AT404725B - Verfahren zur herstellung antihypercholesterinämisch wirkender tetrazolverbindungen - Google Patents

Description

AT 404 725 B

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form, wobei R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CwAlkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl und R2, R3,RS und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci -t-Alkyl oder Ci -t-Alkoxy stehen.

Diese Verbindungen der Formel XIII finden als antihypercholesterinämische Mittel Verwendung.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden sie durch ein Verfahren hergestellt, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel I»

worin R1, R2,R3,R4,RS und R6 die oben genannte Bedeutung haben und 2

0 II 13. —?—(OR oder bedeutet, worin R13 für CwAlkyl, R14 für gegebenenfalls durch einen oder zwei Ct -4-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für CwAlkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, CwAlkyl oder ein Metallkation stehen, zur Herstellung einer 2

(XIX ) AT 404 725 B

Verbindung der Formel «·-

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R’,R2,R3,R4,R5,RS, R9,R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben , (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Säure, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I»

( Xb) ; worin R'.R^R^R^RS.R6 und R12 die oben genannte Bedeutung haben; und (c) Zyklisierung einer Verbindung der Formel Ib, worin R12 für Wasserstoff steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel «·

(xiii) im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form, worin R1 ,R2,R3,R4 ,R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben.

Die Ausdrücke "CwAlkyl, Ci-6-Alkyl" und "CwAlkoxy", wie sie im folgenden und in den Patentansprüchen verwendet werden, stehen, wenn nicht anders angegeben, für unyerzweigte oder verzweigte Alkyloder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome und insbesondere enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht für besondere Fälle angegeben, steht der hier verwendete Ausdruck "Halogen" für Chlor, Fluor, Brom und Jod, wahrend der Ausdruck "Halogenid" hier das Chlor-, Brom- und Jod-Anion bedeuten sollen.

Da Verbindungen, wie die erfindungsgemäß hergestellten und als Zwischenverbindungen verwendeten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome haben, können vier mögliche Stereoisomere vorliegen, die als RR, RS, SR und SS Enantiomere bezeichnet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Lactonverbindungen der Formel XIII werden als trans-(4R, 6S)-Form bezeichnet. 3

AT 404 725 B Für die Herstellung der Verbindungen der Formel lllb kann das folgende Raktionsschema angegeben werden:

Reaktionsschema 1 8® 0 0 0 ♦ CH M OR11

IV R® OH 0 0 08u 1 R® OH OH 0

VI r’ Bie r X . 0Ru vir

»i pio R® O^Sj

IX

te

JxT vAA>Aoris lllb ln Reaktionsschema 1 bedeuten R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine oder zwei C,-«-Alkyl-, Halogen-, C,_4-Alkoxy- oder 4

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Trifluormethylgruppen substituiert ist; R11 steht für eine hydrolysierbare Estergruppe, n bedeutet 0 oder 1 und Rs und R10 haben die oben geannte Bedeutung. Der Ketoester der Formel V kann durch Reaktion eines Acetessigsäureesters mit einem Aldehyd der Formel IV durch an sich dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0 bis -78 *C in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lthium-diisopropylamid oder n-Butyllithium, gearbeitet wird.

Die cis(4R,6S)-Aldehyde der Formel lllb können aus der entsprechenden racemischen Säure der Formel VIII durch übliche Auflösungsverfahren, wie fraktionierte Kristallisation.nach Einbringung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, gewonnen werden. Die entstehende Mischung diastereoisomerer Salze, die mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (1S.2R) Ephedrin und α-Methylbenzylamin, gebildet wird, wird abgetrennt und das abgetrennte, aufgespaltene Salz wird in eine Verbindung der Formel lllb umgewandelt. Vorzugsweise besteht das salzbildende Mittel aus (1S,2R)-Ephedrin und die Auftrennungsmethode ist die fraktionierte Kristallisation. Die Aufspaltung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung von Kohlenwasserstoff-Alkohol-Lösungsmitteln, z.B. einem Hexan-Metha-nol-Gemisch, in welchem das aufgespaltene Salz aus der Lösung auskristallisieren kann, durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Säure der Formel lllb in ein Salz umgewandelt werden, in welchem R12 für ein Metallkation steht, oder sie kann in einen hydrolysierbaren Ester übergeführt werden, in welchem R’2 für Ci-4-Alkyl steht.

Bevorzugt werden erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel Xllla r

w (XIII a) hergestellt, wobei das Herstellungsverfahren im wesentlichen den. vorher genannten entspricht und folgende Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel f

( Za) worin Z für 5

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8 13 Θ RU

? ^0R odfer — \r14 steht, worin R13 Ci_4-Alkyl, R14 gegebenenfalls durch einen oder zwei 0,-4-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

(IHb) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, wobei R9 und R10 jeweils für Ci-4-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyciohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation stehen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9,R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben; (b) Umsetzung der Verbindung der Formel Xlla mit Säure zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(Zc ) worin R12 die oben genannte Bedeutung hat; und 6

AT 404 725 B (c) Zyklisierung der Verbindung der Formel Ic, in welcher R12 für Wasserstoff steht, zur Herstellung der Verbindung der Formel r

(XIII a) im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form.

Das Phosphoniumsalz und das Phosphonat der Formel X sind in der US-PS 4 898 949 beschrieben. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel lllb zur Gewinnung einer Verbindung der Formel XII, worin R12 für Ci-4-Alkyl steht, kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -50 *C bis etwa - -78· C durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel lllb, in welcher R12 für Wasserstoff steht, vorgenommen wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie von n-Butyllithium. verwendet. Andererseits kann das Salz einer Verbindung der Formel lllb hergestellt werden, welches anschießend mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base behandelt wird. Die Verfahren von Zugabe, Salzbildung und Ylid-Herstellung sind allgemein für den Fachmann bekannt. Die Tetrazolverbindungen der Formel XII können leicht durch an sich bekannte Verfahren von ihrer Schutzgruppe befreit werden, wie mit milder Säure, z.B. 0,2N HCl und 0,5N HCl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Trahydrofuran, wobei die (3R, 5S)-Verbindungen der Formel Ib gewonnen werden, die dann auf allgemein bekannte Weise in die trans-(4R-6S)-Verbindungen der Formel XIII übergeführt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel lllb die Struktur

lllb o im wesentlichen in cis(4R,6S)-Form, wobei R9 und R10 jeweils für Ci-2-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen und R12 Wasserstoff, Ci-2-Alkyl oder ein Metallkation bedeutet.

Vorzugsweise stehen in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel lllb R9 und R10 für Methyl oder sie stehen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl.

Vorzugsweise steht in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Xa die Gruppierung Z für

7 ΑΤ 404 725 Β wobei R14 Phenyl und X Brom bedeutet, oder für

O \\ 13 —?— (or13)2 wobei R13 Methyl bedeutet.

Akute in vivo Inhibierung der Cholesterinsynthese bei Ratten Männliche Wistar-Ratten (160-200g, 2 Stück pro Käfig) wurden mindestens 7 Tage lang unter normaler Diät (Purina Rat Chow und Wasser ad libitum) bei einem umgekehrten Beleuchtungsprogramm (Dunkelheit von 7,00 bis 17,00 h) gehalten. 15 Stunden vor der Verabreichung wurde die Nahrung entfernt. Die Verbindungen wurden um 8,00 h durch intragastrische Intubation unter Verwendung von 0,5 - 1,0 ml Wasser oder Propylenglycol-Lösungen der Testverbindungen verabreicht. Die Vergleichstiere erhielten gleiche. Mengen der Trägersubstanz. 30 min nach Verabreichung der Testsubstanzen wurde den Ratten 0,9 ml 0,9%iger NaCI-Lösung mit einem Gehalt von etwa 120 uCi Natrium [1-14C] Acetat (1-3 mCi/mMol) pro kg Körpergewicht injiziert. Nach einem Zeitraum von 60 min wurden die Ratten getötet und Leber- und Blutproben wurden gewonnen. Aliquote Plasmaanteile (1,0 ml), die durch Zentrifugieren von Heparin + EDTA-behandeltem Blut gewonnen worden war, und aliquote Anteile von Leberhomogenaten (entsprechend 0,50 g Leber-Naß-Gewicht) wurden zur Bestimmung der radiogekennzeichneten 3-Hydroxysterinen entnommen. Die Sterinisolierung aus den Leberproben folgte dem Verfahren von Kates in "Techniques in Lipidology". (Herausgeber M.Kates) S. 349, 360-363, North Holland, Publ. Co., Amsterdam, 1972, während die Plasmaproben direkt verseift und anschließend die Digitonin-fällbaren Sterine isoliert wurden. Die 14C-gekennzeichneten Sterine wurden quantitativ durch Flüssigscintillationszählung (Wirkungsgrad korrigiert) bestimmt. Die mittlere prozentuelle Inhibierung des ’4C-Einbaus in Leber- und Plasmacholesterin wurde aus den Gruppen der behandeltein Tiere und unter Vergleich mit den Mittelwerten der gleichzeitig durchgeführten Vergleichsversuche berechnet.

Daher kann der obige Test eine Information dafür liefern, wie weit die Testsubstanzen imstande sind, die de novo Biosyntehse von Cholesterin in vivo in Ratten bei oraler Verabreichung der Substanzen zu unterdrücken. Bei Verwendung dieses obigen Tests ergab z.B. die Verbindung von Beispiel 13 eine 50%ige Inhibitionsdosis (ED50) sowohl für Plasma- als auch für Lebercholesterin, die vergleichbar ist mit den Werten, die unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens [Alberts, et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 77. 3957-3961 (1980)] für Mevinolin (Lovastatin) erhalten wurden.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in "C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kapillar-Schmelzpunktapparat von Thomas-Hoover gemessen und sind nicht korrigiert. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (1H NMR) wurden an einem Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW-Spektrometer gemessen. Alle Spektren wurden in CDCb, DMSO-de oder D2O bestimmt, wenn nicht anders angegeben ist, und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten feldabwärts von dem internen Standard Tetramethylsilan ( TMS) angegeben. Die Interproton-Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster sind folgendermaßen bezeichnet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breiter Peak; dd: Doublett eines Doubletts; und dq: Doublett eines Quartetts. Die 13-Kohlenstoff-Kermagnetischen-Resonanzspektren (13C NMR) wurden auf einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer bestimmt und wurden breitband-protonenentkuppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, im CDCI3, DMSO-d6 oder D20 mit interner Deuteriumsperre bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in 5-Einheiten feldabwärts vom Tetramethylsilan angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer zwischen 4000 cm-1 und 400 cm'1 bei Kalibrierung auf die 1601 cm-1 Absorption eines Polystyrolfilms bestimmt und sind in reziproken Zentimetereinheiten (cm-1) angegeben. Die relativen Intensitäten sind wie folgt festgehalten: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [a]o5 wurden auf einem Perkin-Eimer-Polarimeter 241 in CHCI3 mit den angegebenen Konzentrationen bestimmt. 8

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Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60 F = 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Joddämpfen und/oder Färbung mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphomolybdänsäure (2%) und Erhitzung; (b) Reagens (a) und anschließendes 2%iges Kobaltsulfat in 5M H2SO* unter Erhitzung. Säulenchromatographie, die hier auch als Flash-Chromatographie bezeichnet wird, wurde in Glassäulen, in denen feinverteiltes Silikagel (32-63 um Silikagel-H) enthalten war, und unter Drücken, die etwas über dem Atmosphärendruck lagen, mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonators vom Typ T-23 durchgeführt. Die Abdampfung von Lösungsmitteln erfolgte stets unter vermindertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung der isomeren Cs-Kohlenwasserstoffe, wie sie von der American Chemical Society angegeben wurde, und der Ausdruck "inerte"-Atmosphäre steht, wenn nicht anders angegeben, für eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei auch die Herstellung von Ausgangsverbindungen in denselben dargestellt wird.

Beispiel 1:

Cis-2,2-Dimethy-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-Methylester (Verb. VII)

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% Diastereomerenreinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer kataiytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 h gerührt. Die Lösung wurde zwischen Diethylether und verdünnter wässeriger Natriumbikarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2S0*) und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gelben Feststoff zu liefern. Nach der Umkristallisation aus Isopropylether wurden 1,70 g (62%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 84-86,5 * C.

Andererseits können 0,2 g festes Natriumkarbonat zu der 2,2-Dimethoxypropan-Lösung zugesetzt und diese heftig gerührt werden. Der Feststoff wird durch ein geripptes Filterpapier filtriert. Überschüssiges 272-Dimethoxypropan wird unter vermindertum Druck entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der aus Isopropylether umkristallisiert wird. 1H NMR (CDCI3) a : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

Anal. ber. für: C17H22O*: C, 70,32; H, 7,63 Gef.: c, 70,24; H, 7,69.

Beispiel 2:

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (Verb. VIII)

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-Methylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen unter vermindertem Druck wird die wässerige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde abgetrennt und aus Ethylacetet/Isopropylether umkristallisiert, wobei 7,2 g (90%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden. Schmp. 153-155 *C. 1H NMR (CDCI3) S : 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Anal, ber.für: C16H20O*: C, 69.5.4; H. 7.30 Gef.: c, 69.20; H, 7.33. 9

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Beispiel 3:

Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt nach Beispiel 2) wurde in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol mit einem Gehalt an 0,2 g, 1,1 mMol (1S,2R)-Ephedrin gelöst. Die entstehende Lösung wurde sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht und lieferte 0,21 g (41,4%) des farblosen chiralen Salzes (die Verwendung von diastereomer reinen Impfkristallen wird zur Auftrennung empfohlen). Schmp. 170-171 *C.

Die chirale Säure wurde durch saures Aufarbeiten (Beschreibung in Beispiel 4) in Freiheit gesetzt und ihre enantiomere Reinheit wurde durch 1H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinal als chiralem Lösungsmittel als 100%ig bestimmt. [a]o5 = +5,45* (c = 1, CHCb).

Beispiel 4:

Cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-essigsäure (Verb. VIII)

Das aufgetrennte Salz der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und (1S.2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol)(hergestellt in Beispiel 3) wurde zwischen 0,5 HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die etherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSCU/NaaSO* getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhalten wurden. Diese Säure wurde in trockenem Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und es wurde bei -78 *C Ozon durch diese Lösung hindurchgeschickt, bis sich diese tiefblau färbte. Überschüssiges Ozon wurde durch Spülen mit Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid wurde durch Zusatz von CH3SCH3 (5 ml), Erwärmen der Lösung auf Raumtemperatur und Stehenlassen während 16 h zersetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Isoamylether (ca. 100 ml) aufgelöst. Der während der Ozonolyse gebildete Benzaldehyd wurde gemeinsam mit dem Isoamylether unter vermindertem Druck azeotrop abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 1H NMR (CDCI3) 5 : 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz),J ,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

Beispiel 5:

Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(-1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis-(4-fluorophenyl)-1-brom-2-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wurde 5 min lang auf 100*C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Trimethylphosphit im Vakuum abgedampft und es wurde ein hellgelber Feststoff erhalten. Dieser wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung als rein-weißen Feststoff; Schmp. 140-141 ’C. IR (KBr) vmax: 1604, 1511 cm1; ’H NMR (CDCI3) δ : 7,7-6.8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Anal. ber. für: CisHi9F2 03N4P: C, 54,29; H, 4.56; N, 13,33 Gef.: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50.

Beispiel 6:

Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure (Verb. XII)

Die nach Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstehende Lösung in einen 250 ml Dreihalskolben übertragen, der mit Stickstoff gespült und mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Unter heftigem Rühren wurde die Lösung auf -78 * C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Gegen Ende der Zugabe veränderte sich die Lösung zu einer Suspension eines weißen feststoffartigen Gels. 10

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In einem getrennten Kolben wurde Dimethyl-[3,3-bis-(4-fluorophenyl)-2-(-1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt nach Beispiel 5) in THF (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre auf -78 *C abgekühlt und langsam mit n-Butyllithium (2,5M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstehende rotbraune Lösung wurde 15 min bei -78 "C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wurde mit Hilfe einer doppelendigen Nadel in die obige heftig gerührte Suspension, die das Lithiunmsalz der chiralen Säure enthielt, bei -78 *C übertragen. Nach dieser Zugabe wurde die entstehende braune Lösung 30 min bei -78 *C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wurde zwischen 0,5N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel (66:33:1/Dieth-ylether:Hexan:Essigsäure) chromatographiert und lieferte 3,80 g (51,6% Gesamtausbeute des ursprünglichen Ephedrinsalzes; Toluol wurde zur azeotropen Destillation der zurückbleibenden Essigsäure verwendet) der Titelverbindung als gelben Schaum.

[aß5 = +106,1· (c = 2,23 CHCI3). 1H NMR (CDCI3) δ : 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, S), 1,30-1,20 (1H, m).

Beispiel 7: T rans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetranydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Verb. XIII)

Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mMol) wurde in einer Lösung von THF (90 ml) und 0,2N HCl (60 ml) gelöst und 16 h stehen gelassen. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über NazSCL getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 h in Anwesenheit von 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel (1:1/Ethylacetat:Diethylether) gereinigt. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat wurden 1,33g (40,1%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 172-173*C. [aß5 = +237,8* (c = 2,17, CHCfe).

Beispiel 8:

Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (Verb. V )

Zu einer kalten (-30 *C) Lösung von Methylacetoacetat (41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) wurde Lithiumdiisopropylamid (476 ml, 1,5M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol) zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde 15 min bei -30 *C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -78 *C wurde 2,4 Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugesetzt und die Lösung 10 min bei -78 *C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der zurückbleibende Sirup wurde zwischen 1N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel (Diethyle-ther:Hexan/2/1) gereinigt und lieferte 18,5 g (24,4%) der Titelverbindung als Öl. 1H NMR für das (E) (E) Isomer (200MHz, CDCI3) δ : 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 6,02 (1H, dd. J = 14,7, 11,9Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4Hz), 5.5 (1H, dd, J = 18,7, 6,4Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5,8Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4Hz).

Beispiel 9:

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (Verb. VI)

Zu einer kalten (-15*C) Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) wurde Triethylboran (1M in THF, 113 ml, 113 mMol) zugesetzt und die Lösung 20 min gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf -78 *C wurden NaBH«. (6g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min bei -78 *C und 3 h bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das 11

AT 404 725 B Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 1N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (Diethylether: Hexan/3:1) gereinigt und ergab 7,95 g (42,7%) der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H NMR für das(E) (E) Isomer (360MHz, CDCI3) 8 ; 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 10,4Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10,4Hz), 5,69 (1H, dq, J= 15,1, 7,0Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

Beispiel 10:

Methyl-cis-4-(l ,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat (Verb. VII)

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decandienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) wurde zu Cyclohexanon (10g, 100 mMol) zugesetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde direkt auf eine Silikagel-Säule aufgebracht und das Produkt mit Diethylether:Hexan (1:4) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,52 g (33,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H NMR für das (E) (E) Isomer (360MHz), CDCI3) 5 : 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10.6Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15.1, 10,6Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5Hz), 5,47 (1H, dd. J = 15,1, 6,4Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5Hz).

Anal. ber. für:. Ci7H2$0*: C, 69,36; H, 8,90 Gef.: C, 69,59; H, 9,16.

Beispiel 11:

Cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (Verb. VIII)

Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro(5,5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wurde in einer Lösung von 1N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende Lösung wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der verbleibende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 144-146,5 *C. 1H NMR (360MHz, CDCI3) δ : 6,18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7Hz).

Anal. ber. für: C16H24O+: C, 68,54; H, 8,62 Gef.: C, 68,36; H, 8,55.

Beispiel 12:

Cis-4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3(1-methyl-1H-tetrazoi-5-yl)-1,3-butadienyl]-l ,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure A. 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (Verb, lila)

Ozon wurde durch eine Lösung von 4-(1,3-Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) bei -78 *C geleitet. Nachdem die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte, wurde Stickstoff durch die Lösung hindurchgeleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als viskoses öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in der anschließenden Verfanrensstufe eingesetzt wurde. 12

AT 404 725 B Ή NMR (60MHz, CDCb) & : 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m). B. Cis-4-[4,4-bis(4-fluoropheny 1)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro-[5.5]-undecan-2-säure (Verb. XII)

Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]-phosphonat (1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) wurde bei -78 *C n-Butyllithium (1,6 ml, 4 mMOI, 2,5M in Hexan) zugesetzt. Die entstehende rotbraune Lösung wurde 30 min bei -78 *C gerührt. Unter Verwendung einer doppelendigen Nadel wurde diese Lösung in eine Lösung übertragen, die 4-Formyl-l ,5-dioxaspiro [5.5] undecan-2-essigsäure (hergestellt in Stufe A) in THF (10 ml) enthielt und auf -78 *C eingestellt war. Nach Beendigung der Übertragung wurde die vereinigte Reaktionsmischung 1 h bei -78 *C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel (Diethyle-ther:Hexan:Essigsäure/50:20:1) gereinigt und ergab 342 mg (31,9% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum. 1H NMR (360MHz, CDCb) δ : 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 16,0Hz), 5,32 (1H, dd, J * 16,0, 5,10Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 16,0, 7,6Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

Beispiel 13:

Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Verb. XIII)

Eine Lösung von 4-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro- [5.5] undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/0.5N HCl (1:1) wurde bei Raumtemperatur 26 h stehen gelassen. Die Lösung wurde zwischen Salzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstehende Schaum (126 mg) wurde in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Silikagel-Chromatogra-phie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen ergaben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das eine racemische Mischung der Verbindung von Beispiel 7 darstellt.

Beispiel 14

Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetat (Verb, lila)

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-Methylester (hergestellt nach Beispiel 1) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Ozon wurde bei -78 *C durch die Lösung geleitet, bis die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu entfernen, worauf Dimethylsulfid zugesetzt und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Eluiermittel gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. ’H NMR (360MHz, CDCb) B : 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).

Beispiel 15 3,3-Bis(4-fluoropheny l)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen A, 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde n-Butyllithium (2,5M) in Hexan (20 ml, 0,05 Mol) während eines Zeitraums von 15 min bei -78’C 13

AT 404 725 B unter Inertatmosphäre zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min gerührt, während welcher Zeit sich ein gelblicher Niederschlag bildete. Anschließend wurde Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeitraums von 15 min zugesetzt. Nach einer weiteren Rührzeit von 30 min wurde die klare Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extraniert. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 25 ml) gewaschen, die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt und ergab 50,2 g (92%) der Titelverbindung; Siedepunkt = 89-90 *C bei 6,65 Pa. 1H NMR (CDCb)δ : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H); 13C NMR (CDCla) δ: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20. B. 1,1-Bis(4-fluoropheny 1)-2-(1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol

Zu einer Lösung von 5-EthyM-methyl-lH-tetrazoi (5,6 g, 0,05 Mol) [hergestellt nach Stufe A] in 60 ml trockenem Tetranydrofuran wurden 2,5M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan bei -78 *C (Badtemperatur) während 5 min unter Inertatmosphäre zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min gerührt und eine Lösung von 4,4'-Difluorobenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 min zugesetzt. Diese Mischung wurde weitere 2 h gerührt, während welcher Zeit die Badtemperatur langsam auf -20 * C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktion wurde mit 1N HCl abgebrochen und die Mischung mit Ethylacetat (3 x 50 ml) und Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Kristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt und ergab 10,8 (65%) der Titelverbindung; Schmp. 160-161 *C. IR (KBr) *max : 3400 cuT1 ; 1H NMR (CDCI3) δ : 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H). 13C NMR (CDCb) δ: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Anal. ber. für: C17H1GF2N4O: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96 Gef.: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09. C. 1,l-Bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)1-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol)[hergestellnach Stufe B] und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wurde unter Verwendung einer Dean & Stark-Wasserauffangvorrichtung 12 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde noch warm mit 1N NaOH (10 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Einengung der organischen Schicht ergab schmutzigweiße Kristalle des Produkts. Dieses wurde aus Ethanol-Hexan umkristallisiert und gereinigt und ergab 7,1 g (91%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen; Schmp. 146-147 *C. IR (KBr) ymax: 1575; 1500 cm-1. ’H NMR (CDCb) δ : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDCb) δ : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65. 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Anal. ber. für: C17H14F2N4: C. 65,37; H, 4,51; N, 17,94 Gef.: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09. D. 3,3-Bis(4-fluorophenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5yl)-2-propen

Zu einer Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluoropheny-)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 Mol) [hergestellt in Stufe C] wurden N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und eine katalytische Menge von Azo-bis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 Liter) zugesetzt und die Mischung 2 h unter Inertatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der ausgefallene Feststoff aus der Reaktionsmischung abfiltriert. 14

Claims (6)

1. AT 404 725 B Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, um 72 g (93%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen zu ergeben; Schmp. 159-160 *C. IR (KBr)max: 1600 cm-1 Ή NMR (CDCb) & : 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (S, 3H). 13C NMR (CDCla) « : 163,94, 163,74, 160,60. 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50 Anal ber. für: Ci7Hi3F2BrN4: C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Gef.: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49. Beispiel 16; [1,1-Bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl]tripheny!phosphoniumbromid (Verb. Xa) Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorophenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) [hergestellt nach Beispiel 15, Stufe D] und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung bildete nach 30 min eine klare Lösung und nach 1 h trat ein weißer Niederschlag auf. Die Mischung wurde weitere 8 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, der Feststoff filtriert und mit Diethylether gewaschen. Dieses weiße Pulver wurde im Vakuum bei 50' C getrocknet und ergab 3,0 g (92%) der Titelverbindung; Schmp. 254-255 * C. IR (KBr) cmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm*'. 1H NMR (DMSO-ds) 5 : 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de) i : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39. 34.22, 28.88, 28.22. Anal. ber. für: Cas H28 BrF3N4 P: C, 64.31; H, 4.32; N, 8.57 Gef.: C, 64.02; H, 4.37; N, 8.89. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel a»

   (XIII) im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form, wobei R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ct-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl und R2, R3,R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CwAlkyl oder C,-4-Alkoxy stehen, welches Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel 15 AT 404 725 B **

   worin R\ R2,R3,R\R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben und Z

   0 8—(0*l3)2 oder bedeutet, worin R'3 für CwAlkyl, R'4 für gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci_4-Alkyl-oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X für Brom, Chlor oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel

   im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für C^-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R1Z für Wasserstoff, CwAlkyl oder ein Metallkation stehen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel **-

   (XII ) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R\R2,R3,R\RS,R6, R9, R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben, (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Säure, zur Herstellung einer Verbindung der Formel 16 I« AT 404 725 B

   (») worin R\R2,R3,R\RS ,RS und R12 die oben genannte Bedeutung haben; und (c) Zyklisierung einer Verbindung der Formel Ib, worin R12 für Wasserstoff steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel »'

   (XIII) im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form, worin R\R2,R3,R4,R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung der Verbindung der Formel

   (XIII ä) im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form, welches Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel 17 AT 404 725 B

   steht, worin R13 Ci-«-Alkyl, Ru gegebenenfalls durch einen oder zwei CwAlkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, wobei R9 und R10 jeweils für C,-4-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-«-Alkyl oder ein Metallkation stehen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel r

   (XII* ) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9,R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben; (b) Umsetzung der Verbindung der Formel Xlla mit Säure zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18 AT 404 725 B

   *« (Se ) worin R12 die oben genannte Bedeutung hat; und (c) Zyklisierung der Verbindung der Formel Ic, in welcher R12 für Wasserstoff steht, zur Herstellung der Verbindung der Formel r

   (XIII a) im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel lllb verwendet wird, in welche R3 und R10 jeweils für Methyl stehen.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel lllb verwendet wird, in welcher R3 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,für Gyclohexyl stehen.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Xa verwendet wird, in welcher Z für

   steht, wobei Ru Phenyl und X Brom bedeutet,
6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Xa verwendet wird, in welcher Z für 19 AT 404 725 B OII 13—?— (0R1J)2 steht, wobei R13 Methyl bedeutet. 20