AT404724B

AT404724B - Neue zwischenverbindung und verfahren zur herstellung von antihypercholesterinämisch wirkenden tetrazolverbindungen

Info

Publication number: AT404724B
Application number: AT0000394A
Authority: AT
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1994-01-03
Publication date: 1999-02-25
Also published as: ATA394A

Description

(XI)

AT 404 724 B

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel

im wesentlichen in der cis-Form, worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-4*Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2, R3, R5 und Rs jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci -4.-Alkyl oder Ci-*-Alkoxy, R9 und R10 jeweils für Ci-4*Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, CwAlkyl oder ein Metallkation stehen.

Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte bei der Herstellung anticholesterinämisch wirkender Tetrazoverbindungen dar. Insbesondere sind die enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen von Interesse.

Die Ausdrücke " CwAlkyl”, und Ci-4-Alkoxy", wie sie im folgenden und in den Patentansprüchen verwendet werden, stehen, wenn nicht anders angegeben, für unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht für besondere Fälle angegeben, steht der hier verwendete Ausdruck "Halogen" für Chlor, Fluor, Brom und Jod.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel

IÄI*. (XII) w im wesentlichen in der cis-(4R, 6S)-Form, worin R1-RG, R9, R10, R12 die oben genannte Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel XI bzw. XII können mit einer Säure zu Verbindungen der Formel I bzw. Ib 2

AT 404 724 B

worin R1 - R6 und R12 die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I können zu Verbindungen der Formel II R9

*9

umgewandelt werden. Sie wirken beide antihypercholesterinämisch. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel XII dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel

worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben und Z 3 0

AT 404 724 B

—?—oder bedeutet, worin R13 für Ci -«-Alkyl, R14 für gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci_4-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X für Brom, Chlor oder Jod stehen, mit einer Verbindung der Formel

im wesentlichen in der cis-(4R, 6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für Ci _4.-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-t-Alkyl oder ein Metallkation stehen, umgesetzt wird.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Xla r

w (XI a) worin R9 und R10 jeweils für C,.4-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, C^-Alkyl oder ein Metallkation stehen, sowie der Formel Xlla f

(XII a) oa12 w worin R9 und R10 jeweils für C1_4-Alkyl oder R9 und R,D gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-«.-Alkyl oder ein Metallkation stehen. 4

AT 404 724 B

Ausgangsverbindung für die Herstellung der Verbindungen Xla und Xlla nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Verbindung der Formel Xa r

( Za) z w worin Z für ©

0 II 13 ? (OR oder steht, worin R13 C^-Alkyl, R14 gegebenenfalls durch einen oder zwei CwAlkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X Brom, Chlor oder Jod bedeuten.

Die Herstellung der Verbindung lllb erfolgt gemäß folgendem Reaktionsschema 1: 5

AT 404 724 B

Reaktionsschema 1

Re 0 0 0 ♦ CH AA 0Rn

IV OH 0 o 11 R8 OH OH 0

VI

«» JilO .· X .

qrU

VIII

>» elO RS^R« O^Nl

IX

In Reaktionsschema 1 bedeuten R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci _6-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine oder zwei CwAlkyl-, Halogen-, CwAlkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; R11 steht für eine hydrolysierbare Estergruppe, n bedeutet 0 oder 1 und R9 und R10 haben die oben genannte Bedeutung. Der Ketoester der Formel V kann durch Reaktion eines Acetessigsäureesters mit einem Aldehyd der Formel IV durch an sich dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei 6

AT 404 724 B

Temperaturen von etwa 0 bis -78 *C in Gegenwart einer Base, wie Natriumnydrid, Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium, gearbeitet wird.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin n = 0 und n = 1, sind bekannt oder können leicht durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in welchen n = 1, können ebenso durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin n = 0 bedeutet, mit Wittig-Reagentien, wie Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd, oder durch andere bekannte Verfahren gewonnen werden. Für den Fachmann versteht es sich, daß die relative Konfiguration der Doppelbindung (n = 0) oder der Doppelbindungen (n = 1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV die trans- oder cis-Konfiguration sein kann oder daß Mischungen derselben vorliegen. Die relativen Mengen jedes geometrischen Isomers (E) oder (Z) hängen davon ab, wie die Substanzen im Handel erhältlich sind oder wie die Reaktionsbedingungen bei der Herstellung waren. Bei einem hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, die hauptsächlich das trans(E)-lsomer enthielt. Obwohl ein geringer Prozentsatz des anderen Isomers in der gesamten in Reaktionsschema 1 gezeigten Reaktionsreihe vorliegen kann, ist es für den Fachmann eindeutig, daß die relative Menge der Isomeren nicht kritisch ist, daß die Doppelbindung oxydiert und dabei in der OzonolyseReaktion entfernt wird.

Der Ketoester der Formel V kann durch Reduktion der Ketogruppe mit an sich bekannten Reduktionsmitteln zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion in stereospezifischer Weise durch eine zweistufige stereospezifische Reduktion vorgenommen, um die Gewinnung des bevorzugten Erythro-Isomeren des Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereo-spezifische Reduktion wird mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise mit Triethyiboran oder Tri-n-butylboran, oder mit Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1977)] bei einer Temperatur von etwa -70 *C bis zu etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der so hergestellte Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa -50 * C bis etwa -78’C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimetohoxy-ethan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wässerigem Wasserstoffperoxid und Puffer vervollständigt. Manche der Verbindungen der Formel VI sind bekannt und in der US-PS 4 248 889 (herausgegeben 3. Februar 1981) und der US-PS 4 650 890 (herausgegeben 17. März 1987) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI durch Reaktion eines Ketons, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 20 *C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen, mineralischen oder Harz-Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure, und möglicher Abscheidung des gebildeten Wassers mit einem Trocknungsmittel, wie z.B. Na2S0», MgSO* oder Molekularsieben, oder durch azeotrope Abtrennung mit einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Vorrichtung, hergestellt werden. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Andererseits kann die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan und dergleichen, vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Formel lila, in welcher R12 für eine hydrolysierbare Estergruppe, vorzugsweise für Ci-4-Alkyl steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII durch Oxydation der olefinischen Gruppe zu einer Aldehydgruppe unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden. Andererseits kann eine Verbindung der Formel VII zuerst durch basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert werden, welche ihrerseits dann oxydiert wird, um eine Verbindung der Formel lila, in welcher R12 für Wasserstoff steht, zu ergeben. Ein besonders geeignetes Oxydationsverfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel VII oder VIII in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, mit Ozon bei Temperaturen von etwa -50 *C bis etwa -78 *C. Wenn die Reaktion mit Ozon vollständig ist, wie durch die Farbe der Reaktionsmischung angedeutet ist, wird das als Zwischenverbindung gebildete Ozonid durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie z.B. von Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, zersetzt, um den gewünschten Aldehyd der Formel lila zu ergeben.

Die bevorzugten cis(4R,6S)-Aldehyde der Formel lllb können aus der entsprechenden racemischen Säure der Formel VIII durch übliche Auflösungsverfahren, wie fraktionierte Kristallisation, nach Einbringung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, gewonnen werden. Die entstehende Mischung diastereoisomerer Salze, die mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (1S.2R) Ephedrin und a-Methylbezylamin, gebildet wird, wird abgetrennt und das abgetrennte, aufgespaltene Salz wird in eine Verbindung der Formel lllb umgewandelt. Vorzugsweise besteht das salzbildende Mittel aus (1 S,2R)-Ephedrin und die Auftrennungsmethode ist die fraktionierte Kristallisation. Die Aufspaltung kann in einem inerten organischen 7

AT 404 724 B Lösungsmittel, vorzugweise in einer Mischung von Kohlenwasserstoff-Alkohol-Lösungsmitteln, z.B. einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgespaltene Salz aus der Lösung auskristallisieren kann, durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann die Säure der Formel lllb in ein Salz umgewandelt werden, in welchem R12 für ein Metallkation steht, oder sie kann in einen hydrolysierbaren Ester übergeführt werden, in welchem R12 für C,-4-Alkyl steht.

Die bevorzugten antihypocholesterinämisch wirkenden Verbindungen der Formeln I und II können aus den Verbindungen der Formel lila oder lllb durch allgemeine Verfahren hergestellt werden, wie sie in der US PS 4 898 949 beschrieben sind.

Die Verwendung von Aldehyden der Formel lila ist in Reaktionsschema 2 gezeigt und die Verwendung der chiralen Aldehyde von Formel lllb ist in Reaktionsschema 3 dargestellt. 8

0 AT 404 724 B

Reaic±ionsschema 2

lila R«

II R»

Verbindung der Formel II 9

AT 404 724 B

HeaktXoasSchema 3

(4R.6S.). Verbindung der Formel II ln den Reaktionsschemata 2 und 3 haben R1, R2, R3, R*. Rs R6, R9, R10 und R12 die oben genannte Bedeutung und Z steht für 10

AT 404 724 B -P-(0R13)

worin R13 für Ci-4-Alkyl, R14 für gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci_4-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X für Brom, Chlor oder Jod stehen. Das Phoshponiumsalz von X und das Phosphonat der Formel X sind in der US-PS 4 898 949 beschrieben. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb zur Gewinnung einer Verbindung der Formel XI oder XII, worin R12 für C^-Alkyl steht, kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -50 *C bis etwa -78 °C durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb, in welcher R12 für Wasserstoff steht, vorgenommen wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie von n-Butyllithium, verwendet. Andererseits kann das Salz einer Verbindung der Formel lila oder lllb hergestellt werden, welches anschließend mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base behandelt wird. Die Verfahren von Zugabe, Salzbildung und Ylid-Herstellung sind allgemein für den Fachmann bekannt. Die Tetrazolverbindungen der Formel XI oder XII können leicht durch an sich bekannte Verfahren von ihrer Schutzgruppe befreit werden, wie mit milder Säure, z.B. 0,2N HCl und 0,5N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei die Erythro-Verbindungen der Formel la oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib gewonnen werden, die dann auf allgemein bekannte Weise in die trans-Verbindungen der Formel II oder die (4R.6S)-Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

Bevorzugt sind durch Verbindungen der Formel XI im wesentlichen in cis-Form, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, R9 und R’° jeweils für Ci-4-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl und R12 für Wasserstoff, 0,-4-Alkyl oder ein Metallkation stehen.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft diese Erfindung Zwischenprodukte der Formel XII im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form, worin R\ R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, R9 und R10 jeweils für C,_2-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl und R12 für Wasserstoff, Ci - 4-Alkyl oder ein Metallkation stehen.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in *C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kapillar-Schmelzpunktapparat von Thomas-Hoover gemessen und sind nicht korrigiert. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (1H NMR) wurden an einem Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW-Spektrometer gemessen. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-ck oder D2O bestimmt, wenn nicht anders angegeben ist, und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten feldabwärts von dem internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben. Die Interproton-Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster sind folgendermaßen bezeichnet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breiter Peak; dd: Doublett eines Doubletts; und dq; Doublett eines Quartetts. Die 13-Kohlenstoff-Kermagnetischen-Resonanzspektren (13C NMR) wurden auf einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer bestimmt und wurden breitbandprotonen-entkuppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCI3, DMSO-di oder D2O mit interner Deuteriumsperre bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in «-Einheiten feldabwärts vom Tetramethylsilan angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer zwischen 4000 cm"1 und 400 cm-1 bei Kalibrierung auf die 1601 cm"1 Absorption eines Polystyrolfilms bestimmt und sind in reziproken Zentimetereinheiten (cm"1) angegeben. Die relativen Intensitäten sind wie folgt festgehalten: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen (efp wurden auf einem Perkin-Elmer-Polarimeter 241 in CHCI3 mit den angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60 F = 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Joddämpfen und/oder Färbung mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphomolybdänsäure (2%) und Erhitzung; (b) Reagens (a) und anschließendes 2%iges Kobaltsulfat in 5M H2SO4 unter Erhitzung. 11

AT 404 724 B Säulenchromatographie, die hier auch als Flash-Chromatographie bezeichnet wird, wurde in Glassäulen, in denen feinverteiltes Silikagel (32-63 um Silikagel-H) enthalten war, und unter Drücken, die etwas über dem Atmosphärendruck lagen, mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonators vom Typ T-23 durchgeführt. Die Abdampfung von Lösungsmitteln erfolgte stets unter vermindertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung der isomeren Ci-Kohlenwasserstoffe, wie sie von der American Chemical Society angegeben wurde, und der Ausdruck "inerte" Atmosphäre steht, wenn nicht anders angegeben, für eine Argon-oder Stickstoffatmosphäre.

Beispiel 1:

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung von Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3*dioxan-4-essigsäure über die angegebenen Stufen: A. Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsaure-Methylester

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% Diastereomerenreinheit) (2,37g, 9,48 mMol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 h gerührt. Die Lösung wurde zwischen Diethylether und verdünnter wässeriger Natriumbikarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (NajSCu) und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gelben Feststoff zu liefern. Nach der Umkristallisation aus Isopropylether wurden 1,70 g (62%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 84-86,5 *C.

Andererseits können 0,2g festes Natriumkarbonat zu der 2,2-Dimethoxypropan-Lösung zugesetzt und diese kann heftig gerührt werden. Der Feststoff wird durch ein geripptes Filterpapier filtriert. Überschüssiges 2,2-Dimethoxypropan wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der aus Isopropylether umkristallisiert wird. Ή NMR (CDCls) S : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

Anal. ber. für: C17H22O4 ·' c, 70,32; H, 7,63 Gef.: c, 70,24; H, 7,69. B. Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(phenylethenyl)-1,3*dioxan-4-essigsäure-Methylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1N NaOH (32ml) und Methanol (64ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen unter vermindertem Druck wird die wässerige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1N HCl (33ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde abgetrennt und aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, wobei 7,2G (90%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden. Schmp. 153-155 *C. Ή NMR (CDCI3) S : 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Anal, ber-für: C16H20O4: c, 69.54; H, 7.30 Gef.: c, 69.20; H, 7.33. C. Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31g, 1,1 mMol) (hergestellt nach Abschnitt B) wurde in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol mit einem Gehalt an 0,2g, 1,1 mMol (1S, 2R)-Ephedrin gelöst. Die entstehende Lösung wurde sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht und lieferte 0,21g (41,4%) des farblosen chiralen Salzes (die Verwendung von diastereomer reinen Impfkristallen wird zur Auftrennung empfohlen). Schmp. 170-171 *C. 12

AT 404 724 B

Die chirale Säure wurde durch saures Aufarbeiten (Beschreibung in Abschnitt D) in Freiheit gesetzt und ihre enantiomere Reinheit wurde durch Ή NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinal als chiralem Lösungsmittel als 100%ig bestimmt, [aß = +5.45* (c = 1, CHCU). D. Cis-(4R, 6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-essigsäure

Das autgetrennte Salz der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure mit (1S, 2R)-Ephedrin (6,6g, 14,9 mMol) (hergestellt in Abschnitt C) wurde zwischen 0,5 HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die etherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO«./Na2SO* getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,1g (99,6%) der freien Säure erhalten wurden. Diese Säure wurde in trockenem Methylenchlorid (100ml) aufgelöst und es wurde bei -78 *C Ozon durch diese Lösung hindurchgeschickt, bis sich diese tiefblau färbte. Überschüssiges Ozon wurde durch Spülen mit Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid wurde durch Zusatz von CHsSCH3 (5 ml), Erwärmen der Lösung auf Raumtemperatur und Stehenlassen während 16 h zersetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Isoamylether (ca. 100 ml) aufgelöst. Der während der Ozonolyse gebildete Benzaldehyd wurde gemeinsam mit dem Isoamylether unter vermindertem Druck azeotrop abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Ή NMR (CDCb) δ : 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, rrt), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16.0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H,m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m). E. Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1 -yl]phosponat

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis-(4-fluorophenyl)-1-brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41g, 3,3 mMol) wurde 5 min lang auf 100 *C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Trimethylphosphit im Vakuum abgedampft und es wurde ein hellgelber Feststoff erhalten. Dieser wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung als rein-weißen Feststoff; Schmp. 140-141 *C. IR (KBr) »max: 1604, 1511 cm’1; 1H NMR (CDCb) δ : 7,7-6.8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Anal. ber. für; CisHisFaOs N»P: C, 54,29; H, 4.56; N, 13,33 Gef.: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50. F. Cis-(4R, 6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dio-xan-4-essigsäure

Die nach Abschnitt D hergestellte rohe chirale Säure wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstehende Lösung in einen 250 ml Dreihalskolben übertragen, der mit Stickstoff gespült und mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Unter heftigem Rühren wurde die Lösung auf -78 *C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Gegen Ende der Zugabe veränderte sich die Lösung zu einer Suspension eines weißen feststoffartigen Gels.

In einem getrennten Kolben wurde Dimethyl-[3,3-bis-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2· propen-1 -yljphosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt nach Abschnitt E) in THF (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre auf -78 *C abgekühlt und langsam mit n-Butyllithium (2.5M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstehende rotbraune Lösung wurde 15 min bei -78 *C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wurde mit Hilfe einer doppelendigen Nadel in die obige heftig gerührte Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthielt, bei -78 ’C übertragen. Nach dieser Zugabe wurde die entstehende braune Lösung 30 min bei -78’C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wurde zwischen 0,5N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über NazSO«. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel (66;33:1/Dieth-ylether: HexanrEssigsäure) chromatographiert und lieferte 3,80 g (51,6% Gesamtausbeute des ursprünglichen Ephedrinsalzes; Toluol wurde zur azeotropen Destillation der zurückbleibenden Essigsäure verwendet) der Titelverbindung als gelben Schaum.

[aß = +106,1· (c = 2,23 CHCb). ’H NMR (CDCb) δ : 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9. 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 13

Claims

AT 404 724 B Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m). Beispiel
2: Herstellung von Cis-4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro-[5.5]undecan-2-essigsäure über die angegebenen Stufen: A. 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure Ozon wurde durch eine Lösung von 4-(1,3-Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) bei -78 *C geleitet. Nachdem die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte, wurde Stickstoff durch die Lösung hindurchgeleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als viskoses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in der anschließenden Verfahrensstufe eingesetzt wurde. ’H NMR (60MHz, CDCfe) δ: 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m). B. Cis-4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro-[5.5]-undecan-2-säure Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenylj-phosphonat (1,7g, 4 mMol) in THF (20 ml) wurde bei -78*0 n-Butyllithium (1,6 ml, 4mMol, 2,5M in Hexan) zugesetzt. Die entstehende rotbraune Lösung wurde 30 min bei -78*0 gerührt. Unter Verwendung einer doppelendigen Nadel wurde diese Lösung in eine Lösung übertragen, die 4-Formyl-1,5-dioxaspiro [5.5]-undecan-2-essigsäure (hergestellt in Stufe A) in THF (10 ml) enthielt und auf -78 *C eingestellt war. Nach Beendigung der Übertragung wurde die vereinigte Reaktionsmischung 1 h bei -78*0 und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel (Diethyle-ther: Hexan: Essigsäure/50:20:1) gereinigt und ergab 342 mg (31,9% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum. Patentansprü che 1. Verbindungen der Formel

a» (XI) im wesentlichen in der cis-Form, worin R1 und R* jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CwAlkyl, CwAlkoxy oder Trifluormethyl, R1, R3,R5 und R6 Jeweils unsbhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cw-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy, R9 und R10 jeweils für CwAlkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation stehen. 14 1 Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel AT 404 724 B Γ

IR« (XI a) w worin R9 und R10 jeweils für Cw - Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, CwAlkyl oder ein Metallkation stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 , worin R9 und R10 jeweils für Methyl und R12 für Wasserstoff, Cw Alkyl oder ein Metallkation stehen.
4. Verbindung nach Anspruch 3 , worin R12 für Wasserstoff steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 2 , worin R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl und R12 für Wasserstoff, CwAlkyl oder ein Metallkation stehen.
6. Verbindung nach Anspruch 5 , in welcher R12 für Wasserstoff steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel *·

gXX · (XU) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin, R' und R* jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cw-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2,R3 ,R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CwAlkyl oder Ci-4-Alkoxy und R9 und R’° jeweils für Ci bis C4 Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Cw-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
8. Verbindungen nach Anspruch 7 der Formel 15 AT 404 724 B f

OR1* (XII a) w worin R9 und R10 jeweils für Ci _4-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
9. Verbindungen nach Anspruch 8 , in welchen R9 und R10 jeweils für Methyl und R12 für Wasserstoff, Ct.4-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
10. Verbindung nach Anspruch 9 , worin R12 für Wasserstoff steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 8 , worin R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl und R'2 für Wasserstoff, Ci-4*Alkyl oder ein Metallkation stehen.
12. Verbindung nach Anspruch 11 , worin R12 für Wasserstoff steht.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel t*

* v=* (XII ) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R1,R2,R3,R4,R5,R®, R9,R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben, bei welchem Verfahren eine Verbindung der Formel

W worin R1, R2,R3,R4,R5 und Rs die oben genannte Bedeutung haben und Z 16 0 AT 404 724 B II 13?—(0¾. oder

bedeutet, worin R13 für Cw-Alkyl, R14 für gegebenenfalls durch einen oder zwei C,-„-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für C^-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, CwAlkyl oder ein Metallkation stehen, umgesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, zur Herstellung der Verbindung der Formel

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9,R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben, bei welchem Verfahren eine Verbindung der Formel F

worin Z für 17 0 AT 404 724 B

steht, worin R13 CwAlkyl, Ru gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci-4-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet mit einer Verbindung der Formel

(lllb) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, wobei R9 und R10 jeweils für CwAlkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation stehen, umgesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel lllb verwendet wird, in welche R9 und R10 jeweils für Methyl stehen.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel lllb verwendet wird, in welcher R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Xa verwendet wird, in welcher Z für

steht, wobei R14 Phenyl und X Brom bedeutet.
18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemei' nen Formel Xa verwendet wird, in welcher Z für o —P—(OR13)2 steht, wobei R13 Methyl bedeutet. 18