Hexan-Mischung rekristallisiert, wobei sich die Titelverbindung als rein weißer Feststoff ergab;Smp.= 140-141⁰C.

IR (KBr) v_m,_x: 1604,1511cm"¹;

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Analyse für C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P: Berechnet: C 54,29; H 4.56; N 13,33 Gefunden: C53.83; Η4.Ί8; N 13,50. Beispiel 37 Methyl (±)-Erythro-9,9-bls(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadlenat Zu einer Lösung des Phosplionates (0,84g, 2,0mmol) (hergestellt in Beispiel 36) wurde ein Äquivalent n-BuLi (2,0mmol) bei

-78⁰C (Trockeneis/Aceton) zugegeben und die resultierende tiefrot gefärbte Lösung wurde bei -78⁰C15 Minuten lang gerührt.

Methyl-erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanat (hergestellt nach den allgemeinen Verfahren, die durch P.Kapa

et al., in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in US-Patent Nr. 4,571,428, veröffentlicht am 18. Februar 1986 für P. Kapabeschrieben wurden), (1,30g, 2,0mmol) in THF (2ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Manmuß die Reaktionsmischung, sich während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von5ml NH₄CI beendet und dann wurde mit Ethylacetat (2x 20ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (NA₂SO₄)und unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde mit 1M Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid-Lösung in

Tetrahydrofuran (4 ml), das einige Tropfen Eisessig enthielt, für einen Zeitraum von 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung

wurde in Wasser (20ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3x 20ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet

(NA₂SO₄), konzentriert und das Öl wurde durch Silicagel-Schnellsäulenchromatographie, bei der mit Ethylacetat:Hexan (2:1)eluiert wurde, gereingt, wobei sich 0,284g (41%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergaben. MS(CI): m/e = 471 für

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd),4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

Beispiel 38

1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-phanylothanol

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (29,25g, 0,298mol) in trockenem THF (400ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt und mit

n-Butyllithium (133 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,3325 mol) während 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -78⁰C30 Minuten lang gerührt und mit 4-Fluorbenzophenon (50g, 0,25mol) behandelt. Die Mischung wurde bei -78°C 30 Minutenlang gerührt und anschließend ließ man sie sich während 2 Stunden auf 23⁰C erwärmen. Die Reaktion wurde mit 2 N HCI (100ml)beendet und das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit CHCI₃ (2χ 100ml)extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei sie ein braunes Öllieferten. Reinigung durch Chromatographie, wobei 20% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel benutzt wurde, führte zur

Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (46,3g, 62%). Smp. = 133-114⁰C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl):

m/e = 299für(M + H)⁺;

IR (KBr) v_max: 3300 (br), 1605,1510cm"¹;

¹H-NMRδ: 7,34-7,15 (m, 7H),6,93 (m, 2H),4,93 (s, 1 H),3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm;

¹³C-NMRo: 163,57,160,29,152,28,144,94,141,12,141,08,128,43,127,87,127,75,127,67,125,76,115,25,114,96,77,03,35,82,

Analyse für C₁₆H₁₆FN₄O: Berechnet: C64.42; H 5,07; N 18,79 Gefunden: C'A32; H 5,05; N 18,84 Beispiel 39

phenylethen

Eine Mischung von Tetrazolylethanol (3,2g, 10,74mmol) (hergestellt in Beispiel 38) und Kaliumhydrogensulfat (800ml) wurde

bei 195°C 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen auf 100"C wurde Chloroform (30ml) zugegeben und die Mischung zerrieben,bis der größte Teil des Feststoffes aufgelöst war. Das unlösliche anorganische Material wurde durch Filtration entfernt und das

Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man eine Mischung der Titelverbindungen in Form eines leicht bräunlichen Festkörpers erhielt (2,8g, 93%). Kristallisiert wurde aus EtOAc-Hexan. MS (Cl): m/e = 281 für (M + H)⁺; IR (KBr) v_m,_x: 1640,1600,1510,1445,1220crrr';

¹H-NMR δ: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 is.. 1 H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm;

¹³C-NMR δ: 165,19,164,58,161,26,153,14,152,97,152,22,152,13,140,53,137,81,136,71,133,99,133,94,131,74,131,62,130,38,129,67,129,29,128,85,128,65,128,38,115,97,115,74,115,66,115,45,108,29,108,15,33,70ppm;

Analyse für CieHnFN₄: Berechnet: C 68,56; H 4,68; N 19,99 Gefunden: C 68,63; H 4,77; N 20,37. Beispiel 40

(E)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-phenYlpropenalund(Z)-3-(4-fluorphenvl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenol

Eine Suspension des Olefins (20g, 71,43 mmol) (hergestellt in Beispiel 39) in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt

und mit n-Butyflithium (31,5ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 78,75mmol) behandelt und die resultierende Mischung wurde bei-78°C 30 Minuten lang gerührt. Ethylformiat (6,9g, 93mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei -78⁰C 2 Stundenlang gerührt man ließ sie während einer Stunde sich auf 23⁰C erwärmen. Die Reaktion wurde mit 2 N HCI (100ml) beendet, dasorganische Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit EtOAc (3x 75ml) extrahiert. Die vereinigtenorganischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie, bei der35% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel benutzt wurde, gereinigt, wobei die Titelverbindung als eine Mischung der Aldehydeentstand (7,75g, 35%). MS (Cl): m/e = 309 für (M + H)⁺;

¹H-NMR δ: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1 H), 3,68 (s, 2H) ppm;

Beispiel 41

(E), (D-5-(4-Fluorphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5-pheny l-2,4-pentadlenal

Eine Mischung der gemischten Aldehyde (5,1 g, 16,56mmol) (hergestellt in Beispiel 40) und Formylmethyientriphenylphosphoran (5,05g, 16,56mmol) und Benzol (200ml) wurden zusammen unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Evaporation entfernt und der Rückstand durch Chromatographie, bei der 30% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel benutzt wurde, gereinigt, um das Produkt in Form eines

orangenen Schaumes (4,56g) zu erhalten. Fraktionierte Kristallisation aus EtOAc-Hexan führte zu der Titelverbindung alsorangene Kristalle (0,93g, 17%); Smp. = 137-138⁰C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 335 für (M + H)⁺;

¹H-NMRδ: 9,54 (d, J = 7,5Hz, 1 H),7,47 (d, J = 15,6Hz, 1 H), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J = 7,4Hz, J' = 15,7Hz, 1 H), 3,50 (s, 3H)

¹³C-NMRo: 192,54,147,86,132,09,131,97,130,64,130,41,128,96,116,17,115,87,33,62ppm.

Beispiel 42 Ethyl (E),(E)-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxonona-6,8-dienat Eine Suspension von Natriumhydrid (175mg, 80% Dispersion, 5,83mmol) in trockenem THF(IOmI) wurde auf O⁰C abgekühlt und

mit Ethylacetacetat (725μΙ, 740mg, 5,69mmol) behandelt und bei O⁰C10 Minuten lang gerührt. Butyllithium (2,3ml einer 2,5M

Lösung, 5,75mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei O⁰C15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Aldehyds

(860 mg, 2,57 mmol) (hergestellt in Beispiel 41) in trockenem THF (10ml) wurde zugegeben und die Mischung bei O⁰C15 Minutenlang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 2N HCI (30ml) beendet und das organische Lösungsmittel durch

Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet

(MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie, bei der 40% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittelverwendet wurde, gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Gummis lieferte (954mg, 80%). MS (Cl): m/e = 465für(M + H)⁺;

IR (film) v_mlx : 3400 (br), 1730,1600,1510cm"¹;

¹HNMRo: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J = 15,6Hz, 1 H), 5,16 (dd, 1 H), 4,40 (br, 1 H), 4,00 (q und br, 3H), 3,31 (s, 3 H), 3,25 (s, 2H),2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

Beispiel 43 Ethyl (±)-(E),(E)-erYthro-9-(4-fluorphenyl)-3,5-dlhydroxy-8-(Vmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-dienat Eine Lösung des ß-Ketoesters (950mg, 2,045mmol) (hergestellt in Beispiel 42) in trockenem THF (20ml) wurde mit einer Lösung

von Triethylboran (2,25ml einer 1M Lösung in THF, 2,25mmol) behandelt und bei 23⁰C eine Stunde lang gerührt. Methanol(400μΙ) wurde zugegeben und die Mischung auf -78⁰C abgekühlt und mit NaBH₄ (200mg, 5,26mmol) behandelt. Nach 1 Stundewurde die Reaktion durch die Zugabe von 2 N HCI beendet und das organische Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der

Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie, bei der 60% EtOAc Hexan als Eluierungsmittel benutzt wurde, gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Gummis lieferte (330mg, 35%). MS (Cl): m/e = 467 für (M + H)⁺ IR (KBr) v_m,„: 3400 (br), 1725,1600,1500cm"¹;

¹HNMRo: 7,30-6,80 (m, 7 H), 6,70 (dd, J = 1,0Hz, J' = 15,6Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,9Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H),4,25 (br s,1H),4,15(q,J = 7,1Hz,2H),3,83(brm,M2H),3,52(s,3H),2,45(d,J = 6,1Hz,2H),1,60(m,2H),1,26(t,J = 6,1Hz,3H)ppm;¹³C NMR δ: 172,40,164,47,161,17,153,66,148,07,139,94,138,21,137,75,135,55,132,40,132,30,130,36,129,82,129,46,128,67,128,47,127,29,121,05,115,74,115,45,71,89,69,35,68,34,60,83,60,34,42,34,41,53,41,22,33,56,14,13 ppm.

Beispiel 44 Natrium (±)-(Ε),(Ρ)-ΕΓγΐΗΓθ-9·(4·ίΙυοΓρΗθηνΙ)·3,5·αΙΗναΓθχν·8·(1-Γηθ^νΙ-1Η·ΙοΐΓβζοΙ·5·νΙ)-9·ρΗβηνΙηοη8-β,8·αΙθη8ΐ·ΗναΓβΐ Eine Lösung des Dihydroxyesters (160mg, 0,343mmol) (hergestellt in Beispiel 43) ir. EtOH (5ml) wurde mit 1N NaOH (343μΙ,

0,343mmol) behandelt und die entstehende Lösung wurde bei 23⁰C1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch

Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung in Form eines leicht bräunlichen Festkörpers (155mg) lieferte, Smp. = 130-137⁰C. IR (KBr)V_011x: 3400 (br), 1560,1510cm"¹

¹HNMR(DMSO^₃)O: 7,50-6,80(m,9H),6,51 (d,J = 15,7Hz, 1H),5,15(dd,J = 5,4Hz,J' = 15,7Hz, 1 H),4,15(m,1H),3,70(s,3H),365 (br, 1 H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm;

¹³C NMR (DMSO-dg) δ: 176,42,163,42,153,17,146,07,140,03,139,73,135,70,135,64,132,20,132,09,128,72,128,42,128,07,127,98,124,83,121,51,115,51,115,22, 66,22,65,69,44,46,43,59,33,42 ppm

Analyse für C₂₃H₂₂FN₄O₄Na · H₂O: Berechnet: C 57,74; H 5,06; N 11,72 Gefunden: C58.70; H5,10; N11.16. Beispiel 45

2(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-d!phenylethanol

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20g, 0,204 mol) in trockenem THF (200ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt und mit

n-Butyllithium (91 ml einer 2,5molaren Lösung in Hexan, 0,227mol) behandelt und die Mischung bei -78°C 30 Minuten langgerührt. Benzophenon (31,1 g, 0,171 mol) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C 30 Minuten lang gerührt. Danach ließman die Lösung sich auf 23⁰C erwärmen und rührte sie 15 Stunden lang. Die Mischung wurde mit 2N HCI (100ml) abgelöscht undmit EtOAc extrahiert (3x150ml). Die vereinigten organischen Schichten wurdon getrocknet (MgSO₄) und evaporiert. Der

Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Festkörpers (10,5g, 22%)

entstanden; Smp. = 175-176⁰C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 281 für (M + H)⁺;

IR (KBr) v_m„ : 3300 (br), 1530,1500Cm"¹;

¹H NMR δ: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1 H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 152,36,145,63,128,16,127,28,126,05,125,94, 77,70,35,90,33,76 ppm;

Analyse für C₁₆H₁₆N₄O: Berechnet: C 68,56; H 5,76; N 20,00 Gefunden: C68.62; H5.81; N20.10. Beispiel 46

2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Eine Mischung von 2(1-methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol (2,15g, 7,68mmol) und KHSO₄ (300mg) wurde bei 200⁰C

20 Minuten lang erhitzt. Die gekühlte Mischung (5O⁰C) wurde mit CHCI₃ (50ml) zerrieben und das organische Lösungsmittelwurde von dem anorganischen Rückstand abdekantiert. Das Eindampfenn lieferte die Titelverbindung in Form eines cremigen

Feststoffes (1,7g, 85%); Smp. = 147-148⁰C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 263 für (M + H)⁺; IR (KBr) V_n,,,: 1640,1500,1445CnT¹;

¹HNMRo: 7,50-7,00 (m, 10 H), 6,78 (s, 1 H), 3,43 (s, 3 H) ppm;

¹³C NMR δ: 153,94,152,18,140,40,137.83,129,54,129,37,128,94,128,59,128,38,128,28,108,22,33,56ppm.

Analyse für Ci₆Hi₄N₄: Berechnet: C73.27; H5.38; N21,36 Gefunden: C73.25; H 5,43; N 21,43. Beispiel 47

3,3-diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal

Eine Lösung von 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethen (3,75g, 14,29mmol) in trockenem THF (40ml) wurde auf

-78⁰C abgekühlt mit n-Butyllithium (6,3ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 15,75mmol) behandelt und die entstehende Mischungwurde bei -78⁰C 30 Minuten lang gerührt. Ethylformiat (1,5ml, 18,58mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei-78⁰C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 N HCI beendet und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der

Rückstand wurde mit EtOAc (3x 30ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und

eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie, bei der 25-35% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel verwendetwurde, gereinigt, was Ausgangsmaterial (1,35g, 36%) und die gewünschte Titelverbindung (1,65g, 39%) lieferte;

Smp. = 185-186⁰C (kristallisiert EtOAc-Hexan). MS (El): m/e = 290 für M⁺; IR (KBr) v_max: 1675,1600,1445cm"¹;

¹H NMR δ: 9,66 (s, 1 H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 189,45,167,79,151,44,138,35,136,65,131,54,131,34,130,96,129,63,128,71,123.55,33,91 ppm.

Analyse für Ci₇H)₄N₄O: Berechnet: C 70,34; H 4,87; N 19,30 Gefunden: C70.63; H4.99; N 19,33. Beispiel 48

(E)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5,5-öls(phenyl)-2,4-pentadlenal

Eine Lösung des Aldehyds (1,33g, 4,57mmol) [hergestellt In Beispiel 47] und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,5g,

4,87 mmol) wurde in Benzol (50ml) 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert und der

Rückstand wurde durch Chromatographie, bei der 30% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel verwendet wurde, gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Schaumes (1 g, 71 %) lieferte. MS (Cl): m/e = 317 (M + H)⁺;

¹ = 7,5Hz,1H),7,55-7,10(m,10H),6,69(d,J = 16Hz,1H),5,84(dd,J = 16Hz.J' = 7,5Hz,1H),3,50(s,3H)ppm.

Beispiel 49 Metnyr(E)-9,9-dlphenyl-3,5-dlhydroxy-8-(1-methyl-1H-totrozol-5-yl)-nona-6,8-dienat

Methylacetacetat (0,525ml, 4,87 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,160g, 80% Dispersion in Mineralöl) in THF bei O⁰C zugegeben und 10 Minuten lang gerührt. n-Butyllithium (2,14ml, 2,5M Lösung in Hexan) wurde zugegeben und die Reaktion 15 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung des Aldehyds (1 ,Og, 3,2 mmol) [hergestellt in Beispiel 48] in THF bei O⁰C zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 N HCI (30ml) behandelt und mit EtOAc (3x 15ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ und getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan (3x 25ml) zerrieben und dann in THF/CH3OH (4:1,20ml) aufgelöst und mit Triethylboran (3,2ml, 1M Lösung in THF) behandelt. Durch die Lösung wurde 10 Minuten lang Luft geblasen und die Reaktion für weitere 50 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann auf -78⁰C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (120mg, 3,2mmol) behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 2MHCI(IOOmI) beendet und mit EiOAc (3x 20ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₃OH (30ml) aufgelöst und 15 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie, bei der 50% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel benutzt wurde, gereinigt, was die Titelverbundung in Form eines gelben Öles (470mg, 33%) lieferte. MS (Cl): m/e = 435 (M + H)⁺; ¹H NMR δ: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 16Hi, J' = 6Hz, 1 H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (3, 3 H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,70-1,50 (m, 2 H) ppm.

Beispiel 50 Natrium-(±)-(E)-erythro-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienat-hydrat Der Methylester (470mg, 1,08mmol) [hergestellt in Beispiel 49) wurde in Ethanol (10ml) aufgelöst und mit 1N NaOI I (,,08ml)

behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert und der Rückstand wurdegefriergetrocknet, was zu einen leicht gelblichen Pulver (500 mg, 100%) führte; Smp. = 145-15O⁰C.

IR v_mM: 3400 (br), 1610,1425,1360Cm"¹;

¹HNMR (DMSO-d₆) δ: 7,60-6,60 (m, 10 H), 6,52 (d, J = 16 H/, 1 H), 5,12 (dd, J = 16 Hz; J' = 5,5 Hz, 1 H), 4,20-4,05 (m, 1 H), 3,80-3,55(m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.

Analyse für C₂₃H₂₃N₄O₄Na H₂O: Berechnet: C59.99; H5.47; N12.17 Gefunden: C 59,18; H 5,46; N 10,96.

Lsispiel 51

2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20g, 0,204 mol) in trockenem THF (200ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt und mit

n-Butyllithium (91 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 0,227mol) behandelt und die Mischung bei -78⁰C 30 Minuten lang gerührt.

4,4'-Dimethexybenzophenon (41,3g, 0,171 mol) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C 30 Minuten lang gerührt undanschließend ließ man sie sich während 2 Stunden auf 23⁰C erwärmen. Die Mischung wurde mit 2 N HCI (100ml) angesäuert unddas organische Lösungsmittel durch Evaporation entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (3x 300ml) extrahiert und dievereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexankristallisiert, was zu einem leicht bräunlichen Festkörper (48g) führte, welcher sich als eine Mischung aus dem gewünschten

Produkt und dem ursprünglichen Aldoladdukt(1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol) herausstellte. Diese Mischung wurde in Xylol ("SOmI) aufgelöst und eine Stunde lang mit p-Toluolsulfonsäure in einem Dean-Stark Apparat

unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Ether (100ml) verdünnt und der entstehende Festkörper durch

Filtration entfernt, was die Titelverbindung in Form eines cremigen Feststoffes (40g) lieferte; Smp. = 146-147⁰C (kristallisiert

aus EtOAc-Hexan.) MS (Cl): m/e = 323 für (M + H)⁺;

IR (KBr) V_n,.,,: 1605,1520,1250cm"¹;

¹HNMRO: 7,31 (d,J = 7,8Hz, 1 H),6,98(d,J = 7,8Hz, 1 H),6,90(d,J = 7,8Hz, 1 H), 6,81 (d.J = 8,6 Hz, 1 H), 6,62 (s,1 H), 3,84 (s, 3 H),3,79 (s, s 3 H), 3,42 (5,3 H), ppm;

¹³C NMR δ: 160,79,160,16,153,29,133,33,131,25,130,32,129,95,127,36,114,14,113,69,105,57,55,40,55,28, 33,71 ppm.

Analyse für CiBH₁₈N₄O₂: Berechnet: C 67,07; H 5,63; N 17,38 Gefunden: C66.93; H5,63; N 17,05. Beispiel 52

3,3-B!s(4-inethoxyphenyl)-2-(1-mothyl'1H-tetrazol-5-vl)propenal

Eine Lösung des Olefins (4,6g, 14,29 mmol) [hergestellt in Beispiel 51 ] in trockenem THF (50 ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt und

mit n-Butyllithium (6,3ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 15,75mmol) Dehandelt und die entstehende Lösung wurde bei -7&°C30 Minuten lang gerührt. Ethylformiat (1,5ml) wurde zugegeben und die Mischung bei -78⁰C 2 Stunden lang gerührt. Die

Mischung wurde mit 2 N HCI abgelöscht und das organische Lösungsmittel durch Evaporation entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (3x 30ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie, bei der 25-35% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel benutzt wurden, gereinigt,

was Ausgangsmaterial (0,84g, 18%) lieferte. Weitere Elution lieferte die gewünschte Titelverbindung (1,78g, 36%);

Smp. = 130-131⁰C {kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e 351 (M + H)⁺; IR (KBr) v_m„: 1675,1605,1515,1260cm"¹;

¹H NMR δ: 9,59 (8,1 H), 7,30 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H),3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3 H) ppm;

¹⁵C NMR δ: 189,51,167,47,162,59,161,98,152,30,133,91,13299,130,79,129,35,121,05,114,20,114,15,55,80,55,40,33,94 ppm.

AnSIySOfOrC₁₉H₁₈N₄O₃: Berechnet: C 65,14; H 5,18; N 15,99 Gefunden: C 64,96; H 5,22; N 15,75. Beispiel 53 Eine Lösung von 3-Bis(4-metl.:xyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,7g, 4,86mmol)in Benzol (100ml) wurde mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,55g, 5,1 mmol) behandelt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Evaporation entfernt und der Rückstand durch Chromatographie unter Benutzung von 30% EtOAc- Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Schaumes (1,35g, 74%) lieferte. MS (Cl):

m/e = 377 für (M+ H)⁺;

IR (KBr) v_m._x: 1675,1590.1515cm"¹;

¹H NMR δ: 9,52 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 14,2Hz, 1 H), 7,23 (d, H J = 8,5Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9,3Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 9,2Hz,1 H), 6,70 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 5,83 {dd, J = 7,6Hz, J' = 15,7Hz, 1 H),3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm;'³C NMR δ: 192,89,161,40,160,97,157,91,153,29,149,41,133,90,132,77,132,29,132,00,131,71,131,65,131,25,130,81,117,21,114,18,114,12,55,49,55,32,33,61 ppm.

Beispiel 54 Ethyl(E)-9,9-bls(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxonona-e,8-dienat Ethylacetacetat (825 μΙ, 842 mg, 6,48mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (206mg, 80% Dispersion, 6,86mmol) in

trockenem THF (20 ml) bei O⁰C zugegeben und die entstehende Mischung wurde 10 Minuten lang bei O⁰C gerührt. Eine Lösungvon n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 6,75mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei O⁰C10 Minuten langgerührt. Eine Lösung des Aldehyds (1,3 g, 3,46 mmol) (hergestellt in Beispiel 53) in trockenem THF (20 ml) wurde zugegeben unddie Mischung bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Nachdem 2 N HCI zugegeben worden war, um die Reaktion zu boendun, wurdedas Lösungsmittel durch Evaporation entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit EtOMc (2x 20 ml) extrahiertund die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie unter Benutzung von 49% EtOAc-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines

gelben Schaurms (1,165g, 66%) lieferte.

IR (KBr) v_m,_x: .-450 (br), 1750; 1710,1610,1510cm"';

¹H NMR δ: 7,31-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J = 6,1 Hz, J'15,9Hz,1 H), 4,68 (brs,1 H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),3,47 (s, 3 H), 3,43 (s, 2 H), 3,17 (brs, 1 H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3 H), ppm;¹³C NMR δ: 202,48,160,09,159,70,154,16,149,40,134,16,132,57,132,14,131,99,131,22,129,08,118,34,113,79,68,17,61,47,55,34,55,17,49,94,49,33,33,56,14,09 ppm.

Beispiel 55 Ethyl (±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-mothoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dlenat Eine Lösung des ß-Ketoesters (1g, 1,97 mmol) [hergestellt in Beispiel 54] in trockenem THF (50ml) und Methanol (300μΙ) wurde

mit einer Lösung Triethylboran (2,15 ml einer 1N Lösung in THF) behandelt und die Mischung bei 23⁰C eine Stunde lang gerührt.

Die Lösung wurde auf -78°C abgekühlt und mit NaBH₄ (110mg, 2,92 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde bei -78⁰C wurde die Reaktion mit 2 N HCI beendet und das Lösungen ittel wurde durch Evaporation entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser

verdünnt und mit EtOAc (3x 30ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und

eingedampft. Der Rückstand wurde du'ch Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines hellen Öles(136 mg) lieferte.

IR (KBr) v_m„: 3450 (br), 1750,1710,1610,1510cm"¹.

¹HNMRo: ?,70-6,50 (m, 9 H), 5.80 (dd, 1 H), 4,45 (br, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 2,45 (m, 2 H), 1,55 (m,2H), 1,26 (i, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 172,38,160,18,159,29,154,32,148,92,138,54,136,19,132,81,132,29,132,20,132,11,131,90,131,51,131,22,128,59,128,41,128,36,118,97,113,90,113,34,72,15,66,31, 60,75,55,35,55,20,42,74,42,14,41,73,41,48,33,50,14,18.

Beispiel 56 Sodium (±)-(E)erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienat-dlhydrat Eine Lösung des Esters (95mg, 0,196mmol) [hergestellt in Beispiel 55] in Ethanol (15ml) wurde mit 1N NaOH-Lösung (196μΙ)

behandelt und die Verbindung bei 23⁰C eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Evaporation entfernt und der

Rückstand wurde in Wasser (2 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung in Form eines braunen Pulvers

(95mg, 100%) lieferte; Smp. = 175-18O⁰C.

IR (KBr) v_mn: 3400 (br), 1600,1575,1510cm"¹;

¹HNMR (DMSO-d_e) δ: 7,70-6,6& (m, 9 H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 5,08 (dd, J = 5,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1 H), 4,14 (br, 1 H), 3,75 (s, 3 H),3,67 (s,3H),3,66(s,3H), 2,10-1,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm;

¹³C NMR (DMSO-d_e) δ: 159,25,158,80,153,78,138,13,132,75,131,88,131,60,131,42,131,30,130,41,128,68,128,53,125,72,113,74,113,48,68,56,65,89, 55,14,54,99,44,68,43,68,33,34.

Analyse für C₂₆H₂₇NaN^H₂O: Berechnet: C 55,76; H 5,81; N 10,41 Gefunden: C54.43; H5.04; N 8,15.

Claims (39)

1. Patentansprüche:

   R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁^-Al kyl, C₁^-AIkOXy oder

   Trifluormethyl sind;

   R², R³, R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C₁

   und R⁶ sind;

   B Wasserstoff, C₁^ Alkoxycarbonyl, CH₂Y oder CH₂Z ist;

   Y Hydrogen, Hydroxyl oder X ist;

   O
   Il

   ,10.

   ist —p—(0R^iU)₂ oder — r—]

   ß ;

   X Brom, Chloroder Jod ist;

   R¹⁰ C^-Alkylist.und

   R¹¹ Phenyl ist, welches unsubstiuiert ist oder durch einen oder zwei C^-Alkyl oder

   Chlor-Substituenten substituiert.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der B Wasserstoff ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der B C^-Alkoxycarbonyl ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

   '-CH.

   R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C₁^-AIkOXy oder

   Trifluormethyl sind;

   R², R³, R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C₁ und R⁶ sind; und

   Y Wasserstoff, Hydroxyl oder X ist; und

   X Brom, Chlor oder Jod ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der Y Wasserstoff ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁶ jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 6, bei der Y Hydroxyl ist.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁸ jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 6, bei der Y X ist, wobei X Brom ist.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

    R³

    -N

    wobei

    R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-AIkVl, C₁^-AIkOXy oder Trifluormethylsind;

    R², R³, R⁵ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C^-Alkoxy und R⁶ sind;

    Z ist Jp-(OR¹⁰)- oder-p — R

    \_R11

    R¹⁰ C^-Alkyl ist; und

    R¹¹ Phenyl ist, welches unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei C^-Alkyl- oder

    Chlor-Substituenten substituiert ist.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 13, bei derZTriphenylphosphonium-bromid ist.
15. 15. Verbindung nach f Spruch 14, bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 13, bei der Z Dimethyl-phosphonat ist.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 16, bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy..
18. 18. Verbindung nach Anspruch !,dadurchgekennzeichnetdaßsiei.i-Bis-tfluorphenyD^-O-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1 -propen ist.
19. 19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen ist.
20. 20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-pi openol ist.
21. 21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie [1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-{1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl)triphenylphosphonium-bromidist.
22. 22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen ist.
23. 23. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen ist.
24. 24. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,1-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethen ist.
25. 25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethenist.
26. 26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,1-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethenist.
27. 27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat ist.
28. 28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -phenylethen ist.
29. 29. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2-Diphenyl-1-(1-methjyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen ist.
30. 30. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen ist.
31. 31. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yllphosphonatist.
32. 32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen .lach einem der vorhergehenden Ansprüche nach an sich bekannten Verfahren.
33. 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    R³

    wobei R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci_4-Alkoxy oderTrifluormethyl sind; R², R³, R^B und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C₁^₄-AIkOXy sind und Z

    )_{2 or} __p^i

    \_R11

    ist, in welcher R¹⁰ C₁^ Alkyl ist; R¹¹ Phenyl ist, welches unsubstituiert oder durch ein oder zwei C^-Alkyl- oder Chlor-Substituenten substituiert ist, und X Brom, Chior oder Jod ist, dadurch gekennzeichnet, daß
    (a) ein Benzophenon der Formel

    in der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^ö wie oben definiert sind, mit 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel zu bilden

    Vila

    bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind;
    (b) Dehydratisieren eines Alkohols der Formel VII a zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    R⁵

    Id

    wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind;
    (c) Halogenieren eines Olefins der Formel Id zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    Ie

    wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und X wie oben defriniert sind; und (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel I e mit

    P(OR¹⁰J₃ oder P(R¹¹J₃,

    wobei R¹⁰C₁^-AIkYl und R¹¹ Phenyl ist, welches unsubstituiert oder mit ein oder zwei Ci-4-Alkyl- oder Chlor-Substituenten substituiert ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z wie oben definiert sind.
34. 34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, bei denen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
35. 35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß Z Triphenylphosphonium-bromid ist.
36. 36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß Z Dimethylphosphonat ist.
37. 37. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 31 zur Herstellung von antihypercholesterinämischen Mitteln.
38. 38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    l'(la,b, c, dunde)

    wobei R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, Ci-4-Alkoxy

    oderTrifluormethyl sind;

    R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder

    C₁-^-AIkOXy sind;

    B Wasserstoff, Ci-^-Alkoxycarbonyl oder CH₂Y ist;

    Y Wasserstoff, Hydroxyl oder X ist; X Brom, Chlor oder Jod ist; welches umfaßt:

    (a) das Umsetzen eines substituierten oder unsubstituierten Benzophenons der Formel:

    O
    wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben genannt sind, mit einer Verbindung der Formel

    „8

    Vl N " N-CH₃

    Ν—Ν

    wobei R⁸ Wasserstoff, C^-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist, um eine Verbindung der Formel VII herzustellen,

    (b) das Dehydratisieren des Produktes von Schritt (a), um eine Verbindung der Formel Γ herzustellen, wobei R⁸ Wasserstoff, C^-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist,

    (c) das Umsetzen des Produktes von (b), wobei R⁸ Methyl ist, mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, um eine Verbindung der Formel I' herzustellen, wobei R⁸ Methylhalogenid ist und

    (d) das Umsetzen des Produktes von (b), wobei R⁸ ein C^AIkoxycarbonyl ist, mit einem

    Reduktionsmittel in einem nichtreduzierbaren inerten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I' herzustellen, wobei R⁸ CH₂OH ist.
    39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

    R⁵

    ^X ^ OH

    Hb

    wobei R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, oder Trif luormethyl sind; R², R³ und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder C₁^-AIkOXy sind; η = 1 ist; und R⁷ Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes ist, welches umfaßt:

    (a) das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

    Ie

    wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁶ wie oben definiert sind, mit entweder einem Triphenylphosphin, um ein Phosphoniumsalz der Formel

    If

    herzustellen, wobei R¹¹ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, oder mit einem Phosphit, um ein Phosphonat der Formel

    <0R¹⁰)

    ig

    herzustellen, wobei R¹⁰C,^-Alkyl ist,
    (b) das Umsetzen eines der Produkte von Schritt (a) mit einem Aldehyd der Formel

    OR¹² OB¹² O

    Xl

    wobei R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist und R¹² t-Butyldiphenylsilyl ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer starken Base,

    (c) die Desilylierung des Produktes von (b) durch Reaktion mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure, um eine Verbindung der Formel Ha !lerzustellen, wobei R⁷ eine leicht hydrolysierbare Estergruppe ist,

    (d) das Abspalten der Esterfunktion R⁷ durch basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel Ha herzustellen, wobei R⁷ 0"M⁺ (M⁺ ist ein Kation) ist,

    (e) das Ansäuern des Produktes aus (d), um eine Verbindung der Formel Il a herzustellen, wobei R⁷ Wasserstoff ist, und

    (f) die Cyclisierung deü Produktes aus (e), um eine Verbindung der Formel Il b herzustellen, durch Aktivierung des Carboxylradikals mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel.
39. 40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    III

    wobei R¹ und R⁴ jeder unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C₁^-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C₁^-AIkOXy sind; welches umfaßt
    (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

    wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁶ wie oben genannt sind, mit einem Anion einer Verbindung der Formel

    ^\ Vl

    N N-CH-

    V '

    N-N