AT401263B - Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT401263B AT401263B AT0038092A AT38092A AT401263B AT 401263 B AT401263 B AT 401263B AT 0038092 A AT0038092 A AT 0038092A AT 38092 A AT38092 A AT 38092A AT 401263 B AT401263 B AT 401263B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- sep
- compound
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- -1 tetrazole compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC(CCCC=O)C(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der vorliegenden Erfindung Ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolverbindungen, die als anti-hypercholesterinämiseh wirkende Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose verwendbar sind.
Die natürlichen Fermentationsproukte Compactin (R = H), beschrieben von A. Endo, et al. in Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) und Mevinolin (R = CH3), beschrieben von A. W. Albert. et al. in J. Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A., 77,3957 (1980), sind sehr wirksame antihypercholesterinämische Mittel, die die Biosynthese von Cholesterin beschränken, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reduktase inhibieren, welches das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesterogenese-Regulierung in Säugetieren, inklusive Menschen, darstellt. Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH3 ; auch bekannt als Lovastatin) haben die folgenden Strukturen :
EMI1.1
Compactin, R = H
Mevinolin, R = CH3
Eine Anzahl strukturell verwandter synthetischer Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendbar sind. wurde auch in Patenten und anderen Veröffentlichungen beschrieben.
Die am nächsten kommenden Synthesen sind die folgenden :
EMI1.2
Behandlung der Hyperlipidämie verwendbar sind und folgender allgemeiner Formel entsprechen :
EMI1.3
worin A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-oder Vinylengruppe bedeutet und R3, R4 und R5 verschiedene Substituenten darstellen.
Die EP-A-24 348, veröffentlicht am 4. März 1981, beschreibt neue hypercholesterinämisch und hyperlipämisch wirkende Verbindungen mit der Struktur :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin A für H oder Methyl steht. E eine direkte Bindung. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH = CH- bedeutet und R1, R2 und R3 jeweils verschiedene Substituenten darstellen, sowie die entsprechenden Dihydroxysäuren, die durch die hydrolytische Öffnung des Lactonrings entstehen.
Die US-PS 4 375 475, herausgegeben am 1. März 1983 (A. K. Willard, et al.) beschreibt Im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der oben erwähnten EP-A-24 348 überein.
Die EP-A-68 038, veröffentlicht am 5. Jänner 1983, beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomer der Struktur
EMI2.2
sowie die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben und Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen derselben.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02131, veröffentlicht am 7. Juni 1984, beschreibt Analoga des Mevalonolactons mit der Struktur
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin einer der Reste R und R für
EMI3.2
steht und der andere einen primären oder sekundären C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH2)nRest darstellt ; X steht für -(CH2)n- oder -CH = CH- ; n bedeutet 0, 1,2 oder 3 ; Z steht für
EMI3.3
und R4, R5. R5a und R6 stellen verschiedene Substituenten dar.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02903, veröffentlicht am 2, August 1984, beschreibt Mevalo- nolacton-Analoga mit den Strukturen
EMI3.4
wenn X für - (CH2k oder
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
EMI4.6
EMI4.7
EMI4.8
<Desc/Clms Page number 5>
= CH oder- (CH2- undIn J. Med. Chem., 28,347-358 (1986) berichten G. E. Stokker, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe 5-substituierter 3, 5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Derivate.
In J. Med. Chem., 29. 159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffman, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe von 7- (subst. Ary))-3, 5-Dihydroxy-6-hepten- (heptan)-Säuren und ihrer Lactonderivate. Eine der bevorzugten Verbindungen dieser Serie hat die Struktur
EMI5.1
In J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) berichten G. E. Stokker et al, über die Synthese einer Reihe von 7-
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
ton und Derivate derselben, die zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose verwendbar sind und die allgemeine Formel
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
haben, in welcher X für- (CHz) n-.-CH = CH-,-CH = CH-CH2- oder -CH2-CH = CH-steht. n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und
EMI6.2
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der antihypercholesterinämisch wirkenden Tetrazolverbindungen der allgemeinen Formeln
EMI6.3
worin R'und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder
EMI6.4
oder C, -4-Alkoxy, n für 1 und R7 für Wasserstoff, eine hydrolyslerbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutischen Salzes stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Verbindung der Formel
EMI6.5
worin R'. R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben, entweder mit einem Triphenylphosphin zur Herstellung eines Phosphoniumsalzes der Formel
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
worin R"für ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder mit einem Phosphit zur Herstellung eines Phosphonats der Formel
EMI7.2
worin R' für C, -4-Alkyl steht, umgesetzt.
(b) die jeweiligen Produkte von Stufe (a) mit einem Aldehyd der Formel
EMI7.3
worin R9 für eine hydrolyslerbare Estergruppe und R12 für die t-Butyldiphenylsilylgruppe steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, (c) das Produkt von (b) durch Umsetzung mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Säure zur Herstellung einer Verbindung der Formel lla, worin R7 eine leicht hydrolysierbare Estergruppe bedeutet.
desilyliert und gewünschtenfalls (d) die R-Esterfunktion durch Basenhydrolyse in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ha. worin OR7 für O-M +, worin M + ein Kation bedeutet, steht, gespalten, und gegebenenfalls (e) das Produkt von (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ) a, in welcher R7 Wasserstoff bedeutet, angesäuert und gegebenenfalls (f) das Produkt von (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel lib durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem Inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert wird.
EMI7.4
anders angegeben, so verwendet, dass unverzweigte oder verzweigte Alkyl-oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. verstanden werden.
Vorzugsweise
<Desc/Clms Page number 8>
enthalten diese Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome und insbesondere enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht anders an der jeweiligen Stelle angegeben, bedeutet der Ausdruck "Halogen" im Folgenden Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der Ausdruck"Halogenid"so verstanden wird, dass er Chlorid-, Bromid-und Jodidanion umfasst. Der Ausdruck"ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzes" wird im Folgenden so verwendet, dass er nichttoxische Alkalimetallsalze, wie Natrium- , Kalium-, Kalzium-und Magnesium-, Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen wie z. B. Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die zur Herstellung von karbonsauren Salzen verwendet wurden, umfasst.
Wenn nicht anders angegeben, so soll der Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" im Folgenden eine Estergruppe, die physiologisch verwendbar und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie die C, -6 -Alkyl-, die Phenylmethyl-und die Pivaloyloxymethylgruppe bedeuten.
In den Verbindungen der Formel lla und Ilb sollen alle Doppelbindungen als solche der transKonfiguration verstanden werden, d. h. (E), wie dies bei den angegebenen Strukturformeln erwähnt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den Reaktionsschemata 1 und 2 ausführlich dargestellt.
Reaktionsschema 1
EMI8.1
EMI8.2
der Formel le kann in üblicher Weise mit Phosphinen, wie z. B. Triphenylphosphin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Cyclohexan umgesetzt werden, um das Phosphoniumsalz der Formel If zu gewinnen, worin R für eine gegebenenfalls durch einen oder zwei C,-t-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe und X für Brom, Chlor oder Jod steht. Andererseits kann das Allylbromid der Formelle in üblicher Weise mit Phosphiten, wie z. B. Trimethylphosphit und Trimethylphosphit entweder direkt oder In einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise direkt, umgesetzt werden, um ein Phosphonat der Formellg herzustellen, in welchem RIO für C, -4-Alkyl steht.
Die Zwischenverbindungen der Formeln If oder lg können durch eine Reihe von Reaktionen In die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formel lia und Ilb umgewandelt werden, wie in Reaktionsschema 2 gezeigt ist
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
EMI9.3
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
das Phosphonat der Formel g kann mit dem sylylgeschützten Aldehyd der Formel XI umgesetzt werden, der seinerseits nach in Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) und der US-PS 4 571 428 beschriebenen Verfahren umgesetzt werden, um die silylgeschützte Verbindung der Formel XII herzustellen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N, N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und n-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -78. C bis etwa 0'C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel Xt) kann dann nach an sich bekannten Verfahren desilylisert werden, wie z. B. mit 48% iger Ftuorwasserstoffsäure und vorzugsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran und Acetonitril, in Gegenwart geringer Mengen einer organischen Säure, um die erythroVerbindung der Formel X zu bilden. Die entstehende Verbindung der Formel X kann dann auf an sich bekannte Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formeln lla und llb sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3methylglutaryl-Coenzym A- (HMG-CoA)-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms für die Cholesterin-Biosynthese und sind daher selektive Suppresoren der Cholesterinbiosynthese in Tieren sowie in Menschen. Demzufolge sind sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose von Bedeutung. Die biologische Wirkung der Verbindungen der Formel lia und IIb kann durch Inhibition der Cholesterin biosynthese in Ratten gezeigt werden.
Akute in vivo Inhibition der Cholestenn-Biosynthese In Ratten
Männliche Wistar-Ratten (160 - 200g, 2 pro Käfig) wurden mindestens 7 Tage lang bei normaler Diät (Punna Ratten-Futter und Wasser, ad libitum) und mit umgekehrtem Beleuchtungsplan (7. 00 Uhr bis 17.00 Uhr Dunkelheit) gehalten. 15h vor der Verabreichung wurde die Nahrung weggenommen. Die Verbindungen
EMI10.3
- 1,Propylenglykol-Lösungen von Natnumsalzen, Lactonen oder Estern der Testverbindungen verabreicht. Die Vergleichstiere erhielten gleiche Volumina des Trägerstoffs.
EMI10.4
und Blutproben wurden entnommen.
Aliquote Plasmaproben (1,0 ml) die durch Zentrifugieren von Hepann + EDTA-behandeltern Blut gewonnen waren, und aliquote Anteile Leberhomogenat (äquivalent 0, 50 g Leber-Nass-gewicht) wurden zur Bestimmung der radiomarkierten 3-Hydroxystenne verwendet. Die Sterinisolierung aus den Leberproben erfolgte nach dem Verfahren von Kates in Techniques in Lipidology, (M.
Kates. ed. ) Seiten 349. 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, wogegen die Plasmaproben direkt verseift wurden, worauf die Isolierung der Digitonin-fällbaren Sterine folgt. C-markierte Sterine wurden quantitativ durch Flüssigscintillationszählung (Wirkungsgrad korrigiert) bestimmt. Der mittlere Prozentwert der Inhibition des In das Leber- und Plasma-Cholesterin eingebauten 14C wurde an Gruppen von behandelten Tieren berechnet und mit mittleren Werten für gleichzeitig durchgeführte Vergleichsversuche verglichen.
Der oben genannte Test liefert Informationen über die Fähigkeit der Wirksubstanzen, die de novoBiosynthese von Cholesterin in vivo in Ratten bel oraler Verabreichung zu unterdrücken. Bei Anwendung des obigen Testverfahrens lieferte z. B. die Verbindung von Beispiel 9 eine 50% ige Inhibitionsdosls (EDso) sowohl für Plasma- als auch für Lebercholestenn, was mit den für Mevinolin (Lovastatin) erhaltenen Werten bel Anwendung des gleichen Verfahrens vergleichbar ist [Alberts, et al., Proc. Natl. Acad. Sa.. 77 3957- 3961 (1980) ].
<Desc/Clms Page number 11>
Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturangaben in C. Die Schmelzpunkte wurden an einem Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgerät bestimmt und die Siedepunkte bei speziellen Drücken (Pa) gemessen. Beide Temperaturangaben sind nicht korrigiert. Die Protonenmagnetresonanzspektren ('H
NMR) wurden an einem der Spektrometer Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDOs, DMSO-d6 oder D20 bestimmt, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in S-Einheiten in Richtung zum kleineren Feld vom inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) und die Interproton-Kopplungskonstanten in Hertz (Hz) angegeben.
Die Aufspaltungen sind folgendermassen bezeichnet : s Singulet ; d Doublett ; t Triplett ; q Quartett ; m Multiplett ; (v) br (sehr) breiter Peak ; dd Doublett-Doublett. Die kernmagnetischen Kohlenstoff-13-Spektren (C NMR) wurden an einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und wurden BreitbandProtonen-entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDOa. DMSO-d6 oder D20 mit internem Deuteriumlock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind In a-Einheiten ab Tetramethylsilan zum kleineren Feld angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden an einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-'bis 400 cm-', das auf 1601 cm-'Absorption eines Polystyrolfilms geeicht war, aufgenommen und sind in reziproken Zentimetern (cm-') angegeben.
Die relativen Intensitäten sind wie folgt aufgezeigt : s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [a]o wurden an einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in CHCis bei den angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden an einem Finnigan 4500 Gaschromatographie-Quadrupol-Massenspektrometer bei einem lonisationspotential von 70 eV bestimmt. Die Massenspektren wurden auch an einem Kratos MS-50-lnstrument unter Verwendung der schnellen Atombeschusstechnik (FAB) aufgenommen. Die Massendaten sind folgendermassen ausgedrückt : Molekülion (M+) oder protoniertes Ion (M + H) +.
Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60F- 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Lieht Joddämpfen und/oder Färbungen mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht : (a) methanolische Phosphormolybdänsäure (2%) und Erhitzen ; (b) Reagenz (a) mit anschliessendem 2% igem Kobaltsulfat in 5M H2S04 und Erhitzen. Die Säulenchromatographie, die auch als Flash-Säulenchromatographiebezeichnet wird, wurde mit einer Glassäule unter Verwendung von feinverteilten Silikagel (32-63 m auf Silikagel-H) unter Drücken knapp oberhalb des Atmosphärendrucks mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozona- tors vom Typ T-23 durchgeführt.
Alle Lösungsmittelabdampfungen erfolgten unter vermindertem Druck. Im Folgenden wird der Ausdruck Hexan als Mischung von isomeren C6-Kohlenwasserstoffen nach der Spezifikation durch die American Chemical Society und der Ausdruck"inerte"Atmosphäre als Argon-oder Stickstoffatmosphäre verstanden, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1 : Methyl- (i)-erythro-9, 9-bis (4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8nonadienoat A.
[1, 1-Bis (4-fluorophenyl)-2-)1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl]triphenylphosphonium-bromid
Eine Aufschlämmung von 3, 3-Bis (4-fluorophenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1, 95 g, 0. 005 Mol) und Triphenylphosphin (1, 3 g. 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 min eine klare Lösung und nach 1 h erschien ein weisser Niederschlag.
Die Mischung wurde weitere 8 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weisse Pulver wurde im Vakuum bei 50. C getrocknet und ergab 3,0 g (92%) der Titelverbindung ; Schmp. : = 254-255. C.
IR (KBr) Vmax : 3450, 1600, 1500, 1425 cm-'.
EMI11.1
<Desc/Clms Page number 12>
: 1. 92-S.111. 43, 111. 39, 34. 22, 28. 88, 28.22.
EMI12.1
<tb>
<tb>
Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C35 <SEP> H28 <SEP> BrF2 <SEP> N4 <SEP> P <SEP> :
<tb> C, <SEP> 64.31 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.32 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 8.57.
<tb>
Gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 64.02 <SEP> ; <SEP> HH, <SEP> 4.37 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 8.89.
<tb>
B.
EMI12.2
und Methylerythro-3, 5-bis (diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat [hergestellt nach der allgemeinen Vorschnft von P. Kapa, et. al in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und der US-PS 4 571 428 vom 18. Februar 1986 von P. K. Kapa] (0, 26 g. 0. 4 mMol) in trockenem Dimethylformamid (1 mi) wurde Kalium-tbutoxid (0, 067 g, 0, 6 mMol) bei -20'C (Badtemperatur) in Inertgasatmosphäre zugesetzt. Die Aufschlämmung verwandelte sich in eine rote Lösung und wurde 18 h bei -10 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zusatz von Ammoniumchloridlösung (10 ml) und Extraktion mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu liefern.
Das Öl wurde durch ein Bett aus Silikagel gereinigt und die Hauptfraktion wurde als Öl isoliert (160 mg). Das Öl (160 mg) wurde mit 1M tetra-n-Butylammoniumflourid-Lösung in Tetrahydrofuran (2 mi) und einigen Tropfen Eisessig während eines Zeitraums von 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 20 mi) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natnumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Silikagel-FlashSäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) eluiert wurde, um 0. 08 g (75%) der Titelverbindung als Öl zu erhalten. MS (CI) : m/e = 471 für (M + H) + ;
EMI12.3
3H), 2. 47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).
Eine stärker polare Fraktion wurde ebenfalls isoliert (c 20 mg) und als das korrespondierende transLacton identifiziert.
Beispiel 2 : Methyl (i)-erythro-9, 9-bis (4-fluorophenyl)-3, 5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6, 8-nonadienoat A.
EMI12.4
auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum abgezogen, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als reinen weissen Feststoff ; Schmp. 140-141 *C.
IR (KBr) Vmax : 1604, 1511 cm-' ;
EMI12.5
EMI12.6
<tb>
<tb> 3) <SEP> SAnal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C19C19F2O3N4P:
<tb> C. <SEP> 54.29 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.56 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 13.33
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C. <SEP> 53.83 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4.48 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 13.50.
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
9-bis (4-fluorophenyl)-3, 5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6, 8-nonadieno-- 18. C 15 min gerührt. Methyl-erythro-3, 5-bis (diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat [hergestellt nach den allgemeinen. von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in der US-PS 4 571428 vom 18. Februar 1986 von P. Kapa beschrieben Verfahren] (1,30 g, 2, 0 mMol) In THF (2 ml) wurde zugesetzt und die Mischung 24 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde während des Verlaufs dieser Zeit auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 5 ml NH4Cl abgebrochen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde mit 1 M Tetra-n-butylammoniumfluoridLösung in Tetrahydrofuran (4 ml), die einige Tropfen Eisessig enthielt, 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2 804), eingedampft, und das Öl durch durch Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gerei- nigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) eluiert wurde Es wurden 0, 284g (41%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
MS (O) : m/e = 471 für (M + H) ;
EMI13.2
s), 2.42 (2H. d), 1.5 (2H, m).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln EMI13.3 worin R'und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy EMI13.4 R2, R3, RsAlkyl oder C, -4-Alkoxy, n für 1 und R7 für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutischen Salzes stehen.dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 phosphin zur Herstellung eines Phosphoniumsalzes der Formel EMI14.3 worin R11 für ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder mit einem Phosphit zur Herstellung eines Phosphonats der Formel EMI14.4 worin R10 für C1-4-Alkyl steht, umgesetzt, (b) die jeweiligen Produkte von Stufe (a) mit einem Aldehyd der Formel <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 worin R9 für eine hydrolysierbare Estergruppe und R für die t-Butyldiphenylsilylgruppe steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, (c) das Produkt von (b)durch Umsetzung mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Säure zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa, worin R7 eine leicht hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, desilyliert und gewünschtenfalls (d) die R7 -Esterfunktion durch Basenhydrolyse in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Forme) Ha. worin OR7 für O-M +, worin M+ ein Kation bedeutet, steht, gespalten, und gegebenenfalls (e) das Produkt von (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ) a, in welcher R7 Wasserstoff bedeutet, angesäuert und gegebenenfalls (f) das Produkt von (e)zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ilb durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel cyclislert wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
| US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| AT0046088A AT395588B (de) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Neue tetrazolverbindungen, und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA38092A ATA38092A (de) | 1995-12-15 |
| AT401263B true AT401263B (de) | 1996-07-25 |
Family
ID=27146317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0038092A AT401263B (de) | 1987-02-25 | 1992-02-28 | Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT401263B (de) |
-
1992
- 1992-02-28 AT AT0038092A patent/AT401263B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA38092A (de) | 1995-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1200384B1 (de) | 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung | |
| DE68904104T2 (de) | Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| EP0373423B1 (de) | Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE68904083T2 (de) | Hmg-coa-reduktaseinhibitoren. | |
| EP0307342B1 (de) | 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte | |
| DE2760320C2 (de) | ||
| AT395589B (de) | Antihypercholesterinaemische tetrazol-verbindungen | |
| DE3741509A1 (de) | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte | |
| EP0465970A1 (de) | Substituierte Pyrrolopyridine | |
| DE2726619A1 (de) | Allylcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| CH633250A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. | |
| CH680792A5 (de) | ||
| AT401263B (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen | |
| EP0468258B1 (de) | Substituierte Pyrido-oxazine | |
| DE3805789C2 (de) | Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von antihypercholesterinämischen Tetrazolverbindungen | |
| DE4030587C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat | |
| DD143768A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidon-verbindungen | |
| EP0026737B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrachlorpyridin | |
| DE3605880A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-substituierte prostaglandin-analoge | |
| DE3632893A1 (de) | 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
| DE3606431A1 (de) | Thiabicycloheptan-substituierte aminoprostaglandin-analoge | |
| AT404725B (de) | Verfahren zur herstellung antihypercholesterinämisch wirkender tetrazolverbindungen | |
| AT401264B (de) | Verfahren zur herstellung von tetrazolverbindungen | |
| DE2807786C2 (de) | ||
| DE69323070T2 (de) | Methandiphosphonsäure-derivat, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische verwendung davon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |