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Gegenstand der vorliegenden Erfindung Ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolverbindungen, die als anti-hypercholesterinämiseh wirkende Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose verwendbar sind.
Die natürlichen Fermentationsproukte Compactin (R = H), beschrieben von A. Endo, et al. in Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) und Mevinolin (R = CH3), beschrieben von A. W. Albert. et al. in J. Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A., 77,3957 (1980), sind sehr wirksame antihypercholesterinämische Mittel, die die Biosynthese von Cholesterin beschränken, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reduktase inhibieren, welches das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesterogenese-Regulierung in Säugetieren, inklusive Menschen, darstellt. Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH3 ; auch bekannt als Lovastatin) haben die folgenden Strukturen :
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Compactin, R = H
Mevinolin, R = CH3
Eine Anzahl strukturell verwandter synthetischer Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendbar sind. wurde auch in Patenten und anderen Veröffentlichungen beschrieben.
Die am nächsten kommenden Synthesen sind die folgenden :
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Behandlung der Hyperlipidämie verwendbar sind und folgender allgemeiner Formel entsprechen :
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worin A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-oder Vinylengruppe bedeutet und R3, R4 und R5 verschiedene Substituenten darstellen.
Die EP-A-24 348, veröffentlicht am 4. März 1981, beschreibt neue hypercholesterinämisch und hyperlipämisch wirkende Verbindungen mit der Struktur :
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worin A für H oder Methyl steht. E eine direkte Bindung. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH = CH- bedeutet und R1, R2 und R3 jeweils verschiedene Substituenten darstellen, sowie die entsprechenden Dihydroxysäuren, die durch die hydrolytische Öffnung des Lactonrings entstehen.
Die US-PS 4 375 475, herausgegeben am 1. März 1983 (A. K. Willard, et al.) beschreibt Im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der oben erwähnten EP-A-24 348 überein.
Die EP-A-68 038, veröffentlicht am 5. Jänner 1983, beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomer der Struktur
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sowie die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben und Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen derselben.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02131, veröffentlicht am 7. Juni 1984, beschreibt Analoga des Mevalonolactons mit der Struktur
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worin einer der Reste R und R für
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steht und der andere einen primären oder sekundären C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH2)nRest darstellt ; X steht für -(CH2)n- oder -CH = CH- ; n bedeutet 0, 1,2 oder 3 ; Z steht für
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und R4, R5. R5a und R6 stellen verschiedene Substituenten dar.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02903, veröffentlicht am 2, August 1984, beschreibt Mevalo- nolacton-Analoga mit den Strukturen
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wenn X für - (CH2k oder
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= CH oder- (CH2- undIn J. Med. Chem., 28,347-358 (1986) berichten G. E. Stokker, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe 5-substituierter 3, 5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Derivate.
In J. Med. Chem., 29. 159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffman, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe von 7- (subst. Ary))-3, 5-Dihydroxy-6-hepten- (heptan)-Säuren und ihrer Lactonderivate. Eine der bevorzugten Verbindungen dieser Serie hat die Struktur
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In J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) berichten G. E. Stokker et al, über die Synthese einer Reihe von 7-
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ton und Derivate derselben, die zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose verwendbar sind und die allgemeine Formel
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haben, in welcher X für- (CHz) n-.-CH = CH-,-CH = CH-CH2- oder -CH2-CH = CH-steht. n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der antihypercholesterinämisch wirkenden Tetrazolverbindungen der allgemeinen Formeln
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worin R'und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder
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oder C, -4-Alkoxy, n für 1 und R7 für Wasserstoff, eine hydrolyslerbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutischen Salzes stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Verbindung der Formel
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worin R'. R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben, entweder mit einem Triphenylphosphin zur Herstellung eines Phosphoniumsalzes der Formel
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worin R"für ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder mit einem Phosphit zur Herstellung eines Phosphonats der Formel
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worin R' für C, -4-Alkyl steht, umgesetzt.
(b) die jeweiligen Produkte von Stufe (a) mit einem Aldehyd der Formel
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worin R9 für eine hydrolyslerbare Estergruppe und R12 für die t-Butyldiphenylsilylgruppe steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, (c) das Produkt von (b) durch Umsetzung mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Säure zur Herstellung einer Verbindung der Formel lla, worin R7 eine leicht hydrolysierbare Estergruppe bedeutet.
desilyliert und gewünschtenfalls (d) die R-Esterfunktion durch Basenhydrolyse in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ha. worin OR7 für O-M +, worin M + ein Kation bedeutet, steht, gespalten, und gegebenenfalls (e) das Produkt von (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ) a, in welcher R7 Wasserstoff bedeutet, angesäuert und gegebenenfalls (f) das Produkt von (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel lib durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem Inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert wird.
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anders angegeben, so verwendet, dass unverzweigte oder verzweigte Alkyl-oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. verstanden werden.
Vorzugsweise
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enthalten diese Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome und insbesondere enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht anders an der jeweiligen Stelle angegeben, bedeutet der Ausdruck "Halogen" im Folgenden Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der Ausdruck"Halogenid"so verstanden wird, dass er Chlorid-, Bromid-und Jodidanion umfasst. Der Ausdruck"ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzes" wird im Folgenden so verwendet, dass er nichttoxische Alkalimetallsalze, wie Natrium- , Kalium-, Kalzium-und Magnesium-, Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen wie z. B. Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die zur Herstellung von karbonsauren Salzen verwendet wurden, umfasst.
Wenn nicht anders angegeben, so soll der Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" im Folgenden eine Estergruppe, die physiologisch verwendbar und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie die C, -6 -Alkyl-, die Phenylmethyl-und die Pivaloyloxymethylgruppe bedeuten.
In den Verbindungen der Formel lla und Ilb sollen alle Doppelbindungen als solche der transKonfiguration verstanden werden, d. h. (E), wie dies bei den angegebenen Strukturformeln erwähnt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den Reaktionsschemata 1 und 2 ausführlich dargestellt.
Reaktionsschema 1
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der Formel le kann in üblicher Weise mit Phosphinen, wie z. B. Triphenylphosphin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Cyclohexan umgesetzt werden, um das Phosphoniumsalz der Formel If zu gewinnen, worin R für eine gegebenenfalls durch einen oder zwei C,-t-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe und X für Brom, Chlor oder Jod steht. Andererseits kann das Allylbromid der Formelle in üblicher Weise mit Phosphiten, wie z. B. Trimethylphosphit und Trimethylphosphit entweder direkt oder In einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise direkt, umgesetzt werden, um ein Phosphonat der Formellg herzustellen, in welchem RIO für C, -4-Alkyl steht.
Die Zwischenverbindungen der Formeln If oder lg können durch eine Reihe von Reaktionen In die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formel lia und Ilb umgewandelt werden, wie in Reaktionsschema 2 gezeigt ist
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das Phosphonat der Formel g kann mit dem sylylgeschützten Aldehyd der Formel XI umgesetzt werden, der seinerseits nach in Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) und der US-PS 4 571 428 beschriebenen Verfahren umgesetzt werden, um die silylgeschützte Verbindung der Formel XII herzustellen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N, N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und n-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -78. C bis etwa 0'C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel Xt) kann dann nach an sich bekannten Verfahren desilylisert werden, wie z. B. mit 48% iger Ftuorwasserstoffsäure und vorzugsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran und Acetonitril, in Gegenwart geringer Mengen einer organischen Säure, um die erythroVerbindung der Formel X zu bilden. Die entstehende Verbindung der Formel X kann dann auf an sich bekannte Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formeln lla und llb sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3methylglutaryl-Coenzym A- (HMG-CoA)-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms für die Cholesterin-Biosynthese und sind daher selektive Suppresoren der Cholesterinbiosynthese in Tieren sowie in Menschen. Demzufolge sind sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose von Bedeutung. Die biologische Wirkung der Verbindungen der Formel lia und IIb kann durch Inhibition der Cholesterin biosynthese in Ratten gezeigt werden.
Akute in vivo Inhibition der Cholestenn-Biosynthese In Ratten
Männliche Wistar-Ratten (160 - 200g, 2 pro Käfig) wurden mindestens 7 Tage lang bei normaler Diät (Punna Ratten-Futter und Wasser, ad libitum) und mit umgekehrtem Beleuchtungsplan (7. 00 Uhr bis 17.00 Uhr Dunkelheit) gehalten. 15h vor der Verabreichung wurde die Nahrung weggenommen. Die Verbindungen
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- 1,Propylenglykol-Lösungen von Natnumsalzen, Lactonen oder Estern der Testverbindungen verabreicht. Die Vergleichstiere erhielten gleiche Volumina des Trägerstoffs.
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und Blutproben wurden entnommen.
Aliquote Plasmaproben (1,0 ml) die durch Zentrifugieren von Hepann + EDTA-behandeltern Blut gewonnen waren, und aliquote Anteile Leberhomogenat (äquivalent 0, 50 g Leber-Nass-gewicht) wurden zur Bestimmung der radiomarkierten 3-Hydroxystenne verwendet. Die Sterinisolierung aus den Leberproben erfolgte nach dem Verfahren von Kates in Techniques in Lipidology, (M.
Kates. ed. ) Seiten 349. 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, wogegen die Plasmaproben direkt verseift wurden, worauf die Isolierung der Digitonin-fällbaren Sterine folgt. C-markierte Sterine wurden quantitativ durch Flüssigscintillationszählung (Wirkungsgrad korrigiert) bestimmt. Der mittlere Prozentwert der Inhibition des In das Leber- und Plasma-Cholesterin eingebauten 14C wurde an Gruppen von behandelten Tieren berechnet und mit mittleren Werten für gleichzeitig durchgeführte Vergleichsversuche verglichen.
Der oben genannte Test liefert Informationen über die Fähigkeit der Wirksubstanzen, die de novoBiosynthese von Cholesterin in vivo in Ratten bel oraler Verabreichung zu unterdrücken. Bei Anwendung des obigen Testverfahrens lieferte z. B. die Verbindung von Beispiel 9 eine 50% ige Inhibitionsdosls (EDso) sowohl für Plasma- als auch für Lebercholestenn, was mit den für Mevinolin (Lovastatin) erhaltenen Werten bel Anwendung des gleichen Verfahrens vergleichbar ist [Alberts, et al., Proc. Natl. Acad. Sa.. 77 3957- 3961 (1980) ].
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Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturangaben in C. Die Schmelzpunkte wurden an einem Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgerät bestimmt und die Siedepunkte bei speziellen Drücken (Pa) gemessen. Beide Temperaturangaben sind nicht korrigiert. Die Protonenmagnetresonanzspektren ('H
NMR) wurden an einem der Spektrometer Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDOs, DMSO-d6 oder D20 bestimmt, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in S-Einheiten in Richtung zum kleineren Feld vom inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) und die Interproton-Kopplungskonstanten in Hertz (Hz) angegeben.
Die Aufspaltungen sind folgendermassen bezeichnet : s Singulet ; d Doublett ; t Triplett ; q Quartett ; m Multiplett ; (v) br (sehr) breiter Peak ; dd Doublett-Doublett. Die kernmagnetischen Kohlenstoff-13-Spektren (C NMR) wurden an einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und wurden BreitbandProtonen-entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDOa. DMSO-d6 oder D20 mit internem Deuteriumlock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind In a-Einheiten ab Tetramethylsilan zum kleineren Feld angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden an einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-'bis 400 cm-', das auf 1601 cm-'Absorption eines Polystyrolfilms geeicht war, aufgenommen und sind in reziproken Zentimetern (cm-') angegeben.
Die relativen Intensitäten sind wie folgt aufgezeigt : s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [a]o wurden an einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in CHCis bei den angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden an einem Finnigan 4500 Gaschromatographie-Quadrupol-Massenspektrometer bei einem lonisationspotential von 70 eV bestimmt. Die Massenspektren wurden auch an einem Kratos MS-50-lnstrument unter Verwendung der schnellen Atombeschusstechnik (FAB) aufgenommen. Die Massendaten sind folgendermassen ausgedrückt : Molekülion (M+) oder protoniertes Ion (M + H) +.
Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60F- 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Lieht Joddämpfen und/oder Färbungen mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht : (a) methanolische Phosphormolybdänsäure (2%) und Erhitzen ; (b) Reagenz (a) mit anschliessendem 2% igem Kobaltsulfat in 5M H2S04 und Erhitzen. Die Säulenchromatographie, die auch als Flash-Säulenchromatographiebezeichnet wird, wurde mit einer Glassäule unter Verwendung von feinverteilten Silikagel (32-63 m auf Silikagel-H) unter Drücken knapp oberhalb des Atmosphärendrucks mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozona- tors vom Typ T-23 durchgeführt.
Alle Lösungsmittelabdampfungen erfolgten unter vermindertem Druck. Im Folgenden wird der Ausdruck Hexan als Mischung von isomeren C6-Kohlenwasserstoffen nach der Spezifikation durch die American Chemical Society und der Ausdruck"inerte"Atmosphäre als Argon-oder Stickstoffatmosphäre verstanden, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1 : Methyl- (i)-erythro-9, 9-bis (4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8nonadienoat A.
[1, 1-Bis (4-fluorophenyl)-2-)1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl]triphenylphosphonium-bromid
Eine Aufschlämmung von 3, 3-Bis (4-fluorophenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1, 95 g, 0. 005 Mol) und Triphenylphosphin (1, 3 g. 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 min eine klare Lösung und nach 1 h erschien ein weisser Niederschlag.
Die Mischung wurde weitere 8 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weisse Pulver wurde im Vakuum bei 50. C getrocknet und ergab 3,0 g (92%) der Titelverbindung ; Schmp. : = 254-255. C.
IR (KBr) Vmax : 3450, 1600, 1500, 1425 cm-'.
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: 1. 92-S.111. 43, 111. 39, 34. 22, 28. 88, 28.22.
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<tb>
<tb>
Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C35 <SEP> H28 <SEP> BrF2 <SEP> N4 <SEP> P <SEP> :
<tb> C, <SEP> 64.31 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.32 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 8.57.
<tb>
Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 64.02 <SEP> ; <SEP> HH, <SEP> 4.37 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 8.89.
<tb>
B.
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und Methylerythro-3, 5-bis (diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat [hergestellt nach der allgemeinen Vorschnft von P. Kapa, et. al in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und der US-PS 4 571 428 vom 18. Februar 1986 von P. K. Kapa] (0, 26 g. 0. 4 mMol) in trockenem Dimethylformamid (1 mi) wurde Kalium-tbutoxid (0, 067 g, 0, 6 mMol) bei -20'C (Badtemperatur) in Inertgasatmosphäre zugesetzt. Die Aufschlämmung verwandelte sich in eine rote Lösung und wurde 18 h bei -10 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zusatz von Ammoniumchloridlösung (10 ml) und Extraktion mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu liefern.
Das Öl wurde durch ein Bett aus Silikagel gereinigt und die Hauptfraktion wurde als Öl isoliert (160 mg). Das Öl (160 mg) wurde mit 1M tetra-n-Butylammoniumflourid-Lösung in Tetrahydrofuran (2 mi) und einigen Tropfen Eisessig während eines Zeitraums von 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 20 mi) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natnumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Silikagel-FlashSäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) eluiert wurde, um 0. 08 g (75%) der Titelverbindung als Öl zu erhalten. MS (CI) : m/e = 471 für (M + H) + ;
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3H), 2. 47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).
Eine stärker polare Fraktion wurde ebenfalls isoliert (c 20 mg) und als das korrespondierende transLacton identifiziert.
Beispiel 2 : Methyl (i)-erythro-9, 9-bis (4-fluorophenyl)-3, 5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6, 8-nonadienoat A.
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auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum abgezogen, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als reinen weissen Feststoff ; Schmp. 140-141 *C.
IR (KBr) Vmax : 1604, 1511 cm-' ;
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<tb>
<tb> 3) <SEP> SAnal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C19C19F2O3N4P:
<tb> C. <SEP> 54.29 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.56 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 13.33
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C. <SEP> 53.83 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.48 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 13.50.
<tb>
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9-bis (4-fluorophenyl)-3, 5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6, 8-nonadieno-- 18. C 15 min gerührt. Methyl-erythro-3, 5-bis (diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat [hergestellt nach den allgemeinen. von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in der US-PS 4 571428 vom 18. Februar 1986 von P. Kapa beschrieben Verfahren] (1,30 g, 2, 0 mMol) In THF (2 ml) wurde zugesetzt und die Mischung 24 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde während des Verlaufs dieser Zeit auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 5 ml NH4Cl abgebrochen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde mit 1 M Tetra-n-butylammoniumfluoridLösung in Tetrahydrofuran (4 ml), die einige Tropfen Eisessig enthielt, 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2 804), eingedampft, und das Öl durch durch Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gerei- nigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) eluiert wurde Es wurden 0, 284g (41%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
MS (O) : m/e = 471 für (M + H) ;
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s), 2.42 (2H. d), 1.5 (2H, m).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.