AT401264B

AT401264B - Verfahren zur herstellung von tetrazolverbindungen

Info

Publication number: AT401264B
Application number: AT0038192A
Authority: AT
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1992-02-28
Publication date: 1996-07-25
Also published as: ATA38192A

Description


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   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolverbindungen, die ihrerseits Ausgangsprodukte zur Herstellung von   anticholesterinämisch   wirkenden Verbindungen sind. 



   Die natürlichen Fermentationsproukte   Compactin   (R = H), beschrieben von A. Endo, et   al.   in Journal of 
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W. Alberts,Natl. Acad. Sci. U. S. A., 77,3957   (1980),   sind sehr wirksame   antihypercholesterinämische   Mittel, die die Biosynthese von Cholesterin beschränken, indem sie das Enzym   HMG-CoA-Reduktase   inhibieren, welches das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesterogenese-Regulierung In Säugetieren, inklusive Menschen, darstellt.

   Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH3 ; auch bekannt als Lovastatin) haben die folgenden Strukturen : 
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Compactin, R = H
Mevinolin, R = CH3
Eine Anzahl strukturell verwandter synthetischer Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendbar sind, wurde auch in Patenten und anderen Veröffentlichungen beschneben. Die am nächsten kommenden Synthesen sind die folgenden :
US-PS 4 198 425 vom 15. April 1980 (S. Mistui, et al.) beschreibt neue   Mevalonolacton-Denvate,   die zur Behandlung der Hyperlipidämie verwendbar sind und folgender allgemeiner Formel entsprechen : 
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 worin A eine direkte Bindung, eine Methylen-,   Ethylen-, Tnmethylen- oder Vinylengruppe   bedeutet und   R3,   R4 und R5 verschiedene Substituenten darstellen. 



   Die EP-A-24   348.   veröffentlicht am 4. März 1981, beschreibt neue hypercholesterinämisch und hyperlipämisch wirkende Verbindungen mit der Struktur : 

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 wenn A für H oder Methyl steht, E eine direkte   Bindung.-CH2-.- (CH2) 2-.- (CHz) 3- oder-CH=CH-bedeutet   und R',   R   und R3 jeweils verschiedene Substituenten darstellen, sowie die entsprechenden Dihydroxysäuren, die durch die hydrolytische Öffnung des Lactonrings entstehen. 



   Die US-PS 4 375 475, herausgegeben am   I.   März 1983 (A. K. Willard, et al.) beschreibt Im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der oben erwähnten EP-A-24 348 überein. 



   Die EP-A-68 038.   veröffentlicht   am 5. Jänner 1983, beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomer der Struktur 
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 sowie die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben und Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen derselben. 



   Die internationale Patentanmeldung WO 84/02131, veröffentlicht am 7. Juni 1984. beschreibt Analoga des Mevalonolactons mit der Struktur 

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   steht und der andere einen primären oder sekundären C-s-Alkyl-. C3-6-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH2)nRest darstellt ;  
X steht für -(CH2)n- oder -CH = CH- ; n bedeutet 0, 1, 2 oder 3 ; 
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 und R4, RI   R5a   und   R6   stellen verschiedene Substituenten dar. 



   Die internationale Patentanmeldung WO 84/02903, veröffentlicht am   2.   August   1984,   beschreibt Mevalonolacton-Analoga mit den Strukturen 
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 wenn X für -(CH2)n- oder 

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   Efür-CH CIn J. Med. Chem., 28, 347-358 (1986) berichten G. E. Stokker. et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe 5-substituierter 3, 5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Derivate. 



   In J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffman, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe von   7- (subst. Aryl)-3. 5-Dihydroxy-6-hepten- (heptan)-Säuren   und ihrer Lactonderivate. Eine der bevorzugten Verbindungen dieser Serie hat die Struktur 
 EMI5.1 
 
In J.   Med. Chem.. 29.   170-181 (1986) benchten G. E. Stokker et al. über die Synthese einer Reihe von 7- [3. 5-disubstituierten(1,1'-Biphenyl)2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäuren und ihren Lactonen. Zwei der bevorzugten in dieser Literaturstelle beschriebenen Verbindungen haben die Strukturen 
 EMI5.2 
 
US-PS 4 613 610 vom 23. September 1986 (J. R.

   Wareing) beschreibt Pyrazolanaloga von Mevalonolacton und Derivate derselben, die zur Behandlung von   Hyperlipoproternämre   und Atherosklerose verwendbar sind und die allgemeine Formel 
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 haben, in welcher X für -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- oder -CH2-CH=CH-steht, n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und   R',     R2,     R3,     R*.   R5, R6, R7 und Z verschiedene Substituenten darstellen. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 (a) eine Verbindung der Formel 
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 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII 

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 worin Rs für Wasserstoff.   Ct-e-Atkoxycarbony)   oder Methyl steht, umsetzt, (b) das Produkt von Stufe (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV 
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 dehydriert und entweder (c) das Anion einer Verbindung der Formel IV. in welcher Rs für Wasserstoff steht.

   welches In situ in einem Inerten organischen Lösungsmittel gebildet wurde, mit einer starken Base und   Ethylformiat   behandelt oder (c') eine Verbindung der Formel   IV,   worin R8 für Methyl steht, in Gegenwart eines Katalysators mit einem   N-Halidsucanimld   und anschliessend das Produkt mit 2-Nltropropan zur Herstellung einer Verbindung der Formel 111 behandelt oder (c") eine Verbindung der Formel IV, in welcher 
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Diisobutylatuminiumhydrid, Inreduzlerbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und   Teterahydrofuran.   bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei   etwa -78'C, reduziert   und die entstehenden allylischen Alkohole durch übliche Oxydationsmittel, wie Pyridiniumchlorochromat, in einem nicht reaktiven Lösungsmittel.

   vorzugsweise Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oxydiert, um den gewünschten Aldehyd der Formel 111 zu erhalten. 
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 enthalten diese Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome und insbesondere enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. 



  Wenn nicht anders an der jeweiligen Stelle angegeben, bedeutet der   Ausdruck "Halogen" im Folgenden   Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der   Ausdruck "Halogenid" so   verstanden wird. dass er Chlorid-. 



  Bromid-und Jodidanion umfasst. Der Ausdruck"ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzes"wird im Folgenden so verwendet, dass er nichttoxische Alkalimetallsalze, wie Natrium- , Kalium-, Kalzium-und Magnesium-, Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen wie z. B.   Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin. N-Methylpipendin   und anderen Aminen, die zur Herstellung von karbonsauren Salzen verwendet wurden, umfasst. Wenn nicht anders angegeben, so soll der   Ausdruck"eine hydrolyslerbare Estergruppe"im Folgenden   eine Estergruppe, die physiologisch verwend- 

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 bar und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie die   C, -, -Alkyl-,   die Phenylmethyl-und die Pivaloyloxymethylgruppe bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss gewonnenen Verbindungen dienen zur Herstellung der   anticholestennämisch   wirkenden Verbindungen 
 EMI8.1 
 wenn   R'und R jeweils   unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen,   Ci-t-Alkyl, Ci-t-Alkoxy   oder 
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 oder   Ci-t-Alkoxy.   n für 1 und R7 für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutischen Salzes stehen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist In den folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 erläutert 

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 andere auch im Handel erhältlich sind. Beispielsweise sind viele der Ausgangssubstanzen der Formel V von G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3, Part 1 und   2.   Interscience Publishers, New York, 1964 und in den darin angegebenen Literaturstellen beschrieben. Die Friedel-Crafts-Reaktion kann eine Mischung von Benzophenonen erzeugen und sofern dies der Fall ist, kann die Mischung durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden. 



   Die Ausgangssubstanzen der Formel VI, in welcher R8 für Wasserstoff steht, sind im Handel erhältlich, während die Ausgangssubstanzen, in welchen R8 für   C, -6-Alkoxycarbonyl   oder Methyl steht, durch Reaktion eines 1,   5-Dimethyltetrazols   mit einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, bei einer Temperatur von   etwa-70 *C   bis etwa 0°C hergestellt werden können, wobei das entstehende Anion, wie hier beschrieben ist, zugesetzt wird zu oder behandelt wird mit vorzugsweise Ethylchloroformat bzw. Methyljodid. 



   Das geeignete 5-substituierte   1-Methylteterazol   der Formel VI kann mit einer starken Base, wie nButyllithium bei niedrigen Temperaturen von   etwa-20 * C   bis   etwa -78. C   und vorzugsweise von   etwa-40 *C     bis-78 C   in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether,   1.   2-Dimethoxymethan und dergleichen behandelt werden. Das entstehende Anion der   Formel vil   kann dann mit dem gewünschten Benzophenon der Formel V zur Herstellung des entsprechenden tertiären Alkohols der Formel   VII behandelt   werden. 



   Die Verbindungen der Formel IV können aus den Verbindungen der Formel   VII   durch übliche Dehydrierungsverfahren hergestellt werden. Die Dehydrierung kann durch Erhitzen des Alkohols der Formel   VII   in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer geringen Menge einer organischen oder mineralischen Säure, wie z. B.   p-To ! uo)-su ! fonsäure   oder Schwefelsäure-, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, z. B. Na2S04, MgS04, Molekularsieben etc., durchgeführt werden, oder es wird vorzugsweise das gebildete Wasser azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Einrichtung abgetrennt. Andererseits kann auch der Alkohol der Formel   VII   einfach mit Kaliumhydrogensulfat bei Temperaturen von etwa   190.

   C   erhitzt werden. 



   In dem speziellen Beispiel, in welchem R8 für Ethoxycarbonyl steht, kann die Reaktion von Ethyl-1-   methyl-5-tetrazolylacetat   mit einem Benzophenon der Formel V in Gegenwart von Titantetrachlorid und Kohlenstofftetrachlorid durchgeführt werden, um direkt, in einer Stufe, das entsprechende Olefin der Formel IV herzustellen. 



   Die Aldehyde der Formel 111 können durch verschiedene Verfahren aus den Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, je nachdem welcher Substituent R8 in dem Verfahren eingesetzt wird. Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel IV, in welcher   R8   für Ethoxycarbonyl (la), Wasserstoff (Ic) oder Methyl (Id) steht, in die Aldehyde der Formel 111 umgewandelt werden können, wie im Reaktionsschema 2 dargestellt ist. 

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 se Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oxydiert werden, um den gewünschten Aldehyd der Formel   111   zu erhalten. 



   Die Verbindungen der Formelle können direkt in die Aldehyde der Formel 111 umgewandelt werden, indem das Anion der Formelle, weiches in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. 



  Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxymethan, gebildet wird, mit einer starken Base. wie z. B n-Butyllithium, mit Ethylformiat behandelt wird. 



   Die Verbindungen der Formel 111 können ebenfalls aus Verbindungen der Formel Id hergestellt werden, indem zuerst die Verbindungen der Formel Id mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, wie   Azo-bis-isobutyronitnl   oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt werden und dann das entstehende allylische Bromid der Formel le mit 2-Nitropropan nach der allgemeinen, hier und in Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932, beschriebenen Vorschrift reagieren gelassen wird. Andererseits kann das Allylbromid der Formel le aus dem Alkohol der Formel lb durch Behandlung mit Teterabromkohlenstoff und   Tnphenylphos-   phin hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formeln a und Ob sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-   methylglutaryl-Coenzym A- (HMG-CoA)-Reduktase,   des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms für die Cholesterin-Biosynthese und sind daher selektive Suppresoren der   Cholesterinbiosynthese In   Tieren sowie In Menschen. Demzufolge sind sie zur Behandlung von   Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie   und Atherosklerose von Bedeutung. Die biologische Wirkung der Verbindungen der Formel lla und llb kann durch Inhibition der Cholesterinbiosynthese in Ratten gezeigt werden. 



  Beschreibung der speziellen Ausführungsformen In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturangaben in   C.   Die Schmelzpunkte wurden an einem   Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgerät   bestimmt und die Siedepunkte bei speziellen Drücken (Pa) gemessen. Beide Temperaturangaben sind nicht korrigiert. Die Protonenmagnetresonanzspektren   ('H   NMR) wurden an einem der Spektrometer Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW aufgenommen. Alle Spektren wurden in   CDOs.   DMSO-d6 oder D20 bestimmt, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in 6-Einheiten in Richtung zum kleineren Feld vom inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) und die Interproton-Kopplungskonstanten in Hertz (Hz) angegeben. Die 
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 (v) br (sehr) breiter Peak ; dd Doublett-Doublett.

   Die kernmagnetischen   KOhlenstoff-13-Spektren C3C   NMR) wurden an einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und wurden BreitbandProtonen-entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCb, DMSO-d6 oder   020   mit internem Deuteriumlock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in 6-Einheiten ab Tetramethylsilan zum kleineren Feld angegeben. Die Infrarotspektren   (IR)   wurden an einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000   cm-1 bis   400   cm-l,   das auf 1601 cm-'Absorption eines Polystyrolfilms geeicht war, aufgenommen und sind in reziproken Zentimetern   (cm-1)   angegeben. Die   relativen Intensitäten sind   wie folgt aufgezeigt : s (stark), m (mittel) und w (schwach).

   Die optischen Rotationen   [a] o   wurden an einem Perkn-Elmer 241 Polarimeter in   CHCis   bei den angegebenen Konzentrationen bestimmt. 



   Die Gaschromatograpnie-Massenspektren (GC-MS) wurden an einem Finnigan 4500 Gaschromatogra-   phie-Quadrupol-Massenspektrometer   bei einem lonisationspotential von 70 eV bestimmt. Die Massenspektren wurden auch an einem Kratos   MS-50-lnstrument   unter Verwendung der schnellen Atombeschusstechnik (FAB) aufgenommen. Die Massendaten sind folgendermassen ausgedrückt : Molekülion (M+) oder protoniertes Ion (M + H) +. 



   Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60F- 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht Joddämpfen und/oder Färbungen mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht : (a) methanolische Phosphormolybdänsäure (2%) und Erhitzen ; (b) Reagenz (a) mit anschliessendem 2%igem Kobaltsulfat in 5M   H2S04   und Erhitzen. Die Säulenchromatographie, die auch   als Flash-Säulenchromatographiebezeichnet wird,   wurde mit einer Glassäule unter Verwendung von feinverteiltem Silikagel (32-63 m auf   Silikagel-H)   unter Drücken knapp oberhalb des Atmosphärendrucks mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt.

   Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonators vom Typ T-23 durchgeführt.   Alle Lösungsmittelabdampfungen erfolgten   unter vermindertem Druck. Im Folgenden wird der Ausdruck Hexan als Mischung von isomeren C6Kohlenwasserstoffen nach der Spezifikation durch die American Chemical Society und der Ausdruck   "inerte" Atmosphäre als Argon- oder   Stickstoffatmosphäre verstanden, wenn nicht anders angegeben. 

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 wurde zugesetzt und die Mischung auf   23 *C   während 1 h anwärmen gelassen, worauf mit 2N   HCI   (250 ml) versetzt wurde. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft.

   Der Rückstand wurde durch Chroma- 
 EMI13.2 
 3H). 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für. <SEP> C13H16F2N4O:
<tb> C, <SEP> 64.41 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.56 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15.82.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 64.60 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4. <SEP> 70, <SEP> N, <SEP> 15.62.
<tb> 
 



  Beispiel 2 : 
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 (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)behandelt. Nach Rühren und Kühlen während 30 min wurde Ethylformat (0, 3 g, 4, 0 mMol) zugesetzt und die Mischung unter weiterem Kühlen 2 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit   1N HO   abgestoppt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet   (MgSO)   und eingedampft. 



  Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei mit 10%   (v/v)   Ethylacetat in Hexan gerührt wurde, um 0, 9 g des Produkts In Form eines Öls zu ergeben. Ein Verreiben des Öls mit lsopropylether ergab die Titelverbinding als Feststoff ; Schmp. 117-120 C. MS   (Cl)   : m/e=347 für   (M + H) +   ; 
 EMI13.5 
 129. 60, 126. 62, 125.28. 34.17, 21.21, 21.06, 20. 37, 20.07 ppm ; 
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<tb> 
<tb> Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C222 <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 
<tb> C. <SEP> 72.81 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 6.41 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 16.18 <SEP> ;
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 72.99 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 6.43 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 16. <SEP> 09.
<tb> 
 



  Beispiel 3 
 EMI13.7 
 Nach einer   Rührzeit   von 1 h   bei-50 C   und 1 h   bei-10 C   wurde die Reaktion mit 1N Chlorwasserstoffsäure abgestoppt Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. 

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 Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei mit 40% (viv) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 2, 0 g der Titelverbindung zu erhalten ; Schmp. 116-118 C. 
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<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> CHiNtO <SEP> : <SEP> 
<tb> C, <SEP> 60. <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.47 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 17.72.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C. <SEP> 60.62 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.52 <SEP> ; <SEP> N. <SEP> 17.63.
<tb> 
 
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 wurde die Mischung in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und ergab 3,9 g der Titelverbindung: Schmp. 169-171 C. 
 EMI14.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C16H12F2N4 <SEP> :
<tb> C, <SEP> 64.43 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.06 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 18.88.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 63.93 <SEP> ; <SEP> H. <SEP> 4.00 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 19.25.
<tb> 
 
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 2,14M Lösung, 3, 3 mMol) unter Bildung einer dunkel violetten Farbe zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 40 min bei -80 C wurde Ethylformat (0, 32 g, 4,3 mMol) zugesetzt und die Mischung 2, 5 h   bei-80 * C   gerührt. 



  Die Mischung wurde mit   1 N Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert   und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und ergab 0,77 g eines gelben Feststoffs, Schmp.   128-131 *C.   Der Feststoff wurde aus Isopropylacetat-Hexan umkristallisiert und ergab 0, 55 g der Titelverbindung ; Schmp.   130-132. C.   
 EMI14.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C17H12F2N4O:
<tb> C, <SEP> 62.58 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 3.71 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 17.18.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 62. <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 3.82 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 16.75.
<tb> 
 



  Beispiel 4 
 EMI14.6 
 A. 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol 
Zu einer Aufschlämmung von 1,   5-Dimethyltetrazol (4,   9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 2, 5M n-Butyllithium in Hexan (20   ml, 0,   05 Mol) während eines Zeitraumes von 15 min bei -78 C unter inerter Gasatmosphäre zugesetzt. Diese Mischung wurde 30 min gerührt und ein gelblicher Niederschlag bildete sich währenddessen. Methyljodid (3, 7 ml, 0,06 Mol) wurde dann während eines Zeitraumes von 15 min zugesetzt. Nach weiteren 30 min Rührzeit wurde die klare Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 25 ml) gewaschen, die organischen Schichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde.

   Das Öl wurde durch Destillation gereinigt und lieferte 5, 2 g (92%) der Titelverbindung ; Siedepunkt   89-90. C   bei 6,65 Pa. 



   1 H NMR   (CDCl3) # : 4.05   (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H) ;   C   NMR   (CDOs) :   156. 0, 33. 24, 16. 75, 11.20. 

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 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> 



  (4-fluorophenyl)-2- <SEP> (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) <SEP> propanolAnal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C17H16F2N4O <SEP> :
<tb> C, <SEP> 61. <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> H. <SEP> 4. <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 16. <SEP> 96.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C. <SEP> 61. <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4. <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 17. <SEP> 09.
<tb> 
 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> 



  (4-fluorophenyl) <SEP> -2- <SEP> (1-methyl-1 <SEP> H-tetrazol-5-yl) <SEP> -1-propenAnal. <SEP> Bar. <SEP> für <SEP> C, <SEP> 7 <SEP> H14 <SEP> F2 <SEP> N4 <SEP> :
<tb> C, <SEP> 65. <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4. <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 17. <SEP> 94.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C. <SEP> 65. <SEP> 64 <SEP> : <SEP> H. <SEP> 4. <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 18. <SEP> 09.
<tb> 
 
 EMI15.5 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> 



  3-Bls <SEP> ( <SEP> 4-fluorophenyl) <SEP> -1-bromo-2- <SEP> (1-methyl-1 <SEP> H-tetrazol-5-yl) <SEP> -2-propenAnal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C17H13F2BrN4
<tb> C, <SEP> 52. <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 3.34 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 14.32.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 52.58 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 347 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 14.49.
<tb> 
 



  E. 3,3-Bis (4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal 
Zu einer Lösung von Natriumethoxid (3, 93 g Natriummetall, 0,17 Mol) in 500   ml   absolutem Alkohol wurde 2-Nitropropan (16,66 g, 0,187 Mol) langsam während 5 min zugesetzt. Die oben in Stufe D hergestellte Bromverbindung (67,1 g, 0, 17 Mol) wurde portionsweise während eines Zeitraumes von 10 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt und das Ethanol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurden in CH2CI2 (500 ml) gelöst, mit Wasser (250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab ein Öl. Das Öl 
 EMI16.2 
 Nach einer Rührzeit von 0. 25h wurde Ethylformat (0,44 g, 6,0 mMol) zugesetzt und die Mischung 2h gerührt.

   Die Reaktion wurde mit   1 N Chlorwasserstoffsäure abgesehreekt   und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1, Og der Titelverbindung erhalten wurden ; Schmp.   135-136oC.   
 EMI16.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C19H16F2N4O <SEP> :
<tb> C, <SEP> 64.41 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.56 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15.82.
<tb> 



  Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 64.22 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 459 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15.50.
<tb> 
 
 EMI16.4 
 uoro-4-methylphenyl) -2- ( 1-methyl-1 H-tetrazol-S-yl) -2-propenalzugesetzt. Nach einer Rührzeit von 15 min wurde Ethylformat (0,44 g, 6, 0 mMol) zugesetzt und die Lösung 2h unter Kühlen gerührt. Die Reaktion wurde mit   1 N Chlorwasserstoffsäure   abgeschreckt und die Mischung mit Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft.

   Der Rückstand wurde 
 EMI16.5 
 
 EMI16.6 
 
<tb> 
<tb> umkristallislertAnal. <SEP> Ber. <SEP> für-CHNO <SEP> : <SEP> 
<tb> C, <SEP> 64.41 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.56 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15. <SEP> 82,
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 64.44 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.63 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15.58.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 (4-Fl(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenal 
Eine Suspension des Olefins (20g, 71, 43 mMol) [hergestellt in Beispiel 39] in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78 C gekühlt und   n-Butyllithium (31,   5 ml) einer 2,5M Lösung in Hexan, 78, 75 mMol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde 30 min bei -78 C gerührt. Ethylformat (6,9 g, 93 mMol) wurde zugesetzt 
 EMI17.2 
 wurde mit 2N HCI (100 ml) abgebrochen, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit EtOAc extrahiert (3 x 75 ml).

   Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 35% EtOAc-Hexan als Eluiermittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Mischung der Aldehyde erhalten wurde (7,75 g, 35%). MS   (O)   : m/e = 309 für (M+H)+ ; 
 EMI17.3 
 das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (3x30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Eluiermittel verwendet wurden. Das Ausgangsmaterial (1, 35g,   36%)   und die gewünschte Verbindung (1, 65g, 39%) wurden erhalten. Schmp. 



  185-186 C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (EI) : m/e=290 für M+ ;   IR     (KBr)      < x 1675. 1600.   1445 cm-' ;   1 H   NMR      : 9.66 (s, 1H), 7.70-6. 90 (m,   ICH).   3.66 (s, 3H) ppm ; 
 EMI17.4 
 
 EMI17.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> CHNO <SEP> : <SEP> 
<tb> C, <SEP> 70.34; <SEP> H, <SEP> 4.87 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 19.30
<tb> Gef. <SEP> C, <SEP> 70.63 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.99 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 19.33.
<tb> 
 



    Beispiel 9 :   3, 3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal A. 
 EMI17.6 
 mit 2N   HCI   (100 ml) angesäuert und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc (3x300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert und ergab einen hellbraunen Feststoff (48 g), 
 EMI17.7 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

    (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) ethanol) ist.gekühlte   Mischung wurde mit Ether (100 mi) verdünnt und der entstehende Feststoff durch Filtration abgetrennt, um die Titelverbindung als cremigen Feststoff (40 g) zu ergeben. Schmp.   146-147. C (kristalli-   siert aus EtOAc-Hexan).

   MS   (Cl)   :   m/e = 323   für (M + H) + ;   IR   (KBr) vmax: 1605, 1520, 1250 cm-' ; 
 EMI18.1 
 55.40, 55. 28. 33.71 ppm. 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C, <SEP> 8H18N4O2
<tb> C, <SEP> 67.07 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 5. <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 17.38
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 66.93 <SEP> : <SEP> H, <SEP> 5.63 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 17.05.
<tb> 
 



  B. 
 EMI18.3 
 behandelt. Die entstehende Lösung wurde 30 min bei   78 *C   gerührt. Ethylformat (1,5 ml) wurde zugesetzt und die Mischung 2h bei -78 C gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N   HCI   abgebrochen und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc (3x30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Dabei wurde das 
 EMI18.4 
 114.   15.   55. 80, 55. 40, 33.94 ppm. 
 EMI18.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C19H19N4O3 <SEP> :
<tb> C, <SEP> 65. <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> H. <SEP> 5.18 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15.99
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C, <SEP> 64.96 <SEP> ; <SEP> HH, <SEP> 5.22 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 15.75.
<tb>

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI19.1 wenn R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1 -4-Alkoxy oder Trifluormethyl und R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel V EMI19.2 worin R', R2, R3 R4, Rs und R6 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Anion einer Verbindung der Formel VI EMI19.3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 worin R8 für Wasserstoff.

C, -6 -Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, umsetzt, (b) das Produkt von Stufe (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV EMI20.2 dehydnert und entweder (c) das Anion einer Verbindung der Formel IV, in welcher R8 für Wasserstoff steht, welches in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel gebildet wurde, mit einer starken Base und Ethylformiat behandelt oder (c') eine Verbindung der Formel IV, worin RB für Methyl steht, In Gegenwart eines Katalysators mit einem N-Halidsucclnimld und anschliessend das Produkt mit 2Nitropropan zur Herstellung einer Verbindung der Formel 111 behandelt oder (c") eine Verbindung der EMI20.3 IV.allylischen Alkohole durch übliche Oxydationsmmttel, wie Pyridiniumchlorochromat,

in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. bei Raumtemperatur oxydiert, um den gewünschten Aldehyd der Formel 111 zu erhalten.